TWI409065B - 活化脂蛋白脂酶之組成物以及苯化合物 - Google Patents

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Vidyadhar M Paradkar
Kurt W Saionz
Koushi Iwata
Takashi Okamura
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Description

活化脂蛋白脂酶之組成物以及苯化合物 發明領域
本發明係有關於用於活化脂蛋白脂酶(其後稱為“LPL”)之組成物，及苯化合物。本發明另外係有關於使用活化LPL之化合物製備活化LPL之組成物，及使用該化合物活化LPL之方法。
 發明背景
當代社會被稱為暴食社會，且被診斷出高血脂症、肥胖症等之人數急劇上升。高血脂症、肥胖症等係格外危險造成糖尿病及動脈硬化症，其會造成心肌梗塞、腦梗塞等。
因此，為預防或治療高血脂症、肥胖症等，用以改善此等疾病之病理狀況之對於藥學及化療之各種研究已被進行，例如，活化LPL(脂蛋白脂酶)之化療及其化療藥劑。LPL活化被認為能有效預防或治療高血脂症、肥胖症、動脈硬化症、白內障、惡病質、腎病等。各種公告文獻描述LPL活化與此等疾病間之關係。例如，LPL活化與動脈硬化症間之關係描述於J.Clin.Invest.,92,411(1993)。LPL活化與白內障間之關係描述於Biol.Phar.Bull.,19,1570(1996)。LPL活化與惡病質間之關係描述於Anticancer Research,19,4099(1999)。LPL活化與腎病間之關係描述於Metabolism,49,588(2000)。LPL活化與高血脂症間之關係描述於Diabetes,44,414(1995)。LPL活化與肥胖症間之關係描述 於Diabetologia,43,875(2000)。
 發明揭露內容
發明人研究具有活化LPL作用之化合物而獲得有效預防及治療高血脂症、肥胖症等之藥物(化療藥劑)，且其後發現以下述之通式(1)表示之特別化合物強烈地活化LPL。雖然，此等化合物可包含某些已知化合物，但尚未知其等可活化LPL。本發明已藉由以上述發現為基礎之進一步研究而完成。
本發明提供如下之項目1至42所述者。
項目1.一種活化需要LPL活化治療之患者之LPL之方法，包含投用有效量之苯化合物至此患者內，此苯化合物係以通式(1)表示： 其中，R1 係氫、羥基、較低烷基、較低烷氧基、較低烷氧基羰基、羧基，或苯基較低烷基；且R2 係氫；較低烷基；1,2,3,4－四氫萘基；環烷基較低烷基；苯基；具有一或二個選自鹵素、較低烷氧基、氰基、鹵化之較低烷基，及鹵化之較低烷氧基所組成族群之取代基之苯基；苯基較低烷基；於苯環上具有一或二個選自鹵素、較低烷基、鹵化之較低烷基、氰基、硝基、較低烷氧基羰 基、羧基、較低烷氧基，及鹵化之較低烷氧基所組成族群之取代基之苯基較低烷基；或具有一環烷基及一苯基或鹵化之苯基之較低烷基；或R1 及R2 結合形成-CH=C(Ph)-，其中，Ph表示苯基；R3 係氫或較低烷氧基；且Z係選自如下之(a)至(h)之基：(a)咪唑并[2,1-b]噻唑-6基或具有一較低烷基取代基之咪唑并[2,1-b]噻唑-6基；(b)苯并咪唑-2基；(c)苯并噻唑-2基；(d)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2基；(e)具有一苯基或以鹵化之較低烷基取代之苯基之咪唑-4基；(f)咪唑并[1,2-a]吡啶-3基；(g)咪唑并[1,2-a]吡啶-5基；及(h)以下列化學式表示之基： 其中，R4 係氫、較低烷基，或鹵素；R5 係氫、較低烷基、鹵素、羥基、較低烷氧基、苯基較低烷氧基；R6 係氫、較低烷基、羧基，或鹵化之較低烷基； R7 係氫、較低烷基、鹵素、鹵化之較低烷基、較低烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基，或苯基；且R8 係氫或較低烷基，但是，當Z係(e)基時，R1 係較低烷氧基，R2 係苯基較低烷基，且R3 係氫。
項目2. 如項目1之方法，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(a)基。
項目3. 如項目1之方法，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(b)基。
項目4. 如項目1之方法，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(d)基。
項目5. 如項目1之方法，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(e)基。
項目6. 如項目1之方法，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(f)、(g)或(h)基。
項目7. 如項目1之方法，其中，苯化合物係(1－1)至(1－4)中任一者所示之化合物：(1－1)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，且R2 係苯基、於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素之苯基、苯基較低烷基、於苯環上具有一或二個選自鹵素及氰基所組成族群之取代基之苯基較低烷基，或R1 及R2 結合形成－CH＝C(Ph)－(其中，Ph係苯基)，且Z係(h)基；(1－2)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，R2 係於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素之苯基較低烷基， 且Z係(a)基；(1－3)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，R2 係苯基較低烷基，或於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基較低烷基，且Z係(f)基；且(1－4)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，R2 係苯基較低烷基，且Z係(e)基。
項目8. 如項目1之方法，其中，需要LPL活化治療之患者係高血脂症患者。
項目9. 如項目1之方法，其中，需要LPL活化治療之患者係肥胖患者。
項目10. 如項目1之方法，其中，苯化合物係選自2－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶、2－[4－(4－氰基苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶、2－[4－(4－溴－2－氟苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶，及2－[4－(4－氯苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶所組成族群之一成員。
項目11. 如項目1之方法，其中，苯化合物係6－[4－(4－氯苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[2,1－b]噻唑。
項目12. 如項目1之方法，其中，苯化合物係4－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)－2－(4－三氟甲基苯基)咪唑。
項目13. 一種活化LPL之組成物，包含藥學可接受之載劑及以通式(1)表示之苯化合物：其中，R1 係氫、羥基、較低烷基、較低烷氧基、較低烷氧基羰基、羧基，或苯基較低烷基；且R2 係氫；較低烷基；1,2,3,4-四氫萘基；環烷基較低烷基；苯基；具有一或二個選自鹵素、較低烷氧基、氰基、鹵化之較低烷基，及鹵化之較低烷氧基之取代基之苯基；苯基較低烷基；於苯環上具有一或二個選自鹵素、較低烷基、鹵化之較低烷基、氰基、硝基、較低烷氧基羰基、羧基、較低烷氧基，及鹵化之較低烷氧基之取代基之苯基較低烷基；或具有一環烷基及一苯基或鹵化之苯基之較低烷基；或R1 及R2 結合形成-CH=C(Ph)-，其中，Ph代表苯基；R3 係氫或較低烷氧基；且Z係選自如下之(a)至(h)之基：(a)咪唑并[2,1-b]噻唑-6基或具有一較低烷基取代基之咪唑并[2,1-b]噻唑-6基；(b)苯并咪唑-2基；(c)苯并噻唑-2基；(d)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2基；(e)咪唑-4基具有一苯基或以鹵化之較低烷基取代之苯基； (f)咪唑并[1,2－a]吡啶－3基；(g)咪唑并[1,2－a]吡啶－5基；及(h)以下列化學式表示之基： 其中，R4 係氫、較低烷基，或鹵素；R5 係氫、較低烷基、鹵素、羥基、較低烷氧基、苯基較低烷氧基；R6 係氫、較低烷基、羧基，或鹵化之較低烷基；R7 係氫、較低烷基、鹵素、鹵化之較低烷基、較低烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基，或苯基；且R8 係氫或較低烷基，但是，當Z係(e)基時，R1 係較低烷氧基，R2 係苯基較低烷基，且R3 係氫。
項目14. 如項目13之活化LPL之組成物，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(a)基。
項目15. 如項目13之活化LPL之組成物，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(b)基。
項目16. 如項目13之活化LPL之組成物，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(d)基。
項目17. 如項目13之活化LPL之組成物，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(e)基。
項目18. 如項目13之活化LPL之組成物，其中，苯化合物係通式(1)之化合物，其中，Z係(f)、(g)或(h)基。
項目19. 如項目13之活化LPL之組成物，其中，苯化合物係(1－1)至(1－4)之任一者所示之化合物：(1－1)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，R2 係苯基、於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基、苯基較低烷基、於苯環上具有一或二個選自鹵素及氰基所組成族群之取代基之苯基較低烷基，或R1 及R2 結合形成－CH＝C(Ph)－(其中，Ph係苯基)，且Z係(h)基；(1－2)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，R2 係於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基較低烷基，且Z係(a)基；(1－3)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，R2 係苯基較低烷基，或於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基較低烷基，且Z係(f)基；及(1－4)化學式(1)之化合物，其中，R1 係較低烷氧基，R2 係苯基較低烷基，且Z係(e)基。
項目20. 如項目13之藥學組成物，其中，苯化合物係選自2－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶、2－[4－(4－氰基苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶、2－[4－(4－溴－2－氟苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶，及2－[4－(4－氯苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶所組成族群之一成員。
項目21. 如項目13之藥學組成物，其中，苯化合物係6－[4－(4－ 氯苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[2,1－b]噻唑。
項目22. 如項目13之藥學組成物，其中，苯化合物係4－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)－2－(4－三氟甲基苯基)咪唑。
項目23. 如項目13之藥學組成物，其係用於高血脂症之預防或治療。
項目24. 如項目13之藥學組成物，其係用於抗肥胖症。
項目25. 一種苯化合物，其係以通式(1a)表示 其中(2－1)R1a 係較低烷氧基；R2a 係於苯環上具有一或二個選自鹵素、氰基，及硝基所組成族群之取代基之苯基較低烷基；且Za 係(a)基；(2－2)R1a 係較低烷氧基；R2a 係氫、苯基；具有一或二個作為取代基之較低烷氧基之苯基；苯基較低烷基；或於苯環上具有一或二個選自鹵素、較低烷基、鹵化之較低烷基、氰基、硝基、較低烷氧基，及鹵化之較低烷氧基所組成族群之取代基之苯基較低烷基；且Za 係(d)、(f)，或(g)基；(2－3)R1a 係較低烷氧基，R2a 係苯基較低烷基，且Za 係(e)基；或(2－4)R1a 係羥基或較低烷氧基，且R2a 係1,2,3,4－四氫萘基、環烷基較低烷基、苯基；具有一或二個選自鹵素、較低烷氧基、氰基、鹵化之較低烷基，及鹵化之較低烷氧基所組 成族群之取代基之苯基；於苯環上具有一或二個選自鹵素、較低烷基、鹵化之較低烷基、氰基、硝基、較低烷氧基羰基、羧基、較低烷氧基，及鹵化之較低烷氧基所組成族群之取代基之苯基較低烷基；或具有一環烷基及一苯基或鹵化之苯基之較低烷基；或R1a 及R2a 結合形成－CH＝C(Ph)－(其中，Ph係苯基)，且Za 係(h)基。
項目26. 如項目25之苯化合物，其係以(3－1)至(3－4)之任一者顯示：(3－1)一化合物，其中，R1a 係較低烷氧基，且R2a 係苯基、具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基，或於苯環上具有一或二個選自鹵素及氰基所組成族群之取代基之苯基較低烷基，或R1 及R2 結合形成－CH＝C(Ph)－(其中，Ph係苯基)，且Za 係(h)基，(3－2)一化合物，其中，R1a 係較低烷氧基，R2a 係於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基較低烷基，且Za 係咪唑并[2,1－b]噻唑－6基，(3－3)一化合物，其中，R1a 係較低烷氧基，R2a 係苯基較低烷基，或於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基較低烷基，且Za 係(f)基。(3－4)一化合物，其中，R1a 係較低烷氧基，R2a 係苯基較低烷基，且Za 係(e)基。
項目27. 如項目25之苯化合物，其中，通式(1a)中之Za 係(d)、(f)，或(g)基。
項目28. 如項目25之苯化合物，其中，通式(1a)中之R2a 係於 苯環上具有一或二個選自鹵素、氰基，及硝基所組成族群之基取代基之苯基較低烷基；且Za 係(a)基。
項目29. 如項目25之苯化合物，其中，通式(1a)中之Za 係(e)基。
項目30. 如項目25之苯化合物，其中，於通式(1a)中之Za 係(h)基。
項目31. 如項目25之苯化合物，其係選自2－[4－(4－氰基苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶、2－[4－(4－溴－2－氟苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶、2－[4－(4－氯苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶、6－[4－(4－氯苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[2,1－b]噻唑，及4－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)－2－(4－三氟甲基苯基)咪唑所組成之族群。
項目32. 一種項目13之苯化合物之用途，其係用於製備活化LPL之組成物。
項目33. 一種項目13之苯化合物之用途，其係用於製備高血脂症之預防或治療之組成物。
項目34. 一種項目13之苯化合物之用途，其係用於製備抗肥胖症之組成物。
項目35. 一種藥學組成物，包含項目25之苯化合物，及藥學可接受之載劑。
項目36. 如項目25之藥學組成物，其係作為活化LPL之組成物。
項目37. 如項目25之藥學組成物，其係作為高血脂症之預防或治療之組成物。
項目38. 如項目25之藥學組成物，其係作為抗肥胖症之組成物。
項目39. 一種預防需要高血脂症預防之患者之高血脂症之方法，包含投用有效量之至少一項目25之苯化合物至此患者內。
項目40. 一種治療需要肥胖症治療之患者之肥胖症之方法，包含投用有效量之至少一項目25之苯化合物至此患者內。
項目41. 一種如項目13之苯化合物之用途，其係用於預防或治療高血脂症。
項目42. 一種如項目13之苯化合物之用途，其係用於預防或治療肥胖症。
本發明之苯化合物
於下，用於本發明之活化LPL之組成物之以通式(1)表示之苯化合物(其後簡單地稱為本發明之“化合物1”)係被更詳細地描述。
表示化合物1之通式(1)中使用及於此說明書之其它處使用之取代基係於下描述。於此間之含碳原子之基使用之“較低”一辭係指1至6個碳原子。
較低烷基之例子包含C1－6 之線性或分支之烷基，諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。
較低烷氧基之例子包含C1－6 之線性或分支之烷氧基，諸如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧 基、己氧基等。
較低烷氧基羰基之例子包含C1－6 之線性或分支之烷氧基羰基，諸如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、1－甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2－甲基丙氧基羰基、1,1－二甲基乙氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
苯基較低烷氧基之例子包含具有一苯基取代基之C1－6 之線性或分支之烷氧基，諸如，1－苯基乙氧基、2－苯基乙氧基、3－苯基丙氧基、2－苯基丙氧基、4－苯基丁氧基、5－苯基戊氧基、6－苯基己氧基等。
1,2,3,4－四氫萘基之例子包含1,2,3,4－四氫萘－1基及1,2,3,4－四氫萘－2基。
環烷基較低烷基之例子包含具有一C3－8 環烷基取代基之C1－6 之烷基，諸如，環丙基甲基、2－環丙基乙基、3－環丙基丙基、4－環丙基丁基、5－環丙基戊基、6－環丙基己基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基等。
環烷基之例子包含C3－8 環烷基，諸如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
具有一或二個選自鹵素、較低烷氧基、氰基、鹵化之較低烷基，及鹵化之較低烷氧基之取代基之苯基之例子包含2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基、4－氟苯基、4－溴苯基、4－碘苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,6－二氯苯基、2－氰基苯基、3－氰基苯基、4－氰基苯基、2－三氟甲氧基苯基、3－三氟甲氧基苯基、4－三氟甲氧基苯基、4－四氟乙氧基苯 基、2－甲氧基苯基、3－甲氧基苯基、4－甲氧基苯基、2,4－二甲氧基苯基、3,4－二甲氧基苯基、3,5－二甲氧基苯基、4－乙氧基苯基、4－丙氧基苯基、4－丁氧基苯基、4－(1,1－二甲基乙氧基)苯基、4－戊氧基苯基、4－己氧基苯基、2－三氟甲基苯基、3－三氟甲基苯基、4－三氟甲基苯基、2,4－雙(三氟甲基)苯基、3,4－雙(三氟甲基)苯基、3,5－雙(三氟甲基)苯基、4－四氟乙基苯基、4－七氟丙基苯基、4－九氟丁基苯基、4－十一氟戊基苯基、4－十三氟己基苯基等。
鹵素原子之例子包含氟、氯、溴、碘等。
較低烷氧基之例子包含C1－6 之線性或分支之烷氧基，諸如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、1－甲基乙氧基、丁氧基、2－甲基丙氧基、戊氧基、己氧基等。
鹵化之較低烷基之例子包含C1－6 全鹵素－烷基，特別是C1－6 全氟－烷基。鹵素取代基係相同型式，選自氟、氯、溴，及碘所組成之族群。特別之例子係三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
鹵化之較低烷氧基之例子包含C1－6 全鹵素－烷氧基，特別是C1－6 全氟－烷氧基。鹵素取代基係相同型式，選自氟、氯、溴，及碘所組成之族群。特別例子係三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、九氟丁氧基、十一氟戊氧基、十三氟己氧基等。
苯基較低烷基之例子包含具有作為取代基之一苯基之C1－6 烷基，諸如，苯甲基、1－苯基乙基、2－苯基乙基、3－苯基丙基、2－苯基丙基、4－苯基丁基、5－苯基戊基、6－苯基己 基等。
於苯環上具有一或二個選自鹵素、較低烷基、鹵化之烷基、氰基、硝基、較低烷氧基羰基、羧基、較低烷氧基，及鹵化之較低烷氧基之取代基之苯基較低烷基之例子包含：(1)具有一作為取代基之鹵素原子之苯基較低烷基：2－氟苯甲基、3－氟苯甲基、4－氟苯甲基、2,4－二氟苯甲基、2,5－二氟苯甲基、2,6－二氟苯甲基、3,5－二氟苯甲基、2－氯苯甲基、3－氯苯甲基、4－氯苯甲基、2,4－二氯苯甲基、3,4－二氯苯甲基、4－溴苯甲基、4－碘苯甲基、4－溴－2－氟苯甲基、4－氯－2－氟苯甲基、1－(4－氯苯基)乙基、2－(4－氯苯基)乙基、3－(4－氯苯基)丙基、2－(4－氯苯基)丙基、4－(4－氯苯基)丁基、5－(4－氯苯基)戊基、6－(4－氯苯基)己基等；(2)較低烷基取代之苯基較低烷基：2－甲基苯甲基、3－甲基苯甲基、4－甲基苯甲基、4－乙基苯甲基、4－(1,1－二甲基乙基)苯甲基、4－丙基苯甲基、4－丁基苯甲基、4－戊基苯甲基、4－己基苯甲基、1－(4－甲基苯基)乙基、2－(4－甲基苯基)乙基、3－(4－甲基苯基)丙基、4－(4－甲基苯基)丁基、5－(4－甲基苯基)戊基、6－(4－甲基苯基)己基等；(3)具有一作為取代基之鹵化之較低烷基(特別是一C1－6 全鹵素－烷基)之苯基較低烷基：2－三氟甲基苯甲基、3－三氟甲基苯甲基、4－三氟甲基苯甲基、4－五氟乙基苯甲基、4－(2,2,2－三氟乙基)苯甲基、4－七氟丙基苯甲基、4－九氟丁基苯甲基、4－十一氟戊基苯甲基、4－ 十三氟己基苯甲基、1－(4－三氟甲基苯基)乙基、2－(4－三氟甲基苯基)乙基、3－(4－三氟甲基苯基)丙基、4－(4－三氟甲基苯基)丁基、5－(4－三氟甲基苯基)戊基、6－(4－三氟甲基苯基)己基等；(4)氰基取代之苯基較低烷基：氰基苯基－C1－6 烷基，諸如，2－氰基苯甲基、3－氰基苯甲基、4－氰基苯甲基、1－(4－氰基苯基)乙基、2－(4－氰基苯基)乙基、3－(4－氰基苯基)丙基、4－(4－氰基苯基)丁基、5－(4－氰基苯基)戊基、6－(4－氰基苯基)己基等；(5)硝基取代之苯基較低烷基：硝基苯基－C1－6 烷基，諸如，2－硝基苯甲基、3－硝基苯甲基、4－硝基苯甲基、1－(4－硝基苯基)乙基、2－(4－硝基苯基)乙基、3－(4－硝基苯基)丙基、4－(4－硝基苯基)丁基、5－(4－硝基苯基)戊基、6－(4－硝基苯基)己基等；(6)較低烷氧基羰基取代之苯基較低烷基：C1－6 烷氧基羰基苯基－C1－6 烷基，諸如，2－甲氧基羰基苯甲基、3－甲氧基羰基苯甲基、4－甲氧基羰基苯甲基、4－乙氧基羰基苯甲基、4－丙氧基羰基苯甲基、4－丁氧基羰基苯甲基、4－戊氧基羰基苯甲基、4－己氧羰基苯甲基、1－(4－甲氧基羰基苯基)乙基、2－(4－甲氧基羰基苯基)乙基、3－(4－甲氧基羰基苯基)丙基、4－(4－甲氧基羰基苯基)丁基、5－(4－甲氧基羰基苯基)戊基、6－(4－甲氧基羰基苯基)己基等；(7)羧基取代之苯基較低烷基：羧基苯基－C1－6 烷基，諸如，2－羧基苯甲基、3－羧基苯甲基、 4－羧基苯甲基、1－(4－羧基苯基)乙基、2－(4－羧基苯基)乙基、3－(4－羧基苯基)丙基、4－(4－羧基苯基)丁基、5－(4－羧基苯基)戊基、6－(4－羧基苯基)己基等；(8)較低烷氧基取代之苯基較低烷基：2－甲氧基苯甲基、3－甲氧基苯甲基、4－甲氧基苯甲基、4－乙氧基苯甲基、4－丙氧基苯甲基、4－丁氧基苯甲基、4－戊氧基苯甲基、4－己氧基苯甲基、1－(4－甲氧基苯基)乙基、2－(4－甲氧基苯基)乙基、3－(4－甲氧基苯基)丙基、4－(4－甲氧基苯基)丁基、5－(4－甲氧基苯基)戊基、6－(4－甲氧基苯基)己基、3,5－二甲氧基苯甲基、3,4,5－三甲氧基苯甲基等；(9)鹵化之較低烷氧基取代之苯基較低烷氧基：2－三氟甲氧基苯甲基、3－三氟甲氧基苯甲基、4－三氟甲氧基苯甲基、4－五氟乙氧基苯甲基、4－(2,2,2－三氟乙氧基)苯甲基、4－七氟丙氧基苯甲基、4－九氟丁氧基苯甲基、4－十一氟戊氧基苯甲基、4－十三氟己氧基苯甲基、1－(4－三氟甲氧基苯基)乙基、2－(4－三氟甲氧基苯基)乙基、3－(4－三氟甲氧基苯基)丙基、4－(4－三氟甲氧基苯基)丁基、5－(4－三氟甲氧基苯基)戊基、6－(4－三氟甲氧基苯基)己基等；及(10)其它取代之苯基較低烷基：5－氟－2－三氟甲基苯甲基、2－氟－5－三氟甲基苯甲基、5－氟－2－甲基苯甲基、5－氟－2－甲氧基苯甲基、4－甲氧基－3－甲氧基羰基苯甲基、3－甲氧基－4－甲氧基羰基苯甲基等。
鹵化之較低苯基之例子包含4－氟苯基、4－氯苯基、4－溴苯基、4－碘苯基、3－氯苯基、2－氯苯基等。
具有一環烷基及一苯基或鹵化苯基之較低烷基之例子包含α-環丙基苯甲基、α-環丙基-4-氯苯甲基、α-環丙基-4-氟苯甲基、α-環丙基-4-溴苯甲基、α-環丙基-4-碘苯甲基、α-環丙基-3-氯苯甲基、α-環丙基-2-氯苯甲基、α-環丁基苯甲基、α-環戊基苯甲基、α-環己基苯甲基、α-環庚基苯甲基、α-環辛基苯甲基等。
歸類為(a)之例子(即，咪唑并[2,1-b]噻唑-6基或具有一較低烷基取代基之咪唑并[2,1-b]噻唑-6基)包含咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、3-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、5-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、2-乙基咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、2-丙基咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、2-丁基咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、2-戊基咪唑并[2,1-b]噻唑-6基、2-己基[2,1-b]噻唑-6基等。
歸類為(e)之例子(即，具有一苯基取代基或一鹵化之較低烷基取代之較低烷基苯基之咪唑-4基)包含2-苯基咪唑-4基、5-苯基咪唑-4基、2-(4-三氟甲基苯基)咪唑-4基、5-(4-三氟甲基苯基)咪唑-4基、2-(3-三氟苯基)咪唑-4基、2-(2-三氟甲基苯基)咪唑-4基、2-(4-五氟乙基苯基)咪唑-4基、2-(4-七氟丙基苯基)咪唑-4基、2-(4-九氟丁基苯基)咪唑-4基、2-(4-十一氟己基苯基)咪唑-4基等。
本發明之化合物中，以藥理活性而言之較佳化合物係於下(I)至(V)描述者：(I)以通式(1)表示之化合物，其中，Z係(a)； (II)以通式(1)表示之化合物，其中，Z係(b)或(c)；(III)以通式(1)表示之化合物，其中，Z係(d)；(IV)以通式(1)表示之化合物，其中，Z係(e))。(V)以通式(1)表示之化合物，其中，Z係(f)、(g)或(h)。
於上述化合物中，屬於(I)、(IV)及(V)者係較佳。特別佳係具有(a)、(e)或或(h)作為Z者。
此間之化合物(1)(本發明之活化LPL之組成物之活性化合物)及新穎苯化合物(其後稱為本發明之“化合物(1a)”且將於後描述)包含其鈉鹽、鉀鹽，及相似之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽，及相似之鹼土金屬鹽；及銅鹽與其它之鹽。此等鹽可依據已知方法製備。因而獲得之此等鹽具有與呈自由型式之化合物相同之藥理活性，且亦用於活化LPL之組成物等。
再者，化合物(1)及化合物(1a)包含其藥學可接受之酸加成鹽，例如，氫氯酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽等。此等酸加成鹽可依據已知方法製備。此等酸加成鹽具有與呈自由型式之化合物相同之藥理活性。因此，本發明進一步提供酸加成鹽及含有此等酸加成鹽作為活性成份之藥學組成物，諸如，活化LPL之組成物等。
再者，化合物(1)及化合物(1a)可包含具有一個作為不對稱中心之碳之光學異構物。本發明進一步提供係此等光學異構物之混合物之外消旋體，光學活性型式之此等光學異構物，及含有作為活性成份此等外消旋體或光學異構物 之LPL-活性組成物。前述光學異構物可依據已知分離方法分離。
化合物(1)之製備方法
本發明之化合物(1)，依取代基Z之型式而定，特別是依據於上之(a)至(h)所述之基被包含於其它者，可為已知之化合物或可依據已知方法製備。
例如，其中Z係咪唑并[2,1-b]噻唑-6基或咪唑并[2,1-b]噻唑-6基具有一較低烷基取代基且歸類為(a)之化合物可為日本未審查專利申請公告第291976/1995號案中所述之化合物，或具有與此公告案中所述化合物者相似之骨幹結構。此等化合物可依據上述公告案中所述之方法1或3製備，或可參考其方法製備。更特別地，此等化合物可使作為起始材料之於上述公告案之方法1中所述之化合物(2)或具有適當取代基之相對應之化合物及化合物(3)或具有適當取代基之相對應化合物進行環化反應而製備。另外，其等可藉由使此公告案之方法3所述之化合物(1c)或具有適當取代基之相對應化合物水解，及添加適當鹵化物至因而獲得之化合物而製備。此等反應之條件可依據此公告案而選擇。
其中Z係苯并咪唑-2基且被歸類為(b)之化合物可依據歐洲專利申請公告第694535號案所述之方法製備，或可參考此方法製備。更特別地，此等化合物可依據此公告案之第6頁第24行58，使作為起始材料之具有適當取代基之鄰-苯二胺進行環化反應而製備。
其中Z係苯并噻唑-2基且被歸類為(c)之化合物可依據 USP 3,876,791所述之方法製備，或可參考此等方法製備。更特別地，此等化合物可依據其說明書之第2欄第40至56行及第3欄第39至50行所述之方法製備。此等方法之細節係描述於USP 3,669,979；3,647,812；3,095,422；及J.Medicinal Chem.14(1971)：248。更特別地，其中Z係苯并噻唑-2基且歸類為(c)之所述之化合物可，例如，藉由使適合之鄰-胺基硫酚及芳香族酸於三氯化磷存在中反應，此反應係於硼酸催化劑存在中進行，或使適當之鄰-胺基硫酚及芳香族醛進行縮合反應而製備。
其中Z係咪唑并[1,2-a]嘧啶-2基且歸類為(d)之化合物可為以歐洲專利申請公告第113236號案之通式Ia表示之化合物，或與其相似之化合物。此等化合物可依據上述公告案中所述之方法製備，或參考此方法製備。更特別地，此等化合物可依據上述公告案之第7頁第15行至第8頁第28行，或實施例1，使用相對應於通式II之胺之適當起始材料及此公告案之通式III之α-鹵基酮製備。
其中Z係咪唑-4基或具有苯基取代基之咪唑-4基且歸類為(e)之化合物可依據日本未審查專利申請公告第163861/2001號案所述之方法製備，或可參考此等方法製備。更特別地，此等化合物可依據製備方法1及2、實施例8等，藉由使相對應於通式(II)之α-二酮之化合物及相對應於通式(III)之苯甲醛化合物之化合物反應而製備。另外，其中Z被歸類為(e)之化合物可藉由使相對應於2-乙醯苯之適合化合物(其中，鹵素原子係於通式(IV)之第2位置被取代)與 相對應於以此公告案之通式(V)表示之苯甲脒化合物反應而製備。
通式(II)之α－二酮可依據已知方法製備。此等方法之例子係，例如，(1)使適合之胺基酸與適合之烷基、芳基，或烯丙基金屬試劑反應(見Tetrahedron.Lett.24(23)(1983)：2375)；(2)使適合之鹵化芳基物與芳基乙烘反應(見Tetrahedron.Lett.(1971)：2941；(3)使適合之α－芳基酮反應(J.Org.Chem.53(1988)：129；J.Org.Chem.24(1995)：516；Tetrahedron Lett.(1972)：1175；Org.Syn.32(1952)：35；J.Org.Chem.14(1949)：836；Am.Chem.Soc.71(1949)：3760；J.Am.Chem.Soc.71(1949)：1585；etc.)，及相似方法。
其中Z係歸類為(h)之特定雜環基之化合物可為，例如，日本未審查專利申請公告第291972/1995號案所述之化合物。此等化合物可依據上述公告案所述之方法製備，或可參考此等方法製備。更特別地，此等方法可依據方法1至3、實施例1至20等製備。特別地，其中Z係歸類為(h)之特別雜環基之化合物可藉由(方法1)使相對應於化合物(2)之適合化合物及相對應於公告案之化合物(3)者進行環化反應；(方法2)使相對應於化合物(1b)之化合物水解；或(方法3)使環烷基鹵化物(4)與相對應於化合物(1c)之化合物反應而製備。
上述文獻在此被併入以供參考之用。
其中Z係咪唑并[1,2－a]吡啶－3基且歸類為(f)之化合物及其中Z係咪唑并[1,2－a]吡啶－5基且歸類為(g)之化合物(以 通式(4)表示之化合物)可，例如，依據如下之反應流程1所示之方法製備： 其中，R1 、R2 及R3 係如上所定義；X代表鹵素；B代表硼；R及Rb 可為相同或相異，且獨立地代表氫或較低烷基，或R及Rb 結合形成其可具有較低烷基取代基之較低烷撐基；且Zb 係(f)或(g)基。
反應流程1所示之化合物(4)係藉由化合物(2)與些微過量之化合物(3)反應而獲得。此反應可於適合之惰性溶劑(諸如，N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、N,N－二甲基乙醯胺(DMA)等)中，於含有過量(相對於化合物(2))之磷酸鉀之水溶液存在中，且於催化量之四(三苯基次磷酸基)鈀存在中進行。反應溫度係選自50℃至溶劑之迴流溫度。反應係於約5至約50小時完全。
化合物(2)可依據J.Org.Chem.,60.7508(1995)所述之方法製備。化合物(3)可依據J.Org.Chem.,30(12),4085(1965)及日本未審查專利公告第324688/1998號案所述之方法製備。
其中Z不是Zb 之本發明化合物(即，非反應流程－1中之化合物(4)之本發明化合物)可以與上述製備其中Z係(a)至(e) 及(h)之一所示之基之化合物之方法相同之方式製備。
其中R2 係氫之本發明化合物(例如，當R係氫時於反應流程1中之通式(4)所代表之化合物)可依據如下之反應流程2轉化成具有所欲R2 之化合物： 其中，R1A 係氫、羥基、較低烷基、較低烷氧基、較低烷氧基羰基、羧基，或苯基較低烷氧基。R2A 係較低烷基；1,2,3,4－四氫萘基；環烷基較低烷基；苯基；具有1或2個選自鹵素、較低烷氧基、氰基、鹵化之較低烷基，及鹵化之較低烷氧基所組成族群之取代基之苯基；苯基較低烷基；於苯環上具有一或二個選自鹵素、較低烷基、鹵化之較低烷基、氰基、硝基、較低烷氧基羰基、羧基、具有一或二個選自較低烷氧基及鹵化之較低烷氧基之取代基之苯基較低烷基，或具有一環烷基及一苯基或鹵化之苯基之較低烷基之取代基之苯基較低烷基。Y係鹵素或－B(OH)2 。R3 及Z係如上所定義。
反應流程2所示之轉化反應可如下所述般，依據化合物(5)之取代基Y之型式完成。
特別地，當Y係鹵素時，化合物(1a)及(5)係於適當之惰性溶劑(諸如，DMF、DMA等)，於碳酸鉀、碳酸銫，或相似之鹼存在中反應。化合物(5)及鹼一般係與化合物(1a)等 莫耳或過量地使用。反應一般係於0℃至室溫進行約5至約100小時。
當Y係－B(OH)2 ，化合物(1a)及(5)係於適合之惰性溶劑(諸如，DMF、DMA、二氯甲烷等)，於三乙基胺、N,N－二甲基苯胺或相似之鹼存在中，藉由需要時進一步添加乙酸銅而反應。化合物(5)、鹼，及乙酸銅(II)每一者可以相對於化合物(1a)係等莫耳或過量之莫耳數而使用。反應一般係於0℃至室溫進行約5至約100小時。
如上所述，以通式(1a)表示之苯化合物係新穎之化合物。
其中Z係(f)或(g)基之通式(1a)之化合物可依據如上之反應流程－1之方法製造。
其中Z係(a)基之通式(1a)之化合物可藉由實施例23所述之方法或與其相似之方法製造。
其中Z係(d)基之通式(1a)之化合物可藉由實施例28所述之方法或其相似方法製造。
其中ZA係(e)基之通式(1a)之化合物可以實施例95所述之方法或其相似方法製造。
其中Z係(h)基之通式(1a)之化合物可藉由實施例1所述之方法或其相似方法製造。
前述反應化學式所示之所欲化合物(化合物1)及其鹽可依據傳統分離方法輕易分離及純化。此等方法之例子包含吸附色譜分析術、製備薄層色譜分析術、再結晶、溶劑萃取等。
本發明之藥學組成物
化合物1(包含其鹽，如下之相同應用)活化脂蛋白脂(LPL)，且係用於預方或治療高血脂症、動脈硬化症、肥胖症等。因此，本發明進一步提供高血脂症之預防及治療之藥劑、高血脂症之預防及治療之組成物、抗肥胖症之藥劑，及抗肥胖症之組成物。
本發明之活化LPL之組成物(包含高血脂症之預防及治療之藥劑、抗肥胖症藥劑等)係以含有化合物1及藥學可接受載劑之藥學組成物(藥學製備物之型式)製備。用於本發明之藥學組成物之藥學可接受載劑之例子包含填料、增量劑、結合劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑，及一般依藥學製備物之應用而使用之相似之稀釋劑及賦形劑。此等載劑系依據欲被產生之藥學製備物之單位劑量型式而適當選擇。
各種單元劑量型式可對藥學組成物依據其治療目的而適當選擇。典型例子係錠劑、藥丸、粉末、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒、膠囊、栓劑、注射液(溶液、懸浮液等)、軟膏等。
生產錠劑時，藥學可接受之載劑包含乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、酸酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、水楊酸、磷酸鉀，及相似之賦形劑；水、乙醇、丙醇、簡單之糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷，及相似之結合劑；羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維 素鈣、低取代之羥基丙基纖維素、乾燥之澱粉、藻酸鈉、粉末狀之瓊脂、粉末狀之昆布糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣，及相似之崩解劑；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯，及相似之表面活性劑；蔗糖、硬脂精、可可脂、氫化油，及相似之崩解抑制劑；季銨鹼、月桂基硫酸鈉，及相似之吸收促進劑；甘油、澱粉，及相似之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體矽石，及相似吸收劑；純化之滑石、硬脂酸酯、硼酸粉末、路聚乙二醇，及相似之滑潤劑等。再者，需要時，錠劑可與傳統塗料配製，以糖塗覆、以明膠塗覆、腸溶，或薄塗覆、雙或多層之錠劑等。
於製造藥丸，藥學可接受之載劑包含，例如，葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化之蔬菜油、高嶺土、滑石，及相似之賦形劑；粉末狀之阿拉伯膠、粉末狀之黃芪膠、明膠、乙醇，及相似之結合劑；昆布糖、瓊脂，及相似之崩解劑等。
於製造栓劑，藥學可接受之載劑包含，例如，聚乙二醇、可可油、較高之醇及其酯、明膠、半合成甘油酯等。
膠囊可以傳統式一般係藉由使與前述藥學可接受載劑混合之化合物1包覆於硬明膠膠囊、軟明膠膠囊等內而製備。
當本發明之藥學組成物被配製成可注射型式(諸如，溶液、乳化液、懸浮液等)，其較佳係經殺菌且與血液等滲壓。於配製成注射液，可使用稀釋劑之例子係水、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、乙氧基化之異硬脂醇、聚氧化之異硬脂醇、聚氧乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯等。於此情況，一般之鹽、葡萄糖，或甘油可以足以製造等滲透溶液之量用於藥學製備物。再者，傳統之輔助共溶液、緩衝液、舒緩劑可被添加。
當本發明之藥學組成物被配製成軟膏(諸如，糊狀物、乳霜、凝膠等)時，可使用之稀釋劑之例子係白色凡土林、石蠟、甘油、纖維素化合物、聚乙二醇、矽酮、皂土等。
再者，需要時，著色劑、防腐劑、芳香化學品、口味劑、甜化劑等，及其它藥學品可用於本發明之藥學組成物。
本發明藥學組成物中所含之活性化合物之量不受限制，且可自廣泛範圍適當選擇。一般較佳係使活性化合物為藥學組成物之約0.5至約90重量%，較佳係約1至約85重量%。
本發明之藥學製備物之投藥路徑不受限制，且可依據每一製備物之型式、患者年齡、性別、疾病程度，及其它條件而選擇。例如，錠劑、藥丸、溶液、懸浮液、乳化液、顆粒，及膠囊可經口投藥。注射液係經靜脈、肌肉內、皮內、皮下，或腹腔內單獨地或與葡萄糖、胺基酸，或相似之傳統補充物流體混合而投藥。栓劑係經直腸內投藥。
本發明之藥學製備物之劑量可依據應用、患者年齡、性別、疾病程度，及其它條件而適當選擇。一般，藥學製備物係以使活性成份，即，化合物(1)，可給予成人每公斤體重為約0.5至約20毫克，且較佳係約1至約10毫克之劑量 而投藥。藥學製備物可以每天為單一藥劑或分隔(2至4)次藥劑而給予。
本發明之預防及治療方法
本發明提供一種活化需要LPL活化之患者之LPL之方法，包含對此患者投用對活化LPL有效之量之化合物1之至少一成員。
再者，本發明係有關一種於對於需要高血脂症預防之患者預防高血脂症之方法，包含對此患者投用對於高血脂症預防有效之量之化合物1之至少一成員。
本發明進一步係有關於一種對於需要高血脂症治療之患者治療高血脂症之方法，包含對此患者投用對於高血脂症治療有效之量之化合物1之至少一成員。
再者，本發明提供一種於對於需要肥胖症預防之患者預防肥胖症之方法，包含對此患者投用對於肥胖症預防有效之量之化合物1之至少一成員。
本發明亦係有關於一種對於需要肥胖症治療之患者治療肥胖症之方法，包含對此患者投用對於肥胖症治療有效之量之化合物1之至少一成員。
再者，本發明提供一種化合物1之用於製備活化LPL之組成物之用途，化合物1用於製備高血脂症之預防組成物之用途，化合物1用於製備高血脂症之治療組成物之用途，及化合物1用於製備抗肥胖症之組成物之用途。
 實行本發明之最佳模式
用以更詳細地例示說明本發明之實施例係如下所示，但本發明之範圍並不限於此等實施例。
於實施例中，休非其它特定者外，1 H－NMR光譜術係於二甲基亞碸－D6 (DMSO－d6 )溶劑中使用四甲基矽烷(TMS)作為內部標準物而進行。
實施例1
2－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶之製備 (步驟1) 於0℃之溫度，28.5克(75.8毫莫耳)之苯基三甲基銨三溴化物於75分鐘期間添加至12.0克(72.2毫莫耳)之4’－羥基－3’－甲氧基乙醯苯之120毫升之無水四氫呋喃溶液。此混合物於0℃攪拌2小時，且於室溫攪拌30分鐘。因而獲得之反應懸浮液於減壓下濃縮，與100毫升之乙酸乙酯/己烷(1：1 v/v)混合，且於0℃攪拌30分鐘。懸浮液中存在之結晶苯基三甲基銨三溴化物藉由吸濾而移除，且以50毫升之乙酸乙酯/己綄(1：1 v/v)沖洗。經過濾之溶液於減壓下濃縮，藉此產生30克之粗製產物。
於室溫，14.95克(158.9毫莫耳)之2－胺基吡啶被添加至如上獲得之粗製產物(30克)之150毫升之乙腈溶液。混合物於50℃攪拌45分鐘，且於80℃攪拌30分鐘。反應混合物於室溫留置隔夜，且沈澱之結晶藉由吸濾需收集，且以約50毫升之乙腈沖洗。因而獲得之結晶於80℃於減壓下乾燥，藉此產生19.0克之2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶氫溴酸鹽。此化合物於其後稱為“實施例化合物145”。
(步驟2) 於0℃之溫度，15.4克(111.4毫莫耳)之碳酸鉀添加至17.0克(52.9毫莫耳)之於步驟1獲得之化合物(實施例化合物145)之106毫升之無水DMF溶液。混合物攪拌60分鐘，同時以滴液方式添加10.4克(60.8毫莫耳)之苯甲溴，且進一步於0℃攪拌60分鐘，且於室溫攪拌24小時。反應混合物冷卻至0℃，且添加30毫升之水。攪拌10分鐘後，進一步添加300毫升之水，然後，混合物攪拌1小時。沈澱之結晶被吸濾，以100毫升之水沖洗，且於60℃於減壓下乾燥，藉此產生18.2克之粗製結晶。
如上獲得之粗製結晶(18.2克)自甲醇－水再結晶，產生所欲化合物(實施例化合物1)之結晶(15.18克)。
實施例化合物2－11、13－22、26、27、30－41、44－47、50－75、80－83、85－94、96－104、114、115、119、121、123、125－130、134、136，及138－149之製備 實施例2－11、13－22、26、27、30－41、44－47、50－75、80－83、85－94、96－104、114、115、119、121、123、125－130、134、136，及138－149之化合物係藉由重複實施例1之步驟1，或步驟1及2，所述之程序使用適當起始材料而製備。
實施例12
3－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶之製備(步驟1) 對於200毫升之乾DMF內之4.23克(16.9毫莫耳)之2－甲氧基－4－(4,4,5,5)－四甲基－1,3,2－二噁硼烷－2基酚之溶液，添加 5.0克(25.4毫莫耳)之3－溴咪唑并[1,2－a]吡啶、0.39克(0.34毫莫耳)之四(三苯基次磷酸基)鈀[0](Pd(PPh3 )4 ，其中，Ph係苯基)，及42.25毫升之2M之磷酸鉀水溶液。混合物於80℃攪拌20小時。反應後，DMF於減壓下蒸餾掉，且殘質使用矽石凝膠管柱(洗提液：甲醇/二氯甲烷＝2/98至4/96)純化。
因而獲得之結晶使用甲醇－己烷再結晶，藉此產生2.82克之3－(4－羥基－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶(產率：70%)。此化合物將被稱為“實施例化合物131”。
(步驟2) 對1毫升之DMF，添加24毫克(0.1毫莫耳)之步驟1獲得之化合物(實施例化合物131)、65毫克(0.2毫莫耳)之碳酸銫，及17毫克(0.1毫莫耳)之苯甲溴。混合物於室溫攪拌隔夜。DMF於減壓下蒸餾掉，且殘質使用製備TLC板(洗提液：甲醇/二氯甲烷＝1/98)純化，藉此產生28毫克之所欲化合物，產率83%(“實施例化合物12”)。
實施例化合物105－113、116－118、120、122、124、132、133、135及137之製備 實施例105－113、116－118、120、122、124、132、133、135及137之化合物藉由重複實施例12之步驟1，或步驟1及2，所述之程序使用適當起始材料而製備。
實施例23
6－[4－(4－氯苯甲基氧)－3－甲氧基苯基]咪唑并[2,1－b]噻唑之製備 (步驟1) 對100克之4’－羥基－3’－甲氧基乙醯苯之600毫升之無水THF溶液，於3小時期間於0℃之溫度添加237.5克之苯基三甲基銨三溴化物，其後於0℃攪拌6小時，且於室溫攪拌13小時。因而獲得之反應溶液於減壓下濃縮，與500毫升之乙酸乙酯混合，且於0℃攪拌1小時。沈澱之結晶藉曲吸濾移除，且過濾之溶液於減壓下濃縮，藉此產生265克之油質物料。
此油質物料溶於400毫升之無水DMF，且因而獲得之溶液添加至60克之2－胺基噻唑，其後於室溫攪拌30分鐘，且於40℃攪拌3.5小時。因而備之反應混合物以400毫升之乙酸乙酯稀釋，且於室溫留置15小時。沈澱之結晶藉由吸濾收集。因而獲得之結晶以乙酸乙酯沖洗，且於減壓下乾燥，藉此生產153克之(2－胺基－3－[2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－2－氧乙基]噻唑－3－溴之透明結晶噻唑鹽。
對590毫升之正丁醇，添加152.6克之如上獲得之噻唑鹽，且於100℃攪拌45小時，且於120℃攪拌1小時。冷卻後，反應溶液以600毫升之乙酸乙酯稀釋，且於室溫留置3小時。沈澱之結晶被吸濾，且以乙酸乙酯沖洗，且於減壓下乾燥，藉此產生140.8克之透明結晶6－(4－羥基－3－甲氧基苯基)咪唑并[2,1－b]噻唑氫溴酸鹽。
熔點：253－254℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,δ)：8.43(1H,s),8.23(1H,d,J＝4.6 Hz),7.64(1H,d,J＝4.6 Hz),7.40(1H,d,J＝2.1 Hz),7.25(1H,dd,J＝2.1,8.3 Hz),6.91(1H,d,J＝8.3 Hz), 3.86(3H,s)
(步驟2) 碳酸鉀(106克)添加至120克之步驟1獲得之化合物之490毫升之無水DMF懸浮液。攪拌2小時後，於0℃對此混合物添加82.9克之對－氯苯甲溴，且於0℃攪拌3小時，且於室溫攪拌42小時。反應混合物與500毫升之甲醇及450毫升之水混合，且於70℃攪拌30分鐘。使混合物冷卻至室溫後，沈澱之結晶被吸濾，以50%之甲醇及水沖洗，且於減壓下乾燥，藉此產生102克之所欲化合物(“實施例化合物23”)之透明結晶。
實施例化合物24、25、42、43、48、49及84之製備 實施例24、25、42、43、48、49及84之化合物藉由重複實施例23所述之程序使用適當之起始材料製備。
實施例28
2－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]嘧啶之製備 對3.9克(16毫莫耳)之4’－羥基－3’－甲氧基－2－溴乙醯苯之30毫升之乙腈溶液，添加3.2克(34毫莫耳)之2－胺基嘧啶，且混合物於65℃攪拌2小時。沈澱之結晶被吸濾，且溶於100毫升之50%甲醇。此溶液與1.3克之碳酸氫鈉混合，且於室溫攪拌10分鐘。沈澱之結晶被吸濾，且自50毫升之50%甲醇再結晶，藉此產生2.4克之2－(4－羥基－3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]嘧啶，產率62%。
熔點：230－233℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,δ)：9.21(1H,s),8.92(1H,dd,J＝ 2.1,6.7 Hz),8.48(1H,dd,J＝2.1,4.1 Hz),8.25(1H,s),7.57(1H,d,J＝1.5 Hz),7.54(1H,dd,J＝1.5,7.9 Hz),7.02(1H,dd,J＝4.1,6.7 Hz),6.86(1H,d,J＝7.9 Hz),3.87(3H,s)
對0℃之0.50克(2.1毫莫耳)之如上獲得之化合物之4.2毫升之無水DMF懸浮液，添加0.34克(2.5毫莫耳)之碳酸鉀。混合物攪拌30分鐘，0.41克(2.4毫莫耳)之苯甲溴以滴液方式添加，其後，於0℃攪拌15分鐘，於室溫攪拌20分鐘，且於40℃攪拌16小時。反應混合物於室溫添加至20毫升之水，且攪拌1小時。然後，沈澱之結晶藉由收濾收集，藉此產生0.72克之所欲化合物之粗製結晶。
此等粗製結晶藉由使用矽石凝膠管柱(10克之矽石凝膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇＝50/1)純化。所欲化合物自二氯甲烷/二乙基醚以0.55克之量再結晶(產率：79%)。
實施例29之化合物之製備 實施例化合物29係藉由重複實施例28所述之程序使用適當起始材料而製備。
實施例76
2－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)苯并咪唑之製備 (步驟1) 於20毫升之二氯甲烷，懸浮2.0克(7.7毫莫耳)之4－苯甲基氧－3－甲氧基苯甲酸。DMF(0.05克)及亞硫醯氯(0.68毫升)添加至此懸浮液。混合物於50℃攪拌2小時。於0℃之溫度，20毫升之吡啶(其中，1.1克(8.0毫莫耳)之2－硝基苯胺已於室 溫溶解)以滴液方式添加至此混合物。混合物於室溫攪拌2小時，且添加水以萃取二氯甲烷相。萃取物於無水硫酸鎂乾燥，且溶劑被蒸餾掉。因而獲得之結晶使用二氯甲烷－己烷再結晶，藉此產生1.5克之N－(2－硝基苯基)－4－苯甲基氧－3－甲氧基苯甲醯胺結晶。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,δ)：11.32(1H,br s),8.99(1H,d,J＝8.0 Hz),8.27(1H,d,J＝7.6 Hz),7.70(1H,dd,J＝7.6,7.6 Hz),7.59(1H,d,J＝2.0 Hz),7.51(1H,dd,J＝2.0,8.4 Hz),7.30－7.47(5H,m),7.20(1H,dd,J＝7.6,8.0 Hz),6.99(1H,d,J＝8.4 Hz)
(步驟2) 如上獲得之結晶(1.5克)懸浮於100毫升之乙醇。此懸浮液與4.5克之氯化錫2－水合物混合，且於80℃攪拌2小時。反應混合物添加至以冰冷卻之飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)，且接受塞里塑料(ce1ite)過濾而移除不溶之物料。經過濾之溶液以200毫升之乙酸乙酯稀釋。混合物(乙酸乙酯相)其後以水及鹽水清洗。因而獲得之有機相(乙酸乙酯相)於無水硫酸鎂乾燥。溶劑被蒸餾掉，且殘質以二乙基醚結晶，藉此產生1.2克之量之所欲化合物。
實施例77之化合物之製備 實施例化合物77係藉由重複實施例76所述之程序使用適當起始材料製備。
實施例78
2－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)苯并噻唑之製備 於二氯甲烷(10毫升)，懸浮2.0克(7.7毫莫耳)之4－苯甲基氧－3－甲氧基苯甲酸。對此懸浮液，添加0.05克之DMF及0.68毫升之亞硫醯氯，其後於50℃攪拌2小時。此反應溶液於0℃以滴液方式引至其中1.2克(9.3毫莫耳)之2－胺基硫酚已於室溫溶於10毫升之吡啶之溶液內。混合物進一步於室溫攪拌隔夜，以水稀釋，且接受乙酸乙酯萃取(50毫升x 2次)。萃取物於無水硫酸鎂乾燥，且溶劑被蒸餾掉。因而獲得之殘質溶於30毫升之甲苯。此甲苯溶液被加熱迴流隔夜，同時使水蒸餾掉。甲苯藉由於減壓下之蒸餾自此溶液移除，且殘質使用矽石凝膠管柱(洗提液：乙酸乙酯/己烷＝1/5)純化。溶劑於減壓下蒸餾。使用因而獲得之結晶，所欲化合物以0.18克之量自二氯甲烷－己烷再結晶。
實施例95
4－(4－苯甲基氧－3－甲氧基苯基)－2－(4－三氟甲基苯基)咪唑之製備 碳酸氫鉀(2.9克，29.0毫莫耳)及α－溴－4－苯甲基氧－3－甲氧基乙醯苯(1.9克，7.3毫莫耳)懸浮於水(2.5毫升)及THF(10毫升)之混合物。對此懸浮液，於70℃之溫度混合2.4克(7.3毫莫耳)之4－三氟甲基苯甲脒，其後攪拌1小時。混合物冷卻至室溫，與70毫升之乙酸乙酯混合，且攪拌30分鐘。因而獲得之溶液依序以水及鹽水清洗，且於無水硫酸鎂乾燥。溶劑於減壓下蒸餾掉。殘質使用矽石凝膠管柱(洗提液：乙酸乙酯/己烷＝1/1)純化，且因而獲得之殘餘化合物溶於20毫升之乙酸乙酯及5毫升之乙醇之混合物。於室溫，1.9毫 升之4N之氫氯酸之1,4－二噁烷溶液以滴液方式添加至此溶液。因而製得之氫氯酸鹽被過濾，且於60℃於減壓下乾燥隔夜，藉此產生2.0克之量之所欲化合物(產量：59%)。
實施例化合物79之製備 實施例79之化合物藉由重複實施例95所述之程序使用適當起始材料製備。
下列之第1表顯示於上述實施例獲得之化合物之結構及性質(熔點、1 H－NMR光譜數據，及質譜數據)。表中之縮寫係：Me：甲基MeO：甲氧基Et：乙基EtO(OEt)：乙氧基n－Pr：正丙基n－PrO(O－n－Pr)：正丙氧基t－Bu：第三丁基
藥理試驗1
LPL mRNA表現增加之試驗 螢光素酶分析被用以簡單且快速地檢測人類LPL mRNA之增加。此分析之原理如下：螢光素酶當與螢光素(基材)反應時發射光線。LPL mRNA之表現係藉由LPL基因之5’－UTR及3’－UTR(促進劑區域)控制。藉由使LPL基因之促進劑區域引至可購得之質體(例如，由Clonetics Corp.製造者)內產生安定地表現人類細胞內之螢光素酶之質體(報導質體)，此一質體僅於其間LPL mRNA會增加之條件下表現螢光素酶。因此，當基材被引至表現系統且螢光素酶表現之量(螢光素酶活性)以化學發光程度量化時，LPL mRNA表現之量可被估算。
此間之試驗係如下述般實施：使用Clontech製造之用於螢光素酶分析之質體，其中，人類LPL 5’－UTR(Enerback,S.,等人,Mol.Cell.Biol.12(10)(1992)：4622－4633)及3’－UTR(Wion,K.L.等人,Science 235(1987)：4796,1638－1641)已被嵌入，自人類衍生之脂肪肉瘤細胞株SW872(ATCC登錄編號HTB－92)被轉化製備HTB－92/p387/p383細胞株，其安定地表現螢光素酶。
HTB－92/p387/p383細胞株被引至供以培養基之225公分2 之培養燒瓶內，且於37℃且缺乏CO2 下培養至達匯流為止。Leibovitz之L－15培養基(含有10%之FBS，1%之GlutaMaxII，10 μg/毫升之鏈黴素，1 μg/毫升之嘌羅黴素，250 μg/毫升之潮黴素B)被作為培養基。達匯流後，細胞被 收集，植於384－孔之板上而具有20000個細胞/孔，且於如上相同之條件下(37℃，缺乏CO2 )以50 μl孔之培養基培養。培養3天後，培養基以50 μl/孔之無酚紅之DMEM(含有10%之FBS，1%之GlutaMax，10 U/毫升之盤尼西林，10 μg/毫升之鏈黴素，1 μg/毫升之嘌羅黴素，250 μg/毫升之潮黴素，1 μM之地塞米松，0.5 μM之IBMX；分化培養基)替換，且細胞於37℃於CO2 存在中另外培養5天而分裂。
再者，培養基以50 μl/孔之含有作為測試化合物之本發明化合物(實施例中製備之化合物)之培養基替換，其中，化合物已以DMSO調鬼至選自10－4 M至3 x 10－10 M之特定濃度。細胞於37℃於CO2 存在中培養5天。
培養5天後，螢光素酶基材溶液(由Promega Corporation製造)係以30 μl/孔之量引至每一孔。細胞於室溫留置10分鐘，且螢光素酶之活性藉由光度計(微量盤式閃爍計數器；The Wallac MicroBeta Trilux，由Perkin Elmer,Inc.製造)測量。
被培養且於藉由添加0.1%之DMSO至不含酚紅之上述DMEM培養基(分裂培養基)而製得之分裂培養基中分裂之細胞被作為對照組(即，培養且分裂5天，然後，刺激5天)。此等對照組之螢光素酶活性如上述般測量。EC50 值(比對照組增加50%之LPL mRNA表現量之測試物質之濃度，單位：M)係以藉由於不同濃度使用測試物質實施之測試結果繪圖而獲得之直線為基礎而計算。最大誘發值(Max.Ind.值)係依據下列方程式計算： Max.Ind.值＝Lt/Lc其中，Lt表示回應測試物質刺激而發生之最大螢光素酶活性；且Lc表示指示對照組之螢光素酶活性之值。
下列之第2表顯示使用本發明化合物作為測試物質之結果(EC50 值及Max.Ind.值)，且且實施例編號係係以製備個別化合物之實施例方法表示。
如此表所示，本發明之化合物顯著地增加LPL mRNA表現。結果顯示木發明之化合物具有優異之LPL增加效果，即使與4－[(4－溴－2－氰基苯基)氨基甲醯基]苯甲基膦酸乙酯(其係已知具有LPL增加效果，且其Max.Ind.值係約1.2)相比較。
藥理測試2
對橄欖油誘發之三酸甘油脂高血脂症模型之治療效果之試驗 為進行此試驗，6週之SD大鼠(自Charles River Japan購 得)被使用。
當5週大時，依測試大鼠之體重，測試大鼠以每一組6隻大鼠分成測試組及對照組。
預先決定量之實施例製備之每一化合物被測量且置於瑪瑙研缽內。當5%之阿拉伯膠水溶液被逐漸引至研缽內時，化合物被均勻地研磨及懸浮。測試樣品係藉由進一步逐漸添加5%之阿拉伯膠水溶液而製備。其後，此等測試樣品接受超音波清洗10分鐘而均質化。測試樣品係於需要時製備。
測試組之大鼠以本發明之化合物經口投藥，以使大鼠接收10、30，或100毫克/公斤之量之化合物。本發明之化合物係如上所述般以5%之阿拉伯膠懸浮液配製。
對照組之大鼠以5%之阿拉伯膠水溶液(不含有本發明化合物)以5毫升/公斤體重之量經口投藥。於大鼠達6周大後，於每天之特定時間一天進行一次投藥持續一週。此測試係於不禁食條件實施(大鼠自由地接近飼料及水)，且大鼠於最後投用此化合物或5%阿拉伯膠水溶液後禁食。
最後投藥後兩小時，橄欖球係以3毫升/公斤體重之量投用自二組之大鼠。
投用橄欖油後兩小時，血液係使用毛細管針筒自個別組之大鼠之腹主動脈收集。血漿於4℃之溫度自血液離心分離，且血漿之三酸甘油脂量被測量。Hitachi 7170自動分析器被作為測量儀器。使用自測試組及對照組測得之數值血漿三酸甘油脂量之減少(%)係依據下列方程式計算： 血漿三酸甘油脂濃度之減少(%)＝(1－E/C)x 100其中，E表示每一測試組之平均血漿三酸甘油脂量；且C表示對照組之平均血漿三酸甘油脂量。
下列之第3表顯示以如上特定量投用實施例製備之本發明化合物之結果。
由上表所示結果清楚地，本發明化合物明顯地減少三酸甘油脂之量。
藥理試驗3
使用Zucker胖大鼠之抗肥胖症試驗 Zucker肥胖大鼠係由Zucker等人於1961以13 M大鼠之變種發現之肥胖大鼠，其係13C及M大鼠之混種。此等大鼠(fa/fa)係於約3週之年齡開始出現無一般幼鼠不同之肥胖。當其成長時，肥胖大鼠與一般大鼠間之體重差異增加。Zucker肥胖大鼠現今由各種組織飼養作為樣品之肥胖症模 型，且可輕易獲得。
此測試係使用此大鼠模型實施以評估本發明化合物之抗肥胖症作用。測試樣品之製備方法及測試程序係如下所述： (1)製備測試樣品之方法 測試樣品係以與測試實施例2相同之方式製備。
(2)測試程序 Zucker肥胖大鼠及瘦大鼠(皆得自Charles River Japan)係以5週大購得。當達5週大時，依據體重分組(每組10隻大鼠)。適應後，測試樣品之投藥係於大鼠達8週大時開始。測試樣品使用經口飼養而經口投藥，以使含於測試樣品內之本發明化合物係以100毫克/公斤體重之量給予(測試樣品之劑量：5毫升/公斤體重)。測試樣品係於每天之特定時間每天一次投藥持續4週。
作為對照組，一組大鼠以相同量之5%阿拉伯膠水溶液(5毫升/公斤體重)投用以替代測試樣品。
所有組之大鼠於最後一天投藥時稱重。每一測試組之大鼠之平均體重與對照組之大鼠之平均體重(標準重量)比較以獲得重量變化(差)。重量差係以相對於標準重量之百分率表示。因而算得之值被稱為“重量變化%”。當重量差相對於標準重量係負值時，重量變化%係以“－”(負)表示。
於測試期間，個別組之大鼠係自由接近大鼠飼料(“CRF－1”，由Oriental Yeast,Co.,Ltd.製造)及水(自來水)。
(3)結果 下列之第4表顯示使用作為測試樣品之於實施例中製備之本發明化合物實施之上述測試之結果。
(4)分析 上表顯示之結果證實被測試之本發明化合物展現優異之抗肥胖症作用。
藥理試驗4
使用AKR小鼠之抗肥胖症之測試 此試驗之目的係研究本發明之化合物是否抑制食物誘發之肥胖症模型之AKR/J小鼠(其被認為係較接近人類)之重量增加。用於此試驗之模型小鼠展現體重增加及血瘦素量增加間之關係，因此，抗肥胖症之作用可以體重減少及瘦素量減少而決定(見J.Clin.Invest.99(3),1 Feb.1997：385－90)。
再者，此試驗能評估對糖尿病之治療效果。即，據報導當餵食高脂脂飲食時，高胰島素血症會於AKR/J小鼠觀察到(見Am.J.Physiol.266(5 Pt 2),May 1994：R1423－8)。因此已知高胰島素血症係與糖果強烈相關(見，例如，J.Cardiovasc.Nurs.16(2),Jan.2002：17－23)。因此，此試驗可證實作為測試化合物之本發明化合物對糖尿病之治療效 果。
測試係如下所述般實施：對於大鼠之飼料，粉末狀之CRF－1(Charles River配方1，由Oriental Yeast,Co.,Ltd.製造)被作為正常飼料。作為高脂肪飼料，藉由CRF－1與18%紅花油(Oriental Yeast,Co.,Ltd.)摻合而製備者被使用。
測試物質與高脂肪飼料以1毫克/克CRF－1之量摻合。
AKR/J大鼠(得自CLEA Japan,Inc.)係於4週大購得。當小鼠達5週大時，被依據體重粗略分成2組。期間，所有之小鼠被供以正常飼料。
其後，一組之小鼠(8隻小鼠)持續以正常飼料餵食(正常飼料組)。另一組小鼠(8 x(測試物質之數量＋1)隻之小鼠)被供以高脂肪飼料(高脂肪飼料組)。
每一組小鼠之體重每天測量。當體重顯著增加藉由比較高脂肪飼料組之小鼠之體重與正常飼料組之小鼠之體重觀察到時，高脂肪飼料組之小鼠進一步分成數組(每組8隻小鼠)，且給予此等小鼠之飼料(高脂肪飼料)係以含有測試物質之高脂肪飼料替換。此等小鼠被進一步飼養7週(“測試物質＋高脂肪飼料組”；n＝每一種測試物質為8)。特別地，測試物質之投用持續7週。持續給予不含測試物質之高脂肪飼料之一組小鼠被作為對照組(高脂肪飼料對照組；n＝8)。
7週測試之最後一天(測試之最後一天)餵食後4小時，“測試物質＋高脂肪飼料組”之小鼠之體重被測量。血液係使用毛細管針筒自小鼠之腹主動脈收集，且血漿內之瘦素 及胰島素之量使用E1isa試劑盒(由Morinaga生產)測量。其它組(正常飼料組及高脂肪飼料對照組)之小鼠被飼養至如上之測試之最後一天，且於此測試之最後一天之最後餵食後4小時，依據相同程序實施測量。
其間實施例(實施例10及58)製備之化合物作為測試物質之測試物質＋高脂肪飼料組(其後稱為“實施例化合物10混合之高脂肪飼料組”及“實施例化合物58混合之高脂肪飼料組”)之測試結果(體重、瘦素量、胰島素量)之平均值與自高脂肪對照組獲得之結果之個別平均值(標準值)相比較而獲得偏差值(差異)。此等差異係以相對於標準值之百分率表示。因而算得之數值被稱為“重量改變(%)”、“瘦素量改變(%)”，及“胰島素量改變(%)”。於下表中，符號“－”(負)表示相較於標準值之差異係負。
第5表顯示實施例化合物10混合之高脂肪飼料組、實施例化合物58混合之高脂肪飼料組、正常飼料組，及高脂肪飼料對照組之小鼠之重量改變(%)、瘦素量改變(%)，及胰島素量改變(%)。
由第36表所示之結果清楚地，實施例10及58製備之本 發明化合物皆具有優異之抗肥胖症作用及對糖尿病之顯著治療效果。
落於本發明範圍內之實施例製備之所有其它化合物被認為能達成與第33至36表所示者幾乎相同之藥理試驗1至4之結果。
藥理試驗5
正常大鼠之LPL活性增加效果之試驗 6週大之SD大鼠(購自Charles River Japan)被作為實驗對象。大鼠於5週時依據體重分組。每一測試組之大鼠經口投用5毫升/公斤體重之量之5%阿拉伯膠懸浮液，此懸浮液含有本發明之測試化合物，其含量係使本發明之化合物之劑量於一組係變成30毫克/公斤體重且於另一組係100毫克/公斤體重。對照組之大鼠係經口投用5毫升/公斤體重之量之5%阿拉伯膠懸浮液(不含本發明之測試化合物)。於大鼠達6週大時開始，每一樣品懸浮液係於一天之特定時間每天經口投用持續1週。
投用樣品懸浮液後4小時，大鼠之骨骼肌組織被收集，然後，於液態氮下冷凍夾置及貯存。骨骼肌組織之LPL活性藉由下列方法測量。
測量骨骼肌LPL活性之方法 1)骨骼肌組織萃取物之製備 比目魚肌於含有1毫升/100毫克組織濕重量之0.5 U/mL肝素之0.05莫耳/公升之NH4 OH－NH4 Cl緩衝液(PH 8.5)之冷卻溶液內均質化。於冰上靜置60分鐘且於15分鐘間隔劇烈 混合後，均質物於3000 rpm及4℃離心處理10分鐘，且上清液被分離。
2)骨骼肌LPL活性之決定 基材溶液係藉由使2 μCi之甘油三[1－14 C]油酸酯、0.133克之未經標記之三油精、0.9毫升之1% Triton X－100，及0.9毫升之4%牛血清蛋白於0.2莫耳/公升之Tris－HCl緩衝液(pH 8.6)及10.2毫升之0.2莫耳/公升之Tris－HCl緩衝液(pH 8.6)內混合而製備。此混合物藉由於冰上以音波處理3分鐘而乳化。
於玻璃測試管內，於0.2莫耳/公升之Tris－HCl緩衝液(pH 7.4)內之0.1毫升之組織萃取物、0.05毫升之經熱鈍化之大鼠血清及0.15毫升之4%牛血清蛋白被混合。酶反應藉由添加0.2毫升之基材溶液而啟始，且於37℃進行30分鐘。
反應藉由添加2毫升之1.5莫耳/公升之H2 SO4 /2－丙醇(1：40,v/v)而停止，且1毫升之蒸餾水及3毫升之己烷添加至測試管。於室溫劇烈搖動10分鐘後，測試管於3000 rpm離心處理10分鐘。
上層物(3.5毫升)被收集於新的測試管內，且以1毫升之0.1莫耳/公升之KOH混合。
測試管於室溫劇烈搖動10分鐘，然後，於3000 rpm離心處理10分鐘。
移除上層物後，1毫升之下層物(水相)被轉移至用於計量之玻璃瓶內，以50 μL之1.3莫耳/公升之HCl中和化且與4毫升之閃爍劑混口。放射性使用液體閃爍計量器測量。
LPL活性增加(%)係自對照組及測試組之LPL活性測量值自下列方程式計算：LPL活性增加(%)＝(測試組平均值)/(對照組平均值)x 100－100
結果顯示於下之第6表。
配製本發明之藥學製備物之例子係如下所述。
配製實施例1
錠劑之製備 使用實施例化合物1作為活性成份，每一者含有300毫克之活性成份之錠劑(10000錠)係依據下列配方製備：
使用上述配方，實施例化合物1。乳糖、玉米澱粉，及羧基甲基纖維素鈣被充份混合，混合物使用甲基纖維素水溶液顆粒化，顆粒通過24－篩目之篩，且與硬脂酸鎂混合，且形成之混合物被壓製形成錠劑。
配製實施例2
膠囊之製備 使用實施例化合物95作為活性成份，每一者含有200毫克活性成份之硬明膠膠囊(10000個膠囊)係依據下列配方製備。
使用上述配方，每一成份被細微粉末化，且充份混合產生均勻混合物。然後，所欲之膠囊藉由使此混合物包覆於具有用於經口投藥之適當尺寸之明膠膠囊內而製備。

Claims (8)

  1. 一種脂蛋白脂酶(LPL)活化劑，其包含一如通式(1)所示苯化合物： 其中R1 係C1-6 烷氧基，R2 、R3 和Z係(1-1)至(1-4)任一群組：(1-1)R2 係一苯基、於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基、苯基C1-6 烷基、於苯環上具有一或二個選自鹵素及氰基所組成族群之取代基之苯基C1-6 烷基，或R1 及R2 結合形成-CH=C(Ph)-(其中，Ph係苯基)；R3 係一氫或C1-6 之烷氧基；且Z係下列通式所示基團： 其中，R4 係氫、C1-6 烷基，或鹵素；R5 係氫、C1-6 烷基、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、苯基C1-6 烷氧基；R6 係氫、C1-6 烷基、羧基，或鹵化之C1-6 烷基；R7 係氫、C1-6 烷基、鹵素、鹵化之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基，或苯基；及 R8 係氫或C1-6 烷基；(1-2)R2 係一於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基C1-6 烷基；R3 係氫或C1-6 烷氧基；且Z係咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基或具有一C1-6 烷基取代基之咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基；(1-3)R2 係苯基C1-6 烷基，或於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基C1-6 烷基；R3 係氫或C1-6 烷氧基；且Z係咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基；及(1-4)R2 係苯基C1-6 烷基；R3 係氫；且Z係具有一苯基或以鹵化之C1-6 烷基取代之苯基之咪唑-4-基。
  2. 如申請專利範圍第1項之脂蛋白脂酶活化劑，其中R2 、R3 和Z係群組(1-1)。
  3. 如申請專利範圍第1項之脂蛋白脂酶活化劑，其中R2 、R3 和Z係群組(1-2)。
  4. 如申請專利範圍第1項之脂蛋白脂酶活化劑，其中R2 、R3 和Z係群組(1-3)。
  5. 如申請專利範圍第1項之脂蛋白脂酶活化劑，其中R2 、R3 和Z係群組(1-4)。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之脂蛋白脂酶活化劑，其用於預防或治療高血脂症。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之脂蛋白脂酶活化劑，其用於預防或治療肥胖症。
  8. 一種苯化合物，其係以通式(1a)表示： 其中R1a 係C1-6 烷氧基；且R2a 和Z係(2-1)至(2-4)任一群組：(2-1)R2a 係於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基C1-6 烷基；且Z係咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基或具有一C1-6 烷基取代基之咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基；(2-2)R2a 係苯基C1-6 烷基，或於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基C1-6 烷基；且Z係咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基；(2-3)R2a 係苯基C1-6 烷基；且Z係具有一苯基或以鹵化之C1-6 烷基取代之苯基之咪唑-4-基；(2-4)R2a 係一苯基、於苯環上具有一或二個作為取代基之鹵素原子之苯基、於苯環上具有一或二個選自鹵素及氰基所組成族群之取代基之苯基C1-6 烷基，或R1a 及R2a 結合形成-CH=C(Ph)-(其中，Ph係苯基)；且Z係下列通式所示基團： 其中，R4 係氫、C1-6 烷基，或鹵素；R5 係氫、C1-6 烷基、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、苯基C1-6 烷氧基； R6 係氫、C1-6 烷基、羧基，或鹵化之C1-6 烷基；R7 係氫、C1-6 烷基、鹵素、鹵化之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲醯基，或苯基；及R8 係氫或C1-6 烷基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI435871B (zh) 2009-02-04 2014-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 苯基咪唑化合物
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EP3189048B1 (en) 2014-09-03 2021-03-17 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
KR20180082432A (ko) * 2015-09-29 2018-07-18 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 비시클릭 화합물 및 suv39h2 를 저해하기 위한 이의 용도
EP4023640A1 (en) 2015-12-25 2022-07-06 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phenylimidazole compound
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3453706A1 (en) 2017-09-08 2019-03-13 Basf Se Pesticidal imidazole compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113236A1 (en) * 1982-12-27 1984-07-11 Eli Lilly And Company Substituted imidazopyrimidines-pyrazines, and -triazines
JPH07291976A (ja) * 1994-04-27 1995-11-07 Otsuka Pharmaceut Factory Inc イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体
JP2001226358A (ja) * 1999-10-12 2001-08-21 Japan Tobacco Inc Ｌｐｌ活性増強剤
WO2008029152A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH483276A (de) 1959-09-23 1969-12-31 Ciba Geigy Verwendung von 2-Phenyl-benzazolen als Schutzmittel vor ultravioletter Strahlung ausserhalb der Textilindustrie
US3669979A (en) 1967-12-14 1972-06-13 Gaf Corp Novel process for the production of 2-benzothiazolyl-phenol and derivatives thereof employing phosphorus trichloride as a catalyst
US3647812A (en) 1969-04-22 1972-03-07 Richard F Smith Halogenated 2(2'-hydroxyphenyl benzothiazoles
US3876791A (en) 1973-11-30 1975-04-08 Uniroyal Inc Control of acarids using certain benzothiazoles or benzothiazolines
DE3446778A1 (de) * 1984-12-21 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4714762A (en) * 1986-10-31 1987-12-22 Warner-Lambert Company Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US5179117A (en) * 1991-12-20 1993-01-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles
JP3477238B2 (ja) * 1994-04-27 2003-12-10 株式会社大塚製薬工場 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
EP0694535A1 (en) 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
JPH10324688A (ja) 1997-03-21 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン誘導体およびその製造法
JP2001163861A (ja) 1999-12-07 2001-06-19 Nippon Soda Co Ltd ジフェニルイミダゾール化合物および農園芸用殺菌剤
US6596731B2 (en) * 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
JP2006182668A (ja) * 2004-12-27 2006-07-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 高脂質症、動脈硬化、および／またはメタボリックシンドローム治療剤
DE112006002052A5 (de) * 2005-05-18 2008-05-08 Forschungsverbund Berlin E.V. Nicht-Peptidische Inhibitoren der AKAP-PKA-Wechselwirkung
KR101472248B1 (ko) * 2006-02-10 2014-12-16 서미트 코포레이션 피엘씨 뒤시엔느 근이영양증의 치료
EP1964840A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
TWI435871B (zh) * 2009-02-04 2014-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 苯基咪唑化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113236A1 (en) * 1982-12-27 1984-07-11 Eli Lilly And Company Substituted imidazopyrimidines-pyrazines, and -triazines
JPH07291976A (ja) * 1994-04-27 1995-11-07 Otsuka Pharmaceut Factory Inc イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体
JP2001226358A (ja) * 1999-10-12 2001-08-21 Japan Tobacco Inc Ｌｐｌ活性増強剤
WO2008029152A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy

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