ES2207548T3 - Benzopiranos y benzotiopiranos como agonistas retinoides selectivos rar. - Google Patents
Benzopiranos y benzotiopiranos como agonistas retinoides selectivos rar.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** caracterizado porque R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C5; R2 es alquilo de C1-C5; R3 es alquilo de C1-C5 o H; X es oxígeno o azufre; n es 1 ó 2; y donde el enlace de línea de puntos es opcional; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carbo- xílicos de la fórmula I.
Description
Benzopiranos y benzotiopiranos como agonistas
retinoides selectivos RAR.
Esta invención se refiere a nuevos agonistas
retinoides selectivos RAR, al uso de tales agonistas receptores de
ácido retinoico, y en particular a los agonistas selectivos y
receptores de ácido retinoico
(RAR\gamma-selectivos), para el tratamiento del
enfisema.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
es una importante causa de morbidez y muerte, clasificada como
tercera y cuarta entre las principales causas de muerte en la Unión
Europea y en América del Norte, respectivamente. La COPD se
caracteriza por un reducido caudal de expiración máximo, que no
cambia durante un lapso de varios meses y que persiste durante 2 o
más años consecutivos. Los pacientes que padecen la forma más severa
de COPD en general experimentan un grado importante de enfisema. Se
define anatómicamente el enfisema como un agrandamiento del espacio
aéreo permanente distal con respecto a los bronquíolos terminales.
Se caracteriza por una pérdida gradual de la contracción pulmonar,
la destrucción alveolar, una reducción en el área de la superficie
alveolar y el intercambio de gas, lo que lleva a un FFU1 reducida.
Estas dos particularidades, una obstrucción del intercambio de gases
y la reducción del caudal de expiración, constituyen anomalías
fisiológicas características que sufren los pacientes con enfisema.
El principal síntoma que se observa en los pacientes con enfisema
grave es la falta de aliento al realizar una mínima actividad
física.
La causa más común de enfisema es el hábito de
fumar, aunque también pueden contribuir a esta enfermedad otras
potenciales toxinas del medio ambiente. Estos diversos agentes
perjudiciales activan procesos destructivos en el pulmón, inclusive
la liberación de proteasas activas y oxidantes de radicales libres
en exceso de los mecanismos de protección. El desequilibrio en los
niveles de proteasa/ anti-proteasa produce la
destrucción de la matriz de elastina, la pérdida del retroceso
elástico, el daño de los tejidos y una continua caída de la función
pulmonar. La eliminación de los agentes perjudiciales (es decir,
dejar de fumar) desacelera la velocidad en que se produce el daño,
pero sin embargo, las estructuras alveolares dañadas no se vuelven a
recuperar y tampoco se vuelve a recuperar la función pulmonar.
El ácido retinoico es un modulador
multi-funcional del comportamiento celular que tiene
el potencial para modificar tanto el metabolismo de la matriz
extracelular como también la diferenciación epitelial normal. En el
pulmón, se ha demostrado que el ácido modula diversos aspectos de la
diferenciación pulmonar al interactuar con receptores de ácido
retinoico específico (RAR) que se expresan selectivamente temporal y
espacialmente. Se ha asociado la activación coordinada de
RAR\beta y RAR\gamma con la ramificación pulmonar y la
alveolización/septación. Durante la septación alveolar, los gránulos
que almacenan ácido retinoico aumentan en la mesénquima
fibroblástica que rodea las paredes alveolares y la expresión de
RAR\gamma en los picos pulmonares. El agotamiento de estos
depósitos de éster de retinilo equivale al depósito de una nueva
matriz de elastina y la septación. Como un apoyo para este concepto,
Massaro y sus colaboradores, Am. J. Physiol., 1996, 270,
L305-L310, demostró que la administración
post-natal de ácido retinoico aumenta la cantidad de
alvéolos en las ratas. Asimismo, se hizo mención a la capacidad de
la dexametasona para prevenir la expresión de ARNm CRBP y RAR\beta
y la subsiguiente septación alveolar en los pulmones en desarrollo
de las ratas con ácido all-trans retinoico.
Estudios recientes demostraron que el ácido
all-trans retinoico puede inducir la formación de
nuevos alvéolos y el retorno del retroceso elástico a un nivel casi
normal en modelos animales de enfisema (D. Massaro y sus
colaboradores, Nature Medicine, 1997, 3, 675). Sin embargo, el
mecanismo por el cual esto tiene lugar sigue siendo poco claro.
Los retinoides son una clase de compuestos
relacionados estructuralmente con la vitamina A y, comprenden tanto
compuestos naturales como sintéticos. Se ha descubierto que varias
series de retinoides resultan clínicamente útiles en el tratamiento
de enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido retinoico y
los otros análogos del mismo que se producen naturalmente (ácido
9-cis retinoico, ácido all-trans
3,4-didehidro retinoico, ácido 4-oxo
retinoico y retinol) son compuestos reguladores pleiotrópicos que
modulan la estructura y la función de una gran variedad de células
inflamatorias, inmunes y estructurales. Ellos son importantes
reguladoras de la proliferación, la diferenciación y la morfogénesis
de las células epiteliales en los pulmones. Los retinoides tienen
efectos biológicos en una serie de receptores nucleares de hormonas
que son factores de trascripción que pueden inducirse por ligados y,
que pertenecen a la super-familia de los receptores
de esteroide/tiroide. Los receptores de retinoides se dividen en dos
familias, los receptores de ácido retinoico (RARs) y los receptores
de retinoides X (RXRs), y cada uno de estos grupos consiste en tres
subtipos diferentes (\alpha, \beta y \gamma). Cada subtipo de
la familia genética RAR codifica una cantidad variable de isoformas
que surgen de la división diferencial de dos transcripciones de ARN
primarias. El ácido all-trans retinoico es la
hormona fisiológica para los receptores de ácido retinoico y se
liga con una afinidad casi igual a la totalidad de los tres subtipos
RAR, pero no se liga con los receptores RXR, para los que el ácido
9-cis retinoico es el ligando natural.
En muchos tejidos no pulmonares, los retinoides
tienen efectos antiinflamatorios, modifican la progresión de la
diferenciación de las células epiteliales e inhiben la producción de
la matriz celular de estroma. Estas propiedades han llevado al
desarrollo de productos terapéuticos de retinoides tópicos y
sistémicos para los trastornos dermatológicos tales como la
psoriasis, el acné y las heridas cutáneas hipertróficas. Entre otras
aplicaciones, se incluyen el control de la leucemia promielocítica
aguda, el carcinoma adeno-celular y de células
escamosas y la fibrosis hepática. Una de las limitaciones en el uso
terapéutico de los retinoides fuera del espectro del cáncer surgió
de la toxicidad relativa observada con los retinoides que se
producen naturalmente, el ácido all-trans retinoico
y el ácido 9-cis retinoico. Estos ligandos naturales
no son selectivos y, en consecuencia, tienen efectos pleiotrópicos
en todo el cuerpo que, con frecuencia, son tóxicos. Recientemente,
se han descrito varios retinoides que interactúan en forma selectiva
o específica con los receptores de RAR o RXR o con subtipos
específicos (\alpha, \beta y \gamma) dentro de una clase.
De esta manera, los retinoides de acuerdo con la
invención pueden utilizarse, además, para la terapia y la profilaxis
de los trastornos dermatológicos que están acompañados por lesiones
epiteliales, por ejemplo el acné y la psoriasis, la piel
foto-dañada y envejecida, así como también para la
promoción de la curación de heridas, por ejemplo las heridas de
incisión tales como las heridas quirúrgicas, las heridas que causan
las quemaduras y otras heridas causadas por un trauma cutáneo; y
para la terapia y la profilaxis de las lesiones epiteliales malignas
y premalignas, los tumores y los cambios
pre-cancerosos de la membrana mucosa en la boca, la
lengua, la laringe, el esófago, la vejiga, el cuello y el colon.
Esta invención proporciona nuevos agonistas
retinoides selectivos RAR de la fórmula I
donde:
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior;
R^{2} es alquilo inferior;
R^{3} es alquilo inferior o H;
X es oxígeno o azufre;
n es 1 ó 2; y
donde el enlace de línea de puntos es
opcional;
y las sales farmacéuticamente activas de los
ácidos carboxílicos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden encontrarse
presentes en la forma de una mezcla racémica, es decir, 5-(RS) o en
la forma enantiomérica pura como un isómero 5-(S) o
5(R).
Cuando se encuentra presente el enlace de puntos,
se hace referencia a un enlace triple, en los casos, en los que se
encuentra ausente el enlace de puntos, a un enlace doble. En los
casos en los que el "enlace de línea de puntos" se encuentra
ausente, el enlace doble puede tener una configuración "E" o
"Z". Los términos "E" y "Z" se utilizan en la
presente conforme se define en Pure and Applied Chem., 1976,
54, 12.
El término "alquilo inferior", tal como se
utiliza en la presente, hace referencia a residuos alquilo de cadena
lineal o ramificada que contienen entre 1 y 4 átomos de carbono
como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, ter-butilo, pentilo, amilo y
3-pentilo.
Los compuestos de la fórmula I, en los que
R^{1} es hidrógeno, forman una sal con sales farmacéuticamente
aceptables tales como las sales alcalinas como, por ejemplo, sales
de Na y K, y con las sales de amonio o amonio sustituido tales como
las sales de trimetilamonio, las cuales se encuentran comprendidas
dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos que se prefieren de la fórmula I
son los compuestos de la fórmula IA:
donde: X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y el
enlace de línea de puntos son tal como se definieran antes; y las
sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la
fórmula
IA.
En especial, los compuestos de la fórmula IA que
se prefieren son los compuestos en los que X es oxígeno y n es 2 y,
en particular, los compuestos:
A. ácido
4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzo[b]oxepin-8-il-etinil)-benzoico.
B. ácido
4-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-iletinil)-benzoico.
C. ácido
4-(5-metil-5-propoximetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-iletinil)-benzoico.
D. ácido
(E)-4-[2-(5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico.
E. ácido
(E)-4-[2-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico.
F. ácido
(E)-4-[2-(5-metil-5-propoximetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico.
Otros compuestos que se prefieren especialmente
son los compuestos de la fórmula IA, donde X es azufre y es 2 y, en
Particular, los compuestos:
G. ácido
4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-iletinil)-benzoico.
H. ácido
4-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-iletinil)-benzoico.
I. ácido
(E)-4-[2-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-il)-vinil]-benzoico.
J. ácido
(E)-4-[2-(5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-il)-vinil]-benzoico.
Otro grupo de compuestos que se prefiere está
dado por los compuestos de la fórmula IB:
donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y el enlace
de línea de puntos son tal como se definiera antes;
y
las sales farmacéuticamente activas de los ácidos
carboxílicos de la fórmula IB.
Los compuestos de la fórmula IB que se prefieren
especialmente son aquellos en los que n es 1 y X es oxígeno como,
por ejemplo, los compuestos:
K. ácido
4-(4-metoximetil-4-metil-croman-6-iletinil)-benzoico.
L. ácido
(E)-4-[2-(4-metoximetil-4-metil-croman-6-il)vinil]-benzoico.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
prepararse de una manera conocida en la técnica. Los compuestos de
la fórmula IA, en los que n es 2 y, en los que se encuentra presente
el enlace de línea de puntos pueden prepararse de acuerdo con el
método que se presenta en el Esquema de reacción 1.
\newpage
Esquema
1
donde se encuentra presente la línea de puntos, y
donde los símbolos son tal como se definiera precedentemente y,
donde Hal es halógeno como, por ejemplo, yodo, bromo o
cloro.
Paso de reacción
1a
Se somete una dihidrobenzo[b]oxepin
o una
dihidro-benzo[b]tiepin-ona
(1) a una reacción de Wittig con cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio para formar, después de la
hidrólisis ácida, el aldehído (2), la reacción se lleva a cabo,
preferentemente, en un disolvente como, por ejemplo tetrahidrofurano
(THF), a temperaturas comprendidas entre -78ºC y 0ºC
aproximadamente.
Paso de reacción
1b
Posteriormente, se alquila el carbaldehído para
formar el (3) con un alquilhalogenuro adecuado, preferentemente un
alquilyoduro, en presencia de una base como, por ejemplo
ter-butilato de potasio en un disolvente polar y,
preferentemente, en ter-butanol. Los subproductos
O-alquilados pueden ser separados y reciclados si
así se desea.
Paso de reacción
1c
Preferentemente, la reducción del carbaldehído
alquilado (3) se lleva a cabo con borohidruro de sodio. Se somete el
alcohol primario (4) obtenido mediante esta reducción al paso
1d.
Paso de reacción
1d
Esta eterificación se lleva a cabo,
preferentemente, mediante la desprotonación con una base fuerte
como, por ejemplo, hidruro de sodio que es un disolvente polar y,
preferentemente N,N-dimetilformamida (DMF) y,
mediante la ulterior alquilación con un alquilhalogenuro y,
preferentemente, un alquilyoduro.
Pasos de reacción 1e, 1f y
1g
Se acopla la tetrahidro-oxepina o
-tiepina halogenada (5) con trimetilsililacetileno en presencia de
una base como, por ejemplo, piperidina o trietilamina y cantidades
catalíticas de CuI, trifenilfosfina y cloruro de bis
(trifenilfosfina) paladio (II) o
tetracis-(trifenilfosfina)-paladio (0) para formar
el derivado etinilado (6) (paso de reacción 1e).
Después de la desililación con cantidades
catalíticas de metilato de sodio en metanol para formar el compuesto
(7) (paso de reacción 1f), se une el
alquil-4-yodo-benzoato
por medio de un segundo acoplamiento de Sonogashira en presencia de
una base como trietilamina y, de cantidades catalíticas de yoduro de
cobre, trifenilfosfina y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio
(II) para obtener el compuesto IA, en donde n es 2.
Paso de reacción
1h
En el método breve alternativo, es posible hacer
reaccionar en forma directa la tetrahidro-oxepina y
-tiepina halogenada, respectivamente, (5) con alquil
(4-etinil) benzoato, conforme se describe en el
paso de reacción 1e, en presencia de CuI, trifenilfosfina y
tetracis-(trifenil-fosfina)paladio (0) o
cloruro de bis-(trifenilfosfina) paladio (II) para obtener el
compuesto IA. No obstante si Hal es Br, los rendimientos son
satisfactorios sólo en la serie del azufre.
Los compuestos de la fórmula IA, en los que se
encuentra ausente el enlace de línea de puntos, pueden prepararse de
acuerdo con el método que se muestra en el Esquema de reacción
2.
Esquema
2
donde se encuentra ausente el enlace de línea de
puntos, y donde los símbolos son tal como se definiera
antes.
Paso de reacción
2a
Posteriormente, se hace reaccionar la
tetrahidrooxepina o -tiepina halogenada, respectivamente, (5) con
butil-litio y dimetil formamida a -78ºC para
obtener, después del procedimiento de trabajo con cloruro de amonio,
el aldehído deseado (8).
Paso de reacción
2b
Luego se elabora aún más el aldehído (8) por
medio de una reacción de Wittig-Horner con el
fosfonato bencílico adecuado en un disolvente aprótico polar,
preferentemente N,N-dimetilformamida o
dimetilsulfóxido, en presencia de una base fuerte, por ejemplo
hidruro de sodio, para obtener la trans-olefina
(9).
Los compuestos de la fórmula IB, en donde n es 1
ó 2, pueden prepararse de acuerdo con los métodos representados en
los esquemas de reacción 3 y 4.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
donde está presente la línea de puntos, y donde
los símbolos son tal como se definiera
antes.
Esquema
4
donde está ausente la línea de puntos, y en donde
los símbolos son como se definieron
antes.
Si bien los compuestos de la fórmula IA pueden
prepararse a partir de los compuestos
meta-halogenados (1), que se encuentran fácilmente
en el comercio como m-bromo-fenol y
m-bromo-tiofenol, respectivamente,
los compuestos de la fórmula IB se preparan a partir de los
compuestos no halogenados (10), (preparados a partir de fenol y
tiofenol, respectivamente) y que se funcionalizan en una etapa
ulterior siguiendo métodos de halogenación convencionales, véase el
paso de reacción 3d. Si R^{3} = H en los compuestos de las
fórmulas IA y IB, entonces se deberá proteger de manera adecuada el
grupo hidroxi primario como, por ejemplo acetato, durante toda la
síntesis. Por último, el grupo éster COOR^{1} de los compuestos de
la fórmula IA y IB puede hidrolizarse para formar los ácidos libres
de acuerdo con las condiciones estándares como, por ejemplo, con
hidruro de sodio en THF/etanol/acetona.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso
de un agonista selectivo RAR donde la administración sistémica es un
modo de administración que se prefiere para el tratamiento del
enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas. De esta manera, se
refiere a un método para el tratamiento del enfisema y las
enfermedades pulmonares asociadas a través del tratamiento de un
mamífero con un agonista selectivo RAR, donde la administración
sistémica es un modo de administración que se prefiere.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento o la prevención de una enfermedad,
resulta suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de
la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará
de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su gravedad así como
también de acuerdo con la edad, el peso, etc., del mamífero a
tratar.
La selectividad del agonista RAR\gamma de un
compuesto puede determinarse mediante ensayos de unión de ligandos
de rutina que resultan conocidos para todas aquellas personas
calificadas en la técnica, tales como los que se describen en C.
Apfel y sus colaboradores, Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89:
7129-7133 (199?); M. Teng y sus colaboradores, J.
Med. Chem., 90: 2445-2451 (1997); y en la
Publicación PCT WO 96/30009.
El uso de los agonistas RAR que se divulga en la
presente puede ser utilizado para promover la reparación de los
alvéolos dañados y la septación de nuevos alvéolos y, en particular,
para el tratamiento del enfisema. El tratamiento con agonistas RAR
y, en particular con agonistas selectivos RAR\gamma, resulta útil
para promover la reparación de la matriz alveolar y la septación.
Como tal, los métodos que se divulgan en la presente son útiles para
el tratamiento de enfermedades tales como el enfisema.
Por lo general, la dosificación variará entre
0,01 y 1,0 mg/Kg de peso corporal aproximadamente por día y,
preferentemente, entre 0,05 y 0,5 mg/Kg de peso corporal
aproximadamente por día.
En particular, la dosificación de un agonista
selectivo RAR necesaria para tratar el enfisema de pulmón dependerá
de la gravedad del cuadro. Esta dosificación podrá administrarse en
una composición farmacéutica convencional mediante una única
administración, mediante múltiples aplicaciones o bien mediante una
liberación controlada, según fuese necesario para alcanzar los
resultados más efectivos. La dosificación proseguirá durante tanto
tiempo como se indique clínicamente, lo que de acuerdo con la
gravedad de la enfermedad, podrá oscilar entre unas pocas semanas y
hasta varios meses.
Por lo general, se administra una composición
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal, del agonista RAR
de la fórmula I en un vehículo diluyente farmacéuticamente
aceptable. Dentro del contexto de la presente invención, las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente
adecuada conocida en la técnica de los agonistas retinoides,
conforme fuese aplicable para su administración a pacientes humanos.
Entre los ejemplos de sales convencionales conocidas en la técnica
se incluyen las sales de metal alcalino tales como sales de sodio y
potasio, las sales de metal alcalino térreos tales como las sales de
calcio y magnesio y las sales de amonio y alquil amonio.
Los regímenes de administración representativos
incluyen la administración por vía oral, parenteral (inclusive
subcutánea, intramuscular e intravenosa), rectal, bucal (que incluye
la sublingual), transdérmica, pulmonar e intranasal. Un método de
administración pulmonar comprende la aerosolización de una solución
acuosa de un agonista RAR. Las composiciones aerosolizadas pueden
incluir el compuesto envasado en micelas o liposomas inversos. Los
sistemas de administración pulmonar y respiratoria típicos aparecen
descritos en las Patentes de U.S. Nº 5.607.915, 5.238.683, 5.292.499
y 5.364.615.
Los métodos de tratamiento de la presente
invención también incluyen la administración sistémica de agonistas
RAR en una combinación simultánea o secuencial con otro ingrediente
activo.
Por lo general, los agonistas RAR se
administrarán en la forma de composiciones farmacéuticas en mezcla
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Conforme se
mencionara precedentemente, tales composiciones pueden prepararse
para su administración parenteral (subcutánea, intramuscular o
intravenosa), en particular en la forma de soluciones líquidas o
suspensiones; para la administración oral o bucal, en particular en
la forma de comprimidos o cápsulas; para la administración
intranasal, en particular en la forma de polvos, gotas nasales o
aerosoles; y para la administración rectal o transdérmica. Se puede
emplear cualquier material vehículo convencional. El material
vehículo puede ser cualquier vehículo orgánico o inorgánico, por
ejemplo agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, talco, polialquilen glicoles, gelatina de petróleo y otros
similares.
Las formulaciones líquidas para la administración
parenteral pueden contener como excipientes agua o solución salina
estéril, alquilen glicoles tales como propilen glicol, polialquilen
glicoles tales como polietilen glicol, aceites de origen vegetal,
naftalenos hidrogenados y otros similares. Se pueden emplear
diversas soluciones amortiguadoras levemente ácidas en intervalos de
pH comprendidos entre 9 y 6 aproximadamente. Los amortiguadores
adecuados incluyen acetato, ascorboto y citrato en concentraciones
que oscilan entre 5 mM y 50 mM aproximadamente. Para la
administración oral, la formulación puede optimizarse mediante la
adición de sales biliares o acilcarnitinas.
Las formulaciones para la administración nasal
pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo
lactosa o dextrano, o bien pueden ser soluciones acuosas o aceitosas
para su uso en la forma de gotas nasales o atomizadores dosificados.
Las formulaciones nasales en particular incluyen polvos secos
adecuados para los inhaladores de polvo seco convencionales (DPI),
soluciones líquidas o suspensiones adecuadas para la nebulización y
formulaciones propelentes adecuadas para su uso en inhaladores con
medición de dosis (MDI). Para la administración bucal, los
excipientes típicos incluyen azúcares, estearato de calcio,
estearato de magnesio, almidón pre-gelatinizado y
otros similares.
Cuando se formula para la administración nasal,
la absorción por la membrana mucosa nasal puede mejorarse con ácidos
surfactantes como, por ejemplo, ácido glicocólico, ácido cólico,
ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido desoxicólico, ácido
quenodesoxicólico, ácido deshidrocólico, ácido glicodesoxicólico,
ciclodextrinas y otros similares en una cantidad comprendida entre
un 0,2 y un 15 por ciento en peso aproximadamente y,
preferentemente, entre un 0,5 y un 4 por ciento en peso
aproximadamente y, más preferentemente, de un 2 por ciento en peso
aproximadamente.
Las formas sólidas para la administración oral
incluyen comprimidos, cápsulas de gelatina dura y blanda, píldoras y
polvos, gránulos y otros similares. Cada comprimido, píldora o
pastilla puede contener entre 1 y 50 mg aproximadamente y,
preferentemente, entre 5 y 10 mg aproximadamente de agonistas RAR.
Entre las formas de dosificación sólidas para vía oral que se
prefieren se incluyen comprimidos, cápsulas de revestimiento duro en
dos piezas y cápsulas de gelatina elástica blandas (SEG). Las
cápsulas SEG resultan de particular interés debido a que
proporcionan ventajas diferenciadas con respecto a las otras dos
formas (véase Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to
many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (1985)).
Algunas de las ventajas que conlleva el uso de las cápsulas de SEG
son: a) se optimiza la uniformidad dosis-contenido
en cápsulas de SEG porque el fármaco se disuelve o dispersa en un
líquido que puede dosificarse dentro de las cápsulas; en forma
precisa; b) los fármacos formulados como cápsulas de SEG presentan
una buena biodisponibilidad porque el fármaco se disuelve, se
solubiliza o se dispersa en un líquido acuoso miscible o en un
líquido aceitoso y, por lo tanto, cuando se libera en el cuerpo, las
soluciones se disuelven o se emulsionan con el objeto de producir
dispersones del fármaco con una gran área de superficie y c) se
evita la degradación de los fármacos que son sensibles a la
oxidación durante el almacenamiento de largo plazo debido al
recubrimiento seco.
La administración de los compuestos de la
presente invención, a una persona durante períodos de tiempo
prolongados, por ejemplo. Durante períodos que van desde una semana
a un año, se puede llevar a cabo en una única administración de un
sistema de liberación controlada que contiene el suficiente
ingrediente activo para el período de liberación controlada. Se
pueden utilizar varios sistemas de liberación controlada tales como
microcápsulas del tipo monolíticas o reservorio, implantes de
depósito, bombas osmóticas, vesículas, micelas, liposomas, parches
transdérmicos, dispositivos iontoforéticos y formas de dosificación
inyectables alternativas con este fin. La localización en el sitio
en el que se desea dicha administración del ingrediente activo es
una característica adicional de algunos de los dispositivos de
liberación controlada, que pueden resultar beneficiosos en el
tratamiento de ciertos trastornos.
Las que se incluyen a continuación son
formulaciones farmacéuticas representativas para el uso de agonistas
RAR selectivos tal como se describe en la presente, cuya finalidad
es la de promover la reparación de la matriz mediada por elastina y
la septación alveolar.
Las preparaciones y los ejemplos que se incluyen
a continuación se brindan con el objeto de permitir que todas
aquellas personas calificadas en la técnica puedan comprender mejor
y puedan poner en práctica la presente invención. En consecuencia,
no se deberá considerar como que limitan el alcance de la invención
sino simplemente como ilustrativos y representativos de la
misma.
Se mezclan muy bien los ingredientes que se
detallan a continuación y se comprimen para formar comprimidos
independientes con entalle.
| Cantidad por ingrediente | Comprimido, mg |
| Agonista RAR de la fórmula I | 10 |
| Almidón de maíz | 50 |
| Croscarmelosa sódica | 25 |
| Lactosa | 120 |
| Estearato de magnesio | 5 |
Se mezclaron bien los ingredientes que se
detallan a continuación y se introducen en una cápsula de gelatina
de recubrimiento duro.
| Ingrediente | Cantidad por cápsula, mg |
| Agonista RAR de la fórmula I | 5 |
| Lactosa, secada por pulverización | 148 |
| Estearato de magnesio | 2 |
Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a
continuación para formar una suspensión para la administración por
vía oral.
\newpage
| Ingrediente | Cantidad |
| Agonista RAR de la fórmula 1 | 1,0 g |
| Ácido fumárico | 0,5 g |
| Cloruro de sodio | 2,0 g |
| Metilparabén | 0,15 g |
| Propilparabén | 0,05 g |
| Azúcar granulada | 25,5 g |
| Sorbitol (solución al 70%) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| Saborizantes | 0,035 ml |
| Colorantes | 0,5 mg |
| Agua destilada | c.s. hasta 100 ml |
Se mezclan los ingredientes que se incluyen a
continuación con el objeto de formar una formulación inyectable.
| Ingrediente | Cantidad |
| Agonista RAR | 0,2 g |
| Solución amortiguadora de acetato de sodio, 0,4M | 2,0 ml |
| HCl (1N) a NaOH (1N) | c.s. hasta el pH adecuado |
| Agua (destilada, estéril) | c.s. hasta 20 ml |
Se mezclan los ingredientes que se incluyen a
continuación con el objeto de formar una suspensión para la
administración nasal.
| Ingrediente | Cantidad |
| Agonista RAR | 20 mg/ml |
| Ácido cítrico | 0,2 mg/ml |
| Citrato de sodio | 2,6 mg/ml |
| Cloruro de benzalconio | 0,2 mg/ml |
| Sorbitol | 35 mg/ml |
| Taurocolato o glicolato de sodio | 10 mg/ml |
Los compuestos preparados en los ejemplos que se
incluyen a continuación fueron elaborados como mezclas racémicas.
Sin embargo, las mezclas racémicas pueden resolverse fácilmente en
los respectivos enantiómeros siguiendo métodos bien establecidos
como, por ejemplo, en la etapa del
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepinil-metanol
o
2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]tiepinil-metanol,
respectivamente. Tales métodos incluyen la separación mediante HPLC
sobre una columna quiral, por ejemplo una columna quiral NUCLEOSIL;
o bien la separación mediante la derivación con un ácido quiral
como, por ejemplo ácido de Mosher, o la separación de los
diastereómeros correspondientes siguiendo técnicas convencionales
seguidas por la fragmentación reductiva o hidrolítica del
éster.
Se suspendieron 14,27 g (1,6 eq.) de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio en 50 ml de THF abs. y se
desprotonó a una temperatura de -10ºC y -5ºC mediante el agregado
por medio de una jeringa de 25,2 ml de
n-butil-litio 1,6 M (1,55 eq., en
hexano). Se enfrió la solución de iluro roja resultante a -75ºC y se
trató con 6,20 g (26,0 mmol) de
8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona
disuelta en 13 ml de THF abs. Después de ello, se mantuvo la mezcla
durante 0,2 h a -78ºC y durante 1 h a temperatura ambiente, luego se
vertió en hielo triturado y se extrajo con dietil éter. Se lavó la
fase orgánica con agua y se secó en sulfato de magnesio,
posteriormente se filtró y se evaporó el disolvente para obtener un
producto crudo al que se purificó mediante cromatografía instantánea
(SiO_{2}, hexano/acetato de etilo = 95/5). En consecuencia, se
obtuvieron 5,85 g de
8-bromo-5-metoximetilen-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepina
en la forma de una mezcla E/Z a la que se hidrolizó de la siguiente
forma:
Se disolvió este enoléter (21,7 mmol) en 30 ml de
THF y luego se trató con 31,5 ml de HClO_{4} al 35%. Después de la
agitación durante 16 h, se distribuyó la mezcla resultante entre
agua con la temperatura del hielo y dietiléter. Se lavó la capa
orgánica con Na_{2}CO_{3} (pH ca. 10) y agua, se secó en sulfato
de magnesio, luego se filtró y se evaporó el disolvente para obtener
4,63 g del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro
(puro en un 96% de acuerdo con la GC (cromatografía gaseosa).
Se disolvieron 2,59 g (10,2 mmol) de
8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-carbaldehído
en 25 ml de ter-butanol abs. A 0ºC, se introdujeron
2,28 g (2 eq.) de ter-butilato de potasio, a lo que
le siguieron 1,58 ml (2,5 eq.) de metilyoduro después de 0,3 h se
prosiguió con la agitación a temperatura ambiente hasta que la TLC
(cromatografía de capa fina) indicó la desaparición del material
inicial. Después de ello, se vertió la mezcla de reacción sobre
hielo triturado y se extrajo dos veces con dietiléter. Se lavó la
fase orgánica con agua, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y,
posteriormente, se evaporó el disolvente a presión reducida. La
cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 97/3)
permitió obtener 1,85 g del compuesto del título en la forma de un
aceite incoloro (puro en un 98% de acuerdo con GC).
Se disolvieron 20,6 g (76,5 mmol) de
8-bromo-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-carbaldehído
en 100 ml de etanol abs. y se enfrió a 0ºC. Se introdujeron 2,896 g
(1 mol eq.) de NaBH_{4} en varias porciones y se dejó que
prosiguiera la reacción durante 0,5 h a 0ºC y, durante 0,5 h a
temperatura ambiente. Después de ello, se vertió la mezcla de
reacción sobre hielo triturado y se extrajo con dietiléter. Se lavó
la fase orgánica con agua, se secó en sulfato de sodio y luego se
evaporó el disolvente. En consecuencia, se obtuvieron 21,5 g del
compuesto del título en la forma de un aceite incoloro, lo
suficientemente puro como para pasar al paso siguiente.
Se disolvió el alcohol primario obtenido antes
(\sim76,5 mmol) en 100 ml de DMF abs. y se trató a -10ºC con 2,40
g de NaH (alrededor del 50% en aceite mineral, alrededor de 1,3
eq.). Se dejó que tuviese lugar la desprotonación a temperatura
ambiente. Una vez que cesó la evolución del hidrógeno, se enfrió la
mezcla a 0ºC, se trató con 6,24 ml de metilyoduro (1,3 eq.) y luego
se mantuvo durante 0,2 h a 0ºC y durante 0,75 h a temperatura
ambiente (se formó un precipitado blanco de NaI). La hidrólisis con
agua fría, la extracción con dietiléter, el lavado de la fase
orgánica con una solución de NH_{4}Cl, el secado en sulfato de
sodio, el filtrado y finalmente la evaporación del disolvente
permitieron obtener un producto crudo, al que se purificó mediante
filtrado en SiO_{2} (hexano/acetato de etilo, 95/5) para obtener
22,5 g del producto del título en la forma de un aceite incoloro
(puro en un 96,5% de acuerdo con GC).
A 22,5 g (<76,5 mmol) de
8-bromo-5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepina,
disuelta en 50 ml de piperidina, se introdujeron, en forma
sucesiva, 291 mg (0,02 eq.) de CuI, 401 mg (0,02 eq.) de
trifenilfosfina (Ph_{3}P), y 884 mg (0,01 eq.) de
(Ph_{3}P)_{4}Pd. Después del calentamiento a 80ºC, se
introdujo una solución de 26,5 ml(2,5 eq.) de
trimetilsililacetileno en 25 ml de piperidina en 1 h a través de un
embudo de goteo. Dado que el análisis de GC indicó que seguía
permaneciendo un 6% del material inicial, se agregó una cantidad
adicional de 3 ml de trimetilsililacetileno en dos porciones.
Después del enfriamiento, se vertió la mezcla de reacción sobre
hielo triturado, se extrajo con dietiléter, se lavó la fase orgánica
con HCl dil., se secó en sulfato de sodio, y luego se filtró y se
evaporó hasta alcanzar la sequedad. La cromatografía instantánea
(SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 95/5) permitió obtener 26,3 g
del compuesto del título en la forma de un aceite amarillento, lo
suficientemente puro como para pasar al paso siguiente (puro en un
91% de acuerdo con GC).
Se disolvió una pequeña parte de sodio en 100 ml
de metanol abs. Se introdujo la solución de metilato de sodio en una
sola parte en 26,3 g (<76 mmol) del
5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-iletinil)-trimetil-silano
preparado antes a 0ºC y luego se mantuvo durante 0,75 g a
temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre una
solución de cloruro de amonio saturada acuosa y luego se extractó
con dietiléter, se separó la fase orgánica, se secó en sulfato de
sodio, se filtró y posteriormente se retiraron los disolventes. La
cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 96/9)
permitió obtener 15,60 g del compuesto del título en la forma de un
aceite color amarillo pálido (puro en un 96,5% de acuerdo con
GC).
En 165 ml de DMF abs. se disolvieron,
sucesivamente, 20,96 g (1,25 eq.) de 4-yodo benzoato
de metilo, 2,29 g (0,04 eq.) de cloruro de
bis(trifenilfosfina) paladio (II), 1,86 g (0,12 eq.) de CuI y
27,9 ml (2,5 eq.) de trietilamina. Se introdujeron 19,67 g (63,7
mmol) de la
8-etinil-5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina
preparada antes, disuelta en 60 ml de DMF abs., en 0,75 h a través
de un embudo de goteo, y 0,25 h después, se templó la reacción al
verter la mezcla de reacción sobre hielo triturado/HCl, se extrajo
con dietiléter; se lavó la fase orgánica con agua, se secó en
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta alcanzar la sequedad.
La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo,
91/9) permitió producir, después de la cristalización a partir de la
misma mezcla de disolvente, 19,5 g del compuesto del título en la
forma de cristales blancos con un p.f. de
111,5-112,5ºC.
Se disolvieron 20,06 g (55,04 mmol) de metil
éster del ácido
4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]
oxepin-8-iletinil)-benzoico
en 100 ml de THF/etanol (1/1) y se trató con 8,81 g (4 eq.) de NaOH,
disuelto en 50 ml de agua. Se mantuvo el frasco de reacción en la
oscuridad y se prosiguió con la agitación durante 42 h a temperatura
ambiente. Después de ello, se vertió la mezcla sobre hielo
triturado/60 ml de HCl al 25%, se extrajo dos veces acetato de
etilo; se lavó la fase orgánica con una pequeña cantidad de agua, se
secó en sulfato de sodio, se filtró y posteriormente se evaporó
hasta alcanzar la sequedad. La cristalización a partir de
hexano/acetato de etilo permitió obtener 18,90 g del producto del
título en la forma de cristales color amarillo pálido con un p.f. de
205-206ºC.
| Análisis elemental: | C_{22}H_{22}O_{4} | Calculado: C 75,41% H 6,33% |
| Hallado: C 75,31% H 6,17% |
RMN: (1H, \delta, TMS, CDCl_{3}) 1,40 (s,
3H), 1,59 (m, 1H), 1,9-2,15 (m, 3H), 3,36 (s, 3H),
3,37 (d, J = 9, 1H), 3,83 (d, J = 9, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,10 (m,
1H), 7,18 (d, J = 1, 1H), 7,23 (dxd, J = 8, J = 1, 1H), 7,28 (d, J =
8, 1H), 7,60 (d, J = 8,5, 2H), 8,09 (d, J ) 8,5, 2H).
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1 pero utilizando etilyoduro en el paso d) en lugar
de utilizar metilyoduro. Se obtuvieron cristales blancos con un p.f.
de
170-171ºC.
MS: (M)^{+} 364,
(M-CH_{2}OC_{2}H_{5})^{+} 305.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del Ejemplo 1.1. pero utilizando yoduro de propilo en el paso d)
en lugar de utilizar yoduro de metilo. Se obtuvieron cristales color
marfil con un p.f. de
148-149ºC.
MS: (M)^{+} 378,
(M-CH_{2}OC_{3}H_{7})^{+}305.
Se disolvieron 0,55 g (2,18 mmol) de
8-bromo-2,3,4,
5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-carbaldehído
(véase el Ejemplo 1, paso a)) en 5 ml de THF abs. y 1 ml de
ter-butanol abs. A 0ºC, se introdujeron 0,490 g (2
eq.) de ter-butilato de potasio, a lo que le
siguieron 0,552 ml (3 eq.) de alilbromuro después de transcurrida
0,1 h. Se prosiguió con la agitación a la misma temperatura hasta
que la TLC (cromatografía de capa fina) indicó la desaparición del
material inicial. Después de ello, se vertió la mezcla de reacción
sobre hielo triturado/solución de NH_{4}Cl, se extrajo dos veces
con dietiléter, se lavó la fase orgánica con agua, se secó en
sulfato de sodio, se filtró y finalmente se retiraron los
disolventes. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/acetato
de etilo 95/5) permitió obtener 0,224 g del compuesto del título en
la forma de un aceite incoloro (puro en un 98% de acuerdo con
GC).
Se disolvieron 0,216 g (0,732 mmol) de
5-alil-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-carbaldehído
en 7 ml de etanol abs. y se enfrió a 0ºC. En forma inmediata se
introdujeron 0,028 g (1 mol-eq.) de NaBH_{4} y se
dejó que la reacción continuara durante 0,5 h a 0ºC. El vertido
sobre hielo triturado, la extracción -dos veces- con dietiléter, el
lavado de la fase orgánica con agua y el secado en sulfato de sodio,
el posterior filtrado y la eliminación del disolvente permitieron
obtener 0,230 g del compuesto del título en la forma de un aceite
incoloro, lo suficientemente puro como para pasar al paso siguiente
(puro en un 96% de acuerdo con GC).
Se disolvieron 0,230 g de
(5-alil-8-bromo-2,3,4,
5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-metanol
preparado antes en 10 ml de acetato de etilo y se hidrógeno en 0,20
g de Pd/C, 5%, durante 0,5 h a temperatura ambiente y 1 atm (1,01 x
10^{5} Pa) de H_{2}. Se debe seguir cuidadosamente el progreso
de la reacción a fin de evitar la separación por reducción del
bromo. Después del filtrado por una almohadilla de Celite, se retiró
el disolvente. La cromatografía instantánea (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 8/2) permitió producir 0,191 g del compuesto
del título en la forma de un aceite incoloro (GC - pureza del
91%).
En principio, este intermedio también puede
prepararse de acuerdo con lo que se describe en el Ejemplo 1, paso
b) mediante la utilización de yoduro de propilo para la alquilación.
No obstante, los rendimientos son notablemente menores.
Se disolvieron 0,191 g (0,638 mmol) de
(8-bromo-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-metanol)
en 3 ml de DMF abs. y se trató a 0ºC con 0,061 g de NaH (alrededor
del 50% en aceite mineral, alrededor de 2 eq.). Se permitió que
tuviese lugar la desprotonación a temperatura ambiente durante 0,2
h. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se trató con 0,079 ml de yoduro de
metilo (2 eq.) y, posteriormente se mantuvo durante 1 hora a
temperatura ambiente. La hidrólisis con agua fría, la acidificación
con una solución de NH_{4}Cl, la extracción con dietiléter, el
secado de la fase orgánica en sulfato de sodio, el filtrado y la
evaporación de los disolventes permitieron obtener un producto crudo
al que se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 96/4) para obtener 0,179 g del compuesto del
título en la forma de un aceite incoloro (puro en un 93% de acuerdo
con GC).
Se disolvieron 0,179 g (0,571 mmol) de
8-bromo-5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina
en 5 ml de THF abs. y se enfrió a -78ºC. Se agregaron lentamente
0,447 ml de n-butil-litio (1,5M,
hexano) y se mantuvo la temperatura durante 0,2 h. Luego se
introdujeron 0,141 ml (3,1 eq.) de DMF abs. con una jeringa y se
prosiguió con la agitación durante 0,25 h. El templado a temperatura
ambiente, el vertido sobre hielo triturado/solución de NH_{4}Cl,
la extracción -dos veces- con dietiléter y el secado de la fase
orgánica en sulfato de sodio, el filtrado y la evaporación del
disolvente permitieron obtener 0,18 g de un producto crudo, al que
se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 9/1) para obtener 0,125 g del compuesto del
título en la forma de un aceite incoloro (puro en un 98% de acuerdo
con CC).
Se suspendieron 0,048 g de NaH (50% en aceite
mineral) en 3 ml de DMF abs. Luego se introdujeron 0,27 g de etil
éster del ácido 4-(dietoxifosforilmetil)-benzoico, a
0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que cesó la
formación de H_{2}. Después del enfriamiento a -10ºC, se
introdujeron 0,119 g (0,954 mmol) de
5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-carbaldehído,
disuelto en 2 ml de DMF, y se permitió que tuviera lugar la reacción
durante 0,2 h a -10ºC y, luego, durante 1 h a temperatura ambiente.
Después se vertió la mezcla sobre hielo triturado/solución de
NH_{4}Cl, se extrajo con dietiléter, se lavó la fase orgánica con
agua, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta
alcanzar la sequedad. La purificación del residuo mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo
9/1) permitió obtener finalmente 0,088 g del compuesto del título
puro, incoloro, que se solidificó espontáneamente.
Se disolvieron 0,081 g (0,198 mmol) de ácido etil
éster del ácido
(E)-4-[2-(5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico
en 1 ml de THF/ etanol (1/1) y se trató con 0,33 ml de NaOH 3N (5
eq.). Se mantuvo el matraz de reacción en la oscuridad y se
prosiguió con la agitación durante 20 h a temperatura ambiente.
Después se vertió la mezcla sobre hielo triturado/HCl diluido, se
extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con
agua, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta
alcanzar la sequedad. La cristalización a partir de hexano/acetato
de etilo permitió obtener 0,46 g del producto del título en la forma
de cristales blancos con un p.f. de 157-159ºC.
MS: (M)^{+} 380,
(M-CH_{2}OCH_{3})^{+} 335.
RMN: (1H, \delta, TMS, DMSO) 0,81 (t, J = 7,
3H), 0,9-1,25 (m, 2H), 1,6-2,05 (m,
6H), 3,30 (s, 3H), 3,44 (d, J = 9, 1H), 3,66 (d, J = 9, 1H), 3,72
(m, 1H), 4,11 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 1, 1H),
7,28 (dxt, J = 8, J = 1, 1H), 7,31 (br s, 2H), 7,70 (d, J = 8, 2H),
7,93 (d, J = 8, 2H), 12,91 (br s, COOH).
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del Ejemplo 2.1., pero utilizando
8-bromo-5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina
en lugar del análogo de propilo. Se obtuvieron cristales incoloros
con un p.f. de
199-96ºC.
CI-MS:
(M-H)^{+} 351.
IR(cm^{-1}): 2667, 2546, 1688, 1606,
1567, 1419, 1291, 1238, 1179, 1080, 958, 871, 768.
RMN: (1H, \delta, TMS, CDCl_{3}) 1,41 (s,
3H), 1,59 (m, 1H), 1,92-2,15 (m, 3H), 3,37 (s, 3H),
3,37 (d, J = 9, 1H), 3,84 (d, J = 9, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,12 (m,
1H), 7,08-7,28 (m, 5H), 7,58 (d, J = 8,2, 2H), 8,09
(d, J = 8,2, 2H).
Se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo
2.1, pero, en el paso e) se utilizó
8-bromo-5-metil-5-propoxi-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina
en lugar de
8-bromo-5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina.
Se obtuvieron cristales incoloros con un p.f. de
164-65ºC.
MS: (M)^{+} 380,
(M-CH_{2}OC_{3}H_{7})^{+} 307.
Se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo
2.1., pero en lugar de
8-bromo-5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina
se utilizó en el paso e)
6-bromo-4-metoximetil-4-metil-cromano,
cuya síntesis se describe en el Ejemplo 5.d). Se obtuvieron
cristales con un color amarillento y con un p.f. de
209-210ºC.
NMR: (1H, \delta, TMS, DMSO) 1,30 (s, 3H), 1,68
(dxdxd, 1H), 2,04 (dxdxd, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,41 (d, J = 9,1H),
3,51 (d, J = 9,1H), 9,17 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,1H), 7,18 (d, J =
16,1H), 7,32 (d, J = 16,1H), 7,38 (dxd, J = 8, J = 2,1H), 7,60 (d, J
= 2,1H), 7,66 (d, J = 8,3, 2H), 7,91 (d, J = 8,3, 2H).
CI-MS:
(M-H)^{+} 337.
Se suspendieron 16,68 g (1,6 eq.) de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio en 75 ml de THF abs. y se
desprotonó entre -15ºC y -5ºC mediante el agregado con una jeringa
de 29,5 ml de n-butil-litio 1,6M
(hexano, 1,55 eq.). Se enfrió la solución de iluro roja resultante a
-75ºC y se trató con 7,82 g (30,9 mmol) de
8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona,
disuelta en 15 ml de THF abs. Se mantuvo luego la mezcla durante 0,3
h a -78ºC y, posteriormente durante 1,25 h a temperatura ambiente.
El vertido sobre hielo triturado, la extracción -dos veces- con
dietiléter, el lavado de la fase orgánica con agua, el secado en
sulfato de magnesio, el filtrado y la evaporación de los disolventes
permitieron obtener un producto crudo al que se purificó mediante
cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo,
95/5); de este modo se obtuvieron 7,39 g de
8-bromo-5-metoximetilen-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepina
en la forma de una mezcla E/Z que se hidrolizó de la siguiente
forma:
Se disolvió este enoléter (25,8 mmol) en 37 ml de
THF y posteriormente se trató con 37 ml de HClO_{4} al 35%.
Después de la agitación durante 16 h a temperatura ambiente, se
distribuyó la mezcla resultante entre agua fría como el hielo y
dietiléter, se lavó la fase orgánica dos veces con Na_{2}CO_{3}
(pH ca. 10) y agua, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y,
posteriormente se evaporó hasta alcanzar la sequedad. La
purificación del residuo mediante cromatografía instantánea (gel de
sílice, hexano/acetato de etilo, 95/5) permitió obtener finalmente
6,33 g del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro
(puro en un 98% de acuerdo con GC).
MS: (M)^{+} 270, 272,
(M-CO)^{+} 242, 244.
Se disolvió 1,00 g (3,69 mmol) de
8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-carbaldehído
en 8 ml de THF abs./ ter-butanol abs. (10/1). A 0ºC,
se introdujeron 0,828 g (2 eq.) de ter-butilato de
potasio, a lo que le siguió el agregado de 0,575 ml (2,5 eq.) de
yoduro de metilo después de 0,25 h. Se prosiguió con la agitación
durante 5 h a temperatura ambiente. Después, se vertió la mezcla de
reacción sobre hielo triturado y se extrajo dos veces con
dietiléter, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó en
sulfato de magnesio, se filtró y por último se retiró el disolvente.
La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/ acetato de etilo
96/4) permitió obtener 0,636 g del compuesto del título en la forma
de un aceite incoloro.
Se disolvieron 636 mg (2,23 mmol) de
8-bromo-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-carbaldehído
en 15 ml de etanol abs. y se enfrió a 0ºC. Se introdujeron 84,4 mg
(1 mol eq.) de NaBH_{4} y se dejó que prosiguiera la reacción
durante 2 horas a temperatura ambiente. El vertido en hielo
triturado, la extracción con dietiléter, el lavado de la fase
orgánica con agua, el secado en sulfato de magnesio, el filtrado y
la evaporación del disolvente permitieron obtener 628 mg del
compuesto del título en la forma de un sólido blanco, al que se
utilizó en el paso siguiente sin una ulterior purificación (puro en
un 93,5% de acuerdo con GC).
Se disolvieron 628 mg (2,19 mmol) de
(8-bromo-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-il)-metanol
en 12 ml de DMF abs. y se trató a 0ºC con 210 mg de NaH (ca. 50% en
aceite mineral, ca. 2 eq.). Se dejó que tuviera lugar la
desprotonación a 0ºC durante 1 h. Después se trató la solución
resultante del alcóxido de sodio correspondiente con 0,204 ml de
yoduro de metilo (1,5 eq.) y se mantuvo durante 2 h a temperatura
ambiente. La hidrólisis con agua fría, la extracción con dietiléter,
el lavado de la fase orgánica con agua, el secado en sulfato de
magnesio, el filtrado y la evaporación del disolvente permitieron
obtener un producto crudo, al que se purificó por filtrado en
(SiO_{2}, hexano/acetato de etilo, 96/4) para producir 586 mg del
compuesto del título como aceite incoloro (95% de acuerdo con
GC).
MS: (M)^{+} 300, 302,
(M-CH_{2}OCH_{3})^{+} 255, 257.
Se introdujeron a 478 mg (1,59 mmol) de
8-bromo-5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepina,
disuelta en 2,9 ml de piperidina, en forma sucesiva, 4,8 mg (0,02
eq.) de CuI, 7,0 mg (0,02 eq.) de Ph_{3}P y 24,1 mg (0,01 eq.) de
(Ph_{3}P)_{4}Pd. Después del calentamiento a 80ºC, se
introdujo una solución de 508 mg (2 eq.) de metil éster del ácido
4-etinil-benzoico en 2,8 ml de
piperidina en 2 h a través de un embudo de goteo y luego se mantuvo
a esta temperatura durante 3 horas adicionales. Después del
enfriamiento, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo
triturado/HCl diluido, se extrajo con dietiléter, se lavó la fase
orgánica con agua, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y
finalmente se evaporó hasta alcanzar la sequedad. La cromatografía
instantánea (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo, 95/5) permitió
obtener 270 mg del compuesto del título en la forma de un aceite
incoloro.
MS: (M)^{+} 380,
(M-CH_{2}OCH_{3}) 335.
Se disolvieron 316 mg (0,83 mmol) de metil éster
del ácido
4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-iletinil)-benzoico,
en 8 ml de THF/EtOH (1/1) y se lo trató con 1,38 ml de NaOH 3N (5
eq.). Se mantuvo el matraz de reacción en la oscuridad y se
prosiguió con la agitación durante 18 h a temperatura ambiente.
Después se vertió la mezcla sobre hielo triturado/HCl, se extrajo
dos veces con dietiléter, se lavó la fase orgánica con salmuera, se
secó en sulfato de magnesio, se filtró y finalmente se evaporó hasta
alcanzar la sequedad. La cristalización del residuo a partir de
hexano/acetato de etilo permitió obtener 282 mg del producto del
título en la forma de cristales blancos con un p.f.
182-183ºC.
RMN: (1H, \delta, TMS, CDCl_{3}); 1,51 (s,
3H), 1,74 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6, 2H),
3,37 (s, 3H), 3,65 (d, J = 9, 1H), 3,95 (d, J = 9, 1H), 7,38 (s,
2H), 7,60 (d, J = 8,9, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4, 2H).
MS: (M)^{+} 366,
(M-CH_{2}OCH_{3})^{+} 321.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del Ejemplo 3.1., pero empleando en el paso e)
8-bromo-5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepina
en lugar del derivado de 5-metoximetilo. Se
obtuvieron cristales blancos con un p.f. de
154-155ºC,
MS: (M)^{+} 380,
(M-CH_{2}OC_{2}H_{5})^{+} 321.
Se disolvieron 917 mg (3,19 mmol) de
(8-bromo-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-5-il)metanol
(Ejemplo 3.1. c) en 17 ml de DMF abs. y se trató a 0ºC con 309 mg de
NaH (ca. 50% en aceite mineral, ca. 2 eq.). Se dejó que tuviera
lugar la desprotonación a 0ºC durante 0,25 h. Después de ello, se
trató la solución resultante del alcóxido de sodio correspondiente y
se trató con 0,389 ml de etilyoduro (1,5 eq.) y posteriormente se
mantuvo durante 1 h a temperatura ambiente. La hidrólisis con agua
fría, la extracción con dietiléter, el lavado de la fase orgánica
con agua, el secado en sulfato de magnesio, el filtrado y la
posterior evaporación del disolvente permitieron obtener un producto
crudo, al que se purificó mediante filtrado en (SiO_{2}
hexano/acetato de etilo, 95/5) para producir 966 mg del compuesto
del título en la forma de un aceite incoloro (puro en un 98% de
acuerdo con GC).
Se disolvieron 431 mg (1,37 mmol) de
8-bromo-5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepina
en 3,5 ml de THF abs. y se enfrió a -78ºC. Se introdujeron
lentamente 0,97 ml de n-butil-litio
(1,55M, hexano) y se mantuvo la temperatura durante 0,3 h. Se
introdujeron 0,316 ml (3 eq.) de DMF abs. con una jeringa y se
prosiguió con la agitación durante 0,1 h a -78ºC. El templado de la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, el vertido en hielo
triturado y su extracción con dietiléter, el lavado de la fase
orgánica con agua y finalmente el secado en sulfato de sodio,
permitieron obtener, después del filtrado y la evaporación de
disolvente, un producto crudo al que se purificó mediante
cromatografía instantánea (SiO_{2} hexano/acetato de etilo, 95/5)
para obtener 0,339 g del compuesto del título en la forma de un
aceite incoloro (puro en un 99% de acuerdo con GC).
\newpage
Se introdujeron 85 mg de NaH (ca. 1,4 eq., 50% en
aceite mineral) a una solución de 534 mg (1,4 eq.) de etil éster del
ácido 4-(dietoxifosforilmetil)-benzoico en 1,9 ml de
DMF abs. a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 0,5 h y a
temperatura ambiente durante 1,5 h. Después del enfriamiento a 0ºC,
se agregaron 336 mg (1,27 mmol) de
5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-carbaldehído,
disuelto en 1 ml de DMF, y se dejó que tuviera lugar la reacción
durante 2 h a temperatura ambiente. Después de ello, se vertió la
mezcla sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con dietiléter,
se lavó la fase orgánica con agua, se secó en sulfato de magnesio,
se filtró y luego se evaporó hasta alcanzar la sequedad. La
purificación del residuo mediante cromatografía instantánea (gel de
sílice, hexano/acetato de etilo, 95/5) permitió obtener 409 mg del
compuesto del título incoloro, puro.
Se disolvieron 406 mg (0,99 mmol) de metil éster
del ácido
(E)-4-[2-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-il)-vinil]-benzoico
en 4 ml de THF/etanol = 1/1 y se trató con 1,32 ml de NaOH 3 N (4
eq.). Se mantuvo el matraz de reacción en la oscuridad y se
prosiguió con la agitación durante 18 h a temperatura ambiente.
Después se vertió la mezcla sobre hielo triturado/HCl diluido, se
extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con
una pequeña cantidad de agua, se secó en sulfato de magnesio, se
filtró y finalmente se evaporó el disolvente. La cristalización del
residuo a partir de hexano/acetato de etilo (8/12) permitió obtener
337 mg del compuesto del título en la forma de cristales blancos con
un p.f. de 186-187ºC.
RMN: (1H, \delta, TMS, DMSO) 1,10 (t, J = 7,
3H), 1,43 (s, 3H), 1,65-2,15 (m, 9H), 2,79 (m, 2H),
3,46 (m, 2H), 3,61 (d, J = 9, 1H), 3,88 (d, J = 9, 1H), 7,33 (s,
2H), 7,42 (d, J = 8, 1H), 7,50 (br d, J = 8, 1H), 7,68 (br s, 1H),
7,71 (d, J = 8,3, 2H), 7,93 (d, J = 8,3, 2H), 12,92 (br s,
COOH).
MS: (M)^{+} 382,
(M-CH_{2}OC_{2}H_{5})^{+} 323.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del Ejemplo 4.1., y se obtuvieron cristales blancos con un p.f.
de 169-170ºC, pero empleando en el paso c)
5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-car-baldehído
en lugar de
5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]tiepin-8-carbaldehído.
El primero de ellos se preparó de una manera análoga a la del
Ejemplo 2.1.a)-d), pero a partir de toda la
secuencia de reacción con
8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiepin-5-ona
en lugar del oxa-análogo. Se obtuvieron cristales
blancos con un p.f. de 169-170ºC.
CI-MS: (M-H)^{+}
395.
Se disolvieron 5,28 g (32,55 mmol) de
croman-4-carbaldehído en 100 ml de
THF abs./ter-butanol abs. (5/1). A -10ºC, se
introdujeron 7,31 g (2 eq.) deter-butilato de
potasio, a lo que le siguió el agregado, después de 0,25 h de 4,05
ml (2,0 eq.) de metilyoduro. Se prosiguió con la agitación a
temperatura ambiente durante la noche. Después se vertió la mezcla
de reacción en hielo triturado y se extrajo dos veces con
dietiléter, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó en
sulfato de magnesio, se filtró y finalmente se retiró el disolvente.
La cromatografía instantánea (SiO_{2} hexano/acetato de etilo 9/1)
permitió obtener 4,29 g del compuesto del título en la forma de un
aceite incoloro (puro en un 96,5% de acuerdo con GC).
MS: (M)^{+} 176,
(M-HCO)^{+} 147.
Se disolvieron 4,29 g (24,3 mmol) de
4-metil-croman-4-carbaldehído
en 160 ml de etanol abs. y se enfrió a 0ºC. Se introdujeron 0,921 g
(1 mol eq.) de NaBH_{4} en varias porciones y se dejó que tuviera
lugar la reacción durante 16 h a temperatura ambiente. El vertido
sobre hielo triturado, la extracción -dos veces- con dietiléter, el
lavado de la fase orgánica con agua y el secado en sulfato de
magnesio permitieron obtener, después del filtrado y la evaporación
del disolvente, 4,41 g del compuesto del título en la forma de un
aceite color amarillo pálido, lo suficientemente puro como para que
pase al siguiente paso (GC: > 97%).
Se disolvieron 2,00 g (11,2 mmol) de
(4-metil-croman-4-il)-metanol
en 60 ml de DMF abs. y se trató a 0ºC con 1,08 g de NaH (alrededor
del 50% en aceite mineral, alrededor de 2 eq.). Se dejó que tuviera
lugar la desprotonación a 0ºC durante 0,75 h una vez que cesó la
evolución del hidrógeno, se trató la mezcla con 1,05 ml de
metilyoduro (1,5 eq.) y luego se mantuvo durante 0,2 h a 0ºC y,
luego, durante 0,5 h a temperatura ambiente. La cuidadosa hidrólisis
con agua fría, la extracción doble con dietiléter, el lavado de la
fase orgánica con agua y su secado en sulfato de magnesio,
permitieron obtener, después del filtrado y la evaporación del
disolvente, un producto crudo al que se purificó mediante
cromatografía instantánea en (SiO_{2} hexano/acetato de etilo,
9/1) para obtener 2,01 g de compuesto del título en la forma de un
aceite incoloro (puro en un 97% de acuerdo con GC).
MS: (M)^{+} 192,
(M-CH_{2}OCH_{3})^{+} 147.
Se disolvieron 2,00 g (10,4 mmol) de
4-metoximetil-4-metil-cromano
en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. y se trató con una cantidad
catalítica de polvo de Fe y Na_{2}CO_{3}. Después del
enfriamiento a 0ºC, se introdujeron 1,21 m de bromo (1,1 eq.) y se
mantuvo la mezcla durante 0,6 h a esta temperatura. El vertido sobre
hielo triturado, la extracción con dietiléter, el lavado de la fase
orgánica con agua, su secado en sulfato de magnesio, el filtrado y
la evaporación de los disolventes, y la cromatografía instantánea en
(SiO_{2} hexano/acetato de etilo 95/5) permitieron obtener 1,676 g
del compuesto del título puro en la forma de un aceite incoloro (GC
>95%).
MS: (M)^{+} 270, 272,
(M-CH_{2}OCH_{3})^{+} 225, 227.
A 1,67 g (6,16 mmol) de
6-bromo-4-metoximetil-4-metilcromano,
disueltos en 11,5 ml de piperidina, se introdujeron en forma
sucesiva 19 mg (0,02 eq.) de CuI, 27,5 mg (0,02 eq.) de
trifenilfosfina (Ph_{3}P) y 93 mg (0,01 eq.) de
(Ph_{3}P)_{4}Pd. Después del calentamiento a 80ºC, se
introdujo una solución de 4,27 ml (5 eq.) de
trimetilsilil-acetileno en 19 ml de piperidina en
2,5 h por medio de un embudo de goteo. Después del enfriamiento, se
vertió la mezcla de reacción sobre hielo triturado, se extrajo con
dietiléter, se lavó la fase orgánica con agua, se secó en sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. La cromatografía
instantánea (SiO_{2} hexano/acetato de etilo 95/5) del residuo
permitió obtener 1,44 g del compuesto del título en la forma de un
aceite incoloro, lo suficientemente puro como para que pase al
siguiente paso.
Se disolvió una cantidad catalítica de sodio en
22 ml de metanol abs. Después de ello, se agregó a la solución
resultante de metilato de sodio en una porción el
(4-metoximetil-4-metil-croman-6-iletinil)-trimetilsilano
antes preparado (1,44 g, 4,99 mmol), disuelto en una pequeña
cantidad de metanol, a 0ºC y posteriormente se mantuvo durante 1 h a
temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo
triturado, se extrajo dos veces con dietiléter, se secó la fase
orgánica en sulfato de magnesio, se filtró y se retiraron los
disolventes. La cromatografía instantánea (SiO_{2} hexano/acetato
de etilo, 96/4) permitió obtener 0,704 g del compuesto del título en
la forma de un aceite color amarillo pálido, puro en >94% de
acuerdo con GC.
MS: (M)^{+} 216,
(M-CH_{2}OCH_{3})^{+} 171.
En 11 ml de DMF abs. se disolvieron, en forma
sucesiva, 1,061 g (1,25 eq.) de 4-yodobenzoato de
metilo, 114 mg (0,05 eq.) de cloruro de bis(trifenilfosfina)
paladio (II), 74,1 mg (0,12 eq.) de CuI y 1,13 ml (2,5 eq.) de
trietilamina. Se introdujeron 701 mg (3,24 mmol) del
6-etinil-4-metoximetil-4-metil-cromano
que se preparará antes, disuelto en 2,7 ml de DMF abs., en 1 h por
medio de un embudo de goteo. Después de 0,25 h, se templó la
reacción al verter la mezcla de reacción, sobre hielo triturado/HCl.
La extracción con dietiléter, el lavado de la fase orgánica dos
veces con agua, el secado en sulfato de magnesio, el filtrado y la
evaporación del disolvente permitió obtener después de la
cromatografía instantánea (SiO_{2} hexano/acetato de etilo, 92/8)
630 mg del compuesto del título en la forma de un aceite
amarillento.
Se disolvieron 625 mg (1,78 mmol) de metil éster
del ácido
4-(4-metoximetil-4-metil-croman-6-iletinil)-benzoico
en 9 ml de THF/etanol (1/1) y se trató con 2,34 ml de NaOH 3N (4
eq.). Se mantuvo el matraz de reacción en la oscuridad y se
prosiguió con la agitación durante 18 h a temperatura ambiente.
Después de ello, se vertió la mezcla sobre hielo triturado/HCl, se
extrajo dos veces con dietiléter, se lavó la fase orgánica con agua,
se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el
disolvente. La cristalización a partir de acetato de etilo permitió
obtener 545 mg del producto del título en la forma de cristales
blancos con un p.f. de 202-203ºC.
RMN: (1H, \delta, TMS, DMSO), 1,27 (s, 3H),
1,66 (dxdxd, 1H), 2,02 (dxdxd, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,39 (d, J = 9,
1H), 3,50 (d, J = 9, 1H), 4,19 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,4, 1H), 7,30
(dxd, J = 8,4, J = 2, 1H), 7,57 (d, J = 2, 1H), 7,63 (d, J = 8,3,
2H), 7,95 (d, J = 8,3, 2H), 13,14 (br s, COOH).
MS: (M)^{+} 336,
(M-CH_{2}OCH_{3})^{+} 291.
Se disolvió 1,00 g (5,61 mmol) de
(4-metil-croman-4-il)-metanol
en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. y se trató a 0ºC con 1,17 ml (1,5
eq.) de trietilamina y 0,518 ml (1,3 eq.) de cloruro de acetilo y
posteriormente se mantuvo durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se
vertió la mezcla de reacción sobre hielo triturado y se extrajo dos
veces con dietiléter; se lavó la fase orgánica con agua, se secó en
sulfato de sodio, se filtró y finalmente se retiraron los
disolventes. La cromatografía instantánea (SiO_{2} hexano/acetato
de etilo, 9/1) permitió obtener 1,082 g del compuesto del título
puro en la forma de un aceite incoloro.
MS: (M)^{+} 220,
(M-CH_{2}OAC)^{+} 147.
Se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo
5.d), mediante el bromado de
4-metil-croman-4-ilmetil
éster del ácido acético antes preparado.
MS: (M)^{+} 298, 300
(M-CH_{2}OAc)^{+} 225, 227.
RMN: (1H, \delta, TMS, DMSO), 1,29 (s, 3H),
1,69 (dxdxd, 1H), 1,99 (dxdxd, 1H), 4,08-4,2 (m,
4H), 6,73 (d, J = 8,7, 1H), 7,25 (dxd, J = 8,7, J = 2,4, 1H9, 7,53
(d, J = 2,4, 1H),
Se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo
5.e) a partir de
6-bromo-4-metil-croman-4-ilmetil
éster del ácido acético.
MS: (M)^{+} 316
(M-CH_{2}OAc)^{+} 243.
Se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo
5.f) a partir de
4-metil-6-trimetilsilaniletinil-croman-4-ilmetil
éster del ácido acético.
MS: (M)^{+} 244
(M-CH_{2}OAc)^{+} 171.
Se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo
5.g) a partir de
6-etinil-4-metil-croman-4-ilmetil
éster del ácido acético.
MS: (M)^{+} 378,
(M-CH_{3}O)^{+} 347,
(M-CH_{2}OAc)^{+} 305.
Se disolvieron 498 mg (1,32 mmol) de metil éster
del ácido
4-(4-acetoximetil-4-metil-croman-6-iletinil)-benzoico
en 7 ml de THF/etanol (1/1) y se lo trató con 1,75 ml de NaOH 3 N (4
eq.). Se mantuvo la mezcla de reacción en la oscuridad y la
agitación prosiguió durante 4 horas a temperatura ambiente. Después
de ello, se vertió la mezcla en hielo triturado/HCl, se extrajo dos
veces con dietiléter, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
en sulfato de magnesio, se filtró y luego se evaporó el disolvente.
La cristalización a partir de acetato de etilo a -30ºC permitió
obtener 334 mg del compuesto del título en la forma de cristales
color marfil con un p.f. de 234-235ºC.
MS: (M)^{+} 322,
(M-CH_{2}OH)^{+} 291.
IR (cm^{-1}): 2924, 2854, 1678, 1602, 1564,
1490, 1429, 1317, 1377, 1294, 1228, 1173, 1018, 828, 771.
RMN: (1H, \delta, TMS, DMSO), 1,24 (S, 3H),
1,62 (dxdxd, 1H), 2,02 (dxdxd, 1H), 3,46 (dxd, 1H), 3,55 (dxd, 1H),
4,20 (m, 2H), 4,91 (br t, OH), 6,79 (d, J = 8,4, 1H), 7,27 (dxd, J =
8,4, J = 2, 1H), 7,54 (d, J = 2, 1H), 7,62 (d, J = 8,3, 2H), 7,95
(d, J = 8,3, 2H), 13,15 (br s, COOH).
Se evaluaron agonistas selectivos RAR para
determinar los efectos que ejercían en la reparación alveolar en el
modelo de enfisema inducido por elastasa en ratas (D. Massaro y sus
colaboradores, Nature (Medicine, 1997, 3, 675). Se dividieron estos
animales en grupos de tratamiento de aproximadamente ocho. Se indujo
la inflamación pulmonar y el daño alveolar en ratas Sprague Dawley
machos mediante una única instilación de elastasa pancreática
(obtenida de porcinos, Calbiochem) 2 U/gramo de masa corporal. Tres
semanas después de la lesión, se disolvió ácido
all-trans retinoico o agonista RAR en
dimetilsulfóxido (20 mg/ml) y se almacenó a -20ºC. Se prepararon
nuevas preparaciones de trabajo frescas en forma diaria mediante la
dilución en PBS hasta alcanzar una concentración final de 2 mg/ml.
Se trató a los animales con ácido all-trans
retinoico (0,5 mg/Kg ip) una vez al día a través de una inyección
intraperitoneal, comenzando 21 días después de la lesión. Se provocó
con elastasa a los grupos de control y, 21 días después, se trató
con el vehículo (DMSO/PBS) durante 14 días. Se sacrificaron los
animales 24 horas después de la última dosis mediante exanguinación
bajo los efectos de anestesia profunda.
Se inflaron los pulmones con 10% de formalina
sometida a efecto amortiguador neutral mediante la instilación
intratraqueal a una velocidad constante (1 ml/gramo de masa
corporal/minuto). Se hizo una escisión en el pulmón y se sumergió en
fijador durante 24 horas antes de llevar a cabo el procedimiento. Se
utilizaron métodos estándares para preparar secciones de parafina de
5 um. Se mancharon las secciones con Hematoxilina y Eosina (H%E). Se
llevó a cabo un análisis Morfométrico Computarizado para determinar
el tamaño alveolar promedio y la cantidad de alvéolos (Tabla 1).
| Dosis [mg/kg] | % área de reparación | Compuesto | |
| 0,5 | i.p. | 58 | A |
| 0,1 | p.o. | 45,2 | A |
| 0,3 | p.o. | 51,3 | A |
| i.p. intraperitoneal | |||
| p.o. per os |
Se ha descrito la invención que antecede con
cierto detalle a modo de ilustración y de ejemplo a los fines de
proporcionar una mayor claridad y comprensión. Será evidente para
toda aquella persona calificada en la técnica que podrán efectuarse
cambios y modificaciones que estarán comprendidos dentro del alcance
de las reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, se entenderá que
la descripción que antecede tiene por objeto ser ilustrativa y no
restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención se determinará
en relación con las reivindicaciones adjuntas que se incluyen a
continuación junto con todo el alcance de los equivalentes a los que
tienen derecho tales reivindicaciones.
Las patentes, solicitudes de patente así como
también las publicaciones que se citan en esta solicitud se
incorporan de esta manera a la presente a modo de referencia en su
totalidad a todos los fines y en el mismo grado como si se hubiera
denotado a cada patente, solicitud de patente o publicación en forma
individual.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula I
caracterizado
porque
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{5};
R^{2} es alquilo de
C_{1}-C_{5;}
R^{3} es alquilo de
C_{1}-C_{5} o H;
X es oxígeno o azufre;
n es 1 ó 2; y
donde el enlace de línea de puntos es
opcional;
y las sales farmacéuticamente activas de los
ácidos carboxílicos de la fórmula I.
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 de fórmula
caracterizado porque X, R^{1}, R^{2},
R^{3} y n son como se ha expuesto en la reivindicación 1, y las
sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de
fórmula
I.
3. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, en donde X es oxígeno y n es 2.
4. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 3,
ácido
4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzo[b]oxepin-8-il-etinil)-benzoico.
ácido
4-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-iletinil)-benzoico,
ácido
4-(5-metil-5-propoximetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-iletinil)-benzoico,
ácido
(E)-4-[2-(5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico,
ácido
(E)-4-[2-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il)-fenil]-benzoico,
ácido
(E)-4-[2-(5-metil-5-propoximetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-8-il)-vinil]-benzoico.
5. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es azufre y n es
2.
6. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 5,
ácido
4-(5-metoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-iletinil)-benzoico,
ácido
4-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-iletinil)-benzoico,
ácido
(E)-4-[2-(5-etoximetil-5-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-il)-vinil]-benzoico,
ácido
(E)-4-[2-(5-metoximetil-5-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]tiepin-8-il)-vinil]-benzoico.
7. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 de la fórmula:
en donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y n son
como se define en la reivindicación 1, y las sales farmacéuticamente
activas de los ácidos carboxílicos de fórmula
IB.
8. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 ó 7, en donde X es oxígeno y n es 1.
9. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 8,
ácido
4-(4-metoximetil-4-metil-croman-6-iletinil)-benzoico
ácido
(E)-4-[2-(4-metoximetil-4-metil-croman-6-il)-vinil]-benzoico.
10. Un compuesto de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7, caracterizado
porque la sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la
fórmula I donde R^{1} es hidrógeno es una sal formada a partir de
una base farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, las sales
alcalinas, de amonio o de amonio sustituido.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1-10, para su uso como un
ingrediente farmacéuticamente activo en el tratamiento del enfisema
y las enfermedades pulmonares asociadas.
12. Un medicamento, que contiene uno o más de
los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-10, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
13. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 11, para el tratamiento del enfisema y las
enfermedades pulmonares asociadas.
14. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la elaboración de un
medicamento útil para el tratamiento del enfisema y enfermedades
pulmonares asociadas.
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