JP2011520775A - ベンゼン誘導体を含むリポプロテインリパーゼ活性化組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記ベンゼン化合物が、一般式(1):
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基またはフェニル低級アルキル基を示し、
R2は、水素原子;低級アルキル基;1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基;シクロアルキル低級アルキル基;フェニル基;置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン置換低級アルキル基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル基;フェニル低級アルキル基;ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシ基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基;またはシクロアルキル基1個とフェニル基もしくはハロゲン置換フェニル基1個とを有する低級アルキル基を示すか、
あるいはR1とR2とは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、
R3は水素原子または低級アルコキシ基を示し、
Zは以下の(a)-(h)に示されるいずれかの基を示す;
(a)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル基もしくは低級アルキル基を1個有するイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル基
(b)ベンズイミダゾール-2-イル基
(c)ベンゾチアゾール-2-イル基
(d)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル基
(e)フェニル基もしくはハロゲン置換低級アルキル基で置換されたフェニル基1個を有するイミダゾール-4-イル基
(f)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル基
(g)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル基
(h)下記式で示される基
但し、Zが上記(e)で示される基である場合、R1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基を示し、且つR3が水素原子を示すものとする。]
で表わされるベンゼン化合物である、LPL活性化方法。
(1-1)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル基、ベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基を示すか、あるいはR1とR2とは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、Zが(h)に示される基である化合物;
(1-2)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zが(a)に示される基である化合物;
(1-3) 一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基、またはベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zが(f)に示される基である化合物;
(1-4) 一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基である化合物を示し、Zが(e)に示される基である化合物。
一般式(1):
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示し、
R2は、水素原子;低級アルキル基;1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基;シクロアルキル低級アルキル基;フェニル基;置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン置換低級アルキル基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル基;フェニル低級アルキル基;ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシ基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基;またはシクロアルキル基1個とフェニル基もしくはハロゲン置換フェニル基1個とを有する低級アルキル基を示すか、
あるいはR1とR2とは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、
R3は水素原子または低級アルコキシ基を示し、
Zは以下の(a)-(h)に示されるいずれかの基を示す;
(a)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル基もしくは低級アルキル基を1個有するイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル基
(b)ベンズイミダゾール-2-イル基
(c)ベンゾチアゾール-2-イル基
(d)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル基
(e)フェニル基もしくはハロゲン置換低級アルキル基で置換されたフェニル基1個を有するイミダゾール-4-イル基
(f)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル基
(g)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル基
(h)下記式で示される基
但し、Zが上記(e)で示される基である場合、R1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基を示し、且つR3が水素原子を示すものとする。]
で表わされるベンゼン化合物。
(1-1)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がベンゼン環上にフェニル基、置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基を示すか、あるいはR1とR2とは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、Zが (h)に示される基である化合物;
(1-2)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zが(a)に示される基である化合物;
(1-3) 一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基、またはベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zが(f)に示される基である化合物;
(1-4) 一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基である化合物を示し、Zが(e)に示される基である化合物。
(2-1)R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aが、ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zaが(a)に示される基である;
(2-2)R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aが、水素原子、フェニル基、置換基として1または2個の低級アルコキシ基を有するフェニル基、フェニル低級アルキル基またはベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基
Zaが(d)、(f)または(g)に示される基である;
(2-3) R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aがフェニル低級アルキル基を示し、
Zaが(e)に示される基である;あるいは
(2-4) R1aがヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、
R2aが、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、シクロアルキル低級アルキル基、フェニル基、置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン置換低級アルキル基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル基、ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシ基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基、またはシクロアルキル基1個とフェニル基もしくはハロゲン置換フェニル基1個とを有する低級アルキル基を示すか、
あるいはR1aとR2aは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、
Zaが(h)に示される基である。]
で表されるベンゼン化合物。
(3-1)R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aがフェニル基、置換基としてハロゲン原子1または2個を有するフェニル基、またはベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基を示すか、あるいはR1とR2とは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、
Zaが(h)に示される基である化合物;
(3-2) R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aがベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子1または2個を有するフェニル低級アルキル基を示し、
Zaがイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル基である化合物;
(3-3) R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aがフェニル低級アルキル基、またはベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子1または2個を有するフェニル低級アルキル基を示し、
Zaが(f)に示される基である化合物;
(3-4) R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aがフェニル低級アルキル基を示し、
Zaが(e)に示される基である化合物。
Zaが(a)に示される基である、
項25に記載のベンゼン化合物。
以下、本発明LPL活性化組成物に使用される一般式(1)で表されるベンゼン化合物(以下単に本発明の「化合物1」という)につき詳述する。
(1) ハロゲン原子1個が置換したフェニル低級アルキル基;
2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-ヨードベンジル、4-ブロモ-2-フルオロベンジル、4-クロロ-2-フルオロベンジル、1-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、3-(4-クロロフェニル)プロピル、2-(4-クロロフェニル)プロピル、4-(4-クロロフェニル)ブチル、5-(4-クロロフェニル)ペンチル、6-(4-クロロフェニル)ヘキシルなど。
2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、4-エチルベンジル、4-(1,1-ジメチルエチル)ベンジル、4-プロピルベンジル、4-ブチルベンジル、4-ペンチルベンジル、4-ヘキシルベンジル、1-(4-メチルフェニル)エチル、2-(4-メチルフェニル)エチル、3-(4-メチルフェニル)プロピル、4-(4-メチルフェニル)ブチル、5-(4-メチルフェニル)ペンチル、6-(4-メチルフェニル)ヘキシル基など。
(3) ハロゲン置換低級アルキル基(特にパーハロゲノ-(C1-6-アルキル基)1個が置換したフェニル低級アルキル基;
2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-ペンタフルオロエチルベンジル、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンジル、4-ヘプタフルオロプロピルベンジル、4-ノナフルオロブチルベンジル、4-ウンデカフルオロペンチルベンジル、4-トリデカフルオロヘキシルベンジル、1-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル、4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブチル、5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル、6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ヘキシルなど。
(4) シアノ置換フェニル低級アルキル基;
2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、4-シアノベンジル、1-(4-シアノフェニル)エチル、2-(4-シアノフェニル)エチル、3-(4-シアノフェニル)プロピル、4-(4-シアノフェニル)ブチル、5-(4-シアノフェニル)ペンチル、6-(4-シアノフェニル)ヘキシルなどのシアノフェニル-C1-6-アルキル基。
(5) ニトロ置換フェニル低級アルキル基;
2-ニトロベンジル、3-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、1-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、3-(4-ニトロフェニル)プロピル、4-(4-ニトロフェニル)ブチル、5-(4-ニトロフェニル)ペンチル、6-(4-ニトロフェニル)ヘキシルなどのニトロフェニル-C1-6アルキル基。
(6) 低級アルコキシカルボニル置換フェニル低級アルキル基;
2-メトキシカルボニルベンジル、3-メトキシカルボニルベンジル、4-メトキシカルボニルベンジル、4-エトキシカルボニルベンジル、4-プロポキシカルボニルベンジル、4-ブトキシカルボニルベンジル、4-ペンチルオキシカルボニルベンジル、4-ヘキシルオキシカルボニルベンジル、1-(4-メトキシカルボニルフェニル)エチル、2-(4-メトキシカルボニルフェニル)エチル、3-(4-メトキシカルボニルフェニル)プロピル、4-(4-メトキシカルボニルフェニル)ブチル、5-(4-メトキシカルボニルフェニル)ペンチル、6-(4-メトキシカルボニルフェニル)ヘキシルなどのC1-6アルコキシアルボニルフェニル-C1-6アルキル基。
(7) カルボキシル置換フェニル低級アルキル基;
2-カルボキシルベンジル、3-カルボキシルベンジル、4-カルボキシルベンジル、1-(4-カルボキシルフェニル)エチル、2-(4-カルボキシルフェニル)エチル、3-(4-カルボキシルフェニル)プロピル、4-(4-カルボキシルフェニル)ブチル、5-(4-カルボキシルフェニル)ペンチル、6-(4-カルボキシルフェニル)ヘキシルなどのカルボキシフェニル-C1-6アルキル基。
(8) 低級アルコキシ置換フェニル低級アルキル基;
2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-エトキシベンジル、4-プロポキシベンジル、4-ブトキシベンジル、4-ペンチルオキシベンジル、4-ヘキシルオキシベンジル、1-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、3-(4-メトキシフェニル)プロピル、4-(4-メトキシフェニル)ブチル、5-(4-メトキシフェニル)ペンチル、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル、3,5-ジメトキシベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジルなど。
(9) ハロゲン置換低級アルコキシ基が置換したフェニル低級アルコキシ基;
2-トリフルオロメトキシベンジル、3-トリフルオロメトキシベンジル、4-トリフルオロメトキシベンジル、4-ペンタフルオロエトキシベンジル、4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル、4-ヘプタフルオロプロポキシベンジル、4-ノナフルオロブトキシベンジル、4-ウンデカフルオロペンチルオキシベンジル、4-トリデカフルオロヘキシルオキシベンジル、1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル、2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル、3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)プロピル、4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ブチル、5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ペンチル、6-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ヘキシルなど。
(10) その他の置換フェニル低級アルキル基;
5-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンジル、2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル、5-フルオロ-2-メチルベンジル、5-フルオロ-2-メトキシベンジル、4-メトキシ-3-メトキシカルボニルベンジル、3-メトキシ-4-メトキシカルボニルベンジルなど。
(I) 一般式(1)中、Zが(a)として示される基である化合物。
(II) 一般式(1)中、Zが(b)または(c)として示される基である化合物。
(III)一般式(1)中、Zが(d)として示される基である化合物。
(IV)一般式(1)中、Zが(e)として示される基である化合物。
(V) 一般式(1)中、Zが(f)、(g)または(h)として示される各基である化合物。
化合物(1)の製造方法
本発明化合物(1)は、その有する置換基Zの種類に応じて、すなわち、前記(a)-(h)の各基を有する化合物毎に、それぞれ既知の化合物であるかまたは既知の方法に準じて製造することができる。
反応工程式-1においては、化合物(2)と少過剰量の化合物(3)とを反応させることにより化合物(4)が得られる。該反応は、例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)などの適当な不活性溶媒中、化合物(2)に対して過剰モル量のリン酸カリウムを含む水溶液および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下に実施できる。反応温度としては、約50℃から溶媒の還流温度条件を採用できる。反応は5-50時間程度で完結する。
反応工程式−2に示す変換反応は、用いる化合物(5)の有する基Yに応じて、それぞれ次の通り実施される。
本発明医薬組成物
化合物1(その塩を含む、以下同じ)は、リポプロテインリパーゼ(LPL)の活性化作用を有しており、高脂質血症、動脈硬化、肥満などの予防および治療に有用である。従って、本発明は高脂質血症予防および治療剤、高脂質血症予防および治療組成物、抗肥満剤乃至抗肥満組成物などをも提供する。
本発明の予防および治療方法
本発明は、LPL活性化を必要とする患者におけるLPL活性化方法であって、少なくとも1種の化合物1のLPL活性化に有効な量を該患者に投与することを含む方法を提供する。
実施例1
2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの製造
(工程1)
4'-ヒドロキシ-3'-メトキシアセトフェノン12.0g(72.2mmol)の無水テトラヒドロフラン120mL溶液に、0℃で三臭化フェニルトリメチルアンモニウム28.5g(75.8mmol)を75分かけて加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌後、室温で30分撹拌した。このようにして得られた反応懸濁液を減圧下に濃縮後、酢酸エチル-ヘキサン(1:1 v/v)溶液100mLを加え0℃で30分撹拌した。懸濁液中の三臭化フェニルトリメチルアンモニウムの結晶を吸引濾過し、酢酸エチル-ヘキサン(1:1 v/v)溶液50mLで結晶を洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物30gを得た。
(工程2)
工程1で得られた化合物 (実施例145の化合物)17.0g(52.9mmol) の無水DMF懸濁液106mLに、0℃で炭酸カリウム15.4g(111.4mmol)を加えた。この混合物を60分撹拌し、臭化ベンジル10.4g(60.8mmol)を滴下しながら、さらに0℃で60分、室温で24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水30mLを加え10分撹拌後、さらに水300mLを加え1時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、水100mLで洗浄した後、60℃で減圧乾燥し、粗結晶18.2gを得た。
実施例2-11, 13-22, 26, 27, 30-41, 44-47, 50-75, 80-83, 85-94, 96-104, 114, 115, 119, 121, 123, 125-130, 134, 136および138-149の化合物の製造
適当な出発原料を用いて、実施例1の工程1または工程1および2に記載の操作を繰り返して、実施例2-11、13-22、26, 27、30-41、44-47、50-75, 80-83, 85-94, 96-104, 114, 115, 119, 121, 123, 125-130, 134, 136および138-149の各化合物を製造した。
実施例12
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの製造
(工程1)
2-メトキシ-4-(4,4,5,5)-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェノール4.23g(16.9mmol)を乾燥DMF200mLに溶かした溶液に、3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン5.0g(25.4mmol)を加え、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (Pd(PPh3)4: Ph=フェニル基)0.39g(0.34mmol)と、2Mリン酸カリウム水溶液42.25mLとを加えた。この混合物を80℃で20時間撹拌した。反応後、DMFを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製した(展開溶媒:2/98〜4/96=メタノール/塩化メチレン)。
(工程2)
工程1で得られた化合物(実施例131の化合物)24mg(0.1mmol)、炭酸セシウム65mg(0.2mmol)および臭化ベンジル17mg(0.1mmol)をDMF1mLに溶かした。この混合物を一晩室温で撹拌した。DMFを減圧留去し、残渣を分離用TLCプレートを利用して精製(展開溶媒:1/98=メタノール/塩化メチレン)して、目的物(実施例12の化合物)28mgを収率83%で得た。
実施例105-113, 116-118, 120, 122, 124, 132, 133, 135および137の化合物の製造
適当な出発原料を用いて、実施例12の工程1または工程1および2に記載の操作を繰り返して実施例105-113, 116-118, 120, 122, 124, 132, 133, 135および137の各化合物を製造した。
実施例23
6-[4-(4-クロロベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]イミダゾ[2,1-b]チアゾールの製造
(工程1)
4'-ヒドロキシ-3'-メトキシアセトフェノン100gの無水THF600mL溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド237.5gを0℃で約3時間かけて加え、0℃で6時間、次いで室温で13時間撹拌した。得られた反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル500mLを加えて0℃で1時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、油状物265gを得た。
融点:253-254℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.43(1H, s), 8.23(1H, d, J=4.6Hz), 7.64(1H, d, J=4.6Hz), 7.40(1H, d, J=2.1Hz), 7.25(1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 6.91(1H, d, J=8.3Hz), 3.86(3H, s)
(工程2)
工程1で得た化合物120gの無水DMF490mL懸濁液に、炭酸カリウム106gを加えた。この混合物を2時間撹拌後、0℃でp-クロロベンジルブロミド82.9gを加えて、0℃で3時間、次いで室温で42時間撹拌した。反応混合物にメタノール500mLおよび水450mLを加え、70℃で30分撹拌した。室温に冷却し、析出した結晶を吸引濾過し、50%メタノールおよび水で洗浄し、減圧下に乾燥して、目的化合物(実施例23の化合物)の無色結晶102gを得た。
実施例24, 25, 42, 43, 48, 49および84の化合物の製造
適当な出発原料を用いて、実施例23に記載の操作を繰り返して、実施例24、25、42、43、48、49および84の各化合物を製造した。
実施例28
2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジンの製造
4'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-2-ブロモアセトフェノン3.9g(16mmol)のアセトニトリル30mL溶液に、2-アミノピリミジン3.2g(34mmol)を加え、65℃で2時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過後、50%メタノール100mLに溶かした。該溶液に炭酸水素ナトリウム1.3gと混合し、室温で10分間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過後、50%メタノール50mLから再結晶して、2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン2.4gを収率62%で得た。
融点:230-233℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.21(1H, s), 8.92(1H, dd, J=2.1, 6.7Hz), 8.48(1H, dd, J=2.1, 4.1Hz), 8.25(1H, s), 7.57(1H, d, J=1.5Hz), 7.54(1H, dd, J=1.5, 7.9Hz), 7.02(1H, dd, J=4.1, 6.7Hz), 6.86(1H, d, J=7.9Hz), 3.87(3H, s)
上記で得た化合物0.50g(2.1mmol)の無水DMF4.2mL懸濁液に、0℃で炭酸カリウム0.34g(2.5mmol)を加えた。この混合物を30分間攪拌後、ベンジルブロミド0.41g(2.4mmol)を滴下し、0℃で15分間、室温で20分間、さらに40℃で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水20mLを加え1時間攪拌後、析出した結晶を吸引濾過して、目的化合物の粗結晶0.72gを得た。
実施例29の化合物の製造
適当な出発原料を用いて、実施例28に記載の操作を繰り返して、実施例29の化合物を製造した。
実施例76
2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ベンズイミダゾールの製造
(工程1)
4-ベンジルオキシ-3-メトキシ安息香酸2.0 g(7.7mmol)を塩化メチレン20 mLに懸濁した。この溶液にDMF(0.05g)およびチオニルクロリド0.68mLを加えて、50℃で2時間撹拌した。この反応液に、室温下に2-ニトロアニリン1.1g(8.0mmol)をピリジン20mLに溶かした溶液を、0℃で滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、このものに水を加え、塩化メチレン層を抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた結晶を塩化メチレン-へキサンから再結晶して、N-(2-ニトロフェニル)-4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアミド1.5 gの結晶を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 11.32(1H, brs), 8.99(1H, d, J=8.0Hz), 8.27(1H, d, J=7.6Hz), 7.70(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.59(1H, d, J=2.0Hz), 7.51(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.30-7.47(5H, m), 7.20(1H, dd, J=7.6, 8.0Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz)
(工程2)
上記で得られた結晶(1.5 g)をエタノール100 mLに懸濁させ、懸濁液に塩化錫・2水和物4.5 gを加えて80℃で2時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液に酢酸エチル200 mLを加え、混合物(酢酸エチル層)を水および飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層(酢酸エチル層)を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、目的化合物1.2gを得た。
実施例77の化合物の製造
適当な出発原料を用いて、実施例76に記載の操作を繰り返して、実施例77の化合物を製造した。
実施例78
2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ベンゾチアゾールの製造
4-ベンジルオキシ-3-メトキシ安息香酸2.0 g(7.7mmol)を塩化メチレン(10mL)に懸濁させ、この懸濁液にDMF0.05gとチオニルクロリド0.68mLとを加えて、50℃で2時間撹拌した。この反応液を、室温下に2-アミノチオフェノール1.2 g(9.3mmol)をピリジン10mLに溶かした溶液に、0℃で滴下した。この混合物をさらに室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mLx2回)。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をトルエン30mLに溶かし、トルエン溶液から水を留去しながら一晩加熱還流した。該溶液からトルエンを減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムで精製した(展開溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/5)。溶媒を減圧留去し、得られた結晶を塩化メチレン-へキサンから再結晶して、目的化合物0.18gを得た。
実施例95
4-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾールの製造
炭酸水素カリウム(2.9g, 29.0mmol)とα-ブロモ-4-ベンジルオキシ-3-メトキシアセトフェノン(1.9g, 7.3mmol)とを、水(2.5mL)とTHF(10mL)との混合液に懸濁させた。懸濁液に、70℃加温下に4-トリフルオロメチルベンズアミジン2.4g(7.3mmol)を加えてさらに1時間撹拌した。反応溶液に、室温まで温度を下げた後、酢酸エチル70mLを加えて30分間撹拌した。得られた溶液を水および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製(展開溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/1)し、得られた残渣化合物を酢酸エチル20mLとメタノール5mLとの混液に溶かした。この溶液に室温下で4N塩酸(1,4-ジオキサン溶液)1.9mLを滴下し、生成した塩酸塩を濾過し、60℃で一晩減圧乾燥して、目的化合物2.0gを得た(収率59%)。
実施例79の化合物の製造
適当な出発原料を用いて、実施例95に記載の操作を繰り返して、実施例79の化合物を製造した。
Me:メチル
Meo:メトキシ
Et:エチル
Eto(OEt):エトキシ
n-Pr:n-プロピル
n-Pro(O-n-Pr):n-プロポキシ
t-Bu:tert-ブチル
LPL mRNA発現増加作用試験
ヒトLPLmRNAの増加作用を、より簡易かつ迅速に測定するために、ルシフェラーゼアッセイ(Luciferase assay)法を用いた。その原理は次の通りである。すなわち、ルシフェラーゼは、ルシフェリン(基質)を添加すると化学発光を起こす。また、LPLmRNAの発現は、LPL遺伝子の5’-UTRおよび3’-UTR(プロモーター領域)によって制御されている。このLPL遺伝子のプロモーター領域を、ルシフェラーゼを発現する市販のプラスミド(例えば、Clonetics社製)に導入して、ルシフェラーゼをヒト細胞で安定に発現するようなプラスミド(レポータープラスミド)を作製すれば、該プラスミドは、LPLmRNAが増加する条件下でのみルシフェラーゼを発現するため、その発現系に基質を添加してルシフェラーゼの発現量(ルシフェラーゼ活性)を化学発光量として定量することによって、LPLmRNAの発現量を定量することができる。
Max. Ind.値=Lt/Lc
式中、Ltは、被験物質で刺激して得られるLuciferase活性の最大値を示し、Lcは対照群におけるLuciferase活性値を示す。
薬理試験2
オリーブオイル誘発高中性脂肪血症モデルに対する治療効果試験
この試験には6週齢SDラット(日本チャールスリバー社より購入)を利用した。
また、対照群の各ラットには、5%アラビアゴム懸濁液(本発明化合物を含まない)を5mL/kg体重の割合で経口投与した。投与は、供試ラットが6週齢に達してから毎日1回定時に1週間継続的に実施した。なお、本試験は非絶食下(ラットに飼料および水を自由摂取させる)で行った。また、本発明化合物または5%アラビアゴム懸濁液の最終投与後は絶食とした。
血漿トリグリセリド低下率(%) = (1-E/C) x 100
式中Eは各実験群における血漿トリグリセリドの平均値を示し、Cは対照群における血漿トリグリセリドの平均値を示す。
薬理試験3
Zucker fatty ラットを用いた抗肥満作用試験
Zucker fattyラットは、1961年にZucker らにより13C系ラットとM系ラットの交雑種13M 系の中に突然変異体として発見された肥満ラットである。すなわち、発症個体(fa/fa)は生後3週齢頃から、外観において、同腹の正常仔との区別が付くほどの肥満状態を呈し始め、加齢に従い発症個体と正常個体との体重差が拡大する。このラットは現在単純性肥満モデルとして各種機関で維持されており、容易に入手することができる。
(1)検体調製方法
検体は、上記試験例2と同様に調製した。
(2)試験方法
Zucker fattyラットおよびLeanラット(いずれも日本チャールスリバー社)は、5週齢で入荷し、6週齢で体重を指標にして群分け(一群あたり10匹)して馴化した後、8週齢から検体の投与を開始した。検体は、検体中の本発明化合物量が100mg/kg体重(検体量:5mL/kg体重)となる量を経口ゾンデを用いて経口投与した。検体の投与は、毎日定時1日1回実施し、4週間継続した。
(3)結果
下記表4は検体として前記実施例で製造した本発明化合物を利用して得られた上記試験の結果を示す。
上表に示される結果から、試験した本発明化合物はいずれも優れた抗肥満作用を奏することが明らかである。
薬理試験4
AKRマウスを用いた抗肥満作用試験
本試験の目的は、ヒトに近いといわれる食餌性の肥満モデルであるAKR/Jマウスに対して、本発明化合物がその体重を抑制する効果を示すことを検証することにある。試験に利用したモデルマウスは、体重増加と血中Leptin量の増加に相関があり、体重の低下とLeptin量の低下の両方から抗肥満作用を確認することができる実験モデルである(J. Clin. Invest. 99 (3), 1997, Feb 1: 385-90参照)。
薬理試験5
正常ラットにおけるLPL活性増加作用試験
6週齢SDラット(日本チャールズリバー社より購入)を被験動物として使用した。供試ラットを5週齢の体重を指標にして群分けした。各実験群のラットに5%アラビアゴム懸濁液を5ml/kg体重の割合で経口投与し、本発明の化合物の用量が1つの群で30mg/kg体重、その他の群で100mg/kg体重になるように、本発明の試験化合物を含有する懸濁液を経口投与した。対照群のラットには、5%アラビアゴム懸濁液(本発明の試験化合物を含まない)を5mL/kg体重の割合で経口投与した。供試ラットが6週齢に達してから各試験懸濁液を毎日1回定時に1週間継続して経口投与した。
1)骨格筋組織抽出物の調製
1mL/100mg組織の湿重量あたり0.5U/mLのへパリンを含有する0.05mol/LのNH4OH-NH4Cl緩衝液(pH8.5)の冷却した溶液中でヒラメ筋をホモジェナイズした。15分間隔で激しく攪拌しながら60分間氷冷した後、ホモジェネートを3000rpm、4℃で10分間遠心分離し、上清を分離した。
2)骨格筋LPL活性の測定
グリセロールトリ[1-14C]オレエート2μCi、非標識トリオレイン0.133g、1%Triton X-100 0.9mLおよび4%ウシ血清アルブミン(0.2mol/L Tris-HCl緩衝溶液(pH8.6))0.9mLおよび0.2mol/L Tris-HCl緩衝溶液(pH8.6)10.2mLを混合して基質溶液を調製した。混合物を氷上で3分間超音波処理して乳化させた。
結果を下記表6に示す。
製剤例1
錠剤の調製
有効成分として実施例1で得た化合物を用いて、1錠当たりその300mgを含有する錠剤(10000錠)を、次の処方により調製した。
実施例1で得た化合物 3000g
乳糖(日本薬局方品) 335g
コーンスターチ(日本薬局方品) 165g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 125g
(日本薬局方品)
メチルセルロース(日本薬局方品) 60g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 15g
上記処方に従い、実施例1で得た化合物、乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして目的の錠剤を得た。
製剤例2
カプセル剤の調製
有効成分として実施例95で得た化合物を用いて、1カプセル当たりその200mgを含有する硬質ゼラチンカプセル剤(10000カプセル)を、次の処方により調製した。
実施例95で得た化合物 2000g
結晶セルロース(日本薬局方品) 300g
コーンスターチ(日本薬局方品) 170g
タルク(日本薬局方品) 20g
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 10g
上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように完全に混合した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
Claims (10)
- LPL活性化処理を必要とする患者に、ベンゼン化合物の有効量を投与することにより、該患者のLPLを活性化する方法であって、
前記ベンゼン化合物が、一般式(1):
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基またはフェニル低級アルキル基を示し、
R2は、水素原子;低級アルキル基;1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基;シクロアルキル低級アルキル基;フェニル基;置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン置換低級アルキル基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル基;フェニル低級アルキル基;ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシ基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基;またはシクロアルキル基1個とフェニル基もしくはハロゲン置換フェニル基1個とを有する低級アルキル基を示すか、
あるいはR1とR2とは互いに結合して基-CH=C(Ph)- (Phはフェニル基を示す)を形成し、
R3は水素原子または低級アルコキシ基を示し、
Zは以下の(a)-(h)に示されるいずれかの基を示す;
(a)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル基もしくは低級アルキル基を1個有するイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-イル基
(b)ベンズイミダゾール-2-イル基
(c)ベンゾチアゾール-2-イル基
(d)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル基
(e)フェニル基もしくはハロゲン置換低級アルキル基で置換されたフェニル基1個を有するイミダゾール-4-イル基
(f)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル基
(g)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル基
(h)下記式で示される基
但し、Zが上記(e)で示される基である場合、R1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基を示し、且つR3が水素原子を示すものとする。]
で表わされるベンゼン化合物である、LPL活性化方法。 - 前記ベンゼン化合物が、一般式(1)においてZが(a)に示される基の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記ベンゼン化合物が、一般式(1)においてZが(b)に示される基の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記ベンゼン化合物が、一般式(1)においてZが(d)に示される基の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記ベンゼン化合物が、一般式(1)においてZが(e)に示される基の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記ベンゼン化合物が、一般式(1)においてZが(f)、(g)または(h)に示される基の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記ベンゼン化合物が、下記(1-1)〜(1-4)のいずれかに示す化合物である、請求項1に記載の方法:
(1-1)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル基、ベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル基、フェニル低級アルキル基、ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基を示すか、あるいはR1とR2とは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、Zが(h)に示される基である化合物;
(1-2)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zが(a)に示される基である化合物;
(1-3)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基、またはベンゼン環上に置換基として1または2個のハロゲン原子を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zが(f)に示される基である化合物;
(1-4)一般式(1)においてR1が低級アルコキシ基を示し、R2がフェニル低級アルキル基である化合物を示し、Zが(e)に示される基である化合物。 - LPL活性化処理を必要とする患者が、高脂質血症の患者である、請求項1に記載の方法。
- LPL活性化処理を必要とする患者が、肥満患者である、請求項1に記載の方法。
- 一般式(1a)
(2-1)R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aが、ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基を示し、Zaが(a)に示される基である;
(2-2)R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aが、水素原子、フェニル基、置換基として1または2個の低級アルコキシ基を有するフェニル基、フェニル低級アルキル基またはベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基
Zaが(d)、(f)または(g)に示される基である;
(2-3) R1aが低級アルコキシ基を示し、
R2aがフェニル低級アルキル基を示し、
Zaが(e)に示される基である;あるいは
(2-4) R1aがヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、
R2aが、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基、シクロアルキル低級アルキル基、フェニル基、置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン置換低級アルキル基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル基、ベンゼン環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシ基およびハロゲン置換低級アルコキシ基からなる群から選ばれる1または2個の基を有するフェニル低級アルキル基、またはシクロアルキル基1個とフェニル基もしくはハロゲン置換フェニル基1個とを有する低級アルキル基を示すか、あるいはR1aとR2aは互いに結合して基-CH=C(Ph)-(Phはフェニル基を示す)を形成し、
Zaが(h)に示される基である。]
で表されるベンゼン化合物。
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