HU217832B - Új, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Új, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU217832B
HU217832B HU9501166A HU9501166A HU217832B HU 217832 B HU217832 B HU 217832B HU 9501166 A HU9501166 A HU 9501166A HU 9501166 A HU9501166 A HU 9501166A HU 217832 B HU217832 B HU 217832B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
adamantyl
methoxy
benzoic acid
phenyl
phenylethynyl
Prior art date
Application number
HU9501166A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501166D0 (en
HUT74009A (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Bruno Charpentier
Original Assignee
Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma filed Critical Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma
Publication of HU9501166D0 publication Critical patent/HU9501166D0/hu
Publication of HUT74009A publication Critical patent/HUT74009A/hu
Publication of HU217832B publication Critical patent/HU217832B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új, sejtdifferenciálódásra és -szaporodásra ható(I) általános képletű, adamantilcsoportot tartalmazó diaromásacetilénszármazékok, ahol R1 jelentése –CH2–O–H, –CH2–O–CO–R5, –O–H,–O–(CH2)m–R7, –CO–R8, O–C(O)–R5 vagy –CO–O–H csoport, Ar jelentése(a), (b), (c) vagy (e) csoport, R2 jelentése hidrogénatom,–O–CH2–O–CH2–CH2–O–CH3 csoport vagy egy –O–R13 általános képletűcsoport, R3 jelentése –O–CH2–O–CH2–CH2–O–CH3 csoport, –O–(CH2)q–R14általános képletű csoport, és a fenti csoportokban m értéke 1, 2 vagy3, q értéke 0–12 közötti egész szám, R5 jelentése 1–6 szénatomosalkilcsoport, R7 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adottesetben egy további heteroatomot tartalmazó 5–7 tagú telített gyűrű,ahol a további heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet, R8jelentése hidrogénatom vagy –NR’R” általános képletű csoport, amelybenR’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport, vagy az –NR’R” általános képletű csoport jelentése azR7-nél megadott jelentés is lehet, R11 jelentése hidrogénatom vagyhidroxilcsoport, R13 jelentése 1–15 szénatomos egyenes vagy elágazószénláncú alkilcsoport, R14 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport, 3–6 szénatomos cikloalkilcsoport, mono- vagypolihidroxi-(1–6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a hidroxilcsoportadott esetben metoxicsoport vagy acetonid formában védve van, fenil-vagy naftilcsoport, vagy karbamoil-(1–6 szénatomos alkil)-csoport,heterociklusos-(1–6 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heterociklus azR7-nél megadott jelentésű is lehet, sztereokémiai izomerjeik és sóik.A találmány vonatkozik a vegyületeket tartalmazó gyógyászati éskozmetikai készítményekre is. ŕ

Description

csoport, vagy az -NR’R” általános képletű csoport jelentése az R7-nél megadott jelentés is lehet,
R11 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R13 jelentése 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, mono- vagy polihidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, amelyben a hidroxilcsoport adott esetben metoxicsoport vagy acetonid formában védve van, fenil- vagy naftilcsoport, vagy karbamoil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, heterociklusos-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol a heterociklus az R7-nél megadott jelentésű is lehet, sztereokémiái izomerjeik és sóik.
A találmány vonatkozik a vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítményekre is.
A találmány tárgya új, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények és alkalmazásuk.
A találmány olyan új és hasznos, iparilag előállítható diaromás vegyületekre vonatkozik, amelyek egyidejűleg rendelkeznek egy acetilén típusú telítetlenséggel és egy adamantil típusú csoporttal. A találmány vonatkozik az új vegyületek emberi vagy állati gyógyászatban felhasználható gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazására és kozmetikai készítményekben történő alkalmazására is.
Az EP-0176034 számú szabadalmi bejelentésből és 25 a Chemical Abstract, vol. 87, no. 3, abst. no. 87:22693b. irodalmi helyről ismertek bizonyos acetilén típusú telítettséggel rendelkező mono- vagy biaromás vegyületek, ezekben azonban nincs adamantilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek a sejtdifferenciáló- 30 dásra és -szaporodásra hatnak, közelebbről a keratinizálódási rendellenességgel kapcsolatos dermatológiai állapotok, a gyulladásos és/vagy immunoallergiás összetevőjű dermatológiai vagy egyéb állapotok és a jó- vagy rosszindulatú irha- vagy felhámburjánzásokkal kapcsola- 35 tos dermatológiai állapotok helyi vagy szisztemikus kezelésére használhatók. A vegyületek használhatók ezenkívül a kötőszövet kóros elváltozásainak kezelésére, a bőr öregedése ellen, legyen az a fény következménye vagy az öregedés következménye, továbbá a hegesedési zava- 40 rok kezelésére. A vegyületeket ezenkívül a szemészetben is fel lehet használni, főként a szaruhártya betegségeinek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek használhatók ezenkívül érdekes módon oszteoporózis kezelésére is, továbbá vírusos betegségek kezelésére, és minden olyan ál- 45 lapot kezelésére, amely az A hipervitaminózissal kapcsolatos. Általánosságban használhatók végül minden olyan betegség kezelésében, amely a szteroid és tiroid hormonreceptorok nagy családjához tartozó receptorok expreszsziójának módosulásával kapcsolatos. 50
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá test- és hajápoló kozmetikai készítményekben.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R> jelentése -CH2-O-H, -CH2-O-CO-R5, -O-H, 55
-O-(CH2)m-R7, -CO-R8, -O-C(O)-R5 vagy
-CO-O-H csoport, amelyekben m értékét, valamint R5-R8 jelentését alább definiáljuk,
Ar jelentése (a), (b), (c) vagy (e) csoport, ahol R11 jelentését az alábbiakban definiáljuk, 60
R2 jelentése hidrogénatom,
-O—CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 csoport, vagy egy -O-R13 általános képletű csoport, ahol R13 jelentését az alábbiakban definiáljuk,
R3 jelentése -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 csoport, -O-(CH2)q-R14 általános képletű csoport, amelyben q értékét, valamint R14 jelentését az alábbiakban definiáljuk, és a fenti csoportokban m értéke 1, 2 vagy 3, q értéke 0-12 közötti egész szám, a szélső értékeket is beleértve,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó 5-7 tagú telített gyűrű, ahol a további heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet,
R8 jelentése hidrogénatom vagy - NR’R” általános képletű csoport, amelyben R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az -NR’R” általános képletű csoport jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó 5-7 tagú telített heterociklusos csoport, ahol a további heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet,
R11 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R13 jelentése 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R14jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, monovagy polihidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, amelyben a hidroxilcsoport adott esetben metoxi vagy acetonid formában védve van, fenil- vagy naftilcsoport, vagy karbamoil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, heterociklusos-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol a heterociklus a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó 5-7 tagú telített gyűrű, amelyben a további heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet.
Megjegyezzük, hogy a képletraj zokon az indexek alul vannak, de ezzel nem kívánunk különbséget kifejezni (vagyis R' = Ri).
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek sóira is, abban az esetben, amikor az R1 csoport karboxilcsoportot jelent, vagy amikor az R14 csoport karbamoilcsoportot tartalmaz, továbbá vonatkozik a vegyületek sztereokémiái izomerjeire is. Amikor a találmány szerinti vegyületek só formájúak, előnyösen
HU 217 832 Β ezek a sók alkáli- vagy alkálifémsók, vagy cink- vagy szerves aminsók.
A találmány értelmében az 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül megemlítjük az előnyös metil-, etil-, izopropil-, butil-, tercier butil- és hexilcsoportot.
Az 1-15 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok közül megemlítjük a metil-, etil-, propil-, 2-etil-hexil-, oktil-, dodecilcsoportot.
A monohidroxi-alkil-csoportok közül az előnyösen 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó csoportokat, például a 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil- vagy a 3-hidroxi-propil-csoportot említjük meg.
A polihidroxi-alkil-csoportok közül a 3-6 szénatomos és 2-5 hidroxilcsoportot tartalmazó csoportokat említjük meg, például a 2,3-dihidroxi-propil-csoportot.
A heterociklusos csoportok közül megemlítjük a morfolino-, pirrolidino- vagy piperazinocsoportot.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül név szerint is kiemeljük a következőket:
4-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
4- [3-( 1 -adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav,
5- [3-( 1 -adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav,
5- [3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav,
2-[3-( 1 -adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-4-tiofénkarbonsav,
6- [3-( 1 -adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-naftoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-nonil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav,
4- [3-( 1 -adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-dodecil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav,
4- [3-( 1 -adamantil)-4-(ciklopropil-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[2-hexil-oxi-5-(l-adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-heptil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav,
6-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-nikotinsav,
4-[2-metoxi-5-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]benzoesav,
4-[2-(metoxi-etoxi-metoxi)-5-( 1 -adamantil)-4(metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinilj-benzoesav,
4-[2-metoxi-5-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-(l-adamantil)-4-benzil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-benzaldehid,
4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-benzol-metanol,
4- [3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-benzil-acetát,
4-[3 -(1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-fenil-acetát,
4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-fenol,
4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinil]-fenoxi-etil-morfolin,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-benzamid,
N-etil-4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)fenil-etinilj-benzamid,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-benzoesav-morfolid,
2-hidroxi-4-(3 -(1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(6-hidroxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(6-metoxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-[2-(4-morfolino)-etoxi]-feniletinilj-benzoesav,
4-[3-(l-adamantil)-4-(3-karbamoil-propil-oxi)-feniletinilj-benzoesav,
4-[3-(l-adamantil)-4-(5-karbamoil-pentil-oxi)-feniletinilj-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(3-hidroxi-propil-oxi)-fenil-eti nil]-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(3-hidroxi-2-metil-propil-oxi)fenil-etinilj-benzoesav,
4-[3-( 1 -adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3 -dioxolán-4-ilmetoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
4-[3-(l-adamantil)-4-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)fenil-etinilj-benzoesav,
A találmány szerint különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol egy vagy több, különösen előnyösen valamennyi következő feltétel teljesül :
R> jelentése -CO-R8 általános képletű csoport,
R3 jelentése -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 vagy
-O-(CH2)q-R14 általános képletű csoport,
Ar jelentése (a) vagy (e) képletű csoport, és R2 jelentése -O-R13 általános képletű csoport.
A találmányhoz tartoznak az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások is, különösen az 1. reakcióvázlat szerint.
Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítását (4) általános képletű acetilénszármazékokból lítium-, majd (5) általános képletű cinkszármazékon keresztül. Ez utóbbit egy (6) általános képletű halogénszármazékkal, előnyösen jód- vagy brómszármazékkal reagáltatjuk palládiumos katalizátor [előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)] jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban.
A (4) általános képletű acetilénszármazékot egy (1) általános képletű brómvegyületből három különböző eljárással is előállíthatjuk:
- vagy úgy, hogy a magnézium- vagy lítiumszármazékot dimetil-formamiddal reagáltatva (2) általános képletű aldehidszármazékot állítunk elő, amelyet azután szén-tetrabromiddal és trifenil-foszfinnal reagáltatunk, és a kapott (3) általános képletű 2’,2’-dibróm-szti3
HU 217 832 Β rolt egy nem nukleofil bázissal, például N-butil-lítiummal aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban alakítjuk (4) általános képletű acetilénszármazékká;
- vagy úgy, hogy a magnézium- vagy lítiumszármazékot CO2-dal reagáltatjuk, majd a kapott (7) általános képletű savszármazékot nagy feleslegben lévő metil-lítium jelenlétében (8) általános képletű ketonszármazékká alakítjuk, amelyet azután egy reakciósorozattal alakítunk (4) általános képletű acetilénszármazékká (először bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal, majd dialkil-foszfát-kloriddal, majd újra lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk);
- vagy úgy, hogy először trimetil-szilil-acetilénnel oldószerben, például trietil-aminban palládium-acetát és trifenil-foszfin jelenlétében egy (9) általános képletű trimetil-szilil-acetilén-származékot állítunk elő, majd a vegyületet kálium-karbonát vagy tetrabutil-ammóniumfluorid jelenlétében deszililezzük.
A fentiekben említett képletekben és reakciókban R1, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képieméi, vagy megfelelően védett származékaik, amelyek a kapcsolási reakciókhoz alkalmasak. Különösen amikor ezek a szubsztituensek hidroxilcsoportot jelentenek, azt előnyösen tercier-butil-dimetil-szilil-oxi- vagy metoxi-etoxi-metoxi-csoport formában védjük. A védőcsoport eltávolítását ilyenkor vagy tetrabutil-ammóniumfluorid, vagy trimetil-szilán-jodid jelenlétében, vagy savas közegben, például sósavban végezzük.
A találmány vonatkozik a fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületekre, mint gyógyszerekre is.
Az adott csoportok függvényében a vegyületek egyrészt agonista hatást mutatnak az egerek embrionális teratokarcinóma (F9) sejtjei differenciálódására vonatkozó vizsgálatban (lásd Cancer Research 43., 5268. oldal, 1983), és/vagy az egereknél TPA-indukció utáni omitin-dekarboxiláz gátlására vonatkozó vizsgálatban (lásd Cancer Research 38., 793-801. oldal, 1978), vagy éppen ellenkezőleg lehetnek antagonista hatásúak egy vagy több biológiai marker expressziója tekintetében az egér embrionális teratokarcinóma (F9) sejtjei differenciálódására vonatkozó vizsgálatban (lásd Skin Pharmacol., 3. 256-267. oldal, 1990) és/vagy az emberi keratinociták differenciálódására vonatkozó in vitro vizsgálatban (lásd Anal. Biochem., 192., 232-236., 1991).
A találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók a következő kezelési területeken:
1. A differenciálódásra és szaporodásra vonatkozó keratinizálódási rendellenességekkel kapcsolatos dermatológiai állapotok, például közönséges, csomós, polimorf, rózsaszerű akné kezelésére, a csomós-cisztás, göbös akné kezelésére, az öregkori akné kezelésére, továbbá másodlagos, például napozást követő, gyógyszer következtében vagy foglalkozási ártalomként kialakuló akné kezelésére;
2. egyéb keratinizálódási zavarok kezelésére, például ichtiózis, ichtiózisszerű állapotok, Darrier-betegség, tenyér- és talpszarusodás, leukoplázia és leukopláziaszerű állapotok, bőr vagy nyálkahártya (száj) lichen kezelésére;
3. egyéb dermatológiai betegségek kezelésére, amelyek gyulladásos és/vagy immunoallergiás elemeket is tartalmazó keratinizálódási zavarokkal kapcsolatosak, például valamennyi psoriasis kezelésére, amely lehet bőr-, nyálkahártya- vagy körömpsoriasis, vagy a psoriasisos reuma kezelésére, valamint a bőratópia, például ekcéma, vagy légzőszervi atópia, vagy ínyhipertrófia kezelésére, a vegyületek használhatók ezenkívül bizonyos olyan gyulladásos állapotok kezelésére is, ahol nem jelentkeznek keratinizálódási zavarok,
4. mindenféle irha- és felhámbuijánzás kezelésére akár jó, akár rosszindulatú állapotról van szó, és akár vírusos, akár nem vírusos eredetű az állapot, például közönséges szemölcs, lapos szemölcs, a felhám bibircsók alakú elváltozásai, orális vagy egyéb papillomaféle daganatok és az ultraibolya sugarak által kiváltott burjánzások, például a baso- és spinocelluláris epithelioma esetén,
5. egyéb dermatológiai rendellenességek, például a hólyagos bőrbetegségek és a kollagénbetegségek kezelésére,
6. bizonyos szemészeti zavarok, elsősorban szaruhártya-betegségek kezelésére,
7. a bőr öregedése ellen, legyen az a fény következménye vagy idős kor miatti, vagy a sugárzás által kiváltott pigmentálódás és keratózis csökkentésére, és minden, korral járó vagy sugárzás okozta öregedéssel kapcsolatos kóros állapot kezelésére,
8. a helyi vagy szisztemikus kortikoszteroidok által kiváltott irha- és/vagy felhámatrófía vagy bármely más formájú bőratrófia sebhelyének megelőzése vagy gyógyítása céljából,
9. mindenféle hegesedési probléma megelőzésére vagy kezelésére, vagy a bőrön megjelenő csíkok megelőzésére vagy kezelésére,
10. a faggyúkiválasztás működési zavarainak kezelésére, például az aknés faggyútúltermelés vagy az egyszerű seborrhea kezelésére,
11. rákos vagy rák előtti állapotok kezelésére vagy megelőzésére,
12. gyulladásos állapotok, például arthritis kezelésére,
13. különböző eredetű vírusos bőr- vagy általános betegségek kezelésére,
14. kopaszság megelőzésére vagy kezelésére,
15. immunológiai elemeket tartalmazó dermatológiai vagy általános elváltozások kezelésére,
16. Szív-, érrendszeri elváltozások, például arterioszklerózis kezelésére,
17. oszteoporózis kezelésére vagy megelőzésére.
A fent említett gyógyászati területeken a találmány szerinti vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk egyéb gyógyhatású vegyületekkel kombinálva. Ilyenek lehetnek például a retinoid típusú hatóanyagok, a D-vitaminok vagy származékaik, a kortikoszteroidok, a szabadgyök-ellenes szerek, az α-hidroxi- vagy a-ketosavak vagy származékaik, továbbá az ioncsatoma-blokkolók. D-vitaminokon vagy származékaikon például a D2 vagy D3-vitamin származékait értjük, például a D3 1,25dihidroxi-vitamint. A szabadgyök-ellenes szereken pél4
HU 217 832 Β dául az α-tokoferolt, a szuperoxid-dizmutázt, az ubikinolt vagy bizonyos fémkelátképzőket értjük. a-Hidroxivagy α-ketosavakon vagy származékaikon például a tejsavat, almasavat, citromsavat, glikolsavat, mandulasavat, borkősavat, glicerinsavat vagy aszkorbinsavat, és ezek sóit, amidjait vagy észtereit értjük. Végül ioncsatorna-blokkolókon például a minoxidilt (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidin-3-oxid) és származékait értjük.
A találmány vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, sztereometriai izomeqét vagy sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - tartalmazzák.
A találmány tárgya tehát új gyógyszerkészítmény, amely a fenti betegségek kezelésére használható, és amelyre jellemző, hogy gyógyszerészetileg elfogadható és a kívánt adagolási módnak megfelelő hordozóanyagokat és egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak sztereoizomerjét vagy sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti készítményeket adagolhatjuk enterálisan, parenterálisan, helyileg vagy szembe.
