HU194162B

HU194162B - Process for preparing cholecalciferol derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Info

Publication number: HU194162B
Application number: HU854361A
Authority: HU
Inventors: Enrico Baggidini; Giacomo Pizzolato; Milan Uskokovic; Gary Truitt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1988-01-28
Also published as: KR930007993B1; ATE48412T1; ES8801198A1; IE58851B1; NZ214175A; DK524585A; NO162906C; MC1709A1; EP0182298B1; AU5089885A; FI84599C; FI854492A; PT81502B; EP0182298A1; DK159652B; IL77052A0; HUT39138A; JPH051770B2; KR860004073A; IE852875L

Description

Találmányunk új kolekalciferol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás új kolekalciferol-származékok - közelebbről a Δ^!!· vagy Δ²³-26,26,26, 27,27,27-hexanuor-la,25-óihidroxi-kolekalciferol — elpjáUítására. A továbbiakban ezt a két vegyületet Δ illetve Δ^{2 3}-vegyületnek nevezzük.

' Á találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy [1R-[10/R^x/,3aa,40,7a/3]]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimetilszililoxi-5-trifluormetil-l-metil-2-hexenil-'W (-7a-metil-lH-indén-4-ont, illetve [ lR-(Ιβ/ /R^aa/l, 7a/J]]-oktahÍdro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimetilszililoxí-5-trifluonuetil-l-metií-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont J3S-/3a,50,Z/]-2- {2-metilén-3,5-bisz-[/l,l-dimetil-etity-dimetil-szÍliloxiJ-ciklohexilidénJ-etil-difenil-foszfin-oxiddal kezelünk, majd a szilil-védőcsoportokat lehasítjuk,

A fenti reakciókat alacsony hőmérsékleten végezhetjük el, így pl. -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten — előnyösen -78 °C körüli hőmérsékleten — inért atmoszférában (pl. argon-atmoszférában), inért oldószerben (pl. gyűrűs éterekben, mint pl. tetrahidrofuránban) dolgozhatunk. A foszfin-oxidot célszerűen előbb a megfelelő karban-ionná alakítjuk. Ezt oly módon végezhetjük el, hogy a foszfin-oxidot alkil-litiummal (pl. n-butil-litiummal) inért oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkánban, mint pl. hexánban) reagáltatjuk, alacsony hőmérsékleten. A kapott terméket pl. kromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk.

A jelen szabadalmi leírás keretein belül a kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy tercier butilcsoport). Az’arilcsoport” kifejezés adott esetben alkil-, halogén-, nitro-, vagy ciano-, vagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik. Az⁷ aíalkilcsoport pl. benzil- vagy fenil-etíl-csoport lehet.

A kiindulási anyagként felhasznált indenon-származékokat pl. a következőképpen állíthatjuk elő: [lR-(10,/aS^x,0S^x/,3aa,40,7a0)]-oktahidro-0,7a-dimetil-4-[/1,1 -dimetil-etil/-dimetil-szililoxi]-a-etenil-l H-indén-l-etanolt tionil-kloriddal, majd piridínnel történő kezeléssel [lR<l£/R^x/,-3aa,40,7a3)]-l-/4-klór-l-metil-2-butenil/-oktahidro-4-[/l,l-dimetil-etil/-dimetil-szliloxi/-7a-metil-lH-indénné alakítunk. A lapot t allil-szerkezetű kloridot valamely aril-szulfinsavas sóval — pl. benzol-szulfinsav-nátriumsóval — reagáltatjuk és ily módon a megfelelő 4-arilszulfonil-vegyületet - pl. az [lR-<10/R^x/,3aa,4/3,7a0)]-l-[4-/f_enil-szulfonil/-l-metil-2butenil]-oktahidro-4-(/1,1-dimetil-etil/-dimetilszililoxi]-7a-metil-lH-indént nyeljük. A kapott szulfonil-vegyület oldalláncának teljes kiépítése céljából a szulfonil-vegyületet n-butil-litiummal vagy litium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd a keletkező karbaniont hexafluor-acetonnal hozzuk reakcióba.

Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületben X arilcsoportot jelent és R*, R^J és R³ kis szénatontszámú alkilcsoportot jelent, de aril- vagy aralkilcsoportot is képviselhet. X jelentése előnyösen fenilcsoport; R¹ és R³ előnyösen metilcsoportot és R^Jelőnyösen tercier butilcsoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületet egy di-alkálífém-hidroRén-foszfáttal - pl. dikálium-hidrogén-foszfáttal - reagáltatjuk, célszerűen szobahőmérsékleten, majd alkálifém-amalgámmal (pl. nétrium-amalgámmal) kezeljük, célszerűen 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, pl. -20 °C körüli hőfokon. A reakciót inért oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban; vagy egy gyűrűs éterben — pl. tetrahidrofuránban — vagy ezek elegyében) hajtjuk végre. A reakciótermékeket - azaz az [1R(lfl/R^x/-3aa,4/J,7a0)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluormetil-l-metil-2-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-olt illetve az (lR-(10/R^x/-3aa,40,7a0)J-oktahidro-1 -/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5 -trifluor-me til-l-metil-3-hexenií/-7a-metil-lH-indén-4-olt - tisztított és elkülönített formában nyerhetjük oly módon, hogy először szilikagél-oszlopon végzünk kromatografálást majd a terméket kationcserélőgyantával kezeljük, végül szilikagél-oszlopon szelektív kromatogafálásnak vetjük alá.

A következő lépésben a kapott indenol-származékot (11. vegyület) egy bázikus szerves amin-kromát-sóval (pl. egy piridinium-halogén-kromáttal, előnyösen piridinium-klór-kromáttal) kezeljük. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten, inért oldószerben (pl. egy halogénezett alkánban, mint pl. egy klór-alkánban, mint pl. metilén-kloridban) végezhetjük el,

A kapott indenon-származékot (III. vegyület) szobahőmérsékleten és inért atmoszférában (pl. argon) az oldalláncban levő hidroxil-csoportra trimetil-szilil-védőcsoport felvitelére képes szerrel — pl. trimetil-szilil-imidazollal - reagáltatjuk.

A kapott vegyületek - azaz az [lR(l/J/R^x/,3aa,40, 7a/3)j-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimetilszililoxi-5-trifluormetil-1 -metil- 2-hexenil/-7a-metil-1 H-indén-4-on illetve az [lR(l/3/R^x/,3aa,4|3,7a0)]-oktahidro-l•/6,6,6 -trifluor-5 -t rimetiIszililoxi-5 -trifluormetil-1 -me til-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-on - valamint a korábban említett (I) általános képletű és a (III) vegyület is új.

A Δ²²- és Δ³³-vegyületek a D₃-vitaminéhoz hasonló hatással rendelkeznek és burjánzásellenes, valamint a sejtdifferenciálódást indukáló hatást mutatnak. A HL-60 sejtekre kifejtett in vitro hatást ismert módszerekkel igazoljuk [lásd pl. Progress in Cancer Research and Therapy, 23. kötet; Maturation Factors and Cancer, Ed. M.A,S. Moore, Raven Press, N.Y. 1982; Natúré 270 (1977) 347-9 és Blood 54 (1979)429-39].

Az eredményeket az alábbi I. és II. táblázatban tüntetjük fel.

-2tfc

Ό H j*í íS *ó$ *5 C «> rs 3 &>*F« tt, ^£⁺ '§*1 11P

Ό XJ :Q

vv :£

Os

Os r- 00 ON Ό r- V> *Φ Ci —< *z>

ro co d £2. CLd <o oíSo 5ocT oo O (Nmm

194.162 ¹ rí? i¹ $ \/ —< Ό O\ O\ Os \οοσ\νοθζ£>οο·<ί·

ΣΏ.'ΊΣΠ.Ο.ίϋεϊ.Σί'.Ο.

cs cs co ro ^-«***-•(0^010000 V VV <sOOsOsO>

s©»~«eov>c-so©\o xj* oo -<r —«\o rorororororororo rsríromciOroO

M· OS v/j »—« <s <s co ro

V VV'

OS

So

Λ

Φ

Ο 'Λ £

c

C

O

, © ro oo oo Os 1 i— \o r- r© © —« Os c* © ro CS 't sö C“ rlpr_o

I2^K* ®G

Γγ SO 'O «“t frt V) <—« © «-*

2£A;öSA r-2 \£> \o «φ ό [— r~ Ό rt ^1-1 \O ’^'ΊοΟ «ν'^'Ό,⁰t'-roOO-^-'Ort -ΗΉΉ-Η+ΙΉ+Ι-Η rJ —Ογ^ΓΤ. rí V r- ’t O*oo

Oxáit^r-t πνν

Ot^-1 °.^o.°.

