JPH0632740A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH0632740A
JPH0632740A JP5114777A JP11477793A JPH0632740A JP H0632740 A JPH0632740 A JP H0632740A JP 5114777 A JP5114777 A JP 5114777A JP 11477793 A JP11477793 A JP 11477793A JP H0632740 A JPH0632740 A JP H0632740A
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dihydroxy
calcitriol
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Werner Bollag
ヴェルナー・ボラーグ
Manfred Brockhaus
マンフレート・ブロックハウス
Willi Hunziker
ヴィリー・フンツィケル
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性成分として９−シス−もしくは１３−シ
ス−レチノイン酸またはアシトレチンまたはこれらの酸
の医薬的に使用できる塩もしくはエステルおよびビタミ
ンＤ誘導体ならびに通常の医薬担体を含有する医薬製
剤。 【効果】 上記医薬製剤は、乾癬、骨粗しょう症、前癌
症および腫瘍を治療するために、ならびに病理学的なま
たは望ましくない免疫反応を治療するために使用するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、９−シス−もしくは１３−シス
−レチノイン酸またはアシトレチン（全（Ｅ）−９−
（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン
酸）またはこれらの酸の医薬的に使用できる塩もしくは
エステルおよびビタミンＤ誘導体を含有する医薬製剤に
関するものである。このような製剤は、乾癬、骨粗しょ
う症、前癌症および腫瘍を治療するために、ならびに病
理学的なまたは望ましくない免疫反応を治療するために
使用することができることが見出された。それ故に、本
発明は、また、上記疾病および異常の治療においてビタ
ミンＤ誘導体と組み合わせて使用される、９−シス−も
しくは１３−シス−レチノイン酸またはアシトレチンま
たはこれらの酸の医薬的に使用できる塩もしくはエステ
ルの使用に関するものである。最後に、本発明は、上述
した疾病および異常の治療においてビタミンＤ誘導体と
組み合わせて使用される医薬製剤を製造するための、９
−シス−もしくは１３−シス−レチノイン酸またはアシ
トレチンまたはこれらの酸の医薬的に使用できる塩もし
くはエステルの使用に関するものである。
【０００２】９−シス−もしくは１３−シス−レチノイ
ン酸またはアシトレチンの医薬的に使用できる塩の例
は、アルカリ金属塩類、例えばＮａおよびＫ塩、アルカ
リ土類金属塩類、例えばＣａおよびＭｇ塩、ならびにア
ンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩類である。
エステルの例は、低級アルキルエステル、例えばメチル
およびエチルエステル、例えばエトレチナート、および
芳香族エステル、例えばベンジルエステルである。
【０００３】本発明により使用することのできるビタミ
ンＤ誘導体の例は、ヒドロキシル化ビタミンＤ3 誘導
体、例えば１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ3 、１α，２
５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3 （カルシトリオー
ル）、１α，２５，２６−トリヒドロキシ−ビタミンＤ
3 、１α，２３，２５−トリヒドロキシ−ビタミンＤ
3 、２４−フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタ
ミンＤ3 、２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ3 、２６，２６，２６−トリフル
オロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3 、２
６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−
１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3 、１α，２５
−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒドロ−ビタミンＤ
3 、２６，２６，２６−トリスジューテロ−２２，２３
−デヒドロ−１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ
3 、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサキス
デューテロ−２２，２３−デヒドロ−１α，２５−ジヒ
ドロキシ−ビタミンＤ3 、２６，２６，２６−トリフル
オロ−１α，２５−ジヒドロキシ−２２，２３−デヒド
ロ−ビタミンＤ3 、２６，２６，２６，２７，２７，２
７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ−２
２，２３−デヒドロ−ビタミンＤ3 、２６，２６，２
６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−
ジヒドロキシ−２３，２４−デヒドロ−ビタミンＤ3 、
１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ2 、２６，２
６，２６，２７，２７，２７−ヘキサキスジューテロ−
１α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ2 、１α，２５
−ジヒドロキシ−２７−ノル−ビタミンＤ2 、１α，２
５，２６−トリヒドロキシ−２２，２３−デヒドロ−ビ
タミンＤ3 、１α，２５，２６−トリヒドロキシ−ビタ
ミンＤ2 、１α，２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジ
デヒドロ−ビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシ−
１６，１７−デヒドロ−ビタミンＤ3 、１α，２５−ジ
ヒドロキシ−１６，１７，２３，２４−ビスデヒドロ−
ビタミンＤ3 、１α，２５−ジヒドロキシ−１６，１７
−デヒドロ−２３，２４−ジデヒドロ−ビタミンＤ3 、
２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ
−１α，２５−ジヒドロキシ−１６，１７−デヒドロ−
２３，２４−ジデヒドロ−ビタミンＤ3 、１α，２６，
２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−２５
−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−ビタミンＤ
3 、１α，２５−ジヒドロキシ−３−デオキシ−２３，
２４−ジデヒドロ−ビタミンＤ3 および２５−ヒドロキ
シ−２３，２４−ジデヒドロ−ビタミンＤ2 である。
【０００４】上述したビタミンＤ誘導体およびこれらの
誘導体の製法は、知られている。例えば、米国特許明細
書第３，９９３，６７５号、第４，０２２，７６８号、
第４，４０７，７５４号、第４，４２１，６９０号、第
４，５９４，４３２号、第４，５９４，３４６号、第
４，６１２，３０８号、第４，６１３，５９４号、第
４，６５２，４０５号、第４，７４９，７１０号、第
４，８０４，５０２号、第４，８９８，８５５号、第
４，９０６，７８５号、第４，９２９，６０９号、第
５，０８７，６１９号および第５，１２０，７２２号を
参照されたい。
【０００５】２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ−１６，１７
−デヒドロ−２３，２４−ジデヒドロビタミンＤ3 は、
まだ記載されていないが、次のようにして得ることがで
きる。
【０００６】Ａ．無水のテトラヒドロフラン１５ml中の
〔３ａＳ−〔３（Ｓ* ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−
〔〔３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ
−メチル−３−（１−メチル−３−ブチニル）−１Ｈ−
インデン−７−イル〕オキシ〕トリメチルシラン５２２
mgに、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液
１．８５mlを、−７５℃に冷却した後に５分間にわたり
滴下しそして混合物を−７５℃で３０分撹拌した。次い
で、温度を−７５℃に維持しながら、ヘキサフルオロア
セトンの気体を混合物中に１５分間にわたり泡立つよう
に導入した。この反応混合物を、さらに１時間撹拌し、
次いで２M ＫＨＣＯ3 および１M ロシェル塩の１：１混
合物を滴下することにより反応を停止させた。混合物
を、室温で１時間撹拌し、次いで同じ塩溶液２５mlで希
釈した。ＣＨ2 Ｃｌ2 により抽出した後、有機相を同じ
塩溶液５０mlで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残
留物を、ベンゼンとともに共沸して粗製の油状生成物
２．３８ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン１：９）により精製して、〔３ａＳ
−〔３（Ｓ* ），３ａα，７α，７ａβ〕〕−１，１，
１−トリフルオロ−６〔３ａ，４，５，６，７，７ａ−
ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−７−〔（トリメチルシク
ロ）オキシ〕−１Ｈ−インデン−３−イル〕−２−（ト
リフルオロ−メチル）−３−ヘプチン−２−オール８１
７mgを得た。
【０００７】Ｂ．無水のテトラヒドロフラン１８ml中の
〔３ａＳ−〔３（Ｓ* ），３ａα，７ａ，７ａβ〕〕−
１，１，１−トリフルオロ−６〔３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−７−〔（トリ
メチルシリル）オキシ〕−１Ｈ−インデン−３−イル〕
−２−（トリフルオロ−メチル）−３−ヘプチン−２−
オール８１２mgの溶液に、テトラヒドロフラン中のテト
ラブチルアンモニウムフルオライド５．３４mlを加えそ
して混合物を、アルゴン下室温で８０分撹拌した。次い
で、反応を半−飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液９mlの添加によ
り停止させ、室温でさらに２０分撹拌した。過剰のテト
ラヒドロフランを蒸発させて除去し、さらに重炭酸塩水
溶液９mlを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、この
抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
１：２）により精製して、〔３ａＲ−〔１（Ｒ* ），３
ａα，４β，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ
−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−ト
リフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリ
フルオロメチル）−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン
−４−オール６９０mgを得た。
【０００８】Ｃ．無水のＣＨ2 Ｃｌ2 ６ml中の〔３ａＲ
−〔１（Ｒ* ），３ａα，４β，７ａβ〕〕−３，３
ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−
１−〔６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−３−ヘキシニ
ル〕−４Ｈ−インデン−４−オール１００mgの溶液に、
室温でピリジニウムクロロクロメート１７６mgを加え、
混合物をアルゴン下に室温で５０分撹拌した。この混合
物に撹拌下でエーテル９mlを加え、次いで、それをろ過
