KR810001975B1 - 항 안드로겐 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

항 안드로겐 화합물의 제조방법

본 발명은 항안드로겐 작용을 갖는 다음 일반식(I)의 헥사하이드로 벤조피라노크산태논 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 시아노 또는 할로이고,

양측 R그룹은 같고 대칭으로 위치하며

R₁은 탄소수 1내지 4의 알킬이고

R₂는 메틸이거나 R₁및 R₂는 함께-(CH₂)n (여기에서 n은 4내지 6의 정수임)이고

X_a. X_b. X_c. X_d. Y_a및 Y_b는 수소이다.

단, X_c.및 X_d.둘다

-배치에 존재하고

X_a및 X_b는 둘다

-배치 또는

-배치에 존재하며 R₁이 탄소수 1내지 3의 알킬인 경우 R₁은

-배치에 존재하다.

안드로겐은 남성의 제2성질을 자극하는 물질이며 이러한 물질은 생리적 대단한 의의가 있다. 그러나 원치않는 부작용이 수반되기 때문에 예방이나 치료로서 이 부작용을 제거하거나 극소로하는 것이 유익하다. 예를들면 전립선에 의하여 자극되는 안드로겐의 자극에서오는 영향은 수십년동안 알려져 왔다. 양성의 전립선비대증 및/또는 전립선암의 발명에 대하여는 완전하게 알려진 것이 아니나 두 질병의 증후군은 안드로겐의 영향을 받는 것이라고 생각해 왔다. 더우기 청소년에게서 주로 발견되는 피지선에 의한 좌창이나 염증은 안드로겐의 작용에 따른 피지분비물의 영향에 좌우되는 것이라고 생각했다. 또한 안드로겐작용에 기인된 다른 질병으로는 유암종을 포함한 일종의 암종류 및 조모증이 있다.

안드로겐은 스테로이드성 호르몬제이다.

안드로겐작용을 억제시키기 위하여 오랫동안 다른 스테이로이드를 통상적인 방법으로 투여해왔다. 그러나 이러한 스테로이드를 투여함으로써 안드로겐작용을 감소시키는데는 효과적이지만 일반적으로는 그들의 유효성을 한정시키는 원치않는 다른 부작용이 뒤따른다. 예를들면 사이프로페논 아세테이트는 강력한 스테로이드성 항안드로겐제이다. 양성의 전립선 비대증 및 전립선암에 대하여는 임상적으로 효과가 나타나지만 호르몬으로 인한 부작용때문에 인체에 사용하지 않는다. 부신기능의 억압뿐만아니라 월경불순을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그러므로 구조상 비스테로이드이며 강력한 항안드로겐작용을 나타내는 물질을 발견해내는 것은 아주 바람직하다. 따라서 본 발명은 이러한 혼합물류를 제공한 것이다. 비스테로이드이며 항안드로겐 작용을 가진 몇가지 물질만이 기술적인 면에서 알려졌다. 미국특허 제3,857,953호에는 아릴리덴 사이클로 아논류에 대해서 발포되었다.

이러한 화합물은 비스테로이드이며 항 안드로겐작용을 나타낸다. 그러나 본 발명에서는 신규의 비스테로이드성 항 안드로겐을 제공한다.

본 발명에 따라, 다음 일반식(IV)의 디하이드로벤조 피라노크산테논 을 환원시키고, 단, 이산화 백금 존재하에 환원시킬경우 환원 생성물을 피리디늄 클로로크로메이트, 나트륨 디크로늬이트 또는 칼륨 디크로메이트와 더 반응시켜 일반식(I)화합물을 제조한다.

R, R₁및 R₂는 상기에서 정의된 바와 같고,

X_c.및 X_d.는

,

-배치에 의존한다.

일반식(I)화합물에서 6위에 있는 탄소는 탄소수 5내지 7인 스피로 환이거나 메틸(R₂), 탄소수 1내지 3인 R₁그룹으로 양쪽다 치환된다. ＂ 탄소수 1내지 3인 알킬＂은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 바람직하게는 R₁이 페닐인 경우이고 이 경우에는 물론 6,6-디메틸화합물로 정의된다.

그러나 R₁이 탄소수 1내지 3인 알킬이며 메틸이 아닌경우 6위의 탄소에 있는 치환체는 서로 다르므로 한개 이상의 이성체가 가능하다. 이 경우에는 본 발명의 화합물은 메틸그룹(R₂)이 환의 횡축의 위치에 있는 반면 R₁그룹은 환에 종축의 위치에 있는 화합물이다.

전술한 일반식에서

R그룹은 수소, 탄소수 1내지 4인 알킬, 탄소수 1내지 4인 알콕시, 하이드록시, 시아노또는 할로이다.

여기서 ＂탄소수 1내지 4인 알킬＂은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급부틸이다. ＂탄소수 1내지 4인 알콕시＂는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이며 ＂할로＂는 염소, 불소 및 브롬이다. 상기 그룹에서 R은 수소, 메톡시, 에톡시 또는 시아노 어느것이라도 바람직하다.

본 발명 화합물에 있어서 R(또는 R_a)그룹은 양측에서 나타난다. 본 발명 화합물의 어느 화합물에서도 분자내의 양측에 있는 그룹은 같은 부위를 나타낸다. 더욱이 본 발명 화합물중에 있는 그룹은 대칭으로 위치하므로 2-및 10-위치, 3-및 9-위치 또는 4-및 8-위치에 존재한다.

헥사하이드로 벤조피라노크산테논은 5_a, 6_a, 12, 12_a,13_a및 14-탄소에 수소가 존재한다. 특히 5_a, 6_a, 12_a및 13_a-탄소에 서로 연관된 수소의 입체배치는 본 발명을 정의하는 중요한 요인이 된다. 이러한 4개의 수소로부터 가능한 여러가지 입체화학결합에 있어서 두개의 결합은 대표적인 본 발명 화합물이다. 헥사하이드로벤조피라노크산테논의 다음 2부위는 본 발명 정의내에 포함된다.

상기에서 헥사하이드로벤조피라노크산테논는 (1) 5a-및 6a-탄소에 있는 수소는 서로 시스이고 (2) 12a-및 13a-탄소에 있는 수소역시 서로 시스인 것으로 나타나 있다.

일반식(I)의 화합물의 입체배치에 속한 상기의 제안 이외에도 제한을 더 한다. R₁그룹은 탄소수 1내지 3인 알킬그룹이 될 수 있다. R₁이 메틸인 경우에는 6,6-디메틸화합물로 정의되며 더 이상의 입체배치는 없다.

그러나 R₁이 메틸이 아닌 경우에는 6-메틸-6-에틸, 6-메틸-6-n-프로필 또는 6-메틸-6-이소프로필 화합물로 정의 된다. 이러한 모든 화합물은 대표적인 일반식(I)화합물이나 입체배치는 일반식(I)화합물에 R₁이 링구조상의 횡축위에 있고 메틸그룹( R₂)이 링구조상의 종축위치에 있는 경우로 제한된 것이다. 즉 본 발명 화합물의 R₁이 탄소수 1내지 3인 알킬이며 메틸이 아닌 경우 5a 및 6a 소수와 R₁그룹은 모두

위치에 있는 화합물이다.

이러한 화합물을 합성하는 첫번째단계는 일반식(II) 및 (III) 화합물을 반응시켜 일반식(IV)의 디하이드로 벤조피라노크산테논을 제조하는 것이다.

상기 일반식에서

R, R₁및 R₂는 상기에서 정의된 바와 같다. 반응이 주위온도나 그 이하에서 수행되는 경우, 생성물은 특히 구조식(IV)의 5a

, 6a

-및 5a

, 6a

의 광학이성체의 혼합물이다. 이러한 화합물은 유효한 중간물질이다. 이 생성물을 주위온도 이상으로 가열하면 5a

,6a

이성체로 재배치된다. 2-하이드록시벤즈알데히드가 4-치환-2, 5-사이클로-헥사디에논과 주위온도 이상에서(일반적으로 55℃내지 65℃의 온도)축합되는 경구 5a

,6a

- 이성체 생성물이 반응혼합물로부터 직접 분리된다.

상기 반응에서 얻어진 생성물질로부터 2-하이드록시-벤즈알데히드 대 4-치환-2, 5-사이클로헥사디에논의 몰비가 적어도 2:1이상이 필요한 것은 명백하다.

반응물에는 불활성이면서 반응물을 충분히 용해할 수 있는 용매중에서 통상적으로 축합을 수행시킬 수 있다. 5a

,6a

- 이성체로 직접 분리시키는 에피머화가 필요한 경우 용매의 비점은 이러한 결과를 성취하기에 충분한 높은 온도이어야 한다. 즉 주위압력을 사용했을 경우 비점은 실온이상이어야 한다 전형적인 용매로는 지방족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔)등과 테트라하이드로푸란과 같은 에테르류가 있다.

탄소수 1내지 7인 카복실산은 일반적으로 사용된 알데히드와 물량을 기준으로하여 적어도 1당량 이상의량이 사용된다. 전형적인 카복실산는 아세트산, 프로피온산, 부티르산 및 벤조인산이 있다. 바람직한 산은 아세트산이며 이외에도 피롤리딘 또는 치환된 피롤리딘이 사용된다.

2-메틸피롤리딘, 3-클로로피롤리딘, 2,3-디브로모피롤리딘 및 3-프로필피롤리딘과 같은 피롤리딘이 유효하며 바람직한 이민은 피롤리딘이다.

축합을 수행하는데 있어서, 반응물을 선택한 용매중에서 혼합시킨다. 반응물의 부가순서는 중요하지 않으나 통상적으로는 사이클로헥사디에논을 최종적으로 가한다. 혼합물을 선택한 반응온도에서 반응시키며 생성물은 통상적인 방법으로 회수한다.

본 발명 화합물의 출발물질은 일반식(II)의 살리실 알데히드 또는 치환된 살리실알데히드 및 일반식(III)의 4-치환-2, 5-사이클로헥사디에논이다.

살리실알데히드 및 3-, 4-또는 5-치환 살리실알데히드는 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법으로 얻을 수 있다.

예를들면 이들은 적합하게 치환된 페놀을 클로로포름 및 알카리금속 수산화물 특히 수산화나트륨으로 처리시키는 라이머-티에만(Reimer-Tieman)법에 의하여 제조할 수 있다.

디에논은 비교적 복잡한 두 반응서열에 의해 얻어질 수 있다. 메틸 비닐케톤 및 적합한 알데히드로부터 4-치환-사이클로헥사논을 형성시키는 방법에 관하여는 문헌에 잘 알려져 있다.

[참조 by E. L. Eliel. and c Lukarch, J. Am. Chem. Soc. 79, 5986 (1957) ; Y. Chan and W. W. Epstein, Org. Syn. 53, 48 (1973) ; C. H. Heathcock et al., Tetrahedron Letters, 4995(1971)].

메틸 비닐 케톤과 알데히드와의 축합은 쉽게 조절할 수 있다. 메틸 비닐 케톤 및 알데히드가 동몰량, 또는 알데히드의 10%까지의 적절한 과량이 일반적으로 산성조건하에서 사용되며 이 축합은 발열반응이다.

4-치환-사이클로헥사논을 목적생성물로 전환시키는 반응은 두가지 경로로 수행된다. 직접적 전환은 디클로로 디시아노퀴논을 사용하는 탈수소화 반응을 말한다.

(H. E. Zimmerman et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 3653(1971). 이와달리, H. Plieninger et al., Chem. Ber. 94, 2115(1961)에 기술되어 있는 반응서열에 따라 간절적으로 전환시킬 수 있다.

이러한 반응서열은 선성조건하에서 4-치환-사이클로헥사논을 프로펜-2-일 아세테이트로 처리하여 2-아세톡시-5-치환-1, 3-사이클로헥사디엔을 생성하고 다시 N-브로모석신이미드로 처리하여 4-치환-6-브로모사이클로헥스-2-에논을 생성한 후 헥사메틸포스포틱트리아미드를 사용하여 탈브롬화수소시켜 목적물질인 사이클로헥사디에논을 수득하는 것이다.

R이 하이드록시인 일반식(I)화합물은 R(또는 R_a)이 메톡시인 상응하는 화합물을 탈메틸화하여 제조된다. 탈메틸화는 디메톡시 화합물을 보론 트리브로마이드로 처리하여 수행되며 특히 3몰 당량의 보론 트리브로마이드를 불활성 용매내에서 디메톡시화합물의 혼합물에 가한다. 상기의 첨가반응은 반응혼합물의 온도를 0℃로 유지시키며 가능한한 빨리 수행한다. 첨가를 완결시킨후 혼합물을 실온으로 가온하고 4내지 16시간동안 실온에서 유지시킨다. 혼합물을 빙수에 가하고 생성물을 염화메틸렌 또는 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매로 추출하여 생성물을 회수한다.

R이 알콕시인 일반식(I)화합물 또한 R이 하이드록시인 상기 화합물로부터 얻을 수 있다. 하이드록시화합물을 그 물질자체가 용매로서 작용할 수 있는 헥사메틸 포스포릭 트리아미드의 존재하에서 과량의 탄산칼륨 및 적절한 알킬브로마이드로 처리한다. 반응은 50내지 100℃의 상승된 온도에서 1내지 20시간동안 수행한다.

헥사하이드로벤조피라노크산테논은 디하이드로벤조 피라노크산테논의 환원시켜 제조한다. 상기 환원은 촉매적으로 수행된다. 예를들어 적절한 용매내에서 래니 니켈, 탄소상의 팔라듐, 이산화팔라듐, 탄소상의 백금등과 같은 표준촉매를 사용하여 실온 또는 25내지 50℃의 적절한 상승된 온도로, 30내지 60psi의 압력하에서 수행된다. 촉매적환원은 보통 4내지 48시간후에 바람직하게는 24시간후에 완결된다. 또한 대기압하에서도 수행되지만 그에 따른 반응시간은 크게 연장된다.

상기의 환원반응은 용매의 존재하에 수행된다. 전형적인 용매는 테트라하이드로푸란과 같은 에태르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올과 같은 알코올등이다.

에테르, 특히 테트라하이드로푸란은 용매로서 가장 바람직하다.

촉매의 양은 보통 디하이드로벤조피라노크산테논에 대해 10내지 100중량%의 범위이다. 일반적으로, 사용되는 래니 니켈의 양은 백금 또는 팔라듐 촉매의 양보다 훨씬 많다.

이 환원 반응으로 에피머성 케톤의 혼합물이 제조될 수 있다. 12a-및 13a-위치에 부착된 수소 위치는 서로 시스로 존재하나 5a-및 6a-위치에 존재하는 수소에 대해 둘다

및

일수 있다. 래니 니켈 또는 팔라듐을 사용할 경우 약 80 : 20인 에피머의 혼합물이 수득되며, 주로 12a

,13a

이성체가 존재한다. 백금이 촉매로 사용될때의 생성물은 실질적으로 전부가 12a

,13a

이성체이다.

촉매적 환원 반응은 13위치에서 케토그룹의 환원이 부분적으로 발생되어 상용하는 하이드록실화합물이 생성된다. 그러므로 상응하는 알코올에 여러량으로 수득된다. 라니닉켈 및 팔라듐촉매는 약 30내지 50%의 과도한 환원을 일으키며 이러한 과도한 환원은 백금 촉매의 경우 더욱 중가되며 이산화백금의 경우는 실질적으로 완결이 된다.

생성혼합물의 알코올부분은 1당량 이상의 피리디늄클로로메이트, 나트륨디크로메이트, 또는 칼륨디크로메이트로 처리하여 일반식(VI)의 헥사하이드로 목적 생성물로 역산화 된다.

이산화백금촉매를 환원에 사용할 경우 상기의 역산화가 필요하다. 역산화하기전 알코올을 분리하는 것이 바람직하지만, 필수적인 것은 아니며 생성혼합물 자체를 산화상태하에서 처리할 수 있다.

이 산화는 염화메틸렌 또는 상기 언급된 용매와 같은 용매중에서 실온에서 수행한다. 피리디늄클로로메이트를 사용할 경우, 산화는 24시간후에 완결되나, 디크로메이트를 사용할 경우는 1내지 4시간후에 완결된다.

일반식(I)의 헥사하이드로 피라노크산테논은 체중 kg당 0.05mg내지 100mg 의 범위내에서 투여하면 항안드로겐 반응을 나타내는 특징을 갖는다. 그러므로 안드로 겐으로 유발되거나 안드로겐에 의한 양성의 전립선비대중, 좌창, 전립선암등과 같은 질병의 치료 또는 질병을 완화시키는데 유효하다.

본 발명 화합물은 정제, 캅셀, 엘릭서 등과 같은 형태로하여 경구투여할 수 있으며 또한 비경구적 주사로 투여할 수도 있다. 이밖에도 좌약 및 로숀의 형태로 투여할 수 있다. 정제에는 검, 전분, 설탕과 같은 적합한 결합제를 함유한 불활성인 약학적 담체와 혼합시킨다. 젤라틴에 혼화하거나 엘릭서로 제형화하여 여기에 천연 또는 합성향미제를 부가시켜서 향미를 지니게 하는 것이 유익하다. 비경구용 현탁액 형태로서도 투여할 수 있다.

본 발명 화합물은 1일을 기준으로하여 체중 kg당 0.05mg내지 100mg이 항안드로겐 작용을 효과있게 나타낸다. 바람직하게는 이러한 에형을 유효화합물 1내지 500mg 의 용량단위 비례로 만들수 있다.

특히 바람직한 한용량단위는 50내지 250mg이며 바람직한 투여방법은 화합물을 경구로 투여하는 것이다.

본 발명 화합물의 항 안드로겐 작용은 거세한 어린숫쥐를 이용한 쥐의 생체내 표준분석치에 입중되었다.

이 검정 시험은 태어난지 21일이 된 어린 숫쥐를 사용하여 통상적으로 시행한 것인데 이 쥐들은 양쪽의 것을 거세하고 3일간 그대로 둔것이다. 이것을 안드로겐의 내생적인 신진대사 및 제이성징기관의 쇠퇴가 시작되는데 적합한 시간이다. 거세한 쥐들을 적어도 3그룹이상으로 나누어 처리한다. 10마리 쥐에 매일 1회씩 옥수수 기름에 현탁시킬 테스토스테론 프로피오네이트(TP)0.02mg을 피하주사하고, 이 그룹은 안드로겐을 자극시키는 대조그룹으로 한다. 다시 5마리의 쥐에는 내일에 한번 옥수수 기름약제를 피하주사하고 거세시킨 대조그룹으로 한다. 세번째 그룹은 쥐 5마리의 각각 0.02mg을 피하주사하고 시험용 화합물을 매일에 한번씩 경구 또는 피하주사한다. 시험용 그룹을 따로하여 각 화합물 및 이의 용량으로 시험한다.

이 3그룹의 모든 쥐를 7일간 계속하여 상기의 조건하에 처리하고 8일째 즉 생후 28일이 되는 이 쥐들을해부한다. 이로서 저정낭(SV) 및 복부의 섭호선(VP)을 제거하여 평량한다.

안드로겐을 자극시킨 그룹의 SV및 VP량에서 거세한 대조그룹의 SV 및 VP의 량을 감하고 외생적으로 TP를 투여하여 생성되는 안드로겐을 자극시킨 그룹의 SV및 VP량에서 각 실험그룹의 SV및 VP량을 감하여 TP단독의 투여에 기인한 기관중량의 증가로서 구분을 한다. 이 구분은 억제 퍼센트로 나타낸다.

외생적 TP자극효과에 의한투여 혼합물의 효과는 평량한 내분비선의 감소로서 어느 실험용 화합물도 투여하지 않은 TP자극쥐에서 나타난 비율로 증량이 증가하는 것으로 입증되었다.

다음 표는 본 발명 화합물의 안드로겐 억제력을 나타낸 것이다.

[표 1]

주 : 1. 각기 수행된 시험 화합물을 표시한 것이다.

이 효력 결정 시험에 대한 반응온도는 처리과정에 따라 각각 달라지기 때문에, 시험에 사용된 화합물의 효력을 동일한 처리과정에서 사용된 다른 화합물의 효력과 비교하지 않으면 안된다.

이러한 목적에서, 6, 6a

, 12, 12a

, 13a

, 14-헥사하이드로-4,8-디메톡시-6, 6-디메틸-5a

H, 13H-(1) 벤조피라노(3,2-b)크산태논-13-온을 각시험 그룹에서 표준화합물로 사용하였다.

2. S. C : 피하

3. 헥사하이드로에피머 혼합물 (a) 6a

,6a

,12a

,13a

및 (b) 5a

,6a

,12a

, 13a

.

출발화합물의 제법을 다음에 설명한다.

제법 A 4,4-디메틸-2-사이클로헥세논

3ℓ플라스크에 증류한 메틸비닐케톤 743ml(630g, 8몰) 및 이소부티르알데히드 1250ml(940g, 13.7몰)을 넣고 이 혼합물에 진한 황산 9ml를 2분간에 걸쳐서 가한다.

이 혼합물을 기계적으로 교반하고 빙욕증에서 냉각하여 내부온도를 45내지 50℃로 유지시킨다. 한시간후에 욕을 제거하고 혼합물을 3시간동안 딘-스타크(Dean-Stark) 장치로 환류시킨 다음 15mm압력에서 길이가 짧은 비그레아 욱스(Vigreaux)컬럼을 통하여 증류한다. 주획분(b₁₅70내지 77℃)은 상당히 순수한 생성물이지만 소량의 이소부티르알데히드가 함유할 수 있다. 수득량 751g(67%)제증류해서 이소부티르알데히드를 제거하여 비점이 (b₁₅74내지 79℃)인 생성물을 얻는다.

제법 B 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에논 방법 a 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 사용함. 톨루엔 1.5ℓ에 4,4-디메틸-2-사이클로헥세논 134.9g(1.1몰) 및 2,3-디클로로-4,5-디시아노 벤조퀴논(DDQ) 249g(1.21몰)을 가한 다음 혼합물을 3.5시간동안 질소대기하에 환류한다. 이때 암적색의 용액으로 되기 시작하면 2,3-디클로로-4,5-디시아노하이드로퀴논(DDH)의 침전이 생성된다. 반응혼합물을 냉각하고 여과하여 DDH를 모은다. 회전식 증발기로 톨루엔을 제거하고 생성된 잔사를 에테르로 용해 한다. 에테르 용액을 1N 수산화나트륨으로 세척액이 맑을 때까지 수회 세척한다. 탈수한 후 에테르용액을 농축시켜 불순한 표제의 생성물을 얻는다. 생성물을 증류하여 순수한 표제 화합물 82.6g 을 얻는다.

비점 58내지 61℃/5mm

방법 b. 간접법.

1.2-아세톡시-5,5-디메틸-1,3-사이클로헥사디엔 이소프로펜일 아세테이트 1.5ℓ에 4,4-디메틸-2-사이클로헥세논 465g(3.75몰)을 녹인 용액에 P-톨루엔설폰산 6g을 가한다. 아세톤을 혼합물로부터 서서히 하룻밤동안(대략16시간)에 14인치 비그레아욱스 컬럼으로 증발한다. 이때 온도를 상승시켜 증류해서 남아 있는 이소프로필 아세테이트를 제게한다음 감압하에 증류하여 불순한 표제 화합물 484g을 얻는다.

비점 45내지 65℃/4mm

이 생성물을 재증류로 정제하여 순수한 표제 화합물을 얻는다. 비점 80내지 84℃/7mm

2. 6-브로모-4,4-디메틸-2-사이클로헥세논 사염화탄소 4ℓ에 2-아세톡시-5,5-디메틸-1,3-사이클로헥사디엔 484g(2.92몰)을 녹인 용액에 N-브로모석신이미드(NBS) 421g(2.92몰)을 가하고 이어서 아조-비스-이소부티로니트릴 0.5g을 가한다. 생성된 혼합물을 교반하고 2시간동안 환류한 다음 냉각후에 진공하게 사염화탄소를 제거한다. 용액으로 2회 세척한다. 에테르용액을 황산나트륨으로 탈수하고 진공하에 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 증류하여 표제 화합물 396g(68%)을 얻는다. 비점 90내지 102℃/2mm

3. 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에는 : 무수 헥사메틸포스포린 트리아미드(HMPT) 1ℓ에 6-브로모-4,4-디메틸-2-사이클로헥세논 218g(1.09몰)을 녹인 용액을 질소기압하에 80℃로 5시간동안 가열한다.

냉각후 혼합물을 염화나트륨 용액 3ℓ에 가한다음 생성물질을 에테르로 4회 추출한다. 에테르 추출액을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척한후 진공하에 에테르를 제거한다음 생성물을 증류하여 표제 화합물을 얻거다. b₁₅83내지 87℃ 수득량 : 86g(65%)

제법 C. 4-에틸-4-메틸-2-사이클로헥세논

벤젠 200ml 에 메틸 비닐 케톤(40℃/155mm에서 증류함) 35.0ml(30.8g) 및

-메틸브티르 알데히드 50.0ml(40.1g)을 가하여 빙욕상에서 냉각하고 진한 황산 0.5ml를 가한다. 혼합물을 서서히 한시간에 걸쳐 환류를 일으킨 후 딘-스타크 장치로 3시간동안 환류한 다음 얼음으로 냉각시킨 포화증탄산나트륨 용액을 가하고 이 혼합물 전부를 에테르로 추출한다. 에테르추출액을 본리하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다. 회전식 증발기로 에테르를 제거한 잔사를 감압(6mm)하에 증류하여 표제화합물 38.5g(64.6%)를 얻는다. 비점 73내지 78℃/7mm

I. R(CHCI₃)1668cm^-1(C=O) : λmax(MaOH) 228 nm(ε16,050);

N.M.R.(CDCI₃)δ0.92(t, J=7Hz, 3H, Et), 1.12(S, 3H, CH₃), 1.51(gt, J=7Hz, 2H, Et), 1.85(mult, 2H,

-CH₂), 2.45(t, J=7Hz, 2H,

-CH₂),5.84(d, J=10Hz, 1H,

-CH), 6.68(d,J=10Hz, 1H,

-CH)

원소분석 : C₉H₁₄O

계산치 : C78.21, H10.21

실측치 : C77.97, H 9.95

제법 D. 4-에틸-4-메틸-2,5-사이클로헥사디에논

톨루엔 300ml에 제법 C의 생성물 35.0g(0.25몰) 및 2,3-디클로로-4,5-디시아노벤조퀴논(DDQ)62.4g(0.275몰)을 가한다음 질소 기압하에 4시간동안 환류한다.