1*^ο-2§ +£ .—I v—<

oo.

- *-^j _ « -. rn© Ο O© ggo-o-moo ^ © oo cs t— <s rs c* oo ro co so co ci <r>£n ro ro ro ro roco

Z^ffO <S ?^cí °* ro ro <a rs co co ro © oo < «ν os *e rs so ό r— cos 00^<*VC3. sq^O

SAVAASA vf o'O 00 Tf Ή r-ooc^^orocirscs

2j ** —to x*

o

I a « -i _no,©.o.o, 2 o © -í rn o’ o +3«—< ·-« ro §s ri O £ fe í ^N .2 I :Ο·Ο ΐβΊΕ

-3194.162 +

«:

COC-J’-jTtTtf^r'-OO V ·ί αο\θ\ ο

Ό ε

έ 'rt

Ό c

4>

&

S •S« α Ό § Λί — ·* ·§ ΐί Ο « « Ν 9 ο -tt/Ea-sr a ο “>«ο 8 S «42 ^χ ε £ u.

σ rn οο m r > σ r~ σ\ i/OTr'^’TtworO^’rco co χοο CO C0 CO_CO r-rr-Ttf'TwOVOVOC-J r—« ·—ι m ο co γ»—· C0 CO CO

Όε ι rt ! * £ g Τ3 8 Η £ '53'° « o-S·*

ZU.S® sip^ro «Ε —··—t^HQ->^*noo^os

VVV ο·>&

00sü©~00OO\O\W0 —* ~ '-·. \C WO CO fO corocococococococo

- ?7 οο «λ' *-* > *t wo co ro r-f Γ0 CO CO CO ©Tj-COOOr^sOOs© —< ro Ό t- C- oo ©_W WO r-γ \o Tf c\.00_ OS -«©—«fOC4-*©©*0* ±1 +) +1 +1 ±J Ή +1 +1 +1 C> οο^οο^οο^Ο^όγΓ^ w-^s£> Tt r- rt oo cicq so Tt ro Γ-Ό'ό’ητίΓΐ’^-ΗΉ zd <u

O >S>

w c z< o o ~ •K'*' S SP-o, * .g o s

-ol

Π 5,1 * c° oo oo VVV so oo os tOTt—«r-r-Tt^Tt Ttr-VOC4TtC4™«Z cococococorocoro γίγογο<οοο·^οΟ\ο

QO ~ Tt C4 <S fO fo

I © -«© Γ4 -1 WO ¹ -* Γ4 ΓΟ Tt uo

Os « <N πγ Os^O os_fc <n Tt r- g ro © rí +1 +1 Ή +1 Ή Ή Ή Ή τξ 'Ό. 00, Ί Q ti tj-o Tt w-Γ Γ- Tt ös - '* ' · \O Ό Tt TJ· r- oo r► WO Tt co

-ιη.⁰.⁰.⁰-⁰-⁰.

Ο O —. η Ο O O «—« CO © =3 -«COOCÖO^O, S^o'o-hco©© £ —* ro

-F s$-§

35=8-3 ciYX

194 162

·) A hordozókoncentráció az összes teszt-tenyészetben 0,1 térfogat/térfogat % etanol;

b) * A sejtek életképessége minden tenyészetben 95% feletti élték. A Kiindulási koncentráció az összes tenyészetben 2x10 ⁴ HL-60-sejt/ml.

A fenti adatok azt mutatják, hogy a A^,J-és Δ²³vegyilletek az emberi promielocisztikus tumorsejtek burjánzását in vitro gátolják és ugyanakkor a sejtekre nem toxikusak, Ezenkívül a fenti vegyületek kis koncentrációjú (0,3 -10 x 10~* mólos) jelenlétében tenyészthető sejtek érettebb sejttípussá differenciálhatók, aini az enzim-aktivitás és sejtfunkció kifejlődésében nyilvánul meg. A Δ²²- és Δ^{2 3}-vegyületek várhatóan olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyeket részben a rendellenes sejtburjánzás és/vagy -differenciálódás idéz elő (pl. neopláziás betegségek).

A Δ - és Δ^{2 3}-vegyületek kb. 0,10 -3,0 Mg/nap előnyösen 0,25 2,0 pg/nap - dózisban alkalmazhatók betegségek (pl. oszteoporózis, oszteodisztrófia, szteroidok által indukált oszteopénia, hipoparatirodizmus, hipofoszfatámiás rachitis és szubnormális endogén-termeit la,25-dihidroxi-kolekalciferol-szinttel jellemzett hipofoszfatámiás oszteomalázia) kezelésére. A Δ²²- és Δ^{2 3}-vegyületeket a fenti dózis-tartományban burjánzásos betegségek (pl. leukémia) kezelésére is felhasználhatjuk.

A Δ²²- és Δ^{2 3}-vegyületeket orálisan (pl. tabletta, kapszula vagy elixír) vagy steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában szubkután úton, intramuszkulárisan, intravénásán, intraperitoneálisan vagy helyi úton alkalmazhatjuk. Az egyszeri dózis kb. 0,10-3,0/«előnyösen 0,25 2,0 Mg - Δ²²- vagy Δ^{2 3} vegyuie-’ tét tartalmazhat, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal, vívőanyagokkal, konzerváló-, stabilizálószerekkel, kötőanyagokkal (pl. tragantgumi), excipíensekkel (pl. kalcium-foszfát), szétesést elősegítő anyagokkal (pl. kukoricakeményítő), síkosítóanyagokkal (pl. magnézium-sztearát) édesítőanyagokkal (pl. szacharóz), ízesítőszerekkel (pl. borsmenta) öszszekeverve, A gyógyászati készítmények más anyagokat is tartalmazhatnak - pl. bevonatanyagokat (pl, sellah) - a kikészítési egységek külső megjelenési formájának módosítása cétjából.

A Δ - és Δ^{2 3}-vegyüle teket továbbá tejelő kérődzőknek a tejiáz kezelése céljából 100 1500 pg/nap előnyösen 200 1000 /zg/nap — dózisban adhatjuk be szokásos készítmények formájában. így pl. injekciós és/vagy helyi kezelésre alkalmas steril készítményeket olymódon állíthatunk elő, hogy a Δ²²-és/vagy Δ²³-vegyületet hordozóanyagban (pl. 10-20%-os vagy 80 95%-os etanol vagy propilén-glikol/víz elegyben), természetesen növényi olajban (pl. szezámolajban) vagy szintetikus zsírszerű növényi olajban (pl. etil-oleát) oldjuk vagy szuszpendáljuk. A A²¹· vagy Δ^{2 3}-vegyületek továbbá 100-1500/zg mennyiségben zsírsavpasztilla alakjában orálisan is adagolhatók.

Eljárásunk további részletei az alábbi példákban ismertetjük análkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

í. példa

a) 2,9 g (8,22 mól) [lR(10/aS^x,/?S^x/3aa,40„ 7a0)j.0 7_a dimetil-4-[l,l-dimetil-etÍl/-dimetil-szililοχΐί-α-etenil-oktahidro-lH-indén-l-etanol 100 ml vízmentes éterrel képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd argon-atmoszférában 2,76 ml (37,84 millimól) tionil-klorldot és utána 0,276 ml piridint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 50 ml 2 n nátrium-kálium-tartarát-oldatot adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n sósavval, vízzel, 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és sós vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett duálissal tisztítjuk. 2,9 g tiszta [lR-(10/R^x(-3aa,40, 7a/J)]-1 -/4-klór-I-metil-2-buteníl/--4-[/1,1-dimetiI-etil/-dimetil-szililoxi]-7a-metil-oktahidro-lH-indént kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában. Kitermelés: 95%.

b) 2,9 g (7,81 millimól), az a) bekezdés szerint előállított allil-szerkezetű klorid és 130 ml hexametíifoszforsavtriamid oldatához 10,1 g (61,52 millimól) benzol-szulfinsav-nátriumsót adunk, majd a reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután 130 ml jegesvizet adunk hozzá és 30 perces keverés után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 3,5 g [1R-(íP/RV^aa^Ja^)]-1 -[/4-fenil-szulfonil/-l -metil-2-butenil]-4-[/l,l-diinetil-etil/-diinetit-szililoxi]7a-metil-oktahidro-lH-indént kapunk, alacsony olvadáspontú szilárd anyag alakjában. Kitermelés: 94%.

