KR20010113037A - 레티노이드 길항물질 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 레티노이드 길항물질에 관한 것이다:
화학식 I
상기식에서,
점선은 선택적으로, 점선이 존재하는 경우, R1은 저급 알킬이고, R2는 수소이며, 점선이 존재하지 않는 경우, R1및 R2는 함께 합쳐져서 메틸렌이 되어 시스-치환된 사이클로프로필 고리를 형성하고; R3는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고; R4는 알킬 또는 알콕시이고; R5및 R6는 독립적으로 C4-12 알킬기, 또는 4급 탄소원자를 통해 페닐 고리에 연결된 일환 또는 다환의 C5-12 탄화수소기이다.
또한 본 발명은 보조 T 세포 제 2 형(Th2)으로 매개되는 면역계 질환을 치료하기 위한 약제, 골다공증을 치료하기 위한 약제, 및 전암성 질환 또는 종양성 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는, 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 용도에 관한 것이다.

Description

레티노이드 길항물질 및 그의 용도{RETINOID ANTAGONISTS AND USE THEREOF}
레티노이드 수용체 작용 활성을 갖는 레티노이드는 피부 질환 및 종양 질환의 치료를 위한 모델 시스템에서 뿐만 아니라 보조 T 세포 제 1 형(Th1)으로 매개되는 면역계 질환의 치료를 위한 모델에서도 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 레티노이드 수용체 작용 활성을 갖는 레티노이드는 진행성 다발성 관절염[Brinckerhoff 등, Science221, 756-758 (1983)] 및 실험적 알러지성 뇌척수염[Massacesi 등, J.Clin.Invest.88, 1331-1337 (1991); Racke 등, J.Immunol.154, 450-458 (1995)], 즉 각각 동물 모델의 류마티스성 관절염 및 다발성경화증의 치료에 활성을 갖는다. 이들 두 질환은 Th-1으로 매개되는 면역계 질환에 속하는 것으로 생각된다.
실험적으로, 레티노이드 수용체 길항 활성을 갖는 레티노이드(레티노이드 길항물질)는 세포 증식의 억제, 세포 분화의 유도, 세포소멸의 유도 및 혈관형성의 억제와 같이 레티노이드 수용체 작용 활성을 갖는 레티노이드(레티노이드 작용물질)의 많은 성질을 방해하는데 효과적이다[Bollag 등, Int.J.Cancer70, 470-472 (1997)]. 또한 레티노이드 길항물질은 레티노이드 작용물질의 독성 부작용, 즉 비타민 A 과다증후군 및 기형발생의 징후 및 증상을 억제한다[Standeven 등, Toxicol. Appl. Pharmacol.138, 169-175 (1996); Eckhardt 및 Schmitt, Toxicol.Letters70, 299-308 (1994)]. 그러므로, 이들은 레티노이드 작용물질에 의해 야기되는 역효과를 예방하거나 치료하는데 임상적으로 유용할 수 있다.
레티노이드 길항물질은 레티노이드에 의해 유도된 독성 및 부작용, 특히 소위 비타민 A 과다증후군의 예방 및 치료에 임상적으로 이용할 수 있을 것으로 제시되었다. 또한, 레티노이드 길항물질은 전암성 병변 또는 종양성 병변, 유리체망막병증 및 망막박리의 예방 및 치료를 위해 레티노이드 수용체 작용물질 또는 기타 핵 수용체 작용물질과 혼합하여 사용될 수 있을 것으로 제시되었다. 게다가, 레티노이드 길항물질은 이들의 증식억제 효과를 바탕으로 레티노이드 수용체 작용물질에 둔감한 특정 종양의 치료에 단독 제제로서 사용될 수 있을 것으로 제시되었다[WO 97/09297].
레티노이드는 비타민 A와 구조적으로 연관된 화합물의 한 종류로서, 천연 화합물 및 합성 화합물을 포함한다. 레티노이드는 피부 질환 및 종양 질환의 치료에 임상적으로 유용한 것으로 알려져 있다.
도 1은 0.05%의 화합물 C 단독으로 또는 2.5%의 화합물 B와의 혼합물에 의한 평균 피부 자극 점수를 나타낸 것이다.
도 2는 0.1%의 화합물 C 단독 또는 2.5%의 화합물 B와의 혼합물에 의한 평균 피부 자극 점수를 나타낸 것이다.
도 3은 다양한 농도의 화합물 A와 일정한 농도의 전체-트랜스 레틴산(화합물 C)의 상호작용에 의한 간엽세포의 분화 증가율을 나타낸다.
도 4는 다양한 농도의 화합물 A와 화합물 D의 상호작용에 의한 간엽세포의 분화 증가율을 나타낸다.
도 5는 다양한 농도의 화합물 A와 화합물 E의 상호작용에 의한 간엽세포의 분화 증가율을 나타낸다.
도 6은 다양한 농도의 화합물 A와 화합물 F의 상호작용에 의한 간엽세포의 분화 증가율을 나타낸다.
도 7은 다양한 농도의 화합물 A와 화합물 G의 상호작용에 의한 간엽세포의 분화 증가율을 나타낸다.
본 발명의 첫 번째 태양으로서, 본 발명은 신규한 레티노이드 길항물질에 관한 것이다. 이러한 특정 태양에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
점선은 선택적으로, 점선이 존재하는 경우, R1은 저급 알킬이고, R2는 수소이며, 점선이 존재하지 않는 경우, R1및 R2는 함께 합쳐져서 메틸렌이 되어 시스-치환된 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R3는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고;
R4는 알킬 또는 알콕시이고;
R5및 R6는 독립적으로 C4-12 알킬기, 또는 4급 탄소원자를 통해 페닐 고리에 연결된 일환 또는 다환의 C5-12 탄화수소기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 특히 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄의, 분지된 또는 환상의 알킬 잔기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 데실, 도데실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 가장 바람직한 저급 알킬기는 메틸 및 에틸이다. R4로 표시되는 알킬 및 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는다. 특히 바람직한 R4기는 에톡시 및 부톡시이다. R5및 R6로 나타내는 C4-12알킬기는 t-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸-1-에틸프로필, 1-메틸-1-에틸헥실 및 1,1-디메틸데실이다. 이들 그룹 중에서 t-부틸이 바람직하다. R5및 R6로 나타내는 일환 또는 다환의 탄화수소기는 1-아다만틸 및 1-메틸사이클로헥실이다.
R3가 하이드록시인 화학식 I의 화합물은 Na 및 K 염과 같은 알칼리 염, 및 트리메틸암모늄과 같은 암모늄 염 또는 치환된 암모늄 염과 같이 약학적으로 허용가능한 염기와 염을 형성하며, 이는 본 발명의 범주내에 포함된다.
한 실시태양으로서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ia의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기식에서,
R1은 저급 알킬이고; R3및 R6는 화학식 I에서와 동일하다.
다른 실시태양으로서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 화학식 Ib의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기식에서,
R3및 R6는 화학식 I에서와 동일하다.
R1및 R2가 함께 메틸렌을 형성하는 화학식 I의 화합물은 순수한 거울상이성체 형 또는 라세미체로 존재할 수 있다. 화학식 Ib가 임의적으로 특정 거울상이성체 형으로 표현되었을지라도, 본 발명은 반대형의 거울상이성체 뿐만 아니라 라세미체도 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 메틸이고, R4가 에톡시 또는 부톡시이고, R5및 R6가 t-부틸인 화학식 Ia의 화합물이다.
상기 화학식 I의 화합물은 특이적으로 레티노이드 X 수용체(RXR)와 결합하나, 이들을 활성화시키지는 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 피부 질환 또는종양 질환을 앓는 환자에게서 일어나는 역효과를 감소시키거나 제거하는데 사용될 수 있다. 이러한 문제에 대한 실험적 연구는 실시예 1 내지 3에 기술하였다.
두 번째 태양으로서, 본 발명은 면역글로불린 E(IgE)로 매개되는 알러지성 질환과 같은 보조 T 세포 제 2 형(Th2)으로 매개되는 면역계 질환 또는 Th2-연관 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료용 약물을 제조하기 위한 선택적인 레틴산 수용체(RAR) 길항 활성, 레티노이드 X 수용체(RXR) 길항 활성 또는 혼합된 RAR-RXR 길항 활성을 갖는 레티노이드를 포함하는 레티노이드 길항물질의 용도뿐만 아니라 상기 질환을 치료하기 위한 상기 활성 물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상기 태양에 따라, 용어 "레티노이드 길항물질"은 RAR, RXR 또는 혼합된 RAR-RXR 길항활성을 갖는 레티노이드 또는 화합물에 사용된다. 이것은 수용체 중성 길항활성(중성 길항물질), 수용체 역 작용활성(역 작용물질) 및 음성 호르몬 활성(음성 호르몬)을 갖는 화합물을 포함한다[Klein 등, J.Biol.Chem.271, 22692-22696 (1996)].
따라서, 용어 "레티노이드 길항물질"은 하기의 화합물들 및 화학식 III 내지 XVII의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르를 포함한다:
a) 상기 언급된 화학식 I의 RXR 길항물질, 구체적으로 화학식 1c의 화합물:
상기식에서,
점선은 선택적으로, 점선이 존재하는 경우, R1은 메틸이고, R2는 수소이며, 점선이 존재하지 않는 경우, R1및 R2는 함께 합쳐져서 메틸렌이 되어 시스-치환된 사이클로프로필 고리를 형성하고; R41은 C1-4알콕시이다.
b) 하기 화학식 III 내지 VI의 RAR α-길항물질:
상기식에서,
R7은 C5-10알킬이고; R8및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 불소이며;
이들 화합물은 미합중국 특허 제 5,391,766호 및 문헌[J.Med.Chem. 1997,40, 2445]에 기술되어 있다.
c) 하기 화학식 VII 내지 IX의 RAR α,β-길항물질:
상기식에서,
R10은 디아만틸이고; X는 O 또는 NH이고; R11은 페닐 또는 벤질이고; 고리 A 또는 고리 B 중의 하나가 선택적으로 존재하며;
이들 화합물은 문헌[Med.Chem.Res. 1991,1, 220; Biochem. Biophys.Res.Com.1997,231, 243; J.Med.Chem. 1994,37, 1508]에 기술되어 있다.
d) 하기 화학식 X의 RAR β,γ-길항물질:
상기식에서,
R12및 R13은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-4-알콕시, 선택적으로 분지된 C1-5-알킬 또는 아다만틸이며;
상기 화합물은 문헌[J.Med.Chem. 1995,38, 4993]에 기술되어 있다.
e) 하기 화학식 XI 및 XII의 RAR γ-길항물질:
상기 화합물은 문헌[Cancer Res. 1995,55, 4446]에 기술되어 있다.
f) 하기 화학식 XIII 내지 XVI의 RAR α,β,γ-길항물질:
상기식에서,
Y는 -CH2- 또는 황이고; Z는 -CH= 또는 질소이고; R14는 수소 또는 C1-4알킬이며;
상기 화합물들은 문헌[J.Med.Chem. 1995,38, 3163 및 4764; J.Biol.Chem. 1996,271, 11897 및 22692]에 기술되어 있다.
g) 하기 화학식 XVII의 RXR 길항물질:
상기식에서,
R15는 C1-4-알콕시이며;
상기 화합물은 문헌[J.Med.Chem. 1996,39, 3229; Nature 1996,383, 450]에 기술되어 있다.
본 발명의 범주에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 레티노이드 길항물질의 기술분야에서 화학적으로 허용되고, 약학적으로 허용가능한 약제로서 인간 환자에게 적용할 수 있는 임의의 염을 포함한다. 레티노이드 길항물질의 통상의 약학적으로 허용가능한 염은 어느 것이나 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 통상의 염중에는 염기 염이 포함되며, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 암모늄 또는 알킬 암모늄 염이 있다.
본 발명의 두 번째 태양에 따라, 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 투여는 보조 T세포 제 2 형(Th2)으로 매개되는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 레티노이드 길항물질의 투여는 인터류킨-4(IL-4) 및 IL-5와 같은 Th-2와 연관된 사이토카인에 의해 매개되는 질환을 앓는 환자를 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 이러한 태양은 실시태양으로서 보조 T 세포 제 2 형(Th2)으로 매개되는 면역계 질환의 치료용 약물을 제조하기 위한 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 용도에 관한 것이다. 다른 실시태양으로서 본 발명의 태양은 IL-4 및 IL-5와 같은 Th-2와 연관된 사이토카인에 의해 매개되는 질환의 치료용 약물을 제조하기 위한 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 용도에 관한 것이다. 이러한 관점에서, 본 발명은 더욱 구체적으로 보조 T세포 제 2 형(Th2)으로 매개되는 면역계질환을 앓는 환자에게 상기 일군의 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르 중에서 선택된 화합물을 치료 효과량으로 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료요법적 처치를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "보조 T세포 제 2 형로 매개되는 면역계 질환"은 알러지항원 특이성 Th2 세포의 발생 및 활성화에 기인한 면역글로불린 E(IgE) 및 비만세포와 관련된 질환에 관한 것으로, 이들 질환은 아토피성 피부염, 기타 아토피와 관계된 피부과 질환과 같은 알러지성 질환; 알러지성 비염 또는 고초열, 급성 또는 만성, 경증 또는 중증의 알러지성 기관지 천식(급성 또는 만성의 기관지염 동반 또는 비동반)을 포함한다. 면역글로불린 E (IgE)의 혈청내 수준의 증가 및 과호산구증가증은 이들 질환과 관련되어 있다. 레티노이드 길항물질은 Th2 세포 활성의 증가 및 IL-4 및 IL-5와 같은 관련 사이토카인의 분비 증가와 연관된 이들 모든 면역계 질환들에 효과적이다. 레티노이드 길항물질의 치료효과는 Th2 세포 활성의 감소, IL-4 및 IL-5와 같은 관련 사이토카인의 분비 감소 및/또는 활성화된 골수단핵세포에 의한 IL-12 생성의 증가로 인한 Th-1 세포 활성의 증가 때문인 것으로 생각된다[S.Romagnani, Ann.Rev.Immunol.12, 227-257 (1994); Romagnani, ed., 건강 및 질병에 있어서의 Th1 및 Th-2 세포, Chem.Immunol.Karger,Basle,63, pp.187-203 (1996); Abbas 등, Nature383,787-793 (1996)].
본 발명에 따른 레티노이드 길항물질의 효능은 Th1 세포 활성을 증가시키거나 IL-12, IFNγ, TNF와 같은 사이토카인의 생성을 유도/자극시키는 이들의 능력 및/또는 Th2 세포 활성을 감소시키거나 IL-4 및 IL-5와 같은 사이토카인의 생성을 억제하는 이들의 능력 중의 하나에 의해 나타날 수 있다(하기 실시예 4 및 실시예 5 참조).
레티노이드 길항물질은 알러지성 기관지 천식의 치료에 효과적이다. 천식과 관련된 염증의 특징은 활성화된 호산구, 기도의 감수성 증가(과잉반응), 부종, 점액질 과다분비 및 기침의 존재에 있다. 염증 과정은 Th2 유형 세포의 생성 및 활성에 의해 매개된다. 레티노이드 길항물질의 Th1 유형 반응의 촉진 및 이로 인한 Th2 유형 반응의 억제능은, 알러지성 폐 염증/천식에 있어서 이들 화합물의 효능의 기초를 이루는 메카니즘으로 생각된다. 레티노이드 길항물질은 Th1 유형 세포에 작용하여 알러지성 폐 염증/천식의 징후 및 증상을 억제한다[Gavett 등, J.exp.Med. 182, 1527-1536 (1995); Kips 등, Am.J.Respir.Crit.Care Med.153, 535-539 (1996)]. 이들은 항원/알러지항원(예; 난백알부민)에 감작되고 항원투여된 동물에 있어 활성을 나타낸다. 전신 투어 또는 에어로졸에 의해 국소 투여되는 레티노이드 길항물질은 비특이성 자극물에 대한 기도의 과잉반응 뿐만 아니라 기관지 수축, 기도 부종 및 점액 과다분비, 기도 염증, 기관지-폐포 조직내 및 기관지-폐포 세정시의 호산구 및 호중구의 축적을 감소시키거나, 억제하거나 또는 역전시키는데 효과적이다.
치료를 위하여, 활성 화합물, 즉 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르는 전신적으로 또는 국소적으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 화합물을 상기 활성 화합물 및 상기 활성 화합물과 상용가능한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 조성물로서 투여한다. 이러한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용할 수 있다. 약물을 경구 투여하는 경우, 일정한 간격을 두고 식사시간에 편리하게 투여하거나 또는 하루에 일회 투여하는게 일반적이다. 상기 화합물의 효과적인 투여량은 경구 투여 또는 국소 투여시 부작용이 전혀 없거나 약간 있는 정도로 정해져있다. 그러므로, 활성 화합물의 경구 투여 또는 국소 투여가 일반적으로 바람직하다. 피부, 입, 코, 인두, 후두, 기관지 등의 질환을 치료함에 있어서, 경구 투여와 함께 국소 투여하는 것이 또한 유리할 수 있다.
본 발명의 세 번째 태양에 있어서, 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 투여는 골다공증을 앓는 환자를 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 이러한 태양에서 본 발명은 골다공증의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 골다공증을 앓는 환자에게 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르로 구성되는 그룹 중에서 선택된 화합물을 상기 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예방적 처치 및/또는 치료용 처치를 포함한다.
본 발명의 태양에서 논의된 바와 같은 용어 "레티노이드 길항물질"은 본원에서 상기 언급된 화합물 a) 내지 g) 그룹의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "골다공증"은 일차 뿐만 아니라 이차 골다공증을 포함하며, 낮은 골질량 및 골조직의 미세구조상의 악화로 인해 골 약화 및 이로 인한 골절 위험의 증가를 특징으로 하는 질환에 관한 것이다.
일차 골다공증의 가장 일반적인 두가지 유형은 다음과 같다: 1. 고속의 골격 재형성을 포함하는 여성의 폐경기 골다공증(골다공증 유형 I). 높은 교체형 골다공증으로도 지칭된다. 해면뼈 조직의 재흡수가 증가됨에 따라 종종 척추 및 손목뼈의 골절이 일어난다. 2. 저속의 골격 재형성을 포함하며 주로 70세 이상의 남성 및 여성의 노인에게서 발생하는 노인성 골다공증. 낮은 교체형 골다공증으로도 지칭된다. 해면뼈 조직 및 피질성 골의 재흡수가 증가함에 따라 척추 및 대퇴골목의 골절이 자주 일어난다.
이차 골다공증은 류마티스성 관절염, 종양이 유도하는 골융해(칼슘과잉혈증 동반 또는 비동반), 장 및 신장성 질환과 같은 질환, 부동화/운동 부족, 영양실조, 칼슘 섭취 또는 비타민 D 섭취 및 이들의 대사상의 질환, 부갑상선 호르몬 대사상의 질환, 및 약물 치료(예, 코르티코스테로이드, 헤파린)와 같은 많은 상태와 관련된다.
본 발명에 따른 레티노이드 길항물질의 효능은, 골격 재형성, 즉 골 흡수 및 골 형성으로부터 기인하는 과정에 영향을 주는 이들의 능력으로 나타날 수 있다.골 흡수는 유기적 기질 성분뿐만 아니라 무기 물질을 재흡수하도록 하는 특수화된 세포기관 및 원형질막 구조를 갖고 있는 다핵의 파골세포에 의해 주로 일어난다. 골 형성은 주로 프로테오글리칸, 콜라겐 제 1 형, 비콜라겐성 단백질, 오스테오넥틴(osteonectin), 오스테오칼신(osteocalcin) 및 기타 성분들로 구성된 세포외 기질을 증가시키는 골아세포의 기능에 의해 일어난다. 골아세포의 다른 기능은 특정 효소(예, 알칼리성 포스포타제)의 유도, 수산화인회석과 같이 칼슘 및 기타 성분을 무기질 골 구조물로 혼입시키는 것과 관련된 골 무기질화이다.
골 흡수 속도가 골형성 속도보다 빠른 경우, 골질량의 순수 감소가 일어나 골다공증을 유발한다. 레티노이드 길항물질은 골 흡수를 감소시키고/시키거나 골형성을 증가시키고, 이로써 골다공증의 예방 및 치료에 유용하다.
생리학적 및 병리학적 상태하에서, 호르몬, 비타민, 성장인자, 사이토카인, 프로스타글란딘, 리포다당류 등과 같은 일련의 화합물이 골 흡수에 영향을 주고 특히 골 흡수를 유도하고 자극하는 것으로 알려져 있다[골 생물학 개론(Principle of Bone Biology), Eds. J.B.Bilezikian 등, Academic Press, San Diego 1996l Horowitz MC 등, 골의 국소 조절자(Local Regulator of bone), pp 687-700. Pilbeam CC 등, 프로스타글란딘 및 골 대사(Prostaglandins and bone metabolism), pp 715-728. Mundy GR, 악성종양에서의 사이토카인, 부갑상선 호르몬 및 성장인자의 역할(Role of cytokines, parathyroid hormone and growth factor in malignancy), pp 827-836. Rodan GA 등, 골다공증의 병태생리(Pathophysiology of osteoporosis), pp 979-990. Jones G, 치료요법의 약리학적 메카니즘: 비타민 D 및유사체(Pharmacological mechanism of therapheutics: Vitamin D and analogs), pp 1069-1081. Hakeda 등, 골 세포의 성장 및 배양: 파골세포(The growth and culture of bone cell:Osteoclastic), pp 1217-1228. Geddes AD. 골 질환의 동물 모델(Animal models of bone diseases), pp 1343-1354 참조].
골 흡수를 유도하고/자극하는 것으로 알려진 하기 화합물들이 실험되었다: 부갑상선 호르몬(PTH), 부갑상선 관련 펩타이드(PTHrP), 칼시트리올(calcitriol)(1,25-디하이드록시비타민 D3), 전체-트랜스 레틴산(all-trans RA), 9-시스 레틴산(9-cis RA), 프로스타글란딘 E2(PGE2), 종양괴사 인자 α(TNFα), 및 인터류킨-1α(IL-1α); Vases G, 세포 생물학 및 골 흡수의 생물학적 메카니즘, 임상적 정형외과 및 관련 연구(Cellular biology and biological mechanism of bone resorption, Clinical Orthopaedics and related Reasearch), 1988,231, 239-271. Houghs S 등, 래트의 골 및 무기질 대사에 미치는 비타민 A 과다증의 영향(Effects of hypervitaminosis A on the bone and mineral metabolism on the rat),Endocrinology 1988,122, 2933-2939. Tullberg-Reinert H 등, 시험관내에서 마우스 두개골로부터 리포다당류-, 인터류킨 1-, 1,25-디하이드록시비타민 D3-, 및 부갑상선 호르몬-자극 칼슘 및 리소좀 효소 방출에 미치는 사이클로스포린 A 및 사이클로스포린 A-아세테이트의 상이한 억제 작용, Agents and Actions, 1991,32, 321-332. Ammann P 등, 골 흡수, 칼슘 밸런스 및 골 무기질 밀도에 미치는 비포스포네이트 틸루드로네이트(biphosphonate tiludronate)의 영향,J.Bone Miner. Res., 1993,8, 1491-1498. Bonjour JP 등, 틸루드로네이트:골 약리학 및 안전성, Bone 1995,17, 473S-477S. Kindmark A 등, 1,25(OH)2비타민 D3-유도된 골 흡수에 미치는 9-시스 및 전체-트랜스 레틴산의 억제 효과, Calcif. Tissue Int. 1995,57, 242-244. Saneshige S., 레틴산은 파골세포성 골 흡수 및 카텝신K/OC-2의 유전자 표현을 직접적으로 자극한다, Biochem.J. 1995,309, 721-724.
레티노이드 길항물질이 상기 언급된 재흡수 자극 화합물에 의해 유도된 골 흡수를 억제한다는 것이 입증되었다. 이것은 비포스포네이트와 같은 골다공증의 임상적 예방 및 치료에 유용한 제제를 사용할 수 있는 것으로 예견되는 광범위하게 사용되는 신생 마우스의 두개골(머리뼈) 모델에서 증명되었다. 실험은 하기 실시예 7에서 기술한다.
본 발명의 네 번째 태양은 피부 및 점막의 전암성 병변, 또는 피부, 점막, 두부 및 목, 폐, 위, 결장, 유방, 난소, 경관 및 전립선의 고형 종양과 같은 전암성 및 종양성 질환의 치료에 사용하고, 이러한 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 선택적인 레틴산 수용체(RAR) 길항활성, 레티노이드 X 수용체(RXR) 길항 활성, 또는 혼합된 RAR-RXR 길항 활성을 갖는 레티노이드를 포함하는 레티노이드 길항물질의 용도에 관한 것이다(하기 실시예 8 참조).
상기 언급한 질환의 치료를 위하여, 활성 화합물, 즉 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르를 전신적으로 또는 국소적으로 투여한다. 바람직하게는, 상기 화합물을 상기 활성 화합물 및 상기 활성 화합물과 상용가능한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 조성물로서 투여한다. 이러한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용할 수 있다. 약물을 경구 투여하는 경우, 일정한 간격을 두고 식사시간에 편리하게 투여하거나 또는 하루에 일회 투여하는게 일반적이다. 상기 화합물의 효과적인 투여량은 경구 투여 또는 국소 투여시 부작용이 전혀 없거나 약간 있는 정도로 정해져있다. 그러므로, 활성 화합물의 경구 또는 국소 투여가 일반적으로 바람직하다. 피부, 입, 코, 인두, 후두, 기관지 등의 질환을 치료함에 있어서, 경구 투여와 함께 국소 투여하는 것이 또한 유리할 수 있다.
상기 질환들을 치료함에 있어서, 레티노이드 길항물질은 경구 투여시 비타민 A 과잉증의 독성 증후에 속하는 역효과, 예를 들어 점액피부계, 근골격계, 신경계 징후 및 트랜스아미나제, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 상승을 나타내지 않거나 약간 나타낸다. 또한, 전체-트랜스 레틴산(트레티노인), 13-시스 레틴산(이소트레티노인), 에트레티네이트 및 아시트레틴과 같이 피부 질환 및 종양 질환의 치료에 임상적으로 유용한 수용체 작용활성을 갖는 레티노이드에 비해 이들은 기형발생을 일으키지 않거나 약간 일으킨다.
보조 T세포 제 2 형으로 매개되는 면역계 질환을 치료함에 있어서, 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르는 단독으로 사용되거나 또는 기타 수단들과 혼합하여 사용될수 있는데, 예를 들면, 국소 또는 전신성 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 기관지 확장 제제와 같은 기타 약학적으로 허용가능한 활성 물질과 함께 혼합하여 사용할 수 있다. 기타 물질과 혼합하여 사용하는 경우, 레티노이드 길항물질 및 상기 기타 물질을 따로 투여하거나 또는 효과량을 하나의 약학 조성물로 혼입하여 투여할 수 있다.
골다공증의 치료에 있어서, 레티노이드 길항물질, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르를 단독으로 사용하거나 또는 기타 수단과 혼합하여 사용할 수 있는데, 예를 들면, 칼슘, 비타민 D 유도체, 에스트로겐, 단백동화제, 칼시토닌 또는 비포스포네이트와 같은 기타 약학적 활성 물질과 혼합하여 사용할 수 있다. 기타 물질들과 혼합하여 사용하는 경우, 레티노이드 길항물질 및 상기 기타 물질을 따로 투여하거나 또는 효과량을 하나의 약학 조성물로 혼입하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따라, 레티노이드 길항물질은 그의 약학적으로 하용가능한 가수분해성 에스테르의 형태로 투여될 수 있다. 임의의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르를 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용할 수 있다. 이중 바람직한 에스테르는 벤질 잔기가 치환되지 않거나 또는 저급 알킬, 할로, 니트로, 티오 또는 치환된 티오로 치환된 벤질 에스테르와 같은 방향족 에스테르; 또는 에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 에스테르, 또는 9-플루오레닐메틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르이다.
상기 언급한 레티노이드 길항물질, 이들의 염 및 이들의 에스테르는 특히 약학적으로 허용가능한 경구 또는 국소 방식으로 사용된다. 이들 약학적 조성물은 상기 활성 화합물 및 이들과 혼합된 상용가능한 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함한다. 임의의 통상적인 담체 물질을 사용할 수 있다. 담체 물질은 경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다. 적합한 담체는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜, 바셀린 등을 포함한다. 더욱이, 약학적 활성 제제는 기타 약학적 활성제를 포함할 수 있다. 또한, 향신제, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제와 같은 첨가물을 약학적 배합의 허용된 방법에 따라 첨가할 수 있다.
약학적 제제는 임의의 통상적인 형태로 제조될 수 있으며, 특히 다음과 같은 형태를 포함한다: (a) 정제, 캡슐(예, 경질 또는 연질의 젤라틴 캡슐), 환제, 향낭(sachet), 분말, 과립 등과 같은 경구 투여용 고형 형태; (b) 용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 미세분말, 스프레이, 에어로졸 등과 같은 국소 투여용 제제. 약학적 제제는 멸균될 수 있고/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염 및/또는 완충제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
피부 또는 점막에 국소 투여하기 위하여, 상기 언급한 유도체를 연고, 팅크제, 크림, 겔, 용액, 로션, 스프레이; 흡입용 에어로졸 및 건조 분말, 현탁액, 샴푸, 두발용 비누, 향수 등으로 제조하는 것이 바람직하다. 사실상, 임의의 통상적 조성물을 본 발명에 사용할 수 있다. 본 발명의 제제를 포함하는 조성물을 적용하는 바람직한 방법에는 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이; 흡입을 위한 에어로졸 또는 건조 분말의 형태가 있다. 피부로의 국소 투여를 위한 약학적 제제는 상기 언급한 활성 성분을 비독성이고, 치료요법적으로 불활성이며, 고형 또는 액상의 이러한 제제의 제조에 흔히 사용되는 담체와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 이들 제제는 조성물의 총 중량을 기준으로 일반적으로 0.01 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 중량%의 활성 성분을 포함한다.
상기 기술한 국소용 제제를 제조함에 있어서, 국소 제제의 약학적 배합 기술분야에서 통상적인 방부제, 농후화제, 향수 등과 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
또한, 상기 언급한 활성제를 함유하는 국소 제제에 통상의 산화방지제 또는 통상의 산화방지제의 혼합물을 혼입할 수 있다. 이들 제제에 사용될 수 있는 통상의 산화방지제에는 N-메틸-α-토코페롤아민, 토코페롤, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 에톡시퀸 등이 포함된다. 본 발명에 따라 사용되는 활성제를 함유하는 크림을 기본으로 한 약학적 배합물은 지방산 알콜, 반고형 석유계 탄화수소, 에틸렌 글리콜 및 유화제를 포함하는 수성 에멀젼으로 구성된다.
본 발명에 따른 활성제를 포함하는 연고 배합물은 활성 물질의 용매 분산물과 반고형의 석유계 탄화수소의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 활성 성분을 포함하는 크림 조성물은 습윤제, 점도 안정화제 및 물의 수성상, 지방산 알콜, 반고형 석유계 탄화수소 및 유화제의 유성상, 및 수성 안정화제-완충 용액내에 분산된 활성제를 포함하는 상으로부터 형성되는 에멀젼을 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제는 국소 제제에 첨가될 수 있다. 통상의 안정화제를 본 발명에 사용할 수 있다. 유성상에서, 지방산 알콜 성분은 안정화제로서 기능한다. 이들 지방산 알콜 성분은 14 개 이상의 탄소원자를 함유하는 긴 사슬의 포화 지방산을 환원시키므로써 유도할 수 있다. 또한, 두발용 국소 제제에 일반적으로 사용되는 통상의 향수 및 로션을 본 발명에 사용할 수 있다. 더욱이, 필요하다면, 통상의 유화제를 본 발명의 국소 제제에 사용할 수 있다.
알러지성 비염 및 알러지성 기관지 천식의 국소 치료를 위해, 경비용 및 흡입용 에어로졸을 사용한다. 이러한 에어로졸을 위한 배합물은 문헌[Drugs and Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, New York, 1996, Vol.72, pp 547-574]에 기술되어 있다. 또한, 활성 화합물은 건조 분말 흡입에 의해 전달될 수 있다. 이러한 배합물 및 장치는 문헌[Pharmaceutical Technology, June 1997, pp 117-125]에 기술되어 있다.
바람직한 경구 투여물의 형태는 정제, 환제, 향낭, 또는 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로즈 또는 소화관내에서 용이하게 용해되는 기타 적합한 물질로 된 캡슐을 포함한다. 각 정제, 환제, 향낭 또는 캡슐은 바람직하게는 약 5 내지 약 200 mg, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 100 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 의도된 경구 투여량은 환자의 필요에 따라 주치의에 의해 결정되기 때문에 달라질 수 있다. 그러나, 일일 투여량은 일반적으로 0.05 내지 20 mg/환자체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 7 mg/환자체중 kg, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5 mg/환자체중 kg으로 사용된다. 이러한 투여량은 환자의 필요사항에 따라 주치의가 정하는 임의의 투여 스케줄에 따라 투여될 수 있다.
