NO166483B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166483B NO166483B NO894197A NO894197A NO166483B NO 166483 B NO166483 B NO 166483B NO 894197 A NO894197 A NO 894197A NO 894197 A NO894197 A NO 894197A NO 166483 B NO166483 B NO 166483B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- naphthyl
- tetrahydro
- tetramethyl
- acid
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- -1 bicyclic naphthalene compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 12
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- RWYREGSYPCNZTL-UHFFFAOYSA-N cd564 Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 RWYREGSYPCNZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYAJZQYENGWICE-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(O)C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 AYAJZQYENGWICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- HZCPEPKCSGZBBI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-carbonochloridoylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 HZCPEPKCSGZBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHCIQXFEPNNKHN-UHFFFAOYSA-N 6-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=CC(C(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)C(=O)O)=CC=C21 GHCIQXFEPNNKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- INYHDQPJDUAUEK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=O)C1=CC3=CC=C(C=C3C=C1)C(=O)NCC)=CC=2 INYHDQPJDUAUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- CXMAJQCVCWPGNQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(1,1,3,3-tetramethyl-2H-indene-5-carbonyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=CC(C(=O)C2=CC3=CC=C(C(=C3C=C2)C(O)=O)C)=C1 CXMAJQCVCWPGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDZUGMPZOWDRHT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(tricyclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-triene-4-carbonyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=C(C(O)=O)C(C)=CC=C2C=C1C(=O)C(C=C12)=CC=C1C1CC2CC1 BDZUGMPZOWDRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSPDYGICHBLYSD-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(C)=CC=C21 ZSPDYGICHBLYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAEXIVGITXTVRI-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2h-indene-5-carbonyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)C3=CC=C4C(C)(C)C(C(C4=C3)(C)C)C)=CC=C21 WAEXIVGITXTVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMVQDKAHBCZQCK-UHFFFAOYSA-N 6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(C(=O)C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 PMVQDKAHBCZQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCAPRJSGSIUEFY-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)butoxymethyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(COCCCCC=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 JCAPRJSGSIUEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- LATWAABIARSDOR-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1C(=O)C(C=C1C=C2)=CC=C1C=C2C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 LATWAABIARSDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYVMXNLTZEWSR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-[n-hydroxy-c-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)carbonimidoyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=NO)C1=CC3=CC=C(C=C3C=C1)C(=O)NCC)=CC=2 FYYVMXNLTZEWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- ZCMKNGQFIXAHLP-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3-pentamethyl-2h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)C(C)C(C)(C)C2=C1 ZCMKNGQFIXAHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 CCQKWSZYTOCEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAYFFGUPBPCQDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2H-indene-5-carbonyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C=CC2=CC(C(=O)C3=CC=C4C(C)(C)C(C(C4=C3)(C)C)C)=CC=C21 QAYFFGUPBPCQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXHJYNARVWUQFK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=CC(C(=O)C3=CC4=CC=C(C(=C4C=C3)C(O)=O)C)=CC=C21 SXHJYNARVWUQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJBYIVFRCNFGQT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-2-[[6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-2-carbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=O)C1=CC3=CC=C(C=C3C=C1)C(=O)NC(CCSC)C(O)=O)=CC=2 NJBYIVFRCNFGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQFCIZHYNFQECE-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene-5-carbonyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)C=3C=C4C(C)(C)CC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 VQFCIZHYNFQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZECUWXTYARSTNG-UHFFFAOYSA-N 6-(tricyclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-triene-4-carbonyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=C1C(=O)C(C=C12)=CC=C1C1CC2CC1 ZECUWXTYARSTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQCAOPVQPPXNJU-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(C(O)C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 FQCAOPVQPPXNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- KDYFYCPPIWVAAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylsulfanyl-2-[[6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-2-carbonyl]amino]butanoate Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=O)C1=CC3=CC=C(C=C3C=C1)C(=O)NC(CCSC)C(=O)OCC)=CC=2 KDYFYCPPIWVAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- CBLDDDFRSHFQLW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1CCCC2=CC(C(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)C(=O)NCC)=CC=C21 CBLDDDFRSHFQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEXJQGDZKFZQJV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-[hydroxy-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(O)C1=CC3=CC=C(C=C3C=C1)C(=O)NCC)=CC=2 GEXJQGDZKFZQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=CC=C1 PNCWHIAZZSDHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHPXPGPLFNPLX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-[N-hydroxy-C-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)carbonimidoyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=NO)C1=CC3=CC=C(C(=C3C=C1)C(O)=O)CC)=CC=2 GAHPXPGPLFNPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFSRINAGAVRSOE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-[[(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)amino]methyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(NCC1=CC3=CC=C(C(=C3C=C1)C(O)=O)CC)=CC=2 VFSRINAGAVRSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINJNJLMCTUAJB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carbonyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=O)C1=CC3=CC=C(C(=C3C=C1)C(O)=O)C)=CC=2 XINJNJLMCTUAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMMUPPBPVKWKM-RHRFEJLCSA-N 2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=[14CH]C2=CC(C)=CC=C21 QIMMUPPBPVKWKM-RHRFEJLCSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 2-naphthoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CWYOWEXREOJIMB-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=C1C(C)(C)C=CC2(C)C CWYOWEXREOJIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSRRHDPHVZAHH-UHFFFAOYSA-N 5,8,11-eicosatrienoic acid Chemical class CCCCCCCCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O UNSRRHDPHVZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOSXEYFOOSUGG-UHFFFAOYSA-N 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(CC=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 FOOSXEYFOOSUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGHWZIECUKITN-UHFFFAOYSA-N 6-[[(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)amino]methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(CNC=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 ZZGHWZIECUKITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXGTWAITRAECJ-UHFFFAOYSA-N 6-[[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)acetyl]oxymethyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(COC(=O)CC=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 NQXGTWAITRAECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAKDULIIGWVIL-UHFFFAOYSA-N 6-[chloro-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(Cl)C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 OTAKDULIIGWVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEMAUGWFBBYMRZ-UHFFFAOYSA-N 6-[hydroxy-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2h-inden-5-yl)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(O)C3=CC=C4C(C)(C)C(C(C4=C3)(C)C)C)=CC=C21 NEMAUGWFBBYMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZIUDLOJHVHLZ-UHFFFAOYSA-N 6-[n-hydroxy-c-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)carbonimidoyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=NO)C=3C=C4C(C)(C)CCC(C4=CC=3)(C)C)=CC=C21 RNZIUDLOJHVHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 206010033554 Palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- ILMCRZOMKCLIFZ-UHFFFAOYSA-N benzonorbornene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CCC1C2 ILMCRZOMKCLIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-naphthalene Natural products C1=CC=CC2=CC(C)=CC=C21 QIMMUPPBPVKWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- MGLDCXPLYOWQRP-UHFFFAOYSA-N eicosa-5,8,11,14-tetraynoic acid Chemical compound CCCCCC#CCC#CCC#CCC#CCCCC(O)=O MGLDCXPLYOWQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000003752 improving hair Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- KQTVXEOQCLIUNX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2h-indene-5-carbonyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(C)C(C)(C)C2=CC(C(=O)C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)NCC)=C1 KQTVXEOQCLIUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZOVOZYQPUEHV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-(1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene-5-carbonyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=CC(C(=O)C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)NCC)=C1 NCZOVOZYQPUEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTSJNCVXOEANS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-[hydroxy-(1,1,2,3,3-pentamethyl-2h-inden-5-yl)methyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C)(C)C(C)C(C)(C)C2=CC(C(O)C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)NCC)=C1 FVTSJNCVXOEANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMUVKNLJIXAYQA-UHFFFAOYSA-N n-ethylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCC)=CC=C21 GMUVKNLJIXAYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N tioxolone Chemical compound OC1=CC=C2SC(=O)OC2=C1 SLYPOVJCSQHITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003070 tioxolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye bicykliske naftalenderivater.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser aktivitet i den topiske og systemiske behandling av dermatologiske sykdommer som henger sammen med en keratiniseringsforstyrrelse (differensiell-proliferasjon) og dermatologiske sykdommer (eller andre) som har inflammatoriske og/eller immunoallergiske komponenter og ved behandlingen av sykdommer som henger sammen med degenerering av bindevevet samt en anti-tumor-aktivitet.
Videre kan disse forbindelser anvendes med behandling av atrofi, det være seg cutan eller repiratorisk, og ved behandling av reumatoid psoriasis.
Disse forbindelser utviser også god aktivitet mot mikrobene som er involvert i akne.
Endelig er forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse nyttige for anvendelse på opthamolbgifeltet, særlig ved behandling av korneopatier.
De bicykliske naftalenderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan representeres ved formel:
hvor
A representerer metylen eller dimetylen, substituert eller ikke med lavere alkyl,
Rl' R2' R3°9 R4 representerer hver uavhengig hydrogen eller lavere alkyl som har 1-6 karbonatomer, eller
Rl og R3 sammen danner en metylen eller dimetylenbro når A representerer dimetylen,
R' representerer hydrogen, OH, alkoksy som har 1-4 karbonatomer, acyloksy som har 1-4 karbonatomer eller amino,
R" representerer hydrogen eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, eller
R' og R" danner sammen en oksogruppe (=0), en metylengruppe (=CH2) eller en hydroksyiminogruppe (=N-0H),
R representerer -CH2OH eller -C0R5,
R5 representerer hydrogen, ORg eller
R6 representerer hydrogen, alkyl som har fra 1-6 karbonatomer,
r' og r" representerer hver uavhengig hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hydroksyfenyl, hydroksyl-laverealkoksy-alkyl eller karboksy-laverealkyltio-lavere-alkyl,
og salter av nevnte forbindelser med formel I.
Når forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse foreligger i form av salter, kan de være salter av alkali- eller jordalkalimetaller eller sink, eller av et organisk amin når de har minst en fri syrefunksjon, eller salter av en mineralsyre eller organisk syre, særlig hydroklorid, hydrobromid eller citrat når de har minst en aminfunksj on.
Representative forbindelser med formel I som er særlig foretrukne, omfatter de som korresponderer til de følgende formler II, III og IV:
hvori R' representerer hydrogen eller OH, R" representerer hydrogen eller R' og R" danner sammen en oksogruppe (=0), R representerer CH20H eller -C00R6, R6 representerer hydrogen eller alkyl som har 1-6 karbonatomer, og R7 representerer
hydrogen eller metyl.
hvori Rlf R2, R3 og R4 representerer -CH3, R<1> representerer hydrogen, OH, alkoksy som har 1-4 karbonatomer eller acyloksy som har 1-4 karbonatomer, R" representerer hydrogen, eller R' og R" danner sammen en oksorest (=0) eller en metylenrest (=CH2), R representerer -CH2OH eller -
COR5,
R5 representerer hydrogen, ORg eller
Rg representerer hydrogen eller alkyl som har 1-6 karbonatomer, og r' og r" representerer hver uavhengig hydrogen, alkyl som har 1-6 karbonatomer, 4-hydroksyfenyl, 2'-hydrok-syetyl eller l-karboksy-3-metyltiopropyl.
hvori R<1> og R" sammen danner en oksorest (=0), R represen-
terer -COR5,
R5 representerer -0R6 eller
Rg representerer hydrogen eller alkyl som har 1-6 karbonatomer, og r' og r" representerer hver uavhengig hydrogen og alkyl som har 1-6 karbonatomer.
Representative forbindelser med formel I fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende:
(1) 6-((1,1,3,3,tetrametyl-5-indanyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat, (2) 6-((l,l,3,3,tetramety1-5-indany1)karbonyl)2-mety1-naftalenkarboksylsyre, (3) 6-((1,1,2,3,3,pentametyl-5-indanyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat, (4) 6-((1,1,2,3,3,pentametyl-5-indanyl)karbonyl)2-mety1-naftalenkarboksylsyre, (5) 6-((l,l,2,3,3,pentametyl-5-indanyl)hydroksymety1)2-metylnaftalenkarboksylsyre, (6) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-hydroksymetyl)2-naftalenkarboksylsyre, (7) N-etyl-6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyl)hydroksymetyl)2-naftalenkarboksamid, (8) 1-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1(6-karboksy-2-naftyl)metan, (9) N-etyl-6-((1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid, (10) N-etyl-6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid, (11) N-etyl-6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)hydroksymetyl) -2-naftalenkarboksamid, (12) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-acetoksymety1)-2-naftalenkarboksylsyre, (13) 6-(2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2-etenyl)-2-metylnaftalenkarboksylat, (14) 6-(2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)2-etenyl)-2-metylnaftalenkarboksylsyre, (15) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-hydroksymetyl)-2-naftalenkarbinol, (16) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-butoksymetyl)-2-naftalenkarbinol, (17) 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafty1)-butoksymetyl)-2-naftalenkarboksylsyre, (18) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-hydroksymetyl)-2-naftaldehyd, (19) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-hydroksyiminoetyl)-2-etylnaftalenkarboksylat, (20) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-hydroksyiminoetyl)-2-naftalenkarboksylsyre, (21) N-etyl-6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyiminometyl)-2-naftalenkarboksamid, (22) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-aminometyl)-2-naftalenkarboksylat, (23) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-aminometyl)-2-naftalenkarboksylsyre, (24) 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-karbonyl)-2-naftalenkarboksylsyre og dens metylester, (25) N-etyl-6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid, (26) 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-karbonyl)-2-naftalenkarboksaldehyd, (27) 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-karbonyl)-2-haftalenkarbonyl, (28) N(2<1->hydroksy-2-etoksyetyl)-6-(5,5,8,8-tetramety1-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid, (29) N-p-hydroksyfenyl-6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid, (30) N- (l-retoksykarbonyl-3-metyltiopropyl) -6-( (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid, (31) N-(l-karboksy-3-metyltiopropyl)-6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydo-2-naftyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid, (32) 6-((5,8-metylen-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre og dens metylester, (33) 6-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksylsyre og dens metylester, og (34) N-etyl-6-((5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)-2-naftalenkarboksamid.
Disse forbindelser kan oppnås i henhold til forskjellige fremgangsmåter som en funksjon av deres struktur. De fremstilles fortrinnsvis i henhold til følgende reaksjons-skjema: Kloridet av 6-alkoksykarbonyl-2-naftalenkarboksylsyre (2) oppnås ved monoforsåpningsreaksjonen av 2,6-alkylnaftalen-dikarboksylat og dannelsen av kloridet ved omsetning med tionylklorid i henhold til kjente fremgangsmåter for fremstilling av syreklorider.
Blant utgangsreaktantene med formel (1) er tetralin og in-dan kommersielle produkter. 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen (eller 5,5,8,8-tetrametyltetralin) fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet ved H.Q. Brunson og J.W. Kroger, J.Am.Chem.Soc. 62, 36-44 (1940). 5,8-metylen-5,6,7,8-tetrahydronaftalen fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J.Org.Chem., 32, 893901,
(1967). 1,1,2,3,3-pentametylindan og 1,1,3,3-tetrametylindan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fransk patent 1.392.804.
Kondensasjonsreaksjonen av 6-alkoksykarbonyl-2-naftalen-karboksylsyreklorid (2) med den bicykliske aromatiske forbindelse (1) utføres under konvensjonelle Friedel-Crafts-reaksjonsbetingelser, dvs. i nærvær av vannfritt aluminiumklorid eller tinn(II)klorid i 1,2-dikloretan ved en temperatur mellom 0'C og 25°C med omrøring.
Utgående fra ketoesteren (3) fremstilles ved forsåpning den korresponderende ketosyre (4) som deretter kan omdannes til amidet med formel (5) ved omsetning ved et amin med
formel
(r' og r" har samme betydning som oppført
ovenfor)
i nærvær av N,N<1->karbonyl diimidazol (CDI).
Utgående fra keto-syren (4) frembringer reduksjonen med natriumborhydrid med et organisk løsningsmiddel såsom THF den sekundære alkohol (6), og reduksjonen med aluminium-litiumhydrid av ketosyren (4) frembringer diolen (7).
Ved oksydasjon av diol (7) med en ekvivalent av pyridiniumklorkromat (PCC) frembringes aldehydalkoholen (8); når det anvendes minst 2 ekvivalenter av PCC frembringes ketoalde-hydet (9).
Forbindelsene hvori R<*>=R"=H oppnås ved reduksjon av ketonderivatene med sink i eddiksyre i nærvær av HC1.
Reduksjonsreaksjonene av karbonyl må dog være forenlig med gruppen Rs natur. Det kan være ønskelig å sikre denne med en eventuell beskyttelse, dog medfører reduksjonen av kar-bonylet ingen problemer når R=C02H.
Acyloksyderivatene av forbindelsene med formel (I) (R'= C^-C4~acyloksy og R"=H) oppnås ved å omsette en aktivert form av syren, såsom et anhydrid eller et syreklorid med en forbindelse i henhold til oppfinnelsen i hvilken R'=OH og
R"=H.
Alkoksyderivatene av forbindelsen med formel (I) (R'= C1- C4 alkoksy og R"=H) oppnås på samme måte utgående fra forbindelser med formel (I) (R'=OH og R"=H) i henhold til kjente fremgangsmåter.
For fremstillingen av acyloksy og alkoksyderivater er det foretrukket at gruppen R er en ester, en syre eller en amidfunksjon.
Forbindelsene med formel (i) i hvilke R" og R"= metylen (=CH2) fremstilles ved Wittig-reaksjonen i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsene med formel (i) hvori R' og R" = hydroksyimino (=N-OH) oppnås ved omsetning av hydroksylaminhydroklorid med tilsvarende karbonylforbindelser i et organisk løsnings-middel såsom etanol i nærvær av en mineralbase så som natriumbikarbonat eller en organisk base så som trietylamin. Disse hydroksyiminoderivater fører ved reduksjon med sink i et surt medium til aminer med formel (I) i hvilke R'=NH2 og
R"=H.
Forbindelsene utviser utmerket aktivitet i hemningsforsøk av ornitindekarboksylase i nakne rotter etter induksjon ved "tape stripping", (M. Bouclier et al, Dermatologica 169, No. 4 (1984)). Dette forsøk betraktes som et mål for en antiproleiferativ aktivitet.
Disse forbindelser er spesielt hensiktsmessige ved behandling av dermatologiske sykdommer som henger sammen med keratiniseringsforstyrrelse (differensiering-proliferasjon) samt dermatologiske sykdommer eller andre som har en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, hovedsakelig: acne vulqaris. hudormer eller polymorfer, solar senil acne eller medisinsk eller professjonell acne,
ekstensive og/eller alvorlige former av psoriasis og andre keratiniseringsforstyrrelser, og hovedsaklig ichtysose og ichtysose-lignende tilstander,
Dariers sykdom,
palmo-plantare keratodermier,
leucofasier og leucofasi-lignende tilstander, lichen
plan, og alle ondartede eller godartede dermatologiske proliferasjoner, alvorlige eller ekstensive.
De er også aktive ved behandlingen av tumorer, av reumatoid psoriasis, kutane eller respiratoriske atropier samt i visse opthalomologiske komplikasjoner som henger sammen med korenpatier.
Disse forbindelser utviser også god aktivitet på mikrober
involvert i acne.
Forbindelsen fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres generelt i en daglig dose på ca. 2 pg/kg til 2 mg/ kg av kroppsvekt.
Som bærer for disse blandinger kan enhver konvensjonell bærer anvendes, i hvilken den aktive komponent foreligger enten i oppløst tilstand eller i dispergert tilstand.
Administreringen av forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan utføres enteralt, parenteralt, topisk eller okulært.
Når administrert enteralt kan medikamentene frembringes i form av tabletter, gelekapsler, pastiller, sirup, suspensjoner, oppløsninger, pulvere, granuler eller emulsjoner.
Når administrert parenteralt kan den medisinske blanding foreligge i form av oppløsninger, eller suspensjoner for perfusjon eller injeksjon.
Når administrert topisk kan de farmasøytiske blandinger basert på forbindelsen fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse foreligge i form av salver, tinkturer, kremer, pulvere, plastere, impregnerte tamponger, oppløsninger, lotioner, geler, spray eller suspensjoner.
Disse blandinger for topisk administrering kan frembringes
i vannfri form eller i vandig form i henhold til de klin-iske indikasjoner.
Når administrert okulært frembringes blandingen hovedsaklig i form av et øyevaskemiddel.
Blandingene for topisk og okulær administrering inneholder fortrinnsvis fra 0,0005 til ca. 5 vekt-% og minst en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor, relativt til
den totale vekt av blandingen.
Forbindelsene med formel (I) fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er også nyttige i det kosmetiske felt, særlig i kropps- og hårhygiene-blandinger og hovedsakelig for behandling av hud som har aknetendenser for å forbedre hårvekst og for å bekjempe hårtap, for å bekjempe oljeaktig utseende av hud eller hår, for å forhindre eller behandle uheldige effekter av solen eller ved behandling av fysiolo-gisk tørr hud.
Konsentrasjonen av forbindelsen med formel (I) i disse kosmetiske blandinger er mellom 0,0005 og 2 vekt-%, og fortrinnsvis mellom 0,01 og 1 vekt-% basert på den totale vekt av blandingen.
De medisinske og kosmetiske blandinger kan inneholde inerte eller også farmakodynamiske eller kosmetisk aktive tilset-ningsstoffer og hovedsaklig fuktemidler så som tiamorfolinon og dens derivater eller urea, antiseborémidler eller anti-akne midler eller såsom S-karboksymetylcystein, S-benzyl-cysteamin, deres salter og deres derivater, tioksolon eller benzoylperoksyd, antibiotika såsom erytromycin og dets estere, neomycin, tetracykliner og 4,5-polymetylen-3-isotiazoloner, midler som fremmer hårvekst og som "Min-oxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoksyd) og dets derivater, diazaoksyd (7-klor-3-metyl-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksyd) og fentyoin (5,5-difenyl-2,4-imidazolidin-dion), stereoidiske og ikke-stereoidiske anti-inflammatoriske midler, carotenoider og hovedsakelig e-caroten, anti-psoriasismidler som anthralin og dets derivater og 5,8,11,14-eicosatetraynsyre og 5,8,11-eicosatriynsyrer.
Blandingene kan også inneholde smaksforbedrende midler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktighetsregule-rende midler, pH-regulerende midler, midler som regulerer det osmotiske trykk, emulgeringsmidler, UV-A- og UV-B-filtere, anti-oksydasjonsmidler så som a-tocoferol,
butylhydroksyanisol eller butylhydroksytoluen.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de aktive forbindelser med formel (I) i henhold til foreliggende oppfinnelse samt blandinger som inneholder disse forbindelser.
EKSEMPEL I - Fremstilling av 6-((1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat. Forbindelse med formel II hvori R<1 >og R" = okso, R7 = H og R = -C02CH3
Til en suspensjon av 2,26g (13 mmol) 1,1,3,3-tetrametylindan og 3,23g (13 mmol) 6-metoksykarbonyl-2-naftalenkarboksyl-syreklorid i 80 cm<3> vannfri 1,2-dikloretan tilsettes porsjonsvis 3,33g (25 mmol) vannfritt aluminiumklorid. Blandingen røres i 5 timer ved romtemperatur og helles deretter på 100 cm<3> isvann. Den organiske fase dekanteres, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 100 cm<3 >dikloretan. Dikloretanfåsene kombineres, vaskes med natriumbikarbonat, tørkes på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende faste stoff løses i 100 cm<3> metanol, filtreres og omkrystalliseres i 250 cm<3 >metanol. Etter filtrering og tørking i vakuum oppnås 3,4 g blekgule flak av 6-((1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat som har et smeltepunkt på 135°C.
NMR ^-spektrum ved 60 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C26H26O3
EKSEMPEL II - Fremstilling av 6-((1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel II hvor R<1> og R" = okso, R7 = H og R = -C02H.
En suspensjon av l,4g (3,6 mmol) 6-((1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat oppnådd i eksempel I røres i 2,5 time i en blanding av 25 cm<3> alkohol og 25 cm<3> 6N vandig kaliumkarbonat kokt under tilbakeløp. Etter tilsetning av 80 cm<3> vann fjernes alkoholen ved fordamping under en vakuum. Den resulterende vandige fase fortynnes til 250 cm<3>, avkjøles til en temperatur mellom 0° og +5°C og surgjøres deretter med 20 cm<3> 12 N HCl. Den resulterende utfelling filtreres, vaskes med vann og tørkes over kaliumkarbonat ved 80-100"C. Etter omkrystallisering i metanol og behandling med dyrekull erholdes l,06g hvite krystaller av 6-((1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)karbonyl) 2-naftalenkarboksylsyre som har et smeltepunkt på 231-2°C.
NMR^-H-spektrum ved 80 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C25H2403
EKSEMPEL III - Fremstilling av 6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat. Forbindelse av formel (II) hvor R<*> og R"= okso, R7 = CH3 og R = -C02CH3
Til en suspensjon av 2,47g (13 mm91) 1,1,2,3,3-pentametylindan og 3,23g (13 mmol) 6-metoksykarbonyl-2-naftalen-karboksylsyreklorid i 80 cm<3> vannfri 1,2,-dikloretan ble det dråpesvis tilsatt i løpet av 1 time 3,33g (25 mmol) vannfritt aluminiumklorid. Blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur og deretter helt i 100 cm<3> isvann. Den organiske fase dekanteres, og den vandige fase ekstraheres to ganger med 100 cm<3> dikloretan. Dikloretanfåsene sammenslås, vaskes med natriumbikarbonat, tørkes på natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Det resulterende faste stoff løses i 60 cm<3> metanol, filtreres, tørkes og renses deretter ved kromatografi på kiselgel 60 i en heksan/toluen/eter-blanding, 50/20/30 respektive. Etter fordamping og tørking under vakuum ved 80°C erholdes 3g hvitt pulver av 6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)karbonyl) 2-metylnaftalenkarboksylat som har et smeltepunkt på 139-141°C.
NMR^-H-spektrum ved 60 MHz bekrefter den ventede struktur. Elementanalyse: C27H2803
EKSEMPEL IV - Fremstilling av 6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel (II) hvor R' og R" = okso, R7 = CH3 og R = -C02H.
En suspensjon av 2g (5 mmol) 6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat oppnådd i eksempel III røres i 2,5 time i en blanding av 30 cm<3 >alkohol og 3 0 cm<3> 6N vandig kaliumkarbonat kokt under tilbakeløp. Etter tilsetning av 150 cm<3> vann fjernes alkoholen ved fordamping under vakuum, og den vandige fase fortynnes deretter til 500 cm<3>. Etter avkjøling til en temperatur mellom 0°C og 5'C surgjøres reaksjonsblandingen med 20 cm<3> 12N HC1. Den resulterende utfelling filtreres, vaskes med vann og tørkes på kaliumkarbonat ved 80-100°C. Etter omkrystallisering i heksan/aceton blanding erholdes 1,5 g flokkulente hvite krystaller av 6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre som har et smeltepunkt på 237-8"C.
NMR^H-spektrum ved 250 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C26H2603
EKSEMPEL V - Fremstilling av 6-((1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)hydroksymetyl)2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel (II) hvor R<1> = OH, R" = H, R7 = -CH3 og R = -C02H.
Til en oppløsning av 0,7g (1,8 mmol) 6-((1,1,2,3,3-pen-tametyl-5-indanyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i eksempel IV i 25 cm<3> vannfri tetrahydrofuran tilsettes det dråpevis i løpet av 15 minutter 205 mg (5,4 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur. Straks reduksjonen er ferdig avkjøles reaksjonsblandingen til en temperatur mellom 0" og 5°C, og surgjøres deretter ved å tilsette 0,1N HC1. Etter ekstraksjon med etyleter vaskes eterfasen med vann, tørkes på natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Etter omkrystallisering av det resulterende råprodukt i heksan/aceton-blanding erholdes 0,55g hvite krystaller av 6-((1,1,2,3,3-pentamety1-5-indany1)hydroksymetyl)2-naftalenkarboksy1syre med et smeltepunkt på 215-7°C.
NMR^-H-spektrum ved 250 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C26H2803
EKSEMPEL VI Fremstilling av 6((5,5,8,8-tetramety1-5,6,
7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat. Forbindelse med formel III hvor R^ = R2 = R3 = R4 = -CH3, R' og R" = okso og R = -C02CH3.
Til en suspensjon av l,5g (11,2 mmol) av vannfritt aluminiumklorid i 10 cm<3> vannfri diklormetan tilsettes det sakte en oppløsning av l,88g (10 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametylnaftalen og 2,49g (10 mmol) 6-metoksykarbonyl-2-naftalenkarboksylsyreklorid i 60 cm<3> vannfri diklormetan. Blandingen røres i 4 timer ved romtemperatur og deretter helles den i 100 cm<3> surt is-vann. Den organiske fase dekanteres, og den vandige fase ekstraheres straks med 100 cm<3> diklormetan. Metylenklorid-fåsene sammenslås, vaskes med natriumbikarbonat, tørkes på natriumsulfat og konsentreres deretter. 3,9g av en gul væske som krystalliseres ved romtemperatur, erholdes. Dette faste stoff vaskes med metanol og omkrystalliseres deretter i 70 cm<3> isopropanol.
2,lg 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl) 2-metylnaftalenkarboksylat erholdes.
Isopropanolen fordampes, det resulterende faste stoff vaskes med et minimum av metanol og omkrystalliseres i denne løsningen. En annen fraksjon på 0,7g av det ventede produkt, identisk med det tidligere oppnådde, i form av hvite krystaller som har smeltepunkt på 134"C, erholdes på denne måte.
NMR^-spektrum ved 60 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C27H28O3
EKSEMPEL VII Fremstilling av 6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel III hvor R^ = R2 = R3 = R4 = -CH3, R' og R" = okso og R = -C02H.
En suspensjon av 2,5g 6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylat oppnådd i eksempel VI røres i 3 timer i en blanding av 30 cm<3> metanol og 30 cm<3> 6N vandig kaliumkarbonat ved en temperatur mellom 50 og 60'C. Reaksjonsblandingen får stå natten over ved romtemperatur. Etter tilsetning av 40 cm<3> vann fjernes metanolen ved fordamping under vakuum. Den resulterende vandige fase avkjøles til en temperatur mellom 0 og 5°C, og surgjøres deretter til pH = 1 ved å tilsette 6N HC1. Den resulterende utfelling filtreres, vaskes med vann og tørkes ved 80°C på kaliumkarbonat.
Etter to omkrystalliseringer, en i 40 cm<3> isopropanol og den andre i 100 cm<3> metanol, isoleres l,7g 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 224°C.
NMR^-spektrum ved 250 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C26H26O3
EKSEMPEL VIII Fremstilling av N-etyl-6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl) 2-naftalenkarboksamid. Forbindelse med formel III hvor = R2 = R3 = R4 = -CH3, R<1> og R" = okso og R = -CONHC2H5.
Til en suspensjon av lg (2,5 mmol) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i eksempel VII i 10 cm<3> vannfri diklormetan tilsettes det 0,49g (3 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol under røring ved romtemperatur.
C02 frigjøres. Etter røring i en time tilsettes 0,17 cm<3 >(2,6 mmol) vannfritt etylamin. Etter en time er den opprinnelige syren fullstendig omdannet til det tilsvarende amid.
Reaksjonsmediet fortynnes deretter med 20 cm<3> diklormetan, vaskes med 20 cm<3> normal NaOH, deretter med vann til nøytral pH på vaskevannet, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet.
lg av et beige fast stoff erholdes som deretter omkrystalliseres i en isopropyleter/acetonitril-blanding. Således erholdes, etter å ha filtrert og tørket krystaller, 0,65g N-etyl-6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)-karbonyl)2-naftalenkarboksamid i form hvite krystaller med et smeltepunkt på 155 °C.
NMR^H- og infra-rødt-spektrum bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C28H31N02
EKSEMPEL IX Fremstilling av 6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na fty1)hydroksymetyl)-2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel III hvor . = R2 = R3 = R4 = -CH3, R' = OH, R" = -H og R = -C02H.
Til en oppløsning av 0,7g (1,8 mmol) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i eksempel VII i 25 cm<3> av vannfri tetrahydrofuran tilsettes porsjonsvis i løpet av ca. 10 minutter 170 mg (4,5. mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres i 20 timer ved romtemperatur. Straks reduksjonen er ferdig avkjøles reaksjonsblandingen til en temperatur mellom 0 og 5°C og deretter surgjøres den ved å tilsette sakte 0,1N HC1. Etter ekstraksjon med etyleter, vaskes eterfasen med vann, tørkes overnatrium sulfat og fordampes til tørrhet. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres i en toluen/heksan-blanding. Etter tørking erholdes 0,6g hvite krystaller av 6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyl)2-naftalenkarboksylsyre som har et smeltepunkt på 216-8°C.
NMR<1>H-spektrum ved 250 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C26H2803
EKSEMPEL X Fremstilling av N-etyl 6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksymetyl)2-naftalenkarboksamid. Forbindelse med for mel III hvor Rx = R2 = R3<=> R4<=> -CH3, R' = OH, R" = H og R = -CONHC2H5.
Til en oppløsning av 0,85g (2 mmol) N-etyl-6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksamid oppnådd i eksempel VIII i 25 cm<3> vannfri tetrahydrofuran tilsettes 300 mg (8 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til en temperatur mellom 0 og 5°C, surgjøres ved sakte å tilsette 0,1H HC1 og ekstraheres deretter med etyleter. Eterfasen vaskest med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres i en isopropyleter/aceton-blanding. Etter tørking erholdes 0,7g hvite nåler av N-etyl-2-naftalenkarboksamid som har et smeltepunkt på 175'C.
NMR^H-spektrum ved 80 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C28H33N02
EKSEMPEL XI Fremstilling av 1-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-(6-karboksy-2-naftyl)metan. Forbindelse med formel III hvor Rx <=> R2<=> R3<=> R4<=> -CH3, R' = R" = H og R = C02H.
Til en suspensjon av 2g (0,03 mmol) pulverisert sink i 20 cm<3> iseddik tilsettes lg (2,6 mmol) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i eksempel VII. Reaksjonsblandingen kokes deretter under tilbakeløp i 1 time hvoretter det tilsettes 2 cm<3>12N HC1, og kokingen fortsetter i 45 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur og tilsetning av 20 cm<3> 12N HCl fortynnes reaksjonsblandingen med 100 cm<3> vann, og den ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende råprodukt omkrystalliseres i en heksan/aceton-blanding. 0,7g hvite krystaller av 1(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1(6-karboksy-2-naftyl)metan som har et smeltepunkt på 212'C erholdes.
NMR^-H-spektrum ved 80 MHz bekrefter den ventede struktur. Elementanalyse: C26H2802
EKSEMPEL XII Fremstilling av 6-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)acetoksymetyl)-2-naftalen)karboksylsyre. Forbindelse med formel III hvor P^ = R2 = R3 = R4 = -CH3, R' = OCOCH3, R" = H og R = C02H.
En oppløsning av 0,5g (1,29 mmol) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksymetyl)2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i eksempel IX i 50 cm<3> av vannfri diklormetan og 3,5 cm<3> (31 mmol) eddiksyreanhydrid røres i en uke ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i 50 cm<3 >vann og diklormetanfasen dekanteres, vaskes rikelig med vann, tørkes på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den resulterende olje renses ved kromatografi på kiselgeø 60 med en elueringsblanding som består av eddiksyre/dioksan/toluen, 2/8/90. Etter fordamping og tørking omkrystalliseres det resulterende hvite faste stoff i heksan med spor av aceton. 0,33g hvite krystaller av 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)acetoksymetyl)2-naftalenkarboksylsyre som har et smeltepunkt på 178°C, erholdes.
NMR^-H-spektrum ved 80 MHz bekrefter den ventede struktur. Elementanalyse: C28H30O4
eksempel XIII Fremstilling av 6-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2-etenyl)2-metylnaftalen)karboksylat. Forbindelse med formel III hvor R^ = R2 = R3 = R4<=> - CH3, R'og R" = metylen og R = C02<C>H3.
Til en oppløsning av 20 cm<3> vannfri tetrahydrofuran rørt ved romtemperatur tilsettes l,3g (3,1 mmol) av en ekvimolar blanding av trifemylmetylfosfoniumbromid og natriumamid og deretter etter 10 minutter l,2g (3 mmol) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-metylnaftalenkarboksylat oppnådd i henhold med eksempel VI. Reaksjonen er avsluttet etter 6 timer med omrøring ved romtemperatur. Etter tilsetning av 100 cm<3> toluen og deretter 50g kiselgel 60 filtreres reaksjonsblandingen på "Celite", og filtratet konsentreres under redusert trykk. Det resulterende faste stoft renses ved kromatografi på kiselgel 60 ved eluering med diklormetan, påfulgt av omkrystallisering i metanol. Etter tørrhet erholdes 0,9g hvite nåler av 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)2-etenyl)2-metylnaftalenkarboksylat som har et smeltepunkt på 135°C.
NMR<1>H-spektrum ved 250 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C28H3OO2
EKSEMPEL XIV Fremstilling av 6-(2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2-etenyl)2-naftalen) karboksylsyre. Forbindelse med formel III hvori ^ = R2 = R3 = R4 = -CH3, R' og R" = metylen og R = C02H.
En suspensjon av 0,75g 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)2-etenyl)2-metylnaftalenkarboksylat oppnådd i eksempel XIII røres i en time i en blanding av 15 cm<3> etyl alkohol og 15 cm<3> 6N vandig kaliumkarbonat under tilbakeløp. Etter en tilsetning av 100 cm<3> vann fjernes alkoholen ved fordamping under vakuum. Det uoppløselige karboksylat gjenvinnes og løses i en blanding av 100 cm<3 >tetrahydrofuran og 50 cm<3> vann. Etter avkjøling til en temperatur mellom 0 og 5"C surgjøres reaksjonsblandingen ved tilsetning av IN HC1, og deretter ekstraheres den med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende hvite faste stoff omkrystalliseres i heptan-/acetonblanding. Etter tørking erholdes 0,6g hvite nåler 6-
((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)2-etenyl)2-naftalenkarboksylsyre som har et smeltepunkt på 220'C. NMR<1>H-spektrum ved 250 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C27H28O2
EKSEMPEL XV og XVI Fremstilling av 6-(2-(5,5,8,8-tetra metyl 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) hydroksymetyl) 2- naftalen karbinol. Forbindelse med formel III hvor R^ = R2 = R3 = R4=-CH3, R<1> = OH, R" = H og R = CH2OH,
og 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetra hydro-2-naftyl) butoksymetyl) 2-naftalen karbinol. Forbindelse med formel III hvor R^ = R2 = R3 = R4<=> - CH3, R' = OC4H9, R" = H og R = CH2OH.
Til en oppløsning av l,55g (4 mmol) 6-(2-(5,5,8,8-tetra-mety15,6,7,8-tetrahydro-2-nafty1)karbonyl)2-na ftalenkarbok-sylsyre oppnådd i henhold til eksempel VII i 5 cm<3> vannfri tetrahydrofuran, avkjølt til en temperatur på -30 'C og holdt under argon, tilsettes 40 cm<3> av en molar oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer til å den antar romtemperatur. Oppløsningen får deretter stå over natten ved romtemperatur hvoretter den avkjøles til en temperatur på ca. 0'C, surgjøres ved sakte å tilsette 60 cm<3> IN HC1 og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Den resulterende råolje inneholder to produkter som separeres ved kromatografi på kiselgel 60 ned en elueringsblanding av eddiksyre/- dioksan/toluen, 2/8/90. Hver av disse produktene renses igjen separat ved kromatografi på kiselgel med den samme eluaeringsblanding. Det erholdes således 0,6g 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-na fty1)hydroksymetyl)2-naftalenkarbinol i form av et hvitt pulver som har et smeltepunkt på 157'C og 0,8g av en fargeløs tykk olje som er 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)butoksymetyl) 2-naftalenkarbinol.
NMR-^H-spektra ved 250 MHz av de to forbindelsene bekrefter den beskrevne struktur.
Elementanalyser: (1) C26H30O2
(2) C28H3402
EKSEMPEL XVII Fremstilling av 6((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)butoksymetyl)2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel III hvor R± - R2 = R3 = R4 = -CH3, R' <=>
-OC4H9, R' = H og R -C02H.
Første metode
Til en oppløsning av 0,6g (1,5 mmol) 6-((5,5,8,8-tetra-mety 1-5 ,6,7,8-tetrahydro-2-nafty1)hydroksmety1)2-naftalenkarboksylsyre oppnådd i eksempel IX i 20 cm<3> tetrahydrofuran og omrørt ved romtemperatur, tilsettes det 10 cm<3> 12N HC1 og deretter 2g vannfritt kalsiumklorid.
Etter omrøring i 1 time tilsettes 75 cm<3> etyleter, og den vandige fase dekanteres. Den organiske fase vaskes med vann, tørke på natriumsulfat og fordampes til tørrhet. 0,62g av råproduktet 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8tetra-hydro-2-naftyl)klormetyl)2-naftalenkarboksylsyre (hvitt fast stoff) erholdes. Det tilsettes deretter 20. cm3 primær butylalkohol, og reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved 60"C og konsentreres deretter under redusert trykk. Den resulterende olje renses ved kromatografi på kiselgel 60 med en elueringsblanding av eddiksyre/ dioksan/toluen, 2/8/90. Etter fordamping og tørking under en vakuum ved 80"C erholdes 0,54g 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)butoksymetyl)2-naftalenkarboksylsyre i form av et hvitt pulver som har et smeltepunkt på 71-73'C.
NMR^-H-spektrum ved 80 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C3OH36O3
Andre metode
Til en oppløsning av 0,4g (1 mmol) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)butoksymetyl)2-naftalenkarbinol oppnådd i henhold med eksempel XVI i 10 cm<3> aceton og omrørt ved romtemperatur, tilsettes en oppløsning av 0,3g krom-anhydrid i 1,5 cm<3> vann og 0,25 cm<3> 98% H2S04.
<*>Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 25 cm<3> vann og ekstraheres tre ganger med 100 cm<3> etyleter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Den resulterende råolje renses ved kromatografi på kiselgel 60 med elueringsblandingen, eddiksyre/dioksan/toluen, 2/8/90. Etter fordamping og tørking erholdes 0,26g 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)butoksymetyl)2-naftalenkarboksylsyre i form av et hvitt fast stoff som har et smeltepunkt på 72-73<*>C.
NMR^-H-spektrum ved 80 MHz bekrefter den ventede struktur.
EKSEMPEL XVIII Fremstilling av 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksymetyl)-2-naftaldehyd, forbindelse med formel III hvor R± = R2<=> R3<=> R4<=> -CH3, R» = OH, R" = H og R = -CH=0.
Til en oppløsning av l,4g (3,7 mmol) 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksymetyl)2-naftalenkarbinol oppnådd i henhold til eksempel XV i 25 cm<3 >vannfri diklormetan, tilsettes porsjonsvis i løpet av 10 minutter 0,8g (3,7 mmol) pyridiniumklorkromat. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og filtreres deretter på "Celite". Filtratet konsentreres under redusert trykk, og det resulterende råprodukt renses ved kromatografi på kiselgel 60 i diklormetan, påfulgt av omkrystallisering i heksan som inneholder litt aceton.
Etter filtrering og tørking erholdes 0,7g hvite nåler av 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-terahydro-2-naftyl)hydroksymetyl) 2-naf taldehyd som har et smeltepunkt på 148<*>C.
NMR^-spektrum ved 250 MHz bekrefter den ventede struktur.
Elementanalyse: C26H2802
EKSEMPEL XIX Fremstilling av 6-((5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyimino-metyl)2-etylnaftalenkarboksylat. Forbindelse med formel III hvor R1 = R2 = R3= R4 = -CH3, R' og R" = hydroksyimino og R = -C02C2H5.
En suspensjon av 1.94g (5 mmol) 6-((5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl)2-naftalenkarboksylsyre i 100 cm<3> absolutt etanol inneholdende 0,2 cm<3>98% H2S04 kokes under tilbakeløp inntil fullstendig omdannelse til etylesteren (16 timer).
Det tilsettes deretter 695 mg (10 mmol) hydroksylaminhydroklorid og deretter 1,9 cm<3> (13,5 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen kokes igjen under tilbakeløp i 15 timer. under redusert trykk. Resten løses i en 50/ 50 tetrahydrofuran/ etyleterblanding, vaskes med 0,1N HC1 og deretter med vann. Den resulterende oppløsning tørkes på natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Det hvite faste stoff som er isolert, renses ved kromatografi på kiselgel 60 i diklormetan, fulgt av omkrystallisering i et minimum av kokende etanol. Etter tørking oppnås l,9g hvite nåler av 6-[(5,5,8,-8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyimino-metyl]2-etylnaftalenkarboksylat med et smeltepunkt på 179-180'C.
NMR ^-spektrum ved 80 MHz tilsvarer den forventede struktur.
Elementanalyse: C28N31NO3
Eksempel XX Fremstilling av 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,
7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyiminometyl]-2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel III hvor R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3, R' og R" = hydroksyimino og R = -C00H.
En oppløsning av 0,76 g (1,8 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydrd-2-naftyl)hydroksyiminometyl]-2-etylnaftalenkarboksylat erholdt i overensstemmelse med eksempel XIX i 10 cm^ absolutt alkohol og 10 cm^ 2N vandig kaliumkarbonat oppvarmes i 2 timer ved 50-60°C. Etter tilsetning av 100 cm -3 vann inndampes alkoholet under redusert trykk. Den resulterende vandige oppløsning avkjøles til en temperatur mellom 0 og 5°C og surgjøres deretter med 5 cm^ 12 N HC1. Den resulterende bunnfall filtreres, vaskes med vann, tør-kes under et vakuum på kalsiumkarbonat ved 70-80°C og omkrystalliseres i en heksan/aceton-blanding. Etter tørking erholdes 0,65 g hvite krystaller av 6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyiminometyl]-2-naftalenkarboksylsyre med et smeltepunkt på 247°C.
NMR ^H 250 MHz og IR spektra svarer til den forventede struktur.
EKSEMPEL XXI - Fremstilling av N-etyl 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyimi-nometyl] -2-naftalenkarboksamid, Forbindelse med formel III hvor R-^ = R2 = R3 = R4 = -CH3, R' og R" = hydroksyimino og R = -CONHC2H5.
Til en suspensjon av 1,24 g (3 mmol) N-etyl-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid og 6 95 mg (10 mmol) hydroksylaminhydroklorid i 40 cm<3> absolutt alkohol tilsettes det 1,06 g (10 mmol) natriumkarbonat. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 24 timer ved tilbakeløpskjøling. Oppløsningen inndampes deretter til tørr-het og resten tas opp i 100 cm 3 diklormetan. Etter vasking med vann tørkes diklormetanfasen på natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det resulterende svakt gule faststoff renses ved kromatografi på silikagel 60, elue-
res med en toluen/diklormetan/etylacetatblanding, 5/3/2, henh. fulgt av omkrystallisasjon i toluen. 0,9 g hvite krystaller av N-etyl-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyiminometyl]-2-naftalenkarboksamid med et smeltepunkt på 189-C erholdes.
NMR ^"H 250 MHz og IR spektra svarer til den forventede struktur.
Elementæranelys<e:><C>"28<H>32<N>2°2
EKSEMPEL XXII - Fremstilling av 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6-7,8-tetrahydro-2-naftyl)aminometyl]-2-etylnaftalenkarboksylat. Forbindelse med formel III, hvor R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3# R' = NH2, R" = H og R = -C02C5H5.
Tilben suspensjon av 1,5 g (0,023 mol) pulverisert sink i
20 cm<3> iseddik tilsettes det 0,9 g (2,1 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksyiminometyl]-2-etylnaftalenkarboksylat erholdt i eksempel XIX. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 30 minutter ved 80°C. Etter kjøling ved omgivelsestemperatur tilsettes det 100 cm<3> diklormetan og reak&sonsblandingen filtreres. Filtratet vaskes tre ganger med 50 cm -3 av en 5%-ig vandig ammoniakkoppløsning, derpå med vann, tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørr-het. Det resulterende hvite faststoff omkrystalliseres i heksan. Etter tørking erholdes 0,69 g hvite nåler av 6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)aminometyl]-2-etylnaftalenkarboksylat med et smeltepunkt på 126°C.
NMR <*>H spektrum 80 MHz svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse: C2gH.j3N02
EKSEMPEL XXIII - Fremstilling av 6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)aminometyl]-2-naftalenkarboksylsyre. Forbindelse med formel III hvor R1 = R2 = R^ = <R>4<=> -CH^, R' = NH2, R" = H og R = -C02H.
En oppløsning av 0,63 g (1,51 mmol) 6[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)aminometyl]-2-etylnaftalenkarboksylat, erholdt i eksempel XII, i 10 cm3 absolutt alkohol og 10 cm<3> 2N vandig kaliumkarbonat oppvarmes i 2 timer ved 60-70°C. Etter tilsetning av 100 cm vann inndampes alkoholen under redusert trykk. Den resulterende vandige oppløsning avkjøles til en temperatur mellom 0 og 5°C og surgjøres deretter ved tilsetning av 12N HC1. Den resulterende felling filtreres, vaskes med vann, tørkes under et vakuum ved 80°C på kaliumkarbonat og vaskes deretter med etyleter. Etter tørking erholdes 0,54 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,3-tetrahydro-2-naftyl)-aminometyl]-2-naftalenkarboksylsyre i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 286-288°C.
NMR MHz og IR spektra svarer til den forventede struktur.
EKSEMPEL XXIV - Fremstilling av 6-[ (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-metyl-naftalenkarboksylat. Forbindelse med formel IV hvorR' og R" = okso og R = -CC^CH^
Til en suspensjon av 1,08 g (7,5 mmol) 1,4-metano-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og 2 g (8 mmol) 6-metoksykarbonyl-2-naftalenkarboksylsyreklorid i 30 cm vannfritt 1,2-dikloretan tilsettes i porsjoner i løpet av 45 minutter, 1,3 g (9,75 mmol) vannfritt aluminiumklorid. Blandingen røres i 5 timer ved omgivelsestemperatur og helles detter i 80 cm<3 >surgjort isvann. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres ennå en gang med 60 cm<3> 1,2-dikloretan. 1,2-dikloretanfåsene forenes, vaskes med natriumbikarbonat, tørkes på natriumsulfat og konsentreeres derpå. Det resulterende faste stoff tørkes under vakuum ved 60°C omrkystal-liseres derpå først i etylacetat og til slutt i isopropanol. 1 g 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-metylnaftalenkarboksylat i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 119°C oppnås.
lH
NMR spektrum 60 MHz tilsvarer den forventede struktur.
Elementæranalyse: C24H20°3
EKSEMPEL XXV - Fremstilling av 6-[ (5,8-metano-5,6,7,8-te-trahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre . Forbindelse med formel IX hvor R' og R" = okso og R = -C02H.
En suspensjon av 0,88 g (2,46 mmol) 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-metylnaftalenkarboksylat, erholdt i eksempel XXIV, røres i 2 timer i en blanding av 15 cm 3 alkohol og 15 cm 3 6N vandig kaliumkarbonat ved til-bakeløpskjøling. Etter å ha tilsatt 60 cm 3 vann fjernes alkoholen ved inndampning under vakuum. Den resulterende vandige fase avkjøles til en temperatur mellom 0 og 5 C og surgjøres deretter ved tilsetning av 15 cm 3 12N HC1. Den resulterende felling filtreres, vaskes med vann og tørkes ved 80°C på kaliumkarbonat.
Etter omkrystallisasjon i 110 cm 3 metanol erholdes 0,62 g hvite krystaller av 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre med et smeltepunkt på 243°C.
1H 13
NMR 250 MHz og C spektra tilsvarer den forventede struktur.
Elementaeranalyse: C2 3H18°3
EKSEMPEL XXVI - Fremstilling av 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-metylnaftalenkarboksylat. Forbindelse med formel III hvor Ri ~ R2 = R3 <=> R4 = H, R' og R" er okso og R = -C02C<H>3.
Til en suspensjon av 1,59 g (12 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen og 3 g (12,05 mmol) 6-metoksykarbonyl-2-naftalen-karboksylsyreklorid i 60 cm<3> vannditt 1,2-dikloretan tilsettes porsjonsvis 2,4 g (18 mmol) vannfritt aluminiumklorid. Blandingen røres i 6 timer ved omgivelsestemperatur og helles detter i 100 cm<3> surgjort isvann. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres ennå en gang med 100 cm 1,2-dikloretan. Dikloretanfåsene forenes, vaskes med natriumbikarbonat, tørkes på antriumsulfat og konsentreres deretter til tørrhet. Den resulterende rå ester renses raskt ved kromatografi på silikagel med en 8/2 heksan/eter-blanding og omkrystalliseres- deretter i isopropanol. 2 g hvite krystaller av 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-karbonyl ] -2-metylnaftalenkarboksylat med et smeltepunkt på 171°C erholdes.
lu
NMR spektrum tilsvarer den forventede struktur.
Elementæranals<y>e<:> C2 3H20°3
EKSEMPEL XXVII - Fremstilling av 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre. Eorbindelse med formel III, hvor R-^ = R2 = R3 = R4 = H, R' og R" er okso og R = -COOH.
En suspensjon av 1,50 g (4,35 mmol) 6-[5 ,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-metylnaftalenkarboksylat, erholdt i eksempel XXVI, røres i 3 timer i en blanding av 25 cm 3 alkohol og 25 cm<3> 6N vandig kaliumkarbonat oppvarmet ved tilbakeløps-kjøling. Etter tilsetning av 50 cm 3 vann fjernes alkoholen ved inndampning under vakuum. Den resulterende vandige fase fortynnes til 500 cm 3for fullstendig å oppløseliggjøre karboksylatet og deretter surgjøres ved tilsetning av 25 cm<3 >12N HC1. Den resulterende felling filtreres, vaskes med vann og tørkes ved 80°C på 80°C på kaliumkarbonat.
Etter omkrystallisasjon først i isopropanol og deretter i
en 8/2 metanol/aceton-blanding erholdes 1,1 g hvite krystaller av 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre med et smeltepunkt på 267°C.
1 13
NMR H MHz og C spektra svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse<:><C>22<H>18°3
EKSEMPEL XXVIII - Fremstilling av N-etyl-6-[ (5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid. Forbindelse med formel III, hvor Ri
= R2 = R3 = R4 ■= H, R<1> og R" = okso og R =
-CONHC2H5.
En suspensjon av 165 g (0,5 mmol) 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre, erholdt i eksempel XXVII og 9 7.5 mg (0,6 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 5 cm 3 tørt diklormetan røres i 2 timer ved omgivelsestempe-råtur. Det tilsettes derpå 0,04 cm 3 (0,06 mmol) vannfritt etylamin til den resulterende qppløsning. Etter røring i 30 minutter fortynnes reaksjonsblandingen med 10 cm<3> vann, vaskes suksessivt med 10 cm3 vanlig natriumkarbonat, to ganger med
% 3 3
lOcm vann, med 10 cm IN HC1 og med 10 cm vann. Diklormetanfasen tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Det rå amid tørkes under vakuum ved 60°C, omkrystalliseres deretter i isopropyleter som inneholder litt metanol. 130 mg svakt gule nåler av N-etyl-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylat, med et smeltepunkt på 137°C, erholdes.
1 13
NMR H 250 MHz og C spektra svarer til den forventede struktur .
Elementæranalyse: C24H2 3N02
EKSEMPEL XXIX - Fremstilling av 6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,-7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-nafta-lenkarboksaldehyd. Forbindelse med formel III hvor Rx = <R>2<=><R>3<=><R>4<=> CH3, R' og R" = -CH = 0.
Denne forbindelse fremstilles i to trinn ved å gå ut fra 6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre fremstilt i eksempel VII. I det før-ste trinn reduseres karbonyl- og karboksylsyrefunksjonene i alkohol. I det andre trinn oksyderes 6-[(5,6,7,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksymetyl]-2-naftalenkarbinol til det forventede aldehyd.
(a) Fremstilling av 6-[(5,6,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyl)hydroksymetyl]-2-naftalenkarbinol
Til en suspensjon av 225 mg (6 mmol) litiumaluminiumhydrid
i 10 cm vannfritt tetrahydrofuran rørt ved 0°C tilsettes det, alt på engang, 1,16 g (3 mmol) av syren fremstilt i overensstemmelse med eksempel II. Etter 1 time røres reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur, reaksjonen kontrol-leres ved C.C.M.. Når all opprinnelig reaktant er transfor-mert tilsettes 100 cm 3 0,1 N HC1 langsomt. Blandingen ekstraheres deretter 4 ganger med 25 cm <3> etyleter. Eterfåsene dekanteres, tørkes på natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes ved inndampning under vakuum.
Det resulterende rå diol renses ved passasje gjennom en sili-kagelkolonne og elueres med en eddiksyre/dioksan/toluen-blanding 2/8/90 henh.
Etter inndampning av elueringsmidlet erholdes 0,9 g 6-[(5,5, 8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)hydroksymetyl]-2-naftalenkarbinol i form av hvite krystaller med smeltepunkt 157°C.
NMR <1>H 60 mHz spektrum svarer til den forventede struktur,
(b) Oksydasjon av det forutgående diol.
Til en oppløsning av 0,8 g (2,1 mmol) av diolet fremstilt foran under del (a) i 20 cm 3 vannfritt diklormetan, rørt ved omgivelsestemperatur tilsettes det 0,55 g (2,5 mmol) pyridiniumklorkromat. Etter 45 minutter tilsettes 30 g silikagel og det hele filtreres på "Celite". Filtret vaskes med diklormetan og oppløsningen konsentreres, under redusert trykk. Det resulterende produkt renses ved kromatografi på silikagel og elueres med en eddiksyre/dioksan/toluen-blanding, 2/8/90, henh. Etter konsentrering av elueringsfåsene, deretter omkrystallisasjon i heksan erholdes 0,52 g 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarbok-saldehyd, i form av hvite krystallser med et smeltepunkt på 131°C.
lH
NMR spektrum 250 MHz svarer tilden forventede struktur.
Elementæranalys<e:><C>26H26°2
EKSEMPEL XXX - Fremstilling av 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarbinol. Forbindelse med formel III, hvor Ri = R2 = R3 = R4 = CH3, R' og R" = okso og R = CH20H.
Til en 85%'ig oppløsning av 0,3 g kaliumkarbonat i 10 cm<3> metanol rørt ved 60°C tilsettes det 0,6 g (1,6 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-formylnafta-len og 0,16 cm<3> (1,9 mmol) av en 37 %-ig vandig formaldehyd-oppløsning. Etter røring i 2 timer ved 60-70°C destilleres metanolen fra under normalt trykk. Det tilsettes deretter 10 cm 3 vann til den varme rest som avkjøles til omgigelsestempera-tur. Den resulterende felling ekstraheres 4 ganger med 25 cm<3 >etyleter. Eterfåsene vaskes med vann, tørkes på natriumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det rå produkt renses ved kromatografi på silikagel 60 i elueringsmiddelblandingen av eddiksyre/dioksan/toluen, 2/8/90, henh., fulgt av omkrystallisasjon i en heksan/aceton-blanding. Etter tørking erholdes 240 mg hvite krystaller av 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarbinol med et smeltepunkt på 117°C.
1H
NMR spektrum 250 MHz tilsvarer den forventede struktur Elementæranalyse: C 26<H>23°2
EKSEMPEL XXXI - Fremstilling av N_2'-hydroksy-2-etoksyetyl-6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafty1)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid. Forbindelse med formel III, hvor R1 = R2 = <R>3<=><R>4<=> C<H>3, R' og R" = okso og R =
Til en suspensjon av 0,9 g (2,33 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre i 9 cm<3> vannfritt diklormetan tilsettes det 490 mg (3,03 mmol) N,N'-karboksyldiimidazol. Etter røring i 1 time ved omgivelsestemperatur, tilsettes 0,27 cm (2,57 mmol) N-2-hydrok-syetoksyetylamin til den resulterende oppløsning. Reaksjonsblandingen røres i 3 timer ved omgivelsestemperatur, fortynnes deretter med 25 cm 3 diklormetan og vaskes med vann og fortynnet HC1. Diklormetanfasen tørkes på natriumsulfat og inndampes deretter til tørrhet. Det rå amid renses ved kromatografi på silikagel 60 i elueringsmiddelblandingen av 7O03O diklormetan/ tetrahydrofuran. Etter inndampning og tørking erholdes det 0,65 g hvite krystaller av N-2'-hydroksy-2-etoksyetyl-6-[(5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl-2-naftalenkarboksamid som blir glassaktig ved 80°C.
lH
NMR spektrum 250 MHz tilsvarer den forventede struktur.
Elementæranalyse: C30H35N04
EKSEMPEL XXXII - Fremstilling av N-p-hydroksyfenyl-6-[(5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl] -2-naf talenkarboksamid. Forbindelse med formel III, hvor R1 = R2 = R3= R4<=> CH3, R' og R" = okso og R = -C0NHCgH4 p OH.
Til en suspensjon av 0,9 g (2,33 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre, erholdt i overensstemmelse med eksempel VII, i 9 cm<3> vannfritt diklormetan, tilsettes det 490 mg (3,03 mmol) N,N'-karbonyl-diimidazol. Etter røring i 1 time ved omgivelsestemperatur, tilsettes 1 cm rent N,N-dimetylformamid og 0,31 g (2,8 mmol) p-aminofenol til den resulterende oppløsning. Reaksjonsblan-dingenrøres over natten ved omgivelsestemperatur. Da den opprinnelige syrereaktant ikke er fullstendig omsatt tilsettes det 0,1 g N,N'-karbonyldiimidazol og 0,1 g p-aminofenol. Re-aksjonsblandinge røres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 50 cm diklormetan, vaskes med fortynnet HC1 og deretter med vann, inntil nøytral. Diklormetanfasen tørkes på natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Det rå amid renses ved kromatografi på silikagel 60 i en 5/3/2 blanding av toluen/ diklormetan/etylacetat. Etter omkrystallisasjon i en isopropyleter/aceton-baldning erholdes 0,33 g hvite krystaller av N-p-hydroksyfenyl-6-[(5,5,8,8-tetrame£yl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid med et smeltepunkt på 268-9°C.
NMR er et spektrum som svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse: C32H3lN03
I løpet av kromatografien på silika isoleres også et andre produkt som etter omkrystallisasjon i en aceton/metanol-blanding, gir 0,3 g hvite krystaller av N,0-bis[2(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftyl)-2,6-dikarbonylnaftyl]-4-aminofenyl med et smeltepunkt på 2 39-240°C.
1H
NMR spektrum svarer til den beskrevne struktur.
Elementæranelyse: CcoHri.NOc
DO DD D
Dette dekondenserte produkt forsåpes med 6N kaliumkarbonat
i et hydroalkoholisk medium i 5 timer ved 50°C. Etter fortynning med vann, inndampning av alkoholen under redusert trykk og surgjøring med konsentrert HC1, erholdes en ekvimolar blanding av N-p-hydroksyfenyl-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-
tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid og 6-[(5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsre. Etter kromatografi på silika 60 i en 5/3/2 blanding av toluen/diklormetan/etylacetat erholdes en andre fraksjon av 0,11 g N-p-hydroksyfenyl-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid med et smeltepunkt identisk med det foran angitte.
EKSEMPEL XXXIII - Fremstilling av N-(l-etoksykarbonyl-3-metyltiopropyl)-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,
7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid. Forbindelse med formel III hvor R-j^ = R2 = R3 = R4 = CH3> R' og R"= okso og R = -CONH-CH-(CH2)2-<S->CH3.
C02C2H5
Det røres i 1 time og 30 minutter ved 40-50°C, en oppløsning av 1,2 g (3,1 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksylsyre, erholdt i eksempel VII, og 605 mg (3,72 mmol) N,N<1->karbonyldiimidazol i 15 cm<3 >vannfritt N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20°C. 730 mg (3,41 mmol) av hydrokloridet av etylesteren av L-metionin og deretter 0,48 cm 3 (3,41 mmol) trietylamin tilsettes. Etter røring først i 1 time ved 20°C og derpå i 2 timer ved 40-50°C helles reaksjonsblandingen i 100 cm<3> surgjort vann og røres i 15 minutter. Den resulterende felling filtreres og vaskes grundig med fortynning HCl og deretter med vann. Etter tørking under vakuum ved 70°C renses fellin-gen ved kromatografi på silika 60 i en 5/3/2 blanding av toluen/diklormetan/etylacetat. Etter inndampning erholdet det 0,8 g N-(1-karbetoksy-3-metyltiopropyl)-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid i form av en tykk olje som transformeres til et glass-klart produkt etter forlenget tørking under vakuum ved 70-80°C.
NMR <1>H spektrum 60 MHz tilsvarer den forventede struktur.
EKSEMPEL XXXIV - Fremstilling av N-(l-karboksy-3-metyltiopro-pyl)-6-[ (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahy-dro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid. Forbindelse med formel III, hvor R, = R2 = R3 = <R>4 = CH3, R<1> og R" = Okso og R = -CONH-CH-(CH2)2-S-CH3
C02H.
En suspensjon av 0,58 g (1 mmol) N-(l-etoksykarbonyl-3-metyl-tiopropyl)-6-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-karbonyl]-2-naftalenkarboksamid, erholdt i eksempel XXXIII, 3 3 røres i 30 minutter i en blanding av 5 cm alkohol og 5 cm 6 N vandig kaliumkarbonat oppvarmet til 50°C. Etter tilsetning av 50 cm 3 vann, fjernes alkoholen ved inndampning under redusert trykk ved 40-50°C. Den vandige fase surgjøres deretter med 3 cm 12 N HC1. Den resulterende felling filtreres, vaskes omhyggelig med vann, tørkes på kaliumkarbonat ved 70°C og tas derpå opp i lun-ken isopropyleter. Etter avkjøling, filtrering og tørking under vakuum ved 70°C erholdes 0,4 g hvite krystaller av N-(l-karboksy-3-metyltiopropyl)-6-[(5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahy-dro-2-naftyl)karbonyl]-2-naftalenkarboksamid med et smeltepunkt på 171-2°C.
1H
NMR spektrum 250 mHz tilsvarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse<:> C3lH3,-N04S " 0,5 H20
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenforbindelser med formel hvori A representerer metylen eller dimetylen, substituert eller ikke ved lavere alkyl, Rlr R2, R3 og R4 representerer hver uavhengig hydrogen eller lavere alkyl som har 1-6 karbonatomer, eller R^ og R3 sammen danner en metylen eller dimetylenbro når A representerer dimetylen,R' representerer hydrogen, OH, alkoksy som har 1-4 karbonatomer, acyloksy som har 1-4 karbonatomer eller amino, R" representerer hydrogen eller alkoksy som har 1-4 karbonatomer, eller R' og R" danner sammen en oksogruppe (=0), en metylengruppe (=CH2) eller en hydroksyiminogruppe (=N-0H), R representerer -CH2OH eller -C0R5, R5 representerer hydrogen, ORg eller Rg representerer hydrogen, alkyl som har fra 1-6 karbonatomer, r' og r" representerer hver uavhengig hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hydroksyfenyl, hydroksy-laverealkoksy-alkyl eller karboksy-laverealkyltio-laverealkyl, og salter av forbindelsene med formel I,karakterisert ved å omsette i et organisk løsningsmiddel under Friedel Crafts betingelser et syreklorid med formel med en naftalenforbindelse med formelhvori A, til R4 har samme betydninger som ovenfor, og R6 er alkyl som har 1-6 karbonatomer, hvis nødvendig å forsåpe den resulterende keto-esteren til den tilsvarende kéto-syre og deretter å omdanne ketosyren til det korresponderende amid ved å omsette ketosyren med et amin med formelhvori r' og r" har samme betydning som ovenfor,eller ved å omdanne nevnte ketosyre til hydroksysyre, syren med formel I, hvor R<1> og R" sammen er metylen, hydroksyiminosyre, syren med formel I hvor R' = R" = H, eller diol, og eventuelt oksydere nevnte diol til en tilsvarende aldehydalkohol eller ketoalkohol, eller hydroksy1syren omdannes eventuelt til et acyloksy- eller alkoksyderivat.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO894197A NO166483C (no) | 1985-10-11 | 1989-10-20 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8515106A FR2590566B1 (fr) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | Derives ceto-naphtaleniques, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
| FR8610020A FR2601359B1 (fr) | 1986-07-09 | 1986-07-09 | Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. |
| NO864040A NO164971C (no) | 1985-10-11 | 1986-10-10 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye bicykliske naftalenderivater |
| NO894197A NO166483C (no) | 1985-10-11 | 1989-10-20 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894197L NO894197L (no) | 1987-04-13 |
| NO894197D0 NO894197D0 (no) | 1989-10-20 |
| NO166483B true NO166483B (no) | 1991-04-22 |
| NO166483C NO166483C (no) | 1991-07-31 |
Family
ID=27446507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894197A NO166483C (no) | 1985-10-11 | 1989-10-20 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO166483C (no) |
-
1989
- 1989-10-20 NO NO894197A patent/NO166483C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO894197D0 (no) | 1989-10-20 |
| NO894197L (no) | 1987-04-13 |
| NO166483C (no) | 1991-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2607485B2 (ja) | 新規なナフタレン系二環式誘導体及びこれを含有する医薬及び化粧料組成物 | |
| AU597396B2 (en) | Novel bicyclic aromatic derivatives, method for preparing them, and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics | |
| DK172070B1 (da) | Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf | |
| US4829080A (en) | Aromatic benzopyranyl and benzopyranyl compounds; their preparation; and their use in cosmetic compositions and human and veterinary medicine | |
| US4898864A (en) | Bicyclic aromatic compounds, a process for their preparation and their use in cosmetics and human and veterinary medicine | |
| JP2562142B2 (ja) | 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途 | |
| JPH06509558A (ja) | 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用 | |
| US4980509A (en) | Aromatic polycyclic derivatives, their process of preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics | |
| US4892940A (en) | Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions | |
| AU753187B2 (en) | Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics | |
| CA2291650C (fr) | Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| US5084579A (en) | Benzofuran compounds | |
| NO166483B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater. | |
| GB2228734A (en) | Aromatic compounds | |
| JPS61246136A (ja) | ベンゾノルボルネンの新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬用および化粧用組成物 | |
| US2575350A (en) | Ozonization of adducts of dehydroergosteryl esters | |
| NO168887B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske naftylforbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |