CZ83293A3 - Pharmaceutical preparation - Google Patents
Pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ83293A3 CZ83293A3 CZ93832A CZ83293A CZ83293A3 CZ 83293 A3 CZ83293 A3 CZ 83293A3 CZ 93832 A CZ93832 A CZ 93832A CZ 83293 A CZ83293 A CZ 83293A CZ 83293 A3 CZ83293 A3 CZ 83293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cis
- vitamin
- retinoic acid
- treatment
- calcitriol
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 claims abstract description 13
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 claims abstract description 12
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 25
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 20
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 19
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 claims description 19
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl Chemical group 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N (1r,3z)-3-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC=C(C)C)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N 0.000 description 1
- PQKFUDVFSOEHDQ-KBBGFLFPSA-N (1s,3r,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-5,5-difluoro-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(F)(F)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@H](O)C[C@@H](O)C1=C PQKFUDVFSOEHDQ-KBBGFLFPSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057004 Bronchial dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000004179 Oral Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 208000027086 Pemphigus foliaceus Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008557 oral mucosa leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceutického přípravku, který je vhodný pro léčbu různých chorob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinné složky obsahuje 9-cis- nebo 13-cis-retinovou kyselinu nebo acitretin (all (E) -9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl) -3,7-dimethyl2,4,6,8—nonatetraenovou kyselinu), jejich farmaceuticky vhodné soli nebo estery a derivát vitaminu D. Zjistilo se, že takové přípravky se hodí pro léčbu psoriasis, osteoporózy a prekanceróz a nádorů a lze jich také použít k léčbě patologických nebo nežádoucích imunitních reakcí. Předmětem vynálezu je tedy také použití 9-cis- nebo 13-cis-retinové kyseliny nebo acitretinu, jejich farmaceuticky vhodných solí nebo esterů ke kombinované léčbě výše uvedených chorob nebo anomálních stavů, při níž se současně, odděleně nebo v čase odstupňovaně, používá také derivátů vitaminu D. Předmětem vynálezu je konečně také použití 9-cis- nebo 13-cis-retinové kyseliny nebo acitretinu, jejich farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu farmaceutických přípravků určených ke kombinovanému použití s deriváty vitaminu D při léčbě výše uvedených chorob nebo anomálních stavů.
Jako příklady farmaceuticky vhodných solí 9-cis nebo 13-cis-retinové kyseliny a acitretinu je možno uvést alkalické soli, jako je sodná a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá a horečnatá sůl, jakož i amonnou sůl a alkylamoniové soli. Jako příklady esterů je možno' uvést nižší alkylestery, jako·, je methy lester a ethylester, například etretinát a aromatické estery, jako je například benzylester.
Jako příklady derivátu vitaminu D, kterých je možno podle vynálezu použít, lze uvést, deriváty hydroxyl ováného vitaminu D3, jako je la-hydroxy-vitamin D3, la,25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol), la, 25,26-trihydroxy-vitamin D3 ,
Ια, 23,25-trihydroxy-vitamin D3, 24-fluor-la, 25-dihydroxyvitamin D3,24,24-difluor-la,25-dihydroxy-vitamin D3 ,
26,26,26—trifluor—la,25—dihydroxy—vitamin D3,
26.26.26.27.27.27- hexaf luor-la, 25-dihydroxy-vitamin D3 ; la,25-dihydroxy-22,23-dehydro-vitamin D3, 26,26,26-trisdeutero-22,23-dehydro-la, 25-dihydroxy-vitamin D3 , 26,26,26 ,
27.27.27- hexakisdeutero-22,23-dehydro-la, 25-dihydroxyvitamin D3, 26,26,26-trifluor-la,25-dihydroxv-22,23dehydro-vitamin D3, 26,26,26,27,27,27-hexafluor-la,25dihydroxy-22,23-dehydro-vitamin D3, 26,26,26,27,27,27hexaf luor-la, 25-dihydroxy-23,24-dehydro-vitamin D3 , la, 25dihydroxy-vitamin D2, 26,26,26,27,27,27-hexakisdeuterola,25-vitamin D2, la,25-dihydroxy-27-nor-vitamin D2, la,25,26-trihydroxy-22,23-dehydro-vitamin D3 , la,25,26trihydroxy-vitamin D2, la, 25-dihydroxy-23,24-didehydrovitamin D3 , la, 25-dihydroxy-16,17-dehydro-vitamin D3 , la,25-dihydroxy-16,17,23,24-bisdehydro-vitamin D3 , la,25dihydroxy-16,17-dehydro-23,24-didehydro-vitamin D3 ,
26.26.26.27.27.27- hexafluor-la,25-dihydroxy-16,17dehydro-23,24-didehydro-vitamin D3, la,26,26,26,27,
27.27- heptaf luor-25-hydroxy-23,24-didehydro-vitamin D3 ,
Ια,25-dihydroxy-3-deoxy-23,24-didehydro-vitamin D3 a 25-hydroxy-23,24-didehydro-vitamin D2.
Výše uvedené deriváty vitaminu D a jejich výroba jsou známé například z US patentových spisů č. 3 993 675,
022 768, 4 407 754,. 4 421 690, 4 594 432, 4 594 346,
612 308, 4 613 594, 4 652 405, 4 749 710, 4 804 502,
898 855, 4 906 785, 4 929 609, 5 087 619 a 5 120 722.
26,26,26,27,27,27-hexafluor-ία,25-dihydroxy-16,17dehydro-23,24-didehydro-vitamin D3 dosud nebyl popsán. Je možno ho vyrobit následujícím způsobem:
A. 522 mg [3aS-[3(S*),3aa,7a,7ap]]-[3a,4,5,6,7,7ahexahydro-3a-methyl-3- (l-methyl-3-butynyl) -lH-inden-7yl]oxy]trimethylsilanu) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí na -75 °C a ke směsi se v průběhu 5 minut přikape 1,85 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu. Směs se 30 minut míchá při -7 5 °C a potom se do směsi uvádí při -75 °C po dobu 15 minut proud hexafluoracetonu. Reakční směs se potom ještě další hodinu míchá a dále se k ní po kapkách přidá směs 2M roztoku hydrogenuhličitanu draselného a IM roztoku vinanu sodno-draselného. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 25 ml stejného solného roztoku. Směs se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje 50 ml stejného solného roztoku, vysuší síranem sodným a odpaří. Olejovitý zbytek se azeotropicky destiluje s benzenem a tak se získá 2,38 g surového olejovitého produktu, který se přečistí flash chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9.
B. 812 mg [3as-[3(S*),3aa,7a,7ap]]-l,l,l-trifluor-6[ 3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-3a-methyl-7-[ (trimethylsilyl)oxy ] -lH-inden-3-yl ] -2- (trifluormethyl) -3-heptin-2-olu, získaného podle odstavce A, v 18 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smíchá s 5,34 ml tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se 80 minut míchá pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se reakce zastaví přídavkem 9 ml zpola nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se dalších 20 minut míchá při teplotě místnosti. Nadbytek tetrahydrofuranu se odpaří a přidá se ještě 9 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt Se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí flash chromatografií za použití směsi ethylacetáťú á hexanu v poměru 1:2.
C. 100 mg [3aR-[X(R*),3aa,4P,7ap]]-[3,3a,5,6,7,7ahexahydro-7a-methyl-l- [6,6,6-trifluor-5-hydroxy-lmethyl-5- (trif luormethyl) -3-hexinyl ] ~4H-inden-4-olu, získaného podle odstavce B, v 6 ml bezvodého methylenchloridu se v několika dávkách smíchá při teplotě místnosti se 176 mg pyridiniumchlorchromátu. Směs se 50 minut míchá pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se přidá 9 ml etheru, směs se míchá dalších 10 minut, přefiltruje se a filtrát se odpaří do sucha. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3. Produkt se získá ve formě amorfní látky.
D. 333 mg [3S-(3α,5β ,Z)}-2-[2-[2-methylen-3,5-bis[ [ (lřl“dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou při teplotě -75 °C po kapkách smíchá s 0,325 ml 1,6M roztoku n-butylithia v hexanu, až do vzniku červeného zbarvení. Po 6 minutách míchání se v průběhu 15 minut přidá roztok 73 mg [3aR-[1(R*),3aa,7ap] ΙΕ 3 , 3a, 5 , 6 ,7 , 7a-hexahydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trifluor-5hydroxymethyl-5- (trif luormethyl) -3-hexinyl ] -4H-inden-4-onu (produkt z odstavce C) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá ve tmě při -75 °C. Potom se reakce zastaví přídavkem 2,6 ml směsi 2N roztoku vinanu sodno-draselného a 2N roztoku hydrogenuhličitanu draselného v poměru 1:1 a teplota reakční směsi se nechá vyrovnat s teplotou místnosti. Vzniklá reakční směs se zředí 10 ml stejného .solného roztoku a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru
1:5. Získá se požadovaná sloučenina, která ještě obsahuje silylové chránicí skupiny.
E. 92 mg silylované sloučeniny, získané podle odstavce D, v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v reakční nádobě s tmavými stěnami smíchá s 0,89 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumf luor idu v tetrahydrofuranu. Směs se 16 hodin míchá pod atmosférou argonu a potom se k ní přidají. 3 ml zpola nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje zpola nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem sodným a odpaří. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1. Požadovaná sloučenina se získá ve formě sklovité pěny, [a]25D = +59,1 ° (c = 0,11, methanoi).
Podle vynálezu se může 9-cis nebo 13-cis-retinové kyseliny nebo acitretinu nebo jejich solí nebo esterů používat ve formě farmaceutického přípravku, který rovněž obsahuje derivát vitaminu D, nebo se může těchto látek používat ve formě ad hoc. kombinace s přípravky obsahujícími deriváty vitaminu Ď.
Přednost se dává použití 9-cis-retinové kyseliny, jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů a derivátů vitaminu D, zejména 9-cis-retinové kyseliny a ka-lcitriolu.
Při léčbě, psoriasis se mohou účinné složky podávat topicky nebo orálně. Topické přípravky mohou mít podobu krémů,.mastí, lotionů, tinktur nebo gelů, v nichž jsou účinné látky obsaženy spolu s nosiči, které jsou obvyklé v takových přípravcích. Obsah 9-cis nebo 13-cis-retinové kyseliny nebo acitretinu nebo jejich solí nebo esterů může být v takových přípravcích přibližně v rozmezí od 0,001 do
0,1 % hmotnostního, přednostně od 0,003 · do Ó , 0 3 % hmotnostního.- Obsah-derivátu vitaminu D v takových přípravcích rnůžečinitpřibližné l'pg/gažasi 100 pg/g. Tyto přípravky se na postižená místa kůže podávají podle potřeby pacientů například jednou až dvakrát denně.
Přípravky pro orální podávání mohou mít podobu tablet, kapslí, roztoků nebo emulzí. Pro léčbu psoriasis se takových přípravků může používat v dávkách od asi 0,01 mg do asi 3 mg 9-cis nebo 13-cis-retinové kyseliny nebo acitretinu nebo jejich solí nebo esterů na 1 kg tělesné hmotnosti a den, přednostně od asi 0,025 mg/kg do asi 1,5 mg/kg denně; a od asi 0,001 do asi 0,1 μg/kg derivátu vitaminu D “přednostně od asi 0,005 do asi 0,05 μg/kg denně. Pevné dávkovači formy, jako jsou tablety a kapsle, obsahují v dávkovači jednotce účelně asi 1 mg až asi 50 mg soli nebo esteru 9-cis nebo 13-cis-retinové kyseliny a popřípadě asi 0,1 až asi 1 μg derivátu vitaminu D.
Pro léčbu nebo prevenci nádorů se mohou účinné složky nebo přípravky podle vynálezu podávat enterálně, parenterálně nebo topicky. Jako příklady nádorů, které je.možno léčit pomocí přípravků podle vynálezu nebo kombinací účinných látek podle vynálezu, je možno uvést hematologické nádory, jako jsou leukémie, zejména akutní promyelocytární leukémie a lymfémie. Podáváním účinného množství přípravku podle vynálezu nebo kombinace účinných složek podle vynálezu se také mohou léčit prekancerózní léze epitelové tkáně, například aktinické keratózy kůže, orální leukoplakie, dysplasie hrtanu, bronchiální a cervikální dysplasie, karcinomy kůže, ústní dutiny, hltanu, hrtanu, průdušek, žaludku, tlustého střeva, močového měchýře, dělohy, prsu a prostaty.
