KR101492308B1 - 벤젠 유도체를 포함하는 지단백 지방 분해 효소 활성화 조성물 - Google Patents

벤젠 유도체를 포함하는 지단백 지방 분해 효소 활성화 조성물 Download PDF

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다다오 시부타니
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가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤젠 화합물(들)을 포함하는 약학적 조성물, 특히 고지혈증 치료 및 예방 제제, 항비만제 등에 사용하기 위한 LPL 활성화 조성물을 제공한다:
화학식 1
Figure 112010076169914-pct00025

상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

벤젠 유도체를 포함하는 지단백 지방 분해 효소 활성화 조성물{LIPOPROTEIN LIPASE-ACTIVATING COMPOSITIONS COMPRISING BENZENE DERIVATES}
본 발명은 벤젠 화합물 및 지단백 지방 분해 효소(이하, "LPL"로 지칭함)를 활성화시키기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 LPL 활성화 조성물의 제조를 위한 LPL 활성화 화합물의 용도, 및 이러한 화합물을 사용하는 LPL 활성화 방법에 관한 것이다.
현대 사회를 폭식 사회라고 하며, 고지혈증, 비만 등을 진단받은 다수의 인간들이 급격히 증가하고 있다. 고지혈증, 비만 등은 심근 경색증, 뇌 경색증 등을 가져올 수 있는 당뇨병 및 동맥 경화를 초래하므로 매우 위험하다.
따라서, 고지혈증, 비만 등을 예방 또는 치료하기 위해, 이들 질병의 병리적 병태를 개선하기 위한 약제 및 화학 요법, 예컨대 LPL(지단백 지방 분해 효소)를 활성화시키기 위한 화학 요법 및 이의 화학 요법제에 대해 다양한 연구가 수행되어 왔다. LPL 활성화는 고지혈증, 비만, 동맥 경화, 백내장, 악액질, 신장증 등의 예방 또는 치료에 효과적인 것으로 생각된다. 다양한 공개물이 LPL 활성화와 이들 질병의 관계를 기술한다. 예컨대, LPL 활성화와 동맥 경화의 관계가 문헌[J. Clin. Invest., 92, 411 (1993)]에 기술되어 있다. LPL 활성화와 백내장의 관계가 문헌[Biol.Phar.Bull., 19, 1570 (1996)]에 기술되어 있다. LPL 활성화와 악액질의 관계가 문헌[Anticancer Research, 19, 4099 (1999)]에 기술되어 있다. LPL 활성화와 신장증의 관계가 문헌[Metabolism, 49, 588 (2000)]에 기술되어 있다. LPL 활성화와 고지혈증의 관계가 문헌[Diabetes, 44, 414 (1995)]에 기술되어 있다. LPL 활성화와 비만의 관계가 문헌[Diabetologia, 43, 875 (2000)]에 기술되어 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 LPL 활성화 작용을 갖는 화합물을 연구하여 고지혈증, 비만 등의 예방 및 치료에 효과적인 약제(화학 요법제)를 얻었고, 이어서 하기 화학식 1로 표시되는 특정 화합물이 LPL을 강하게 활성화시킴을 발견하였다. 이러한 화합물은 몇몇 고지된 화합물을 포함할 수 있지만, 이들이 LPL을 활성화한다고 공지되어 있지는 않다. 본 발명은 상기 발견에 기초하여 추가 연구함으로써 달성되었다.
본 발명은 하기 항목 1 내지 42에 기재된 것을 제공한다:
항목 1. 유효량의, 하기 화학식 1로 표시되는 벤젠 화합물을 LPL 활성화 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, LPL 활성화 치료를 필요로 하는 환자에서 LPL을 활성화시키는 방법:
화학식 1
Figure 112010076169914-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 페닐 저급 알킬이고;
R2는 수소; 저급 알킬; 1,2,3,4-테트라히드로나프틸; 시클로알킬 저급 알킬; 페닐; 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐화 저급 알킬 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐; 페닐 저급 알킬; 벤젠 고리 상에 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 저급 알콕시 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬; 또는 1개의 시클로알킬 및 1개의 페닐 또는 할로겐화 페닐을 갖는 저급 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph는 페닐을 나타냄)를 형성하며;
R3은 수소 또는 저급 알콕시이며;
Z는
(a) 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일 또는 1개의 저급 알킬 치환기를 갖는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일;
(b) 벤즈이미다졸-2-일;
(c) 벤조티아졸-2-일;
(d) 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일;
(e) 1개의 페닐 또는 할로겐화 저급 알킬 치환 페닐을 갖는 이미다졸-4-일;
(f) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일;
(g) 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일; 및
(h) 화학식
Figure 112010076169914-pct00002
(상기 화학식에서,
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 페닐 저급 알콕시이며;
R6은 수소, 저급 알킬, 카르복시 또는 할로겐화 저급 알킬이고;
R7은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일 또는 페닐이며;
R8은 수소 또는 저급 알킬임)으로 표시되는 기
에서 선택되는 기이며,
단, Z가 기 (e)일 경우, R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐 저급 알킬이고, R3은 수소이다.
항목 2. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (a)인 화학식 1의 화합물인 것인 방법.
항목 3. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (b)인 화학식 1의 화합물인 것인 방법.
항목 4. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (d)인 화학식 1의 화합물인 것인 방법.
항목 5. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (e)인 화학식 1의 화합물인 것인 방법.
항목 6. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (f), (g) 또는 (h)인 화학식 1의 화합물인 것인 방법.
항목 7. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 하기 (1-1) 내지 (1-4) 중 어느 하나에 나타낸 화합물인 것인 방법:
(1-1) R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐, 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐, 페닐 저급 알킬기, 또는 벤젠 고리 상에 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬기이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph는 페닐임)를 형성하며, Z는 기 (h)인 화학식 1의 화합물;
(1-2) R1은 저급 알콕시이고, R2는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬이며, Z는 기 (a)인 화학식 1의 화합물;
(1-3) R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐 저급 알킬, 또는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬이며, Z는 기 (f)인 화학식 1의 화합물; 및
(1-4) R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐 저급 알킬이고, Z는 기 (e)인 화학식 1의 화합물.
항목 8. 항목 1에 있어서, LPL 활성화 치료를 필요로 하는 환자는 고지혈증 환자인 것인 방법.
항목 9. 항목 1에 있어서, LPL 활성화 치료를 필요로 하는 환자는 비만 환자안 것인 방법.
항목 10. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘, 2-[4-(4-시아노벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘, 2-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘 및 2-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 하나의 구성 요소인 것인 방법.
항목 11. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 6-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[2,1-b]티아졸인 것인 방법.
항목 12. 항목 1에 있어서, 벤젠 화합물은 4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸인 것인 방법.
항목 13. 하기 화학식 1로 표시되는 벤젠 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 LPL 활성화 조성물:
화학식 1
Figure 112010076169914-pct00003
상기 화학식에서,
R1은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 페닐 저급 알킬이고;
R2는 수소; 저급 알킬; 1,2,3,4-테트라히드로나프틸; 시클로알킬 저급 알킬; 페닐; 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐화 저급 알킬 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐; 페닐 저급 알킬; 벤젠 고리 상에 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 저급 알콕시 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬; 또는 1개의 시클로알킬 및 1개의 페닐 또는 할로겐화 페닐을 갖는 저급 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph는 페닐을 나타냄)를 형성하며;
R3은 수소 또는 저급 알콕시이며;
Z는
(a) 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일 또는 1개의 저급 알킬 치환기를 갖는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일;
(b) 벤즈이미다졸-2-일;
(c) 벤조티아졸-2-일;
(d) 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일;
(e) 1개의 페닐 또는 할로겐화 저급 알킬 치환 페닐 기를 갖는 이미다졸-4-일;
(f) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일;
(g) 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일; 및
(h) 화학식
Figure 112010076169914-pct00004
(상기 화학식에서,
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 페닐 저급 알콕시이며;
R6은 수소, 저급 알킬, 카르복시 또는 할로겐화 저급 알킬이고;
R7은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일 또는 페닐이며;
R8은 수소 또는 저급 알킬임)으로 표시되는 기
에서 선택되는 기이며,
단, Z가 기 (e)일 경우, R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐 저급 알킬이고, R3은 수소이다.
항목 14. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (a)인 화학식 1의 화합물인 것인 LPL 활성화 조성물.
항목 15. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (b)인 화학식 1의 화합물인 것인 LPL 활성화 조성물.
항목 16. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (d)인 화학식 1의 화합물인 것인 LPL 활성화 조성물.
항목 17. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (e)인 화학식 1의 화합물인 것인 LPL 활성화 조성물.
항목 18. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 Z가 기 (f), (g) 또는 (h)인 화학식 1의 화합물인 것인 LPL 활성화 조성물.
항목 19. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 하기 (1-1) 내지 (1-4) 중 어느 하나에 나타낸 화합물인 것인 LPL 활성화 조성물:
(1-1) R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐, 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐, 페닐 저급 알킬기, 또는 벤젠 고리 상에 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬기이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph는 페닐임)를 형성하며, Z는 기 (h)인 화학식 1의 화합물;
(1-2) R1은 저급 알콕시이고, R2는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬이며, Z는 기 (a)인 화학식 1의 화합물;
(1-3) R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐 저급 알킬, 또는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬이며, Z는 기 (f)인 화학식 1의 화합물; 및
(1-4) R1은 저급 알콕시이고, R2는 페닐 저급 알킬이고, Z는 기 (e)인 화학식 1의 화합물.
항목 20. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘, 2-[4-(4-시아노벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘, 2-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘 및 2-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성된 군에서 선택되는 하나의 구성 요소인 것인 약학적 조성물.
항목 21. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 6-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[2,1-b]티아졸인 것인 약학적 조성물.
항목 22. 항목 13에 있어서, 벤젠 화합물은 4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸인 것인 약학적 조성물.
항목 23. 항목 13에 있어서, 고지혈증 예방 또는 치료에 사용되는 것인 약학적 조성물.
항목 24. 항목 13에 있어서, 항비만에 사용되는 것인 약학적 조성물.
항목 25. 하기 화학식 1a로 표시되는 벤젠 화합물:
화학식 1a
Figure 112010076169914-pct00005
상기 화학식에서,
(2-1) R1a는 저급 알콕시이고; R2a는 벤젠 고리 상에 할로겐, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬이며; Za는 기 (a)이거나;
(2-2) R1a는 저급 알콕시이고; R2a는 수소, 페닐; 치환기로서 1 또는 2 개의 저급 알콕시기를 갖는 페닐; 페닐 저급 알킬; 또는 벤젠 고리 상에 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알콕시 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬이고; Za는 기 (d), (f) 또는 (g)이거나;
(2-3) R1a는 저급 알콕시이고, R2a는 페닐 저급 알킬이고, Za는 기 (e)이거나; 또는
(2-4) R1a는 히드록시 또는 저급 알콕시이고, R2a는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 시클로알킬 저급 알킬, 페닐; 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐화 저급 알킬 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐; 벤젠 고리 상에 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 저급 알콕시 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬; 또는 1개의 시클로알킬 및 1개의 페닐 또는 할로겐화 페닐을 갖는 저급 알킬이거나; 또는 R1a 및 R2a는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph은 페닐임)를 형성하고, Za는 기 (h)이다.
항목 26. 항목 25에 있어서, 하기 (3-1) 내지 (3-4) 중 어느 하나에 나타낸 것인 벤젠 화합물:
(3-1) R1a는 저급 알콕시이고, R2a는 페닐, 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐, 또는 벤젠 고리 상에 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph은 페닐임)를 형성하고, Za는 기 (h)인 화합물,
(3-2) R1a는 저급 알콕시이고, R2a는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬이며, Za는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일인 화합물,
(3-3) R1a는 저급 알콕시이고, R2a는 페닐 저급 알킬, 또는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬이며, Za는 기 (f)인 화합물, 및
(3-4) R1a는 저급 알콕시이고, R2a는 페닐 저급 알킬이며, Za는 기 (e)인 화합물.
항목 27. 항목 25에 있어서, 화학식 1a 내 Za는 기 (d), (f) 또는 (g)인 것인 벤젠 화합물.
항목 28. 항목 25에 있어서, 화학식 1a 내 R2a는 벤젠 고리 상에 할로겐, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬이고; Za는 기 (a)인 화합물.
항목 29. 항목 25에 있어서, 화학식 1a 내 Za는 기 (e)인 것인 벤젠 화합물.
항목 30. 항목 25에 있어서, 화학식 1a 내 Za는 기 (h)인 것인 벤젠 화합물.
항목 31. 항목 25에 있어서, 2-[4-(4-시아노벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘, 2-[4-(4-브로모-2-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘, 2-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[1,2-a]피리딘, 6-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[2,1-b]티아졸 및 4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸로 구성된 군에서 선택되는 것인 벤젠 화합물.
항목 32. LPL 활성화 조성물의 제조를 위한, 항목 13의 벤젠 화합물의 용도.
항목 33. 고지혈증 예방 또는 치료 조성물의 제조를 위한, 항목 13의 벤젠 화합물의 용도.
항목 34. 항비만 조성물의 제조를 위한, 항목 13의 벤젠 화합물의 용도.
항목 35. 항목 25의 벤젠 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
항목 36. 항목 25에 있어서, LPL 활성화 조성물로서 사용되는 것인 약학적 조성물.
항목 37. 항목 25에 있어서, 고지혈증 예방 또는 치료 조성물로서 사용되는 것인 약학적 조성물.
항목 38. 항목 25에 있어서, 비만 조성물로서 사용되는 것인 약학적 조성물.
항목 39. 유효량의, 1 이상의 항목 25의 벤젠 화합물을 고지혈증 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 예방을 필요로 하는 환자의 고지혈증의 예방 방법.
항목 40. 유효량의, 1 이상의 항목 25의 벤젠 화합물을 비만 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료를 필요로 하는 환자의 비만의 치료 방법.
항목 41. 고지혈증의 예방 또는 치료를 위한, 항목 13의 벤젠 화합물의 용도.
항목 42. 비만의 예방 또는 치료를 위한, 항목 13의 벤젠 화합물의 용도.
본 발명의 벤젠 화합물
하기에서, 본 발명의 LPL 활성화 조성물에 사용되는, 화학식 1로 표시되는 벤젠 화합물(이후, 본 발명의 "화합물 1"로서 간단히 지칭함)을 더욱 상세히 설명한다.
화합물 1을 나타내는 화학식 1 및 본 명세서 다른 곳에서 사용되는 치환기는 하기 설명하는 바와 같다. 본 명세서에서 탄소 원자를 포함하는 라디칼과 함께 사용되는 용어 "저급"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 지칭한다.
저급 알킬기의 예는 C1-6 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
저급 알콕시기의 예는 C1-6 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
저급 알콕시 카르보닐기의 예는 C1-6 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-메틸에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 2-메틸프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 포함한다.
페닐 저급 알콕시기의 예는 1개의 페닐 치환기를 갖는 C1-6 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 예컨대 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 2-페닐프로폭시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시 등을 포함한다.
1,2,3,4-테트라히드로나프틸기의 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일을 포함한다.
시클로알킬 저급 알킬기의 예는 1개의 C3-8 시클로알킬 치환기를 갖는 C1-6 알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 4-시클로프로필부틸, 5-시클로프로필펜틸, 6-시클로프로필헥실, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸 등을 포함한다.
시클로알킬기의 예는 C3-8 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐화 저급 알킬 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐기의 예는 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-테트라플루오로에톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-(1,1-디메틸에톡시)페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-테트라플루오로에틸페닐, 4-헵타플루오로프로필페닐, 4-노나플루오로부틸페닐, 4-운데카플루오로펜틸페닐, 4-트리데카플루오로헥실페닐 등을 포함한다.
할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다.
저급 알콕시기의 예는 C1-6 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
할로겐화 저급 알킬기의 예는 C1-6 퍼할로게노-알킬기, 특히 C1-6 퍼플루오로-알킬기를 포함한다. 할로겐 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 동일한 유형의 것이다. 특정 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실 등이다.
할로겐화 저급 알콕시기의 예는 C1-6 퍼할로게노-알콕시기, 특히 C1-6 퍼플루오로-알콕시기를 포함한다. 할로겐 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 동일한 유형의 것이다. 특정 예는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 헵타플루오로프로폭시, 노나플루오로부틸옥시, 운데카플루오로펜틸옥시, 트리데카플루오로헥실옥시 등이다.
페닐 저급 알킬기의 예는 치환기로서 1개의 페닐기를 갖는 C1-6 알킬기, 예컨대 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실 등을 포함한다.
벤젠 고리 상에 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 저급 알콕시 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬기의 예는 하기를 포함한다:
(1) 치환기로서 1개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬기:
2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-요오도벤질, 4-브로모-2-플루오로벤질, 4-클로로-2-플루오로벤질, 1-(4-클로로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 3-(4-클로로페닐)프로필, 2-(4-클로로페닐)프로필, 4-(4-클로로페닐)부틸, 5-(4-클로로페닐)펜틸, 6-(4-클로로페닐)헥실 등;
(2) 저급 알킬 치환 페닐 저급 알킬기:
2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-에틸벤질, 4-(1,1-디메틸에틸)벤질, 4-프로필벤질, 4-부틸벤질, 4-펜틸벤질, 4-헥실벤질, 1-(4-메틸페닐)에틸, 2-(4-메틸페닐)에틸, 3-(4-메틸페닐)프로필, 4-(4-메틸페닐)부틸, 5-(4-메틸페닐)펜틸, 6-(4-메틸페닐)헥실 등;
(3) 치환기로서 1개의 할로겐화 저급 알킬기(특히 1개의 C1-6 퍼할로게노-알킬기)를 갖는 페닐 저급 알킬기:
2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-펜타플루오로에틸벤질, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질, 4-헵타플루오로프로필벤질, 4-노나플루오로부틸벤질, 4-운데카플루오로펜틸벤질, 4-트리데카플루오로헥실벤질, 1-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)펜틸, 6-(4-트리플루오로메틸페닐)헥실 등;
(4) 시아노 치환 페닐 저급 알킬기:
시아노페닐-C1-6 알킬기, 예컨대 2-시아노벤질, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 1-(4-시아노페닐)에틸, 2-(4-시아노페닐)에틸, 3-(4-시아노페닐)프로필, 4-(4-시아노페닐)부틸, 5-(4-시아노페닐)펜틸, 6-(4-시아노페닐)헥실 등;
(5) 니트로 치환 페닐 저급 알킬기:
니트로페닐-C1-6 알킬기, 예컨대 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 1-(4-니트로페닐)에틸, 2-(4-니트로페닐)에틸, 3-(4-니트로페닐)프로필, 4-(4-니트로페닐)부틸, 5-(4-니트로페닐)펜틸, 6-(4-니트로페닐)헥실 등;
(6) 저급 알콕시카르보닐 치환 페닐 저급 알킬기:
C1-6 알콕시카르보닐페닐-C1-6 알킬기, 예컨대 2-메톡시카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 4-에톡시카르보닐벤질, 4-프로폭시카르보닐벤질, 4-부톡시카르보닐벤질, 4-펜틸옥시카르보닐벤질, 4-헥실옥시카르보닐벤질, 1-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸, 2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸, 3-(4-메톡시카르보닐페닐)프로필, 4-(4-메톡시카르보닐페닐)부틸, 5-(4-메톡시카르보닐페닐)펜틸, 6-(4-메톡시카르보닐페닐)헥실 등;
(7) 카르복실 치환 페닐 저급 알킬기:
카르복시페닐-C1-6 알킬기, 예컨대 2-카르복실벤질, 3-카르복실벤질, 4-카르복실벤질, 1-(4-카르복실페닐)에틸, 2-(4-카르복실페닐)에틸, 3-(4-카르복실페닐)프로필, 4-(4-카르복실페닐)부틸, 5-(4-카르복실페닐)펜틸, 6-(4-카르복실페닐)헥실 등;
(8) 저급 알콕시 치환 페닐 저급 알킬기:
2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 4-프로폭시벤질, 4-부톡시벤질, 4-펜틸옥시벤질, 4-헥실옥시벤질, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필, 4-(4-메톡시페닐)부틸, 5-(4-메톡시페닐)펜틸, 6-(4-메톡시페닐)헥실, 3,5-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질 등;
(9) 할로겐화 저급 알콕시 치환 페닐 저급 알콕시기:
2-트리플루오로메톡시벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 4-트리플루오로메톡시벤질, 4-펜타플루오로에톡시벤질, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질, 4-헵타플루오로프로폭시벤질, 4-노나플루오로부톡시벤질, 4-운데카플루오로펜틸옥시벤질, 4-트리데카플루오로헥실옥시벤질, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸, 2-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸, 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로필, 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)부틸, 5-(4-트리플루오로메톡시페닐)펜틸, 6-(4-트리플루오로메톡시페닐)헥실 등; 및
(10) 다른 치환된 페닐 저급 알킬기:
5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질, 5-플루오로-2-메틸벤질, 5-플루오로-2-메톡시벤질, 4-메톡시-3-메톡시카르보닐벤질, 3-메톡시-4-메톡시카르보닐벤질 등.
할로겐화 저급 페닐기의 예는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐 등을 포함한다.
1개의 시클로알킬 및 1개의 페닐 또는 할로겐화 페닐을 갖는 저급 알킬기의 예는 α-시클로프로필벤질, α-시클로프로필-4-클로로벤질, α-시클로프로필-4-플루오로벤질, α-시클로프로필-4-브로모벤질, α-시클로프로필-4-요오도벤질, α-시클로프로필-3-클로로벤질, α-시클로프로필-2-클로로벤질, α-시클로부틸벤질, α-시클로펜틸벤질, α-시클로헥실벤질, α-시클로헵틸벤질, α-시클로옥틸벤질 등을 포함한다.
(a), 즉 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일 또는 1개의 저급 알킬 치환기를 갖는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일로서 분류되는 예는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 3-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 5-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2-프로필이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2-부틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2-펜틸이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 2-헥실[2,1-b]티아졸-6-일 등을 포함한다.
(e), 즉 1개의 페닐 치환기 또는 1개의 할로겐화 저급 알킬 치환 저급 알킬 페닐 치환기를 갖는 이미다졸-4-일로서 분류되는 예는 2-페닐이미다졸-4-일, 5-페닐이미다졸-4-일, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일, 2-(3-트리플루오로페닐)이미다졸-4-일, 2-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일, 2-(4-펜타플루오로에틸페닐)이미다졸-4-일, 2-(4-헵타플루오로프로필페닐)이미다졸-4-일, 2-(4-노나플루오로부틸페닐)이미다졸-4-일, 2-(4-운데카플루오로헥실페닐)이미다졸-4-일 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 중에서, 약리적 활성의 측면에서 바람직한 화합물은 하기 (I) 내지 (V)에 기재된 것들이다:
(I) Z가 (a)인 화학식 1로 표시되는 화합물;
(II) Z가 (b) 또는 (c)인 화학식 1로 표시되는 화합물;
(III) Z가 (d)인 화학식 1로 표시되는 화합물;
(IV) Z가 (e)인 화학식 1로 표시되는 화합물; 및
(V) Z가 (f), (g) 또는 (h)인 화학식 1로 표시되는 화합물.
상기 기재한 화합물 중에서, (I), (IV) 및 (V)에 속하는 것들이 바람직하다. Z로서 (a), (e) 또는 (h)를 갖는 것들이 특히 바람직하다.
화합물 1(본 발명의 LPL 활성화 조성물에 대한 활성 화합물) 및 신규한 벤젠 화합물(이후, 본 발명의 "화합물 1a"로 지칭하고, 후에 설명할 것임)은 본 명세서에서 이의 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속 염; 및 구리 염 및 다른 염을 포함한다. 이들 염은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이렇게 얻은 염은 유리 형태의 화합물과 동등한 약리적 활성을 가지며, 또한 LPL 활성화 조성물 등에 유용하다.
또한, 화합물 1 및 화합물 1a는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 예컨대 염화수소산염, 질산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염, 탄산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염 등을 포함한다. 이러한 산 부가염은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 산 부가염은 유리 형태의 화합물과 동등한 약리적 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 이러한 산 부가염을 활성 성분으로서 갖는 LPL 활성화 조성물 등과 같은 약학적 조성물 및 산 부가염을 추가로 제공한다.
또한, 화합물 1 및 화합물 1a는 비대칭 중심으로서 탄소 원자를 갖는 광학 이성체를 포함할 수 있다. 본 발명은 이러한 광학 이성체의 혼합물인 라세미체, 이러한 광학 이성체의 광학적 활성 형태, 및 이러한 라세미체 또는 광학 이성체를 활성 성분으로서 포함하는 LPL 활성화 조성물을 추가로 제공한다. 상기한 광학 이성체는 공지된 분리 방법에 따라 분리할 수 있다.
화합물 1의 제조 방법
치환기 Z의 유형, 특히 (a) 내지 (h)에 기재된 기가 포함된 본 발명의 화합물 1은 공지된 화합물일 수 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예컨대, Z가 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일 또는 1개의 저급 알킬 치환기를 갖는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일이고 (a)로서 분류되는 화합물은 일본 미심사 특허 출원 공개 제291976/1995호에 기재되거나 또는 공보에 기재된 화합물과 유사한 골격 구조를 갖는 화합물일 수 있다. 이들 화합물은 상기 공보에 기재된 방법 1 또는 3에 따라 제조할 수 있거나, 또는 이 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 더욱 상세하게는, 이들 화합물은 출발 물질로서 상기 공보의 방법 1에 기재된 화합물 2 또는 적절한 치환기를 갖는 상당하는 화합물, 및 화합물 3 또는 적절한 치환기를 갖는 상당하는 화합물을 고리화 반응시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들은 공보의 방법 3에 기재된 화합물 1c 또는 적절한 치환기를 갖는 상당하는 화합물을 가수 분해한 후, 이에 따라 얻은 화합물에 적절한 할로겐화물을 첨가하여 제조할 수 있다. 이들 반응에 대한 조건은 공보에 따라 선택할 수 있다.
Z가 벤즈이미다졸-2-일이고 (b)로 분류되는 화합물은 유럽 특허 출원 공개 제694535호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 이 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 더욱 상세하게는, 이들 화합물은 공보의 6 페이지 24 내지 58줄에 따라 출발 물질로서 적절한 치환기를 갖는 o-페닐렌디아민을 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
Z가 벤조티아졸-2-일이고 (c)로 분류되는 화합물은 USP 3,876,791에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 이들 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 더욱 상세하게는, 이들 화합물은 상기 명세서의 컬럼 2, 40 내지 56줄 및 컬럼 3, 39 내지 50줄에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 방법의 상세는 USP 3,669,979; 3,647,812; 3,095,422; 및 문헌[J. Medicinal Chem. 14 (1971): 248]에 기재되어 있다. 더욱 상세하게는, Z가 벤조티아졸-2-일이고 (c)로 분류되는 소정 화합물은 예컨대 적절한 o-아미노티오페놀 및 방향족 산을 삼염화인의 존재 하에 반응시키고, 붕산 촉매의 존재 하에 이 반응을 수행하거나, 또는 적절한 o-아미노페놀 및 방향족 알데히드를 축합 반응시켜 제조할 수 있다.
Z가 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일이고 (d)로 분류되는 화합물은 유럽 특허 출원 공개 제113236호에 화학식 Ia로 표시된 화합물일 수 있거나, 또는 이와 유사한 화합물일 수 있다. 이들 화합물은 상기 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 그 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 더욱 상세하게는, 이들 화합물은 상기 공보의 화학식 II의 아민에 상당하는 적절한 출발 물질 및 화학식 III의 α-할로케톤을 사용하여, 상기 공보의 7 페이지, 15줄 내지 8 페이지, 28줄 또는 실시예 1에 따라 제조할 수 있다.
Z가 이미다졸-4-일 또는 페닐 치환기를 갖는 이미다졸-4-일이고 (e)로 분류되는 화합물은 일본 미심사 특허 출원 공개 제163861/2001호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 이들 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 더욱 상세하게는, 이들 화합물은 화학식 III의 α-디케톤에 상당하는 화합물 및 화학식 III의 벤즈알데히드에 상당하는 화합물과 반응시켜 제조 방법 1 및 2, 실시예 8 등에 따라 제조할 수 있다. 대안적으로, Z가 (e)로 분류되는 화합물은 할로겐 원자가 상기 공보의 화학식 IV의 2 위치에서 치환된 2-아세토페논에 상당하는 적절한 화합물 및 화학식 V으로 표시되는 벤즈아미딘 화합물에 상당하는 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 II의 α-디케톤은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 방법의 예는 예컨대 (1) 적절한 아미노산을 적절한 알킬, 아릴 또는 알릴 금속 시약과 반응시키는 것{문헌[Tetrahedron. Lett. 24 (23) (1983): 2375] 참조}; (2) 적절한 할로겐화 아릴을 아릴 아세틸렌과 반응시키는 것{문헌[Tetrahedron. Lett. (1971): 2941] 참조}; (3) 적절한 α-아릴 케톤을 반응시키는 것{문헌[J. Org. Chem. 53 (1988): 129; J. Org. Chem. 24 (1995): 516; Tetrahedron Lett. (1972): 1175; Org. Syn. 32 (1952): 35; J. Org. Chem. 14 (1949): 836; Am. Chem. Soc. 71 (1949): 3760; J. Am. Chem. Soc. 71 (1949): 1585; ] 등의 방법이다.
Z가 (h)로 분류되는 특정한 복소환 기인 화합물은 예컨대 일본 미심사 특허 출원 공개 제291972/1995호에 기재된 화합물일 수 있다. 이들 화합물은 상기 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있거나, 또는 이들 방법을 참조하여 제조할 수 있다. 더욱 상세하게는, 이들 화합물은 방법 1 내지 3, 실시예 1 내지 20 등에 따라 제조할 수 있다. 특히, Z가 (h)로 분류되는 특정 복소환 기인 화합물은 (방법 1) 상기 공보의 화합물 2에 상당하는 적절한 화합물 및 화합물 3에 상당하는 화합물을 고리화 반응시키는 것; (방법 2) 화합물 1b에 상당하는 화합물을 가수 분해하는 것; 또는 (방법 3) 시클로알킬할라이드 (4)를 화합물 1c에 상당하는 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
상기 문헌들을 본 명세서에서 참고로 인용한다.
Z가 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고 (f)로 분류되는 화합물, 및 Z가 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일이고 (g)로 분류되는 화합물(화학식 4로 표시되는 화합물)은 예컨대 하기 반응식 1에 나타낸 공정에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112010076169914-pct00006
상기 반응식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고; X는 할로겐을 나타내며; B는 붕소를 나타내고; R 및 Rb는 동일 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R 및 Rb는 결합하여 저급 알킬 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌을 형성하며; Zb는 기 (f) 또는 (g)이다.
반응식 1에 나타낸 화합물 4는 화합물 2를 약간 과량의 화합물 3과 반응시켜 얻는다. 이 반응은 화합물 2에 대해서 과량의 인산칼륨을 함유하는 수용액의 존재 하에서 그리고 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스피네이토)팔라듐의 존재 하에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 등과 같은 적절한 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 선택한다. 반응은 약 5 내지 약 50 시간 내에 완결된다.
화합물 2는 문헌[J. Org. Chem., 60. 7508 (1995)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 3은 문헌[J. Org. Chem., 30 (12), 4085 (1965)] 및 일본 미심사 특허 공보 제324688/1998호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Z가 Zb가 아닌 본 발명의 화합물[즉, 반응식 1의 화합물 4 이외의 본 발명의 화합물]은 Z가 (a) 내지 (e) 및 (h) 중 하나에 나타낸 기인 화합물의 상기 언급한 제조 방법과 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
R2가 수소인 본 발명의 화합물 1[예컨대, R이 수소인 반응식 1의 화학식 (4)로 표시되는 화합물]은 하기 반응식 2에 따라 소정 R2를 갖는 화합물로 전환할 수 있다:
반응식 2
Figure 112010076169914-pct00007
상기 반응식에서, R1A는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르복실 또는 페닐 저급 알콕시이다. R2A는 저급 알킬; 1,2,3,4-테트라히드로나프틸; 시클로알킬 저급 알킬; 페닐; 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 할로겐화 저급 알킬 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐; 페닐 저급 알킬; 또는 벤젠 고리 상에 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 시아노, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 카르복실, 저급 알콕시 및 할로겐화 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬, 또는 1개의 시클로알킬 및 1개의 페닐 또는 할로겐화 페닐을 갖는 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 저급 알킬이다. Y는 할로겐 또는 -B(OH)2이다. R3 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
반응식 2에 나타낸 전환 반응은 화합물 5의 치환기 Y의 유형에 따라 하기 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
특히, Y가 할로겐인 경우, 화합물 1a 및 5는 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리의 존재 하에 DMF, DMA 등과 같은 적절한 불활성 용매 중에서 반응시킨다. 화합물 (5) 및 알칼리는 모두 일반적으로 화합물 1a와 동몰로 또는 과량으로 사용한다. 반응은 일반적으로 약 5 내지 약 100 시간에 걸쳐 0℃ 내지 실온에서 수행한다.
Y가 -B(OH)2일 경우, 화합물 1a 및 5는 필요할 경우 아세트산구리(II)를 추가로 첨가하여, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 염기의 존재 하에 DMF, DMA, 디클로로메탄 등과 같은 적절한 불활성 용매 중에서 반응시킨다. 화합물 (5), 염기 및 아세트산구리(II)는 화합물 1a와 동몰로 또는 이에 비해 과량 몰로 사용할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 5 내지 약 100 시간에 걸쳐 0℃ 내지 실온에서 수행한다.
상기 기재한 바와 같이, 화학식 1a로 표시되는 벤젠 화합물은 신규 화합물이다.
Z가 기 (f) 또는 (g)인 화학식 1a의 화합물은 상기 반응식 1에 따른 방법에 의해 제조할 수 있다.
Z가 기 (a)인 화학식 1a의 화합물은 실시예 23에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Z가 기 (d)인 화학식 1a의 화합물은 실시예 28에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Z가 기 (e)인 화학식 1a의 화합물은 실시예 95에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Z가 기 (h)인 화학식 1a의 화합물은 실시예 1에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응식들에 나타낸 소정 화합물(화합물 1) 및 이의 염은 종래의 분리 방법에 따라 용이하게 분리 및 정제할 수 있다. 이러한 방법의 예는 흡착 크로마토그래피, 정제용 박층 크로마토그래피, 재결정화, 용매 추출 등을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물
화합물 1(이의 염 포함, 하기에도 동일하게 적용됨)은 지단백 지방 분해 효소(LPL)를 활성화시키며, 고지혈증, 동맥 경화, 비만 등의 예방 또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 고지혈증 예방 및 치료 제제, 고지혈증 예방 및 치료 조성물, 항비만제 및 항비만 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 LPL 활성화 조성물(고지혈증 예방 및 치료 제제, 항비만제 등 포함)은 화합물 1 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 (약학적 제제 형태의) 약학적 조성물로서 제조한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 담체의 예는 약학적 제제의 적용에 따라 일반적으로 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕해제, 계면 활성제, 윤활제 등의 희석제 및 부형제를 포함한다. 이들 담체는 생성하려는 약학적 제제의 단위 제형에 따라 적절히 선택한다.
치료 목적에 따라 약학적 조성물에 대해 다양한 단위 제형을 적절히 선택할 수 있다. 통상적인 예는 정제, 환제, 분말, 용액, 현탁액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌제, 주사액(용액, 현탁액 등), 연고 등이다.
정제 제조에서, 약학적으로 허용되는 담체는 락토오스, 사카로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미정질 셀룰로오스, 규산, 인산칼륨 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 심플 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복실메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 건조 전분, 알긴산나트륨, 분말화 한천, 분말화 라미나란(laminaran), 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕해제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드 등의 계면 활성제; 사카로오스, 스테아린, 카카오 버터, 수소화 오일 등의 붕해 억제제; 4급 암모늄 염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡착 강화제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 실리카 등의 흡수제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 습윤제 등을 포함한다. 또한, 정제를 필요할 경우 종래의 코팅으로 제제화할 수 있으며, 예컨대 당 코팅, 젤라틴 코팅, 장용 또는 막 코팅 이중 또는 다중 층 정제 등일 수 있다.
환제 제조에서, 약학적으로 허용되는 담체는 예컨대 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린, 탈크 등의 부형제, 분말화 아라비아 검, 분말화 트래거캔스, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란, 한천 등의 붕해제 등을 포함한다.
좌제 제조에서, 약학적으로 허용되는 담체는 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜 및 이의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 포함한다.
캡슐은 보통 상기 언급한 약학적으로 허용되는 담체와 조합한 화합물 1을 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등으로 캡슐화하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 용액, 에멀션, 헌탁액 등의 주입 가능한 형태로 제제화할 경우, 이는 바람직하게는 살균되며 혈액과 등장성이다. 주사액으로 제제화시, 사용 가능한 희석제의 예는 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등이다. 이 경우, 통상적인 염, 글루코오스 또는 글리세린을 등장성 용액의 제조에 충분한 양으로 약학적 제제에 사용한다. 또한, 종래의 보조 공용매, 완충액, 평활제(smoothing agent)를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 페이스트, 크림, 겔 등과 같은 연고로 제제화할 경우, 사용 가능한 희석제의 예는 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 화합물, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등이다.
또한, 필요할 경우, 착색제, 보존제, 아로마 화학 약품, 향미제, 감미제 등 및 다른 약제를 본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 활성 화합물의 양은 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적절히 선택할 수 있다. 활성 화합물이 약학적 조성물의 약 0.5 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 85 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 제제의 투여 경로는 제한되지 않으며, 각각의 제제의 형태, 환자의 연령, 성별, 질병 정도 및 다른 조건에 따라 선택할 수 있다. 예컨대, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 에멀션, 과립 및 캡슐은 경구 투여한다. 주사액은 단독으로, 또는 글루코오스, 아미노산 등의 종래의 보충액과 함께 정맥내, 근육내, 경피, 피하 또는 복막내 투여한다. 좌제는 직장내 투여한다.
본 발명의 약학적 제제의 용량은 용도, 환자의 연령, 성별, 질병 정도 및 다른 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 보통, 활성 성분, 즉 화합물 1이 체중 ㎏당 약 0.5 내지 약 20 ㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 ㎎의 용량으로 성인에게 제공될 수 있도록 약학적 제제를 투여한다. 약학적 제제는 단일 용량으로 또는 하루에 분할(2 내지 4) 용량으로 제공할 수 있다.
본 발명의 예방 및 치료 방법
본 발명은 화합물 1의 1 이상의 구성 요소를 LPL 활성화에 효과적인 양으로 LPL 활성화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, LPL 활성화를 필요로 하는 환자에서 LPL을 활성화하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 1의 1 이상의 구성 요소를 고지혈증 예방에 효과적인 양으로 고지혈증 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 예방을 필요로 하는 환자의 고지혈증 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 1의 1 이상의 구성 요소를 고지혈증 치료에 효과적인 양으로 고지혈증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증 치료를 필요로 하는 환자의 고지혈증 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화합물 1의 1 이상의 구성 요소를 비만 예방에 효과적인 양으로 비만 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 예방을 필요로 하는 환자의 비만 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 1의 1 이상의 구성 요소를 비만 치료에 효과적인 양으로 비만 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료를 필요로 하는 환자의 비만 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 LPL 활성화 조성물의 제조를 위한 화합물 1의 용도, 고지혈증 예방 조성물의 제조를 위한 화합물 1의 용도, 고지혈증 치료 조성물의 제조를 위한 화합물 1의 용도, 및 항비만 조성물의 제조를 위한 화합물 1의 용도를 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위해 하기에 실시예를 제공하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한 지 않는다.
실시예에서, 달리 특정하지 않는 한, 1H-NMR 분광법은 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 디메틸설폭시드-D6(DMSO-d6) 용매 중에서 실시하였다.
실시예 1
2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
(단계 1)
0℃의 온도에서, 28.5 g(75.8 mmol)의 삼브롬화페닐트리메틸암모늄을 75 분에 걸쳐 12.0 g(72.2 mmol)의 4'-히드록시-3'-메톡시아세토페논의 120 ㎖의 테트라히드로푸란 수용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 그리고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이에 따라 얻은 반응 현탁액을 감압 하에서 농축시키고, 100 ㎖의 아세트산에틸/헥산(1:1 v/v)과 혼합하고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액에 존재하는 결정질 삼브롬화페닐트리메틸암모늄을 흡입 여과에 의해 제거하고, 50 ㎖의 아세트산에틸/헥산(1:1 v/v)으로 린싱하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 30 g의 미정제 생성물을 얻었다.
실온에서, 14.95 g(158.9 mmol)의 2-아미노피리딘을 상기에서 얻은 미정제 생성물(30 g)의 150 ㎖의 아세토니트릴 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 그리고 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 침전된 결정을 흡입 여과에 의해 수집한 후, 약 50 ㎖의 아세토니트릴로 린싱하였다. 이에 따라 얻은 결정을 감압 하에서 80℃에서 건조시켜 19.0 g의 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로브로마이드를 얻었다. 이 화합물을 이하 "실시예 화합물 145"로 지칭한다
(단계 2)
0℃의 온도에서, 15.4 g(111.4 mmol)의 탄산칼륨을 단계 1에서 얻은 17.0 g(52.9 mmol)의 화합물(실시예 화합물 145)의 106 ㎖ 무수 DMF 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60 동안 교반하면서 10.4 g(60.8 mmol)의 브롬화벤질을 적가하고, 0℃에서 60 분 동안 그리고 실온에서 24 시간 동안 추가 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30 ㎖의 물을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 300 ㎖의 물을 추가로 첨가하고, 그 다음 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 흡입 여과하고, 100 ㎖의 물로 린싱한 후, 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 18.2 g의 미정제 결정을 얻었다.
상기에서 얻은 미정제 결정(18.2 g)을 에탄올-물로부터 재결정화시켜 소정 화합물(실시예 화합물 1)의 결정(15.18 g)을 얻었다.
실시예 화합물 2-11, 13-22, 26, 27, 30-41, 44-47, 50-75, 80-83, 85-94, 96-104, 114, 115, 119, 121, 123, 125-130, 134, 136 및 138-149의 제조
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 단계 1, 또는 단계 1 및 2에 기재된 절차를 반복하여 실시예 2-11, 13-22, 26, 27, 30-41, 44-47, 50-75, 80-83, 85-94, 96-104, 114, 115, 119, 121, 123, 125-130, 134, 136 및 138-149의 화합물을 제조하였다.
실시예 12
3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
(단계 1)
200 ㎖의 무수 DMF 중 4.23 g(16.9 mmol)의 2-메톡시-4-(4,4,5,5)-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일 페놀의 용액에 5.0 g(25.4 mmol)의 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘, 0.39 g(0.34 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스피네이토)팔라듐 [0](Pd(PPh3)4(식 중, Ph는 페닐임) 및 42.25 ㎖의 2M 인산칼륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 후, DMF를 감압 하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(용리액: 메탄올/염화메틸렌 = 2/98 내지 4/96)을 사용하여 정제하였다.
이에 따라 얻은 결정을 메탄올-헥산을 사용하여 재결정화하여 2.82 g의 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(수율: 70%)을 얻었다. 이 화합물을 "실시예 화합물 131"로 지칭할 것이다.
(단계 2)
1 ㎖의 DMF에 단계 1에서 얻은 24 ㎎(0.1 mmol)의 화합물(실시예 화합물 131), 65 ㎎(0.2 mmol)의 탄산세슘 및 17 ㎎(0.1 mmol)의 브롬화벤질을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압 하에서 증류시키고, 잔류물을 정제용 TLC 플레이트(용리액: 메탄올/염화메틸렌 = 1/98)를 사용하여 정제하여, 28 ㎎의 소정 화합물을 83%의 수율로 얻었다("실시예 화합물 12").
실시예 화합물 105-113, 116-118, 120, 122, 124, 132, 133, 135 및 137의 제조
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 12의 단계 1, 또는 단계 1 및 2에 기재된 절차를 반복하여 실시예 105-113, 116-118, 120, 122, 124, 132, 133, 135 및 137의 화합물을 제조하였다.
실시예 23
6-[4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐]이미다조[2,1-b]티아졸의 제조
(단계 1)
100 g의 4'-히드록시-3'-메톡시아세토페논의 600 ㎖의 무수 THF 용액에 237.5 g의 삼브롬화페닐트리메틸암모늄을 0℃의 온도에서 3 시간에 걸쳐 첨가한 후, 6 시간 동안 0℃에서 그리고 13 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이렇게 얻은 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 500 ㎖의 아세트산에틸과 혼합하고, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 침전된 결정을 흡입 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 265 g의 유성 물질을 얻었다.
이 유성 물질을 400 ㎖의 무수 DMF에 용해시키고, 이렇게 얻은 용액을 60 g의 2-아미노티아졸에 첨가한 후, 30 분 동안 실온에서 그리고 3.5 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이렇게 제조한 반응 혼합물을 400 ㎖의 아세트산에틸로 희석시키고, 실온에서 15 시간 동안 방치하였다. 침전된 결정을 흡입 여과에 의해 수집하였다. 이렇게 얻은 결정을 아세트산에틸로 린싱한 후, 감압 하에서 건조시켜 153 g의 (2-아미노-3-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]티아졸-3-윰 브로마이드)의 투명 결정질 티아졸륨 염을 얻었다.
590 ㎖의 n-부탄올에 상기에서 얻은 152.6 g의 티아졸륨 염을 첨가하고, 45 시간 동안 100℃에서 그리고 1 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 600 ㎖의 아세트산에틸로 희석시키고, 실온에서 3 시간 방치하였다. 침전된 결정을 흡입 여과하고, 아세트산에틸로 린싱한 후, 감압 하에서 건조시켜 140.8 g의 투명 결정질 6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)이미다조[2,1-b]티아졸 히드로브로마이드를 얻었다.
융점: 253-254℃
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 8.43(1H, s), 8.23(1H, d, J = 4.6 Hz), 7.64(1H, d, J = 4.6 Hz), 7.40(1H, d, J = 2.1 Hz), 7.25(1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 6.91(1H, d, J = 8.3 Hz), 3.86(3H, s)
(단계 2)
탄산칼륨(106 g)을 단계 1에서 얻은 120 g의 화합물의 490 ㎖의 무수 DMF 현탁액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 혼합물에 82.9 g의 p-클로로벤질 브로마이드를 첨가한 후, 0℃에서 3 시간 동안 그리고 실온에서 42 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ㎖의 메탄올 및 450 ㎖의 물과 혼합하고, 30 분 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 결정을 흡입 여과하고, 50% 메탄올 및 물로 린싱한 후, 감압 하에서 건조시켜 소정 화합물("실시예 화합물 23")의 102 g의 투명 결정을 얻었다.
실시예 화합물 24, 25, 42, 43, 48, 49 및 84의 제조
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 23에 기재된 절차를 반복하여 실시예 24, 25, 42, 43, 48, 49 및 84의 화합물을 제조하였다.
실시예 28
2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘의 제조
3.9 g(16 mmol)의 4'-히드록시-3'-메톡시-2-브로모아세토페논의 30 ㎖의 아세토니트릴 용액에 3.2 g(34 mmol)의 2-아미노피리미딘을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 침전된 결정을 흡입 여과하고, 100 ㎖의 50% 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 1.3 g의 탄산수소나트륨과 혼합하고, 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 흡입 여과하고, 50 ㎖의 50% 메탄올로부터 재결정화시켜 2.4 g의 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘을 62%의 수율로 얻었다.
융점: 230-233℃
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 9.21(1H, s), 8.92(1H, dd, J = 2.1, 6.7 Hz), 8.48(1H, dd, J = 2.1, 4.1 Hz), 8.25(1H, s), 7.57(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.54(1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.02(1H, dd, J = 4.1, 6.7 Hz), 6.86(1H, d, J = 7.9 Hz), 3.87(3H, s)
0℃의 온도에서 0.50 g(2.1 mmol)의 상기에서 얻은 화합물의 4.2 ㎖의 무수 DMF 현탁액에 0.34 g(2.5 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 0.41 g(2.4 mmol)의 브롬화벤질을 적가한 후, 0℃에서 15 분 동안, 실온에서 20 분 동안 그리고 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 ㎖의 물에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 침전된 결정을 흡입 여과에 의해 수집하여 0.72 g의 소정 화합물의 미정제 결정을 얻었다.
이들 미정제 결정을 실리카 겔 컬럼(10 g 실리카 겔, 용리액: 염화메틸렌/메탄올 = 50/1)을 사용하여 정제하였다. 소정 화합물을 염화메틸렌/디에틸 에테르로부터 0.55 g의 양으로 재결정화시켰다(수율: 79%).
실시예 29의 화합물의 제조
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 28에 기재된 절차를 반복하여 실시예 화합물 29를 제조하였다.
실시예 76
2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)벤즈이미다졸의 제조
(단계 1)
20 ㎖의 염화메틸렌을 2.0 g(7.7 mmol)의 4-벤질옥시-3-메톡시 벤조산에 현탁시켰다. DMF(0.05 g) 및 염화티오닐(0.68 ㎖)을 이 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 0℃의 온도에서, 1.1 g(8.0 mmol)의 2-니트로아닐린이 실온에서 용해된 20 ㎖의 피리딘을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 거기에 첨가하여 염화메틸렌 상을 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 이렇게 얻은 결정을 염화메틸렌-헥산을 사용하여 재결정화시켜 1.5 g의 N-(2-니트로페닐)-4-벤질옥시-3-메톡시벤즈아미드 결정을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 11.32(1H, br s), 8.99(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70(1H, dd, J= 7.6, 7.6 Hz), 7.59(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51(1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.30-7.47(5H, m), 7.20(1H, dd, J = 7.6, 8.0 Hz), 6.99(1H, d, J = 8.4 Hz)
(단계 2)
상기에서 얻은 결정(1.5 g)을 100 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다. 이 현탁액을 4.5 g의 염화주석 2-수화물과 혼합하고, 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 포화 탄산수소나트륨 용액(50 ㎖)에 첨가하고, 셀라이트 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 200 ㎖의 아세트산에틸로 희석하였다. 혼합물(아세트산에틸 상)을 이어서 물 및 염수로 세정하였다. 이렇게 얻은 유기 상(아세트산에틸 상)을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 재결정화시켜 소정 화합물을 1.2 g의 양으로 얻었다.
실시예 77의 화합물의 제조
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 76에 기재된 절차를 반복하여 실시예 화합물 77을 제조하였다.
실시예 78
2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)벤조티아졸의 제조
염화메틸렌(10 ㎖)에 2.0 g(7.7 mmol)의 4-벤질옥시-3-메톡시 벤조산을 현탁시켰다. 이 현탁액에 0.05 g의 DMF 및 0.68 ㎖의 염화티오닐을 첨가한 후, 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이 반응액을 0℃에서 1.2 g(9.3 mmol)의 2-아미노티오페놀이 실온에서 10 ㎖의 피리딘에 용해된 용액에 적가 도입하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 추가 교반하고, 물로 희석시킨 후, 아세트산에틸 추출(50 ㎖×2 회)을 거치게 하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 30 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 이 톨루엔 용액을 밤새 가열하여 환류시키면서 물을 증류시켰다. 톨루엔을 감압 하에서 증류에 의해 이 용액으로부터 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(용리액: 아세트산에틸/헥산 = 1/5)을 사용하여 정제하였다. 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 이렇게 얻은 결정을 사용하여, 소정 화합물을 염화메틸렌-헥산으로부터 0.18 g의 양으로 재결정화시켰다.
실시예 95
4-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다졸의 제조
탄산수소나트륨(2.9 g, 29.0 mmol) 및 α-브로모-4-벤질옥시-3-메톡시아세토페논(1.9 g, 7.3 mmol)을 물(2.5 ㎖) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물에 현탁시켰다. 70℃의 온도에서 이 현탁액에 2.4 g(7.3 mmol)의 4-트리플루오로메틸 벤즈아미딘을 혼합한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 70 ㎖의 아세트산에틸과 혼합한 후, 30 분 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 용액을 이어서 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(용리액: 아세트산에틸/헥산 = 1/1)을 사용하여 정제하고, 이렇게 얻은 잔류 화합물을 20 ㎖의 아세트산에틸 및 5 ㎖의 에탄올의 혼합물에 용해시켰다. 실온에서 염산의 1.9 ㎖의 4N 1,4-디옥산 용액을 이 용액에 적가하였다. 이렇게 제조한 염산염을 여과하고, 감압 하에서 60℃에서 건조시켜 소정 화합물을 2.0 g의 양으로 얻었다(수율: 59%).
실시예 화합물 79의 제조
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 95에 기재된 절차를 반복하여 실시예 79의 화합물을 제조하였다.
하기 표 1은 상기 실시예에서 얻은 화합물의 구조 및 특성(융점, 1H-NMR 분광 데이터 및 질량 분광계 데이터)을 나타낸다. 표에서 약어는 하기와 같다:
Me: 메틸
MeO: 메톡시
Et: 에틸
EtO (OEt): 에톡시
n-Pr: n-프로필
n-PrO (O-n-Pr): n-프로폭시
t-Bu: tert-부틸
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약리 시험 1
LPL mRNA 발현의 증가에 대한 시험
루시퍼레이스 분석을 이용하여 인간 LPL mRNA의 증가를 간단하고 신속하게 검출하였다. 분석 원리는 하기와 같다:
루시퍼레이스는 루시페린(기질)과 반응시 발광한다. LPL mRNa의 발현은 LPL 유전자의 5'-UTR 및 3'-UTR(촉진자 영역)에 의해 제어된다. 인간 세포에서 루시퍼레이스를 안정하게 발현하는 플라스미트(리포터 플라스미드)를 제조하기 위해 LPL 유전자의 촉진자 영역을 상업적으로 구입 가능한 플라스미드(예컨대, Clonetics Corp.에 의해 제조된 것)에 도입함으로써, 이러한 플라스미드는 LPL mRNA가 증가할 수 있는 조건 하에서만 루시퍼레이스를 발현한다. 따라서, 기질이 발현계에 도입되고 루시퍼레이스 발현량(루시퍼레이스 활성)이 화학 발광 정도로 정량화될 경우, LPL mRNA 발현량을 추정할 수 있다.
본 명세서에서 시험은 하기와 같이 수행하였다: 인간 LPL 5'-UTR[문헌(Enerback, S., et al., Mol. Cell. Biol. 12 (10) (1992): 4622-4633)] 및 3'-UTR[문헌(Wion, K.L., et al., Science 235 (1987): 4796, 1638-1641)]이 삽입된, Clontech가 제조한 루시퍼레이스 분석에 대한 플라스미드를 사용하여, 인간 유도 지방 육종 세포주 SW872(ATCC 수탁 번호 HTB-92)를 형질 전환시켜 HTB-92/p387/p383 세포주를 제조하였는데, 이는 루시퍼레이스를 안정하게 발현하였다.
이 HTB-92/p387/p383 세포주를 배양 배지를 구비한 225 ㎠의 배양 플라스크에 도입하고, 포화(confluence)에 도달할 때까지 CO2 부재 하에서 37℃에서 배양하였다. Leibovitz의 L-15 배양 배지(10% FBS, 1% GlutaMaxII, 10 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 1 ㎍/㎖ 푸로마이신, 250 ㎍/㎖ 하이그로마이신 B 함유)를 배양 배지로서 사용하였다. 융합에 도달한 후, 세포를 수집하고, 384 웰 플레이트 상에 플레이팅하여 20000 세포/웰을 갖게 하고, 상기와 동일한 조건(37℃, CO2 부재) 하에서 50 ㎕/웰의 배양 배지로 배양하였다. 배양 3 일 후, 배양 배지를 50 ㎕/웰 페놀 레드 무함유 DMEM(10% FBS, 1% GlutaMax, 10 U/㎖ 페니실린, 10 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 1 ㎍/㎖ 푸로마이신, 250 ㎍/㎖ 하이그로마이신, 1 μM 덱사메타손, 0.5 μM IBMX 함유; 분화 배지)로 대체하고, 세포를 CO2의 존재 하에 37℃에서 추가 5 일 동안 배양하여 분화시켰다.
또한, 배양 배지를 시험 물질로서, DMSO를 사용하여 화합물을 10-4 M 내지 3×10-10 M에서 선택되는 특정 농도로 컨디셔닝한 본 발명의 화합물(실시예에서 제조한 화합물)을 함유하는 50 ㎕/웰 배지로 대체하였다. 세포를 CO2의 존재 하에 37℃에서 5 일 동안 배양하였다.
배양 5 일 후, 루시퍼레이스 기질 용액(Promega Corporation 제조)을 각 웰에 30 ㎕/웰의 양으로 도입하였다. 세포를 실온에서 10 분 동안 방치하고, 루시퍼레이스 활성을 휘도계(luminometer)(마이크로플레이트 섬광 계수기; Wallac MicroBeta Trilux, Perkin Elmer, Inc. 제조)로 측정하였다.
페놀 레드를 함유하지 않는 상기 언급한 DMEM 배지(분화 배지)에 0.1% DMSO를 첨가하여 제조한 분화 배지에서 배양 및 분화시킨 세포를 대조군(즉, 5 일 동안 배양 및 분화시킨 후, 5 일 동안 자극시킴)으로서 사용하였다. 이들 대조 세포의 루시퍼레이스 활성을 상기와 같이 측정하였다. EC50 값(LPL mRNA 발현량을 대조군에 비해 50% 증가시킬 수 있는 시험 물질의 농도, 단위: M)을 다양한 농도에서 시험 물질을 사용하여 수행한 시험의 결과를 플로팅하여 얻은 직선에 기초하여 계산하였다. 최대 유도(Max. Ind. 값)를 하기 식에 따라 계산하였다:
Max. Ind. 값 = Lt/Lc
식 중, Lt는 시험 물질 자극에 반응하여 일어난 최대 루시퍼레이스 활성을 나타내고; Lc는 대조군의 루시퍼레이스 활성을 지시하는 값을 나타낸다.
하기 표 2는 시험 물질로서 본 발명의 화합물을 사용한 결과(EC50 값 및 Max. Ind. 값)를 나타내며, 실시예 번호는 각각의 화합물이 제조된 실시예 방법을 나타낸다.
실시예 LPL 증가(Max. Ind. 값) LPL 증가(E50 값)
1 3.0 6.3
4 1.7 2.0
5 1.6 3.6
30 1.9 6.7
103 1.9 7.4
109 1.5 3.0
114 1.5 7.2
117 2.2 3.3
132 1.7 6.2
134 1.7 6.4
135 1.8 5.2
138 2.0 2.0
표에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 LPL mRNA 발현을 현저히 증가시킨다. 결과는, 본 발명의 화합물이 LPL 증가 효과를 가진 것으로 공지되어 있고 Max. Ind. 값이 약 1.2인 에틸 4-[(4-브로모-2-시아노페닐)카르바모일]벤질에 비해서도 우수한 LPL 증가 효과를 가짐을 보여준다.
약리 시험 2
올리브유 유도 트리글리세리드 고지혈증 모델에 대한 치료 효과의 시험
이 시험을 수행하기 위해, 6 주령 SD 래트(Charles River Japan으로부터 구입)를 사용하였다.
시험 래트가 5 주령일 때 이의 체중에 따라, 시험 래트를 한 군당 래트 6 마리씩 시험군과 대조군으로 나누었다.
실시예에서 제조된 각각의 화합물의 미리 정해진 양을 측정하고, 마노 유발에 넣었다. 5% 아라비아 검 수용액을 유발에 점진적으로 도입하고, 화합물을 균일하게 분쇄하고 현탁시켰다. 5% 아라비아 검 수용액을 점진적으로 추가로 첨가하여 시험 샘플을 제조하였다. 이어서, 이들 시험 샘플을 10 분 동안 초음파 세정하여 균질화시켰다. 시험 샘플을 이렇게 그리고 필요시 제조하였다.
래트가 화합물을 10, 30 또는 100 ㎎/㎏의 양으로 수용하도록, 시험군의 래트에 본 발명의 화합물을 경구 투여하였다. 본 발명의 화합물을 상기 기재한 바와 같이 5% 아라비아 검 현탁액으로서 제제화하였다.
대조군의 래트에 5% 아라비아 검 수용액(본 발명의 화합물을 함유하지 않음)을 5 ㎖/㎏ 체중의 양으로 경구 투여하였다. 래트가 6 주령에 도달한 후 하루의 특정 시간에 1 주 동안 투여를 1 일 1 회 계속적으로 수행하였다. 이 시험을 비금식 조건(래트는 먹이 및 물에 자유롭게 접근하였음) 하에서 수행하였고, 화합물 또는 5% 아라비아 검 수용액의 최종 투여 후 래트를 금식시켰다.
최종 투여 2 시간 후, 올리브유를 양쪽 군의 래트에게 3 ㎖/㎏ 체중의 양으로 경구 투여하였다.
올리브유 투여 2 시간 후, 헤파린 첨가 주사기를 이용하여 각각의 군의 래트의 복부 대동맥으로부터 혈액을 체취하였다. 4℃의 온도에서 혈액으로부터 혈장을 원심 분리하고, 혈장의 트리글리세리드 농도를 측정하였다. Hitachi 7170 자동 분석기를 측정 기구로서 사용하였다. 시험군 및 대조군으로부터 측정한 값을 이용하여, 혈장 글리세리드 농도의 감소(%)를 하기 식에 따라 계산하였다:
혈장 트리글리세리드 농도의 감소(%)= (1-E/C)×100
상기 식 중, E는 각각의 시험군의 평균 혈장 글리세리드 농도를 나타내고; C는 대조군의 평균 혈장 트리글리세리드 농도를 나타낸다.
하기 표 3은 상기 명시한 양으로 실시예에서 제조한 본 발명의 화합물을 투여한 결과를 나타낸다.
본 발명의 화합물 용량(㎎/㎏) 혈장 트리글리세리드 농도의 감소(%)
실시예 화합물 1 10
30
100		 26
50
76
실시예 화합물 10 10
30
100		 48
67
74
실시예 화합물 23 10
30
100		 66
78
77
실시예 화합물 58 10
30
100		 31
66
79
실시예 화합물 95 10
30
100		 28
65
81
상기 표에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 혈장 트리글리세리드 농도를 현저히 감소시킨다.
약리 시험 3
주커 비만 쥐(Zucker fatty rat)를 이용한 항비만 시험
주커 비만 쥐는 13C와 M 래트 사이의 혼성물인, 13 M 래트 중에서의 돌연변이로서 주커 등에 의해 발견된 비만 래트이다. 이들 래트(fa/fa)는 3 주령 부근에서 정상 종족으로부터 비만이 명백히 나타나기 시작한다. 나이가 들면서, 비만 래트와 정상 래트 사이의 체중 차이가 증가한다. 주커 비만 래트는 단순한 비만 모델로서 다양한 기구에 의해 현재 보존되고 있으며, 용이하게 얻을 수 있다.
이 시험은 본 발명의 화합물의 항비만 작용을 평가하기 위해 이 래트 모델을 이용하여 수행하였다. 시험 샘플의 제조 방법 및 시험 절차를 하기에 기재한다:
(1) 시험 샘플의 제조 방법
시험 실시예 2와 유사한 방식으로 시험 샘플을 제조하였다.
(2) 시험 절차
주커 비만 래트 및 마른 래트(둘 다 Charles River Japan으로부터 구입)를 5 주령일 때 구입하였다. 이들이 6 주령에 도달하였을 때 체중에 따라 군으로 나누었다(군당 래트 10 마리). 환경 순응(acclimatization) 후, 래트가 8 주령에 도달하였을 때, 시험 샘플의 투여를 개시하였다. 시험 샘플에 담긴 본 발명의 화합물이 100 ㎎/㎏ 체중의 양(시험 샘플 용량: 5 ㎖/㎏ 체중)을 제공하도록 경구 섭식을 이용하여 시험 샘플을 경구 투여하였다. 시험 샘플을 하루의 특정 시간에 4 주에 걸쳐 1 일 1 회 투여하였다.
대조군으로서, 래트의 군에게 시험 샘플 대신에 동일량의 5% 아라비아 검 수용액(5 ㎖/㎏ 체중)을 투여하였다.
투여 마지막 날 모든 군의 래트의 체중을 측정하였다. 각각의 시험 군의 래트의 평균 체중을 대조군의 래트의 평균 체중(표준 체중)과 비교하여 중량 편차(차이)를 얻었다. 중량 차이를 표준 체중에 대한%로서 표시하였다. 이렇게 계산한 값을 "중량 변화%"로 지칭한다. 중량 차이가 표준 체중에 비해 마이너스일 경우, 중량 차이%를 "-"(마이너스)로 표시한다.
시험 기간 동안, 각각의 군의 래트를 먹이("CRF-1", Oriental Yeast, Co., Ltd. 제조) 및 물(수돗물)에 자유롭게 접근하게 하였다.
(3) 결과
하기 표 4는 시험 샘플로서 실시예에서 제조한 본 발명의 화합물을 사용하여 수행한 상기 기재한 시험의 결과를 나타낸다.
시험 샘플 중량 변화(%)
없음(대조군) 0
실시예 1에서 제조한 화합물 -8
실시예 10에서 제조한 화합물 -15
실시예 58에서 제조한 화합물 -19
실시예 95에서 제조한 화합물 -15
(4) 분석
상기 표에 나타난 결과는, 시험한 본 발명의 화합물이 우수한 항비만 작용을 나타냄을 확인시켜 준다.
약리 시험 4
AKR 마우스를 이용한 항비만 시험
이 시험의 목적은 본 발명의 화합물이 인간에 더 가까운 것으로 고려되는 음식 유도 비만 모델 AKR/J 마우스의 체중 증가를 억제하는지 여부를 조사하는 것이다. 이 시험에 이용한 모델 마우스는 체중 증가와 혈액 렙틴 농도 증가 사이에 상관 관계를 나타냈으며, 따라서 체중 감소 및 렙틴 농도 감소 모두의 관점에서 항비만 작용을 측정할 수 있다[문헌(J. Clin. Invest. 99 (3), 1 Feb. 1997: 385-90) 참조].
또한, 이 시험은 당뇨병에 대한 치료 효과의 평가를 가능하게 한다. 즉, AKR/J 마우스에게 고지방식을 제공시 이들에게서 인슐린혈증이 발견될 수 있다고 보고되어 있다{문헌[Am. J. Physiol. 266 (5 Pt 2), May 1994: R1423-8)] 참조}. 따라서, 인슐린혈증은 당뇨병과 강하게 관련되어 있다고 공지되어 있다{예컨대 문헌[J. Cardiovasc. Nurs. 16 (2), Jan. 2002: 17-23)] 참조}. 따라서, 이 시험은 시험 화합물로서 사용한 본 발명의 화합물의 당뇨병에 대한 치료 효과를 입증할 수 있다.
시험을 하기 기재된 바와 같이 수행하였다:
래트 먹이로서, 분말 CRF-1(Charles River Formula 1, Oriental Yeast, Co., Ltd. 제조)을 정상식으로서 사용하였다. 고지방식으로서, CRF-1을 18% 홍화유와 블렌딩하여 제조한 것(Oriental Yeast, Co., Ltd.)을 사용하였다.
시험 물질을 고지방식과 CRF-1 1 g당 1 ㎎의 양으로 블렌딩하였다.
AKR/J 마우스(CLEA Japan, Inc.)를 4 주령일 때 구입하였다. 마우스가 5 주령에 도달하였을 때 체중에 따라 이들을 적당히 2 군으로 나누었다. 이 기간 동안, 모든 마우스에게 정상식을 제공하였다.
이어서, 한 군의 마우스(마우스 8 마리)에게 정상식을 계속 공급하였다(정상식 군). 다른 군의 마우스[8×(시험 물질의 수+1 마리) 마우스]에게 고지방식을 제공하였다(고지방식 군).
각각의 군의 마우스의 체중을 매일 측정하였다. 고지방식 군의 마우스의 체중을 정상식 군의 마우스의 체중과 비교하여 체중에서 주목할 만한 증가가 관찰되었을 때, 고지방식 군의 마우스를 군(한 군당 마우스 8 마리)으로 나누고, 이들 마우스에게 제공된 먹이(고지방식)를 시험 물질을 함유하는 고지방식으로 대체하였다. 이들 마우스를 7 주 동안 추가 사육하였다("시험 물질+고지방식 군"; n=시험 물질 유형당 8). 상세하게는, 시험 물질의 투여를 7 주 동안 계속하였다. 시험 물질을 함유하지 않는 고지방식을 계속 제공한 마우스의 군을 대조군(고지방식 대조군; n = 8)으로서 사용하였다.
7 주 시험의 마지막 날(시험 마지막 날)에 먹이를 주고 4 시간 후, "시험 물질+고지방식 군"의 마우스의 체중을 측정하였다. 헤파린 첨가 주사기를 이용하여 마우스의 복부 대동맥으로부터 혈액을 체취하고, 혈장 내 렙틴 및 인슐린 농도를 Elisa 키트(Morinaga 제조)를 이용하여 측정하였다. 상기와 같이 시험 마지막 날까지 다른 군(정상식 군 및 고지방식 대조군)의 마우스를 사육하고, 시험 마지막 날 마지막으로 먹이를 주고 4 시간 후 동일한 절차에 따라 측정을 수행하였다.
실시예(실시예 10 및 58)에서 제조한 화합물을 시험 물질(이하 "실시예 화합물 10이 혼합된 고지방식 군" 및 "실시예 화합물 58이 혼합된 고지방식 군"으로 지칭함)로서 사용한, 시험 물질+고지방식 군의 시험 결과(체중, 렙틴 농도 및 인슐린 농도)의 평균 값을 고지방 대조군의 마우스로부터 얻은 결과의 각각의 평균 값(표준 값)과 비교하여 편차(차이)를 얻었다. 차이를 표준 값에 대해%로 표시하였다. 이렇게 계산한 값을 "중량 변화(%)", "렙틴 농도 변화(%)" 및 "인슐린 농도 변화(%)"로 지칭하였다. 하기 표에서, 기호 "-"(마이너스)는 차이가 표준 값에 비해 마이너스임을 나타낸다.
하기 표 5는 실시예 화합물 10이 혼합된 고지방식 군, 실시예 화합물 58이 혼합된 고지방식 군, 정상식 군 및 고지방식 대조군의 마우스의 중량 변화(%), 렙틴 농도 변화(%) 및 인슐린 농도 변화(%)를 나타낸다.
시험 군 중량 변화(%) 렙틴 농도 변화(%) 인슐린 농도 변화(%)
고지방식 대조군 - 0 0
실시예 화합물 10이 혼합된 고지방식 군 -15 -68 -54
실시예 화합물 58이 혼합된 고지방식 군 -10 -55 -12
정상식 군 -15 -70 -41
상기 표 5에서 명백한 바와 같이, 실시예 10 및 58에서 제조한 본 발명의 화합물 모두는 우수한 항비만 작용 및 당뇨병에 대한 현저한 치료 효과를 갖는다.
본 발명의 범위에 있는, 실시예에서 제조한 모든 다른 화합물은 표 2 내지 5에 나타난 것과 거의 동일한, 약리 시험 1 내지 4로부터의 결과를 달성할 수 있을 것으로 생각된다.
약리 시험 5
정상 래트에서의 LPL 활성 증가 효과에 대한 시험
6 주령 SD 래트(Charles River Japan으로부터 구입)를 주제로서 이용하였다. 래트를 5 주령일 때 체중에 따라 군으로 나누었다. 각각의 시험 군의 래트에게 본 발명의 시험 화합물을 함유하는 5% 아라비아 검 현탁액을, 본 발명의 화합물의 용량이 하나의 군에서는 30 ㎎/㎏ 체중이 되고 다른 군에서는 100 ㎎/㎏ 체중이 되는 양으로, 5 ㎖/㎏ 체중의 양으로 경구 투여하였다. 대조군의 래트에게 5% 아라비아 검 현탁액(본 발명의 시험 화합물을 함유하지 않음)을 5 ㎖/㎏ 체중의 양으로 경구 투여하였다. 각각의 샘플 현탁액을 래트가 6 주령에 도달할 때 시작하여 1 주 동안 하루의 특정 시간에 매일 경구 투여하였다.
샘플 현탁액 투여 4 시간 후, 래트의 골격근 조직을 수집한 후, 냉동 클램핑하고 액상 질소 분위기 하에서 보관하였다. 골격근 조직에서의 LPL 활성을 하기 방법에 의해 측정하였다.
골격근 LPL 활성의 측정 방법
1) 골격근 조직 추출물의 제조
1 ㎖/100 ㎎의 조직 습윤 중량으로 0.5 U/㎖ 헤파린을 함유하는 0.05 mol/ℓ NH4OH-NH4Cl 완충액(pH 8.5)의 냉장액에 가자미근을 균질화하였다. 15 분 간격으로 격렬하게 혼합하면서 60 분 동안 얼음 위에 방치한 후, 균질물을 10 분 동안 3000 rpm 및 4℃에서 원심 분리하고, 상청액을 분리하였다.
2) 골격근 LPL 활성의 결정
10.2 ㎖의 0.2 mol/ℓ Tris-HCl 완충액(pH 8.6) 및 0.2 mol/ℓ Tris-HCl 완충액(pH 8.6) 중 2 μCi의 글리세롤 트리[1-14C]올리에이트, 0.133 g의 무라벨 트리올레인, 0.9 ㎖의 1% Triton X-100 및 0.9 ㎖의 4% 소혈청 알부민을 혼합하여 기질액을 제조하였다. 혼합물을 3 분 동안 얼음 위에서 음파 처리하여 유화시켰다.
유리 시험관에서, 0.2 mol/ℓ Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 중 0.1 ㎖의 조직 추출물, 0.05 ㎖의 열 불활성 래트 혈청 및 0.15 ㎖의 4% 소혈청 알부민을 혼합하였다. 0.2 ㎖의 기질액을 첨가하여 효소 반응을 시작하게 하고, 37℃에서 30 분 동안 실시하였다.
2 ㎖의 1.5 mol/ℓ H2SO4/2-프로판올(1:40, v/v)을 첨가하여 반응을 중지시키고, 1 ㎖의 증류수 및 3 ㎖의 헥산을 시험관에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 격렬하게 진탕한 후, 시험관을 3000 rpm에서 10 분 동안 원심 분리하였다.
상층(3.5 ㎖)을 새로운 시험관에 수집하고, 1 ㎖의 0.1 mol/ℓ KOH와 혼합하였다.
실온에서 10 분 동안 시험관을 격렬하게 진탕한 후, 3000 rpm에서 10 분 동안 원심 분리하였다.
상층을 제거한 후, 1 ㎖의 하층(수상)을 계수용 바이알에 옮기고, 50 ㎕의 3 mol/ℓ HCl로 중화시키고, 4 ㎖의 섬광체와 혼합하였다. 액체 섬광 계수기를 이용하여 방사성을 측정하였다.
하기 식에 따라 대조군 및 시험군의 LPL 활성의 측정 값으로부터 LPL 활성 증가(%)를 계산하였다:
LPL 활성 증가(%)=(시험군 평균 값)/(대조군 평균 값)×100-100
결과를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure 112010076169914-pct00021
본 발명의 약학적 제제의 제제화의 실시예를 하기에 기재한다:
제제화 실시예 1
정제의 제조
활성 성분으로서 실시예 화합물 1을 사용하여, 각각 300 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제(10,000 개 정제)를 하기 처방에 따라 제조하였다:
실시예 화합물 1 3000 g
락토오스(Japanese Pharmacopoeia) 335 g
옥수수 전분(Japanese Pharmacopoeia) 165 g
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(Japanese Pharmacopoeia) 125 g
메틸셀룰로오스(Japanese Pharmacopoeia) 60 g
스테아르산마그네슘(Japanese Pharmacopoeia) 15 g
상기 처방을 이용하여, 실시예 화합물 1, 락토오스, 옥수수 전분 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 충분히 혼합하고, 혼합물을 메틸셀룰로오스 수용액을 사용하여 과립화하고, 과립을 25 메쉬 체에 통과시킨 후, 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 생성된 혼합물을 압축하여 정제를 형성시켰다.
제제화 실시예 2
캡슐의 제조
활성 성분으로서 실시예 화합물 95를 사용하여, 각각 200 ㎎의 활성 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐(10,000 개 캡슐)을 하기 처방에 따라 제조하였다.
실시예 화합물 95 2000 g
결정질 셀룰로오스(Japanese Pharmacopeia) 300 g
옥수수 전분(Japanese Pharmacopeia) 170 g
탈크(Japanese Pharmacopeia) 20 g
스테아르산마그네슘(Japanese Pharmacopeia) 10 g
상기 처방을 이용하여, 각각의 성분을 미분화하고 철저히 혼합하여 균일한 혼합물을 얻었다. 그 다음, 혼합물을 경구 투여에 적당한 크기를 갖는 젤라틴 캡슐에 캡슐화하여 소정 캡슐을 제조하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤젠 화합물을 포함하는 LPL 활성화 제제:
    화학식 1
    Figure 112014071760998-pct00022

    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3 및 Z는 하기 군 (1-1) 내지 (1-5) 중 어느 하나이다:
    (1-1) R1은 C1-6 알콕시이고; R2는 페닐, 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐, 페닐 C1-6 알킬기, 또는 벤젠 고리 상에 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 C1-6 알킬기이고; R3은 수소 또는 C1-6 알콕시이고; Z는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
    Figure 112014071760998-pct00026

    (상기 화학식에서,
    R4는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐 C1-6 알콕시이며;
    R6은 수소, C1-6 알킬, 카르복시 또는 할로겐화 C1-6 알킬이고;
    R7은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일 또는 페닐이며;
    R8은 수소 또는 C1-6 알킬임);
    (1-2) R1은 C1-6 알콕시이고; R2는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 C1-6 알킬이고; R3은 수소 또는 C1-6 알콕시이며; Z는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일 또는 1개의 C1-6 알킬 치환기를 갖는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일임;
    (1-3) R1은 C1-6 알콕시이고; R2는 페닐 C1-6 알킬, 또는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 C1-6 알킬이고; R3은 수소 또는 C1-6 알콕시이며; Z는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일임;
    (1-4) R1은 C1-6 알콕시이고; R2는 페닐 C1-6 알킬이고; R3은 수소이며; Z는 1개의 페닐 또는 할로겐화 C1-6 알킬 치환 페닐을 갖는 이미다졸-4-일임;
    (1-5) R1 및 R2는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph는 페닐임)를 형성하고; R3은 수소 또는 C1-6 알콕시이고; Z는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
    Figure 112014071760998-pct00028

    (R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같음).
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 Z는 군 (1-1)이거나, 또는 R1, R2, R3 및 Z는 군 (1-5)인 LPL 활성화 제제.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 Z는 군 (1-2)인 LPL 활성화 제제.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 Z는 군 (1-3)인 LPL 활성화 제제.
  5. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 Z는 군 (1-4)인 LPL 활성화 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증의 예방 또는 치료에 사용되는 것인 LPL 활성화 제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료에 사용되는 것인 LPL 활성화 제제.
  8. 하기 화학식 1a로 표시되는 벤젠 화합물:
    화학식 1a
    Figure 112014071760998-pct00024

    상기 화학식에서,
    R1a, R2a 및 Z는 하기 군 (2-1) 내지 (2-5) 중 어느 하나이다:
    (2-1) R1a는 C1-6 알콕시이고; R2a는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 C1-6 알킬이며; Z는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일 또는 1개의 C1-6 알킬 치환기를 갖는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일임;
    (2-2) R1a는 C1-6 알콕시이고; R2a는 페닐 C1-6 알킬 또는 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐 C1-6 알킬이고; Z는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일임;
    (2-3) R1a는 C1-6 알콕시이고; R2a는 페닐 C1-6 알킬이고; Z는 1개의 페닐 또는 할로겐화 C1-6 알킬 치환 페닐을 갖는 이미다졸-4-일임;
    (2-4) R1a는 C1-6 알콕시이고; R2a는 페닐, 벤젠 고리 상에 치환기로서 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖는 페닐, 또는 벤젠 고리 상에 할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 페닐 C1-6 알킬기이고, Z는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
    Figure 112014071760998-pct00027

    (상기 화학식에서,
    R4는 수소, C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐 C1-6 알콕시이며;
    R6은 수소, C1-6 알킬, 카르복시 또는 할로겐화 C1-6 알킬이고;
    R7은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일 또는 페닐이며;
    R8은 수소 또는 C1-6 알킬임);
    (2-5) R1a 및 R2a는 결합하여 -CH=C(Ph)-(식 중, Ph는 페닐임)를 형성하며; Z는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
    Figure 112014071760998-pct00029

    (R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에서 정의된 바와 같음).
  9. 삭제
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