し、ろ液を蒸発乾固させた。このようにして得た粗製の
生成物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン１：３を
使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理
することにより精製して、〔３ａＲ−〔１（Ｒ* ），３
ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキ
サヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（トリフルオ
ロメチル）−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデン−４−
オンを得た。
【０００９】Ｄ．無水のテトラヒドロフラン７ml中の
〔３Ｓ−（３α，５β，ｚ）〕−２−〔２−〔２−メチ
レン−３，５−ビス〔〔１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル〕オキシ〕シクロヘキシリデン〕エチル〕ジ
フェニルホスフィンオキシド３３３mgの溶液に、−７５
℃で、アルゴン下にヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリ
チウム０．３２５mlを加えた。６分間撹拌した後に、無
水のテトラヒドロフラン５ml中の〔３ａＲ−〔１（Ｒ
* ），３ａα，７ａβ〕〕−３，３ａ，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−７ａ−メチル−１−〔６，６，６−
トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデ
ン−４−オン７３mgの溶液を、滴下した。反応混合物を
−７５℃で１時間撹拌し、次いで２N ロシェル塩および
２N ＫＨＣＯ3 水溶液の１：１混合物２．６mlを加え反
応を停止し、室温に加温した。次いで、それを同じ塩溶
液１０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗製の
中間体を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン１：５を
用いてシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフ
ィー処理することにより精製して、ジシリル保護された
１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２
６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールを得
た。
【００１０】Ｅ．暗色壁のフラスコ中の無水のテトラヒ
ドロフラン５ml中のジシリル保護された１，２５−ジヒ
ドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ヘキ
サフルオロ−コレカルシフェロール９２mgに、テトラヒ
ドロフラン中の１M テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド０．８９mlを加え、混合物をアルゴン下で１６時間
撹拌した。次いで、反応を半−飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液
の３mlで停止し、室温で撹拌した。次いで、それを酢酸
エチルで抽出した。この抽出液を、半−飽和ＮａＨＣＯ
3 水溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、溶媒を
蒸発させた。粗製の生成物を、溶離剤として酢酸エチル
−ヘキサン４：１を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ー処理することにより精製して、泡状のガラス様物質と
して、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イ
ン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロー
ルを得た。 〔α〕D 25 ＝＋５９．１°（Ｃ＝０．１１，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）。
【００１１】本発明によれば、９−シス−もしくは１３
−シス−レチノイン酸またはアシトレチンまたはこれら
の酸の塩もしくはエステルは、ビタミンＤ誘導体をも含
有する医薬製剤の形態でまたはビタミンＤ誘導体との特
別の組み合わせを含有する製剤として使用することがで
きる。
【００１２】本発明の目的は、乾癬、骨粗しょう症また
は腫瘍の治療ならびに病理学的なまたは望ましくない免
疫反応の治療において同時的に、別々にまたは連続的に
使用するための組み合わせ製剤として、９−シス−もし
くは１３−シス−レチノイン酸またはアシトレチンまた
はこれらの酸の医薬的に使用できる塩もしくはエステル
およびビタミンＤ誘導体を含有する医薬製品である。
【００１３】さらに、乾癬、骨粗しょう症または腫瘍の
治療ならびに病理学的なまたは望ましくない免疫反応の
治療において同時的に、別々にまたは連続的に使用され
る、ビタミンＤ誘導体と組み合わせて使用するための使
用説明書とともに、活性成分として９−シス−もしくは
１３−シス−レチノイン酸またはアシトレチンまたはこ
れらの酸の医薬的に使用できる塩もしくはエステルを含
有する商業用パックも本発明の目的である。
【００１４】９−シス−レチノイン酸またはこの酸の医
薬的に使用できる塩もしくはエステルおよびビタミンＤ
誘導体、特に９−シス−レチノイン酸およびカルシフェ
ロールを使用することが好ましい。
【００１５】活性物質は、乾癬の治療に対して、局所的
または経口的に投与することができる。局所用製剤は、
このような製剤に通常使用される担体とともに活性物質
を含有するクリーム、軟膏、ローション、チンキ剤また
はゲルとして与えることができる。これらの製剤中の９
−シス−もしくは１３−シス−レチノイン酸またはアシ
トレチンまたはこれらの酸の塩もしくはエステルの含量
は、約０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．００
３〜０．０３重量％である。このような製剤中のビタミ
ンＤ誘導体の含量は、約１μg/g 〜約１００μg/g であ
る。これらの製剤は、患者の必要条件によって、例えば
１日につき１回または２回、皮膚の患部に塗布される。
【００１６】経口投与用の製剤は、錠剤、カプセル、溶
液または乳濁液の形態で与えることができる。乾癬の治
療にあたっては、このような製剤は、１日につき体重１
kg当り９−シス−もしくは１３−シス−レチノイン酸ま
たはアシトレチンまたはこれらの酸の塩もしくはエステ
ル約０．０１mg〜約３mg、好ましくは１日につき約０．
０２５mg/kg 〜約１．５mg/kg 、および１日につきビタ
ミンＤ誘導体約０．００１μg/kg〜約０．１μg/kg、好
ましくは約０．００５μg/kg〜約０．０５μg/kgの投与
量で投与することができる。錠剤およびカプセルのよう
な固体の投与形態は、通常、１投与単位当り、９−シス
−もしくは１３−シス−レチノイン酸またはアシトレチ
ン約１mg〜約５０mgおよびビタミンＤ誘導体約０．１μ
g 〜約１μg を含有する。
【００１７】腫瘍の治療および予防にあたっては、本発
明による活性物質または製剤は、経腸的、非経口的また
は局所的に投与することができる。本発明による製剤ま
たは本発明による活性物質組み合わせにより処理するこ
とのできる腫瘍の例は、血液学的腫瘍、例えば白血病、
特に急性前骨髄球性白血病およびリンパ腫である。さら
に、上皮組織の前癌病変、例えば皮膚の光線性角化症、
口の白斑症、喉頭、気管支および頸の異形成症、ならび
に皮膚、口腔、気管支、喉頭、咽頭、胃、結腸、子宮、
膵臓、膀胱、胸および前立腺の癌は、本発明による製剤
または活性物質組み合わせの有効量を投与することによ
って治療することができる。
【００１８】病理学的なまたは望ましくない免疫反応の
例は、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、多発性
硬化症、インスリン−依存性糖尿病、紅斑性狼瘡、尋常
性天疱瘡、落葉性天疱瘡、重症性筋無力症、強直性脊椎
炎、甲状腺の自己免疫疾患、例えばハシモト病および一
次甲状腺不全、強皮症、葡萄膜炎、ベセット病(Behcet'
s disease)、クローン病(Crohn's disease) 、自己免疫
性心筋炎および自己免疫性多分泌腺症候群、ならびにア
レルギー、例えばアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、喘息および腹腔内蔵病である。他の適応症は、腎
臓、心臓、膵臓、ベーターアイレット細胞(beta-islet
cell) 、骨髄および肝臓移植のような器官または細胞移
植における望ましくない免疫反応である。
【００１７】本発明の他の目的は、骨粗しょう症の好ま
しくは経腸的または非経口的治療および予防に対する、
本発明による製剤および活性物質組み合わせの使用に関
するものである。これらの適応症のすべての場合におい
て、活性物質は、上述した投与量の範囲において使用す
ることができる。個々の投与量は、治療される病気の性
質および患者の年齢および状態に依存し、医薬専門的技
術の枠内において決定することができる。本発明を以下
の例によってさらに詳細に説明する。
【００１８】
【実施例】
例１．９−シス−レチノイン酸を含有するカプセル ９−シス−レチノイン酸 ２０．０mg ゼラチン（ブルームナンバー３０） ７０．０mg マルトデキストリン １０８．０mg dl−α−トコフェロール ２．０mg アスコルビン酸ナトリウム １０．０mg 微小結晶性セルロース ４８．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．０mg 総計 ２６０．０ｍｇ 活性物質を、ゼラチン、マルトデキストリン、トコフェ
ロールおよびアスコルビン酸ナトリウムの溶液中で湿式
粉砕し、得られた懸濁液を噴霧乾燥した。その後に、セ
ルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、混
合物の２６０ｍｇの一定部分を、硬質ゼラチンカプセル
に充填した。
【００１９】例２．カルシトリオールを含有するカプセ
ル カルシトリオール ０．２５μg ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０１６mg ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０１６mg 分留したヤシ油 全体を１６０．０mgにする量 これらの成分を混合し、油状の溶液をそれぞれのカプセ
ルが１６０mgを含有するように、不活性ガス下で軟質ゼ
ラチンカプセルに充填した。
【００２０】例３．９−シス−レチノイン酸およびカル
シトリオールを含有するカプセル カルシトリオール ０．２５μg ９−シス−レチノイン酸 ２０mg ポリエチレングリコール４００ ２００mg ブチル化ヒドロキシアニソール ０．１mg これらの成分を混合し、不活性ガス下で軟質ゼラチンカ
プセルに充填し、２２０mgの充填重量を有するカプセル
を得た。
【００２１】例４．９−シス−レチノイン酸およびカル
シトリオールを含有するクリーム カルシトリオール ２mg ９−シス−レチノイン酸 ３０mg セチルアルコール １．５mg ステアリルアルコール ２．５mg ソルビタンモノステアレート ２．０mg グリセリルモノステアレートおよびポリオキシエチレン グリコールステアレート ４．０mg ポリソルベート６０ １．０ｍｇ 鉱油 ４．０mg プロピレングリコール ５．０mg プロピルパラベン ０．０５mg ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０５mg ソルビトール溶液 ２．０mg ＮａＥＤＴＡ ０．０１mg メチルパラベン ０．１８mg 蒸留水 全体を１００ｇにする量
【００２２】例５．ヒトの前骨髄球白血病細胞（ＨＬ−
６０）の分化に対する本発明による９−シス−レチノイ
ン酸およびカルシトリオールの組み合わせ物の活性は、
Cancer Research 45, 4244 (1985) に記載されている試
験手法によって、試験管内的に証明することができる。
細胞分化に対する活性物質の種々の濃度を使用して得ら
れる効果（ニトロブル−テトラゾリウム、ＮＢＴに対す
る還元作用を検出することにより測定した）は、第１図
から結論を下すことができる。ＮＢＴ還元の測定は、J.
Reticul. Soc. 30, 581 (1981) におけるPick等の変法
により行なった。それぞれの場合において、２００μl
中の３・１０4 の細胞を、活性物質とともに４８時間培
養した。細胞を遠心分離し、それぞれの場合において、
予備加温したＮＢＴ溶液（１mg/ml 、デュルベコスＰＢ
Ｓで希釈）およびＰＭＡ（ＤＭＳＯ１ml中１２３mg）１
００μl で処理し、３７℃で１時間培養した。遠心分離
した後、ＳＤＳ１０％で希釈した９０％ＤＭＦ１００μ
l を加え、混合物を３７℃で培養し、吸光度（ＯＤ）を
５５０nmで測定した。
【００２３】第１図における曲線は、カルシトリオール
単独および８０nM、１６nMおよび３．２nMの９−シス−
レチノイン酸（上部から下方への）と種々の量のカルシ
トリオールとの組み合わせの効果を示す。
【００２４】例６．多発性光線性角化症の患者を、９−
シス−レチノイン酸およびカルシトリオールで局所的に
処理した。９−シス−レチノイン酸は、エタノール／プ
ロピレングリコール（５０：５０）中の０．０１（ｖ／
ｖ）％溶液として塗布した。カルシトリオールは、００
０２５（ｗ／ｗ）％のクリームとして塗布した。治療
は、製剤を皮膚に１日当り１回投与するようにして、４
〜１６週間実施した。９−シス−レチノイン酸をはじめ
に塗布し、次いで乾燥（３分）した後、カルシトリオー
ルクリームを塗布した。閉鎖包帯は使用しなかった。
【００２５】種々の患者グループにおいて、次の結果が
得られた。 Ａ．患者グループ：１６人の患者 治療の期間：４週間 治療の結果： ６人の患者：僅かに改善 ５人の患者：適度な改善 ５人の患者：著しい改善
【００２６】Ｂ．患者グループ：１６人の患者 治療の期間：８週間 治療の結果： ３人の患者：僅かに改善 ４人の患者：適度な改善 ９人の患者：著しい改善
【００２７】Ｃ．患者グループＣ：７人の患者 治療の期間：１２週間 治療の結果： ７人のすべての患者：著しい改善
【００２８】Ｄ．患者グループＣ：３人の患者 治療の期間：１６週間 治療の結果： ３人のすべての患者：著しい改善
【００２９】すべての場合において、僅かな紅斑は発生
したが、障害症候（ひりひりする痛み、かゆみ）は発生
しなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】カルシトリオール単独および８０nM、１６nMお
よび３．２nMの９−シス−レチノイン酸と種々の量のカ
ルシトリオールとの組み合わせの効果を示した図であ
る。
【符号の説明】
ＯＤ５５０：５５０nmにおける光学濃度
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンフレート・ブロックハウス スイス国、ツェーハー−4126 ベッチンゲ ン、 タールヴェーク 29 (72)発明者 ヴィリー・フンツィケル スイス国、ツェーハー−4053 バーゼル、 マルガレートセンシュトラーセ 84

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として９−シス−もしくは１３
    −シス−レチノイン酸またはアシトレチンまたはこれら
    の酸の医薬的に使用できる塩もしくはエステルおよびビ
    タミンＤ誘導体ならびに通常の医薬担体を含有する医薬
    製剤。
  2. 【請求項２】 活性成分が９−シス−レチノイン酸およ
    びカルシトリオールである請求項１記載の製剤。
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