Jako příklady patologických nebo nežádoucích imunitních reakcí je možno uvést autoimunitní choroby, jako je rheumatoidní arthritida, roztroušená skleróza, cukrovka závislá na inzulínu, Lupus erythematosus, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Myasthenia gravis, ankýlozujícíšpondylitidu, autoimunitní choroby štítné žlázy, jako je Morbus Hashimoto a primární selhání štítné žlázy; Skleroderma, Uveitis, Morbus Behecet, Morbus Crohn, autoimunitně podmíněná Myocarditis a autoimunitně podmíněné polyglandulární syndromy; dále též alergie, jako je alergická rinitida, atopická dermatitida, astma a celiakie. Jako další indikace lze uvést nežádoucí imunitní reakce při transplantaci orgánů nebo buněk, jako při transplantaci ledvin, srdce, ostrůvků β-buněk slinivky břišní, kostní dřeně a jater.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití přípravků nebo kombinací účinných látek podle vynálezu pro přednostně enterální nebo parenterální léčbu nebo prevenci osteoporózy. Při všech těchto indikacích se může účinných látek používat ve výše uvedených rozmezích dávkování, přičemž individuální dávkování bude záviset na druhu léčené choroby a stáří a stavu pacienta a lze je určit na základě zkušenosti lékaře.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad l
Kapsle s 9-cis-retinovou kyselinou
| 9-cis-retinová kyselina | 20,0 | mg |
| želatina (Bloomovo číslo 30) | 70,0 | mg |
| maltodextrin | 108,0 | mg |
| dl-a-tokoferol | 2,0 | mg |
| sodná sůl kyseliny | ||
| askorbové | 10,0 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 48,0 | mg |
| stearan hořečnatý | 2,0 | mg |
celkem 260 mg
Účinná složka se za vlhka rozemele v roztoku želatiny, maltodextrinu, tokoferolu a sodné soli askorbové kyseliny a vzniklá suspenze se vysuší rozprašovacím sušením. Potom se přimísí celulóza a stearan hořečnatý a vzniklou směsi se naplní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá kapsle obsahuje 260 mg směsi.
Příklad 2
Kapsle s kalcitriolem
| kalcitriol | 0,25 | ^g |
| butylovaný hydroxytoluen | 0,016 | mg |
| butylovaný hydroxyanisol | 0,016 | mg |
| fre.kcionovaný kokosový olej | ad 160,0 | mg |
Složky se smísí a vzniklým olejovitým roztokem se pod inertním plynem naplní měkké želatinové kapsle tak, aby obsah kapsle byl 160 mg směsi.
Příklad 3
Kapsle s 9-cis-retinovou kyselinou a kalcitriolem
| kalcitriol | 0,25 | Ů9 | |
| 9-cis-retinová kyselina | 20 | mg | |
| polyethylenglykol 400 | 200 | mg | |
| butylovaný hydroxyanisol | 0,1 | mg |
Složky se smísí a vzniklým olejovitým roztokem se pod inertním plynem naplní měkké želatinové kapsle tak, aby obsah kapsle byl 220 mg směsi.
Příklad 4
Krém s 9-cis-retinovou kyselinou a kalcitriolem
| kalcitriol | 2 | mg |
| 9-cis-retinová kyselina | 30 | mg |
| četylalkohol | 1,5 | mg |
| stearylalkohol | 2,5 | mg |
| sorbitanmonostearát | 2,0 | mg |
| glycerylmonostearát a | ||
| polyoxyethylenglykolstearát | 4,0 | mg |
| Polysorbát 60 | 1,0 | mg |
| minerální olej | 4,0 | mg |
| propylenglykol | 5,0 | mg |
| propylparaben | 0,05 | mg |
| butylovaný hydroxyanisol | 0,05 | mg |
| roztok sorbitu | 2,0 | mg |
| sodná sůl ethylendiamin- | ||
| tetraoctové kyseliny | 0,01 | mg |
| methylparaben | 0,18 | mg |
| destilovaná voda | q.s. | ad 100 g |
Příklad 5
Účinek kombinace podle vynálezu, která se skládá Z'9cis-retinové kyseliny a kalcitriolu na diferenciaci lidských promyelocytických leukemických buněk (HL-60) se může demonstrovat in vitro způsobem popsaným v Cancer Research 45, 4244 (1985). Účinky na diferenciaci buněk, kterých se dosáhne pomocí různých koncentrací účinných látek (měřené pomocí důkazu redukčního působení na nitroaodřtetrazolium (NBT) je možno zjistit z obr. 1. Měření redukce NBT bylo prováděno modifikovaným způsobem popsaným v Piek a další, J. Reticul. Soc. 30, 581 (1981). Za přítomnosti účinných látek byla prováděna inkubace vždy po dobu 48 hodin, za použití 3 χ 104 buněk ve 200 μΐ. Buňky byly odstředěny, smíchány vždy se 100 μΐ předehřátého roztoku NBT (1 mg/ml, zředěného pomocí Dulbeccos PBS) a PMA (123 mg/ml v dimethylsuf loxidu) a inkubovány po dobu 1 hodiny při 37 °c. Po odstředění k nim bylo přidáno 100 μΐ 90% dimethylformamidu, zředěného 10 % SDS. Po, inkubaci při 37 °C byla měřena extinkce (optičká hustota) při 550 nm.
Křivky na obr. 1 ukazují účinek samotného kalcitriolu a kombinací různých množství kalcitriolu s 9-cis-retinovou kyselinou o koncentraci 80, 16 a 3,2 nM (pořadí křivek ve směru shora dolů na obr. 1.).
Příklad 6
Pacienti s několikanásobnými aktinickými keratózami byli léčeni topicky 9-cis-retinovou kyselinou'a kalcitriolem. 9-cis-retinové kyseliny bylo použito ve formě 0,01% roztoku ve směsi ethanolu a propylenglykolu (50:50) a kalcitriolu bylo použito ve formě 0,0025% krému. Léčba byla prováděna 4 až 6 týdnů, přičemž přípravky byly na kůži nanášeny jednou denně. Přitom byl nejprve aplikován roztok 9-cis-retinové kyseliny a po jeho zaschnutí (3 minuty) kalcitriolový krém. Okluzní obvaz nebyl použit.
Léčba různých skupin pacientů přinesla tyto výsledky:
A. Skupina pacientů: 16 pacientů
Doba léčení: 4 týdny
Úspěch léčení:
pacientů: lehké zlepšení 5 pacientů: střední zlepšení 5 pacientů: výrazné zlepšení
B. Skupina pacientů: 16 pacientů
Doba léčení: 8 týdnů
Úspěch léčení:
pacienti: lehké zlepšení pacienti: střední zlepšení 9 pacientů: výrazně zlepšení
C. Skupina pacientů: 7 pacientů
Doba léčení: 12 týdnů
Úspěch léčení:
U všech 7 pacientů výrazné zlepšení
D. Skupina pacientů: 3 pacienti Doba léčení: 16 týdnů Úspěch léčení:.
. U; všech. 3 pacientů výrazné zlepšení
Ve všech·: případech došlo; ke slabému erythemu, ale k žádným rušivým symptomům'(pálení, svědění).
Claims (14)
- NÁROKY oi sePATENTOVÉ1. Farmaceutický přípravek, tím, že jako účinné látky obsahuje 9-cis nebo 13-cisretinovou kyselinu nebo acitretin, jejich farmaceuticky vhodné soli nebo estery, derivát vitaminu D a dále obsahuje obvyklé farmaceutické nosiče.
- 2. Farmaceutický přípravek, .vyznačuj ící se tím, že jako účinné látky obsahuje 9-cis-retinovou kyselinu, její farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester, derivát vitaminu D a dále obsahuje obvyklé farmaceutické nosiče.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 2, v y z n ačující se tím, že jako účinné látky obsahuje 9-cis-retinovou kyselinu a kalcitriol.
- 4. Výrobky, vyznačující se tím, že obsahují 9-cis nebo 13-cis-retinovou kyselinu nebo acitretin, jejich farmaceuticky vhodné soli nebo estery a derivát vitaminu D, jako kombinační přípravek pro současné, oddělené nebo časově odstupňované použití při léčbě psoriasis, osteoporózy nebo nádoru.
- 5. Výrobky podle nároku 4 pro použití při léčení patologických nebo nežádoucích imunitních reakcí.
- 6. Výrobky podle nároku 4 nebo 5, vyznačuj ící se tím, že obsahují 9-cis-retinovou kyselinu a kalcitriol.
- 7. Obchodní balení,' vyznačující se tím, že obsahuje jako farmaceuticky účinnou látku 9-cis nebo 13-cis-retihóvóu kyselinu nebo'· acitretin, jejich- farma- 14 ceuticky vhodné soli nebo estery, spolu s instrukcemi, že tato účinná látka má být použita v kombinaci s derivátem vitaminu D pro současné, oddělené nebo časově odstupňované podávání při léčbě psoriasis, osteoporózy nebo nádorů.
- 8. Obchodní balení podle nároku 7, pro použití při léčení patologických nebo nežádoucích imunitních reakcí.
- 9. Obchodní balení podle nároku 7 nebo 8, v y z n a č u- e jící se tím, že obsahuje 9-cis-retinovou kyselinu, spolu s instrukcemi, žerná být podávána v kombinaci s kalcitriolem.
- 10. 9-cis- nebo 13-cis-retinová kyselina a acitretin, jejich farmaceuticky vhodné soli nebo estery v kombinaci s derivátem vitaminu D pro použití jako léčivo.
- 11. 9-cis-retinová kyselina a kalcitriol pro použití podle nároku 10.
- 12. Použití 9-cis- nebo 13-cis-retinové kyseliny a acitretinu, jejich farmaceuticky vhodných solí nebo esterů pro výrobu farmaceutických přípravků určených ke kombinovanému použití s derivátem vitaminu D při léčení psoriasis, osteoporózy nebo nádorů. . ř
- 13. Použití podle nároku 12 při léčení patologických nebo nežádoucích imunitních reakcí.
- 14. Použití 9-cis-retinové kyseliny ke kombinované aplikací s kalcitriolem podle nároku 12 nebo 13.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH161992 | 1992-05-20 | ||
| CH92693 | 1993-03-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83293A3 true CZ83293A3 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=25686129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93832A CZ83293A3 (en) | 1992-05-20 | 1993-05-06 | Pharmaceutical preparation |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0579915A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0632740A (cs) |
| KR (1) | KR940005278A (cs) |
| CN (1) | CN1080525A (cs) |
| AU (1) | AU3716193A (cs) |
| CA (1) | CA2096196A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ83293A3 (cs) |
| HU (1) | HUT66864A (cs) |
| IL (1) | IL105700A0 (cs) |
| NO (1) | NO931831L (cs) |
| NZ (1) | NZ247630A (cs) |
| TW (1) | TW272187B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6461622B2 (en) * | 1994-09-07 | 2002-10-08 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical compositions |
| DK128494A (da) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Edel K Seidenschnur | Behandling af keratinøse og psoriatiske sygdomstilstande med neglelak indeholdende vitamin D metabolit, eller derivat, og/eller vitamin A derivat |
| US5837728A (en) * | 1995-01-27 | 1998-11-17 | Molecular Design International | 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof |
| AU6944796A (en) * | 1995-09-28 | 1997-04-17 | Teijin Limited | Preventive or remedy for hyperthyreosis |
| US5716946A (en) * | 1996-02-13 | 1998-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multiple sclerosis treatment |
| EP0815858B1 (en) * | 1996-07-01 | 2001-08-22 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of leukemia containing 9-cis-retinoic acid-alpha-tocopherol ester |
| US5891865A (en) * | 1996-10-04 | 1999-04-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of arthritic disease induced by infectious agents |
| FR2767058B1 (fr) * | 1997-08-05 | 2000-05-05 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'un compose de type retinoide, notamment l'acide retinoique pour la preparation d' un medicament destine au traitement de l'obesite. |
| US8541469B2 (en) | 1997-08-23 | 2013-09-24 | Glaxo Group Limited | Treatment of cell-mediated immune diseases |
| EP0908179A1 (en) * | 1997-08-23 | 1999-04-14 | Werner Bollag | Treatment of cell-mediated immune diseases |
| US6552009B2 (en) | 1998-07-16 | 2003-04-22 | Gentrix Llc | Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation |
| US20010002396A1 (en) * | 1998-07-16 | 2001-05-31 | Charles Achkar | Compositions and methods of treating skin conditions |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6479474B2 (en) | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
| US6733779B2 (en) * | 1999-08-26 | 2004-05-11 | L. Dean Parks | Method of treating benign prostatic hyperplasia and other benign prostate conditions |
| FR2807662A1 (fr) * | 2000-04-12 | 2001-10-19 | Cll Pharma | Procede pour stabiliser la granulometrie d'un principe actif verulent disperse dans un liquide et ses applications |
| US6339107B1 (en) | 2000-08-02 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Methods for treatment of Emphysema using 13-cis retinoic acid |