혼합물을 냉각하고 생성된 2,3-디클로로-4,5-디시아노-하이드로퀴논(DDH)울 여과하여 모은다. 여액을 회전식 증발기를 사용하여 톨루엔을 제거한다. 생성된 잔사를 에테르에 용해하고 에테르 용액을 수산화나트륨 및 물로 수회 세척한다. 에테르층은 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 회전식 증발기로 에테르를 제거한 다음 잔사를 증류하여 표제 화합물 23.5g(36%)을 얻는다. 비점 86내지 93℃hmm

1.R(CHCI₃) 1667(C=O), 1627cm^-1(C=C) : λmax(MeOH) 237nm(ε13,9000)

N.M.R.(CDCI₃) δ0.61(t, J=7Ht, 3H, Et), 1.25(S, 3H, CH₃), 1.69(qt, J=7Hz, 2H, Et), 6.28(d, J=10Hz, 2H, β-CH),

원소분석 : C₉H₁₀O

계산치 : C79.37, H8.88

실측치 : C79.65, H 8.66

제법 E. 4-사이클로헥산스피로-2-사이클로헥세논

벤젠 200ml에 사이클로헥산 카복스알데히드 54.3ml(0.5몰) 및 증류한 메틸 비닐 케톤 40.5ml(0.5몰)을 가한 용액을 실온에서 교반하고 전한 황산 0.5ml를 주의하면서 가한다. 이 혼합물을 한시간에 걸쳐 서서히 환류로 가온한후 딘-스타크 장치로 3시간동안 환류시킨 다음 환합물을 냉각시키고 묽은 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 세척액을 에테르로 추출하여 유기 혼합물과 합해서 황산나트륨으로 탈수한다. 감압하에 용매를 제거한 오일상 잔사를 증류하여 표제화합물 46.8g을 얻는다. 비점 122내지 126℃/5mm

1.R.(CHCI₃) 1670cm^-1(C=O)

N.M.R.(CDCI₃) δ1.52(s 10H,(CH₂)₅1.90(t, J=7Hz, 2H, β-CH₂), 2.44(t, J=7Hz, 2H,

- CH₂), 5.89(

,J=10Hz, 1H, β-CH) , 6.87(d, J=10Hz, 1H,

-CH),

원소분석 : C₁₁H₁₆O

계산치 : C80.44, H9.82

실측치 : C80.18 H 9.99

제법 F. 4-사이클로헥산스피로-2,5-사이클로헥사디에논

제법 E의 생성물 16.4g(0.1몰) 및 DDQ25g(0.12몰)을 톨루엔 150ml에 가한 혼합물을 질소기압하에 6시간동안 환류한 다음 냉각하고 여과한다. 톨루엔을 감압하에 여액으로부터 제거하여 생성된 잔사를 에테르로 용해한다. 용액을 1N 수산화타트륨으로 2회, 포화염화나트륨으로는 1회 세척한 후, 황산나트륨으로 탈수한다. 용매를 제거하고 잔사를 헥산으로 재결정하여 담황색의 고체 표제 화합물 9.9g(61%)를 얻는다.

융점 86 내지 88℃

1.R.(CHCI₃) 1663(C=O), 1622cm^-1(C=C) : λmax(MeOH) 242nm(ε14,800)

N.M.R.(CDCI₃) δ1.60[S,10H,(CH₂)₅] 6.27(d,J=10Hz,

-CH)

원소분석 : C₁₁H₁₄O

계산치 : C81.44, H8.70

실측치 : C80.50 H 8.32

다음 실시예에서는 본 발명을 설명한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

(5a

,6a

)-6,6-a-디하이드로-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-은 벤젠 150ml에 살리실알데히드 30g(0.25몰)을 녹인 용액을 질소기압하에 냉각하고 피롤리딘 26.25g(0.37몰 )을 및 아세트산 15ml(0.25몰)를 가한다. 15분 후에 실온에서 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에는 15g(0.125몰)을 가하고 혼합물을 60℃로 하루밤동안 가열한다. 냉각후에 다량의 얼음물에 붓는다. 유기층을 분리하고 1% 아세트산용액으로 2회, 1M 수산화나트륨 용액으로 3회 세척한 다음 마지막으로 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 유기용액을 황산나트륨으로 탈수한다. 용매를 제거하고 벤젠-헥산으로 생성물을 재결정한다. 재결정을 2회한 후 생성물을 얻는다.

18.6g(46%), 융점 211 내지 213℃

I.R(CHCI₃) 1670(C=O), 1623cm^-1(C=C) : λmax (EtOH)253(ε12,400), 119(ε13,00), 378nm(ε10,300)

I.R(CHCI₃) δ1.19(s, 3H, 6

-CH₃), 1.49(s, 3H, 6

-CH₃), 4.89(d, J=2.3Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H),7.07(m, 8H, Ar-H), 7.60(d, J=2.3Hz, 2H, 12-H 및 14-H)

원소분석 : C₂₂H₁₈O₃

계산치 : C79.98, H5.49

실측치 : C79.76, H5.69

[실시예 2]

(9a

,6a

, 13a

)-6,6a,12,12a,13a 14-헥사하이드로-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-은 에틸아세테이트-500ml에 실시예 1의 생성물 4.0g(12.1밀리몰)을 녹인 용액에 라니 닉켈(참조 : A.W.Burgstaher 법에 따라 제조 by L. Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis 1, p.729,John Wiley

Sons, Inc. (1967),4g을 사용하여 40내지 60℃ 및 60p.s.i.에서 5내지 12시간동안 수소화한다.

여과한후에 용매를 제거한다음 생성물을 에탄올-물로 재결정한다. 수득량 2.45g(61%) 융점 205내지 207℃

I.R(CHCI₃) 1372cm^-1(C=0) : λmax (EtOH) 275(ε4,300), 283shnm(ε3,500) :

N.M.R.(CDCI₃) δ1.37(s, 3H, 6

-OH₃), 1.56(s, 3H, 6

-OH₃), 2.67(넓은 qt, Js=7및 17Hz, 2H, 12

-H 및 14

-H), 3.24(넓은 qt, 2H, 12a-H 및 13a-H), 3.34(넓은 d,J=17Hz, 2H, 12d-H 및 14

-H),4.18 (d,J=2.8Hz, 2H,5a-H 및 6a-H), 6.87(m, 8H, Ar-H).

원소분석 : C₂₂H₂₂O₃

계산치 : C79.02, H6.63

실측치 : C78.76, H6.63

[실시예 3]

(5a

,6a

)-6,6-a-디하이드로-2,10-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(2,3-b)크산텐-13-온

벤젠 100ml에 5-메톡시 살리실알데히드 12.5g(82 밀리몰)을 녹인 용액을 냉각하고 여기에 피롤리딘 8.73g(123 밀리몰) 및 초산 4.92g(82 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 수분간 교반한 후에 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에는 5.0g(41 밀리몰)을 가하고 질소대기하에 60℃로 하루밤 동안 가열한다음 얼음을 가하여 생성된 유기층을 분리한다. 분리한 유기층을 연속적으로 묽은 아세트산, 묽은 수산화나트륨으로 수회, 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨으로 탈수하고 용매를 제거한다. 잔사를 벤젠및 헥산의 혼합용매로 2회 재결정하여 표제 화합물 3.75g(23%)을 얻는다. 융점 219내지 220℃

I.R(CHCI₃) 1663(C=0), 1620cm^-1(C=C), λmax (EtOH) 221(ε36,200, 336(ε20,400), 427(ε11,600), 453(shnm (ε11,400),

N.M.R.(CDCI₃) δ1.18(s, 3H, 6

-CH₃), 1.48(s, 3H, 6

-CH₃), 3.76(s, 6H, OCH₃), 4.83(d,J=2.1Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H), 6.78(m, 6H, Ar-H), 7.55(d, J=2.1Hz, 12-H 및 14-H).

원소분석 : C₂₄H₂₂O₅

계산치 : C73.87, H5.68

실측치 : C73.95, H5.88

[실시예 4]

(5a

,6a

)-6,6-a-디하이드로-3,9-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(2,3-b)크산텐-13-온

벤젠 100ml에 4-메톡시 살리실알데히드 14.35g(94.4 밀리몰)을 녹이고 냉각한 후 피롤리딘 10g(141 밀리몰) 및 초산 5.66g(94.4밀리몰)을 가한다. 이 용액을 질소기압 하에 55℃로 하루밤동안 가온하여 생성된 혼합물에 얼음물을 가하고 유기층을 분리한다. 유기층은 묽은 초산, 묽은 수산화 나트륨으로 수회 및 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한 다음 유기층을 황산나트륨으로 탈수한다. 용매를 제거한 잔사를 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정하고 벤젠을 용출액으로하여 마그네슘 실리케이트 상에 크로마토그래피하여 표제 화화화 1.5g을 얻는다. 융점 220내지 221℃

I.R(CHCI₃) 1660(C=0), 1608cm^-1(C=C), λmax (EtOH) 213(ε38,400, 276(ε16,900), 460(ε23,900), 446(shnm (ε22,800),

N.M.R.(CDCI₃) δ1.18(s, 3H, 6

-CH₃), 1.49(s, 3H, 6

-CH₃), 3.82(s, 6H, OCH₃), 4.88(d,J=2.1Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H), 6.44(m,4H, Ar-H), 7.10(m,2H, Ar-H), 7.55(d, J=2.1Hz, 12-H 및 14-H).

원소분석 : C₂₄H₂₂O₅

계산치 : C73.83, H5.68

실측치 : C73.79, H5.78

[실시예 5]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

벤젠 800ml에 3-메톡시 살리실알데히드 100g(0.66 밀리몰)을 녹인 용액을 질소대기하에 냉각하고 피롤리딘 80g(1.15밀리몰) 및 아세트산 60g(1.0몰)을 가한다. 실온에서 15분후에 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에는 40g(0.33몰)을 가하여 55내지 60℃로 하루밤동안 가열한다. 냉각한 후에 혼합물을 다량의 얼음물에 부어 유기층을 1% 아세트산으로 2회 1M 수산화나트륨 용액으로 3회, 최종에는 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 유기층을 황산나트륨으로 탈수한다. 용매를 제거하고 생성물을 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정하여 표제 화합물 43g(33%)을 얻는다. 융점 : 239내지 241℃

I.R(CHCI₃) 1664(C=0), 1619cm^-1(C=C), λmax (EtOH) 225(ε35,400),,358(ε18,300), 438(ε8,300),457sh nm(ε6,500)

N.M.R.(CDCI₃) δ1.26(s, 3H, 6

-CH₃), 1.61(s, 3H,

-CH₃), 3.38(s, 6H, OCH₃), 4.94(d,J=2.3Hz, 2H, 5a+H 및 6a-H), 6.86(s, 6H, Ar-H), 7.59(d, J=2.3Hz, 2H, 12-H 및 14-H).

원소분석 : C₂₄H₂₂O₅

계산치 : C73.83, H5.68

실측치 : C73.79, H5.62

[실시예 6]

(5a

,6a

,12a

,13a

)-6,6a,12,12a,13a 14-헥사하이드로-2,10-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

에틸 아세테이트에 실시예 3에서 얻은 생성물 1.0g(2.66 몰)을 녹인 용액을 24시간동안 라니 닉켈로 수소화한 다음 혼합물을 여과하고 여액을 증발하여 용매를 제거시킨다. 생성된 잔사를 메탄올 및 물의 혼합용매로 2회 재결정화시켜 건조하여 0.59g(58%)의 생성물을 얻는다. 융점 174 내지 178℃ 생성물을 NMR 분석한 결과 표제의 에피며 화합물 뿐만 아니라 생성물이 지나치게 환원된 상응한 알콜과의 혼합물이 존재함이 나타났다.

상기의 생성물 0.35g 을 메틸렌 클로라이드 10ml에 피리디늄 클로로크로메이트 0.3g을 녹인 용액에 질소기압하에서 하루밤동안 교반하면서 가한다. 이 혼합물에 벤젠 10ml를 가한 후 1시간동안 더 교반한다. 혼합물을 여과하고 고체물질을 모은 다음 벤젠으로 완전히 세척하고 여액에 가한다. 여액중의 용매를제거하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 짧은 마그네슘 실리케이트컬럼에 통과시키고 유출액중의 용매를 제거하여 생성된 잔사를 벤젠 및 물의 혼합물로 재결정시키고 건조하여 약간 불순한 표제화합물 0.18g (51%)를 얻는다.

길이 6피트, 직경 5/8인치인 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)컬럼에 10내지 20 실라카겔 150g을 충진시킨 다음 컬럼을 테트라하이드로푸란(THF) 및 이소옥탄(20:80)의 혼합용매로 처리한다. 상기의 메틸렌클로라이드 중의 약간 불순한 생성물 대략 30mg을 취하여 컬럼에 가한다. 상기 생성물 총량 173mg을 7회 조작으로 컬럼에 통과시킨다. 전체 수득량의 30%인 137mg을 건조시키고 생성물을 헥산으로 정제하여 순수한 표제화합물을 얻는다. 융점 207 내지 207.5℃

IR(CHCI₃) 1727cm^-1(C=0),: λmax (MeOH) 229 nm(ε13,800) : nmr(CDCL₃) δ1.37(s, 3H, 6

-CH₂),

1.52(s, 3H, 6

-CH₃),

2.68(넓은 qt, J'S=7 및 17Hz, 2H, 12

-H및 14

-H),

3.23(넓은 qt, 2H, 12a-H 및 13a-H),

3.30(넓은 d, J=17Hz, 2H, 12

-H 및 14

-H),

3.67(s, 6H, OCH₃),

4.12(d, J=2.7Hz, 2H, 5

-H 및 6

-H),

6.57(m, Ar-H)

원소분석 : C₂₄H₂₆O₅

계산치 : C73.08, H6.64

실측치 : C72.84, H6.70

[실시예 7]

(5a

,6a

,12a

,13a

) 6,6a,12,12a,13a 14-헥사하이드로-3,9-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온 및 (5a

,6a

,12a

,13a

)-6,6a,12,12a,13a 14-헥사하이드로-2,9-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-3,9-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온 0.5g(12.8몰)을 실시예 6의 수소화방법에 따라 에틸 아세테이트중의 라니 닉켈로 환원시킨다.

혼합물을 여과하고 용매는 감압하에 제거하여 생성된 황색 잔사를 에탄올 및 물의 혼합용매로 2회 재결정시킨다. 생성물을 건조한 수득량은 0.31g(61%)이었다. 융점 : 217℃

건조시킨 생성물의 NMR 분석에서 상기 표제 화합물들이 각 1:4비율로 혼재해 있음을 나타냈다.

원소분석 : C₂₄H₂₆O₅

계산치 : C73.08, H6.64

실측치 : C73.23, H6.40

길이 6피트, 직경 5/8인치인 HPLC 컬럼에 10내지 20 실리카겔 150g 을 충진시키고 THF 및 이소옥탄의 혼합용매(30:70)로 처리한 다음 유출속도 5내지 6ml/분, 압력 300psi로 하여 상기 혼합물을 분리시킨다.

혼합물을 THF 0.7ml에 10내지 15mg을 용해시켜 컬럼에 가한다. 이와같이 하여 6회 조작으로 전량 70mg을 얻는다. 정제한 두 성분을 헥산으로 결정하고 모아서 건조하여

,

,

,

화합물(융점 219℃) 15mg(13% : 총수득량),

,

,

,

화합물(융점 230 내지 231℃) 44mg(38% : 총 수득량)을 얻는다.

,

,

,

화합물

IR(CHCI₃) 1727cm^-1(C=0),: λmax (MeOH) 283(ε7,800), 289nm(ε7,400),

nmr(CDCL₃) δ1.32(s, 3H, 6

-CH₃), 1.4(s, 3H, 6

-CH₃), 2.90(m, 6H, H'S12,12a, 13a 및 14), 3.54(m, 2H, 5a-H 및 6a-H), 3.77(s, 6H, OCH₃), 6.45(d, J=2.5Hz, 2H, 4-H 및 8-H), 6.48(qt, t's=2.5 및 9Hz, 2H, 2-H 및 10-H), 7.02(d, J=9Hz, 2H, 1-H 및 11-H).

,

,

,

화합물

I.R(CHCI₃) 1727cm^-1(C=0) :

λmax (MeOH) 284(ε6,500), 291nm(6,000),

nmr(CDCI₃) δ1.30(s, 3H, 6

-CH₃), 1.55(s, 3H, 6

-CH₃), 22.63(넓은 qt, J'S=7 및 16Hz, 2H, 2

-H및 14

-H), 3.23(넓은 qt, 2H, 12a-H 및 13a-H), 3.26(넓은 d, J=16Hz, 2H, 12

-H 및 14

-H), 3.69(s, 6H, OCH₃), 4.18(d, J=2.8Hz, 2H, 5

-H 및 6

-H), 6.27(d, J=2.5Hz, 2H, 4-H 및 8-H), 6.36(qt, J'S=2.5 및 8H, 2H, 2-H 및 10-H), 6.91(d, J=8Hz, 2H, 1-H 및 11-H)

[실시예 8]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디하이드록시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

실시예 5에서 얻은 (5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디메톡시 -6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온 5.0g(12.8밀리몰)을 메틸렌클로라이드 100ml에 녹인 용액을 질소 가압하에 얼음 베스상에서 냉각시키면서 교반하고 보론 트리브로마이드 5ml 용액을 10분간에 걸쳐 적가한 다음 베스를 치우고 생성된 진한 자색을 혼합물을 하루밤동안 교반한다. 혼합물을 얼음물에 가한후 에틸 아세테이트를 가하여 생긴 두층을 한시간동안 격렬하게 교반해 준다.

유기상을 분리하고 수층은 새로운 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음 추출한 다음 추출물을 여과하여 황산나트륨으로 탈수한다. 용매를 제거하여 얻은 조생성물을 아세톤 및 물의 혼합용매로 재결정시켜 표제 화합물을 얻는다.

수득량 : 3.59g(77%), 융점〉230℃(분해)

I.R(KBr) 1660(C=0), 1613cm^-1(C=C) :

λmax (MeOH) 223(ε41,600), 363(ε24,050), 433sh(ε10,100) 455shnm( 8,000) :

nmr(DMSO-d_b) δ1.14(s, 3H, 6

-CH₃), 1.61(s, 3H, 6

-CH₃), 4.98(d, J=2.0Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H), 6.88(s, 6H, Ar-H), 7.57(d, J=2.0Hz, 2H, 12-H 및 14-H), 9.27(s, 2H, OH)

원소분석 : C₁₂H₁₈O₅

계산치 : C72.92, H5.01

실측치 : C72.66, H5.23

[실시예 9]

(5a

,6a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 15-헥사하이드로-4,8-디하이드록시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

실시예 8의 생성물 1.0g을 에틸아세테이트에 용해시키고 즉시 제조한 라니 닉켈 1g으로 수소화시킨다.