Enterális adagoláshoz a gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, szuszpenziók, oldatok, porok, granulátumok, emulziók, mikrogömbök vagy nanogömbök, vagy lipidhólyagocskák vagy polimerhólyagocskák, amelyek szabályozott hatóanyag-leadást tesznek lehetővé. Parenterális adagoláshoz a készítmények lehetnek infúzió vagy injekció céljából alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók.
A találmány szerinti készítményeket általában körülbelül napi 0,01 mg/kg-100 mg/kg testtömeg dózisban adagoljuk 1-3 alkalomra elosztva.
Helyi adagoláshoz a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények főként a bőr és a nyálkahártya kezelésére szolgálnak, ilyenkor kenőcsök, krémek, porok, átitatott tamponok, oldatok, gélek, spray, folyadék vagy szuszpenzió formában fordulhatnak elő. A készítmények lehetnek továbbá mikrogömböcskék vagy nanogömböcskék formájában, vagy lipid- vagy polimerhólyagocskák, továbbá polimer tapasz vagy hidrogél formájúak, és így szabályozott hatóanyag-leadásúak. Ezek a helyi adagolásra alkalmas készítmények lehetnek ezenkívül vízmentes vagy vizes formában a klinikai indikáció függvényében.
A szembe történő adagoláshoz általában szemvíz formában használjuk a készítményt.
A helyi vagy szembe történő adagoláshoz a készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely optikai vagy geometriai izomerjét vagy sóját tartalmazzák, előnyösen a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,001-5 tömeg%-ban.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a kozmetikában is lehet használni, főként a test- és hajápoló készítményekben, elsősorban az aknére hajlamos bőr kezelésére, a hajnövekedés elősegítésére, hajhullásgátlóként, a bőr vagy a haj zsíros jellegét megszüntető készítményben, a nap káros hatása elleni védelemre vagy a fiziológiailag száraz bőr kezelésére, a fény által kiváltott vagy az életkor miatti bőröregedés megelőzésére és/vagy kezelésére.
A kozmetikában a találmány szerinti készítményeket előnyösen lehet egyéb gyógyhatású vegyületekkel együtt használni, ilyen vegyületek például a retinoid típusú hatóanyagok, a D-vitaminok és származékaik, a kortikoszteroidok, a szabadgyök-ellenes szerek, a-hidroxi- vagy α-ketosavak és származékaik, valamint az ioncsatoma-blokkolók, ezen hatóanyagokra példákat már a korábbiakban felsoroltunk.
A találmány vonatkozik tehát az olyan kozmetikai készítményre is, amely kozmetikailag elfogadható és helyi adagolásra megfelelő hordozóanyagban egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak sztereoizomeijét vagy sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - tartalmazza. Ez a kozmetikai készítmény lehet krém, tej, folyadék, gél, mikrogömb vagy nanogömb, lipid- vagy polimerhólyagocska, szappan vagy sampon formájú.
A találmány szerinti kozmetikai készítményekben az (I) általános képletű vegyület koncentrációja előnyösen 0,001-3 tömeg% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti gyógyszer- vagy kozmetikai készítmények tartalmazhatnak továbbá inért vagy akár farmakodinamikai vagy kozmetikai szempontból hatásos anyagokat vagy ezek kombinációját. Példaként a következőket említjük: nedvesítőszerek; depigmentálószerek, például hidrokinon, kávésav, kojisav, azelainsav, lágyítószerek; hidratálószerek, például glicerin, PEG 400, tiamorfolinon és származékai vagy a karbamid; seborrheaellenes vagy aknéellenes szerek, például az S-karboxi-metil-cisztein, az S-benzil-ciszteamin, ezek sói vagy származékai és a benzoil-peroxid; antibiotikumok, például az eritromicin és észterei, neomicin, klindamicin és észterei, tetraciklinek; gombaellenes szerek, például a ketocozanol, vagy a polimetilén-4,5-izotiazolidon-3-származékok; a haj növekedését elősegítő szerek, például a minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidin-3-oxid) és származékai, a diazoxid (7-klór-3metil-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid) vagy a fenitoin (5,5-difenil-imidazolidin-2,4-dion); nem szteroid gyulladásgátló szerek; karotenoidok, főként a β-karotin; a psoriasisellenes szerek, például az antralin és származékai; végül az eikoza-5,8,11,14-tetrainsav és az eikoza5,8,11-triinsav, észtereik és amidjaik.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak ezenkívül izjavítókat, konzerválószereket, például parahidroxi-benzoesav-észtereket, stabilizálószereket, nedvességtartalom-szabályozó szereket, pH-szabályozó szereket, ozmózisnyomás-szabályozó szereket, emulgeálószereket, UV-A és UV-B szűrőket, antioxidánsokat, például α-tokoferolt, butil-hidroxi-anizolt vagy butilhidroxi-toluolt.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni. Több példában bemutatjuk néhány, találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyag előállítását, valamint példákat adunk az ilyen vegyületeket tartalmazó különböző konkrét készítmények előállítására.
HU 217 832 Β
1. példa
4- [3 -(1 - Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil] -benzoesav
a) 3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-acetilén
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 4,7 ml (33 mmol) diizopropil-amint és 40 ml tetrahidrofuránt helyezünk. -78 °C-on cseppenként hozzáadunk 20,6 ml (33 mmol) n-butil-lítiumot (1,6 mólos hexános oldat formájában), és ezen a hőmérsékleten keveijük az elegyet 15 percig. Ezután hozzáadjuk 8,5 g (30 mmol) 3-(ladamantil)-4-metoxi-acetofenon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet -78 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 4,8 ml (33 mmol) dietil-klór-foszfátot és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldatot lítium-diizopropil-amid-oldatba öntjük, amelyet úgy készítünk el, hogy 9,35 ml (66 mmol) diizopropil-amint és 41 ml (66 mmol) n-butil-lítiumot (1,6 mólos hexános oldat formájában) összekeverünk 90 ml -78 °C-os tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 12 órán keresztül keverjük. Ezután jeges vízre öntjük, és a pH-ját 5 n sósavval 1-re állítjuk be. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így 4,3 g acetilénszármazékot kapunk, amelynek olvadáspontja 121-122 °C. Kitermelés: 54%.
b) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-benzoesavmetil-észter
1,8 g (6,8 mmol) 3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-acetilén 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °Con hozzácsepegtetünk 4,4 ml (7 mmol) n-butil-lítiumot
1,6 mólos hexános oldat formájában, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1,05 g (7,7 mmol) vízmentes cink-kloridot, és a reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük.
Háromnyakú lombikba 1,3 g (1,1 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t, 13 ml tetrahidrofuránt helyezünk, és hozzáadunk 1,77 g (6,7 mmol) 4-jód-benzoesav-metil-észtert. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük az előzőekben elkészített cinktartalmú oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd 80 ml 3 n sósav és jeges víz elegyére öntjük, végül etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként hexán/dietil-éter 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálása után 970 mg kívánt metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 197-198 °C. Kitermelés: 36%.
c) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav
966 mg (2,4 mmol) b) lépés szerint előállított észtert és 20 ml 2 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot egy lombikba helyezünk, az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, koncentrált sósavval savanyítjuk, és a képződött csapadékot leszűrjük. Etil-alkoholból végzett átkristályosítás után 660 mg (71%) kívánt savat kapunk, amelynek olvadáspontja 307-310 °C.
2. példa
4- [3 -(1 - Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
a) 3-( 1 -Adamantil)-1 -bróm-4-(metoxi-etoxi-metoxi)benzol
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 3,8 g (0,13 mól) nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió formájában) és 50 ml dimetil-formamidot helyezünk, majd cseppenként hozzáadjuk 40 g (0,13 mól) 2-(ladamantil)-4-bróm-fenol 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keveijük. Ezután hozzácsepegtetjük 18 ml (0,15 mól) 2metoxi-etoxi-metil-klorid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ez után vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/hexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így
40,1 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 69-70 °C. Kitermelés: 78%.
b) 3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-benzoesav
28,5 g (72 mmol) a) lépésben előállított vegyületet feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,4 g (100 mmol) magnéziumhoz és egy jódkristályhoz. Adagolás után az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, -78 °C-ra lehűtjük, és egy órán keresztül szén-dioxidot áramoltatunk át az oldaton. A reakcióelegyet ez után hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk. 15,5 g kívánt savat kapunk, amelynek olvadáspontja 115-116 °C. Kitermelés: 60%
c) 3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-acetofenon
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 15,5 g (43 mmol) 3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)benzoesavat és 300 ml vízmentes dietil-étert helyezünk. -20 °C-on hozzácsepegtetünk 80 ml (0,13 mól) metillítiumot (1,6 mólos éteres oldat formájában), majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ez után telített vizes ammómum-klorid-oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 15,4 g kívánt acetofenont kapunk enyhén sárgás színű olaj formájában. Kitermelés: 100%. di 3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-acetilén
Az 1. példa a) lépése szerinti eljárással 11,8 g (33 mmol) 3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-ace6
HU 217 832 Β tofenonból 6,3 g kívánt acetilénszármazékot kapunk. Olvadáspont: 81-82 °C. Kitermelés: 57%
e) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinil]-benzoesav-metil-észter
Az 1. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el,
1,5 g (4,4 mmol) 3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-acetilén és 1,2 g (4,4 mmol) 4-jód-benzoesav-metil-észter reakciójával, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással végzett tisztítással, ahol eluensként diklór-metán és hexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, 1,5 g kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 92-93 °C. Kitermelés: 72%.
f) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinil] -benzoesav
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, és 730 mg (1,5 mmol) d) lépés szerint előállított észterből 600 mg kívánt savat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 203-204 °C. Kitermelés: 87%.