c) 0,628 ml (4,48 millimól) diizopropil-amin 10 mi vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában 2,70 ml (4,32 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 15 percen át 0 °C-on keverjük, majd a kapott oldatot -78 °C-ra hűtjük és 17 ml vízmenetes tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezután 1,25 g (2,62 millimól), az lb) példa szerint előállított szulfon 16 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át -78 ^bC-on keverjük. Az oldaton a sárga szín eltűnéséig hexafluor-acetont fuvatunk keresztül. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd 2 n nátrium-kálium-tartarát-oldat és 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyének hozzáadásával (30 ml) lehűtjük, utána szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztijük. 1,23 g [lR-(10/R^x/,3a«,40,7a0)]-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-triluormetil-4-fenilszulfonil-l-metil-2-hexeniI/-4-[/l,l-dimetil-etil/-dimetil-szililoxi]-7a-metil-oktahidro-lH-indént kapunk, színtelen olaj alakjában. Kitermelés: 72%.

d) 1,23 g (1,91 milLíAiól), az le) példa szerint előállított szulfon (epimer keverék alakjában) 40 ml metanollal és 40 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatához előbb 23 g dikálium-hidrogén-foszfátot, majd -20 °C-ra való hűtés után 24 g 6%-os nátrium-amalgámot adunk. A kapott elegyet 15 percen át keverjük, majd 60 ml sós vizet adunk hozzá. A szobahőmérsékletre felmelegedett elegyet etil-acetáttal extraháljuk, A szerves extraktumokat sósvízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot , szilikagélen történő kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A terméket

194.162 (0,815 g) 40 ml etanolban oldjuk, szobahőmérsékleten 10 a kationcserélőgyantával (AG 50W-X4,, 200 400 Mesh,, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) 6 napon $t keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kétszeri kromatograíálással tisztítjuk; eluálószerként először hexán/etil-aeetát elegyet, másodszor metilén-kloridot alkalmazunk. 200 mg tiszta [lR-(10/R^x/,3aa,4P,7a/3)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluomtetil-l-metil-2-hexenil-7a-metil-lH-indén-4-olt és 50 mg [lR-(l/3/R^x/,3aa,40,7a0)j-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluor-l-nietil-3-hexeniI/-7a-metil-lH-indén-4-olt kapunk.

e) 182 mg [lR-(l/5/R^x/,3aa,40,?al3))-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluormetiI-l-metil-2-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ol és 2 ml metilénklorid oldatát 300 mg (1,392 millimól) piridinium-klór-kromátnak 7 ml metilén-kloriddal képezett szuszpenziój ához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, 10 ml éterrel hígítjuk, 15 percen át keverjük és szűrjük, A maradékot éterrel többször eldörzsöljük. Az extraktumokat egyesítjük, szűrjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot kromatograíálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 174 mg [1Rilp/R^x/,3aa,4d,7a^)[-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifhiormetil-l-metil-2-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont kapunk. Kitermelés: 96%.

f) 174 mg (0,450 millimól), az le) bekezdés szerint (előállított; keton és 9 ml metilén-klorid oldatához 0,4 ml (2,726 millimól) trimetil-szilil-imidazolt adunk és a reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, Az elegyhez 1 30 ml vizet adunk, majd 20 percen át keverjük vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot kromatgráfiás úton, hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 177 ml tiszta [lR-( 13/R^T/,3aa,40,7a/3)]- 35

-oktahidro-1 -/6,6,6-trifluor-5 -t r imetilszililoxi-5 -t ri fIuormetil-l-metil-2-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont kapunk. Kitermelés: 86%.

g) 365 mg (0,584 millimól) [3S-/3a,50,Z]-2-[2-me tilén-3,5-bisz-[ /1,1 -dimetil-etií/-dime til-szililoxi]-ciklohexilidén]-etil-difenil-foszfin-oxjd és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 “C-ra hűtjük és argon-litium-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 177 mg (0,386 millimól), az 10 példa szerint előállított keton 2,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepeg- 45 tétjük a narancsszínű foszfln-oxi-karbanfon-oldathoz. A reakcióelegyet egy órán át -78C-on keverjük, majd 2 n kálium-nátríum-tartarát-oldat és 2 n kalium-karbonát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyét (3 ml) adjuk hozzá, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vízzel hígítjuk é3 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sósvízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen történő átszüréssel és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással 10 tisztítjuk, majd 0,8 ml metilén-klorid és 9 ml metanol elegyében oldjuk és 3,5 g kationcserélőgyantával (AG 50W-X4) együtt szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet szűrjük, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,650 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil ammó1 δ nium-fluorid-oldat hozzáadása után egy órán át keverjük. Az elegyhez 0,5 ml vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen történő kromatgrafálással és hexán/ etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 181 mg tiszta 26,26,26,27,27,27-hexafluor-la 25 dihidroχϊ-Δ^{2 2}-kolekalciferolt kapunk, fehér amorf por alakjában, [af’_D = + 13,9° (00,2, etanol). Kitermelés: 90%.

2. példa

a) az le)i példában ismertetett eljárássá] analóg módon 45,0 mg [!R-(10/R^x/,3aa,4(3,7a0)]-oktahidro-1 -/6,6,6-1 ri fi uor-5 -hidroxi-5-trifluormetil-1 -metil-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ol-ból kiindulva 42,0 mg [ 1 R-( 10/R^x/,3aa,40,7a0)] oktahidro-1 -/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluormetU-l-metil-3-hexenil/-7a-metil-lll-indén-4-on-t állítunk elő.

b) az 10 példában ismertett eljárással analóg módon 42,0 mg, a 2a) példa szerint előállított ketonból kiindulva 35,5 mg [lR-(l/)/R^x/,3aa40,7a)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimeti|-szliloxi-5-trifluonnetil-l-metil-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont állítunk elő.

c) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg módon 35,5 g, a 2b) példa szerint előállított ketonból kiindulva 18,8 g 26,26,26,27,27,27-hexafluor-la,25-dihidroxi-A -kolekalciferolt állítunk elő; [af ⁵d = + 14,2° (00,1, etanol).

3. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens

Mennyiség, mg/kapszula

1. Δ^{2 2} - vagy Δ^{2 3} -vegyület

2. Polietilén -glikol) 400

3. Butilezett hidroxi-anizol

4. Ászkorbil-palmitát

0,00010

200,00

0,100

1,00

0,00025

200,00

0,100

1,00

0,00050

200,00

0,100

1,00

Az 1., 3. és 4. sz. komponenst nitrogén atmoszférában a 2. sz. komponensben oldjuk és kapszulákba töltjük.

194.162

JLpálás

Alábbi összetételű injekciós készítményt állítunk elő: Komponens Mennyiség

1. Δ²¹-vagy Δ^{3 3}-vegyület 0,10mg 0,50mg

2. 95% etanol és 5% viz elegye 2,00 ml 3,00 ml

Az 1. sz. komponenst nitrogén-atmoszférában a 2. sz. komponensben oldjuk és a készítményt intramuszkulárisan fecskendezzük a betegbe.

Claims

1. Eljárás Δ³¹- vagy Δ²³-26,26,26,27,27,27-hexa- 20 ,luor-la,25-dihidroxi-kolekalciferol előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogy (lR(l/l/R^x/,3aa40, 7a0)]-oKtahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimetilszilioxi-5-trifluor-l-metil-2-Hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont, üle tve fi R-í 1(S/R^X/ ,3a a,40,7a0)]-oktahidro-1 -/6,6,6-trifluor-S'-triimetilszíhloxi-S-trifluonnetil-l-metiló- 25 -hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont [3S-/3a,5/3,Z/j- (2-metilén-3,5 -bisz-[-( 1,-dimetil- -etilj-dimetil-szililoxi J-ciklohexiÚdén J -etil-défenil-foszfin-oxiddal kezelünk, majd a szilil-védőcsoportokat lehasitjuk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen D-vitamin aktivitással rendelkező készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított Δ - vagy Δ^{2 3}-26,26,26,27,27,27-hexafluor- la,25-dihidroxi-kolekalciferolt inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikusi formára hozzuk.