실온에서 60psi로 수소화물 한시간동안 수행한 다음 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물로 결정화시켜 얻은 생성물을 모으고 벤젠-에틸아세테이트로 다시 재결정화여 표제화합물 0.15g(수득량 약 15%)을 얻는다. 융점 : 194 내지 198℃

IR(mull) 3520(OH), 1720cm^-1(C=0) : λmax (MeOH) 277(ε3,40), 283nm(ε3,300) :

nmr(DMSO-d_b) δ1.48(s, 3H, 6

-CH₃), 1.66(s, 3H, 6

-CH₃), 2,86(넓은 qt, J'S=7 및 13Hz, 12

-H 및 14

-H), 3.36(s, OH), 3.52(넓은 m, 4H, 12

-H, 13a-H 및 14a-H), 4.26(d, 2H, 5a-H 및 6a-H), 6.59(m, 6H, Ar-H)

원소분석 : C₂₂H₂₂O₅

계산치 : C72.12, H6.05

실측치 : C71.91, H5.86

[실시예 10]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

실시예 8의 생성물 1.0g(2.76밀리몰)을 무수 헥사메틸-포스포린트리아미드(HMPT) 25ml에 녹인 용액에 탄산칼륨 1g(7.25밀리몰) 및 에틸브로마이드 2ml(2.9g : 27밀리몰)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 질소기압하에 하루밤 동안 가열시키고 냉각한 후에 혼합물을 냉수 200ml에 붓는다. 생성된 혼합물을 모으고 에탄올-물로 2회 재결정시켜서 표제화합물 0.54g(수득량 47%)을 얻는다. 융점 : 211 내지 213℃

I.R(CHCI₃) 1680(C=0), 1635cm^-1(C=C) : λmax (MeOH) 224(ε41,200), 356(ε19,800), 434(ε9,100), 3457shnm(ε72,000) :

nmr(CDCI₃) δ1.26(s, 3H, 6

-CH₃), 1.42(t, J=7Hz, 6H, OEt), 1.59(s, 3H, 6

-CH₃), 4.06(qt, J=7Hz, 4H, OEt), 4.90(d, J=2,3Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H), 6.87(m, 6H, Ar-H), 7.58(d, J=2.3Hz, 2H, 12-H 및 14-H),

원소분석 : C₂₆H₂₆O₅

계산치 : C74.62, H6.26

실측치 : C74.92, H6.51

[실시예 11]

(5a

, 6a

, 13a

)-6,6a, 12, 12a, 14-헥사하이드로-4,8-디엑톡시-6,6-디메틸-5aH, 13H-(1)벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

실시예 10의 생성물 0.45g을 에틸아세테이트에 녹인 용액을 라니 닉켈로 24시간 동안 수소화시킨다. 생성된 혼합물을 여과한후 여액을 증발하여 담황색의 고체상 잔사를 얻는다. 이 불순한 생성물을 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨 다음 피리디늄 클로로메이트 0.3g을 가하여 생성된 혼합물을 질소가압하에 하루밤 동안 교반한다. 이 혼합물을 벤젠 10ml로 희석하여 1시간 동안 교반해주고 경사하여 용매를 제거한 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음 김이가 짧은 마그네슘실리케이트 컬럼을 통하여 여과한다. 박층 크로마토그래피(TLC)른 한 결과 극소량의 두개의 다른 성분이 원래의 한개의 반검물질상에 나타난다.

생성물을 벤젠 및 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 생성된 물질을 모으고 건조하여 표제 화합물 0.23g(51%)을 얻는다.

융점 : 219 내지 221℃

IR(mnll) 1735cm^-1(C=0) : λmax (MeOH) 277(ε3,300), 282nm(ε3,300) : nmr(CDCI₃) δ1.28(t, J=7Hz, 6H, OEt), 1.45(s, 3H, 6

-CH₃), 1.67(s, 3H, 6

-CH₃), 2.73(qt, J'S=8 및 17Hz, 2H, 12

-H 및 14

-H), 3.32(qt, J'S=2.8 및 8Hz, 2H, 12a-H 및 13a-H), 3.40(d, J=17Hz, 2H,12

-H 및 14

-H), 4.30(m, 4H, OEt), 4.16(d, J=2.8Hz, 2H,5a-H 및 6a-H), 6.68(m, 6H, Ar-H).

원소분석 : C₂₆H₃₀O₅

계산치 : C73.91, H7.16

실측치 : C73.98, H7.10

[실시예 12]

(5a

,6a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-4,8-디에톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b) 크산텐-13-온

실시예 5의 생성물 200g을 테트라하이드로푸란(THF) 3.7ℓ에 가하여 pto₂100g 존재하에 24시간동안 50내지 60℃에서 수소의 계시압력을 50 내지 60psi로 하여 수소화시킨 다음 반응혼합물을 냉각하고 촉매를 여과로 제거한 후 메틸렌 클로라이드로 잘 세척한다. 메틸렌 클로라이드 세척액을 여액에 가하여 여액을 진공하에 농축시킨다.

생성된 잔사를 헥산으로 처리하면 13위치에 있는 카보닐그룹이 하이드록실기로 환원된 헥사하이드로 화합들을 얻는다. 무색의 불순한 고체인 생성물을 톨루엔-헥산으로 재결정시켜 순수한 화합물을 얻는다.

융점 180 내지 181℃

IR(CHCI₃) 3550cm^-1(OH) : nmr(CDCI₃) δ1.12(s, 3H, 6

-CH₃), 1.66(s, 3H, 6

-CH₂), 2.35(넓은 ft, J'S= 2 및 8HZ, 2H, 12a-H 및 13a-H), 1.89(d,J=17Hz, 2H, 12

-H 및 14

-H), 3.19(넓은 ft, J'S= 8 및 17Hz, 2H, 13

-H 및 14

-H), 3.80(넓은 S, pH, OCH₃, 5a-H, 6a-H 및 13-H-), 6.70(mult, 6H, Ar-H)

원소분석 : C₂₀H₂₈O₅

계산치 : C72.89, H6.88

실측치 : C73.01, H6.71

12ℓ용 플라스크에 메틸렌클로라이드 3ℓ를 넣고 여기에 피리디늄 클로로 크로메니트 250g(0.16몰)을 가하여 생성된 현탁액을 격렬하게 교반한 다음 메틸렌클로라이드 4ℓ에 상기 생성물 250g(0.63몰)을 가한 혼합물을 실온에서 질소 가압하에 신속하게 가해준 다음 이 혼합물을 24시간동안 교반해준 후 톨루엔-3ℓ를 가하고 이어서 탈색제인 탄소 300g을 가해준다. 생성된 혼합물을 규조토로 여과시키고 여액을 감압하에 농축한 다음 이 농축물을 메틸렌클로라이드를 용출제로 하여 실리카겔 1kg을 충진시킨 칼럼(30cm×55cm)에 통과시킨다. 유출액을 감압하에 농축시켜 불순한 표제 화합물을 얻는다. 이 조생성물을 메틸렌클로라이드 및 헥산의 혼합용매를 재결정시켜서 무색의 침상물질을 얻는다. 융점 208 내지 209℃

IR(mnll) 1718cm^-1(C=0) : λ max (EtOH) 275(ε3,660), 280mm(ε3,630) :

nmr(CDCI₃) δ1.34(s, 3H, 6

-CH₃), 1.65(s, 3H, 6

-CH₃), 2.68(넓은 ft, J'S= 7 및 17HZ, 2H, 12

-H 및 14

-H), 3.28(넓은 ft, 2H, 12a-H 및 13a-H), 3.37(d,J=7Hz, 2H, 12

-H 및 14

-H), 3.77(S, 6H, OCH₃), 4.15(d,J=2.8Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H), 6.68(S, 6H, Ar-H).

원소분석 : C₂₄H₂₆O₅

계산치 : C73.08, H6.64

실측치 : C72,83, H6.81

[실시예 13]

(5a

,12a

,13a

-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b) 크산텐-13-온

실시예 5의 생성물 10g(25.6밀리몰)을 에틸 아세테이트 1ℓ에 녹인 용액을 압력 60psi 60℃ 온도에서 2시간 동안 수소화시킨다. 여과로 용매를 제거하여 자얻은 잔사를 메틸렌클로라이드 200ml에 용해시켜서 질소기압하에 피리디늄 클로로크로메이트 6.0g을 가하여 하루밤동안 교반해준 다음 이 혼합물을 벤젠 200ml로 희석한다. 30분간 교반한 후 혼합물을 규조토를 통하여 흡인 여과시킨다. 용매를 제거시킨 잔사를 벤젠을 용출제로 하여 길이가 짧은 마그네슘 실리케이트 컬럼에 통과시킨다. 벤젠-헥산으로 생성물을 결정화하여 7.1g을 얻는다. 이 생성물을 HPLC로 측정하면 (5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b) 크산텐-13-온(1) 70%, (5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b) 크산텐-13-온(2) 19% 및 (5a

, 6a

, 12a

,13a

) 6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b) 크산텐-13-온(3) 11%가 함유되어 있다. 더욱 재결정하여 (1)의 화합물 90% 및 (2)의 화합물 10%가 함유된 혼합물을 얻는다. 융점 : 206 내지 210℃

[실시예 14]

(5a

,6a

,12a

,13a

) 6,6a,12,12a,13a,14-헥사하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5,13-(1)-벤조피라노(3,2-b) 크산텐-13-온

실시예 13의 (2) 및 (3)화합물이 함유된 실시예 13에서 정재한 생성물로부터 얻은 모액을 HPLC에 의해 정제한다. 길이가 6피트이고 직경이 5/8인치인 HPLC컬럼에 10 내지 20 실리카겔 150g을 건조하여 충진시킨다. 혼합생성물 100mg을 6회로 나누어 용출제로 테트라하이드로푸란 : 이소옥탄(=30:70)을 사용하여 크로마토그래피한다. 이 방법으로 실시예 13의 표제화합물의 진량 및 다른 소량의 물질을 제거시킨다.

화합물(2) 및 (3)이 함유된 획분을 테트라하이드로푸란 : 이소옥탄(=10:90)을 용출제로 사용하여 다시 크로마토그래피한다.

표제화합물이 함유된 획분을 모으고 증발시킨 잔사를 헥산으로 세척하고 진공하에 하루밤동안 건조시켜 표제화합물 30mg을 얻는다. 융점 272 내지 273℃

IR(KBr) 1720cm^-1(C=0) : λmax (MeOH) 275(ε3,500), 280Shnm(ε3,300) : nmr(CDCI₃) δ1.40(s, 3H, 6

-CH₃), 1.57(s, 3H, 6

-CH₃), 2.97(m, 6H, H'S 12, 12a, 13a 및 14), 3.54(m, 2H, 5a-H 및 6a-H), 3.85(S, 6H, oCH₃), 6.76(m, 6H, Ar-H),

원소분석 : C₂₀H₂₁O₅

계산치 : C73.08, H6.64

실측치 : C73,34, H6.33

[실시예 15]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-6

-메틸-6

-에틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

벤젠 220ml에 살리실알데히드 18.2g(149밀리몰) 피롤리딘 13.3g 및 아세트산 8.9g 을 얼음베스상에서 냉각시키면서 가한 다음 생성된 용액에 4-에틸-4-메틸-2,5-사이클로헥사디에는 10.0g(73.5밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 질소기압하에 55℃에서 교반해주며 5일동안 방치해둔 다음 혼합물을 냉각하여 댜량의 얼음물에 붓는다.

생성된 유기층을 분리하고 1% 아세트산 용액으로 2회, 1N 수산화나트륨으로 3회 세척한 다음 포화 염화나트륨으로 한번 더 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 탈수시킨 후에 벤젠용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거한다. 잔사를 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정시켜 표제생성물 4.6g(18.2%)을 얻는다.

IR(mull) 1665(C=0), 1622cm^-1(C=C) : λmax (MeOH) 217(ε35,800), 257(ε11,700), 324(ε18,800), 430mm(ε11,800) : nmy(CDCI₃) δ1.03(t, J=7Hz, 3H, Et), 1.20(S, 3H, CH₃), 2.01(ft, J=7Hz, 2H, Et), 5.07(d,J=2Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H), 7.08(m, 8H, Ar-H), 7.90(d,J=2Hz, 2H, 12-H 및 14-H).

원소분석 : C₂₃H₁₈O₅

계산치 : C80.21, H5.85

실측치 : C80.48, H6.13

[실시예 16]

(5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-6

-메틸-6

-에틸-5aH, -(1)-벤조피라노(3,2- ) 크산렌-13-온

실시예 15의 생성물 1.0g(0.29밀리몰)을 테트라하이드로푸란 49ml에 녹인 용액을 실온에서 50psi의 압력으로 pto₂0.5g 을 가하여 432시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시킨다.

잔사를 용출제로 벤젠을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피한다. 에테르로 결정화하여 13위치와 카보닐그룹의 하이드록실기로 환원된 헥사하이드로 화합물 0.28(27%)을 얻는다.

이 화합물은 무색의 고체물질로서 융점은 161 내지 162℃이다.

원소분석 : C₂₃H₂₆O₃

계산치 : C78.83, H7.40

실측치 : C78.61, H7.27

상기 생성물 0.27g(0.76밀리몰)을 아세트산 5ml에 용해시키고 냉각한다. 아세트산 10ml에 나트륨디트로메이트, 디하이드래이트 20mg (0.5밀리몰)을 녹인 혼합물을 얼음 베스상에서 냉각시켜서 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 냉수 100ml에 붓는다. 생성된 침전을 여과하여 모으로 잔류해 있는 생성물을 메틸렌 클로라이드로 여액에서 추출한다. 생성물을 모으고 용출제로 벤젠을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분리법에 의하여 정제시킨 다음 벤젠 및 헥산의 혼합물로 재결정시켜 표제화합물 55.7mg(21%)을 얻는다. 융점 138 내지 140℃

원소분석 : C₂₂H₂₂O₃

계산치 : C79.28, H6.94

실측치 : C79.22, H6.70

[실시예 17]

(5a

, 6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디메톡시-6

-메틸-6

-에틸-5aH, 13H -(1)-벤조피라노(3,2-b ) 크산텐-13-온

벤젠 180ml 에 3-ml톡시살리실알데히드 18.10g(119밀리몰), 피롤리딘 10.64g 및 아세트산 7.12g 을 냉각하면서 가한다음 생성된 용액에 4-에틸-4-메틸-2,5-사이클로헥사디에는 8.00g(58.6밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 53℃에서 질소기압하에 2일동안 교반시키고 이 혼합물을 냉각하여 다량의 얼음물에 붓는다.

유기상을 분리하고 1% 초산용액으로 2회, 1N 수산화나트륨으로 3회 세척한 후 다시 포화염화나트륨으로 세척한다.

유기층을 황산화나트륨으로 탈수시키고 벤젠을 회전식 증발기로 제거한다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제화합물을 얻는다. 클로로포름 및 메탄올의 혼합물로 재결정시켜서 표제화합물 2.18g(9.2%)를 얻는다. 융점 203 내지 205℃

원소분석 : C₂₅H₂₄O₅

계산치 : C74.24, H5.98

실측치 : C74.46, H5.97

[실시예 18]

(5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-4,8-디메톡시-6

-메틸-6

-에틸-5aH,13H -(1)-벤조피라노(3,2, b) 크산렌-13-온

실시예 17의 생성물 1.0g(2.5밀리몰)을 테트라하이드로푸란 49ml에 녹인 용액을 실온에서 50psi의 압력으로 pto₂0.5g을 가하여 16시간 동안 수소화시킨다. 촉매는 여과로 제거하여 여액을 진공하에 증발시킨 다음 잔사를 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정시켜서 13위치의 카보닐그룹이 하이드록실기로 환원된 헥사하이드로 화합물 0.41(40%)을 얻는다. 융점 222 내지 223℃

원소분석 : C₂₅H₃₀O₅

계산치 : C73.15, H7.37

실측치 : C72.91, H 7.53

아세트산 6ml에 상기 알콜 400mg(0.98 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 얼음 베스상에서 냉각시키고 여기에 아세트산 13ml에 나트륨 디크로메이트 디하이드래이트 258mg을 녹인 용액을 미리 냉각시켜서 가한다.

혼합물을 4시간동안 방치한 후 냉수 150ml에 붓는다. 생성된 침전물이 모으기에는 지나치게 미세하므로 메틸렌클로라이드로 수회 추출시키고 이 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조한 다음 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트 소량에 용해시켜서 마그네슘 실리케이트의 작은 컬럼에 가한다. 결정화되지 않은 생성물을 모은다. 생성물을 용출제로 벤젠을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피한다. 회수한 물질을 모으고 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정시켜서 무색의 결정인 표제화합물을 얻는다.

융점 : 191 내지 192℃

원소분석 : C₂₅H₂₈O₅

계산치 : C73.51, H6.91

실측치 : C73.28, H 7.00

[실시예 19]

(5a, 6a

)-6,6a-디하이드로스피로 [5aH,13H -(1)-벤조피라노(3,2, b) 크산텐-1'-사이클로헥산]-13-온

벤젠 85ml에 살리실알데히드 7.52g(61.6밀리몰), 피롤리딘 5.5g, 초산 3.7g을 가하여 냉각시키고 4-사이클로-헥산스피로-2,5-사이클로헥산사디에는 5.00g(30.8밀리몰)을 가한다. 혼합물을 질소기압하에 55℃로 2일간 교반해준 다음 이 혼합물을 냉각시키고 다량의 얼음물에 붓는다.

생성된 유기층을 분리하여 1%초산용액으로 2회, 1N 수산화나트륨으로 3회 세척한 다음 포화염화나트륨으로 세척한다.

유기층을 황산나트륨으로 탈수시키고 벤젠은 회전식 증발기로 제거한다. 잔사를 메탄올로 재결정시킨다. 그러나 생성물의 상당한 량이 모액중에 남아 있으므로 모액을 농축시킨 다음, 잔사를 용출제로 벤젠을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토 그래피한다. 재결정시킨 생성물 및 크로마토 그래피한 물질을 합하여 클로로포름 및 메탄올의 혼합용매로 재결정시켜서 표제화합물 3.62g(32%)을 얻는다.

융 점 : 162 내지 163℃

원소분석 : C₂₅H₂₂O₃

계산치 : C81.06, H5.99

실측치 : C81.13, H6.12

[실시예 20]

(5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로스피로 [5aH,13H -(1)-벤조피라노(3,2, b) 크산텐-6,1'-사이클로헥산]-13-온

실시예 19의 생성물 2.0g(0.55밀리몰)을 테트라 하이드로푸란 97ml에 녹인 용액을 50psi의 압력으로 ptO₂1.0g을 가하여 실온에서 16시간동안 수소화시킨다.

혼합물을 여과시켜 촉매를 제거시키고 여액을 진공하에 증발한다. 잔사를 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정시켜서 13 위치에 있는 카보닐그룹이 하이드록실기로 환원된 헥사하이드로 화합물 1.10g(54%)을 얻는다.

융 점 : 236 내지 238℃.

IR(CHCI₃) 3580cm^-1(OH), λmax (MeOH) 277nm(ε4150).

원소분석 : C₂₅H₂₈O₃

계산치 : C79.76, H7.50

실측치 : C79.49, H7.68

아세트산 20ml에 상기 알콜 1.00g(2.66밀리몰)을 가한다. 혼합물을 얼음 베스상에서 냉각시키고 아세트산 35ml 에 나트륨 디크론메이트 디하이드레이트 0.70g(1.75밀리몰)을 녹이고 냉각시킨 용액을 가해준다.

혼합물을 실온으로 4시간동안 유지시킨후 냉수 500ml에 서서히 붓는다. 생성된 침전을 여과하여 모으로 이 침전물질을 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고 마그네슘 실리케이트로 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. 메틸아세테이트 획분을 증발시키고 잔사를 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정시켜 표제 화합물 385mg(38%)을 얻는다.

융 점 : 26℃

IR(mull) 1720cm^-1(C=0) : λmax (MeOH) 274(ε3450), 282nm(ε3450)

원소분석 : C₂₅H₂₄O₃

계산치 : C80.18, H7.00

실측치 : C80.43, H6.77

[실시예 21]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

벤젠 60ml 에 실리실알데히드 8.72g(71.4밀리몰)을 녹인 용액을 냉각시키고 피롤리딘 8.2g(115밀리몰) 및 아세트산 4.7g(77밀리몰)을 가한다. 15분간 교반해준후 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에는 4.36g(35.7밀리몰)을 가하고 이 혼액을 질소기압하에 하루밤동안 50℃에서 교반해준다. 냉각후 혼합물을 찬물에 붓고 벤젠으로 추출한다.

추출물을 묽은 수산화나트륨 용액 및 염화나트륨으로 연속하여 제척한다. 추출물을 황산나트륨으로 탈수시킨 후에 용매를 진공하에 제거시킨다. 5a

, 6a

-이성체의 총생성물 4.43g을 벤젠-헥산을 사용하여 생성된 불순한 혼합물로부터 결정화시킨다. 모액을 증발시켜 건조하고 벤젠을 용출제로 하여 활성도 1인 실리카겔의 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 컬럼으로부터 세가지 주요획분을 모은다.

첫번째 획분은 순수한 5a

, 6a

-이성체 0.18g의에 다른 물질이 함유되고, 두번째 획분은 5a

, 6a

-이성체 및 표제화합물(1:2)의 혼합물 0.97g이 함유되고 세번째 획분은 순수한 표제화합물 0.66g 이 함유된다.

이 생성물을 헥산으로 재결정시킨다.

융 점 : 121 내지 123℃

IR(CHCI₃) 1670(C=0), 1622cm^-1(C=C) : nmr(CDCI₃) δ1.32(s, 6H,CH₃), 4.79(d, J=2Hz, 2H, 5a-H 및 6a-H), 7.11(m, 6H, Ar-HL) 7.50 (d, J=2Hz, 2H, 12-H 및 14-H).

원소분석 : C₂₂H₁₈O₃

계산치 : C79.98, H5.49

실측치 : C80.24, H5.61

[실시예 22]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-은

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온 50mg 을 틀루엔 5ml 에 녹인 용액을 질소기압하에 하루밤동안 환류시킨다.

박층크로마토 그래피로 시료를 분석하여 보면 표제화합물로 전환이 완결된 것으로 알 수 있다. 용매를 제거하고 잔사를 짧은 실리카겔 컬럼상에서 벤젠을 용출제로 사용하여 크로마토 그래피한다. 생성물을 벤젠 용출액으로부터 회수하고 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정시켜서 표제화합물 45mg을 얻는다.

융 점 : 183 내지 184℃

생성물을 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 다시 재결정시켜서 순수한 표제 화생성물물을 얻는다.

융 점 : 211 내지 212℃

[실시예 23]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

틀루엔 800ml에 3-메톡시살리실알데히드 100g(0.66몰)을 녹인 용액을 냉각시키고 피롤리딘 60g(0.85몰) 및 아세트산 39.4g(0.66몰)을 가한다. 혼합물을 0℃이상으로 냉각한 다음 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에는 40g(0.33몰)을 가한다. 혼합물을 질소기압하에 하루밤동안 교반시키고 점차 실온으로 가온이 되도록 한 다음 이 혼합물을 얼음물에 붓는다. 유기층을 1% 아세트산, 1M 수산화나트륨으로 3회, 1M염산으로 수회(엷은색이 추출될때까지), 1M 수산화나트륨으로 3회 이상, 포화 염화나트륨의 순서로 세척한다.

추출을 하는 동안 메틸렌클로라이드를 조용매로 가해주고 유기용액을 황산나트륨으로 탈수시킨후 진공하에 용매를 제거시킨다. 잔류한 결정성 잔사를 헥산으로 세척한후 공기건조시켜 융점이 175 내지 180℃인 물질 14g(11%)을 얻는다(즉시 거의다 다시 고체화하려는 경향이 있다).

생성물의 스펙트럼 분석으로 거의 순수한 표제 생성물이 5% 5a

, 6a

-이성체보다 작은 양으로 혼합되어 있음을 알 수 있다. 이러한 불순물을 제거하기 위하여 벤젠-헥산의 용매로 주의하여 재결정시켰으나 만족할 만한 결과를 얻지 못했다.

원소분석 : C₂₄H₂₂O₅

계산치 : C73.83, H5.68

실측치 : C73.97, H5.76

[실시예 24]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-4,8-디메톡시-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온 100mg을 벤젠 5ml 에 가하여 하루밤동안 질소 기압하여 환류시킨다. T.L.C분석으로 반응의 완결을 확인한다. 용매를 제거한 잔사를 용출제로 벤젠중의 10% 에틸아세테이트 혼합용매를 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 용출된 액에서 생성물을 회수(89mg)하고 벤젠 및 헥산의 혼합용매로 재결정시켜 표제 화합물을 얻는다.

융 점 : 237 내지 239℃.

[실시예 25]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-3,9-디시아노-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

실시예 1의 반응식에 따라서 4-시아노살리실 알데히드를 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에논과 피롤리딘 및 아세트산의 존재하에 반응시킨다. 생성물을 실시예 1의 방법으로 정제시켜 표제 화합물을 얻는다.

[실시예 26]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-3,9-디에틸-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

실시예 1의 방법으로 4-에틸살리실 알데히드 및 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에논을 피롤리딘 및 아세트산 존재하에서 질소기압하에 반응시킨다. 생성물을 분리하고 얻어진 조생성물을 실시예 1에서와 같이 재결정시켜 표제화합물을 얻는다.

[실시예 27]

(5a

,6a

)-6,6a-디하이드로-2,10-디클로로-6,6-디메틸-5aH,13H-(1)-벤조피라노(3,2-b)크산텐-13-온

실시예 1의 방법에 따라, 5-클로로살리실알데히드 용액을 피롤리딘 및 아세트산으로 처리하고 4,4-디메틸-2,5-사이클로헥사디에논과 반응시키고 실시예 1에서와 같이 분리하고 정제하여 표제화합물을 얻는다.

[실시예 28]

(5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-3,9-디시아노-6,6-디메틸-5aH,13H -(1)-벤조피라노(3,2, b) 크산렌-13-온

실시예 25의 생성물을 상기 실시예에서 나타낸 방법에 따라 환원시켜 표제화합물을 얻는다.

[실시예 29]

(5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-3,9-디에틸-6,6-디메틸-5aH,13H -(1)-벤조피라노(3,2, b) 크산렌-13-온

실시예 26의 생성물을 상기 실시예들의 환원방법에 따라 환원시켜 표제화합물을 얻는다.

[실시예 30]

(5a

, 6a

, 12a

,13a

)-6,6a-12, 12a, 13a, 14-헥사하이드로-2,10-디클로로-6,6-디메틸-5aH,13H -(1)-벤조피라노(3,2, b) 크산렌-13-온

상기 실시예들의 환원방법에 따라 실시예 27의 생성물을 환원시켜 표제화합물을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(IV)의 디하이드로벤조피라노크산테논을 환원시키고 이 산화백금 존재하에 환원시킬 경우, 반응-생성물을 피리디늄 클로로크로메이트, 나트륨 디크로메이트 또는 칼륨 디크로메이트와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 헥사하이드로 벤조피라노크산테논 화합물의 제조방법.

   

   

   상기 일반식에서

   R은 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 시아노 또는 할로이고, 양측 R그룹은 같고 대칭으로 위치하며,

   R₁은 탄소수 1내지 4의 알킬이고,

   R₂는 메틸이거나 R₁및 R₂는 함께 0-(CH₂)n (여기에서 n은 4내지 6의 정수임)이고,

   X_a. X_b. X_c. X_d. Y_a및 Y_b는 수소이다.

   단, X_c.및 X_d.둘다

   

   -배치에 존재하고

   X_a및 X_b는 둘다

   

   -배치 또는

   

   -배치에 존재하며

   R₁이 탄소수 1내지 3의 알킬인 경우 R₁은

   

   -배치에 존재하다.