| JP2002104995A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-10 | Masahiko Hosaka | テロメラーゼ活性抑制剤 |
| JP4326159B2 (ja) | 2001-02-09 | 2009-09-02 | 株式会社ジェイテクト | 玉軸受 |
| WO2004098612A2 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Ab Science | Calcitriol analogs of uses thereof |
| MXPA05012632A (es) * | 2003-05-20 | 2006-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Composiciones farmaceuticas de acitretin. |
| WO2005102296A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Heptagen Limited | Combinations for the treatment of immunoproliferative skin disorders such as psoriasis |
| CN102727476B (zh) * | 2012-06-14 | 2014-05-14 | 合肥博太医药生物技术发展有限公司 | 视黄酸及其衍生物在制备防治骨质疏松药物中的应用 |
| JP2019014676A (ja) * | 2017-07-06 | 2019-01-31 | 東海カプセル株式会社 | カプセル剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6360910A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
-
1993
- 1993-04-14 TW TW082102845A patent/TW272187B/zh active
- 1993-04-23 AU AU37161/93A patent/AU3716193A/en not_active Abandoned
- 1993-05-06 CZ CZ93832A patent/CZ83293A3/cs unknown
- 1993-05-08 EP EP93107492A patent/EP0579915A1/de not_active Withdrawn
- 1993-05-13 CA CA002096196A patent/CA2096196A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-14 HU HU9301404A patent/HUT66864A/hu unknown
- 1993-05-14 NZ NZ247630A patent/NZ247630A/en unknown
- 1993-05-14 IL IL105700A patent/IL105700A0/xx unknown
- 1993-05-17 JP JP5114777A patent/JPH0632740A/ja active Pending
- 1993-05-18 KR KR1019930008442A patent/KR940005278A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-05-19 CN CN93106248A patent/CN1080525A/zh active Pending
- 1993-05-19 NO NO931831A patent/NO931831L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1080525A (zh) | 1994-01-12 |
| JPH0632740A (ja) | 1994-02-08 |
| CA2096196A1 (en) | 1993-11-21 |
| TW272187B (cs) | 1996-03-11 |
| EP0579915A1 (de) | 1994-01-26 |
| NZ247630A (en) | 1995-12-21 |
| IL105700A0 (en) | 1993-09-22 |
| NO931831L (no) | 1993-11-22 |
| AU3716193A (en) | 1993-11-25 |
| NO931831D0 (no) | 1993-05-19 |
| HUT66864A (en) | 1995-01-30 |
| KR940005278A (ko) | 1994-03-21 |
| HU9301404D0 (en) | 1993-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ83293A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| ES2309069T3 (es) | Compuestos de 2-etil y 2-etiliden-19-nor-vitamina d. | |
| JP4493340B2 (ja) | １α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール及びその使用 | |
| KR930011151B1 (ko) | 세포 분화의 유발에 유효한 화합물 | |
| ES2404061T3 (es) | 2-Metileno-19-nor-(20S-24S)-1-alfa,25-dihidroxivitamina-D2 | |
| JPH06500089A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| HU213471B (en) | Process for producing 1alpha-hydroxy-vitamin d4 | |
| PT771789E (pt) | 1 alfa 26-di-hidroxi-d-homo-vitamina d3 | |
| EP0831838A1 (en) | Use of vitamin d 4? derivatives for treating skin disorders | |
| EP0831839A1 (en) | Use of vitamin d4 derivatives for treating cancer | |
| JPH08503700A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| ES2387714T3 (es) | Análogos de 2-metilen-20-metil-19,24,25,26,27-pentanor-vitamina D | |
| JP2003504354A (ja) | ビタミンｄ３アナログ | |
| EP0580968A2 (en) | Vitamin D3 fluorinated analogs | |
| EP1015423B1 (en) | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d 3? analogs | |
| US4617297A (en) | Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol | |
| RU2142803C1 (ru) | Агент для лечения заболеваний сальной железы и фармацевтическая композиция на его основе | |
| RO117616B1 (ro) | Derivati analogi ai vitaminei d, procedeu pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratament si/sau profilaxie | |
| NL8920392A (nl) | 1alfa-hydroxyvitamine d-homologen met onverzadigde zijketen. | |
| EP0983221B1 (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
| RU2175318C2 (ru) | Производные витамина d3, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| IL97158A (en) | Homologous histories of vitamin D in the side chain, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU2002338672B2 (en) | 3-desoxy-vitamin D3 analog esters | |
| CA2488618A1 (en) | Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders | |
| KR20010109357A (ko) | 비타민 ｄ 동족체 및 이의 약제학적 용도 |