3. példa
4-[3-( 1 -Adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
Egy lombikba 1,3 g (2,7 mmol) 4-[3-(l-adamantil)4- metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav-metilésztert és 50 ml vízmentes diklór-metánt helyezünk. 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 2,7 ml (2,7 mmol) bór-trikloridot (1 mólos metilén-kloridos oldat formájában). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot hexán és dietil-éter keverékével eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk. 910 mg kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 232-233 °C. Kitermelés: 91%.
b) 4-[3-(l-Adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav
Az 1. példa c) lépése szerinti eljárással 850 mg (2,2 mmol) metil-4-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoátból 720 mg kívánt savat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 254-255 °C. Kitermelés: 88%.
4. példa
5- [3-( 1 -Adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofén-karbonsav
a) 5-[3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-2-tiofén-karbonsav-metil-észter
Az 1. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és
1,5 g (4,4 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoximetoxi)-fenil-acetilén és 1 g (4,4 mmol) 5-bróm-2-tiofén-karbonsav-metil-észter reakciójával 1,4 g kívánt metil-észtert állítunk elő olaj formájában. Kitermelés: 67%.
b) 5-[3-(l-Adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav-metil-észter
A 3. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, és
1,2 g (2,5 mmol) a) lépés szerint előállított észterből 847 mg 5-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofén-karbonsav-metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 207-208 °C. Kitermelés: 86%.
c) 5-[3-( 1 -Adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint 360 mg (0,9 mmol) b) lépés szerint előállított metil-észterből 300 mg 5-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofén-karbonsavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 249-250 °C. Kitermelés: 86%.
5. példa
5-[3-(l-Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-tiofén-karbonsav aí 5-[3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav-metil-észter
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 36 mg (1,2 mmol) nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió formájában) és 20 ml dimetil-formamidot helyezünk, majd cseppenként hozzáadjuk 392 mg (1 mmol) 5-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofén-karbonsav-metil-észter 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 75 pl (1,2 mmol) jód-metánt, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, leszűrjük, megszárítjuk. 385 mg kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 137-138 °C. Kitermelés: 95%.
b) 5- [3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, és 370 mg (0,9 mmol) fenti a) lépés szerint előállított metil-észterből 320 mg 5-[3-(l-adamantil)-4-metoxifenil-etinil]-2-tiofén-karbonsavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 244-245 °C. Kitermelés: 90%.
példa
2-[3-(l-Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-4-tiofén-karbonsav
a) 2-[3-(l-Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-4-tiofénkarbonsav-etil-észter
Az 1. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és
3.2 g (12 mmol) 3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-acetilén és 2,8 g (12 mmol) 2-bróm-4-tiofén-karbonsav-etilészter reakciójával, majd a kapott vegyület szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással végzett tisztításával, ahol eluensként hexán/etil-acetát elegyet használunk, 2,4 g kívánt etil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 88-90 °C. Kitermelés: 48%.
b) 2-[3 -(1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-4-tiofénkarbonsav
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, és
2.3 g (5,4 mmol) a) lépés szerint előállított észterből, etil-alkoholból végzett átkristályosítás után 1,8 g 2-[3(1 -adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-4-tiofén-karbonsavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 244-246 °C. Kitermelés: 86%.
HU 217 832 Β
7. példa
6-[3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-naftoesav
a) 6-[3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-naftoesav-metil-észter
Az 1. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és
4,5 g (16,9 mmol) 3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-acetilén és 4,45 g (16,8 mmol) 6-bróm-2-naftoesav-metilészter reakciójával 3,8 g kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 233-234 °C. Kitermelés: 50%.
b) 6- [3-( 1 -Adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-naftoesav
Az 1. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, és
3,8 g (8,4 mmol) a) lépés szerint előállított észterből 2,2 g 6-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-naftoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 307-309 °C. Kitermelés: 62%.
8. példa
4-[3-( 1 -Adamantil)-4-nonil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4-[3-(1 -Adamantil)-4-nonil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 75 mg (2,6 mmol) nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió formájában) és 10 ml dimetil-formamidot helyezünk. Cseppenként hozzáadjuk 1 g (2,6 mmol) 4-(3-(1-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter 70 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnéséig szobahőmérsékleten keveijük. Ez után cseppenként 610 pl (3,1 mmol) 1jód-nonánt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/heptán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálása után 960 mg kívánt metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 112-115 °C, Kitermelés: 72%.
b) 4-[3-(l-Adamantil)-4-nonil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
Egy lombikba 960 mg (1,9 mmol) előző lépés szerint előállított metil-észtert és 25 ml 2 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot helyezünk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot sósavval pH= 1-ig savanyított vízzel felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot diklór-metán és heptán 20:80 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük, majd leszűrjük és megszárítjuk. 630 mg 4-(3-(1-adamantil)-4nonil-oxi-fenil-etinil]-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 224-226 °C. Kitermelés: 630 mg.
9. példa
4-(3-( 1 -Adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav a) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
A 8. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, és 1 g (2,6 mmol) 4-(3-( l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter és 460 pl (3,1 mmol) 1jód-hexán reakciójával 900 mg kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 140-143 °C.
b) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és 900 mg (1,9 mmol) előző lépés szerint előállított metilészterből 700 mg 4-(3-( l-adamantil)-4-hexil-oxi-feniletinilj-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 260-262 °C. Kitermelés: 80%.
10. példa
4- [3-( 1 - Adamantil)-4-dodecil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4- [3-( 1 -Adamantil)-4-dodecil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav-meti 1-észter
A 8. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, és 1 g (2,6 mmol) 4-(3-( l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter és 750 μΐ (3,1 mmol) 1bróm-dodekán reakciójával 1,1 g kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 101-104 °C. Kitermelés: 77%.
b) 4-(3-( l-Adamantil)-4-dodecil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépése szerint 1,1 g (2 mmol) előző lépés szerint előállított metil-észterből 1 g 4-(3-( 1-adamantil)-4-dodecil-oxi-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 225-227 °C. Kitermelés: 93%.
11. példa
4-(3-( 1 -Adamantil)-4-(ciklopropil-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4- [3 -(1 -Adamantil)-4-(ciklopropil-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
A 8. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, és 1 g (2,6 mmol) 4-(3-( l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter és 300 μΐ (3,1 mmol) brómmetil-ciklopropán reakciójával 700 mg kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 185-186 °C. Kitermelés: 61%.
b) 4-[3-(l-Adamantil)-4-(ciklopropil-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és 700 mg (1,6 mmol) előző lépésben előállított metilészterből 570 mg 4-(3-(1-adamantil)-4-(ciklopropil-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 302-305 °C. Kitermelés: 84%.
12. példa
4-[2-Hexil-oxi-5-(l-adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
a) 2,4-Dihidroxi-5-(l-adamantil)-benzaldehid
Egy lombikba 5 g (36,2 mmol) 2,4-dihidroxi-benzaldehidet, 5,8 g (38,1 mmol) 1-adamantanolt és 200 ml diklór-metánt helyezünk. Az elegyhez 2 ml koncentrált kénsavat adunk, és szobahőmérsékleten 8 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert
HU 217 832 Β ledesztilláljuk. A kapott maradékot diklór-metán és heptán 40:60 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük, a szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. 6,8 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 165-168 °C. Kitermelés: 69%.
b) 2,4-Dihexil-oxi-5-( 1 -adamantilj-benzaldehid
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 1,3 g (35,2 mmol) nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió formájában) és 50 ml dimetil-formamidot helyezünk. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 4,8 g (17,6 mmol) 2,4-dihidroxi-5-(l-adamantilj-benzaldehid 70 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Ez után hozzácsepegtetünk 6,5 ml (35,2 mmol) 1-jódhexánt, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ez után jeges vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklórmetánt használunk. Az oldószer ledesztillálása után
5.5 g kívánt vegyületet kapunk enyhén kékes színű olaj formájában. Kitermelés: 71%.
c) 2 ’ ,2 ’-Dibróm-2,4-dihexil-oxi-5-( 1 -adamantilj-sztirol
Egy lombikba 5,5 g (12,5 mmol) 2,4-dihexil-oxi-5(l-adamantil)-benzaldehidet és 100 ml diklór-metánt helyezünk. Ez után hozzáadunk 8,3 g (25 mmol) széntetrabromidot, 6,5 g (25 mmol) trifenil-foszfint, majd
1.6 g (25 mmol) cinkport, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. 3 g kívánt vegyületet kapunk sárga színű olaj formájában. Kitermelés: 40%.
d) 2,4-Dihexil-oxi-5-( 1 -adamantil)-fenil-acetilén
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 3 g (5 mmol) 2’,2’-dibróm-2,4-dihexil-oxi-5-(l-adamantil)sztirolt és 50 ml tetrahidrofuránt helyezünk. -78 °C-on cseppenként hozzáadunk 4 ml (10 mmol) n-butillítium-oldatot (2,5 mólos hexános oldatot), majd az elegyet hagyjuk egy óra alatt szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet ez után vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. 1,9 g kívánt acetilénszármazékot kapunk gesztenyebama színű olaj formájában. Kitermelés: 86%.
e) 4-[2-Hexil-oxi-5-( 1 -adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
Háromnyakú lombikba 1,8 g (4,1 mmol) 2,4-dihexil-oxi-5-(l-adamantil)-fenil-acetilént, 1,2 g (4,5 mmol) 4-jód-benzoesav-metil-észtert és 15 ml trietil-amint helyezünk. A reakcióelegyet nitrogénárammal 15 percig átmossuk, majd hozzáadunk 100 mg réz-jodidot és 260 mg (0,37 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és dietil-éterrel felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és heptán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálása után 1,7 g kívánt metil-észtert kapunk. Kitermelés: 72%.
f) 4-[2-Hexil-oxi-5-(l-adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és
1,7 g (3 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 1,5 g kívánt savat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 213-214 °C. Kitermelés: 90%.
13. példa
4-[3-(l-Adamantil)-4-heptil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4- [3-( 1 -Adamantil)-4-heptil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
A 8. példa a) lépése szerint járunk el, és 500 mg (1,3 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]benzoesav-metil-észter és 250 μΐ (1,56 mmol) 1-brómheptán reakciójával 500 mg kívánt metil-észtert állítunk elő. Kitermelés: 82%.
b) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-heptil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és 500 mg (1,07 mmol) előző lépésben előállított metilészterből 350 mg 4-[3-(l-adamantil)-4-heptil-oxi-feniletinilj-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 256-257 °C. Kitermelés: 70%.
14. példa
6-[3-(l-Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-nikotinsav
a) 6-[3-(l-Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinil] -nikotinsav-metil-észter
A 12. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el és
2.5 g (7,4 mmol) 3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoximetoxi)-fenil-acetilén és 1,93 g (7,4 mmol) 6-jód-nikotinsav-metil-észter reakciójával 1,98 g kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 86-87 °C. Kitermelés: 56%.
b) 6-[3-(l-Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinil]-nikotinsav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és
1.5 g (3,1 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 1,4 g kívánt savat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 204-205 °C. Kitermelés: 95%.
75. példa
4- [2-Metoxi-5-( 1 -adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav
a) 2,4-Dimetoxi-5-( 1 -adamantilj-benzaldehid
A 12. példa b) lépésében leírtak szerint 1,1 g (3,8 mmol) 2,4-dihidroxi-5-(l-adamantil)-benzaldehid és 620 μΐ (9,8 mmol) metil-jodid reakciójával 1 g kívánt vegyületet állítunk elő, amelynek olvadáspontja 152-154 °C. Kitermelés: 87%.
bl 2’,2’-Dibróm-2,4-dimetoxi-5-(l-adamantil)-sztirol
A 12. példa c) lépésében leírtak szerint 1,8 g (6 mmol) előző lépésben előállított aldehidből 1,2 g
HU 217 832 Β ’ ,2 ’-dibróm-2,4-dimetoxi-5-( 1 -adamantil)-sztirolt állítunk elő, amelynek olvadáspontja 176-178 °C. Kitermelés: 44%.
c) 2,4-Dimetoxi-5-(l-adamantil)-fenil-acetilén
A 12. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, és 1,2 g (2,6 mmol) előző lépésben előállított vegyületből 300 mg kívánt acetilénszármazékot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 210-213 °C. Kitermelés: 38%.
d) 4-[2-Metoxi-5-( 1 -adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]benzoesav-metil-észter
A 12. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, és 300 mg (1 mmol) 2,4-dimetoxi-5-(l-adamantil)-fenilacetilénből és 265 mg (1 mmol) 4-jód-benzoesav-metil-észter reakciójával 350 mg kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 186-188 °C. Kitermelés: 80%.
e) 4-[2-Metoxi-5-( 1 -adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és 350 mg (0,8 mmol) előző lépésben előállított metilészterből 290 mg 4-[2-metoxi-5-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 274-278 °C. Kitermelés: 85%.
16. példa
4-[2-(Metoxi-etoxi-metoxi)-5-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
a) 2,4-Dimetoxi-etoxi-5-(l-adamantil)-benzaldehid
A 12. példa b) lépése szerint járunk el, és 25 g (92 mmol) 2,4-dihidroxi-5-(l-adamantil)-benzaldehid és 26,2 ml (230 mmol) metoxi-etoxi-metil-klorid reakciójával 31 g kívánt vegyületet állítunk elő sárga színű olaj formájában. Kitermelés: 75%.
b) 2’,2’-Dibróm-2,4-dimetoxi-etoxi-metoxi-5-(l-adamantil)-sztirol
A 12. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, és
4.5 g (10 mmol) előző lépésben előállított aldehidből
5.5 g 2’,2’-dibróm-2,4-dimetoxi-etoxi-metoxi-5-(l-adamantil)-sztirolt állítunk elő gesztenyebama színű olaj formájában. Kitermelés: 90%.
c) 2,4-Dimetoxi-etoxi-metoxi-5-( 1 -adamantil)-fenilacetilén
A 12. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, és
5,5 g (9,1 mmol) előző lépésben előállított vegyületből 900 mg kívánt acetilénszármazékot állítunk elő színtelen olaj formájában. Kitermelés: 23%.
d) 4-[2-(Metoxi-etoxi-metoxi)-5-( 1 -adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav-metilészter
A 12. példa e) lépésében leírtak szerint járunk el, és
900 mg (2 mmol) 2,4-dimetoxi-etoxi-metoxi-5-(l-adamantil)-fenil-acetilén és 530 mg (2 mmol) 4-jód-benzoesav-metil-észter reakciójával 950 mg kívánt metilésztert állítunk elő gesztenyebama színű olaj formájában. Kitermelés: 81%.
e) 4-[2-(Metoxi-etoxi-metoxi)-5-( 1 -adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint 950 mg (1,6 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből
730 mg 4-[2-metoxi-etoxi-metoxi-5-(l-adamantil)-4(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 131-135 °C. Kitermelés: 79%.
17. példa
4-[2-Metoxi-5-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)fenil-etinilj-benzoesav
a) 2-Hidroxi-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-5-( 1 -adamantil)-benzaldehid
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 5 g (11,2 mmol) 2,4 dimetoxi-etoxi-metoxi-5-(l-adamantil)-benzaldehidet és 100 ml diklór-metánt helyezünk. -78 °C-on cseppenként hozzáadunk 11,2 ml bórtriklorid-oldatot (1 mólos hexános oldat formájában), és az elegyet ezen a hőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így 3,1 g 2-hidroxi-4(metoxi-etoxi-metoxi)-5-( 1 -adamantil)-benzaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 102-104 °C. Kitermelés: 77%.
b) 2-Metoxi-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-5-(l-adamantil)-benzaldehid
A 12. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és
2.9 g (8 mmol) előző lépésben előállított aldehidszármazékot 550 μΐ (8,8 mmol) metil-jodiddal reagáltatunk, és így 2,1 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 48-50 °C. Kitermelés 70%.
c) 2’,2’-Dibróm-2-metoxi-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-5(1 -adamantil)-sztirol
A 12. példa c) lépésében leírtak szerint járunk el, és
2.1 g (5,6 mmol) előző lépésben előállított aldehidből 2 g 2’,2’-dibróm-2-metoxi-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-5(1-adamantil)-sztirolt kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés: 67%.
d) 2-Metoxi-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-5-( 1 -adamantil)fenil-acetilén
A 12. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, és 2 g (3,8 mmol) előző lépésben előállított vegyületből
1.3 g kívánt acetilénszármazékot állítunk elő színtelen olaj formájában. Kitermelés: 93%.
e) 4-[2-Metoxi-5-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
A 12. példa e) lépése szerint járunk el, és 1,3 g (3,5 mmol) 2-metoxi-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-5-(l-adamantil)-fenil-acetilén és 920 mg (3,5 mmol) 4-jódbenzoesav-metil-észter reagáltatásával 1,3 g kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 152-155 °C. Kitermelés: 73%.
f) 4-[2-Metoxi-5-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint 1,3 g (2,6 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 1.05 g 4-[2-metoxi-5-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoximetoxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 210-211 °C. Kitermelés: 83%.
HU 217 832 Β
18. példa
4-[3-( 1 -Adamantil)-4-benzil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-benzil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
A 8. példa a) lépésében leírtak szerint járunk el, és
1,1 g (2,8 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter és 410 μΐ (3,4 mmol) benzil-bromid reakciójával 800 mg kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 168-169 °C. Kitermelés: 57%.
b) 4-[3-(l-Adamantil)-4-benzil-oxi-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint 800 mg (1,68 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 690 mg 4-[3-(l-adamantil)-4-benzil-oxi-fenil-etinil]benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 288-289 °C. Kitermelés: 88%.
19. példa
4-[3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzaldehid
Háromnyakú lombikba 3 g (8,8 mmol) 3-(l-adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-acetilént, 1,8 g (9,7 mmol) 4-bróm-benzaldehidet és 50 ml trietilamint helyezünk. A reakcióelegyet 15 percig nitrogénnel gáztalanítjuk, majd hozzáadunk 160 mg (1,7 mmol) palládium(II)-acetátot és 350 mg (1,3 mmol) trifenil-foszfmt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és dietil-éterrel felveszszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfíás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és heptán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálása után 1,39 g 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-benzaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 120-121 °C. Kitermelés: 34%.
20. példa
4-(3-(1 - Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzil-alkohol
Egy lombikba 740 mg (1,6 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-benzaldehidet helyezünk 40 ml oldószerelegyben, amely tetrahidrofurán és metanol 50:50 térfogat%-os elegye. 5 °C-on kis adagokban hozzáadunk 32 mg (0,8 mmol) nátriumbórhidridet, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet vízre öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és heptán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így 440 mg 4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzil-alkoholt kapunk, amelynek olvadáspontja 103-104 °C. Kitermelés: 60%.
21. példa
4-[3-(l-Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzil-acetát
Háromnyakú lombikba nitrogénáramban 300 mg (0,7 mmol) előző példa szerint előállított alkoholt, 30 ml diklór-metánt és 230 μΐ (1,6 mmol) trietil-amint helyezünk. Hozzáadunk 60 μΐ (0,8 mmol) acetil-kloridot, és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot heptánból kristályosítjuk, majd leszűrjük, és így 190 mg 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-benzil-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 83-84 °C. Kitermelés: 64%.
22. példa
4-[3-(l-Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-fenil-acetát
A 12. példa e) lépése szerint járunk el, és 2 g (5,9 mmol) 3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)fenil-acetilén és 1,6 g (5,9 mmol) 4-bróm-fenil-acetát reakciójával 1,2 g kívánt acetátot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 92-93 °C. Kitermelés. 43%.
23. példa
4-[3-(l-Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-fenol
A 8. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon 840 mg (1,8 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxietoxi-metoxi)-fenil-etinil]-fenil-acetátból 710 mg kívánt fenolszármazékot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 122-123 °C. Kitermelés: 92%.
24. példa
4-[3-(l-Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-fenoxi-2-etil-4-morfolin
Egy lombikba 380 mg (0,9 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-fenolt, 200 mg 4(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloridot, 300 mg (2 mmol) kálium-karbonátot, 3 mg kálium-jodidot és 50 ml 2-butanont helyezünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 8 órán keresztül forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot heptánnal eldörzsöljük, leszűrjük. 330 mg 4-[3-(l-adamantil)4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-fenoxi-2-4-etil-morfolint kapunk, amelynek olvadáspontja 168-169 °C. Kitermelés: 69%.
25. példa
4- [3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzamid
a) 4-[3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinil] -benzoil-klorid
Egy lombikba 3,14 g (6,8 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-etoxi-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát helyezzük, hozzáadunk 1,4 ml (6,8 mmol) diciklohexil11
HU 217 832 Β amint, és az elegyet egy órán keresztül keveijük. Ezután 500 μΐ (6,8 mmol) tionil-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és újabb egy órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízmentes dietil-éterrel felvesszük, a diciklohexil-aminsót leszűijük, és a szűrletet bepároljuk. 3,3 g nyers sav-kloridot kapunk, amelyet a következő lépéshez tisztítás nélkül használunk fel. b) 4- [3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-benzamid
Egy lombikba 500 μΐ (9,1 mmol) 32%-os ammónium-hidroxidot és 20 ml tetrahidrofuránt helyezünk. Cseppenként hozzáadjuk 1,1 g (2,3 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoilklorid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer ledesztillálása után 550 mg kívánt amidot kapunk, amelynek olvadáspontja 206-207 °C. Kitermelés: 53%.
26. példa
N-Etil-4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzamid
A 25. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon
1,1 g (2,3 mmol) 4-(3-(1-adamantil)-4-(metoxi-etoximetoxi)-fenil-etinil]-benzoil-klorid és 600 μΐ (9,1 mmol) 70%-os etil-amin reakciójával 520 mg kívánt etil-amidot állítunk elő, ennek olvadáspontja 141-142 °C. Kitermelés: 47%.
27. példa
4-[3-( 1 -Adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav-morfolid
A 25. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon
1,1 g (2,3 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoil-klorid és 600 μΐ (6,8 mmol) morfolin reakciójával 930 mg kívánt amidot állítunk elő, ennek olvadáspontja 142-143 °C. Kitermelés: 44%.
28. példa
2-Hidroxi-4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)fenil-etinilj-benzoesav
a) 2-Hidroxi-4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
A 12. példa e) lépésében leírtakkal analóg módon 690 mg (1,9 mmol) 3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoximetoxi)-fenil-acetilén és 530 mg (1,9 mmol) 2-hidroxi4-jód-benzoesav-metil-észter reakciójával 490 mg kívánt metil-észtert állítunk elő, ennek olvadáspontja 96-97 °C. Kitermelés: 52%.
b) 2-Hidroxi-4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és 500 mg (1 mmol) 2-hidroxi-4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észterből 360 mg 2-hidroxi-4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxietoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő. Ennek olvadáspontja 186-187 °C. Kitermelés: 74%.
29. példa
4-[3-(l-Adamantil)-4-(6-hidroxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4-[3-(1 -Adamantil)-4-(6-hidroxi-hexil-oxi)-feniletinil]-benzoesav-metil-észter
Egy lombikba 2 g (5,1 mmol) 4-(3-(1-adamantil)-4hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észtert, 1,1 ml (8,3 mmol) 6-bróm-l-hexanolt, 1,2 g (8,8 mmol) kálium-karbonátot, 20 mg kálium-jodidot és 100 ml 2-butanont helyezünk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és heptán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és így 1,2 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 141-142 °C. Kitermelés: 47%.
b) 4-[3-(l-Adamantil)-4-(6-hidroxi-hexil-oxi)-feniletinilj-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és 400 mg (0,8 mmol) előző lépésben előállított metilészterből 330 mg 4-(3-( l-adamantil)-4-(6-hidroxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő. Ennek olvadáspontja 228-229 °C. Kitermelés: 85%.
30. példa
4-[3-(l-Adamantil)-4-(6-metoxi-hexil-oxi)-fenil-etiml]-benzoesav
a) 4-(3-( 1 -Adamantil)-4-(6-metoxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
Egy lombikba 390 mg (0,8 mmol) 4-(3-( 1-adamantil)-4-(6-hidroxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metilésztert, 10 ml toluolt és 200 μΐ 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot helyezünk. Hozzáadunk 20 mg (5,4 mmol) tetrabutil-ammónium-jodidot, 100 μΐ (0,9 mmol) dimetil-szulfátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ez után vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát és heptán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer lepárlása után 60 mg kívánt metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 112-113 °C. Kitermelés: 15%.
b) 4-(3-( 1 -Adamantil)-4-(6-metoxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint 170 mg (0,34 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 100 mg 4-(3-( l-adamantil)-4-(6-metoxi-hexil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 241-242 °C. Kitermelés: 61%.
31. példa
4-(3-( l-Adamantil)-4-[2-(4-morfolino)-etoxi]-fenil-etinil]-benzoesav
HU 217 832 Β
a) 4-[[3-( 1 -Adamantil)-4-(2-morfolino)-etoxi]-fenil-etinil]]-benzoesav-metil-észter
A 29. példa a) lépésében leírtakkal analóg módon 750 mg (1,9 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-feniletinil]-benzoesav-metil-észtert reagáltatunk 430 mg (2,3 mmol) 4-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloriddal, és így 540 mg kívánt metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 208-209 °C. Kitermelés: 56%.
b) 4-[[3-(l-Adamantil)-4-(2-morfolino)-etoxi]-fenil-etinil]]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtak szerint járunk el, és 540 mg (1 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 410 mg 4-((3-( l-adamantil)-4-(2-morfolino)-etoxi]-fenil-etinil]]-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 271-272 °C. Kitermelés: 79%.
32. példa
4-(3-(1 -Adamantil)-4-(5-karbamoil-pentil-oxi)-feniletinilj-benzoesav
a) 4-[3-(1 -Adamantil)-4-(5-karbamoil-pentil-oxi)-feniletinilj-benzoesav-metil-észter
A 29. példa a) lépésében leírtakkal analóg módon
772 mg (2 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-feniletinilj-benzoesav-metil-észtert 584 mg (3 mmol) 6bróm-hexán-amiddal reagáltatunk, és így 364 mg kívánt metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 198-200 °C. Kitermelés: 26%.
b) 4-[3-(l-Adamantil)-4-(5-karbamoil-pentil-oxi)-feniletinilj-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon 254 mg (0,5 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 100 mg 4-(3-( l-adamantil)-4-(5-karbamoil-pentil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 269-270 °C. Kitermelés: 40%.
33. példa
4-[3-( 1 -Adamantil)-4-(3-hidroxi-propil-oxi)-fenil-etinilj-benzoesav
a) 4-[3-(l-Adamantil)-4-(3-hidroxi-propil-oxi)-feniletinil]-benzoesav-metil-észter
A 29. példa a) lépésében leírtakkal analóg módon
773 mg (2 mmol) 4-[3-(l-adamantil)-4-hidroxi-feniletinilj-benzoesav-metil-észtert 417 mg (3 mmol) 3bróm-l-propanollal reagáltatunk, és így 683 mg kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 180-182 °C. Kitermelés: 77%.
b) 4-(3-( 1 -Adamantil)-4-(3-hidroxi-propil-oxi)-feniletinilj-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon 678 mg (1,52 mmol) előző lépésben előállított metilészterből 600 mg 4-(3-(l-adamantil)-4-(3-hidroxi-propil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 290-292 °C. Kitermelés: 92%.
34. példa
4-(3-( l-Adamantil)-4-(3-hidroxi-2-metil-propil-oxi)fenil-etinilj-benzoesav
a) 4-(3-( 1 -Adamantil)-4-(3-hidroxi-2-metil-propil-oxi)fenil-etinilj-benzoesav-metil-észter
A 29. példa a) lépésében leírtakkal analóg módon 773 mg (2 mmol) 4-(3-( 1-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinilj-benzoesav-metil-észtert 477 mg (3 mmol) 3-bróm2-metil-l-propanollal reagáltatunk, és így 250 mg kívánt metil-észtert állítunk elő, amelynek olvadáspontja 174-176 °C. Kitermelés: 27%.
b) 4-(3-( 1 -Adamantil)-4-(3-hidroxi-2-metil-propil-oxi)fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon 228 mg (0,5 mmol) előző lépésben előállított metil-észterből 166 mg 4-[3-(l-adamantil)-4-(3-hidroxi-2-metiIpropil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő, amelynek olvadáspontja 260-262 °C. Kitermelés: 72%.
35. példa
4-(3-( l-Adamantil)-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-ilmetoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
a) 4-(3-(l-Adamantil)-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
1,22 g (3,1 mmol) 4-(3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához egymás után hozzáadunk 523 mg kálium-karbonátot, majd 1,08 g (3,8 mmol) 3tozil-oxi-l,2-propán-diol-acetonidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 80 °C-on melegítjük 16 órán keresztül. Szokásos feldolgozás után a kapott maradékot heptánnal eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk. 862 mg kívánt metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 203-204 °C. Kitermelés: 55%.
b) 4-(3-( 1 -Adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon 404 mg (0,8 mmol) előző lépésben előállított metilészterből kiindulva 341 mg 4-[3-(l-adamantil)-4-(2,2dimetil-1,3-dioxolán-4-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesavat állítunk elő. Olvadáspontja: 272-274 °C. Kitermelés: 87%.
36. példa
4-(3-(1-Adamantil)-4-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-feniletinilj-benzoesav
a) 4-[3-(l-Adamantil)-4-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észter
450 mg (0,9 mmol) 4-(3-( 1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav-metil-észtert 10 ml 40%-os hangyasavoldatban szuszpendálunk, majd három napon keresztül 100 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. 220 mg kívánt metil-észtert kapunk, ennek olvadáspontja 202-203 °C. Kitermelés: 53%.
b) 4-(3-(1 -Adamantil)-4-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesav
A 8. példa b) lépésében leírtakkal analóg módon 205 mg (0,44 mmol) előző lépésben előállított metilészterből 153 mg 4-[3-(l-adamantil)-4-(2,3-dihidroxi13
HU 217 832 Β
propil-oxi)-fenil-etinil]-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 300-302 °C. Kitermelés: 78%.
37. példa
Ebben a példában különböző, találmány szerinti ve-
gyületet tartalmazó készítményt mutatunk be.
A) Orálisan adagolandó
a) 0,2 grammos tabletta
- az 1. példa szerinti vegyület 0,001 g
- keményítő 0,114 g
- bikalcium-foszfát 0,020 g
- szilícium-dioxid 0,020 g
- laktóz 0,030 g
- talkum 0,010 g
- magnézium-sztearát 0,005 g
b) Iható szuszpenzió 10 ml-es ampullákban
- 2. példa szerinti vegyület 0,05 g
- glicerin 1,000 g
- 70%-os szorbit 1,000 g
- nátrium-szacharinát 0,010 g
- metil-parahidroxi-benzoát 0,080 g
- aroma qs
- tisztított víz qsp 10 ml
B) Helyileg adagolva
a) Kenőcs
- 1. példa szerinti vegyület 0,020 g
- izopropil-mirisztát 81,700 g
- folyékony vazelinolaj 9,100 g
- szilícium-dioxid
(a DEGUSSA cég által
Aérosil 200 néven
forgalmazott termék) 9,180 g
b) Kenőcs
- 2. példa szerinti vegyület 0,300 g
_ gyógyszerkönyvi
fehér vazelin qsp 100 g
c) „Víz az olajban” nemionos krém
- 3. példa szerinti vegyület 0,100 g
- emulgeáló lanolin-alkoholok,
viaszok és olajok keveréke
(a BDF cég által „Vízmentes
eucerin” néven forg. termék 39,900 g
- metil-parahidroxi-benzoát 0,075 g
- propil-parahidroxi-benzoát 0,075 g
- steril ionmentes víz qsp 100 g
d) Oldat
— 1. példa szerinti vegyület 0,100 g
- polietilénglikol (PEG 400) 69,900 g
- 95%-os etanol 30,000 g
e) Hidrofób kenőcs
- 3. példa szerinti vegyület 0,300 g
- izopropil-mirisztát 36,400 g
- szilikonolaj
(a RHONE-POULENC cég
által „Rhodorsil 47 V 300 néven
forgalmazott termék) 36,400 g
- méhviasz 13,600 g
— szilikonolaj (a GOLDSCHMIDT cég által Abil 300000 est néven forgalmazott termék qsp 100 g
Nemionos „olaj a vízben” krém
- 4. példa szerinti vegyület 0,500 g
- cetil-alkohol 4,000 g
- glicerin-monosztearát 2,500 g
- PEG 50 sztearát 2,500 g
- karitévaj 9,200 g
- propilénglikol 2,000 g
- metil-parahidroxi-benzoát 0,075 g
- propil-parahidroxi-benzoát 0,075 g
- steril ionmentes víz qsp 100 g
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását illusztráljuk.
Megvizsgáltuk a vegyületeket az egerek embrionális teratokarcinóma F9 sejtjei differenciálódására vonatkozó vizsgálatban, amelyet a már idézett irodalmi helyen (lásd Strickland et al, Cancer Research, 43., 5268-5272. 1983. november) írtak le.
Ebben az in vitro vizsgálatban a következő eredményeket kaptuk:
Példaszám F9 vizsgálat
CAD 50 (nM)
1. 3
3. 60
5. 100
11. 50
CAD 50: a maximális reakció felének eléréséhez szükséges dózis.
A vegyületek retinoid hatása tehát kimutatható, vagyis a vegyületek alkalmasak a már korábban felsorolt beteg állapotok kezelésére.

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, ahol R1 jelentése -CH2-O-H, -CH2-O-CO-R5, -O-H,
    -O-(CH2)m-R7, -CO-R8, -O-C(O)-R5 vagy
    -CO-O-H csoport, amelyekben m értékét, valamint R5-Rs jelentését alább definiáljuk,
    Ar jelentése (a), (b), (c) vagy (e) csoport, ahol R11 jelentését az alábbiakban definiáljuk,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 csoport, vagy egy -O-R13 általános képletű csoport, ahol R13 jelentését az alábbiakban definiáljuk,
    R3 jelentése -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 csoport,
    -O-(CH2)q-R14 általános képletű csoport, amelyben q értékét, valamint R14 jelentését az alábbiakban definiáljuk, és a fenti csoportokban m értéke 1, 2 vagy 3, q értéke 0-12 közötti egész szám, a szélső értékeket is beleértve,
    R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó,
    5-7 tagú telített gyűrű, ahol a további heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet,
    HU 217 832 Β
    R8 jelentése hidrogénatom vagy -NR’R” általános képletű csoport, amelyben R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy az -NR’R” általános képletű csoport jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó,
    5-7 tagú telített heterociklusos csoport, ahol a további heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet,
    R11 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    R13 jelentése 1-15 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R14 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, mono- vagy polihidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, amelyben a hidroxilcsoport adott esetben metoxi vagy acetonid formában védve van, fenil- vagy naftilcsoport, vagy karbamoil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, vagy heterociklusos-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol a heterociklus a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, adott esetben egy további heteroatomot tartalmazó, 5-7 tagú telített gyűrű, amelyben a további heteroatom oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehet, és sztereokémiái izomerjeik és sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkálifémvagy alkálifoldfém-, vagy cink- vagy szerves aminsóik formájában.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az 1 -6 szénatomos alkilcsoport jelentése metil-, etil-, izopropil-, butil-, tercier butil- vagy hexilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R13 jelentésében az 1-15 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport metil-, etil-, propil-, 2-etil-hexil-, oktil- vagy dodecilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R14 jelentésében a monohidroxi-alkil-csoport 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil- vagy 3-hidroxipropil-csoport.
  6. 6. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R14 jelentésében a polihidroxi-alkil-csoport 2,3-dihidroxi-propil-csoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R7, R8 és/vagy R14 jelentésében a heterociklusos csoport morfolinocsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül egy vagy több, alábbiakban felsorolt vegyület:
    4-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-benzoesav,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-feniletinilj-benzoesav,
    4- [3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-benzoesav,
    5- [3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav,
    5- [3-(l-adamantil)-4-hidroxi-fenil-etinil]-2-tiofénkarbonsav,
    2-[3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-4-tiofénkarbonsav,
    6- [3-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil]-2-naftoesav,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-nonil-oxi-fenil-etinil]-benzoe sav,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-etinil]-benzoe sav,
    4-[3-(l-adamantil)-4-dodecil-oxi-fenil-etinil]-benzoe sav,
    4-[3-(l-adamantil)-4-(ciklopropil-metoxi)-fenil-eti ml]-benzoesav,
    4-[2-hexil-oxi-5-( 1 -adamantil)-4-hexil-oxi-fenil-eti ml]-benzoesav,
    4-[3-(1 -adamantil)-4-heptil-oxi-fenil-etinil]-benzoe sav,
    6- [3 -(1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil etinil]-nikotinsav,
    4-[2-metoxi-5-(l-adamantil)-4-metoxi-fenil-etinil] benzoesav,
    4-[2-(metoxi-etoxi-metoxi)-5-( 1 -adamantil)-4-(me· toxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
    4-[2-metoxi-5-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-me· toxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
    4- [3 -(1 -adamantil)-4-benzil-oxi-fenil-etinil] -benzoesav,
    4- [3 -(1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil· etinil]-benzaldehid,
    4- [3 -(1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil etinil]-benzol-metanol,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil· etinil]-benzil-acetát,
    4- [3 -(1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil· etinil]-fenil-acetát,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil etinil]-fenol,
    4- [3 -(1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil etinil]-fenoxi-2-etil-4-morfolin,
    4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil· etinilj-benzamid,
    N-etil-4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)· fenil-etinil]-benzamid,
    4-[3-(l-adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil· etinilj-benzoesav-morfolid,
    2-hidroxi-4-[3-( 1 -adamantil)-4-(metoxi-etoxi-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-(6-hidroxi-hexil-oxi)-fenil-etiml]-benzoesav,
    4-[3-(1 -adamantil)-4-(6-metoxi-hexil-oxi)-fenil-etiml]-benzoesav,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-[2-(4-morfolino)-etoxi]-fenil etinil]-benzoesav,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-(3-karbamoil-propil-oxi)-feniletinil]-benzoesav,
    4-[3-(l-adamantil)-4-(5-karbamoil-pentil-oxi)-feniletinil]-benzoesav,
    4-[3-( 1 -adamantil)-4-(3-hidroxi-propil-oxi)-fenil-etiml]-benzoesav,
    4-[3-(l-adamantil)-4-(3-hidroxi-2-metil-propil-oxijfenil-etinil]-benzoesav,
    4-[3-(l-adamantil)-4-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4il-metoxi)-fenil-etinil]-benzoesav,
    4-[3-(l-adamantil)-4-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)· fenil-etinil]-benzoesav.
    HU 217 832 Β
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol egy vagy több, előnyösen valamennyi szubsztituens jelentése a következő:
    R1 jelentése -CO-R8 általános képletű csoport,
    R3 jelentése -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 vagy -O-(CH2)q-R14 általános képletű csoport,
    Ar jelentése (a) vagy (e) képletű csoport, és R2 jelentése -O-R13 általános képletű csoport, és R8,
    R1 ·, R13, R14 és q jelentése az 1. igénypont szerinti.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyszerként történő felhasználásra.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek bőrgyógyászati, reumás, légzőszervi, szív-, érrendszeri és szemészeti bántalmak kezelésére és oszteoporózis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerként történő fel- 15 használásra.
  12. 12. Egy vagy több, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása bőrgyógyászati, reumás, légzőszervi, szív-, érrendszeri és szemészeti bántalmak kezelésére, valamint oszteoporózis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  13. 13. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerésze5 ti lég elfogadható vivőanyagban egy vagy több, 1-9.
    igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti készítmény, amelyben az egy vagy több, 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület koncentrációja a készítmény összes tömegé10 re vonatkoztatva 0,001 és 5 tömeg% közötti.
  15. 15. Kozmetikai készítmény, amely kozmetikailag elfogadható vivőanyagban egy vagy több, 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti készítmény, amelyben az egy vagy több, 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület koncentrációja a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,001 és 3 tömeg% közötti.
  17. 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti kozmetikai készítmény alkalmazása test- vagy hajápolásra.
HU9501166A 1994-04-26 1995-04-25 Új, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények és alkalmazásuk HU217832B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405018A FR2719044B1 (fr) 1994-04-26 1994-04-26 Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501166D0 HU9501166D0 (en) 1995-06-28
HUT74009A HUT74009A (en) 1996-10-28
HU217832B true HU217832B (hu) 2000-04-28

Family

ID=9462511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501166A HU217832B (hu) 1994-04-26 1995-04-25 Új, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények és alkalmazásuk

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5574036A (hu)
EP (1) EP0679631B1 (hu)
JP (1) JP2756424B2 (hu)
KR (1) KR100191819B1 (hu)
AT (1) ATE165808T1 (hu)
AU (1) AU674814B2 (hu)
BR (1) BR9501613A (hu)
CA (1) CA2147808C (hu)
DE (1) DE69502334T2 (hu)
DK (1) DK0679631T3 (hu)
ES (1) ES2120145T3 (hu)
FI (1) FI951983A (hu)
FR (1) FR2719044B1 (hu)
HU (1) HU217832B (hu)
IL (1) IL113474A (hu)
NO (1) NO303492B1 (hu)
NZ (1) NZ270914A (hu)
PL (1) PL180846B1 (hu)
RU (1) RU2125554C1 (hu)
ZA (1) ZA952975B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2733684B1 (fr) * 1995-05-03 1997-05-30 Cird Galderma Utilisation de retinoides dans une composition cosmetique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
US6262117B1 (en) 1999-02-18 2001-07-17 Allergan Sales, Inc. Method and composition for treating acne
US6436993B1 (en) * 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
US6711552B1 (en) * 1999-08-27 2004-03-23 Matthew W. Kay Apparatus and method for saving commerce related information in a broadcast programming network
US6956049B1 (en) * 1999-08-31 2005-10-18 Merck & Co., Inc. Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
GB0103045D0 (en) * 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
US20070060618A1 (en) * 2002-10-24 2007-03-15 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
JP4736463B2 (ja) * 2004-02-27 2011-07-27 住友ベークライト株式会社 縮合系高分子原料およびそれらの合成法
JP2007031663A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Fujifilm Corp 膜形成用組成物、それを用いて形成された絶縁膜及び電子デバイス
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
CA2740484C (en) * 2008-10-17 2021-09-21 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
RU2125554C1 (ru) 1999-01-27
JPH0892136A (ja) 1996-04-09
US5798354A (en) 1998-08-25
EP0679631A1 (fr) 1995-11-02
US5574036A (en) 1996-11-12
PL180846B1 (pl) 2001-04-30
DK0679631T3 (da) 1998-10-07
NZ270914A (en) 1997-01-29
HU9501166D0 (en) 1995-06-28
FI951983A0 (fi) 1995-04-26
FR2719044B1 (fr) 1996-05-31
AU674814B2 (en) 1997-01-09
IL113474A0 (en) 1995-07-31
CA2147808C (fr) 2001-02-13
HUT74009A (en) 1996-10-28
ZA952975B (en) 1995-12-21
ES2120145T3 (es) 1998-10-16
NO303492B1 (no) 1998-07-20
EP0679631B1 (fr) 1998-05-06
IL113474A (en) 2000-06-01
RU95106684A (ru) 1996-12-27
DE69502334D1 (de) 1998-06-10
DE69502334T2 (de) 1998-09-03
ATE165808T1 (de) 1998-05-15
PL308339A1 (en) 1995-10-30
NO951544L (no) 1995-10-27
NO951544D0 (no) 1995-04-24
KR100191819B1 (ko) 1999-06-15
FR2719044A1 (fr) 1995-10-27
CA2147808A1 (fr) 1995-10-27
AU1650995A (en) 1995-11-16
JP2756424B2 (ja) 1998-05-25
BR9501613A (pt) 1997-09-16
FI951983A (fi) 1995-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4925658A (en) Aromatic esters and thioesters and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
HU217832B (hu) Új, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények és alkalmazásuk
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
US5387594A (en) Di(aromatic) compounds and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
JP2618226B2 (ja) レチノイド形活性をもつ新規ナフタリン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧用組成物
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
USRE37947E1 (en) Aromatic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PL185512B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania
EP0584191B1 (fr) Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
IE871922L (en) Bicyclic aromatic compounds.
HU220240B (hu) Retionidok alkalmazása kozmetikai készítményekben vagy gyógyászati készítmények előállítására
KR100263581B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물
US6632963B1 (en) Bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6156750A (en) Bioactive bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PT826657E (pt) Novos compostos moduladores dos receptores hormonais composicoes que os compreendem e sua utilizacao em terapia
US5702710A (en) Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
EA001060B1 (ru) Диароматические соединения пропинила или диенила, промежуточные соединения, фармацевтические и косметические композиции на основе указанных соединений и применение косметических композиций
US5468897A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
US4892940A (en) Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
US5173289A (en) Aromatic esters and thioesters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee