MXPA05006082A

MXPA05006082A - Proceso para la estabilizacion quimica de un retinoide solubilizado en un solvente usando una base.

Info

Publication number: MXPA05006082A
Application number: MXPA05006082A
Authority: MX
Inventors: Ferrandis Agnes
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 2002-12-17
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2005-11-17
Also published as: RU2005122467A; US20050288374A1; AU2003296758A1; KR20050085740A; CA2510038A1; JP2006511547A; EP1575557A1; PL377430A1; BR0316892A; WO2004054543A1

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento de estabilizacion quimica de un retinoide solubilizado en una composicion farmaceutica y a una composicion acuosa obtenida de acuerdo con ese procedimiento. La invencion se refiere tambien a la utilizacion de la composicion acuosa en cosmetica y en dermatologia.

Description

PROCESO PARA LA ESTABILIZACION QUIMICA DE UN RETINOIDE SOLUBILIZADO EN UN SOLVENTE USANDO UNA BASE Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento de estabilización química de un retinoide solubilizado en una composición farmacéutica, por adición de una base para salificar el retinoide y a una composición acuosa obtenida de acuerdo con ese procedimiento. Antecedentes de la Invención Es sabido que algunos retinoides son difícilmente solubles y estables químicamente en forma solubilizada en una composición farmacéutica o cosmetológica. (Szuts «Solubility of retinoids in water», Aren Biochem Biophys 1991, 287: 297-304) . Una solución para ese problema puede ser incorporar el activo en forma dispersa, con el objeto de estabilizarlo. Sin embargo, un activo disperso será menos fácilmente liberado de una fórmula tópica que un activo solubilizado. Por lo tanto, para aumentar la liberación del activo se ha comprobado que es ventajoso tratar de formular el activo en forma solubilizada.

Por otra parte, un producto terminado, en particular cuando se trata de composiciones farmacéuticas o cosméticas, debe conservar a lo largo de toda su vida útil, criterios fisicoquímicos precisos que permitan garantizar su calidad farmacéutica o cosmética, respectivamente. Entre esos Ref.: 164515 criterios, es necesario conservar las propiedades reológicas. Estas definen el comportamiento y la textura de la composición durante la aplicación, pero también las propiedades de liberación del principio. En particular, la formulación en gel o emulsión aceiteen-agua del retinoide es ventajosa para los tratamientos tópicos, tales como el del acné ya que esta evita especialmente, dejar que subsista una sensación grasa al tacto, sobre la piel. Podrá preferirse la formulación emulsión agua-en-aceite para el tratamiento de la psoriasis . Por otra parte, los retinoides conformes a la invención presentan dificultades de solubilidad y de estabilidad en los medios solventes aceitosos, pero también en los solventes acuosos compatibles con la formulación de una composición tópica de tipo gel o emulsión. En la solicitud de patente WO 85/02767 «Pharmaceutical composiciones containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation», Janssen Pharmaceutica indica que "si la molécula tiene grupos ácidos o básicos, existe la posibilidad de aumentar su solubilidad en agua por la formación de una sal, pero esto acarrea una disminución de la eficacia o una disminución de la estabilidad química" . La lectura de este arte anterior no incita, por lo tanto, al hombre del arte a realizar una sal de su activo con el objeto de estabilizarlo químicamente.

Por otra parte, la Solicitante ha realizado, en forma sorprendente un procedimiento de estabilización química del retinoide solubilizado, salificándolo por adición de una base, y esta se ha tornado soluble y estable químicamente, en una composición acuosa de tipo gel o emulsión. La composición obtenida de acuerdo con el procedimiento conforme a la invención comprende al menos, un retinoide solubilizado, que tiene, por lo tanto, una buena estabilidad química, es decir, que no presenta degradación del principio activo en el tiempo, y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40°C; la composición tiene además una buena estabilidad física, es decir, que no presenta caída de viscosidad en el tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40°C, y que no presentan separación de fase o de exudado en el tiempo y a temperatura. La Solicitante ha descubierto, sorprendentemente, un procedimiento que permite obtener una excelente estabilización química del retinoide solubilizado en salificándolo in si tu en la composición acuosa, por adición de una base. Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere, por lo tanto, a un procedimiento de estabilización química de un retinoide solubilizado en una composición acuosa, por adición de una base. La invención se refiere también a la composición acuosa obtenida de acuerdo con el procedimiento de la invención que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un retinoide y al menos una base para salificar el activo, permitiendo " así su solubilización y estabilización química. Ventajosamente, la composición acuosa conforme a la invención comprende una fase activa que comprende el retinoide, un cosolvente y una base para salificar el retinoide, una fase acuosa que comprende agua y eventualmente otro solvente, un agente gelificante, aditivos, un emulsionante en el caso de las emulsiones, y una fase grasa en el caso de une emulsión, que también puede contener coemulsionantes y aditivos . De acuerdo con la invención, se entiende por composición acuosa, una composición que comprende un porcentaje de agua elevado, idealmente superior al 50%. La composición conforme a la invención y más precisamente la fase activa contiene al menos un retinoide, un precursor de retinoides o un derivado de retinoides . Se entiende por retinoide, cualquier compuesto que se una con los receptores RAR y/o RXR. Se entiende por precursores de retinoides, sus precursores biológicos inmediatos o substratos, así como sus precursores químicos. Se entiende por derivados de retinoides, tanto sus derivados metabólicos, como sus derivados químicos . Preferentemente, el retinoide es un derivado de alcohol propargílico y en forma más preferida, un compuesto racémico o uno de los enantiómeros de fórmula: es decir el ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi~3- (5 , 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5,8, 8-tetrametil-naftalen-2-il) -1-propinil] benzoico, el ácido S- ( +) -2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-5, 5,8, 8-tetrametil-naftalen-2-il) -1-propinil] benzoico o el ácido R- (-) -2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (5,6,7,8-tetrahidro-5 , 5,8, 8-tetrametil-naftalen-2-il) -1-propinil] benzoico . Por cierto, la cantidad de retinoide en la composición conforme a la invención dependerá más particularmente del retinoide considerado y de la calidad del tratamiento deseado. Las concentraciones de retinoide preferidas están comprendidas entre 0.0001 y 20% de peso, con respecto al peso total de la composición. La fase activa de la composición conforme a la invención contiene también un cosolvente de tipo glicol u otros, que presentan afinidad con el medio acuoso. Esos solventes hidrófilos, que actúan como cosolventes, permiten además disminuir la cantidad de base, y por consiguiente, una disminución del pH comparado con el de la composición sin glicol. El pH obtenido es por lo tanto, un pH más cercano al pH de la piel .

Por otra parte, los glicoles son conocidos por mejorar la penetración del activo. A título de ejemplos no limitativos de cosolventes, se pueden citar: el PEG-6 Caprílico/caprico Glicéridos (Softigen 767 ) , el nonoxinol-10 (Renex 690 ) , el Tween 60 , el Polisorbato 60 , el Cremóforo RH 60 , el PEG-35 Castor oil, el Arlasolve, el Dimetil Isosorbido, el Labrasol, el PEG-8 Caprólico/Cáprico Glicéridos, el Fenoxietanol o los glicoles tales como el propilenglicol, el dipropilenglicol, el butilenglicol, el polietilenglicol 400 (PEG 400 ) , el etoxidiglicol . Los cosolventes preferidos de acuerdo con la invención son el propilenglicol, el dipropilenglicol. Las concentraciones de cosolvente en la composición de acuerdo con la invención están comprendidas entre 5 y 50% , preferentemente entre 10 y 20% . La fase activa de la composición de acuerdo con la invención comprende al menos une base capaz de salificar el retinoide . A título de ejemplos no limitativos de base, se pueden citar: las bases minerales como el hidróxido de sodio (NaOH) o el hidróxido de litio (LiOH) , las bases orgánicas como la N Metil D gíucamina, el trometamol, o el amoníaco (NH4OH) , los aminoácidos básicos comme la L-Lisina, la L-Arginina, la L-Ornitina, o la Glicina o bases diversas como la D Glucosamina o la N Metil glucosamina.

La base preferida de la composición de acuerdo con la invención es el hidróxido de sodio o la L-Lisina. La base será utilizada en una concentración preferencial que va de 0.5 a 10 equivalente molar de retinoide. El retinoide se solubiliza y salifica en presencia de la base ya sea: a) en la fase activa, constituida por cosolvente y por la base, por simple agitación magnética, b) en la fase acuosa constituida por solvente, por cosolvente y por. la base, la fase acuosa puede también comprender aditivos tal como se ha descripto en el texto de la presente invención. La fase acuosa de la composición de acuerdo con la invención contiene un solvente tal como el agua, un agua floral tal como el agua de aciano, o un agua termal o mineral natural elegida, por ejemplo, entre el agua de Vi tel, las aguas de la fuente de Vichy, el agua de Uriage, el agua de la Roche-Posay, el agua de la Bourboule, el agua de Enghien-les-Bains, el agua de Saint Gervais-les-Bains , el agua de Néris-les-Bains, el agua de Allevard-les-Bains, el agua de Digne, el agua de Maiziéres, el agua de Neyrac-les-Bains, el agua de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, el agua de Rochefort, el agua de Saint Christau, el agua des Fumades y el agua de Tercis-les-bains, el agua de Avéne o el agua de Aix-les-Bains o un alcohol tal como el etanol, u otro solvente hidrófilo.

El solvente preferido es el agua, presente en una concentración preferentemente superior a 50% , y con mayor preferencia superior a 75% en forma de gel. La composición de acuerdo con la invención se encuentra preferentemente en forma de un gel acuoso . Se entiende por gel acuoso, una composición que contiene, en la fase acuosa, una masa viscoso-élastica formada a partir de suspensiones coloidales (gelificante) . A título de ejemplo no limitativo de gelificante, se pueden citar los derivados acrílicos de tipo Carbopol (Proveedor: Novéon) o Sepigel 305 (Proveedor: SEPPIC) , los derivados celulósicos de tipo Natrosol (Proveedor: Aqualon) o Methocel (Proveedor: Dow chemical) , las gomas xantano de tipo Keltrol (Proveedor: ELCO) o bien sus mezclas. Los gelificantes preferidos provienen de la familia de los derivados acrílicos tales como el Carbopol 980 . El gelificante tal como se ha descrito anteriormente puede ser utilizado en concentraciones que van preferentemente de 0 . 05 a 15% y, con mayor preferencia, de 0 . 1 a 5% . Otra composición conforme a la invención es una emulsión que comprende, por lo tanto, un agente emulsionante en la fase acuosa y una fase grasa. A título de ejemplos no limitativos de agentes emulsionantes, se pueden citar el gliceril () PEG 100 estearato vendido bajo el nombre Arlacel 165 por la sociedad ICI o bajo el nombre Simulsol 165 por la sociedad SEPPIC, los ésteres de ácido graso polioxietilenados tal como el Arlatone 983 de la sociedad ICI, o el alcohol estearílico polioxietilenado (2) vendido bajo el nombre Brij72 asociado al alcohol estearílico polietilenado (21) vendido bajo el nombre Brij721 por la sociedad ICI, los ésteres de sorbitán tales como el oleato de sorbitán vendido bajo el nombre Arlacel 80 por la sociedad ICI o vendido bajo el nombre Crill 4 por la sociedad Croda, el sesquioleato de sorbitán vendido bajo el nombre Arlacel 83 por la sociedad ICI o vendido bajo el nombre Montane 83 por la sociedad SEPPIC, o bien el isostearato de sorbitán; los éteres de alcoholes grasos que tienen un alto HLB, es decir un HLB superior o igual a 7 tales como el ceteareth-20 vendido bajo el nombre Eumulgin B2 por la sociedad Cognis o el ceteareth 12 vendido bajo el nombre Eumulgin Bl por la sociedad Cognis, o los éteres de alcoholes grasos que tienen un HLB bajo, es decir un HLB inferior a 7, tal como el steareth-2. El agente emulsionante preferido de acuerdo con la invención es el ceteareth 20. La composición de acuerdo con la invención comprende ventajosamente hasta 15% de peso de sistema emulsionante apropiado, preferentemente de 0.05 a 8% de peso y más particularmente de 0.1 a 2% de peso con respecto al peso total de la composición.

A título de ejemplos de agentes que componen la fase grasa, se pueden citar los aceites, y en especial los aceites minerales (aceite de vaselina) , los aceites de origen vegetal (aceite de palta, aceite de soya) , los aceites de origen animal (lanolina) , los aceites de síntesis (perhidroescualeno) , los aceites siliconados (ciclometicona) y los aceites fluorados (perfluoropoliéteres ) . También se pueden usar como materias grasas alcoholes grasos tales como el alcohol cetílico, los ácidos grasos, las ceras y las gomas y en particular las gomas de silicona. En forma preferida, se utilizan aceites de vaselina. La composición de acuerdo con la invención puede comprender además cualquier aditivo usualmente utilizado en el ámbito cosmético o farmacéutico, tal como las ciclodextrinas , los coemulsionantes, los secuestrantes, los antioxidantes, los filtros solares, los conservantes, las cargas, los electrolitos, los humectantes, los colorantes, las bases o los ácidos usuales, minerales u orgánicos, los perfumes, los aceites esenciales, los activos cosméticos, los hidratantes, las vitaminas, los ácidos grasos esenciales, los esfingolípidos , los compuestos autobronceantes tales como la DHA, los agentes espesantes y los protectores de la piel tales como la alantoína. Por cierto, el hombre de oficio cuidará la elección de ese o esos eventuales compuestos complementarios, y/o su cantidad, de forma tal que las propiedades ventajosas de la composición conforme a la invención no sean alteradas o substancialmente alteradas . Esos aditivos pueden estar presentes en la composición a razón de 0 a 20% de peso, con respecto al peso total de la composición. Se pueden citar como ejemplo de ciclodextrinas , las (3-ciclodextrinas o las hidroxipropil O-ciclodextrinas . Se puede citar como ejemplo de agentes secuestrantes, el ácido etilendiamina tetracético (EDTA) , asi como sus derivados o sus sales, la dihidroxietilglicina, el ácido cítrico, el ácido tártrico, o sus mezclas. Se pueden citar como ejemplos de agentes antiirritantes , el aloe-vera, la alantoína, la harina de avena, el acetato de tocoferol . Se pueden citar como ejemplos de conservadores el cloruro de benzalconio, el fenoxietanol , el alcohol bencílico, la diazolidinilurea, los parabenos, o sus mezclas. Se pueden citar como ejemplos de agentes humectantes, la glicerina y el sorbitol . Ea invención se refiere, por lo tanto, a un procedimiento de estabilización química de un retinoide solubilizado en una composición farmacéutica, por adición de una base para salificar el retinoide. En particular, la invención se refiere a un procedimiento de estabilización química de un retinoide solubilizado de fórmula : en. una composición farmacéutica, por adición de una base para salificar el retinoide. La invención se refiere también a una composición acuosa farmacéutica o cosmética, obtenida de acuerdo con el procedimiento de la invención. En particular, la invención se refiere a una composición acuosa farmacéutica o cosmética, obtenida de acuerdo con el procedimiento de la invención, para aplicación tópica sobre la piel, las f ñeras o las mucosas, en forma de un gel acuoso, caracterizada porque contiene, en un medio fisiológicamente aceptable y compatible con la aplicación tópica sobre la piel, las fañeras o las mucosas : a) 0.01 a 5% de un retinoide de fórmula: b) 1 a 10 equivalentes molares de une base mineral para salificar el retinoide; c) 0.01 a 5% de un derivado acrílico como gelificante; d) 40 a 80% de agua como solvente mayoritario; e) 5 a 20% de un glicol como cosolvente. Una composición acuosa preferida de acuerdo con la invención está caracterizada porque comprende: a) 0.1% de ácido S- (+) -2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3- (5 , 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5,8, 8-tetrametil-naftalen-2-il) -1-propinil] benzoico ; b) 2 equivalentes molares de hidróxido de sodio para salificar el retinoide; c) 0.5% de Carbopol 980; d) 65 a 75% de agua; e) 15% de propilenglicol . La presente invención tiene también por objeto la composición, tal como se ha descrito precedentemente, a título de medicamento. La invención se refiere también a la utilización de la nueva composición tal como se ha descrito precedentemente en cosmética y en dermatología. Las composiciones de acuerdo con la invención están especialmente destinadas a un uso en dermatología, un parámetro importante es el de la liberación y penetración del activo, que la solicitante se propone también mejorar, proponiendo las composiciones de fórmula conforme a la invención. Sorprendentemente, la solicitante ha constatado que las formulaciones preferidas descritas precedentemente presentan muy buenos resultados de liberación y de penetración a través de la piel, que demuestran ser incluso mejores que los de un gel simple que comprende un fuerte porcentaje de glicol propenetrante . La composición obtenida de acuerdo con la invención presenta, por lo tanto, además de una buena estabilidad química de retinoide, una buena liberación/ penetración del activo . Como resultado de la marcada actividad de los retinoides en los ámbitos de la diferenciación y de la proliferación celular, las composiciones de la invención son particularmente convenientes en los ámbitos terapéuticos siguientes: 1) para tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con un trastorno de la queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación, en especial para tratar los acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, los acnés noduloquísticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional, la hidradenitis supurativa, 2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinización, en especial las ictiosis, los estados ictiosiformes , la enfermedad de Darier, las queratodermias palmoplantares , las leucoplasias y los estados leucoplasiformes , el liquen cutáneo o mucoso (bucal), 3) para tratar otras afecciones dermatológicas relacionadas con un trastorno de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico, y en especial, todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo psoriásico, o también la atopía cutánea, tal como el eczema o la atopía respiratoria o también la hipertrofia gingival; los compuestos también pueden ser utilizados en algunas afecciones inflamatorias que no presentan trastorno de la queratinización, tales como las foliculitis, 4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen viral, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas, el molusco contagioso, la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta, en especial, en el caso de las queratosis actínicas, 5) para tratar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, 6) para tratar en forma preventiva o curativa los trastornos de la cicatrización, las úlceras cutáneas, para prevenir o para reparar las estrías atróficas, o también para favorecer la cicatrización, 7) para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como la hxperseborrea del acné o la seborrea simple, 8) en el tratamiento de cualquier afección de origen fúngico a nivel cutáneo tal como la tiña pedis y la tiña versicolor, 9) en el tratamiento de afecciones dermatológicas de componente inmunológico, 10) en el tratamiento de trastornos cutáneos debidos a una exposición a los rayos U.V., y 11) en la tratamiento de afecciones dermatológicas relacionadas con una inflamación o una infección de los tejidos que rodean al folículo piloso, en especial debidas a una colonización o infección microbiana, en especial el impétigo, la dermitis seborreica, la foluculitis, la micosis barba o que implican cualquier otro agente bacteriano o fúngico. Las composiciones conforme a la invención se adaptan particularmente al tratamiento, en forma preventiva o curativa, de los acnés vulgares o de la psoriasis. Las composiciones conforme a la invención encuentran también una aplicación en el ámbito cosmético, en particular para el tratamiento de las pieles con tendencia acneica, para la recuperación del cabello, contra la caída, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en la protección contra los aspectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, para prevenir y/o para luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico . Las composiciones conforme a la invención encuentran también una aplicación en la higiene corporal y capilar. Los ejemplos de formulaciones que siguen a continuación permiten ilustrar el procedimiento conforme a la invención y las composiciones obtenidas de acuerdo con ese procedimiento, sin por ello limitar su alcance. También se dan, a título ilustrativo, resultados de estabilidades físicas y químicas así como también de liberación y penetración del activo. Ejemplo _ 1:_ Procedimiento de estabilización química del retinoide solubilizado en composiciones farmacéuticas conforme a la invención El retinoide se solubiliza y salifica en presencia de la base, ya sea: a) en la fase activa, constituida por cosolvente y por la base, por simple agitación magnética, b) en la fase acuosa constituida por solvente, por cosolvente, y por la base; la fase acuosa puede también comprender aditivos tal como se ha descrito en el texto de la presente invención. Los ejemplos siguientes se refieren a composiciones cuya fase activa y/o fase acuosa se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito.

Ejemplo 2: Gel acuoso Modo de operación: — Fase activa: esta se prepara por el procedimiento del ejemplo la) por solubilización magnética del propilenglicol, de la soda y del retinoide. — Fase acuosa: En caliente (80 C) asegurar una perfecta solubilización del metilparabén, de la glicerina, de la alantoína, del EDTA. Asegurar luego una perfecta dispersión del Carbopol en esta fase. Neutralizar el gel. Incorporar la fase activa. Ejemplo 3 : Gel acuoso con ciclodextrinas Modo de operación: La fase activa que en ese caso es también la fase acuosa, se prepara por el procedimiento del ejemplo 1 b) por solubilización del retinoide en presencia de soda en agua, de propilenglicol y de las cielodextriñas Ejemplo .emulsión aceite/agua Modo de operación: - Fase activa: Esta se prepara por el procedimiento del ejemplo la) por solu ilización magnética del propilenglicol, de la soda y del retinoide. - Fase acuosa: Pesar el agua, la glicerina y la alantoína en el vaso de precipitado de la formulación y subir la temperatura a 80°C. Asegurar una perfecta solubilización del Carbopol y del Pemulen bajo agitación Rayneri. - Fase grasa: Pesar la fase grasa que comprende el Marcol 172 el Eumulgin B2 , el BHT y el propilparabén y subir la temperatura a 80°C. Realizar la emulsificación a 80°C bajo agitación Rayneri durante 20 min, luego enfriar progresivamente a 50°C. A 50°C, neutralizar los gelificantes y agregar la fase activa bajo agitación.

Ejemplo 5; Emulsión aceite/agua Modo de operación: — Fase activa: Esta se prepara por el procedimiento del ejemplo la) por solubilización magnética del propilenglicol, de la soda y del retxnoide — Fase acuosa: Pesar el agua, la glicerina y el fenoxietanol en el vaso de precipitado de la formulación y subir la temperatura a 80 °C .

Asegurar una perfecta solubilizacion del Carbopol y del Pemulen bajo agitación Rayneri. - Fase grasa: Pesar la fase grasa que comprende el Marcol 172 el Eumulgin B2 y el BHT y subir la temperatura a 80°C. Realizar la emulsificación a 80°C bajo agitación Rayneri durante 20 min, luego enfriar progresivamente a 50°C. A 50°C, neutralizar los gelificantes y agregar la fase activa bajo agitación. Ejemplo 6 Gel acuoso Modo de operación: — Fase activa: Esta se prepara por el procedimiento del ejemplo 1 a) por solubilizacion magnética del propilenglicol, de la soda y del retinoide. - Fase acuosa: En caliente (80°C), para asegurar una perfecta solubilizacion del metilparabén, de la glicerina, de la alantoína, y del BHT. Asegurar luego una perfecta dispersión del Carbopol en esta fase. Neutralizar el gel. Incorporar la fase activa. Ejemplo 7: Gel acuoso Modo de operación: - Fase activa: Esta se prepara por el procedimiento del ejemplo 1 a) por solubilizacion magnética del propilenglicol, de la soda y del retinoide.

- Fase acuosa: En caliente (80°C) , para asegurar una perfecta solubilización del metilparabén, de la glicerina, de la alantoína, del EDTA. Asegurar luego una perfecta dispersión del Carbopol en esta fase. Neutralizar el gel. Incorporar la fase activa. Ejemplo 8: Gel acuoso Modo de operación: - Fase activa : Esta se prepara por el procedimiento del ejemplo la) por solubilización magnética del dipropilenglicol, de la soda y del retinoide. - Fase acuosa: En caliente (80°C) , para asegurar una perfecta solubilización del metilparabén, de la glicerina, del aloe vera, del BHT y del agua. Asegurar luego una perfecta dispersión del Carbopol en esta fase. Neutralizar el gel. Incorporar la fase activa. Ejemplo 9; Estabilidad 9.A. Estabilidad química del ácido 2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3-(5,6,7,.8-tetra idro-5, 5, 8, 8-tetrametil-naftalen-2-il) -1-propinil] benzoico (en adelante designado activo en este ejemplo) en un gel glicólico simple con y sin salificación Se han realizado cinco composiciones simples con el objeto de verificar la estabilidad química del activo con o sin salificación. Detalles de las composiciones de las fórmulas: Las concentraciones de activo se miden en tiempo 0, 15 y 28 días y se dan en el siguiente cuadro: Los resultados muestran una excelente estabilidad química en el caso en que el activo está presente en forma salificada. 9.B. Estabilidad física y química del ejemplo 2: Gel acuoso 9.C. _ Estabilidad_ física_ y_ química_ del_ ejemplo_ 3:_ Gel ciclodextrinas Estabilidad física 1 mes a TA y 45 °C RAS Estabilidad física 2 meses a TA y 45 °C RAS Estabilidad química en TO 100.1% TA 100.0% Estabilidad química en T 1 mes T 45°C 99.6% TA 102.2% Estabilidad química en T 3 meses T 45°C 101.7% 9.?. Estabilidad física y química del ejemplo 5: emulsión aceite en agua Todas las composiciones conforme a la invención descritas anteriormente presentan una excelente estabilidad física y química del activo solubilizado . Ejemplo 8: resultados de liberación/penetración del activo Los dos geles conforme a los ejemplos 6 y 7 han sido probados comparativamente con un gel glicólico simple de fórmula siguiente, rico en glicol propenetrante, con el objeto de evaluar el nivel de liberación y penetración del activo en fórmulas preferidas conformes a la invención. Protocolo : La liberación penetración in vitro del activo en composiciones conformes a la invención puede evaluarse en piel humana total . La formulación probada se aplica durante 16 horas sobre células de difusión en vidrio (3 mi; 1 cm2) . Se ha utilizado piel total no dermatomizada. La piel se ha fijado sobre una célula de difusión, con la dermis en contacto con una solución salina fisiológica con un suplemento del 0.25% (p/p) de un emulsionante (líquido receptor) . Se ha mantenido el sistema en modo estático (sin renovación del líquido receptor en función del tiempo) . Se han utilizado plastias abdominales y/o mamarias provenientes de operaciones de cirugía estética. La formulación se aplica en tres extracciones de piel diferentes a razón de 10 mg de formulación por cm2. Las aplicaciones se han realizado sin oclusión. Las aplicaciones se han realizado por duplicado, por lo tanto, las formulaciones se han aplicado 6 veces en total . Al final del tiempo de aplicación, se ha retirado el exceso de superficie para cada célula de difusión, se extraen el líquido receptor y la piel. La epidermis (stratum corneum incluido) se separa de la dermis. Para cada formulación probada, se calcula un balance total del principio activo teniendo en cuenta el exceso y las cantidades encontradas en la piel y en el líquido receptor. Las concentraciones de principio activo se determinan gracias a una dosificación CLAR con una detección APCI/MS/MS (límite de cuantificación: 1 ng.mL 1) . Gel glocólico simple Resultados de liberación penetración Los resultados muestran que además de la estabilización química del activo, las fórmulas optimizadas de acuerdo con la invención aumentan la biodisponibilidad del activo en la piel (respectivamente dos a tres veces más que el gel de referencia) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Procedimiento de estabilización química de un retinoide solubilizado en una composición farmacéutica, que comprende al menos un retinoide, un solvente mayoritario, un cosolvente, caracterizado porque se agrega una base para salificar el retinoide. 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el retinoide es un retinoide de fórmula (la) :
3. Composición acuosa, susceptible de obtenerse de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 , para un uso tópico, caracterizada porque comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos: a) un retinoide derivado de alcohol propargílico; b) una base para salificar el activo; c) un solvente mayoritario; d) un cosolvente.
4. Composición acuosa de conformidad con la reivindicación 3 caracterizada porque el retinoide se elige entre los compuestos de fórmula:
5. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 3 a 4, caracterizada porque la base para salificar el activo se elige entre las bases minerales, orgánicas, los aminoácidos básicos.
6. Composición de conformidad con la reivindicación 5 caracterizada porque la base para salificar el activo es el hidróxido de sodio.
7. Composición de conformidad con la reivindicación 6 caracterizada porque la base está presente en la concentración de 1 a 10 de equivalente molar de activo.
8. Composición acuosa de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en forma de un gel para aplicación tópica, caracterizada porque comprende: a) 0.01 a 5% de un retinoide de fórmula: b) 1 a 10 equivalentes molares de una base mineral para salificar el" retinoide,-c) 0.01 a 5% de un derivado acrilico como gelificante; d) 40 a 80% de agua como solvente mayoritario; e) 5 a 20% de un glicol como cosolvente.
9. Composición acuosa de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada porque comprende: a) 0.1% de ácido S- (+) -2-hidroxi-4- [3-hidroxi-3-(5,6,7, 8-tetrahidro-5, 5, 8 , 8-tetrametilnaftalen-2-il) -1-propinil]benzoico; b) 2 equivalentes molares de hidróxido de sodio para salificar el retinoide; c) 0.5% de Carbopol 980; d) 65 a 75% de agua; e) 15% de propilenglicol .
10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, caracterizada porque es un medicamento .
11. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 10 para la fabricación de una preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con los trastornos de la diferenciación y/o la proliferación celular y/o de la queratinización.
12. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 11 para fabricar una preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar los acnés vulgares o la psoriasis .
13. Uso cosmético de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12 para el tratamiento de las pieles con tendencia acnéica, para hacer que vuelva a crecer el cabello o evitar su caída, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en la protección contra los aspectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, o para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico.