JP2003507465A

JP2003507465A - Ｒａｒ選択的レチノイドアゴニスト

Info

Publication number: JP2003507465A
Application number: JP2001518447A
Authority: JP
Inventors: ベローニ，ポーラ・ナネット; モール，ペーター
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-08-25
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2003-02-25
Anticipated expiration: 2020-08-18
Also published as: DE60005980T2; ATE252093T1; BR0013582A; AR025351A1; WO2001014360A3; JP3795394B2; WO2001014360A2; PT1212316E; CN1370156A; EP1212316B1; DE60005980D1; ZA200200939B; DK1212316T3; CN1151144C; CA2382527A1; AU6997100A; EP1212316A2; KR100470500B1; KR20020039335A; TR200200473T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、記号は、明細書に定義したとおりである）の新規ＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、その薬学的に許容しうる塩、それぞれの異性体、又はラセミ若しくは非ラセミ混合物；それを含む医薬組成物；及び処置剤としてそれを使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、及び肺気腫の処置のた
めの、このようなレチノイン酸受容体アゴニスト、特にレチノイン酸受容体γ選
択的アゴニスト（ＲＡＲγ選択的）の使用に関する。

【０００２】慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、ＥＵ及び北アメリカにおいてそれぞれ主要
な死因の３位及び４位を占める、罹患率及び死亡率の重大な原因である。ＣＯＰ
Ｄは、最大呼気流量の減少を特徴とし、この減少は数ヶ月にわたり変化がなく、
かつ連続２年以上持続する。最も重篤な型のＣＯＰＤの患者は、一般に有意な程
度の肺気腫を示す。肺気腫は、解剖学的には、終末細気管支に対して遠位の気腔
の永続的拡大と定義される。これは、肺の反跳（recoil）の漸進的消失、肺胞の
破壊、肺胞表面積とガス交換の低下を特徴とし、このためＦＥＶ１が減少する。
これら２つの特色、ガス交換の障害及び呼気流量の減少は、肺気腫の患者がこう
むる特徴的な生理的異常である。重篤な肺気腫の患者の主要な症候は、最小身体
活動中の息切れである。

【０００３】肺気腫の最も一般的な原因は、喫煙であるが、他の潜在的環境毒も寄与しうる
。これらの種々の傷害因子が、防御機構を超える活性プロテアーゼ及びフリーラ
ジカルオキシダントの放出を含む、肺における破壊過程を活性化する。プロテア
ーゼ／アンチ−プロテアーゼレベルの不均衡により、エラスチンマトリックスの
破壊、弾性反跳の消失、組織損傷及び肺機能の持続低下が起こる。傷害因子の除
去（即ち、禁煙）は、損傷の速度を落とすが、損傷した肺胞構造は修復せず、そ
して肺機能は回復しない。

【０００４】レチノイン酸は、細胞外マトリックス代謝及び正常な上皮の分化の両方を変性
させる能力を有する、細胞挙動の多機能性モジュレーターである。肺において、
レチノイン酸は、時間的及び空間的に選択的に発現される特定のレチノイン酸受
容体（ＲＡＲ）と相互作用することによって、肺分化の種々の局面を調節するこ
とが証明されている。ＲＡＲβとＲＡＲγの協調活性化は、肺分岐及び肺胞化／
中隔化に関連している。肺胞中隔化の間に、レチノイン酸貯蔵顆粒が、肺胞壁を
取り囲む線維芽細胞間葉において増大し、そして肺におけるＲＡＲγ発現が、ピ
ークに達する。これらのレチニル−エステル貯蔵の涸渇は、新しいエラスチンマ
トリックスの沈着及び中隔化と平行する。この概念を裏付けるため、Massaroら,
Am. J. Physiol., 1996, 270, L305-L310は、レチノイン酸の出生後投与が、ラ
ットにおける肺胞の数を増加させることを証明した。更には、成長中のラット肺
におけるＣＲＢＰ及びＲＡＲβ ｍＲＮＡの発現、及びこれに続く肺胞中隔化を
防止するデキサメタゾンの能力が、全ｔｒａｎｓレチノイン酸により排除された
。

【０００５】最近の研究では、全ｔｒａｎｓレチノイン酸が、肺気腫Ｄの動物モデルにおい
て、新しい肺胞の形成を誘導して、弾性反跳を正常近くまで復帰させられること
が証明された。Massaroら, Nature Medicine, 1997, 3, 675。しかし、こういっ
たことが起こる機構は不明なままである。

【０００６】レチノイドは、天然及び合成化合物を含む、構造的にビタミンＡに関連した化
合物の分類である。いくつかのレチノイド系が、皮膚科学的及び腫瘍学的疾患の
治療において臨床的に有用であることが見い出されている。レチノイン酸及びそ
れの他の天然のレチノイド類似体（９−ｃｉｓレチノイン酸、全ｔｒａｎｓ３，
４−ジデヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸及びレチノール）は、広
範な炎症性、免疫性及び構造性細胞の構造及び機能を調節する、多面発現性調節
化合物である。これらは、肺における上皮細胞増殖、分化及び形態形成の重要な
調節物質である。レチノイドは、ステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリー
に属するリガンド誘導性転写因子である、一連のホルモン核内受容体を介して生
物学的作用を発揮する。レチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）及
びレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の２つのファミリー（それぞれ３つの別個のサ
ブタイプ（α、β及びγ）よりなる）に分類される。ＲＡＲ遺伝子ファミリーの
各サブタイプは、２つの主要なＲＮＡ転写配列の差次的スプライシングから生じ
る可変数のアイソフォームをコードする。全ｔｒａｎｓレチノイン酸は、レチノ
イン酸受容体に対する生理学的ホルモンであり、そして３つ全てのＲＡＲサブタ
イプにはほぼ同等な親和性で結合するが、９−ｃｉｓレチノイン酸が天然のリガ
ンドであるＲＸＲ受容体には結合しない。

【０００７】多くの非肺組織において、レチノイドは、抗炎症作用を持ち、上皮細胞分化の
進行を改変し、そしてストローマ細胞のマトリックス産生を阻害する。これらの
性質によって、乾癬、ざ瘡、及び肥厚性皮膚瘢痕のような皮膚科学的障害に対す
る局所性及び全身性レチノイド治療薬が開発されている。他の用途としては、急
性前骨髄球白血病、腺癌及び扁平上皮癌、並びに肝線維症の抑制を含む。癌以外
のレチノイドの治療用途における限界は、天然レチノイド、全ｔｒａｎｓレチノ
イン酸及び９−ｃｉｓレチノイン酸で観察される相対毒性に由来する。これらの
天然リガンドは、非選択的であり、よって体中で多面発現性作用を持つが、その
ような作用はしばしば毒性である。最近、ＲＡＲ若しくはＲＸＲ受容体又は分類
内の特定のサブタイプ（α、β、γ）とで選択的又は特異的に相互作用する種々
のレチノイドが記載されている。

【０００８】よって本発明のレチノイドは更に、上皮病変、例えば、ざ瘡及び乾癬、光及び
加齢で損傷した皮膚を伴う皮膚科学的障害の治療及び予防のため；更には、例え
ば手術創のような切創、火傷により引き起こされる創傷及び皮膚外傷により引き
起こされる他の創傷の創傷治癒の促進のため；並びに悪性及び前悪性上皮病変、
口腔内粘膜、舌、喉頭、食道、膀胱、子宮頸及び結腸の腫瘍及び前癌性変化の治
療及び予防のために使用することができる。

【０００９】本発明は、式Ｉ：

【００１０】

【化４】

【００１１】〔式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキルであり；Ｒ²は、低級アルキルであり；Ｒ³は、低級アルキル又はＨであり；Ｘは、酸素又は硫黄であり；ｎは、１又は２であり；点線の結合は、場合により存在する〕で示される新規なＲＡＲ選択的レチノイ
ドアゴニスト、及び式Ｉのカルボン酸の薬学的に活性な塩を提供する。

【００１２】式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、即ち、５−（ＲＳ）として、又は５−（Ｓ）
若しくは５−（Ｒ）異性体として純粋なエナンチオマー型で存在することができ
る。

【００１３】点線の結合が存在するとき、三重結合を意味し、点線の結合が存在しないとき
は二重結合を意味する。「点線の結合」が存在しない場合、この二重結合は、「
Ｅ」又は「Ｚ」立体配置であってよい。「Ｅ」及び「Ｚ」という用語は、Pure a
nd Applied Chem. 1976, 54, 12に定義されるように、本明細書において使用さ
れる。

【００１４】「低級アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、アミル及び３−ペンチルのような、１〜５個の炭素原子を含む直鎖又は
分岐のアルキル基を意味する。

【００１５】Ｒ¹が水素である式Ｉの化合物は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ及びＫ塩、並び
にトリメチルアンモニウム塩のようなアンモニウム又は置換アンモニウム塩のよ
うな、薬学的に許容しうる塩基との塩を形成するが、これらは、本発明の範囲に
含まれる。

【００１６】式Ｉの好ましい化合物は、式ＩＡ：

【００１７】

【化５】

【００１８】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ及び点線の結合は、上記と同義である〕で示さ
れる化合物、及び式ＩＡのカルボン酸の薬学的に活性な塩である。

【００１９】式ＩＡの特に好ましい化合物は、Ｘが酸素であり、ｎが２である化合物、特に
下記化合物である：Ａ４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−ベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル−エチニル）−安息香酸Ｂ４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸Ｃ４−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸Ｄ（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸Ｅ（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸Ｆ（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸。

【００２０】更に別の特に好ましいものは、Ｘが硫黄であり、ｎが２である式ＩＡの化合物
、特に下記化合物である：Ｇ４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸Ｈ４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸Ｉ（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸Ｊ（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸。

【００２１】更に別の好ましい群の化合物は、式ＩＢ：

【００２２】

【化６】

【００２３】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ及び点線の結合は、上記と同義である〕で示さ
れる化合物、及び式ＩＢのカルボン酸の薬学的に活性な塩である。

【００２４】特に好ましい式ＩＢの化合物は、ｎが１であり、Ｘが酸素であるもの、例えば
、下記化合物である：Ｋ４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）
−安息香酸Ｌ（Ｅ）−４−〔２−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−
イル）−ビニル〕−安息香酸。

【００２５】本発明の化合物は、当該分野において公知の方法で調製することができる。ｎ
が２であり、点線の結合が存在する式ＩＡの化合物は、スキーム１に示す方法に
より調製することができる。

【００２６】

【化７】

【００２７】〔ここで、記号は、上記と同義であり、Ｈａｌは、ヨウ素、臭素又は塩素のよう
なハロゲンである〕。

【００２８】反応工程１ａ：ジヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−又はジヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−オン
（１）を、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムとでウィッティッ
ヒ反応に付して、酸加水分解後、アルデヒド（２）を生成させるが、この反応は
、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で、約−７
８°〜０℃の温度で実施する。

【００２９】反応工程１ｂ：次にこのカルバルデヒドを、適切なアルキルハロゲン化物、好ましくはアルキ
ルヨウ化物により、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートのような塩基の存在
下で、極性溶媒、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノール中でアルキル化して（３）を
得る。Ｏ−アルキル化副産物は、所望であれば、分離及び再利用することができ
る。

【００３０】反応工程１ｃ：アルキル化カルバルデヒド（３）の還元を、好ましくは水素化ホウ素ナトリウ
ムにより実施する。この還元により得られる第１級アルコール（４）を、工程１
ｄに付す。

【００３１】反応工程１ｄ：このエーテル化は、好ましくは、例えば水素化ナトリウムのような強塩基によ
る、極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中での脱プ
ロトン化、及びこれに続くアルキルハロゲン化物、好ましくはアルキルヨウ化物
によるアルキル化によって実施する。

【００３２】反応工程１ｅ、１ｆ及び１ｇ：ハロゲン化テトラヒドロ−オキセピン又は−チエピン（５）を、ピペリジン又
はトリエチルアミンのような塩基並びに触媒量のＣｕＩ、トリフェニルホスフィ
ン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）又はテトラキス−
（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下で、トリメチルシリル
アセチレンと結合させて、エチニル化誘導体（６）を生成する（反応工程１ｅ）
。

【００３３】メタノール中の触媒量のナトリウムメチラートにより脱シリル化して化合物（
７）を得た（反応工程１ｆ）後、第二ソノガシラ（Sonogashira）カップリング
によって、トリエチルアミンのような塩基並びに触媒量のヨウ化銅、トリフェニ
ルホスフィン及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在
下で、アルキル−４−ヨード−ベンゾアートを結合させて、ｎが２である化合物
ＩＡを得る。

【００３４】反応工程１ｈ：代替の便法では、ハロゲン化テトラヒドロ−オキセピン及び−チエピン（５）
を、それぞれ反応工程１ｅに記載されるように、ＣｕＩ、トリフェニルホスフィ
ン及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は塩化ビ
ス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下で、（４−エチニル
）安息香酸アルキルと直接反応させて、化合物ＩＡを得ることができる。しかし
ＨａｌがＢｒであるならば、収量が十分なのは硫黄系列のみである。

【００３５】点線の結合が存在しない式ＩＡの化合物は、スキーム２に示す方法により調製
することができる。

【００３６】

【化８】

【００３７】〔ここで、記号は、上記と同義である〕。

【００３８】反応工程２ａその後、ハロゲン化テトラヒドロ−オキセピン又は−チエピン（５）それぞれ
を、ブチルリチウム及びジメチルホルムアミドと−７８℃で反応させて、塩化ア
ンモニウムでの処理後、所望のアルデヒド（８）を得る。

【００３９】反応工程２ｂ次に、アルデヒド（８）を、極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、水素化ナトリウムのような強
塩基の存在下での、適切なベンジルホスホナートとのウィッティッヒ−ホルナー
（Wittig-Horner）反応を介して更に合成して、ｔｒａｎｓ−オレフィン（９）
を得る。

【００４０】ｎが１又は２である式ＩＢの化合物は、反応スキーム３及び４に示す方法によ
り調製することができる。

【００４１】

【化９】

【００４２】〔ここで、記号は、上記と同義である〕。

【００４３】

【化１０】

【００４４】〔ここで、記号は、上記と同義である〕。

【００４５】式ＩＡの化合物は、それぞれ市販のｍ−ブロモ−フェノール及びｍ−ブロモ−
チオフェノールから容易に入手可能なメタ−ハロゲン化化合物（１）から出発し
て調製することができるが；式ＩＢの化合物は、ハロゲン化されていない化合物
（１０）（それぞれフェノール及びチオフェノールから出発して調製）から出発
して調製するが、これを後の段階で従来のハロゲン化法により官能化する（反応
工程３ｄを参照のこと）。式ＩＡ及びＩＢの化合物中でＲ³＝Ｈであるならば、
第１級ヒドロキシ基は、合成の間中、例えばアセタートとして適切に保護しなけ
ればならない。最後に、式ＩＡ及びＩＢの化合物のエステル基ＣＯＯＲ¹は、標
準条件により、例えば、ＴＨＦ／エタノール／アセトン中の水素化ナトリウムで
、遊離酸に加水分解することができる。

【００４６】別の態様において、本発明は、肺気腫及び関連肺疾患を処置するための、全身
性投与が好ましい送達様式である、ＲＡＲ選択的アゴニストの使用に関する。よ
って本発明は、全身性投与が好ましい送達様式である、ＲＡＲ選択的アゴニスト
での哺乳動物の処置による、肺気腫及び関連肺疾患の処置方法に関する。

【００４７】「治療上有効な量」とは、疾患の治療又は予防のために哺乳動物に投与すると
き、疾患のこのような治療又は予防を成し遂げるのに十分な化合物の量を意味す
る。「治療上有効な量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに処置すべき哺乳
動物の年齢、体重などに応じて変化する。

【００４８】化合物のＲＡＲγアゴニスト選択性は、C. Apfelら, Proc. Nat. Sci. Acad.
(USA), 89:7129-7133 (1992)；M. Tengら, J. Med. Chem., 40:2445-2451 (1997
)；及びＰＣＴ公開WO 96/30009に記載されているような、当業者には公知の通常
的なリガンド結合アッセイによって測定することができる。

【００４９】本明細書に開示されるＲＡＲアゴニストの使用は、損傷肺胞の修復及び新しい
肺胞の中隔化の促進のため、特に肺気腫の処置のために使用することができる。
ＲＡＲアゴニスト、特にＲＡＲγ選択的アゴニストによる処置は、肺胞マトリッ
クスの修復及び中隔化を促進するのに有用である。このため、本明細書に開示さ
れる方法は、肺気腫のような疾患の処置に有用である。

【００５０】典型的には、用量は、１日当たり約０．０１〜１．０mg/kg体重の範囲、好ま
しくは１日当たり約０．０５〜約０．５mg/kg体重の範囲であろう。

【００５１】特に、肺気腫を処置するのに要するＲＡＲ選択的アゴニストの用量は、症状の
重篤度に依存する。この用量は、通常の薬剤組成物として、最も有効な結果を達
成するために必要に応じて、単回投与により、多回投与により、又は制御放出を
介して送達することができる。投薬は、医学的に指示される限り続き、それは、
疾患の重篤度に応じて数週間から数ヶ月の範囲であろう。

【００５２】典型的には、薬学的に許容しうる担体又は希釈剤中の、式ＩのＲＡＲアゴニス
トの塩のような、薬学的に許容しうる組成物が投与される。本発明に関連して、
薬学的に許容しうる塩は、ヒト患者への投与に適用可能な、レチノイドアゴニス
トの分野において公知の任意の化学的に適切な塩を含む。当該分野において公知
の従来の塩の例は、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム及び
アルキルアンモニウム塩を含む。

【００５３】代表的な送達様式は、経口、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、直腸
内、バッカル（舌下を含む）、経皮、肺及び鼻内を含む。肺投与の１つの方法は
、ＲＡＲアゴニストの水溶液のエーロゾル化を伴う。エーロゾル化組成物は、逆
ミセル又はリポソーム中にパッケージングされた化合物を含んでよい。典型的な
肺及び呼吸器送達システムが、米国特許第5,607,915号、5,238,683号、5,292,49
9号、及び5,364,615号に記載されている。

【００５４】本発明の処置方法はまた、更に別の活性成分との同時又は逐次に組合せたＲＡ
Ｒアゴニストの全身性投与を含む。

【００５５】ＲＡＲアゴニストは、典型的には、薬学的に許容しうる非毒性担体と混合した
医薬組成物として投与される。上述のように、このような組成物は、非経口（皮
下、筋肉内又は静脈内）投与のために、特に液剤又は懸濁剤の剤形で；経口又は
バッカル投与のために、特に錠剤又はカプセル剤の剤形で；鼻内投与のために、
特に粉剤、点鼻液又はエーロゾルの剤形で；そして直腸内又は経皮投与のために
調製することができる。任意の通常の担体物質を利用することができる。担体物
質は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなどのような、任意の有機
又は無機担体物質であってよい。

【００５６】非経口投与用の液体処方物は、賦形剤として、滅菌水又は食塩水、プロピレン
グリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポ
リアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含んでよい。
これらは、約４〜約６のｐＨ範囲にあるわずかに酸性の緩衝液を用いてよい。適
切な緩衝液は、約５mM〜約５０mMの範囲の濃度で、酢酸塩、アスコルビン酸塩及
びクエン酸塩を含む。経口投与のため、本処方物は、胆汁酸塩又はアシルカルニ
チンの添加により強化することができる。

【００５７】鼻内投与用の処方物は、固体であって、かつ賦形剤、例えば、乳糖又はデキス
トランを含んでもよいか、あるいは点鼻液又は計量スプレーの剤形で使用するた
めに水性又は油状溶液であってもよい。特定の鼻用処方物は、通常のドライパウ
ダー吸入器（ＤＰＩ）に適したドライパウダー、噴霧化に適した液剤又は懸濁剤
、及び計量吸入器（ＭＤＩ）中での使用に適した噴射剤処方物を含む。バッカル
投与には、典型的な賦形剤は、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、ゲル化しておいたデンプンなどを含む。

【００５８】鼻内投与用に処方する場合、鼻粘膜を通過する吸収は、約０．２〜１５重量パ
ーセントの範囲、好ましくは約０．５〜４重量パーセントの範囲、最も好ましく
は約２重量パーセントの量の、例えば、グリココール酸、コール酸、タウロコー
ル酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコー
ル酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどのような界面活性酸に
より強化することができる。

【００５９】経口投与用の固体剤型は、錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、サシェ
剤、粉剤、顆粒剤などを含む。各錠剤、丸剤又はサシェ剤は、約１〜約５０mg、
好ましくは５〜約１０mgの式ＩのＲＡＲアゴニストを含んでよい。好ましい固体
経口投与剤型は、錠剤、２ピース式の硬質シェルのカプセル剤及び軟弾性ゼラチ
ン（ＳＥＧ）カプセル剤を含む。ＳＥＧカプセル剤は、他の２つの剤型にまさる
際立つ利点を提供するため、特に重要である（Seager, H.,「Soft gelatin caps
ules: a solution to many tableting problems」; Pharmaceutical Technology
, 9, (1985)を参照のこと）。ＳＥＧカプセル剤を使用することの利点の幾つか
は、ａ）薬物が、カプセルに正確に分配できる液体に溶解又は分散されるため、
用量含量の均一性が、ＳＥＧカプセル剤中で最適化されること、ｂ）薬物が、水
混和性又は油状の液体に溶解、可溶化又は分散されており、よって体内で放出さ
れると、溶液が溶解するか、又は乳化されることにより高表面積の薬物分散液が
生成するため、ＳＥＧカプセル剤として処方される薬物は、良好な生物学的利用
能を示すこと、及びｃ）長期貯蔵中の酸化に感受性の薬物の分解が、ドライシェ
ルのため防止されることである。

【００６０】長期にわたる、例えば、１週間〜１年の被験者への本発明の化合物の送達は、
所望の放出期間に十分な活性成分を含む制御放出システムの単回投与により達成
されよう。一体式又はリザーバー型マイクロカプセル、デポインプラント、浸透
圧ポンプ、小胞、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン導入装置及び代替注
射用投与剤形のような、種々の制御放出をこの目的のために利用することができ
る。活性成分の送達が望まれる部位への局在は、幾つかの制御放出装置の追加的
特色であり、そしてこのことは、ある種の障害の処置において有利であることが
わかる。

【００６１】以下は、エラスチン介在性マトリックス修復及び肺胞中隔化を促進するために
、本明細書に記載されるＲＡＲ選択的アゴニストを使用するための、代表的な医
薬処方物である。

【００６２】以下の製剤及び実施例は、当業者が、より明白に本発明を理解し、これを実施
できるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単
に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。

【００６３】錠剤の処方以下の成分を完全に混合して、打錠してシングルスコアの錠剤（single-score
d tablets）とした。

【００６４】

【表１】

【００６５】カプセル剤の処方以下の成分を完全に混合して、硬質シェルゼラチンカプセルに充填した。

【００６６】

【表２】

【００６７】懸濁剤の処方以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を生成した。

【００６８】

【表３】

【００６９】注射剤の処方以下の成分を混合して、注射用処方物を生成した。

【００７０】

【表４】

【００７１】鼻用処方以下の成分を混合して、鼻内投与用の懸濁剤を生成した。

【００７２】

【表５】

【００７３】以下の実施例において調製される化合物は、ラセミ混合物として調製されてい
る。しかしこのラセミ混合物は、十分に確立した方法により、例えば、それぞれ
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピニル−メタノール又は２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピニル−メタノールの段階で、容易
に各エナンチオマーに分割することができる。このような方法は、キラルなカラ
ム、例えばキラルなNUCLEOSILカラムでのＨＰＬＣによる分離；又はキラルな酸
、例えばモッシャー酸（Mosher's acid）による誘導体化、従来法による対応す
るジアステレオマーの分離、及びこれに続くエステルの還元的若しくは加水分解
的開裂による分離を含む。

【００７４】実施例１１．１．４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製

【００７５】

【化１１】

【００７６】ａ〕８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−
カルバルデヒド（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１４．２７ｇ（１．６
当量）を無水ＴＨＦ５０mlに懸濁し、１．６M ｎ−ブチルリチウム（１．５
５当量、ヘキサン中）２５．２mlをシリンジにより−１０℃及び−５℃の温度で
加えて脱プロトン化した。得られた赤色のイリド溶液を−７５℃に冷却し、無水
ＴＨＦ１３mlに溶解した８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
オキセピン−５−オン６．２０ｇ（２６．０mmol）で処理した。次に混合物を−
７８℃で０．２時間、室温で１時間保持し、クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製した。このように
して、８−ブロモ−５−メトキシメチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕オキセピン５．８５ｇをＥ／Ｚ混合体として得て、それを下記のように
加水分解した。このエノールエーテル（２１．７mmol）をＴＨＦ３０mlに溶解し、次に３５
％ＨＣｌＯ₄ ３１．５mlで処理した。１６時間撹拌した後、得られた混合物を
氷冷水とジエチルエーテルとに分配した。有機層をＮａ₂ＣＯ₃（ｐＨ約１０）及
び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、標
記化合物４．６３ｇを無色の油状物として得た（ＧＣ（ガスクロマトグラフィー
）により純度９６％）。

【００７７】ｂ〕８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキ
セピン−５−カルバルデヒド８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カ
ルバルデヒド２．５９ｇ（１０．２mmol）を無水tert−ブタノール２５mlに溶解
した。カリウムtert−ブチラート２．２８ｇ（２当量）を０℃で加え、続いて０
．３時間後にヨウ化メチル１．５８ml（２．５当量）を加えた。ＴＬＣ（薄層ク
ロマトグラフィー）が出発材料の消滅を示すまで、撹拌を室温で続けた。次に反
応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機
相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発
させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９７
／３）により、標記化合物１．８５ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純
度９８％）。

【００７８】ｃ〕（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オ
キセピン−５−イル）−メタノール８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセ
ピン−５−カルバルデヒド２０．６ｇ（７６．５mmol）を無水エタノール１００
mlに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ₄ ２．８９６ｇ（１モル当量）を数回
に分けて加え、反応を０℃で０．５時間、室温で０．５時間進行させた。反応混
合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。このようにして、標
記化合物２１．５ｇを、次の工程に十分な純度の無色の油状物として得た。

【００７９】ｄ〕８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン上記で得られた第１級アルコール（約７６．５mmol）を無水ＤＭＦ１００ml
に溶解し、ＮａＨ２．４０ｇ（鉱油中約５０％、約１．３当量）により−１０℃
で処理した。脱プロトン化を室温で進行させた。水素の発生が停止したら、混合
物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル６．２４ml（１．３当量）で処理し、次に０℃
で０．２時間、室温で０．７５時間保持した（ＮａＩの白色の沈殿物が形成され
た）。冷水で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相をＮＨ₄Ｃｌ溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を
得て、それをＳｉＯ₂上でろ過して精製し（ヘキサン／酢酸エチル９５／５）、
標記生成物２２．５ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９６．５％）
。

【００８０】ｅ〕（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−トリメチルシランピペリジン５０mlに溶解した８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン２２．５ｇ（＜７６．５
mmol）に、ＣｕＩ２９１mg（０．０２当量）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ ₃ Ｐ）４０１mg（０．０２当量）及び（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ８８４mg（０．０１当
量）を連続して加えた。８０℃に加熱した後、ピペリジン２５ml中のトリメチル
シリルアセチレン２６．５ml（２．５当量）の溶液を、滴下漏斗を介して１時間
以内に加えた。ＧＣ分析が、６％の出発物質が依然として残留していることを示
したので、追加のトリメチルシリルアセチレン３mlを２回に分けて加えた。冷却
した後、反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、
有機相を希ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９５／
５）により、標記化合物２６．３ｇを、次の工程に十分な純度の黄色を帯びた油
状物として得た（ＧＣにより純度９１％）。

【００８１】ｆ〕８−エチニル−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピンナトリウムの小片を無水メタノール１００mlに溶解した。ナトリウムメチラー
ト溶液を、上記で調製した５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−トリメチルシラン
２６．３ｇ（＜７６mmol）に０℃で一度に加え、次に室温で０．７５時間保持し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９６／４）に
より、標記化合物１５．５０ｇを淡い黄色の油状物として得た（ＧＣにより純度
９６．５％）。

【００８２】ｇ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル無水ＤＭＦ１６５mlに、メチル４−ヨード−ベンゾアート２０．９６ｇ（１
．２５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２
．２９ｇ（０．０４当量）、ＣｕＩ１．８６ｇ（０．１２当量）及びトリエチ
ルアミン２７．９ml（２．５当量）を連続して溶解した。無水ＤＭＦ６０mlに
溶解した上記で調製した８−エチニル−５−メトキシメチル−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン１４．６７ｇ（６３．７mmol
）を、滴下漏斗を介して０．７５時間以内に加え、０．２５時間後、反応混合物
をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注いで反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽
出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９１／
９）により、同じ溶媒混合物から結晶化した後、標記化合物１９．５ｇを融点１
１１．５〜１１２．５℃の白色の結晶として得た。

【００８３】ｈ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕−オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル２０．０
６ｇ（５５．０４mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／１）１００mlに溶解し、水
５０mlに溶解したＮａＯＨ８．８１ｇ（４当量）で処理した。反応フラスコを
暗所に保管し、撹拌を室温で４２時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／
２５％ＨＣｌ６０ml上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を少量の水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ヘキサン／酢
酸エチルから結晶化させて、標記生成物１８．９０ｇを融点２０５〜２０６℃の
淡い黄色の結晶として得た。

【００８４】

【表６】

【００８５】１．２．４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製

【００８６】

【化１２】

【００８７】本化合物は、実施例１．１と同様にして調製したが、工程ｄ〕でヨウ化メチル
の代わりにヨウ化エチルを使用した。融点１７０〜１７１℃の白色の結晶を得た
。

【００８８】

【表７】

【００８９】ｌ．３．４−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製

【００９０】

【化１３】

【００９１】本化合物は、実施例１．１と同様にして調製したが、工程ｄ〕でヨウ化メチル
の代わりにヨウ化プロピルを使用した。融点１４８〜１４９℃の淡黄灰白色の結
晶を得た。

【００９２】

【表８】

【００９３】実施例２２．１．４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製

【００９４】

【化１４】

【００９５】ａ〕５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキ
セピン−５−カルバルデヒド８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−カ
ルバルデヒド（実施例１、工程ａ）参照）０．５５ｇ（２．１８mmol）を無水Ｔ
ＨＦ５ml及び無水tert−ブタノール１mlに溶解した。カリウムtert−ブチラー
ト０．４９０ｇ（２当量）を０℃で加え、続いて０．１時間後に臭化アリル０．
５５２ml（３当量）を加えた。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）が出発材料の
消滅を示すまで、撹拌を同じ温度で続けた。次に反応混合物をクラッシュアイス
／ＮＨ₄Ｃｌ溶液上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）により、標記化合物
０．２４４ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９８％）。

【００９６】ｂ〕（５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オ
キセピン−５−イル）−メタノール５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセ
ピン−５−カルバルデヒド０．２１６ｇ（０．７３２mmol）を無水エタノール７
mlに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ₄ ０．０２８ｇ（１モル当量）を一度
に加え、反応を０℃で０．５時間進行させた。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエ
チルエーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ろ過し、溶媒を除去して、標記化合物０．２３０ｇを、次の工程に十分な純
度の無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９６％）。

【００９７】ｃ〕（８−ブロモ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕
オキセピン−５−イル）−メタノール上記で調製した（５−アリル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕オキセピン−５−イル）−メタノール０．２３０ｇを酢酸エチル１０
mlに溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ０．２０ｇ上、室温及び１．０１×１０⁵ Ｐａの
Ｈ₂で０．５時間水素化した。反応の進行を、臭素の還元的な除去を避けるため
、注意深く見守った。セライトパッド上でろ過した後、溶媒を除去した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル８／２）により、標
記化合物０．１９１ｇを無色の油状物として得た（ＧＣ純度９１％）。

【００９８】原則として本中間体は、アルキル化のためにヨウ化プロピルを使用し、実施例
１、工程ｂ〕に記載されたようして調製することもできる。しかし、収率は、目
立って低い。

【００９９】ｄ〕８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン（８−ブロモ−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オ
キセピン−５−イル）−メタノール０．１９１ｇ（０．６３８mmol）を無水ＤＭ
Ｆ３mlに溶解し、ＮａＨ０．０６１ｇ（鉱油中約５０％、約２当量）により０
℃で処理した。脱プロトン化を室温で０．２時間進行させた。混合物を０℃に冷
却し、ヨウ化メチル０．０７９ml（２当量）で処理し、次に室温で１時間保持し
た。冷水で加水分解し、ＮＨ₄Ｃｌ溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し
、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を
得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル
９６／４）で精製し、標記化合物０．１７９ｇを無色の油状物として得た（ＧＣ
により純度９３％）。

【０１００】ｅ〕５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕オキセピン−８−カルバルデヒド８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン０．１７９ｇ（０．５７１mmol）を無水ＴＨＦ５
mlに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ、ヘキサン）
０．４４７mlをゆっくりと加え、温度を０．２時間維持した。無水ＤＭＦ０．
１４１ml（３．２当量）をシリンジを介して導入し、撹拌を０．２５時間続けた
。室温に暖め、クラッシュアイス／ＮＨ₄Ｃｌ溶液上に注ぎ、ジエチルエーテル
で２重に抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発さ
せて粗生成物０．１８ｇを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ ₂ 、ヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製し、標記化合物０．１２５ｇを無色の
油状物として得た（ＧＣにより純度９８％）。

【０１０１】ｆ〕（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸エチ
ルエステルＮａＨ（鉱油中５０％）０．０４８ｇを無水ＤＭＦ３mlに懸濁した。４−（
ジエトキシホスホリルメチル）−安息香酸エチルエステル０．２７ｇを０℃で加
えた。Ｈ₂生成が停止するまで混合物を室温で撹拌した。−１０℃に冷却した後
、ＤＭＦ２mlに溶解した５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−カルバルデヒド０．１１９ｇ（０
．４５４mmol）を加え、−１０℃で０．２時間、室温で１時間反応させた。次に
混合物をクラッシュアイス／ＮＨ₄Ｃｌ溶液上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチ
ル９／１）で精製して、純粋な無色の標記化合物０．０８８ｇを最終的に得ると
、それは自然に凝固した。

【０１０２】ｇ〕４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕−オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸エチ
ルエステル０．０８１ｇ（０．１９８mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／１）１
mlに溶解し、３N ＮａＯＨ０．３３ml（５当量）で処理した。反応フラスコを
暗所に保管し、撹拌を室温で２０時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／
希釈ＨＣｌ上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ヘキサン／酢酸エチルから結晶
化させて、標記生成物０．４６ｇを融点１５７〜１５９℃の白色の結晶として得
た。

【０１０３】

【表９】

【０１０４】２．２．（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の
調製

【０１０５】

【化１５】

【０１０６】本化合物は、実施例２．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕でプロピル類似
体の代わりに８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピンを使用した。融点１９４〜９６℃の無色の
結晶を得た。

【０１０７】

【表１０】

【０１０８】２．３．（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸
の調製

【０１０９】

【化１６】

【０１１０】本化合物は、実施例２．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕で８−ブロモ−
５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ
〕オキセピンの代わりに８−ブロモ−５−メチル−５−プロポキシメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピンを使用した。融点１６４〜６
５℃の無色の結晶を得た。

【０１１１】

【表１１】

【０１１２】２．４．（Ｅ）−４−〔２−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６
−イル）−ビニル〕−安息香酸の調製

【０１１３】

【化１７】

【０１１４】本化合物は、実施例２．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕で８−ブロモ−
５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ
〕オキセピンの代わりに６−ブロモ−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマ
ンを使用した。合成は実施例５、ｄ〕に記載されている。融点２０９〜２１０℃
の黄色を帯びた結晶を得た。

【０１１５】

【表１２】

【０１１６】実施例３３．１．４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製

【０１１７】

【化１８】

【０１１８】ａ〕８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−カ
ルバルデヒド（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１６．６８ｇ（１．６
当量）を無水ＴＨＦ７５mlに懸濁し、１．６M ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン、１．５５当量）２９．５mlをシリンジにより−１５℃〜−５℃で加えて脱プ
ロトン化した。得られた赤色のイリド溶液を−７５℃に冷却し、無水ＴＨＦ１
５mlに溶解した８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕チエピン−
５−オン７．８２ｇ（３０．４mmol）で処理した。次に混合物を−７８℃で０．
３時間、室温で１．２５時間保持した。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製し、それにより、８−ブ
ロモ−５−メトキシメチレン−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエ
ピン７．３９ｇをＥ／Ｚ混合体として得て、それを下記のように加水分解した。

【０１１９】このエノールエーテル（２５．８mmol）をＴＨＦ３７mlに溶解し、次に３５
％ＨＣｌＯ₄ ３７mlで処理した。室温で１６時間撹拌した後、得られた混合物
を氷冷水とジエチルエーテルとに分配し、有機層をＮａ₂ＣＯ₂（ｐＨ約１０）及
び水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９
５／５）で精製して、標記化合物６．３３ｇを無色の油状物として最終的に得た
（ＧＣによる純度９８％）。

【０１２０】

【表１３】

【０１２１】ｂ〕８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエ
ピン−５−カルバルデヒド８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−カル
バルデヒド１．００ｇ（３．６９mmol）を無水ＴＨＦ／無水tert−ブタノール（
１０／１）８mlに溶解した。カリウムtert−ブチラート０．８２８ｇ（２当量）
を０℃で加え、続いて０．２５時間後にヨウ化メチル０．５７５ml（２．５当量
）を加えた。撹拌を室温で５時間続けた。次に反応混合物をクラッシュアイス上
に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９６／４）により、標記化合物０．６３６
ｇを無色の油状物として得た。

【０１２２】ｃ〕（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
エピン−５−イル）−メタノール８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピ
ン−５−カルバルデヒド６３６mg（２．２３mmol）を無水エタノール１５mlに溶
解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ₄ ８４．４mg（１モル当量）を加え、反応を
室温で２時間進行させた。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発
させ、標記化合物６２８mgを白色の固体として得て、これを更に精製しないで次
の工程に使用した（ＧＣによる純度９３．５％）。

【０１２３】ｄ〕８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チエピン（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエ
ピン−５−イル）−メタノール６２８mg（２．１９mmol）を無水ＤＭＦ１２ml
に溶解し、ＮａＨ２１０mg（鉱油中約５０％、約２当量）により０℃で処理した
。脱プロトン化を０℃で１時間進行させた。次に得られた対応するナトリウムア
ルコキシドの溶液をヨウ化メチル０．２０４ml（１．５当量）で処理し、室温で
２時間保持した。冷水で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を
得て、それをＳｉＯ₂（ヘキサン／酢酸エチル９６／４）上でろ過して精製し、
標記化合物５７６mgを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９５％）。

【０１２４】

【表１４】

【０１２５】ｅ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステルピペリジン２．９mlに溶解した８−ブロモ−５−メトキシメチル−５−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン４７８mg（１．５９mmol
）に、ＣｕＩ４．８mg（０．０２当量）、Ｐｈ₃Ｐ７．０mg（０．０２当量
）及び（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄ２４．１mg（０．０１当量）を連続して加えた。８０
℃で加熱した後、ピペリジン２．８ml中の４−エチニル−安息香酸メチルエステ
ル５０８mg（２当量）の溶液を滴下漏斗により２時間以内に加え、次にこの温度
で更に３時間保持した。冷却した後、反応混合物をクラッシュアイス／希釈ＨＣ
ｌ上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）により、標記化合物２７０mgを無色の
油状物として得た。

【０１２６】

【表１５】

【０１２７】ｆ〕４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸メチルエステル３１６mg（０
．８３mmol）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１／１）８mlに溶解し、３N ＮａＯＨ１．
３８ml（５当量）で処理した。反応フラスコを暗所に保管し、撹拌を室温で１８
時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過し、蒸発乾固させた。ヘキサン／酢酸エチルから残留物を結晶化させて、標
記生成物２８２mgを融点１８２〜１８３℃の白色の結晶として得た。

【０１２８】

【表１６】

【０１２９】３．２．４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸の調製

【０１３０】

【化１９】

【０１３１】本化合物は、実施例３．１と同様にして調製したが、工程ｅ〕で５−メトキシ
メチル誘導体の代わりに８−ブロモ−５−エトキシメチル−５−メチル−２，３
，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピンを使用した。融点１５４〜１５５
℃の白色の結晶を得た。

【０１３２】

【表１７】

【０１３３】実施例４４．１．（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の調
製

【０１３４】

【化２０】

【０１３５】ａ〕８−ブロモ−５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チエピン（８−ブロモ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエ
ピン−５−イル）−メタノール（実施例３．１．ｃ〕）９１７mg（３．１９mmol
）を無水ＤＭＦ１７mlに溶解し、ＮａＨ３０９mg（鉱油中約５０％、約２当量
）により０℃で処理した。脱プロトン化を０℃で０．２５時間進行させた。次に
得られた対応するナトリウムアルコキシドの溶液をヨウ化エチル０．３８９ml（
１．５当量）で処理し、室温で１時間保持した。冷水で加水分解し、ジエチルエ
ーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し
、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、それをＳｉＯ₂（ヘキサン／酢酸エチル９
５／５）上でろ過して精製し、標記化合物９６６mgを無色の油状物として得た（
ＧＣにより純度９８％）。

【０１３６】ｂ〕５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔
ｂ〕チエピン−８−カルバルデヒド８−ブロモ−５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チエピン４３１mg（１．３７mmol）を無水ＴＨＦ３．５mlに溶
解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ、ヘキサン）０．
９７mlをゆっくりと加え、温度を０．３時間維持した。無水ＤＭＦ０．３１６
ml（３当量）を、シリンジを介して導入し、撹拌を−７８℃で０．１時間続けた
。反応混合物を室温に暖め、クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び溶媒を蒸発
させた後、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、
ヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製し、標記化合物０．３３９ｇを無色の油
状物として得た（ＧＣにより純度９９％）。

【０１３７】ｃ〕（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエ
ステルＮａＨ８５mg（約１．４当量、鉱油中５０％）を無水ＤＭＦ１．９ml中の４
−（ジエトキシホスホリルメチル）−安息香酸エチルエステル５３４mg（１．４
当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間、室温で１．５時間撹
拌した。０℃に冷却した後、ＤＭＦ１mlに溶解した５−エトキシメチル−５−
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−カルバルデ
ヒド３３６mg（１．２７mmol）を加え、室温で２時間反応させた。次に混合物を
クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製
して、純粋な無色の標記化合物４０９mgを得た。