치료 투여량은 통상적으로 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 질환 상태에 따라 달라진다. 적합한 투여형은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 공지된 방법으로 용이하게 얻을 수 있다. 본 발명의 범주에 특히 적합하거나 또는 상기 기술내용에 따라 용이하게 조절할 수 있는 로션, 겔, 크림, 스프레이; 흡입용 에어로졸 및 건조분말, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 정제 및 향낭의 배합물이 당해 기술분야에 있다.
상기 개시한 바와 같은 레티노이드 길항물질의 약리학적 활성은 하기 실시예 1 내지 8에 나타낸 것과 같은 다양한 시험 모델에서 설명될 수 있다. 실시예 1 내지 8에서 하기의 화합물을 사용하였다:
화합물 A: (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-에톡시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산
화합물 B: (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산
화합물 C: 전체-트랜스 레틴산
화합물 D: 13-시스 레틴산
화합물 E: 9-시스 레틴산
화합물 F: 4-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸)-2-나프탈렌카복스아미도)벤조산
화합물 G: (2E,4E)-3-메틸-5-[(1S,2S)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-사이클로프로필]-펜타-2,4-디엔산
화합물 H: p-[(E)-2-[3',4'-디하이드로-4',4'-디메틸-7'-(헵틸옥시)-2'H-1-벤조티오피란-6'-일]프로페닐]벤조산 1',1'-디옥사이드
화합물 I:4-(7,7,10,10-테트라메틸-1-피리딘-3-일메틸-4,5,7,8,9,10-헥사하이드로-1H-나프토[2,3-g]인돌-3-일)-벤조산
실시예 1
마우스에서의 전체-트랜스 레틴산에 의해 유도된 체중 손실에 미치는 RXR 길항 활성을 갖는 레티노이드의 효과
시험 화합물을 낙화생유에 용해/현탁시키고, 일주일에 5일씩 2주동안 암컷 마우스(25/ 30 g)에게 복강내 투여하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타낸다.
화합물/투여량[mg/kg] C/200 C/200 + A/200 C/100 C/100 + A/200 A/200
n=2 n=2 n=10 n=2 n=2
14일 후 생존율% 0 100 20 100 100
4일 후 체중 변화율% -38 -23 -18 -13 +15
7일 후 체중 변화율% 사망 -23 -29 -8 +26
실시예 2
털없는 래트에서 전체-트랜스 레틴산에 의해 야기되는 피부 자극에 미치는 억제 효과
매일 일회씩, 일주일에 5일씩(월요일부터 금요일까지), 연속 4주동안 실험 동물의 피부 위를 아세톤/에탄올(1:1)내의 시험 화합물의 혼합 용액으로 처리하였다(0.025 ml/2cm2).
실험을 시작한지 약 24시간 후부터 동물의 각 시험 부위에서 홍반 및 부종의 징후를 매일 월요일부터 금요일까지 관찰하였다. 유도된 모든 피부 반응의 강도를 하기 등급 기준에 따라 데이터 시이트에 기록하였다.
0= 피부 반응 없음
1= 약간의 피부 반응(약간 내지 뚜렷한 홍반)
2= 꽤 뚜렷한 반응(꽤 뚜렷한 내지 현저한 홍반)
3= 중간정도의 피부 반응(중간정도 내지 현저한 홍반(뚜렷한 부종 동반))
4= 심한 피부 반응(심한 내지 강한 홍반(현저한 부종 동반)).
각 치료를 위한 투여 후 계산된 평균 누적 피부 자극 점수를 도 1 및 도 2에 나타낸다.
실시예 3
다양한 레티노이드의 시험관내 기형발생 활성에 미치는 억제 효과
13일된 래트 태아의 앞다리 아 및 뒷다리 아를 37℃에서 0.1% 트립신 및 0.1% EDTA를 함유하는 칼슘-마그네슘 없는 균형잡힌 염 용액중에서 분리하였다. 세포 밀도는 10% NU-혈청을 함유하는 CMRL 배지중에서 2x107다리 아 세포/ml로 조절하였다. 24-웰 접시의 각 웰의 중심에 20㎕의 세포 현탁액을 불연속적인 방울로서 분배하므로써 준비하였다. 배양물을 적절한 배양 배지로 잠기게 하기 전에 37℃에서 1 내지 2 시간동안 세포를 붙어있도록 하였다. 이어서 시험 물질을 디메틸설폭사이드에 용해시키고 배양 1일째 동일한 시간에 첨가하였다. 동량의용매(0.4%)를 대조 배양물에 첨가하였다. 배양 7일 후, 간엽세포의 연골세포(연골 생성)로의 분화 등급을 측정하기 위하여 프로테오글리칸을 알시안청으로 착색하였다. 결합된 염료를 4M의 구아니딘 하이드로클로라이드로 추출하고 600 nm에서의 흡광도를 분광광도법으로 측정하였다.
도 3은 다양한 농도의 화합물 A와 일정한 농도의 전체-트랜스 레틴산(화합물 C)의 상호작용을 보여준다. C의 농도는 실험동안 1x10-6mol/l로 일정하게 유지하였다. 화합물 A의 농도는 1x10-9mol/l에서 2x10-6mol/l로 증가시켰다. 화합물 A의 농도가 증가함에 따라 간엽세포의 분화가 약 5%에서 약 30%로 증가하였다.
도 4는 다양한 농도의 화합물 A(1x10-9mol/l 내지 2x10-6mol/l)와 화합물 D의 상호작용을 보여주며, 화합물 D의 농도는 배양시키는 동안 1x10-6mol/l로 일정하게 유지하였다. 화합물 A의 농도가 증가함에 따라 간엽세포의 분화가 약 30%에서 약 70%로 증가하였다.
도 5는 다양한 농도의 화합물 A(1x10-9mol/l 내지 2x10-6mol/l)와 화합물 E의 상호작용을 보여주며, 화합물 E의 농도는 배양시키는 동안 5x10-7mol/l로 일정하게 유지하였다. 화합물 A의 농도가 증가함에 따라 간엽세포의 분화가 약 5%에서 약 80%로 증가하였다.
도 6은 다양한 농도의 화합물 A(1x10-9mol/l 내지 2x10-6mol/l)와 화합물 F의 반응을 보여주며, 화합물 F의 농도는 배양시키는 동안 1x10-8mol/l로 일정하게 유지하였다. 화합물 A의 농도가 증가함에 따라 간엽세포의 분화가 약 5%에서 약 75%로 증가하였다.
도 7은 다양한 농도의 화합물 A(1x10-9mol/l 내지 2x10-6mol/l)와 화합물 G의 반응을 보여주며, 화합물 G의 농도는 배양시키는 동안 1x10-6mol/l로 일정하게 유지하였다. 화합물 A의 농도가 증가함에 따라 간엽세포의 분화가 약 5%에서 약 110%로 증가하였다.
실시예 4
레티노이드 길항물질에 의한 IL-12 생성 유도의 시험관내 분석시험
THP-1 세포를 아메리카 조직 배양물 컬렉션(American Tissue Culture Collection)으로부터 구입하고 완전 배지에서 배양하였다. IL-12 생성을 분석하기 위하여, 1.25x106세포/ml의 THF-1 세포를 에스.아우레우스 코완 균주(S.aureusCowan strain)(SAC) 및 인간 재조합 인터페론-γ(huIFN-γ)(1000 U/ml)로 자극하였다[Ma 등, J.Exp. Med,183, 147-157 (1996)].
이와는 다르게, 37℃에서 16시간동안 0.5x106인간 말초혈 단핵세포(PBMC)(48 웰 플레이트에 1 ml의 배양물)를 huIFN-γ(1000 U/ml)로 프라임(prime)시키고, 이어서 SAC(1/1000)으로 자극하였다. 48 시간 후에 상청액을 수집하고 분석시험 전까지 -20℃에서 얼렸다[Panina-Bordignon 등,J.Clin.Invest.100, 1513-1519 (1997)].
IL-12 생성은 코팅 완충액중의 2.5 ㎍/ml의 20C2 항체(래트 항 인간 IL-12 이질이량체 p40-p35), 및 기술한 바와 같은 분석 완충액중의 250 ng/ml의 퍼옥시다제-결합된 4D6항체(래트 항 인간 IL-12)를 사용하여 특정 효소 연결 면역 수착제 분석법(enzyme linked immuno sorbant assay)(ELISA)으로 측정하였다[Zhang 등, J.Clin.Invest.93, 1733-1739 (1994)]. 분석 완충액으로 희석된 표준(재조합 인간 IL-12, 800 pg/ml 내지 6 pg/ml) 및 샘플(100㎕)을 이중 웰에 첨가하였다. 흡광도는 450 내지 650 nm에서 읽었다. 샘플의 IL-12 미지 농도는 상응하는 표준 곡선으로부터 읽고 상응하는 희석 인자를 곱하였다. 최대 IL-12 생성은 200 내지 400 pg/ml로 다양했다.
동결건조된 레티노이드 길항물질을 황색광 하에서 DMSO 내에서 희석시켜, 얼음 위에서 2 mM의 농도를 나타내게 하였다. 완전 RPMI 배지내에서 일련의 희석물(1μM 내지 1 pM)을 제조하였다. 각 희석물의 10㎕를 1 ml의 배양물에 첨가하였다.
실험 결과는 시험된 레티노이드 길항물질이 IL-12 생성에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 특히, 시험된 레티노이드 길항물질은 활성화된 인간 단구에 의한 IL-12 생성을 자극한다. 표 2 및 표 3 참조한다. 레티노이드 길항물질은 특히 활성화된 단구에 의한 IL-12 생성을 증가시킨다.
nM IL-12(pg/ml) IL-10(pg/ml) TNF-α(pg/ml)
배지 0 <10 <10
SAC+IFN-γ 120 1040 1840
RAR α 길항물질 1000 251 1343 1912
화합물 H 100 102 1050 1600
10 측정안함 1060 1392
배지 0 <10 <10
SAC+IFN-γ 126 1040 2000
RAR αβγ길항물질 1000 321 1116 2884
화합물 I 100 205 983 2752
10 173 971 2592
배지 0 <10 <10
SAC+IFN-γ 120 1040 1840
RXR 길항물질 1000 298 1700 1560
화합물 B 100 161 1521 1812
10 106 1020 1484
하기 표 3에 나타난 바와 같이, 레티노이드 길항물질은 IFN-γ으로 프라임되고 SAC으로 자극되는 PBMC 및 THP-1 세포에 의한 IL-12 생성을 증가시킨다.
화합물 수용체 특이성 활성 자극물 시간*(hrs) PBMC IL-12 THP-1(pg/ml)
H RAR α 길항 IFNγ+ 0 503 306
SAC 16 401 측정안함
I RAR α,β,γ 길항 IFNγ+ 0 371 364
SAC 16 367 측정안함
B RXR 길항 IFNγ+ 0 568 577
SAC 16 367 측정안함
없음 없음 <12 <2
IFNγ+ 360 275
SAC
* 레티노이드 길항물질(㎍)을 IFNγ와 함께 시간 0에서 첨가하거나 또는 16시간 후에 SAC와 함께 첨가하였다.
실시예 5
레티노이드 길항물질에 의한 인간 고유의 T 세포의 보조T세포 2(Th2)으로의 분화억제에 관한 실험관내 분석
코드 혈(cord blood)로부터의 고유의 T세포를 분리하고 문헌[Panina-Bordignon 등, J.Clin.Invest.100, 1513-1519 (1997)]에 기술한 바와 같이 처리하였다. 간단하게, 단핵세포로부터 유도한 코드혈을 항-CD45RA 및 항-CD-4 단클론성 항체와 함께 배양하였다. 20분간의 배양 후에, 세포를 세척하고, 고트 항-마우스 Ig로 피복된 자기구슬과 함께 배양하였다. 양성 세포를 분리하고, 1mM의 화합물 H 또는 화합물 B의 존재 또는 비존재하에서 자가 접착성 세포인 PHA 및 IL-4와 함께 5일동안 24웰 플레이트내에서 1 x 106세포/ml로 접종하였다. 10일 후에, 세포를 수집하고, PMA(50ng/ml) 및 이오노마이신(1㎍/ml)으로 4시간동안 재자극하였다. 마지막 2시간동안 브레펠딘 A(Brefeldin A)를 첨가하였다. 이어서, 세포를 4%의 파라포름알데히드로 고정시키고 사포닌으로 투과성을 갖도록 하였다.고정된 세포를 FITC-항 IFNγ 및 PE-항-IL-4mAbs로 착색시키고 세포형광측정 분석법(cytofluorimetric analysis)으로 분석하였다.
실험의 결과는 시험된 레티노이드 길항물질이 순수한 T세포의 Th2 세포를 분비하는 IL-4로의 분화를 감소시키는 것으로 나타났다(표 4).
레티노이드 길항물질에 의한 Th2 세포내의 IL-4 표현 억제
IL-4 표현 세포
차단된 세포 % Th2 세포 %
Th2 26.32 100
Th2 + 화합물 H 10.8 41
Th2 + 화합물 B 8.5 32
실시예 6
알러지항원으로 유도된 기도 염증 및 과잉반응증의 쥐 모델
0 일 및 14일 째 C57BL/6 마우스(생후 8 내지 9 주)에 0.2 ml의 멸균 염수내의 10㎍ OA + 1 mg Al(OH)3(겔 현탁액)을 복강내 주사하므로써 상기 마우스를 난백알부민(OA)에 매우 민감해지도록 하였다. 21 일째, 상기 마우스를 18분동안 5.0% OA 에어로졸로 항원투여(challenge)하였다. 상기 에어로졸은 드 빌비스 울트라-넵 90 (De Vilbiss Ultra-Neb 90) 초음파 분무기에 의해 생성하였으며, 상기 분무기의 출구는 상기 동물이 들어있는 작은 플렉시글래스 상자로 연결되어 있다. 3일동안 매일, 48 시간, 24 시간, 및 OA 항원투여 직전에 상기 마우스에 RXR 길항 화합물 B(복강내로 10 및 30 mg/kg)를 투여하였다. 동물은 21일째에 사용하였다.
기도 염증성 세포 축적: 24일째, OA 에어로졸로 항원투여한 후 3일 후, 상기 동물을 우레탄(2.4g/kg)으로 마취시키고 23 게이지 카테터로 기관절개하였다. Ca++및 Mg++이 없는 멸균된 행크 균형 염 용액의 분취량(2x1 ml)으로 폐를 세정하였다. 세정액을 30 초후에 부드럽게 흡인하여 회수하고 각 동물에 대해 모아 두었다. 이어서 5℃에서 샘플을 2000 rpm으로 15 분동안 원심분리하였다. 0.5 ml의 증류수를 사용하여 생성된 펠릿으로부터 적혈구를 용해해내고, 펠릿에 남아있는 세포는 5 ml의 HBSS로 재구성하였다. 샘플을 5℃, 2000rpm에서 15분동안 이차 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 1 ml의 HBSS에 분산시켰다. 세포 현탁액의 분취액으로부터 혈구계를 사용하여 총 세포 수를 계산하였다. 세포학적 연구용 준비를 위해, 상기세포를 개질된 라이트 스테인(Wright's stain)으로 착색된 세포원심분리된 슬라이드상에 고정시켰다. 세포를 분류하기 위하여 표준의 형태학적 기준을 사용하여 300 개 이상의 세포 상에 차등적인 계수를 수행하였다.
실험 결과는 시험된 레티노이드 길항물질이 알로젠으로 유도된 기도 염증성 세포의 축적을 억제하는 것으로 나타났다(표 5).
알러지항원으로 유도된 기도 염증의 마우스 모델에서 레티노이드 길항물질에 의한 기도 염증성 세포 축적의 억제
세포 유입량(세포/ml) 감소%
비히클 화합물 B 화합물 B
10 mg/kg 30 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg
총 백혈구 795000 488000 271000 39% 66%
대식세포 443000 289000 172000 35% 62%
호산구 335000 176000 91000 48% 73%
기도 과잉반응증
24일째, OA 에어로졸로 항원투여된지 3일 후에, 동물들을 펜토바비탈 나트륨(100mg/kg, 복강내)로 마취시키고 기관절개하였다(PE-190). 정맥내 약물 전달을 위해 경정맥내에 실라스틱 튜브(sylastic tubing)로 캐뉼라 삽입하였다. 동물을 내장형 호흡속도묘사기가 설치된 전신 혈량계 내에 눕히고, 기계적으로 환기시키고(Vf=150/분, Vt=0.3ml; 모델683, Havard Apparatus, S.Natic, MA) 즉시 이어서 판큐로늄 브로마이드(0.1 mg/kg, 정맥내)로 처리하였다. 미분 압력 변환기(Validyne DP 103-08, Northridge, CA)를 사용하여 호흡량 신호를 통합하므로써 주기적인 부피를 얻었다. 미분 압력 변환기(Validyne DP 45-30, Northridge, CA)를 사용하여 기관내 압력과 흉강내 압력(늑간 공간에 삽입된 캐뉼라로부터 얻음) 사이의 차이로서 폐통과(transpulmonary) 압력을 측정하였다. 메타콜린 투여량의 증가(30, 100, 300, 1000 ㎍/kg, 정맥내)에 대한 폐 저항성의 변화(cm H2O/ml/s)를 폐통과 압력, 주기적 부피, 및 호흡량 측정치로부터 변조장치 신호처리 시스템(Malvern, PA)을 이용하여 계산하였다.
실험의 결과는 레티노이드 길항물질이 알러지성 기도염증을 예방하거나 또는 반전시킬 수 있고, 알러지성 기관지 천식과 같이 알러지성 기도 질환에 전형적인, 항원으로 유도되는 기관지 수축을 억제할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 7
골 흡수에 미치는 레티노이드 길항물질의 효과의 실례
골 흡수 분석
일련의 제제는 골 흡수를 유도하거나 자극하는 것으로 알려져 있다. 본 분석실험에서는 골 흡수 유도체의 골 흡수 활성을 억제하거나 방해할 수 있는 레티노이드 길항물질의 능력을 시험하였다.
재료 및 방법
골 흡수는 조직 배양 시스템내에서 신생마우스의 두개골(머리뼈)로부터 상청액 배지로의 칼슘 방출의 양을 재므로서 측정하였다. 두개골은 시간을 조절하여 w짝짓기를 시킨 스위스 알비노 마우스의 생후 4일된 마우스(체중 4 내지 4.5 kg)로부터 준비하였다. 전두부 및 두정부 두개골 부분을 입체현미경 하에서 절개하고, 중앙 봉합부를 따라 이등분하였다. 기체와 배지의 경계부에서 골을 지지하기 위한 스테인레스 스틸 격자판을 갖는 6-웰 배양 접시에 모든 동물의 두개골 절반을 무작위로 분배하였다. 1 mg/ml의 BSA(소혈청 알부민, SIGMA)가 보충되는 특정 배합에 따른 BGJ 배지(Bioconcept, 스위스)에서 상기 조직을 배양시켰다. 두개골을 37℃, 5% CO2및 95% 공기로 구성된 가습 대기하에서 배양하였다. 24시간동안의 예비배양 후에, 이들을 1.7 ml의 신선한 배지 및 시험 물질을 포함하는 새로운 접시에 옮겨놓았다. 골 흡수 유도체 및 레티노이드 길항물질을 단일 제제로서 또는 혼합물로서 시험하였다. 배양은 72시간동안 계속되었다.
배양 상청액내의 칼슘 농도는 각 배양 기간 직후에 측정하였다. 메틸티몰 블루를 함유하는 키트(Biomerieux)를 사용하여 안정한 유리 칼슘을 25㎕ 샘플에서 분광광도법으로 측정하였다[E.M.Gindler와 J.D.King, Am.J.Clin.Pathol, 1972, 58, 376-382]. 재흡수 반응은 3일간 처리하는 동안 절반의 두개골당 방출되는 칼슘의 ㎍으로 표시하였다.
두개골내에 남아있는 칼슘을 측정하기 위한 추가의 실험을 수행하였다. 칼슘을 5% 트리클로로아세트산(TCA)으로 추출하고, NaOH로 중화시킨 후 50㎕ 샘플에서 측정하였다. 또한, 세포독성을 배제하기 위하여 골조직 생존력을 측정하였다. 이것은 비색분석 MTT 테트라졸륨 시험[T.Mosmann, J.Immunol.Methods 1983,65, 55-63]에 의해 정량화하였다.
이들 시험에서 레티노이드 길항물질 H 및 B를 사용하였다.
하기의 골 흡수 유도/자극 제제를 사용하였다:
칼시트리올(1,25-디하이드록시비타민 D3)
전체-트랜스 레틴산(전체-트랜스 RA), 및
9-시스 레틴산(9-시스 RA)는 Roche Laboratories Basel에서 합성하였음,
프로스타글란딘 E2(PGE2)- 세포 배양 시험됨(Sigma Chem. Co.)
종양 괴사인자 α(TNF α)- 쥐 재조합, 및
인터류킨-1 α(IL-1 α)- 쥐 재조합(Calbiochem.)
다양한 제제에 의해 유도되는 골 흡수는 절반의 두개골로부터 상청액 배지로 방출되는 칼슘의 양을 측정하므로써 알 수 있었다. 칼슘 방출은 1.7 ml의 배지내에서 절반의 두개골 당 ㎍으로 나타냈다. 두개골로부터 배지로의 방출뿐만 아니라 배지로부터 두개골로의 흡수도 또한 측정할 수 있다. 골 흡수 유도체의 활성을 억제하는 레티노이드 길항물질의 효능은 억제율%로 표시한다. 골 흡수 유도체 단독에 의해 방출된 칼슘과 골 흡수 유도체 및 레티노이드 길항물질과의 혼합물에 의해 방출된 양 사이의 차이값으로부터 계산하였다. 레티노이드 길항물질 단독으로는 칼슘 방출과 섭취를 모두 유도할 수는 없다. 비히클 대조 시험에서의 기초 재흡수율은 5% 또는 그 미만이었다.
결과
실험의 결과(표 6 내지 11)는 레티노이드 길항물질 H 및 B가 6개의 상이한제제에 의해 유도되는 골 흡수를 방해함을 나타낸다. 후자는 포유동물 및 인간에서 골다공증 및 골절의 원인인 골 흡수에 기여하는 것으로 생각된다. 표 6 내지 11로부터 알 수 있는 바와 같이, 6가지의 골 흡수 제제 모두가 투여량에 의존적인 방식으로 두개골로부터 상청액 배지로의 칼슘 방출을 유도하였다. 레티노이드 길항물질은 이들 6가지 골 흡수 제제에 의해 유도되는 칼슘 방출을 억제할 수 있었다.
유도제로서 칼시트리올
골 흡수 유도제칼시트리올(nM) 레티노이드길항물질 절반의 두개골 당 칼슘 방출(㎍) 레티노이드 길항물질에 의한 골 흡수의 억제(%)
H(μM) B(μM) H B H B
3 - - 13±39±44±3 - -
1 - - - -
0.3 - - - -
3 1 - 11±6 15.4 -
1 1 - 4±3 55.6 -
0.3 1 - 0±3 100 -
3 - 1 4±4 - 69.2
1 - 1 5±3 - 44.4
0.3 - 1 -1±2 - 125
유도제로서 전체-트랜스 레틴산
골 흡수 유도제전체-트랜스 레틴산(nM) 레티노이드길항물질 절반의 두개골 당 칼슘 방출(㎍) 레티노이드 길항물질에 의한 골 흡수의 억제(%)
H(μM) B(μM) H B H B
1 - - 23±8 17±3 - -
0.1 - - 19±11 13±3 - -
0.01 - - 1±4 1±2 - -
1 10 - -2±3 108.7 -
0.1 10 - -5±4 126.3 -
0.1 1 - 2±11 89.5 -
1 - 10 10±7 - 41.2
0.1 - 10 -3±4 - 123.1
0.1 - 1 5±4 - 61.5
유도제로서 9-시스 레틴산
골 흡수 유도제9-시스 레틴산(nM) 레티노이드길항물질 절반의 두개골 당 칼슘 방출(㎍) 레티노이드 길항물질에 의한 골 흡수의 억제(%)
H(μM) B(μM) H B H B
1 - - 40±11 18±4 - -
0.1 - - 22±8 17±10 - -
0.01 - - 6±10 3±3 - -
1 10 - 28±7 30 -
0.1 10 - -5±3 123 -
0.1 1 - 4±5 82 -
1 - 10 -6±2 - 133.3
0.1 - 10 -4±3 - 123.5
0.1 - 1 2±5 - 33.3
유도제로서 프로스타글란딘 E2(PGE2)
골 흡수 유도제PGE2(nM) 레티노이드길항물질 절반의 두개골 당 칼슘 방출(㎍) 레티노이드 길항물질에 의한 골 흡수의 억제(%)
H(μM) B(μM) H B H B
1 - - 18±512±49±5 - -
0.3 - - - -
0.1 - - - -
1 1 - 16±4 11.1 -
0.3 1 - 8±2 33.3 -
0.1 1 - 9±8 0 -
1 - 1 15±2 - 16.7
0.3 - 1 7±4 - 41.7
0.1 - 1 2±3 - 77.8
유도제로서 종양괴사인자 α(TNF-α)
골 흡수 유도제TNF-α(ng/ml) 레티노이드길항물질 절반의 두개골 당 칼슘 방출(㎍) 레티노이드 길항물질에 의한 골 흡수의 억제(%)
H(μM) B(μM) H B H B
100 - - 24±318±83±4 - -
30 - - - -
10 - - - -
100 1 - 20±4 16.7 -
30 1 - 20±4 -11.1 -
10 1 - 7±6 -133.3 -
100 - 1 17±3 - 29.2
30 - 1 12±9 - 33.3
유도제로서 인터류킨 1α(IL-1α)
골 흡수 유도제IL-1α(nM) 레티노이드길항물질 절반의 두개골 당 칼슘 방출(㎍) 레티노이드 길항물질에 의한 골 흡수의 억제(%)
H(μM) B(μM) H B H B
0.1 - - 38±531±911±10 - -
0.01 - - - -
0.001 - - - -
0.1 1 - 25±6 34.2 -
0.01 1 - 24±10 19.4 -
0.001 1 - 8±9 27.3 -
0.1 - 1 28±8 - 26.3
0.01 - 1 26±5 - 16.1
0.001 - 1 12±6 - -9.1
실시예 8
피부의 전암성 병변(다중 광화학선작용 케라토스)의 치료에서 화합물 B의 국소 적용의 효과
임상적 시도에서, 1%의 화합물 B를 함유하는 크림을 폐쇄적 드레싱을 하지 않고 하루에 두 번씩 병변 부위에 적용하였다. 결과는 표 12에 나타냈다. 표 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 B를 국소적으로 투여하는 경우 피부의 전암성 병변의 치료에 효과적이었으며, 다른 레티노이드에 비해 병변 부위 및 주변 피부의 자극을 유발함이 없이 잘 받아들여졌다.
환자 성별 연령(세) 병소부위 치료 기간 병변 크기의 감소 개선점 역효과*
I m 53 양 전완 4개월 50% 뚜렷 없음
II m 61 얼굴 6주 20% 약간 없음
III f 69 얼굴 4개월 30% 중간 없음
IV m 75 얼굴 및 양손의 뒷부분 3개월 30% 중간 없음
V m 74 얼굴 2개월 0% 없음 없음
* 특히 병변 부위 및 주변 피부의 자극
본 발명에 따라, 하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜, R3가 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있으며, 필요한 경우, 이렇게 얻어진 화학식 I의 화합물에서 저급 알콕시 R3를 가수분해시킬 수 있다:
상기식에서,
A는 포밀이고; B는 디-(저급 알콕시)포스피닐이고; R은 저급 알콕시이고; R1, R2및 R4내지 R6는 상기 정의한 바와 같다.
화합물 XVIII과 화합물 XIX의 반응은 호너 반응(Horner reaction) (Wadsworth-Emmons)으로 알려진 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 불활성 유기용매의 존재하에서 수행할 수 있으며, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시알칸 내의 나트륨 하이드라이드의 존재하에서, 또는 알칸올 내의 나트륨 알콜레이트의 존재하에서, 예를 들면, 메탄올 내의 나트륨 메틸레이트의 존재하에서, 0 내지 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 수행할 수 있다. 상기 반응에 사용가능한 염기의 다른 실례는 THF와 같은 불활성 용매내에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고, 이의 반응 온도는 -78 내지 0℃이다. 이렇게 얻어진 화학식 I의 카복실산 에스테르를 알칼리, 특히 수성-알콜성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액으로 처리하는 등의 공지된 방법으로 실온 내지 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 가수분해시킬 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 I의 카복실산을 그대로 또는 염으로서, 예컨대 알칼리 염, 특히 NA 또는 K 염으로서 분리시킬 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 신규하며 또한 본 발명의 목적이기도 하다. 화학식 XVIII의 화합물은 하기 반응식 1 및 반응식 2에 기술된 바대로 제조할 수 있다:
점선이 존재하고, R1이 저급알킬이며, R2가 수소인 화학식 XVIII의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에서, 화합물(1)은 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘 할로제나이드와 같은 유기금속성 친핵체와 반응시켜 화합물(2)로 전환된다. 화합물(2)는 이산화망간과 같은 산화제로 처리하여 화합물(3)을 형성한다. 화합물(3)은 에틸 트리메틸실릴 아세테이트와의 반응으로 피터슨 올레핀화[Synthesis, 384, (1984) D.J.Ager, J.Org.Chem.33, 780(1968) D.J.Peterson]를 시켜 화합물(4)로 전환될 수 있다. 화합물(4)의 카복실 에스테르 기는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 메틸 하이드라이드로 처리하여 하이드록시 메틸 기로 환원되어 화합물(5)로 전환될 수 있고, 화합물(5)는 이산화망간과 같은 산화제로 처리하여 산화되어 R1이 저급 알킬이고 R2가 수소인 화학식 XVIII의 화합물을 수득할 수 있다.
점선이 존재하지 않고 R1및 R2가 함께 메틸렌인 화학식 XVIII의 화합물은 반응식 2에 따라 얻을 수 있다. 반응식 2에 따라, 화합물(6)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 CuI의 존재하에서 트리메틸실릴 아세틸렌과 반응시켜 화합물(7)을 얻고, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로의 처리 및 포밀화반응에 의해 트리메틸실릴 기를 제거하여 얻어진 화합물(8)을 부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에서 디메틸 포름아미드와 반응시켜 화합물(9)를 얻는다. 화합물(9)의 포밀 기를 에탄올중의 나트륨 보로하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드로 처리하여 하이드록시메틸 기로 환원하여 화합물(10)을 얻을 수 있다. 화합물(10)의 삼중결합을 린들라 촉매(Lindlar catalyst)를 사용하는 등의 방법으로 환원시켜 화합물(11)을 얻을 수 있고, 이는 개선된 시몬스-스미스 반응(Simmons-Smith reaction)에 의해 화합물(12)로 전환된다[Tetrahedron24, 53(1968) J.Furukawa, N.Kawabata,J.Nishimura, J.Org.Chem.42, 3031(1977) N.Kawabata 등]. 이러한 사이클로프로판화 반응은 또한 후지사와 등의 방법[Fujisawa 등, Chem. Letters, 61(1992)]에 따라 키랄 보조제로서 (R,R) 또는 (S,S)-디에틸타르트레이트를 사용하여 거울상이성체-특이적인 방법으로 수행할 수 있다. 화합물(12)는 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하는 것과 같은 공지된 방법에 의해, 또는 스원- 또는 데스-마틴 산화법(Swern- or Dess-Martin oxidation)에 의해 산화되어 A가 포밀이고 점선이 존재하지 않고 R1및 R2가 함께 메틸렌을 형성하는 화학식 XVIII의 화합물을 얻을 수 있다.
이러한 모든 반응은 공지된 방법을 수행할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 잘 예시될 것이다.
실시예 9
4.0g의 3,5-디-t-부틸-2-하이드록시벤즈알데히드(CAS #37942-07-7)를 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켰다. 이것을 0.89 g의 나트륨하이드라이드(오일 현탁액중의 50%)로 처리하고, 수소가 더 이상 방출되지 않을 때까지 25℃에서 교반하였다. 여기에 2.01 ml의 n-브로모부탄을 첨가하고 이 혼합물을 85℃까지 14시간동안 가열하였다. 이것을 냉각시키고 물에 부어넣었다. 수성층을 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거하였다. 플로실(florsil) 컬럼 크로마토그래피(15% 에테르/헥산)로 정제하여 5.4 g의 3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시벤즈알데히드를 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ10.31(s, 1H, 알데히드), 7.70(dd, 4H, 방향족), 3.94(t,2H,-OCH2-).
3.5g의 3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시벤즈알데히드를 30ml의 에틸 에테르에 용해시키고 0℃에서 교반시키면서 냉각시켰다. 11.4ml의 메틸리튬(에테르 중의 1.55M)을 시린지로 첨가하였다. 이것을 10분동안 교반하고 1 M의 암모늄 클로라이드에 부어넣고 흔들었다. 에테르 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 제거하여 3.7 g의 오일을 얻었고, 이것을 크로마토그래피(실리카겔-5% 에테르/헥산)로 정제하여 3.3 g의 1-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)에탄올을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ7.34(dd, 4H, 방향족), 5.25(m, 1H, -CH3CH-), 3.85(t, 2H, -OCH2-).
2.77g(9mmol)의 1-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)에탄올을 120ml의 톨루엔에 용해시키고, 14g의 산화망간(IV)으로 처리하였다. 이것을 75℃에서 5시간동안 잘 교반하였다. 이것을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 2.27 g의 1-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)에탄온을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ7.38(dd, 4H, 방향족), 2.62(s, 3H, CH 3C-), 3.72(t, 2H, -OCH2-).
-20℃에서 20ml의 테트라하이드로푸란(THF)중의 1.43 g의 디이소프로필아민을 8.4 ml의 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M)으로 처리하였다. 이것을 -78℃로 냉각시키고 2.26 g의 트리메틸실릴아세테이트로 처리하였다. 이것을 0℃로 가온시키고물에 부어넣은 후 헥산으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 이성체의 정제 및 분리를 실리카겔 크로마토그래피(15% 에테르/헥산)에 의해 수행하여 3.5 g의 (Z)-3-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-부테노산 에틸 에스테르를 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.05(dd,4H,방향족), 5.90(s,1H,2-H), 3.96(q,2H,-OCH2CH3), 3.70(t,2H,-OCH2-), 2.21(s,3H).
0.9g의 (E)-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-부테노산 에틸 에스테르를 20ml의 무수 에테르에 용해시켰다. 이것을 -78℃로 냉각시키고 6.0ml의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산중의 1.0M)로 처리하였다. 온도를 0℃로 가온시킨 후 20% 수성 로쉘 염(Rochelle salt)으로 처리하였다. 이것을 25℃에서 1 시간동안 교반시켰다. 유기분획을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4),용매를 제거하여 0.78g의 (Z)-3-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-부텐-1-올을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.08(dd,4H,방향족), 5.90(t,1H,CH-OH), 3.80(t,2H,-OCH2-), 2.49(t,1H,-OH), 2.21(s,3H).
0.66g의 (Z)-3-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-부텐-1-올을 100 ml의 에테르에 용해시키고, 15℃로 냉각시켰다. 50 ml의 에테르에 슬러리화된 6.6g의 산화망간(IV)을 상기 용액에 첨가하였다. 이것을 주변온도에서 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거하였다. 이로써 0.64g의 (Z)-3-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-부텐-1-알을 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ 9.45(d,1H,알데히드), 7.08(dd,4H,방향족), 5.90(t,1H,CH-OH), 3.80(t,2H,-OCH2-), 2.49(t,1H,-OH), 2.21(s,3H).
635mg의 트리에틸-3-메틸-4-포스포노크로토네이트(CAS#41891-54-7)을 5ml 의 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 2.2ml(2.2mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 1.0M)로 처리하였다. -78℃에 있는 동안, 5ml의 THF중의 600mg의 (Z)-3-(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-부텐-1-알을 서서히 첨가하였다. 이것을 -78℃에서 0.5 시간동안 교반하고, 묽은 수성 암모늄 클로라이드에 부어넣었다. 생성물을 헥산으로 추출하고, 유기 부분을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 제거하여 조질의 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(3% 에테르/헥산)에 의해 정제 및 분리를 수행하여 540mg의 (2E,4E,6Z)-7(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6-헵타트리엔산 에틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.12(dd,4H,방향족), 6.62(dd,1H,H-5), 6.20(d,1H,H-4), 6.18(d,1H,H-6), 4.15(q,3H,-OCH2CH 3), 3.7(dt,2H,-OCH2-), 2.22(s,3H), 2.15(s,3H).
520mg의 (2E,4E,6Z)-7(3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6-헵타트리엔산 에틸 에스테르를 5ml의 에탄올에 분산시키고, 5ml의 6N NaOH로 처리하고, 1.5 시간동안 환류시켰다. 이것을 냉각시키고, 묽은 HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 클로로포름으로 추출하였다. 유기 부분을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 제거하였다. 이로써 얻어진 고체를 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 추출하여 고체인 (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.08(dd,4H,방향족), 6.65(dd,1H,H-5), 6.22(d,1H,H-4), 6.18(d,1H,H-6), 3.7(dt,2H,-OCH2-), 2.24(s,3H), 2.15(s,3H). 융점: 148-151℃.
상기 절차와 유사하게 하기의 화합물들을 제조하였다;
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-메톡시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산, 융점:208-211℃(THF/헥산으로부터)
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-에톡시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산, 융점:165-167℃(THF/헥산으로부터)
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-헥실옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산, 융점:156-160℃(에테르/헥산으로부터)
(2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-옥틸옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산, 융점:137-139℃(헥산으로부터)
실시예 10
0℃에서 100ml의 디메틸포름아미드(DMF)중의 13g의 2-브로모-4,6-디-t-부틸페놀 용액을 100ml의 DMF중의 2.2g의 나트륨 하이드라이드(광유내 50%) 현탁액에적가하였다. 반응 혼합물을 수소가 더 이상 발생하지 않을 때가지 실온에서 교반하고, 다시 0℃로 냉각시키고, 50ml의 DMF 내의 22g 의 에틸 요오다이드 용액으로 처리하였다. 실온에서 약 1 시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 에틸아세테이트로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 13.5 g의 1-브로모-2-에톡시-3,5-디-t-부틸-벤젠을 백색 결정으로 얻었다. 융점: 55 내지 56℃.
10.1g의 1-브로모-2-에톡시-3,5-디-t-부틸-벤젠을 50ml의 피페리딘에 용해시켰다. 490mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 96mg의 구리(I) 요오다이드 및 140 mg의 트리페닐포스핀을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤하에서 90℃로 가열시키고, 6.3 g의 (트리메틸실릴)아세틸렌으로 처리하였다(약 2 시간). 동일한 양의 시약을 사용하여 상기 절차를 반복하기 전에 90℃에서 10분동안 상기 반응을 더 유지시켰다. 반응 혼합물을 1 시간동안 90℃까지 더 가열시키고, 얼음물에 부어넣고, 80ml의 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세티이트로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 생성된 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/2.5% 에틸아세테이트)로 정제하여 8.3 g의 3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐에티닐-트리메틸실란을 연한 노란색 오일로 얻었다.
8.3 g의 상기 오일을 120ml의 테트라하이드로푸란(THF)에 용해시키고, 6.03 g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 주변온도에서 1 시간동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부어넣고, 에테르로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산)로 정제하여 4.2 g의 1,5-디-t-부틸-2-에톡시-3-에티닐-벤젠을 무색 오일로 얻었고, 이것을 냉장고 내에서 결정화시켰다. 융점 46 내지 47℃. 소량의 샘플이 고압에서 승화하였고, 48 내지 49℃에서 용융되었다.
4.1g의 상기 화합물을 45ml의 THF에 용해시키고, -78℃에서 11ml의 n-BuLi(헥산중의 1.6 몰)으로 처리하였다. -78℃에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 12ml의 DMF로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 6시간동안 교반하고, 얼음물에 부어넣고, 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 5g의 갈색 오일을 얻었고, 이것을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/2% 에테르)로 정제하였다. 모아둔 순수한 분획은 연한 오렌지색 오일로서 2.4 g이었고, 이것을 냉동기내에서 결정화시켰다. 융점:55-57℃.
2.4 g의 3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐-프로피날을 25 ml의 에탄올에 용해시키고, 0℃에서 1.5 시간동안 90mg의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 6ml의 2N 염산으로 산성화시키고, 얼음물에 부어넣고, 에테르로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸아세테이트=9:1)로 정제하고, 펜탄으로부터 재결정하여 2.2 g의 3-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-프로프-2-인-1-올을 백색 결정으로서 얻었다. 융점:82 내지 84℃.
2g의 상기 화합물을 350ml의 에탄올에 용해시키고, 100mg의 린들라-촉매로처리하고, 통상의 압력하에서 7.5 시간동안 수소화시켰다. 3, 5 및 6 시간 후에, 100 mg의 신선한 린들러-촉매를 각각 첨가하였다. 촉매를 여과해내고, 반응 용액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 중간압 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에테르=8:2)로 정제하고, 헥산으로부터 결정화시켜 1.3 g의 (Z)-3-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-올을 얻었다. 융점: 93 내지 94℃.
1.3 g의 상기 화합물을 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, -5℃에서 13.7 ml의 디에틸아연(헥산내 1M)으로 처리하였다. 0℃에서 15분동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 7.4g의 메틸렌 요오다이드를 적가하면서 처리하고, 0℃에서 1 시간동안 교반한 후 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 50ml의 포화 수성 암모늄 클로라이드를 백색 분산액에 천천히 적가하였다. 깨끗한 반응 혼합물을 얼음/포화 암모늄 클로라이드 용액에 부어넣고, 에테르로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 반-결정형 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트=9:1)시키고, 헥산으로부터 재결정시켜 1.3g의 (1RS,2SR)-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-메탄올을 백색 결정으로 얻었다. 융점:102-103℃.
1.02 g의 옥살릴 클로라이드를 37ml의 CH2Cl2에 용해시키고 -60℃에서 0.86ml의 디메틸설폭사이드로 처리하였다. -35℃로 서서히 가온시킨 후, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 20ml의 CH2Cl2내의 1.2 g의 (1RS,2SR)-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-메탄올 용액으로 처리하였다. -50℃에서 15분동안 교반한 후, 1.7 ml의 트리에틸아민을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 얼음물에 부어넣고, 에테르로 추출하고, 세척하고(H2O),건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조질의 물질을 플래쉬 크마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸아세테이트=9:1)로 정제하고, 헥산으로부터 재결정시켜 1.01g의 (1RS,2RS)-2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로판카브알데히드를 백색 결정으로 얻었다. 융점: 96-97℃.
908mg의 트리에틸-3-메틸-4-포스포노크로토네이트를 25ml의 THF에 용해시키고, -78℃에서 3.4ml의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 1.0몰)와 반응시켰다. 0.5 시간 후에, 25ml의 THF중의 상기 기술한 알데히드 800mg의 용액을 천천히 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 온도를 0℃로 올렸다. 0℃에서 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드에 부어넣고, 에테르로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4),증발시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산:에틸아세테이트=9:1) 및 중간압 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/2% 에틸아세테이트)로 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 백색 결정의 650mg의 (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산 에틸 에스테르(융점:129-130℃) 및 370mg의 (2Z,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산 에틸 에스테르(융점:123-126℃)를 얻었다.
600mg의 (2E,4E)-에스테르를 20ml의 에탄올에 용해시키고, 각각 4ml의 에탄올 및 물중의 840mg의 수산화칼륨 용액으로 처리하였다. 10ml의 THF를 첨가한 후, 맑은 용액을 45 내지 50℃로 7시간동안 가온시키고, 실온으로 냉각시키고, 얼음/1N 염산에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척하고(H2O), 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 결정의 440mg의 (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산(융점:200-202℃)를 얻었다. 동일한 절차에 따라 370mg의 (2Z,4E)-에스테르를 가수분해시켜 270mg의 (2Z,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산 (융점:169-174℃)을 얻었다.
실시예 11
실시예 2와 유사하게, 1-브로모-2-부톡시-3,5-디-t-부틸-벤젠으로 출발물질로 사용하여 (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-부톡시-페닐)-사이클로로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산(융점:175-178℃)(헥산:에틸 아세테이트)을 합성하였다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 약학 배합물을 기술한다.
실시예 12
a) 연질 젤라틴 캡슐용 충전 물질
활성 화합물 5.0 - 200.0 g
오일*1 내지 3 부
왁스 혼합물*1 내지 5 부
충전 부피 1 내지 6 미님(minim)
* 천연 식물성 오일, 예컨대, 콩유, 땅콩유, 및 인공 글리세라이드.
** 천연 또는 인공 왁스 또는 부분적으로 수화된 지방의 조성물.
b) 20mg 연질 젤라틴 캡슐
성분 mg/캡슐
활성 화합물 20.000
dl-α-토코페롤 0.028
수소화된 피마자유 4.200
카프릴/카프르/스테아르 트리글리세라이드 56.000
(합성 트리글리세라이드)
트리글리세라이드, 중간 사슬199.772
총 280.000mg
실시예 13
20mg의 활성 물질을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
조성: 한 개의 캡슐은 하기와 같이 함유한다:
활성 화합물 20.0 mg
젤라틴 블룸 30(Gelatine Bloom 30) 70.0 mg
말토덱스트린 MD 05 108.0 mg
dl-α-토코페롤 2.0 mg
나트륨 아스코르베이트 10.0 mg
미세정질의 셀룰로즈 48.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
(캡슐 내용물의 중량) 260.0 mg
절차:
활성 물질을 젤라틴, 말토덱스트린, dl-α-토코페롤 및 나트륨 아스코르베이트 내에서 습식 분쇄시킨다.
습식 분쇄된 현탁액을 분무 건조시킨다.
분무 건조된 분말을 미세정질의 셀룰로즈 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
상기 혼합물 260 mg을 적당한 크기 및 색깔의 경질 젤라틴 캡슐에 채워 넣는다.
실시예 14
20 mg의 활성 물질을 함유하는 정제
정제 낟알:
활성 화합물 20.0 mg
무수 락토오즈 130.5 mg
미세정질 셀룰로즈 80.0 mg
dl-α-토코페롤 2.0 mg
나트륨 아스코르베이트 10.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.5 mg
(낟알 중량) 250.0 mg
막 코팅:
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 3.5 mg
폴리에틸렌글리콜 6000 0.8 mg
활석 1.3 mg
산화철(노란색) 0.8 mg
티타늄 디옥사이드 0.8 mg
(막의 중량) 7.4 mg
절차:
화합물을 무수 락토오즈 및 미세정질 셀룰로즈와 혼합한다.
혼합물을 폴리비닐피롤리돈, dl-α-토코페롤 및 나트륨 아스코르베이트의 용액/현탁액을 포함하는 물 중에서 과립화시킨다.
과립형 물질을 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후 250 mg의 중량을 갖는 낟알로 압착시킨다.
낟알을 상기 언급한 조성물의 용액/현탁액으로 코팅한다.
실시예 15
활성 물질을 함유하는 향낭
활성 화합물 200.0 mg
락토오즈, 미세분말 990.0 mg
미세정질 셀룰로즈 1250.0 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 14.0 mg
dl-α-토코페롤 5.0 mg
나트륨 아스코르베이트 20.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 10.0 mg
실시예 16
로션(용액) 바람직한 양
활성 화합물 0.1-2.0 g
프로필렌 글리콜 5.00-20.00 g 10.00 g
PEG-글리세릴 코코에이트*0.00-20.00 g 10.00 g
dl-α-토코페롤 0.001-0.50 g 0.02 g
아스코르빌 팔미테이트 0.01-0.20 g 0.10 g
프로필 갈레이트 0.001-0.02 g 0.002 g
시트르산, 무수**0.00-0.20 g 0.01 g
이소프로판올***40.00-90.00 g 50.00 g
물(다음 중량이 되도록 필요한 만큼 첨가)
100.00 g 100.00 g(ml에 해당)
* 또는 기타 텐사이드(tenside)
** 또는 기타 착화제(예, EDTA)
*** 또는 기타 알콜(예, 에탄올)
실시예 17
겔
바람직한 양
활성 화합물 0.1-2.0 g
프로필렌 글리콜 5.00-20.00 g 10.00 g
PEG-글리세릴 코코에이트*0.00-20.00 g 10.00 g
dl-α-토코페롤 0.001-0.50 g 0.02 g
아스코르빌 팔미테이트 0.01-0.20 g 0.10 g
프로필 갈레이트 0.001-0.02 g 0.002 g
시트르산, 무수**0.00-0.20 g 0.01 g
이소프로판올***40.00-90.00 g 50.00 g
HPMC**** 0.50-5.00 g 3.00 g
방부제*****충분량 충분량
물(다음 중량이 되도록 필요한 만큼 첨가)
100.00 g 100.00 g(ml에 해당)
* 또는 기타 텐사이드(tenside)
** 또는 기타 착화제(예, EDTA)
*** 또는 기타 알콜(예, 에탄올)
**** 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 기타 중합체(예, 중화된 카보머, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈)
***** 파라벤 에스테르(메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 소르브산, 벤조산과 같은 방부제.
실시예 18
크림
바람직한 양
활성 화합물 0.1-2.0 g
글리세롤 0.00-10.00 g 5.00 g
Na2EDTA 0.001-0.50 g 0.03 g
글리세라이드*5.00-20.00 g 10.00 g
세틸알콜 0.50-5.00 g 1.00 g
스테아릴 알콜 0.50-5.00 g 1.00 g
글리세롤 모노스테아레이트 1.00-8.00 g 4.00 g
세티아레스(Ceteareth)**0.50-5.00 g 2.00 g
dl-α-토코페롤 0.001-0.50 g 0.02 g
방부제***충분량 충분량
물(다음 중량이 되도록 필요한 만큼 첨가)
100.00 g 100.00 g(ml에 해당)
* 예컨대, 카프릴/카프르/트리글리세라이드, 카프릴/카프르/리놀레 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜과 같은 천연 글리세라이드, 디카프릴레이트/디카프레이트 및 스테아릴, 스테아레이트, 올레일 올리에이트, 이소프프로필 미리스테이트와 같은 왁스.
** 세티아레스 5-30, 또는 폴리소르베이스(Polysorbase) 20-80, 지방산의 소르비탄(Sorbitane) 에스테르, PEG의 지방산 에스테르와 같은 기타 유화제.
*** 파라벤 에스테르(메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 소르브산, 벤조산과 같은 방부제.
실시예 19
흡입용 에어로졸, 계량된 투여량 흡입기
활성 화합물 0.5%(0.1-2.0%)
소르비탄트리올리에이트 5%
dl-α-토코페롤 0.4%
추진제(트리클로로플루오로메탄과
디클로로플루오로메탄의 혼합물) 94.1%
실시예 20
건조 분말 흡입기
활성 화합물 0.5 mg(0.1-2.0 mg)
(제트-분쇄, 분무-건조됨)
락토오즈 일수화물 25 mg

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 카복실 산의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    점선은 선택적으로; 점선이 존재하는 경우, R1은 저급 알킬이고, R2는 수소이며, 점선이 존재하지 않는 경우, R1및 R2는 함께 합쳐져서 메틸렌이 되어 시스-치환된 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    R3는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 알킬 또는 알콕시이고;
    R5및 R6는 독립적으로 C4-12 알킬기, 또는 4급 탄소원자를 통해 페닐 고리에 연결된 일환 또는 다환의 C5-12 탄화수소기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 화학식 Ia의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    상기식에서,
    R1은 저급 알킬이고;
    R3내지 R6는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-에톡시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-부틸옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산 에틸 에스테르,
    (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-메톡시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산,
    (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-헥실옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산, 및
    (2E,4E,6Z)-7-[3,5-디-t-부틸-2-옥틸옥시페닐]-3-메틸-2,4,6-옥타트리엔산중에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 화학식 Ib의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ib
    상기식에서,
    R3내지 R6는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산 에틸 에스테르,
    (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-에톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산, 및
    (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-부톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산중에서 선택된 화합물.
  8. 하기 화학식 XVIII의 화합물:
    화학식 XVIII
    상기식에서,
    A는 포밀이고;
    R1, R2, 및 R4내지 R6는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 1 항의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염 및 통상의 약학 담체 물질을 포함하는 약학 제제.
  10. 레티노이드 작용물질 치료를 받는 환자에게서 일어나는 역효과를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 레티노이드 길항물질의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 레티노이드 작용물질 치료가 여드름, 건선, 또는 전암성 질환 또는 악성 질환을 위한 것인 용도.
  12. 면역글로불린 E(IgE)로 매개되는 알러지성 질환과 같은 보조 T 세포 제 2 형(Th2)으로 매개되는 면역계 질환, 또는 IL-4 및 IL-5와 같은 Th2-관련 사이토카인에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 레티노이드 길항물질의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 질환이 아토피성 피부염, 알러지성 비염 또는 알러지성 기관지 천식인 용도.
  14. 골다공증을 치료하기 위한 레티노이드 길항물질의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 골다공증이 폐경기 골다공증, 남성 및 여성의 노인성 골다공증, 또는 모든 유형의 이차 골다공증인 용도.
  16. 전암성 질환 또는 종양성 질환을 치료하기 위한 레티노이드 길항물질의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 전암성 질환이 피부 및 점막의 전암성 병변이고, 상기 종양성 질환이 피부, 점막, 두부 및 목, 폐, 위, 결장, 유방, 난소, 경관 및 전립선의 고형 종양인 용도.
  18. 레티노이드 작용물질의 치료를 받는 환자에게서 일어나는 역효과를 감소시키거나 제거하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는, 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 카복실산의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 레티노이드 작용물질 치료가 여드름, 건선, 전암성 질환 또는 악성 질환을 위한 것인 용도.
  20. 면역글로불린 E(IgE)로 매개되는 알러지성 질환과 같은 보조 T 세포 제 2 형(Th2)으로 매개되는 면역계 질환, 또는 IL-4 및 IL-5와 같은 Th2-관련 사이토카인에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 레티노이드 길항물질의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 질환이 아토피성 피부염, 알러지성 비염 또는 알러지성 기관지 천식인 용도.
  22. 골다공증을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 레티노이드 길항물질의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 골다공증이 폐경기 골다공증, 남성 및 여성의 노인성 골다공증, 또는 이차 골다공증인 용도.
  24. 전암성 질환 또는 종양성 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 레티노이드 길항물질의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 전암성 질환이 피부 및 점막의 전암성 병변이고, 상기 종양성 질환이 피부, 점막, 두부 및 목, 폐, 위, 결장, 유방, 난소, 경관 및 전립선의 고형 종양인 용도.
  26. 제 10 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레틴산 길항물질이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물인 용도.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 제 6 항에서 정의된 화학식 Ic의 화합물인 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 화학식 Ic의 화합물이 (2E,4E)-(1RS,2RS)-5-[2-(3,5-디-t-부틸-2-부톡시-페닐)-사이클로프로필]-3-메틸-펜타-2,4-디엔산인 용도.
  29. 전술한 바와 같은 신규한 화합물, 조성물 및 용도.
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