JP2002539106A - レチノイドアンタゴニストおよびその使用 - Google Patents
レチノイドアンタゴニストおよびその使用Info
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Abstract
Description
化合物のクラスである。レチノイドは、皮膚および腫瘍疾患の処置に臨床的に有
用であることが判明している。
処置用のモデル系でだけでなく、T−ヘルパー細胞1型(Th1)媒介免疫疾患
の処置用のモデルでも有効であることが示されている。レチノイド受容体アゴニ
スト活性をもつレチノイドは、アジュバント関節炎〔Brinckerhoff
等、Science 221、756〜758(1983)〕および実験的アレ
ルギー脳脊髄炎〔Massacesi等、J.Clin.Invest.88、
1331〜1337(1991);Racke等、J.Immunol.154
、450〜458(1995)〕、それぞれ慢性関節リウマチおよび多発性硬化
症の動物モデルの処置に有効である。両方の疾患が、Th−1媒介免疫疾患に属
すると考えられる。
ドアンタゴニスト)は、細胞増殖阻害、細胞分化誘導、アポトーシスの誘導およ
び血管形成阻害などの、レチノイド受容体アゴニスト活性をもつレチノイド(レ
チノイドアゴニスト)の多くの特性を打ち消すのに効果的である〔Bollag
等、Int.J.Cancer 70、470〜472(1997)〕。レチノ
イドアンタゴニストはまた、ビタミンA過剰症症候群および奇形発生の兆しおよ
び症状といったレチノイドアゴニストの有毒な副作用を抑制する〔Stande
ven等、Toxicol.Appl.Pharmacol.138、169〜
175(1996);EckhardtおよびSchmitt、Toxicol
.Letters 70、299〜308(1994)〕。それ故、それらは、
レチノイドアゴニストにより引き起こされる副作用を予防または処置するのに臨
床的に有用であり得る。
ゆるビタミンA過剰症症候群の予防および治療における臨床使用に提案されてい
る。レチノイドアンタゴニストはまた、新生物発生前病変または新生物病変、硝
子体網膜症および網膜剥離の予防および処置のために、レチノイド受容体アゴニ
ストまたは他の核受容体アゴニストと組合せて使用することが提案されている。
さらに、レチノイドアンタゴニストは、レチノイド受容体アゴニストに非感受性
の、ある新生物の処置のために、その抗増殖効果に基づいて、単独剤としての使
用に提案されている〔WO97/09297〕。
の特定の態様によると、本発明は、式I
ルであり、R2は水素であり;そして、点線結合が存在しない場合、R1およびR 2 は一緒になってメチレンで、シス置換シクロプロピル環を形成し;R3は、ヒド
ロキシまたは低級アルコキシであり;R4はアルキルまたはアルコキシであり;
そしてR5およびR6は、独立に、4級炭素原子を介してフェニル環に結合した、
C4〜12アルキル基または単環または多環C5〜12炭化水素基である〕 で示される化合物および式Iのカルボン酸の医薬的に許容される塩に関する。
ル残基、特に1〜12炭素原子を含むもの、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、t−ブチル、デシル、ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等を意味する。「低級アルキル」という用語は、1〜7、好
ましくは1〜4炭素原子を含むアルキル基を意味する。最も好ましい低級アルキ
ル基は、メチルおよびエチルである。R4により示されるアルキルおよびアルコ
キシ基は、好ましくは、1〜8炭素原子、より好ましくは1〜4炭素原子を含む
。特に好ましいR4基は、エトキシおよびブトキシである。R5またはR6により
示されるC4〜12アルキル基の例は、tert.ブチル、1,1−ジメチルプロピル、
1−メチル−1−エチルプロピル、1−メチル−1−エチルヘキシルおよび1,
1−ジメチルデシルである。これらの基の中で、tert.−ブチルが好ましい。R5 およびR6により示される単環または多環式炭化水素基の例は、1−アダマンチ
ルおよび1−メチルシクロヘキシルである。
ルカリ塩、例えばNaおよびK塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム
塩、例えばトリメチルアンモニウム塩などの塩を形成し、これは本発明の範囲内
である。
ンチオマー形でまたはラセミ体として存在し得る。式Ibは任意に特定のエナン
チオマー形を示すが、本発明はまた逆のエナンチオマー並びにラセミ体も含むと
理解される。
、R5およびR6がtert.−ブチルである式Iaの化合物である。
、それらを活性化しない。従って、本発明の化合物は、皮膚または腫瘍疾患を有
する患者に誘発された副作用を減少または消失させるために使用できる。この主
題に関する実験調査は実施例1〜3に記載する。
患、例えば免疫グロブリンE(IgE)媒介アレルギー疾患、またはTh2関連
サイトカインにより媒介される疾患の医薬の製造のための、選択的レチノイン酸
受容体(RAR)アンタゴニスト活性、レチノイドX受容体(RXR)アンタゴ
ニスト活性または混合RAR−RXRアンタゴニスト活性をもつレチノイドを含
む、レチノイドアンタゴニストの使用、並びに、かかる疾患の処置のための前記
活性物質の使用に関する。
、RXR、または混合RAR−RXRアンタゴニスト活性を有するレチノイドま
たは化合物に使用される。それは、受容体中和アンタゴニスト活性(中和アンタ
ゴニスト)、受容体インバースアゴニスト活性(インバースアゴニスト)および
陰性ホルモン活性(陰性ホルモン)を有する化合物を含む〔Klein等、J.
Biol.Chem.271、22692〜22696(1996)〕。
り、R2は水素であり;そして、点線結合が存在しない場合、R1およびR2は一
緒になってメチレンで、シス置換シクロプロピル環を形成し;R41は、C1〜4ア
ルコキシである〕 で示されるもの; b)式
フッ素である〕 で示されるRARα−アンタゴニスト;かかる化合物は米国特許第539176
6号およびJ.Med.Chem.1997、40、2445に記載されている
; c)式
ンジルであり、所望によりA環またはB環が存在する〕 で示されるRARα,βアンタゴニスト;かかる化合物はMed.Chem.R
es.1991、1、220;Biochem.Biophys.Res.Co
m.1997、231、243;J.Med.Chem.1994、37、15
08に記載されている; d)式
分枝したC1〜5アルキルまたはアダマンチルである〕 で示されるRARβ,γアンタゴニスト;かかる化合物はJ.Med.Chem
.1995、38、4993に記載されている; e)式
995、55、4446に記載されている; f)式
素またはC1〜4アルキルである〕 で示されるRARα,β,γアンタゴニスト;かかる化合物はJ.Med.Ch
em.1995、38、3163および4764;J.Biol.Chem.1
996、271、11897および22692に記載されている; g)式
96、39、3229;およびNature 1996、383、450に記載
されている、並びに、式III〜XVIIの化合物の医薬的に許容される塩およ
び医薬的に許容される加水分解可能なエステルを包含する。
ストに当分野で化学的に許可可能で、医薬的に許容される調製物でヒト患者に適
用可能な任意の塩を含む。レチノイドアンタゴニストの任意のかかる慣用的な医
薬的に許容される塩を使用できる。使用できる慣用的な塩には、例えば、ナトリ
ウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたはアルキルアンモニウム塩
などの塩基性塩が含まれる。
される塩、および医薬的に許容される加水分解可能なエステルの投与は、T−ヘ
ルパー細胞2型(Th2)媒介疾患の患者の処置に効果的であることが判明した
。また、レチノイドアンタゴニストの投与は、Th2関連サイトカイン、例えば
インターロイキン−4(IL−4)およびIL−5により媒介される疾患の患者
の処置に効果的であることが判明した。
型(Th2)媒介免疫疾患の処置用の医薬の製造における、レチノイドアンタゴ
ニスト、その医薬的に許容される塩または医薬的に許容される加水分解可能なエ
ステルの使用に関する。別の実施形態において、本発明のこの態様は、Th2関
連サイトカイン、例えばIL−4およびIL−5により媒介される疾患の処置用
の医薬の製造における、レチノイドアンタゴニスト、その医薬的に許容される塩
または医薬的に許容されるエステルの使用に関する。この態様において、本発明
はより特定すると、前記ヒト患者に、レチノイドアンタゴニスト、その医薬的に
許容される塩および医薬的に許容される加水分解可能なエステルの群から選択さ
れた化合物を投与することを含む、T−ヘルパー細胞2型(Th2)媒介免疫疾
患を有する患者の処置法に関し、前記化合物は前記疾患の処置に有効な量で投与
される。「処置」または「処置する」という用語は、予防および/または治療処
置を含む。
レルゲン特異的Th2細胞の発達および活性化に起因する免疫グロブリンE(I
gE)および肥満細胞に関与する疾患に関し、それは、アレルギー疾患、例えば
アトピー性皮膚炎、アトピーに関連した他の皮膚疾患;アレルギー性鼻炎または
枯草熱、急性または慢性で、軽度または重度の形態の、急性または慢性気管支炎
を伴うまたは伴わないアレルギー性気管支喘息を包含する。血清中免疫グロブリ
ンE(IgE)レベル上昇および好酸球過多が、これらの疾患に併発し得る。レ
チノイドアンタゴニストは、Th2細胞活性の増加およびIL−4およびIL−
5などの関連サイトカインの分泌増加に関連した全ての免疫疾患に効果的である
。レチノイドアンタゴニストの治療効果は、Th2細胞活性の減少、IL−4お
よびIL−5などの関連サイトカインの分泌減少、および/または、活性化骨髄
性単球によるIL−12産生の増強によるTh1細胞活性の増加に起因すると推
定されている〔S.Romagnani、Ann.Rev.Immunol.1
2、227〜257(1994);Romagnani編、健康および疾患にお
けるTh1およびTh2細胞、Chem.Immunol、Karger、Ba
sel、63、187〜203項(1996);Abbas等、Nature
383、787〜793(1996)〕。
レギュレートするか、またはIL−12、IFNγ、TNFなどのサイトカイン
の産生を誘導/刺激するか;および/またはTh2細胞活性をダウンレギュレー
トするか、またはIL−4およびIL−5などのサイトカインの産生を阻害する
能力により示すことができる(下記の実施例4および5参照)。
喘息疾患に関連した炎症の顕著な特徴は、活性化好酸球の存在、気道感受性増加
(応答性亢進)、浮腫、粘液過剰分泌および咳きの存在である。この炎症プロセ
スは、Th2型細胞の産生および活性化により媒介される。Th1型応答を促進
し、よってTh2型応答を抑制するレチノイドアンタゴニストの能力は、アレル
ギー性肺炎症/喘息におけるこれらの化合物の効力の基礎をなす機序であると考
えられる。レチノイドアンタゴニストは、アレルギー性肺炎症/喘息の兆しおよ
び症状の阻害において、Th1型細胞に作用する〔Gavett等、J.exp
.Med.182、1527〜1536(1995);Kips等、Am.J.
Respir.Crit.Care Med.153、535〜539(199
6)〕。それらは、抗原/アレルゲン(例えばオボアルブミン)感作および攻撃
動物において有効である。全身投与またはエアゾールによる局所投与したレチノ
イドアンタゴニストは、気管支収縮、気道浮腫および粘液過剰分泌、気道炎症、
気管支−肺胞組織および気管支−肺胞洗浄液における好酸球および好中球の蓄積
、並びに、非特異的刺激に対する気道応答性亢進を減弱、阻害または逆転するの
に効果的である(下記の実施例6参照)。
に許容される塩または医薬的に許容される加水分解可能なエステルは、全身投与
または局所投与される。好ましくは、前記化合物は、前記活性化合物および医薬
的に許容される担体または前記活性化合物と適合性の希釈剤を含む組成物として
投与する。かかる組成物の調製において、任意の慣用的な医薬的に許容される担
体を使用できる。薬物を経口投与する場合、一般に、一定の間隔で、慣用的には
食事時間にまたは1日1回投与する。この化合物は、経口投与または局所投与す
る場合に、全くまたはほんの軽度の副作用しか示さない投与量で効果的であるこ
とが確立されている。それ故、活性化合物の経口または局所投与が一般に好まし
い。皮膚、口、鼻、咽頭、喉頭、気管支等の疾患の処置に、局所と経口を合わせ
た投与も有利に使用し得る。
される塩、および医薬的に許容される加水分解可能なエステルの投与が、骨粗鬆
症患者の処置に効果的であることが判明している。
る、レチノイドアンタゴニスト、その医薬的に許容される塩または医薬的に許容
される加水分解可能なエステルの使用に関する。
薬的に許容される塩および医薬的に許容される加水分解可能なエステルの群から
選択された化合物を投与することを含む、骨粗鬆症を有する患者の処置法に関し
、前記化合物は、前記疾患を処置するに効果的な量で投与する。「処置」または
「処置する」という用語は、予防および/または治療処置を含む。
明細書で以前に定義した化合物のa)からg)の群を包含する。
を含み、骨脆弱性増強および結果として骨折の危険性増加に至る、低い骨量およ
び骨組織のミクロ構築劣化により特徴づけられる疾患に関する。
称される、高い割合の骨改築を有する女性の閉経後骨粗鬆症(I型骨粗鬆症)で
ある。小柱状骨の再吸収増加は、脊椎および手関節骨折に至ることが最も多い。
2.低い代謝回転形の骨粗鬆症と称される、低い割合の骨改築を有する大半が7
0歳以上の両方の性の個体における老人性骨粗鬆症(II型骨粗鬆症)。小柱状
骨および皮質骨の両方の吸収増加は、頻繁に、脊椎および大腿頸部の骨折に至る
。
または伴わない腫瘍誘発骨粗鬆症、腸および腎疾患)、固定/運動不足、栄養失
調、カルシウム摂取またはビタミンD取込みおよびその代謝の疾患、副甲状腺ホ
ルモン代謝疾患、および薬物療法(例えば副腎皮質ステロイド、ヘパリン)など
の多くの症状に関連する。
じるプロセスである、骨改築に影響を及ぼす能力により示すことができる。骨吸
収は、主に、無機物質並びに有機マトリックス成分の再吸収を可能とする、特殊
細胞小器官および形質膜構造を与えられた多核破骨細胞により行われる。骨形成
は、主に、プロテオグリカン、I型コラーゲン、非コラーゲンタンパク質、オス
テオネクチン、オステオカルシンおよび他の成分からなる細胞外マトリックスを
構築する破骨細胞の一機能である。破骨細胞のさらなる機能は、ある酵素(例え
ばアルカリホスファターゼ)の誘導、カルシウムおよび他の成分の、ヒドロキシ
アパタイトなどの無機骨構造への取込みを含む、骨ミネラル化である。
症で起こる。レチノイドアンタゴニストは骨吸収を減少および/または骨形成を
増加させ、それ故、骨粗鬆症の予防および治療に有用である。
イン、プロスタグランジン、リポ多糖等の一連の化合物が、骨吸収に影響を及ぼ
し、特に誘導または刺激することが知られている(総説が、骨生物学の原理の書
籍、J.B.Bilezikian等編、アカデミックプレス、サンディエゴ1
996;Horowitz MC等、骨の局所調節因子、687〜700頁、P
ilbeam CC等、プロスタグランジンおよび骨代謝、715〜728頁、
Mundy GR、悪性疾患におけるサイトカイン、副甲状腺ホルモンおよび成
長因子の役割、827〜836頁、Rodan GA等、骨粗鬆症の病態生理、
979〜990頁、Jones G、治療薬の薬理機序:ビタミンDおよび類似
体、1069〜1081頁、Hakeda等、骨細胞の成長および培養:骨破壊
、1217〜1228頁、Geddes AD、骨疾患の動物モデル、1343
〜1354頁に示される)。
モン(PTH)、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)、カルシトリオ
ール(1,25−ジヒドロキシビタミンD3)、全トランスレチノイン酸(全ト
ランスRA)、9−シスレチノイン酸(9−シスRA)、プロスタグランジンE
2(PGE2)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、およびインターロイキン−1α
(IL−1α);VaesG、骨吸収の細胞生物学および生物学的機序、臨床整
形外科および関連研究、1988、231、239〜271。Houghs S
等、ラットの骨およびミネラル代謝に対するビタミンA過剰症の影響、Endo
crinology 1988、122、2933〜2939。Tullber
g−Reinert H等、インビトロでマウスからのリポ多糖−、インターロ
イキン1−、1,25−ジヒドロキシビタミンD3−、および副甲状腺ホルモン
−刺激カルシウムおよびリソソーム酵素放出に対するシクロスポリンAおよびシ
クロスポリンA−アセテートの異なる阻害作用。Agents and Act
ions 1991、32、321〜332。Ammann P.等、骨吸収、
カルシウム平衡および骨ミネラル密度に対するビスホスホネートチルドロネート
の効果。J.Bone Miner.Res.1993、8、1491〜149
8。Bonjour JP等、チルドロネート:骨薬理学および安全性。Bon
e 1995、17、473S〜477S。Kindmark A等、1,25
(OH)2ビタミンD3誘発骨吸収に対する9−シスおよび全トランスレチノイン
酸の阻害効果。Calcif.Tissue Int.1995、57、242
〜244。Saneshige S.、レチノイン酸は、骨破骨性骨吸収および
カテプシンK/OC−2の遺伝子発現を直接刺激する。Biochem.J.1
995、309、721〜724。
収を阻害することを実証できる。これは、骨粗鬆症の臨床的予防および治療に有
用な薬剤、例えばビスホスホネートを予測するモデルである、広範に使用されて
いる新生児マウス頭蓋冠(頭蓋骨)組織培養液のモデルで証明された。実験は実
施例7で下記する。
皮膚および粘膜の前癌病変、または、皮膚、粘膜、頭頸部、肺、胃、結腸、乳房
、卵巣、頸部および前立腺の固形腫瘍の処置に使用するための;およびかかる疾
患の処置用の医薬の製造における、選択的レチノイン酸受容体(RAR)アンタ
ゴニスト活性、レチノイドX受容体(RXR)アンタゴニスト活性、または混合
RAR−RXRアンタゴニスト活性を有するレチノイドを含むレチノイドアンタ
ゴニストの使用に関する(以下の実施例8参照)。
、その医薬的に許容される塩または医薬的に許容される加水分解可能なエステル
を、全身または局所投与する。好ましくは、前記化合物は、前記活性化合物およ
び医薬的に許容される担体または前記活性化合物と適合性の希釈剤を含む組成物
として投与する。かかる組成物の調製において、任意の慣用的な医薬的に許容さ
れる担体を使用できる。薬物を経口投与する場合、一般に、一定の間隔で、慣用
的には食事時間にまたは1日1回投与する。この化合物は、経口投与または局所
投与する場合に、全くまたはほんの軽度の副作用しか示さない投与量で効果的で
あることが確立されている。それ故、活性化合物の経口または局所投与が一般に
好ましい。皮膚、口、鼻、咽頭、喉頭、気管支等の疾患の処置に、局所と経口を
合わせた投与も有利に使用し得る。
、皮膚粘膜、筋骨格、神経学的徴候並びにトランスアミナーゼ、トリグリセリド
およびコレステロールの上昇などの、ビタミンA過剰症の毒性症候群に属する副
作用を誘導しないか僅かにしか誘導しない。さらに、それらは、全トランスレチ
ノイン酸(トレチノイン)、13−シスレチノイン酸(イソトレチノイン)、エ
トレチナートおよびアシトレチンなどの皮膚および腫瘍疾患の処置に臨床的に有
用な受容体アゴニストのレチノイドと比べて催奇形性がないか、またはより少な
い。
ト、その医薬的に許容される塩または医薬的に許容される加水分解可能なエステ
ルは、単独で、または他の措置と共に、例えば、局所または合成副腎皮質ステロ
イド、抗ヒスタミン剤および気管支拡張剤などの他の医薬活性物質と組合せて使
用できる。他の物質と組合せて使用する場合、レチノイドアンタゴニストおよび
前記の他の物質は、別々に投与しても、または、有効量で1つの医薬組成物に取
込んでもよい。
る塩または医薬的に許容される加水分解可能なエステルは、単独で、または他の
措置と組合せて、例えば、カルシウム、ビタミンD誘導体、エストロゲン、タン
パク質同化物、カルシトニンまたはビホスホネートなどの他の医薬活性物質と組
合せて使用できる。他の物質と組合せて使用する場合、レチノイドアンタゴニス
トおよび前記の他の物質は、別々に投与しても、または、有効量で1つの医薬組
成物に取込んでもよい。
分解可能なエステルの形で投与できる。任意の医薬的に許容される加水分解可能
なエステルを本発明の組成物および方法に使用できる。好ましいエステルには、
ベンジル部分が、置換されていないか、または低級アルキル、ハロ、ニトロ、チ
オ、または置換チオで置換されているベンジルエステルなどの芳香族エステル;
または低級アルキルエステル、例えばエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルエステル;または9−フルオレニルメチルエ
ステルがある。
許容される経口または局所形態で有用である。これらの医薬組成物は、適合性の
医薬的に許容される担体物質と会合した前記活性化合物を含む。任意の慣用的な
担体物質を使用できる。担体物質は、経口投与に適した有機または無機不活性担
体物質であり得る。適切な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン−グリ
コール、ワセリン等を含む。さらに、医薬的に活性な調製物は、他の医薬的に活
性な薬剤を含み得る。さらに、香味剤、保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤等の
添加剤を、許容される医薬配合慣行に従って添加し得る。
カプセル剤)、丸剤、サシェ剤(sachet)、散剤、顆粒剤等の経口投与用
の固体形;(b)溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、微粉末、スプレー、エ
アゾール等の局所投与用の調製物を含む、任意の慣用的な形で製造できる。医薬
調製物は滅菌し得、および/または、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透
圧を変化させる塩および/または緩衝剤などのアジュバントを含み得る。
ンキ、クリーム、ゲル、溶液、ローション、スプレー;吸入用のエアゾールおよ
び乾燥粉末、懸濁液、シャンプー、ヘア石鹸、香水等として調製する。事実、任
意の慣用的な組成物を本発明に使用できる。本発明の薬剤を含む組成物を適用す
る好ましい方法には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー;吸入用の
エアゾールまたは乾燥粉末の形がある。皮膚への局所投与用の医薬調製物は、前
記の活性成分を、かかる調製物で慣用的に使用される無毒性で治療的に不活性な
固体または液体担体と混合することにより調製できる。これらの調製物は、一般
に、組成物の全重量に基づき、0.01〜5.0重量%、好ましくは0.1〜1
.0重量%の活性成分を含む。
保存剤、増粘剤、香料等の添加剤を使用できる。さらに、慣用的な抗酸化剤また
は慣用的な抗酸化剤の混合物を、前記活性物質を含む局所調製物に取込むことが
できる。これらの調製物に使用できる慣用的な抗酸化剤には、N−メチル−α−
トコフェロールアミン、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチ
ル化ヒドロキシトルエン、エトキシキン等が含まれる。本発明に従って使用され
る、活性物質を含むクリームベースの医薬製剤は、脂肪酸アルコール、半固体石
油炭化水素、エチレングリコールおよび乳化剤を含む水性エマルションからなる
。
石油炭化水素の混合物を含む。本発明に使用するための活性成分を含むクリーム
組成物は、好ましくは、湿潤剤、粘度安定化剤および水の水相、脂肪酸アルコー
ル、半固体石油炭化水素および乳化剤の油相、および、水性安定化剤−緩衝剤溶
液に分散した活性物質を含む相から形成されるエマルションを含む。安定化剤を
局所調製物に添加し得る。任意の慣用的な安定化剤を本発明に従って使用できる
。油相において、脂肪酸アルコール成分は安定化剤として機能する。これらの脂
肪酸アルコール成分は安定化剤として機能する。これらの脂肪酸アルコール成分
は、少なくとも14個の炭素原子を含む長鎖飽和脂肪酸の還元から得られる。ま
た、髪用の局所調製物に一般に使用される慣用的な香料およびローションを、本
発明に従って使用できる。さらに、所望であれば、慣用的な乳化剤を、本発明の
局所調製物に使用できる。
び吸入エアゾールを使用する。かかるエアゾール製剤は、薬物および医薬科学、
Marcel Dekker、ニューヨーク、1996、第72巻、547〜5
74頁に記載されている。さらに、活性化合物は、乾燥粉末吸入により送達でき
る。かかる製剤および装置は、医薬工学、1997年6月、117〜125頁に
記載されている。
ンのメチルセルロースの、または消化管で容易に溶ける別の適切な物質のカプセ
ル剤を含む。各錠剤、丸剤、サシェ剤またはカプセル剤は、好ましくは、約5か
ら約200mg、より好ましくは約20から約100mgの活性成分を含むことがで
きる。本発明で考えられる経口投与量は、処方する医師により決定される個々の
患者の必要に応じて変化する。しかし、一般に、体重1kgあたり、1日量0.0
5〜20mg、好ましくは0.1〜7mg、最も好ましくは患者の体重1kgあたり約
0.3mg〜約1.5mgを使用する。この投与量は、患者の要求に従って医師によ
り決定される任意の投与計画により投与し得る。
に依存する。適切な投与形態は当分野で既知であるか、またはそれ自体既知の様
式で得ることができる。本発明の範囲に特に適切であるか、または上記の教義内
に従って容易に調整できる、ローション、ゲル、クリーム、スプレー;吸入用の
エアゾールおよび乾燥粉末、硬または軟ゼラチンカプセル剤、錠剤およびサシェ
剤の製剤は当分野の内である。
に示した様々な試験モデルで実証できる。実施例1〜8において、以下の化合物
を使用した: 化合物A:(2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−エ
トキシフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸 化合物B:(2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブ
チルオキシフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸 化合物C:全トランスレチノイン酸 化合物D:13−シスレチノイン酸 化合物E:9−シスレチノイン酸 化合物F:4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフタレン−カルボキシアミド)安息香酸 化合物G:(2E,4E)−3−メチル−5−〔(1S,2S)−2−(5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−
イル)−シクロプロピル〕−ペンタ−2,4−ジエン酸 化合物H:p−〔(E)−2−〔3′,4′−ジヒドロ−4′,4′−ジメチ
ル−7′−(ヘプチルオキシ)−2′H−1−ベンゾチオピラン−6′−イル〕
プロペニル〕安息香酸1′,1′−ジオキシド 化合物I:4−(7,7,10,10−テトラメチル−1−ピリジン−3−イ
ルメチル−4,5,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1H−ナフト〔2,3−
g〕インドール−3−イル)−安息香酸
RXRアンタゴニスト活性を有するレチノイドの効果 試験化合物を落花生油に溶解/懸濁し、1週間に5日間、2週間の間、雌マウ
ス(25/30g)に腹腔内適用した。結果を表1に示す。
刺激に対する抑制効果 動物を、1日1回、1週間に5日間(月曜から金曜まで)4週間連続して、ア
セトン/エタノール(1/1)中の試験化合物の混合溶液で皮膚の上に処置した
(0.025ml/2cm2)。
験部位上で、試験開始の約24時間後に開始して観察した。 誘導された全皮膚反応の強度を、以下の等級尺度に従って生データシートに記
録した: 0=皮膚反応全くなし 1=僅かな皮膚反応(僅かから明確な紅斑) 2=十分に明確な反応(十分に明確から顕著な紅斑) 3=中程度の皮膚反応(明確な浮腫を有する、中程度から顕著な紅斑) 4=重度の皮膚反応(重度から強度の紅斑および顕著な浮腫)
よび0.1%EDTAを含む、カルシウム−マグネシウム非含有平衡塩溶液中で
解離した。細胞密度を、10%NU−血清を含むCMRL培地中で、2×107
肢芽細胞/mlに調整した。高細胞密度培養液を、20μlの細胞懸濁液を、別個
の液滴として、24ウェル皿の各ウェルの中心に分配することにより作成した。
細胞を1〜2時間、37℃で付着させ、その後、培養液を適切な培養培地で満た
した。次いで、試験物質をジメチルスルホキシドに溶かし、培養の1日目の同じ
時間に加えた。等量の溶媒(0.4%)を、対照培養液に加えた。培養7日後に
、間葉細胞の、軟骨を産生している軟骨細胞への分化等級を、プロテオグリカン
を、アルシアンブルーで染色することにより決定した。結合したダイを、4M塩
酸グアニジンで抽出し、600nmでの吸光度を分光光度的に決定した。
物C)の相互作用を示す。Cは、実験中、1×10-6モル/lの一定濃度に維持
した。化合物Aの濃度は、1×10-9モル/lから2×10-6モル/lに増加し
た。間葉細胞の分化は、化合物Aの濃度の増加と共に、約5%から約30%に増
加した。
)と、化合物D(これは、インキュベート中、1×10-6モル/lの一定濃度に
維持した)の相互作用を示す。間葉細胞の分化は、化合物Aの濃度の増加と共に
、約30%から約70%に増加した。
)と化合物E(これは、インキュベート中、5×10-7モル/lの一定濃度に維
持した)の相互作用を示す。間葉細胞の分化は、化合物Aの濃度の増加と共に、
約5%から約80%に増加した。
)と化合物F(これは、インキュベート中、1×10-8モル/lの一定濃度に維
持した)の相互作用を示す。間葉細胞の分化は、化合物Aの濃度の増加と共に、
約5%から約75%に増加した。
)と化合物G(これは、インキュベート中、1×10-6モル/lの一定濃度に維
持した)の相互作用を示す。間葉細胞の分化は、化合物Aの濃度の増加と共に、
約5%から約110%に増加した。
ッセイ THP−1細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得、完全培
地で培養した。IL−12産生をアッセイするために、1.25×10-6細胞/
mlのTHP−1細胞を、S.aureus Cowan株(SAC)(1/10
00)およびヒト組換えインターフェロン−γ(huIFN−γ(1000U/
ml)で刺激した〔Ma等、J.Exp.Med.183、147〜157(19
96)〕。
中1ml培養液)を、huIFN−γ(1000U/ml)で16時間37℃で初回
刺激し、次いでSAC(1/1000)で刺激した。上清を48時間後に集め、
アッセイするまで−20℃で凍結した〔Panina−Bordignon等、
J.Clin.Invest.100、1513〜1519(1997)〕。
ット抗ヒトIL−12ヘテロダイマーp40−p35)、および記載のアッセイ
緩衝液中250ng/mlのペルオキシダーゼ−コンジュゲート4D6抗体を使用し
て、特異的酵素結合イムノソルベントアッセイ(エリザ)により測定した〔Zh
ang等、J.Clin.Invest.93、1733〜1739(1994)
〕。アッセイ緩衝液に希釈した標準物質(組換えヒトIL−12、800pg/ml
から6pg/ml)およびサンプル(100μl)を、複製ウェルに加えた。450
〜650nmでの吸光度を解読した。サンプルの不明のIL−12濃度を、対応す
る標準物質曲線から解読し、対応する希釈係数で乗じた。最大IL−12産生は
、200ないし400pg/mlで変化した。
で、DMSOに希釈した。連続希釈液(1μM〜1pM)を、完全RPMI培地
中で調製した。10μlの各希釈液を1ml培養液に加えた。
影響を及ぼすことが示される。特に、試験したレチノイドアンタゴニストは、活
性化ヒト単球によるIL−12産生を刺激する。表2および3参照。
パー2(Th2)細胞への分化の阻害についてのインビトロアッセイ 臍帯血からの未処置T細胞を単離し、記載のように処理した〔Panina−
Bordignon等、J.Clin.Invest.100.1513〜15
19(1997)〕。簡潔には、臍帯血由来単核細胞を、抗CD45RAおよび
抗CD4モノクローナル抗体と共にインキュベートした。20分間インキュベー
トした後、細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスIg覆膜磁気ビーズと共にインキュベー
トした。陽性細胞を分離し、1×106細胞/mlで24ウェルプレートに、自己
接着細胞、PHA、およびIL−4と共に、1mMの化合物Hまたは化合物Bの存
在下または非存在下で5日間接種した。次いで、細胞を洗浄し、IL−2(10
0U/ml)の存在下で培養液に戻した。10日後、細胞を集め、PMA(50ng
/ml)およびイオノマイシン(1μg/ml)で4時間再刺激した。ブレフェルデ
ィンA(10μg/ml)を最後の2時間に加えた。次いで細胞を4%パラホルム
アルデヒドで固定し、サポニンで透過化処理した。固定した細胞をFITC−抗
IFNγおよびPE−抗IL−4mAbsで染色し、細胞蛍光定量解析にかけた
。実験の結果により、試験したレチノイドアンタゴニストは、未処置T細胞の、
IL−4分泌Th2細胞への分化を減少させることが示される(表4)。
のOA+1mgAl(OH)3(ゲル懸濁液)の腹腔内注射により、0日目および
14日目に、オボアルブミン(OA)に活発に感作する。21日目に、マウスを
、5.0%のOAエアゾールで18分間攻撃した。エアゾールを、De Vil
biss Ultra−Neb90超音波噴霧器により作成し、その出口を動物
を含む小さなプレキシガラスに接続する。マウスに、RXRアンタゴニストの化
合物B(10および30mg/kg腹腔内)を、毎日、OA攻撃の3日前、48時間
前、24時間前、および直前に投与する。動物を21日目に使用する。
ウレタン(2.4g/kg)で麻酔し、23ゲージのカテーテルで気管切開した。
肺を、Ca++およびMg++を含まない無菌ハンク平衡塩溶液のアリコート(2×
1ml)で洗浄する。洗浄液は、穏やかな吸引により30秒後に回収し、各動物の
ためにプールする。次いで、サンプルを、2000rpmで15分間5℃で遠心分
離する。赤血球を、得られたペレットから、0.5mlの蒸留水で溶解し、ペレッ
ト中に残る細胞を5mlのHBSSで復元する。サンプルを2回目に、2000rp
mで15分間5℃で遠心分離する。得られたペレットを1mlのHBSSに懸濁す
る。全細胞数を、血球計数器を使用して細胞懸濁液のアリコートから決定する。
細胞学的調製物のために、細胞を、修飾Wright染色により染色した細胞遠
心分離スライドに固定する。少なくとも300個の細胞の異なる計測を、標準的
な形態学的基準を使用して実施し、細胞を分類する。
レルゲン誘導蓄積を阻害することが示される(表5)。
ルナトリウム(100mg/kg腹腔内)で麻酔し、気管切開する(PE−190)
。頸静脈に、静脈内薬物送達のためにゴム様(sylastic)チュービング
を用いてカニューレ処置する。動物を、一体型の呼吸流量計を有する全身体体積
記録器に配置し、臭化パンクロニウム(0.1mg/kg静注)処置後直ちに機械的
に換気した(Vf=150/分、Vt=0.3ml;モデル683、ハーバード装置
、S.Natic、MA)。一回換気量は、差圧トランスデューサ(Valid
yne DP103−08、ノースリッジ、CA)を使用して、呼吸流量シグナ
ルの積分から得られる。肺内外圧差を、気管内圧と胸内圧(肋間腔に挿入したカ
ニューレから得られる)の間の差異として、差圧トランスデューサ(Valid
yne DP45−30、ノースリッジ、CA)で測定する。漸増量のメタコリ
ン(30、100、300、1000μg/kg、静注)投与量に対する肺抵抗力
の変化(cm H2O/ml/秒)は、モジュラー・インストルメント・シグナル・
プロセシング・システム(Malvern、PA)を使用して、肺内外圧差、一
回換気量、および呼吸流量測定から計算される。
防または逆転でき、アレルギー性気管支喘息などのアレルギー性気道疾患に典型
的な抗原誘導気管支収縮を阻害できることが示される。
イで、レチノイドアンタゴニストを、骨吸収誘導物質の骨吸収活性を阻害または
打ち消す能力について試験した。
ルシウム放出の定量により決定した。頭蓋冠を、時間制御して交配したスイス白
色種マウスの4日令マウス(体重4〜4.5g)から調製した。前面および頭頂
頭蓋冠部分を、実体顕微鏡下で解剖し、縫合の正中に沿って半分とした。全動物
からの半分の頭蓋冠を、気体と培地の界面で骨を支持するステンレス鋼格子を含
む、6ウェルの培養皿(NUNC)に無作為に分配した。組織を、1mg/mlのB
SA(ウシ血清アルブミン、シグマ)を補充した特殊な処方によるBGJ培地(
Bioconcept、スイス)中でインキュベートした。頭蓋冠を、37℃で
、5%CO2および95%空気の加湿大気中で培養した。24時間プレインキュ
ベートした後、それらを、1.7mlの新しい培地および試験物質を含む、新規な
皿に移した。骨吸収誘導物質およびレチノイドアンタゴニストを、単独物質とし
てまたは組合せて試験した。次いで、培養を72時間実施した。培養上清中のカ
ルシウム濃度を、各インキュベート期間後直ちに測定した。安定な遊離カルシウ
ムを、メチルチモールブルー含有キット(Biomerieux)を使用して、
分光光度法で25μlサンプル中で決定した(E.M.GindlerおよびJ
.D.King、Am.J.Clin.Pathol.1972、58、376〜
382)。吸収応答は、3日間の処置中に、半分の頭蓋冠あたりに放出されたC
aのμgとして表現した。
ムを、5%トリクロロ酢酸(TCA)で抽出し、NaOHで中和した後に50μ
lサンプル中で決定した。さらに、骨組織生存度を、細胞毒性を排除するために
決定した。これは、比色MTTテトラゾリウム試験により定量した(T.Mos
mann、J.Immunol.Methods 1983、65、55〜63
)。
ロキシビタミンD3)、 全トランスレチノイン酸(全トランスRA)、および、9−シスレチノイン酸(
9−シスRA)を、Roche Laboratories Baselにより
合成した。プロスタグランジンE2(PGE2)、試験した細胞培養液(シグマ
ケミカル社)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、ネズミ組換え体、およびインター
ロイキン−1α(IL−1α)、ネズミ組換え体(Calbiochem)。
ルシウムの量を測定することにより決定した。カルシウム放出は、1.7mlの培
地中で半分の頭蓋冠あたりのμgとして示す。頭蓋冠から培地へのカルシウムの
放出、並びに、培地から頭蓋冠へのカルシウムの取込みを測定できる。レチノイ
ドアンタゴニストが、骨吸収誘導物質の活性を阻害する効力は、阻害%として表
現する。骨吸収誘導物質単独により放出されたカルシウムの量と、それとレチノ
イドアンタゴニストと組合せにより放出されたカルシウムの量の間の差異から計
算する。レチノイドアンタゴニストは単独では、カルシウム放出も取込みも誘導
しない。ビヒクル対照中の基礎再吸収速度は、5または5%以下であった。
6つの異なる薬剤により誘導される骨吸収を打ち消すことが実証される。これら
の6つの薬剤は、哺乳動物およびヒトの骨粗鬆症および骨折に関与する骨吸収の
原因となると考えられる。表6〜11から分かるように、6つの全ての骨吸収剤
が、頭蓋骨から上清培地への投与量依存的カルシウム放出を誘導した。レチノイ
ドアンタゴニストは、これらの6つの異なる骨吸収剤により誘導されるカルシウ
ム放出を阻害できた。
ース) 臨床試験で、1%の化合物Bを含むクリームを、1日2回、閉鎖包帯せずに病
変に適用した。結果を表12に示す。表12から分かるように、化合物Bは、局
所投与した場合、皮膚の前癌病変療法に効果的であり、他のレチノイドとは対照
的に、病変および周囲の皮膚の刺激を全く誘発することなく、十分な耐容性を示
す。
低級アルコキシであり;R1、R2およびR4からR6は、上記に定義した通りであ
る〕 で示される化合物と反応させて、R3が低級アルコキシである式Iの化合物を生
成し、所望であれば、式Iのこのように得られた化合物における低級アルコキシ
基R3を加水分解することにより調製できる。
worth−Emmons)反応で知られる方法に従って実施できる。反応は、
塩基の存在下、および、好ましくは不活性有機溶媒の存在下、例えば、ベンゼン
、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジキサンまたは1,
2−ジメトキシアルカン、またはアルカノール中のナトリウムアルコレート中の
水素化ナトリウムの存在下、例えばメタノール中のメチル化ナトリウムの存在下
で、0℃ないし反応混合物の沸点の温度範囲で実施できる。この反応に使用でき
る塩基の別の例は、−78℃ないし0℃の温度範囲の、THFなどの不活性溶媒
中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。このように得られた式I
のカルボン酸エステルは、それ自体既知の様式で、例えば、アルカリによる処置
により、特に水性−アルコール性水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液による処
理により、室温ないし反応混合物の沸点の温度範囲で加水分解できる。
ばアルカリ塩、特にNaまたはK塩の塩として単離できる。
IIIの化合物は、以下のスキーム1および2に示したように調製できる。
、R2は水素である)の化合物は、スキーム1に従って得ることができる。スキ
ーム1では、化合物(1)を、アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムハ
ロゲン化物などの有機金属求核試薬との反応により化合物(2)に変換する。化
合物(2)を、二酸化マンガンなどの酸化剤での処理により酸化して、化合物(
3)を形成できる。化合物(3)を、Petersonオレフィン化〔Synt
hesis、384(1984)D.J.Ager、J.Org.Chem.3
3、780(1968)D.J.Peterson〕で、エチルトリメチルシリ
ルアセテートとの反応により化合物(4)に変換できる。化合物(4)のカルボ
キシルエステル基を、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどの金属ハイド
ライドでの処理によりヒドロキシメチル基に還元して、化合物(5)を得ること
ができ、これは、二酸化マンガンなどの酸化剤での処理により酸化すると、R1
が低級アルキルであり、R2が水素である式XVIIIの化合物を得ることがで
きる。
ってメチレンである)の化合物は、スキーム2に示したように得ることができる
。スキーム2によると、化合物(6)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム(0)およびCuIの存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応
させると、化合物(7)が得られ、これは、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ドでの処理によるトリメチルシリル基の除去および、ブチルリチウムなどの塩基
の存在下でのジメチルホルムアミドによるこのように得られた化合物(8)のホ
ルミル化後に化合物(9)が得られる。化合物(9)のホルミル基は、エタノー
ル中水素化ホウ素ナトリウムなどの金属ハイドライドでの処理によりヒドロキシ
メチル基に還元でき、化合物(10)が得られる。例えばリンドラー触媒による
化合物(10)の三重結合の還元により化合物(11)が得られ、これは、修飾
Simmons−Smith反応〔Tetrahedron 24、53(19
68)J.Furukawa、N.Kawabata、J.Nishimura
、J.Org.Chem.42、3031(1977)N.Kawabata等
〕により化合物(12)に変換される。このシクロプロパン化はまた、(R,R
)または(S,S)−ジエチルタートレートをキラル補助基として使用して、F
ujisawa等(Chem.Letters、61(1992))の方法に従
ってエナンチオ選択的方法で実施できる。化合物(12)は、当分野で既知の方
法を使用して、例えばクロロクロム酸ピリジニウムにより、またはSwern−
またはDess−Martin酸化により酸化して、式XVIII(ここで、A
はホルミルであり、点線結合は存在せず、R1およびR2は一緒になってメチレン
である)の化合物を得ることができる。
AS番号37942−07−7)を、ジメチルホルムアミド(DMF)に溶かし
た。これを、0.89gの水素化ナトリウム(油懸濁液中50%)で処理し、水
素がこれ以上発生しなくなるまで25℃で撹拌した。これに、2.01mlのn−
ブロモブタンを加え、混合物を85℃まで14時間加熱した。これを冷却し、水
に注いだ。水層をエーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥(MgS
O4)させ、溶媒を除去した。精製を、florsilカラムクロマトグラフィ
ー(15%エーテル/ヘキサン)により実施すると、5.4gの3,5−ジ−te
rt.ブチル−2−ブチルオキシベンズアルデヒドが得られた;1H NMR(CD
Cl3)δ10.31(s、1H、アルデヒド)、7.70(dd、4H、芳香
族)、3.94(t、2H、−OCH2−)。
、30mlのエチルエーテルに溶かし、0℃で撹拌しながら冷却した。11.4ml
のメチルリチウム(エーテル中1.55M)をシリンジを介して加えた。これを
10分間撹拌し、1M塩化アンモニウムに注ぎ、振盪した。エーテル層を分離し
、乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去すると、3.7gの油状物が得られ、こ
れをクロマトグラフィー(シリカゲル−5%エーテル/ヘキサン)により精製す
ると、3.3gの1−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル
)エタノールが得られた;1H NMR(CDCl3)δ7.34(dd、4H、
芳香族)、5.25(m、1H、−CH3CH−)、3.85(t、2H、−O
CH2−)。
フェニル)エタノールを、14gの酸化マンガン(V)で処理しておいた120
mlのトルエンに溶かした。これを75℃で5時間よく撹拌した。これを冷却しセ
ライトろ過した。溶媒を除去すると、2.27gの1−(3,5−tert.ブチル
−2−ブチルオキシフェニル)エタノンが得られた。1H NMR(CDCl3)
δ7.38(dd、4H、芳香族)、2.62(s、3H、CH 3C−)、3.
72(t、2H、−OCH2−)。
液を、8.4mlのn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)で−20℃で処理
した。これを−78℃に冷却し、2.26gエチルトリメチルシリルアセテート
で処理した。これを0℃に加温し、水に注ぎ、ヘキサンに抽出した。抽出物を水
で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を除去すると油状物が得られた。精製
および異性体の分離は、シリカゲルクロマトグラフィー(15%エーテル/ヘキ
サン)により実施され、(Z)−3−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチル
オキシフェニル)−ブテン酸エチルエステルが得られた。1H NMR(CDC
l3)δ7.05(dd、4H、芳香族)、5.90(s、1H、2−H)、3
.96(q、2H、−OCH2CH3)、3.70(t、2H、−OCH2−)、
2.21(s、3H)。
ニル)−ブテン酸エチルエステルを20mlの乾燥エーテルに溶かした。これを−
78℃に冷却し、6.0mlのジイソブチルアルミニウムハイドライド(ヘキサン
中1.0M)で処理した。温度を0℃に加温し、次いで20%水性Rochel
le塩で処理した。これを25℃で1時間撹拌した。有機画分を分離し、水で洗
浄し、乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を除去すると、0.78gの(Z)−3−
(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル)−ブテン−1−オー
ルが得られた。1H NMR(CDCl3)δ7.08(dd、4H、芳香族)、
5.90(t、1H、CH−OH)、3.80(t、2H、−OCH2−)、2
.49(t、1H、−OH)、2.21(s、3H)。
ェニル)−ブテン−1−オールを100mlのエーテルに溶かし、15℃に冷却し
た。50mlのエーテル中の6.6gの酸化マンガン(IV)を上記の溶液に加え
た。これを周囲温度で3時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、溶媒を除去し
た。これにより0.64gの(Z)−3−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブ
チルオキシフェニル)−ブテン−1−アールが得られた。1H NMR(CDC
l3)δ9.45(d、1H、アルデヒド)、7.08(dd、4H、芳香族)
、5.90(t、1H、CH−OH)、3.80(t、2H、−OCH2−)、
2.49(t、1H、−OH)、2.21(s、3H)。
41891−54−7)を5mlのTHFに溶かし、−78℃に冷却し、2.2ml
(2.2mmol)(THF中1.0M)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドで処理した。−78℃で、THF5ml中の600mgの(Z)−3−(3,5−
ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキシフェニル)−ブテン−1−アールをゆっく
りと加えた。これを−78℃で0.5時間撹拌し、希釈塩化アンモニウム水に注
いだ。生成物をヘキサンに抽出し、有機部分を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)
させ、溶媒を除去すると、粗油状物が得られた。精製および異性体分離をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(3%エーテル/ヘキサン)により実施すると、540
mgの(2E,4E,6Z)−7−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブチルオキ
シフェニル)−3,7−ジメチル−2,4,6−ヘプタトリエン酸エチルエステ
ルが得られた。1H NMR(CDCl3)δ7.12(dd、4H、芳香族)、
6.62(dd、1H、H−5)、6.20(d、1H、H−4)、6.18(
d、1H、H−6)、4.15(q、3H、−OCH2CH 3)、3.7(dt、
2H、−OCH2−)、2.22(s、3H)、2.15(s、3H)。
チルオキシフェニル)−3,7−ジメチル−2,4,6−ヘプタトリエン酸エチ
ルエステルを5mlのエタノールに懸濁し、5mlの6N NaOHで処理し、1.
5時間還流した。これを冷却し、希HClでpH3にまで酸性とした。沈殿した
固体をクロロホルムに抽出した。有機部分を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)さ
せ、溶媒を除去した。これにより固体が得られ、これを塩化メチレン/ヘキサン
から結晶化すると、(2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−
2−ブチルオキシフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸が得
られた。1H NMR(CDCl3)δ7.08(dd、4H、芳香族)、6.6
5(dd、1H、H−5)、6.22(d、1H、H−4)、6.18(d、1
H、H−6)、3.7(dt、2H、−OCH2−)、2.24(s、3H)、
2.15(s、3H)。融点148〜151℃。
ル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸、融点208〜211℃(T
HF/ヘキサンから) (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシフェニ
ル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸、融点165〜167℃(T
HF/ヘキサンから) (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキシ
フェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸、融点156〜160
℃(エーテル/ヘキサンから) (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキシ
フェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸、融点137〜139
℃(ヘキサンから)。
チルホルムアミド(DMF)溶液を、0℃の2.2gの水素化ナトリウム(鉱油
中50%)の100ml DMF懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を、水素が
これ以上発生しなくなるまで(約1時間)室温で撹拌し、再度0℃に冷却し、2
2gのヨウ化エチルの50ml DMF溶液で処理した。約1時間室温で撹拌した
後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄(H2O)し、乾燥(
Na2SO4)させ、蒸発させると、13.5gの1−ブロモ−2−エトキシ−3
,5−ジ−tert.ブチル−ベンゼンが白色結晶(融点55〜56℃)として得ら
れた。
ンを、50mlのピペリジンに溶かした。490mgのテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)、96mgのヨウ化銅(I)および140mgのトリフ
ェニルホスフィンを添加した後、反応混合物を90℃にアルゴン下で加熱し、6
.3gの(トリメチルシリル)アセチレン(約2時間)でゆっくりと処理した。
反応をさらに10分間、90℃で維持し、その後、この手順を、同量の試薬を使
用して反復した。反応混合物をさらに1時間90℃に加熱し、氷水上に注ぎ、8
0mlの濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、洗浄(H2O)し、乾燥(Na2 SO4)させ、蒸発させた。得られた油状物をクロマトグラフィー(シリカゲル
、ヘキサン/2.5%酢酸エチル)により精製すると、8.3gの3,5−ジ−
tert.ブチル−2−エトキシ−フェニルエチニル)−トリメチルシランが僅かに
黄色の油状物として得られた。
、6.03gのテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理した。1時間周囲温
度で撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、洗浄(H2O)
し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。得られた褐色の油状物のクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、ヘキサン)による精製により、4.2gの1,5−ジ−
tert.ブチル−2−エトキシ 3−エチニル−ベンゼンが無色の油状物として得
られ、これを冷蔵庫で結晶化で結晶化した(融点46〜47℃)。少量のサンプ
ルは高真空で昇華し、48〜49℃で融解した。
BuLi(ヘキサン中1.6モル)で処理した。−78℃で1時間後、反応混合
物を12mlのDMFで処理し、室温まで加温し、6時間撹拌し、氷水に注ぎ、濃
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、洗浄(H2O)し、乾燥(Na2SO4)
させ、蒸発させると、5gの褐色の油状物が得られ、これをクロマトグラフィー
(シリカゲル、ヘキサン/2%エーテル)により精製した。合わせた純粋な画分
により、2.4gの僅かに橙の油状物が得られ、これを冷蔵庫で結晶化した(融
点55〜57℃)。
ールを、25mlのエタノールに溶かし、0℃で1.5時間の間に90mgの水素化
ホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を、6mlの2N塩酸で酸性とし、氷水
に注ぎ、エーテルで抽出し、洗浄(H2O)し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発
させた。得られた橙の油状物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢
酸エチル=9:1)により精製し、ペンタンから再結晶すると2.2gの3−(
3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシ−フェニル)−プロパ−2−イン−1
−オールが白色結晶として得られた(融点82〜84℃)。
媒で処理し、通常の圧力下で7.5時間水素化した。3、5および6時間後、1
00mgの各々の新しいリンドラー触媒を加えた。触媒をろ別し、反応溶液を蒸発
させた。得られた残渣を中圧クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:エー
テル=8:2)により精製し、ヘキサンから結晶後に1.3gの(Z)−3−(
3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシ−フェニル)−プロパ−2−エン−1
−オールが得られた(融点93〜94℃)。
ル亜鉛(ヘキサン中1M)で−5℃で処理した。15分間0℃で撹拌した後、反
応混合物を−20℃に冷却し、7.4gのヨウ化メチレンで滴下して処理し、0
℃で1時間、室温で1.5時間撹拌し、0℃に再度冷却した。50mlの飽和塩化
アンモニウム水を、白色懸濁液に滴下してゆっくりと加えた。透明な反応混合物
を氷/飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、洗浄(H2O)し
、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。半結晶残渣をクロマトグラフィー(シ
リカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にかけ、ヘキサンからの再結晶後に
1.3gの(1RS,2SR)−〔2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エト
キシ−フェニル)−シクロプロピル〕−メタノールが白色結晶として得られた(
融点102〜103℃)。
.86mlのジメチルスルホキシドで処理した。−35℃にすぐに加温した後、反
応混合物を−60℃に再度冷却し、1.2gの(1RS,2SR)−〔2−(3
,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−メタ
ノールの20mlCH2Cl2溶液で処理した。−50℃で15分間撹拌した後、1
.7mlのトリエチルアミンを滴下した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、氷水
に注ぎ、エーテルで抽出し、洗浄(H2O)し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発
させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸
エチル=9:1)により精製し、ヘキサンから再結晶すると、1.01gの(1
RS,2SR)−(2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−エトキシ−フェニル
)−シクロプロパンカルバルデヒドが白色結晶として得られた(融点96〜97
℃)。
HFに溶かし、−78℃の3.4mlのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド
(THF中1.0モル)で処理した。0.5時間後、800mgの上記のアルデヒ
ドの25mlTHF溶液を、ゆっくりと加えた。冷却浴を取り外し、温度を0℃に
加温した。0℃で1.5時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、
エーテルで抽出し、洗浄(H2O)し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル
=9:1)および中圧クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/2%酢酸エ
チル)により精製すると、ヘキサン/酢酸エチルからの再結晶後に、650mgの
白色結晶の(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−〔2−(3,5−ジ−te
rt.ブチル−2−エトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3−メチル−ペン
タ−2,4−ジエン酸エチルエステル(融点129〜130℃)および370mg
の(2Z,4E)−(1RS,2RS)−5−〔2−(3,5−ジ−tert.ブチ
ル−2−エトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3−メチル−ペンタ−2,
4−ジエン酸エチルエステル(融点123〜126℃)が得られた。
の各エタノールおよび水中の、840mgの水酸化カリウム溶液で処理した。10
mlのTHFを添加した後、透明な溶液を7時間45〜50℃に加温し、室温に冷
却し、氷/1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄(H2O)し、乾燥(N
a2SO4)させ、蒸発させた。粗物質を酢酸エチルから再結晶すると、440mg
の(2E,4E)−(1RS,2RS)−5−〔2−(3,5−ジ−tert.ブチ
ル−2−エトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3−メチル−ペンタ−2,
4−ジエン酸が白色結晶(融点200〜202℃)として得られた。同じ手順に
従って、370mgの(2Z,4E)−エステルを加水分解すると、270mgの(
2Z,4E)−(1RS,2RS)−5−〔2−(3,5−ジ−tert.ブチル−
2−エトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3−メチル−ペンタ−2,4−
ジエン酸(融点169〜174℃)が得られた。
3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3
−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸(融点175〜178℃)(ヘキサン/酢
酸エチル)を、1−ブロモ−2−ブトキシ−3,5−ジ−tert.ブチル−ベンゼ
ンを出発物質として使用して合成した。
びアスコルビン酸ナトリウムの溶液中で湿式粉砕する。湿式粉砕した懸濁液を噴
霧乾燥する。スプレー乾燥粉末を、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合する。260mgのこの各混合物を、適切なサイズおよび色の硬ゼラ
チンカプセルに充填する。
ビニルピロリドン、dl−α−トコフェロールおよびアスコルビン酸ナトリウム
の溶液/分散液を用いて水中で造粒する。造粒した物質をステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、後に250mg重量の核として圧縮する。核を、上記組成物の溶液
/懸濁液でフィルムコーティングする。
ボマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム***** 保存剤、例えばパラベンエステル(メチル、エチル、プロピル、ブチル)
。ソルビン酸。安息香酸。
酸トリグリセリド、天然グリセリド、並びに、例えばプロピレングリコール、ジ
カプリレート/ジカプレートおよびワックス、例えばステアリル、ステアレート
、オレイルオレエート、イソプロピルミリステート。** セテアレス5〜30、または他の乳化剤、例えばポリソルベース20〜80、
脂肪酸のソルビタンエステル、PEGの脂肪酸エステル。*** 保存剤、例えばパラベンエステル(メチル、エチル、プロピル、ブチル)。
ソルビン酸。安息香酸。
物C)の相互作用を示す図である。
)と、化合物D(これは、インキュベート中、1×10-6モル/lの一定濃度に
維持した)の相互作用を示す図である。
)と化合物E(これは、インキュベート中、5×10-7モル/lの一定濃度に維
持した)の相互作用を示す図である。
)と化合物F(これは、インキュベート中、1×10-8モル/lの一定濃度に維
持した)の相互作用を示す図である。
)と化合物G(これは、インキュベート中、1×10-6モル/lの一定濃度に維
持した)の相互作用を示す図である。
Claims (29)
- 【請求項1】 式I 【化1】 〔式中、 点線結合は、任意であり;そして、点線結合が存在する場合、R1は低級アルキ
ルであり、R2は水素であり;そして、点線結合が存在しない場合、R1およびR 2 は一緒になってメチレンで、シス置換シクロプロピル環を形成し;R3は、ヒド
ロキシまたは低級アルコキシであり;R4はアルキルまたはアルコキシであり;
そしてR5およびR6は、独立に、4級炭素原子を介してフェニル環に結合した、
単環もしくは多環C5〜12炭化水素基又はC4〜12アルキル基である〕 で示される化合物および式Iのカルボン酸の医薬的に許容される塩。 - 【請求項2】 式Ia 【化2】 〔式中、 R1は低級アルキルであり、R3〜R6は請求項1に記載の通りである〕 で示される請求項1に記載の化合物および式Iaのカルボン酸の医薬的に許容さ
れる塩。 - 【請求項3】 (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−
2−エトキシフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸である請
求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−
2−ブチルオキシフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸であ
る請求項2に記載の化合物。 - 【請求項5】 (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−
2−ブチルオキシフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチ
ルエステル、 (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−メトキシフェ
ニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸、 (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−ヘキシルオキ
シフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸、又は (2E,4E,6Z)−7−〔3,5−ジ−tert.ブチル−2−オクチルオキ
シフェニル〕−3−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸 である請求項2に記載の化合物。 - 【請求項6】 式Ib 【化3】 〔式中、 R3〜R6は、請求項1に記載の通りである〕 で示される請求項1に記載の化合物および式Ibのカルボン酸の医薬的に許容さ
れる塩。 - 【請求項7】 (2E,4E)−(1RS,2RS)−5−〔2−(3,5
−ジ−tert.ブチル−2−エトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3−メチ
ル−ペンタ−2,4−ジエン酸エチルエステル、 (2E,4E)−(1RS,2RS)−5−〔2−(3,5−ジ−tert.ブチ
ル−2−エトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3−メチル−ペンタ−2,
4−ジエン酸、又は (2E,4E)−(1RS,2RS)−5−〔2−(3,5−ジ−tert.ブチ
ル−2−ブトキシ−フェニル)−シクロプロピル〕−3−メチル−ペンタ−2,
4−ジエン酸である、請求項6に記載の化合物。 - 【請求項8】 式XVIII 【化4】 〔式中、 Aはホルミルであり;そしてR1、R2およびR4からR6は、請求項1に定義した
通りである〕 で示される化合物。 - 【請求項9】 請求項1に記載の式Iの化合物または式Iのカルボン酸の医
薬的に許容される塩および通常の医薬担体物質を含む、医薬調製物。 - 【請求項10】 レチノイドアゴニスト処置を受けている患者の副作用を減
少または消失させるための、レチノイドアンタゴニストの使用。 - 【請求項11】 レチノイドアゴニスト処置が、アクネ、乾癬、または悪性
になる前のまたは悪性の疾患用である、請求項10に記載の使用。 - 【請求項12】 免疫グロブリンE(IgE)媒介アレルギー疾患などのT
−ヘルパー細胞2型(Th2)媒介免疫疾患の処置のための、および、IL−4
およびIL−5などのTh2関連サイトカインにより媒介される疾患の処置のた
めの、レチノイドアンタゴニストの使用。 - 【請求項13】 疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎またはアレル
ギー性気管支喘息である、請求項12に記載の使用。 - 【請求項14】 骨粗鬆症の処置のためのレチノイドアンタゴニストの使用
。 - 【請求項15】 骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症または両方の性における老人
性骨粗鬆症、または全ての形の二次性骨粗鬆症である、請求項14に記載の使用
。 - 【請求項16】 新生物発生前疾患または新生物疾患の処置におけるレチノ
イドアンタゴニストの使用。 - 【請求項17】 新生物発生前の疾患が、皮膚および粘膜の前癌病変であり
、新生物疾患が皮膚、粘膜、頭頸部、肺、胃、結腸、乳房、卵巣、頸部および前
立腺の固形腫瘍である、請求項16に記載の使用。 - 【請求項18】 レチノイドアゴニスト処置を受けている患者の副作用を減
少または消失させる医薬の製造における、請求項1に記載の式Iの化合物または
式Iのカルボン酸の医薬的に許容される塩の使用。 - 【請求項19】 レチノイドアゴニスト処置が、アクネ、乾癬、または悪性
になる前のまたは悪性の疾患用である、請求項18に記載の使用。 - 【請求項20】 免疫グロブリンE(IgE)媒介アレルギー疾患などのT
−ヘルパー細胞2型(Th2)媒介免疫疾患の処置のための、または、IL−4
およびIL−5などのTh2関連サイトカインにより媒介される疾患の処置のた
めの医薬の製造におけるレチノイドアンタゴニストの使用。 - 【請求項21】 疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎またはアレ
ルギー性気管支喘息である、請求項20に記載の使用。 - 【請求項22】 骨粗鬆症の処置のための医薬の製造におけるレチノイドア
ンタゴニストの使用。 - 【請求項23】 骨粗鬆症が、閉経後骨粗鬆症、両方の性の老人性骨粗鬆症
、または二次性骨粗鬆症である、請求項22に記載の使用。 - 【請求項24】 新生物発生前疾患または新生物疾患の処置用の医薬の製造
におけるレチノイドアンタゴニストの使用。 - 【請求項25】 新生物発生前の疾患が、皮膚および粘膜の前癌病変であり
、新生物疾患が皮膚、粘膜、頭頸部、肺、胃、結腸、乳房、卵巣、頸部および前
立腺の固形腫瘍である、請求項24に記載の使用。 - 【請求項26】 レチノイン酸アンタゴニストが、請求項1に記載の式Iの
化合物である、請求項10〜25のいずれか一項の記載の使用。 - 【請求項27】 式Iの化合物が、式Icの化合物である、請求項26に記
載の使用。 - 【請求項28】 式Icの化合物が、(2E,4E)−(1RS,2RS)
−5−〔2−(3,5−ジ−tert.ブチル−2−ブトキシ−フェニル)−シクロ
プロピル〕−3−メチル−ペンタ−2,4−ジエン酸である、請求項27に記載
の使用。 - 【請求項29】 前記した新規化合物、組成物および使用。
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Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6147224A (en) * | 1998-10-01 | 2000-11-14 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors |
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US6313168B1 (en) * | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies |
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MXPA03008229A (es) * | 2001-03-14 | 2004-11-12 | Lilly Co Eli | Trienos fluorados y su uso como moduladores rxr. |
US20030170724A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-11 | Anderson David C. | Methods of identifying target polypeptides |
GB0308335D0 (en) | 2003-04-10 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006010504A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Werner Bollag | Rxr antagonist treatment against multiple sclerosis |
EP1621191A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-01 | Werner Bollag | Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists |
AU2006308168A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Werner Bollag | RXR agonists and antagonists, alone or in combination with PPAR ligands, in the treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
US9630896B2 (en) | 2013-11-22 | 2017-04-25 | Tansna Therapeutics, Inc. | 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds |
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---|---|---|---|---|
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ES2148593T3 (es) * | 1994-12-30 | 2000-10-16 | Ligand Pharm Inc | Compuestos retinoides trienoicos novedosos y metodos. |
US5776699A (en) * | 1995-09-01 | 1998-07-07 | Allergan, Inc. | Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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