JP4061015B2 - レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤含有組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレングリコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなる、安定性に優れた薬剤含有組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤は、色素性乾皮症、乾癬、乾癬性関節炎、座倉、白板症及びその他の各種角質化異常症並びに皮膚異常、円形脱毛症、脂漏症脱毛症、悪液性脱毛症等の各種脱毛症、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、ステロイド性骨粗鬆症、突発性骨粗鬆症、糖尿病性骨粗鬆症、慢性関節リウマチ性骨粗鬆症、腎性骨軟化症等の各種骨粗鬆症及び骨軟化症、異所性過骨形成、変形関節炎、肩関節周囲炎等の骨・関節周囲炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、菌状息肉腫、全身性強皮症、突発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、皮膚筋炎、結節性動脈硬化症等の自己免疫疾患、急性前骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性白血病等の各種白血病、臓器移植時の移植片拒絶反応の抑制、骨髄移植、幹細胞移植時等の移植片拒絶反応の抑制、骨髄移植、幹細胞移植時等の移植片対宿主病(GVHD)、ネフローゼ症候群等の腎症、糸球体腎炎、菌状息肉腫等の悪性リンパ腫、頭頚部偏平上皮癌などの偏平上皮癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌などの固形癌、アトピー性皮膚炎、喘息等の炎症及びアレルギー性疾患、免疫不全症における免疫機能不活、免疫機能低下時や胎児のサイトメガロウイルス感染症、日和見感染等の免疫不全や難治性感染症、甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症、肺繊維症、肝繊維症、アテローム性動脈硬化症及び血行再建術後の再狭窄、子宮内膜過形成、良性前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症及び形成異常等の非悪性過剰増殖性疾患、高脂血症等の脂質代謝及び脂質輸送に関する疾患、糖尿病、ドライアイ症候群、日光による皮膚損傷の予防・治療剤として有用であることが、知られている。また、例えば、縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物は、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有しており上記疾患の予防・治療剤として有用であることが、国際公開WO97/34869号公報に報告されている。
しかしながら、例えば、国際公開WO97/34869号公報に開示されている縮合環含有カルボン酸誘導体である(式2)で示される4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸は、固体状態では安定であるものの、溶媒に溶解させた場合には極めて不安定である。このようなレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤の一部又はすべてが溶液又は溶解状態で存在する注射剤、軟膏剤、シロップ剤、ソフトカプセル剤等の製剤化においては、その化学的安定性の観点において、十分な製剤品質の確保が難しい。
したがって、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤においては、該薬剤が溶液中又は溶解状態で安定に存在する製剤とする為に、その溶液中の安定性を向上させることが望まれる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
以上の現状を鑑み、本発明はレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤のより一層の溶液中又は溶解状態での安定化を目的とするものであり、特に、ソフトカプセル剤、シロップ剤、軟膏剤、注射剤等の製剤における安定性向上を図るものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明は、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレングリコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなる組成物である。レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤は、例えば、次の(式1)で示される縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物が挙げられる。
【化24】
{式中、L環およびM環は縮合しているものとする。
【化25】
は単結合または二重結合を意味する。
Xは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化26】
(式中R1は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。)で示される基を意味する。xは0または1の整数を意味する。
Yは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化27】
(式中R2は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。)で示される基を意味する。yは0または1の整数を意味する。
Zは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化28】
(式中R3は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。)で示される基を意味する。zは0または1の整数を意味する。
Pは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化29】
(式中R4は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。)で示される基を意味する。pは0または1の整数を意味する。
Qは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化30】
(式中R5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。)で示される基を意味する。qは0または1の整数を意味する。
Uは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化31】
(式中R6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアルキニル基を意味する。)で示される基を意味する。wは0または1の整数を意味する。
Vは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化32】
[式中R7は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または、
【化33】
(A環およびB環は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意味し、Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。)で示される基を意味する。]で示される基を意味する。vは0または1の整数を意味する。
Wは式−O−で示される基、式−S−で示される基、または、
【化34】
[式中R8は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または、
【化35】
(A環およびB環は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意味し、Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する。)で示される基を意味する。]で示される基を意味する。wは0または1の整数を意味する。
なお、X、Y、Z、P、Q、U、VおよびWの式
【化36】
における式
【化37】
は単結合または二重結合を意味する。
また、RKはR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8を意味するが、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8のうち隣り合う2つは一緒になって、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。この環はヘテロ原子を含んでいてもよく、置換基を有していてもよい。 x、y、zおよびpにおいて、4≧x+y+z+p≧3でなければならず、u、v、wおよびqにおいて4≧u+v+w+q≧3でなければならない。さらに、VおよびWのいずれか一方は式
【化38】
であり、(RK'はR7またはR8を意味する)且つ、そのときのR7またはR8は式
【化39】
である(A環およびB環は互いに独立して置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環または芳香族複素環を意味し、Dは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味する)。
ただし、L環が完全に飽和している化合物は除く。}
また、(式1)で示される縮合環含有カルボン酸誘導体としては、例えば、(式2)で示される4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸が挙げることができる。
【化40】
また、他のレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤としては、(式3)で示されるエトラチネート、(式4)で示されるアシトレチン、(式5)で示されるトレチノイン、(式6)で示されるイソトレチノイン、(式7)で示されるアダパレン、又は(式8)で示されるタザロテンを挙げることができるが、本発明におけるレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤とは、これらの化合物に限定される訳ではない。
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【0005】
本発明における塩基性添加剤は、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、酒石酸ナトリウム、メグルミン、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、及びリン酸二水素カリウムなどが挙げられるが、特に好ましくは酢酸ナトリウムである。これらの塩基性添加剤は、1種類を配合しても良いし、1種以上の複数の添加剤を配合しても良い。塩基性添加剤の配合量は、特に限定されないが、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤1重量に対して、通常、0.1〜100重量部であり、好ましくは1〜100重量部であり、さらに好ましくは5〜100重量部である。レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレングリコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなる組成物のpHは、8以上にすることが望ましい。
【0006】
本発明における水の配合量は、塩基性添加剤を組成物中に完全に溶解させる為に、組成物1重量部に対して、通常、0.05〜0.2重量部であり、好ましくは0.05〜0.15重量部であり、さらに好ましくは0.1〜0.15重量部である。
本発明におけるポリエチレングリコールは、常温で液状のポリエチレングリコールが望ましく、例えば、ポリエチレングリコール200、 ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400などが挙げられる。これらのポリエチレングリコールは、1種類を配合しても良いし、2種類以上を配合してもよい。ポリエチレングリコールの配合量は、組成物1重量部に対して、通常、0.8〜0.95重量部であり、好ましくは0.85〜0.95重量部であり、さらに好ましくは0.85〜0.9重量部である。
【0007】
本発明におけるレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤の添加量は、特に限定されないが、通常、組成物1重量部に対して、0.0001〜0.1重量部である。
尚、本発明におけるレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレングリコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなる組成物は、特に限定されないが、ソフトカプセル剤、シロップ剤、軟膏剤及び/又は注射剤製剤とした場合にその安定化効果が大きく認められ、特にソフトカプセル剤において安定化効果が著しい。
【0008】
本発明はまた、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する(式2)で示される4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸を、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、及び水を配合した溶液を、充填してなるソフトカプセル製剤である。
【0009】
本発明における組成物中には、必要に応じて、種々の添加剤を添加することができる。添加剤は、特に限定されないが、例えば、種々の液状成分、水溶性高分子、製剤化助剤などが挙げられる。
油状成分としては、植物油、合成油等が挙げられ、植物油としては、例えば、大豆油、コーン油、コーン胚芽油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、ナタネ油等が、合成油としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、飽和ポリグルコール化グリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、デカグリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
水溶性高分子基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴールなどが挙げられる。 また、製剤化助剤としては、例えば、乳糖、白糖、コーンスターチ、マンニット、デンプン、部分α化デンプン、結晶セルロース、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、αーシクロデキストリン、βーシクロデキストリン、γーシクロデキストリン、プルラン、アラビアゴム、珪酸類等を挙げることができる。
また、本発明においては、必要に応じて、組成物中にエタノール、イソプロピルアルコール等の有機溶媒を添加しても良い。
【0010】
ポリエチレングリコールは日本薬局方に収載されている物質であり、市販のものを容易に入手可能である。また、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、酒石酸ナトリウム、メグルミン、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、及びリン酸二水素カリウム等の塩基性添加剤も、日本薬局方規格品であり、市販品を容易に入手できる。
【0011】
レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤、例えば、(式1)で示される縮合環含有カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物は、溶液中又は溶解状態において、化学的に極めて不安定である。本発明においては、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤を、塩基性添加剤を添加してpHを上昇させたポリエチレングリコール及び水を配合した溶媒中に溶解させることにより、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤は安定化され、安定な組成物とすることができる。
即ち、本発明は、従来、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤においては、その溶液中又は溶解状態における安定性の低さの為、難しいと考えられていたソフトカプセル剤、シロップ剤、軟膏剤、注射剤等の製剤化を可能とする画期的な技術である。
【0012】
本発明に係る組成物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
即ち、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸0.02gを、ポリエチレングリコール54g、酢酸ナトリウム0.9g、及び水6gを配合してなる溶液中に、攪拌法により室温で均一に溶解させる。次にこの溶解液60.92mgを、ソフトカプセルに充填して、1カプセル中にレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤0.02mgを含有するソフトカプセル剤を製造することができる。
【0013】
【発明の効果】
本発明によるとレチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤の溶液中又は溶解状態における安定性の確保が可能であり、良好な安定性を有する組成物とすることができる。その効果例を以下に示す。
実験例
【0014】
塩基性添加剤の配合による安定化効果
下記に示す実施例1〜2で得られた「レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸に、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム(塩基性添加剤)、及び水を配合した溶液(組成物)」の安定性試験を行なった。
安定性試験は、上記の溶液3mlを5ml褐色ガラスアンプル瓶に入れ、褐色ガラスアンプル瓶の先端部を熱溶融させて密封後、40℃、60℃で各々1ヶ月間保存した。この保存品について、高速液体クロマトグラフィーにより、4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸の含量(対初期残存率)を測定した。
尚、対照実験として、酢酸ナトリウムを配合しない以外は実施例1と同様の方法により調製した溶液(対照例1)について、同様の実験を行なった。
表1に実施例1〜2と対照例1の処方を、表2に安定性試験結果を、各々示した。
【0015】
【表1】
【0016】
【表2】
【0017】
表2に示すように、酢酸ナトリウムを配合しない溶液(対照例1)では、加温条件下において4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸の含量低下が認められたが、酢酸ナトリウムの配合量{該薬剤1重量部に対する配合量:実施例1(15重量部)、実施例2(45重量部)}を多くするほど、上記薬剤含量(残存率)は高く維持され、安定性の向上が認められた。
特に、酢酸ナトリウムを0.15%配合した実施例2(溶液pH8.6)では、60℃で1ヶ月保存しても含量残存率は99.9%であり極めて安定であった。
レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤(4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸)を溶解させた溶液(ポリエチレングリコール及び水)に、酢酸ナトリウムを配合することが、該薬剤の安定性改善に大きな効果があることは明らかである。
【0018】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【0019】
実施例1
レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸0.02gを、あらかじめポリエチレングリコール400の54g、酢酸ナトリウム0.3g、及び水6gを均一に配合した溶液中に添加し、攪拌法により室温で均一に溶解させた。この溶解液のpHは8.1であった。次に、この溶解液60.32mgをソフトカプセルに充填して、1カプセル中に4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸0.02mgを含有するソフトカプセル剤を得た。
【0020】
実施例2
レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸0.02gを、あらかじめポリエチレングリコール400の54g、酢酸ナトリウム0.9g、及び水6gを均一に配合した溶液中に添加し、攪拌法により室温で均一に溶解させた。この溶解液のpHは8.5であった。次に、この溶解液60.92mgをソフトカプセルに充填して、1カプセル中に4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸0.02mgを含有するソフトカプセル剤を得た。
Claims (3)
- レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤に、ポリエチレングリコール、塩基性添加剤、及び水を配合してなり、
前記レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤が、(式2)で示される4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物であり、
前記レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤の添加量が、組成物1重量部に対して、0 . 0001〜0 . 1重量部であり、
前記酢酸ナトリウムの配合量が、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤1重量に対して、15〜45重量部であり、
前記ポリエチレングリコールの配合量が、組成物1重量部に対して、0.8〜0.95重量部であり、
前記水の配合量が、組成物1重量部に対して、0.05〜0.2重量部である、
組成物。 - 前記組成物が、ソフトカプセル剤、シロップ剤、軟膏剤又は注射剤製剤である請求項1に記載の組成物。
- レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する(式2)で示される4−〔2−{5−(7−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾフラン−2−イル)ピロリル}〕安息香酸にポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、及び水を配合した溶液を、充填してなり、
前記レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤の添加量が、組成物1重量部に対して、0 . 0001〜0 . 1重量部であり、
前記酢酸ナトリウムの配合量が、レチノイン酸レセプターアゴニスト作用を有する薬剤1重量に対して、15〜45重量部であり、
前記ポリエチレングリコールの配合量が、組成物1重量部に対して、0.8〜0.95重量部であり、
前記水の配合量が、組成物1重量部に対して、0.05〜0.2重量部である、
ソフトカプセル製剤。
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