【０１３８】ｄ〕（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕−チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸メチルエ
ステル４０６mg（０．９９mmol）をＴＨＦ／エタノール＝１／１４mlに溶解し
、３N ＮａＯＨ１．３２ml（４当量）で処理した。反応フラスコを暗所に保管
し、撹拌を室温で１８時間続けた。次に混合物をクラッシュアイス／希釈ＨＣｌ
上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を少量の水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（８／２
）から残留物を結晶化させて、標記化合物３３７mgを融点１８６〜１８７℃の白
色の結晶として得た。

【０１３９】

【表１８】

【０１４０】４．２．（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸の
調製

【０１４１】

【化２１】

【０１４２】本化合物は実施例４．１と同様にして調製し、融点１６９〜１７０℃の白色の
結晶を得たが、工程ｃ〕において、５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−カルバルデヒドの代わりに５
−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕
チエピン−８−カルバルデヒドを使用した。前者は実施例２．１．、ａ〕〜ｄ〕
と同様にして調製したが、オキサ類似体の代わりに８−ブロモ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕チエピン−５−オンにより全ての反応シーケンスを開始
した。融点１６９〜１７０℃の白色の結晶を得た。

【０１４３】

【表１９】

【０１４４】実施例５５．１．４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル
）−安息香酸の調製

【０１４５】

【化２２】

【０１４６】ａ〕４−メチル−クロマン−４−カルバルデヒドクロマン−４−カルバルデヒド５．２８ｇ（３２．５５mmol）を無水ＴＨＦ／
無水tert−ブタノール（５／１）１００mlに溶解した。カリウムtert−ブチラー
ト７．３１ｇ（２当量）を−１０℃で加え、続いて０．２５時間後にヨウ化メチ
ル４．０５ml（２．０当量）を加えた。撹拌を室温で一晩続けた。次に反応混合
物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９／１）により、
標記化合物４．２９ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９６．５％）
。

【０１４７】

【表２０】

【０１４８】ｂ〕（４−メチル−クロマン−４−イル）−メタノール４−メチル−クロマン−４−カルバルデヒド４．２９ｇ（２４．３mmol）を無
水エタノール１６０mlに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ₄ ０．９２１ｇ（
１モル当量）を数回に分けて加え、反応を室温で１６時間続けた。クラッシュア
イス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、ろ過及び溶媒を除去した後、標記化合物４．４１ｇを
、次の工程に十分な純度の淡い黄色の油状物として得た（ＧＣ＞９７％）。

【０１４９】ｃ〕４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン（４−メチル−クロマン−４−イル）−メタノール２．００ｇ（１１．２mmol
）を無水ＤＭＦ６０mlに溶解し、ＮａＨ１．０８ｇ（鉱油中約５０％、約２当
量）により０℃で処理した。脱プロトン化を０℃で０．７５時間進行させた。水
素の発生が停止したら、混合物をヨウ化メチル１．０５ml（１．５当量）で処理
し、次に０℃で０．２時間、室温で０．５時間保持した。冷水で注意深く加水分
解し、ジエチルエーテルで２重に抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を得て、それをＳｉＯ ₂ （ヘキサン／酢酸エチル９／１）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し
、標記化合物２．０１ｇを無色の油状物として得た（ＧＣにより純度９７％）。

【０１５０】

【表２１】

【０１５１】ｄ〕６−ブロモ−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン２．００ｇ（１０．４mmol）を無
水ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５mlに溶解し、Ｆｅ粉末及びＮａ₂ＣＯ₃の触媒量で処理した。
０℃に冷却した後、臭素１．２１ｍ（１．１当量）を加え、混合物をこの温度で
０．６時間保持した。クラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、
有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ
、その後ＳｉＯ₂（ヘキサン／酢酸エチル９５／５）上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより、純粋な標記化合物１．６７６ｇを無色の油状物として得た（
ＧＣ＞９５％）。

【０１５２】

【表２２】

【０１５３】ｅ〕（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−トリ
メチルシランピペリジン１１．５mlに溶解した６−ブロモ−４−メトキシメチル−４−メチ
ル−クロマン１．６７ｇ（６．１６mmol）に、ＣｕＩ１９mg（０．０２当量）
、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）２７．５mg（０．０２当量）及び（Ｐｈ₃ Ｐ）₄Ｐｄ９３mg（０．０１当量）を連続して加えた。８０℃に加熱した後、
ピペリジン１９ml中のトリメチルシリルアセチレン４．２７ml（５当量）の溶液
を、滴下漏斗を介して２．５時間以内に加えた。冷却した後、反応混合物をクラ
ッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物のフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９５／５）により、標記化
合物１．４４ｇを、次の工程に十分な純度の無色の油状物として得た。

【０１５４】ｆ〕６−エチニル−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマンナトリウムの触媒量を無水メタノール２２mlに溶解した。次に得られたナトリ
ウムメチラートの溶液に、少量のメタノールに溶解した上記で調製した（４−メ
トキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−トリメチルシラン
（１．４４ｇ、４．９９mmol）を０℃で一度に加え、次に室温で１時間保持した
。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９６／４）により、標記化
合物０．７０４ｇを、ＧＣにより純度＞９４％の淡い黄色の油状物として得た。

【０１５５】

【表２３】

【０１５６】ｇ〕４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−
安息香酸メチルエステル無水ＤＭＦ１１mlに、メチル４−ヨード−ベンゾアート１．０６１ｇ（１．
２５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１１
４mg（０．０５当量）、ＣｕＩ７４．１mg（０．１２当量）及びトリエチルア
ミン１．１３ml（２．５当量）を連続して溶解した。無水ＤＭＦ２．７mlに溶
解した上記で調製した６−エチニル−４−メトキシメチル−４−メチル−クロマ
ン７０１mg（３．２４mmol）を、滴下漏斗を介して１時間以内に加えた。０．２
５時間後、反応混合物をクラッシュアイス／ＨＣｌ上に注いで反応を停止させた
。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂
、ヘキサン／酢酸エチル９２／８）の後、標記化合物６３０mgを、黄色を帯びた
油状物として得た。

【０１５７】ｈ〕４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−
安息香酸４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−安
息香酸メチルエステル６２５mg（１．７８mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／１
）９mlに溶解し、３N ＮａＯＨ２．３４ml（４当量）で処理した。反応フラス
コを暗所に保管し、撹拌を室温で１８時間続けた。次に混合物をクラッシュアイ
ス／ＨＣｌ上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルから結晶
化させて、標記生成物５４５mgを融点２０２〜２０３℃の白色の結晶として得た
。

【０１５８】

【表２４】

【０１５９】実施例６６．１．（Ｅ）−４−（４−ヒドロキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イ
ルエチニル）−安息香酸の調製ａ〕酢酸４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステル（４−メチル−クロマン−４−イル）−メタノール１．００ｇ（５．６１mmol
）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ ６mlに溶解し、トリエチルアミン１．１７ml（１．５当量
）及び塩化アセチル０．５１８ml（１．３当量）により０℃で処理し、室温で０
．５時間保持した。反応混合物をクラッシュアイス上に注ぎ、ジエチルエーテル
で２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶
媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチ
ル９／１）により、純粋な標記化合物１．０８２ｇを無色の油状物として得た。

【０１６０】

【表２５】

【０１６１】ｂ〕酢酸６−ブロモ−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステル本化合物は、上記で調製した酢酸４−メチル−クロマン−４−イルメチルエス
テルを臭素化することにより、実施例５、ｄ〕と同様にして調製した。

【０１６２】

【表２６】

【０１６３】ｃ〕酢酸４−メチル−６−トリメチルシラニルエチニル−クロマン−４−イルメ
チルエステル本化合物は、酢酸６−ブロモ−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステ
ルから、実施例５、ｅ〕と同様にして調製した。

【０１６４】

【表２７】

【０１６５】ｄ〕酢酸６−エチニル−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエステル本化合物は、酢酸４−メチル−６−トリメチルシラニルエチニル−クロマン−
４−イルメチルエステルから、実施例５、ｆ〕と同様にして調製した。

【０１６６】

【表２８】

【０１６７】ｅ〕４−（４−アセトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）
−安息香酸メチルエステル本化合物は、酢酸６−エチニル−４−メチル−クロマン−４−イルメチルエス
テルから、実施例５、ｇ〕と同様にして調製した。

【０１６８】

【表２９】

【０１６９】ｆ〕４−（４−ヒドロキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）
−安息香酸４−（４−アセトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イルエチニル）−
安息香酸メチルエステル４９８mg（１．３２mmol）をＴＨＦ／エタノール（１／
１）７mlに溶解し、３N ＮａＯＨ（４当量）１．７５mlで処理した。反応フラ
スコを暗所に保管し、撹拌を室温で４時間続けた。次に混合物をクラッシュアイ
ス／ＨＣｌ上に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルか
ら−３０℃で結晶化させて、標記化合物３３４mgを融点２３４〜２３５℃の淡黄
灰白色の結晶として得た。

【０１７０】

【表３０】

【０１７１】実施例７エラスターゼ誘発肺気腫における肺胞の修復に及ぼすＲＡＲ選択的レチノイドの
作用ＲＡＲ選択的アゴニストを、ラットにおけるエラスターゼ誘発肺気腫のラット
モデルでの肺胞の修復に及ぼすその作用に関して評価した（Massaroら, Nature
（Medicine, 1997, 3, 675））。ラットは、約８匹の処置群に分けた。膵エラス
ターゼ（ブタ由来、カルビオケム（Calbiochem））２U/g体重の単回点滴注入に
より、オスのスプラークドーリー（Sprague Dawley）ラットに、肺の炎症及び肺
胞損傷を誘発させた。傷害の３週間後、全ｔｒａｎｓレチノイン酸又はＲＡＲア
ゴニストをジメチルスルホキシドに溶解（２０mg/ml）して、−２０℃で貯蔵し
た。２mg/mlの最終濃度へのＰＢＳ中の希釈によって、新鮮な処置用ストックを
毎日新たに調製した。全ｔｒａｎｓレチノイン酸で処置（０．５mg/kg、腹腔内
）するラットには、傷害の２１日後に開始して１日１回腹腔内注射により投薬し
た。対照群にはエラスターゼで攻撃して、２１日後にビヒクル（ＤＭＳＯ／ＰＢ
Ｓ）で１４日間処置した。最後の投薬の２４時間後に深麻酔下で放血により、ラ
ットを屠殺した。

【０１７２】一定速度（１ml/g体重/分）の気管内点滴注入により、肺を１０％中性緩衝化
ホルマリンで膨張させた。肺を切除して、加工前に２４時間定着液に浸漬した。
標準法を使用して、５umパラフィン切片を調製した。切片をヘマトキシリン及び
エオシン（Ｈ％Ｅ）で染色した。コンピュータ形態計測分析を実施して、平均肺
胞サイズ及び肺胞数を測定した（表１）。

【０１７３】

【表３１】

【０１７４】明快さ及び理解のため、説明及び実施例により前記発明を詳細に記載した。請
求の範囲内で変更と修飾を行いうることは、当業者には明らかであろう。したが
って上記の記述は、説明を意図するものであり、限定を意図するものではないと
理解すべきである。よって本発明の範囲は、請求の範囲を、このような請求の範
囲が包含する権利を有する同等物の全範囲と共に参照することによって決定され
るべきである。

【０１７５】本出願に引用されている特許、特許出願及び刊行物は、個々の特許、特許出願
又は刊行物が個別に示されている場合と同程度に、全ての目的に関して全体を引
用例として本明細書に含める。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年２月２０日（２００２．２．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキルであり；Ｒ²は、低級アルキルであり；Ｒ³は、低級アルキル又はＨであり；Ｘは、酸素又は硫黄であり；ｎは、１又は２であり；点線の結合は、場合により存在する〕で示される化合物、及び式Ｉのカルボン
酸の薬学的に活性な塩。

【化２】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、請求項１と同義である〕で示される、請
求項１記載の化合物、及び式Ｉのカルボン酸の薬学的に活性な塩。

【化３】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、請求項１と同義である〕で示される、請
求項１記載の化合物；及び式ＩＢのカルボン酸の薬学的に活性な塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 313/08 Ｃ０７Ｄ 313/08 335/06 335/06 337/08 337/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者モール，ペータースイス国、ツェーハー−4054 バーゼル、ベンケンシュトラーセ 26 Ｆターム(参考） 4C023 KA01 4C062 FF63 JJ13 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 BA10 BB01 MA01 MA04 NA14 ZA59

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】〔式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキルであり；Ｒ²は、低級アルキルであり；Ｒ³は、低級アルキル又はＨであり；Ｘは、酸素又は硫黄であり；ｎは、１又は２であり；点線の結合は、場合により存在する〕で示される化合物、及び式Ｉのカルボン
酸の薬学的に活性な塩。
【請求項２】式：【化２】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、請求項１と同義である〕で示される、請
求項１記載の化合物、及び式Ｉのカルボン酸の薬学的に活性な塩。
【請求項３】Ｘが酸素であり、ｎが２である、請求項１又は２記載の化合
物。
【請求項４】４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル−エチニル）−安息香酸
、４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸、４−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イルエチニル）−安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−５−プロポキシメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕オキセピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｘが硫黄であり、ｎが２である、請求項１又は２記載の化合
物。
【請求項６】４−（５−メトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸、４−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チエピン−８−イルエチニル）−安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（５−エトキシメチル−５−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（５−メトキシメチル−５−プロピル−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエピン−８−イル）−ビニル〕−安息香酸、である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】式：【化３】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、請求項１と同義である〕で示される、請
求項１記載の化合物；及び式ＩＢのカルボン酸の薬学的に活性な塩。
【請求項８】Ｘが酸素であり、ｎが１である、請求項１又は７記載の化合
物。
【請求項９】４−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イ
ルエチニル）−安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（４−メトキシメチル−４−メチル−クロマン−６−イル
）−ビニル〕−安息香酸、である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ¹が水素である式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が
、アルカリ又はアンモニウム若しくは置換アンモニウム塩のような薬学的に許容
しうる塩基から形成される塩である、請求項１、２又は７のいずれか１項記載の
化合物。
【請求項１１】肺気腫及び関連肺疾患の処置用の薬学的に活性な成分とし
て使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】請求項１〜１０のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及
び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１３】肺気腫及び関連肺疾患の処置用の請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】肺気腫及び関連肺疾患の処置用の、又はこのような疾患の
処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物
の使用。