JP3477238B2 - イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体 - Google Patents
イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体Info
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体に関する。 【0002】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】これま
で、多くのイミダゾピリジン誘導体が合成され、そのい
くつかは抗炎症作用等を有する医薬品として上市されて
いる。従って、本発明は優れた医薬効果を有する新規な
イミダゾピリジン誘導体を提供することを目的とするも
のである。 【0003】 【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意研究を行った結果、下記の一般式
(1)で表わされる新規なイミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジン誘導体が優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作
用、解熱作用、気管支拡張作用を有することを見出し、
本発明を完成した。 【0004】すなわち、本発明は、次の一般式(1) 【0005】 【化2】 【0006】〔式中、R1及びR2は、一方が低級アルコ
キシ基で、他方がシクロアルコキシ基又はフェニル低級
アルコキシ基を示すか、あるいはR1が水素原子で、R2
が3−シアノ−2−ヒドロキシイミノ−1−メチルプロ
ピル基、1−(5−アミノイソオキサゾール−3−イ
ル)エチル基、1−(5−メチルアミノイソオキサゾー
ル−3−イル)エチル基又は1−(5−アミノ−4−ハ
ロゲノイソオキサゾール−3−イル)エチル基を示し、
R3は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示
し、R4は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ
基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は
カルボキシル基を、R5は水素原子又は低級アルキル基
を示し、R6は水素原子、低級アルキル基又はカルバモ
イル基を、nは0、1又は2を示す〕で表わされるイミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体を提供するものであ
る。 【0007】上記一般式(1)においてR1 〜R6 で表
わされる基としては、例えば次のものが挙げられる。低
級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級
アルキル基が例示される。低級アルコキシ基としては、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が
例示される。シクロアルコキシ基としては、例えばシク
ロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シ
クロオクチルオキシ基等が例示される。フェニル低級ア
ルコキシ基としては、例えばベンジルオキシ、1−フェ
ニルエトキシ、2−フェニルエトキシ、3−フェニルプ
ロポキシ、4−フェニルブトキシ、5−フェニルペンチ
ルオキシ、6−フェニルヘキシルオキシ基等が例示され
る。低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等が例示される。ハロ
ゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子が包含される。 【0008】 【0009】 【0010】 【0011】一般式(1)の化合物の中でも、R1がシ
クロアルコキシ基で、R2が低級アルコキシ基のもの、
特にR1がシクロペンチルオキシ基で、R2がメトキシ基
のものが好ましい。また、本発明化合物(1)には全て
の幾何異性体、光学異性体及び結晶形が包含される。 【0012】本発明のイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン
誘導体(1)は、例えば次に示す方法1〜8の何れかの
方法により製造される。 方法1: 【0013】 【化5】【0014】〔式中、R1aは水素原子、低級アルコキシ
基、シクロアルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基
を、R2aは低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基又は
フェニル低級アルコキシ基を、R3aは水素原子又は低級
アルキル基を示し、R4aは水素原子、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
カルボニル基、R5aは水素原子又は低級アルキル基を示
すか、またR4a及びR5aは互いに結合して基−CH=C
H−CH=CH−を形成してもよく、R6 及びnは前記
と同じものを示し、Xはハロゲン原子を示す〕 【0015】化合物(2)と(3)を環化反応せしめて
化合物(1a)を製造する。本方法において、化合物
(2)と(3)の使用量は大略同モルが好ましい。反応
は、アセトニトリル、n−ブタノール、イソプロパノー
ル、エタノール等の溶媒中、室温ないし還流温度で1〜
24時間行うのが好ましい。 方法2: 【0016】 【化6】 【0017】〔式中、R1bは、水素原子、低級アルコキ
シ基又はベンジルオキシ基を、R2bは低級アルコキシ基
又はベンジルオキシ基を示し、両者の少なくとも一方は
ベンジルオキシ基である。R1cは、水素原子、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を、R2cは低級アルコキシ
基又はヒドロキシル基を示し、両者の少なくとも一方は
ヒドロキシル基である。R3a、R4a、R5a、R6 及びn
は前記と同じものを示す〕 【0018】化合物(1b)を加水素分解して化合物
(1c)を製造する。本方法において、触媒としてはパ
ラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が、また
溶媒としてはアセト酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、エタノール等が使用される。反応温度は室温、反応
時間は30分〜5時間が好ましい。 方法3: 【0019】 【化7】【0020】〔式中、R1c、R2c、R3a、R4a、R5a、
R6 及びnは前記と同じものを示す。R1dは水素原子、
低級アルコキシ基又はシクロアルコキシ基を、R2dは低
級アルコキシ基又はシクロアルコキシ基を示し、両者の
少なくとも一方はシクロアルコキシ基である。Cyはシ
クロアルキル基を、Yはハロゲン原子を示す〕 【0021】化合物(1c)にシクロアルキルハライド
(4)を反応せしめて化合物(1d)を製造する。本方
法において、シクロアルキルハライド(4)は化合物
(1c)と当量以上を使用するのが好ましい。本反応は
脱酸剤の存在下行われ、脱酸剤としては炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等を(4)と当量以上使用するのが好
ましい。反応はジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ベンゼン、メチルエチルケトン、アセトン、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中、室温ないし還流温度で1
〜24時間行うのが好ましい。 方法4: 【0022】 【化8】 【0023】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 、
X及びnは前記と同じものを示し、Akは低級アルキル
基を示す〕 化合物(2)と(5)を環化反応せしめて化合物(6)
となし、これにアセトニトリルを反応させて化合物
(7)となし、次いでこれにヒドロキシルアミンを反応
させて化合物(1e)を製造する。 【0024】化合物(2)と(5)との反応は方法1と
同様にして行われる。化合物(6)とアセトニトリルと
の反応は、化合物(6)に対し等モル以上のアセトニト
リルを使用し、塩基の存在下行われる。塩基としては水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、
ナトリウムメトキシド等が挙げられ、これらは化合物
(6)とほぼ当量がやや過剰使用するのが好ましい。反
応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメ
トキシエタン、1,4−ジオキサン等の溶媒中、室温な
いし還流温度で2〜20時間行うのが好ましい。 【0025】化合物(7)とヒドロキシルアミンとの反
応は、化合物(7)に対し1.2〜2倍モル量のヒドロ
キシルアミンを使用し、脱酸剤の存在下行われる。脱酸
剤としてはピリジン、トリエチルアミン、4−ジメチル
アミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチ
ルモルホリン等が挙げられ、これらは化合物(7)に対
し1.2〜20倍モルを使用するのが好ましい。反応
は、エタノール、ピリジン等の溶媒中、0℃〜室温で、
0.5〜10時間行うのが好ましい。 方法5: 【0026】 【化9】 【0027】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 及
びnは前記と同じものを示す〕 化合物(1e)に酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の環
化剤を反応せしめて化合物(1f)を製造する。化合物
(1e)に対する環化剤の量は1当量以上が好ましく、
反応は、エタノール、エタノール−水、ピリジン等の溶
媒中、還流温度付近で、1〜24時間行うのが好まし
い。 方法6: 【0028】 【化10】 【0029】〔式中、R1、R2、R3、R5、R6 及びn
は前記と同じものを示し、Zは低級アルキル基を示す〕 化合物(1g)を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ水溶液で加水分解して化合物(1h)を製造
する。反応は、メタノール、エタノール、エタノール−
水、テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温ないし還流温
度で、0.5〜24時間行うのが好ましい。 方法7: 【0030】 【化11】【0031】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 、
Ak及びnは前記と同じものを示す〕 化合物(1f)にオルトギ酸エステル(8)を反応させ
て化合物(9)となし、次いでこれを還元して化合物
(1i)を製造する。 【0032】化合物(1f)とオルトギ酸エステル
(8)との反応は、(8)を大過乗用いて溶媒を兼ねさ
せ、室温ないし還流温度で2〜20時間反応させること
により行われる。 【0033】化合物(9)の還元反応には、水素化硼素
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を
使用し、反応は、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、0〜50℃の
温度で0.5〜5時間行うのが好ましい。 方法8: 【0034】 【化12】 【0035】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 及
びnは前記と同じものを示し、R7 は水素原子又はメチ
ル基を、Ha1はハロゲン原子を示す〕 化合物(1j)をハロゲン化して化合物(1k)を製造
する。ハロゲン化剤としてはN−ブロムコハク酸イミ
ド、N−クロルコハク酸イミド、臭素等を挙げることが
でき、これらは化合物(1i)の1〜2.5倍モル量使
用される。また、触媒として過酸化ベンゾイル、アゾビ
スイソブチロニトリル等を使用するのが好ましい。反応
は四塩化炭素、塩化メチレン、酢酸、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、室温ないし還流温度で1〜24時間行
うのが好ましい。 【0036】このようにして得られる(1)式の化合物
は塩の形にすることができる。塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸との塩;シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸との塩;ナト
リウム、カリウム、カルシウム等の金属との塩が挙げら
れる。 【0037】 【作用】本発明のイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導
について、抗炎症作用の指標となるインターロイキン−
1(IL−1)及び腫瘍壊死因子(TNF)の産生抑制
作用を測定した。 【0038】チオグリコレート培地で誘導したマウス腹
腔浸出マクロファージを定量採取し、供試化合物を1:
1DMSO−メタノールに溶解し、更にイーグルMEM
培地(日水製薬社製)で希釈した濃度10-5g/mlの液
を加え、二酸化炭素中、37℃で1時間インキュベート
した。次に、リポポリサッカライド(ディフコ社製)を
添加し、二酸化炭素中、37℃で20時間インキュベー
トした後、培養上清を定量採取してIL−1及びTNF
の量をそれぞれ以下の要領により測定した。 【0039】〈IL−1量の測定〉Biochemic
al and Biophysical Resear
ch Communication,154(3),1
189(1988)に記載の方法に準じて以下の操作を
行った。即ち、ヒト由来メラノーマ細胞(A375S2
細胞)2×104個/〔10%FBS(ハイクローン社
製)+イーグルMEM(日水製薬社製)培地100μ
l〕に、上記で採取した培養上清(サンプル)を添加
し、二酸化炭素中、37℃で4日間インキュベートした
後、培地を廃棄した。次に、付着細胞をニュートラルレ
ッドで染色し、取込まれたニュートラルレッドによる吸
光度を測定した。サンプルの代わりにIL−1の標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のIL−1量を求めた。 【0040】〈TNF量の測定〉臨床免疫,22(su
ppl.15),78(1990)に記載の方法に準じ
て以下の操作を行った。即ち、マウス線維芽細胞(L9
29細胞)6×104個/〔10%FBS(ハイクロー
ン社製)+イーグルMEM(日水製薬社製)培地100
μl〕を二酸化炭素中、37℃で2時間インキャベート
した後、上記で採取した培養上清(サンプル)及びアク
チノマイシンD添加MEM培地100μlを加え、二酸
化炭素中、37℃で18時間インキュベートした後、培
地を廃棄した。次に、付着細胞をクリスタルバイオレッ
トで染色し、取込まれたクリスタルバイオレットによる
吸光度を測定した。サンプルの代わりにTNFの標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のTNF量を求めた。 【0041】また、供試化合物を含まない培地を加えた
マウス腹腔浸出マクロファージについて、同様の操作を
行ってIL−1量及びTNF量を測定し、その値を対照
として、供試化合物のIL−1及びTNFの産生抑制率
を下式により求めた。産生抑制率=(対照の値−供試化
合物の値/対照の値)×100(%)その結果を表1に
示す。 【0042】 【表1】 【0043】 【発明の効果】本発明の一般式(1)で表わされるイミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体は、優れた抗炎症作
用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、気管支拡張作
用等を有しており、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤と
して、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマ
トーデス、腰痛症、喘息等の治療及び予防剤として有用
である。 【0044】 【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。尚表2〜表11中、Meはメチル基、Etはエチ
ル基、Bnはベンジル基を意味する。 【0045】実施例1 2−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−
イミダゾ〔1,2−a〕ピリジンの製造:ブロム−3′
−ベンジルオキシ−4′−メトキシアセトフェノン1.
2g及び2−アミノピリジン777mgをアセトニトリル
20mlに溶解し、1晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液…ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製
し、更にn−ヘキサンより再結晶を行って、目的化合物
の結晶1.18gを得た。物性は表1に示した。 【0046】実施例2〜9 実施例1と同様にして表2〜4に示す化合物を得た。 【0047】 【0048】 【0049】実施例13 2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−8−メトキシイミダゾ〔1,2−a〕ピリジンの
製造:実施例10で得られた化合物1.9gをジメチル
ホルムアミド60mlに溶かし、シクロペンチルブロミド
5.8g及び無水炭酸カリウム7.6gを加え、70℃
で13時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム:酢酸エチル=10:1)にて精
製し、目的化合物2.1g(油状)を得た。物性は表6
に示した。 【0050】実施例14〜15 実施例13と同様にして表6に示す化合物を得た。 【0051】実施例16 2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−7−カルバモイルイミダゾ〔1,2−a〕ピリジ
ンの製造:ブロム−3′−ベンジルオキシ−4′−メト
キシアセトフェノン及び2−アミノ−5−カルバモイル
ピリジンを用い、実施例1と同様にして2−(3−ベン
ジルオキシ−4−メトキシフェニル)−7−カルバモイ
ルイミダゾ〔1,2−a〕ピリジンを得た。次に、これ
に実施例10と同様の処理を施して、2−(3−ヒドロ
キシ−4−メトキシフェニル)−7−カルバモイルイミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジンを得た。続いて、これとシ
クロペンチルブロミドとを、実施例13と同様にして反
応させ、目的化合物を得た。物性は表7に示した。 【0052】実施例17〜20 実施例16と同様にして表7〜8に示す化合物を得た。 【0053】 【0054】 【0055】実施例23 2−{4−〔1−(5−アミノイソオキサゾール−3−
イル)エチル〕フェニル}イミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジンの製造:ブロム−4′−(1−エトキシカルボニル
エチル)アセトフェノン及び2−アミノピリジンより、
実施例21と同様にして、2−〔4−(1−エトキシカ
ルボニルエチル)フェニル〕イミダゾ〔1,2−a〕ピ
リジン、2−〔4−(3−シアノ−1−メチル−2−オ
キソプロピル)フェニル〕イミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジンを経て、2−〔4−(3−シアノ−2−ヒドロキシ
イミノ−1−メチルプロピル)フェニル〕イミダゾ
〔1,2−a〕ピリジンを得た。得られた化合物を、実
施例22と同様に処理して、目的化合物を得た。物性は
表9に示した。 【0056】実施例24〜26 実施例23と同様にして表9〜10に示す化合物を得
た。 【0057】実施例27 2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−8−カルボキシイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン
の製造:実施例18で得られた化合物800mgを10ml
のメタノール(溶媒)に溶かし、2N水酸化ナトリウム
水溶液を13ml加え、2時間加熱還流した。反応終了
後、反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20ml及
び5%クエン酸水溶液を加えて抽出操作を行った。有機
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧濃縮し、n−ヘキサンを加え、目的化合
物0.56gを得た。物性は表10に示した。 【0058】実施例28 2−{4−〔1−(5−メチルアミノイソオキサゾール
−3−イル)エチル〕フェニル}イミダゾ〔1,2−
a〕ピリジンの製造:実施例23で得られた化合物2g
をオルトギ酸エチル21mlに溶かし、3時間還流した。
反応終了後、反応液を50℃まで冷却し、真空ポンプで
減圧下、過乗のオルトギ酸エチルを留去した。残渣にエ
タノール50mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
0.3gを加えた後、氷冷して1.5時間攪拌した。溶
媒を減圧濃縮した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸
エチル=20:1)で精製し、更にエーテルで洗浄し
て、目的化合物の白色結晶1.57gを得た。物性は表
11に示した。 【0059】実施例29 3−ブロモ−2−{4−〔1−(4−ブロモ−5−アミ
ノイソオキサゾール−3−イル)エチル〕フェニル}イ
ミダゾ〔1,2−a〕ピリジンの製造:実施例23で得
られた化合物1g、N−ブロモコハク酸イミド0.58
g及び過酸化ベンゾイル0.04gを四塩化炭素70ml
中に加え、この懸濁液を6時間加熱還流した。反応液を
氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を集めて
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸エチル=1
0:1)で精製し、更にジエチルエーテル−n−ヘキサ
ンで再結晶して、目的化合物の淡黄色結晶0.59gを
得た。物性は表11に示した。 【0060】 【表2】 【0061】 【表3】 【0062】 【表4】【0063】 【0064】 【表6】 【0065】 【表7】【0066】 【表1】【0067】 【表2】【0068】 【表10】【0069】 【表11】
なイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体に関する。 【0002】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】これま
で、多くのイミダゾピリジン誘導体が合成され、そのい
くつかは抗炎症作用等を有する医薬品として上市されて
いる。従って、本発明は優れた医薬効果を有する新規な
イミダゾピリジン誘導体を提供することを目的とするも
のである。 【0003】 【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意研究を行った結果、下記の一般式
(1)で表わされる新規なイミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジン誘導体が優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作
用、解熱作用、気管支拡張作用を有することを見出し、
本発明を完成した。 【0004】すなわち、本発明は、次の一般式(1) 【0005】 【化2】 【0006】〔式中、R1及びR2は、一方が低級アルコ
キシ基で、他方がシクロアルコキシ基又はフェニル低級
アルコキシ基を示すか、あるいはR1が水素原子で、R2
が3−シアノ−2−ヒドロキシイミノ−1−メチルプロ
ピル基、1−(5−アミノイソオキサゾール−3−イ
ル)エチル基、1−(5−メチルアミノイソオキサゾー
ル−3−イル)エチル基又は1−(5−アミノ−4−ハ
ロゲノイソオキサゾール−3−イル)エチル基を示し、
R3は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示
し、R4は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ
基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は
カルボキシル基を、R5は水素原子又は低級アルキル基
を示し、R6は水素原子、低級アルキル基又はカルバモ
イル基を、nは0、1又は2を示す〕で表わされるイミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体を提供するものであ
る。 【0007】上記一般式(1)においてR1 〜R6 で表
わされる基としては、例えば次のものが挙げられる。低
級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級
アルキル基が例示される。低級アルコキシ基としては、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が
例示される。シクロアルコキシ基としては、例えばシク
ロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シ
クロオクチルオキシ基等が例示される。フェニル低級ア
ルコキシ基としては、例えばベンジルオキシ、1−フェ
ニルエトキシ、2−フェニルエトキシ、3−フェニルプ
ロポキシ、4−フェニルブトキシ、5−フェニルペンチ
ルオキシ、6−フェニルヘキシルオキシ基等が例示され
る。低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等が例示される。ハロ
ゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子が包含される。 【0008】 【0009】 【0010】 【0011】一般式(1)の化合物の中でも、R1がシ
クロアルコキシ基で、R2が低級アルコキシ基のもの、
特にR1がシクロペンチルオキシ基で、R2がメトキシ基
のものが好ましい。また、本発明化合物(1)には全て
の幾何異性体、光学異性体及び結晶形が包含される。 【0012】本発明のイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン
誘導体(1)は、例えば次に示す方法1〜8の何れかの
方法により製造される。 方法1: 【0013】 【化5】【0014】〔式中、R1aは水素原子、低級アルコキシ
基、シクロアルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基
を、R2aは低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基又は
フェニル低級アルコキシ基を、R3aは水素原子又は低級
アルキル基を示し、R4aは水素原子、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
カルボニル基、R5aは水素原子又は低級アルキル基を示
すか、またR4a及びR5aは互いに結合して基−CH=C
H−CH=CH−を形成してもよく、R6 及びnは前記
と同じものを示し、Xはハロゲン原子を示す〕 【0015】化合物(2)と(3)を環化反応せしめて
化合物(1a)を製造する。本方法において、化合物
(2)と(3)の使用量は大略同モルが好ましい。反応
は、アセトニトリル、n−ブタノール、イソプロパノー
ル、エタノール等の溶媒中、室温ないし還流温度で1〜
24時間行うのが好ましい。 方法2: 【0016】 【化6】 【0017】〔式中、R1bは、水素原子、低級アルコキ
シ基又はベンジルオキシ基を、R2bは低級アルコキシ基
又はベンジルオキシ基を示し、両者の少なくとも一方は
ベンジルオキシ基である。R1cは、水素原子、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を、R2cは低級アルコキシ
基又はヒドロキシル基を示し、両者の少なくとも一方は
ヒドロキシル基である。R3a、R4a、R5a、R6 及びn
は前記と同じものを示す〕 【0018】化合物(1b)を加水素分解して化合物
(1c)を製造する。本方法において、触媒としてはパ
ラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が、また
溶媒としてはアセト酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、エタノール等が使用される。反応温度は室温、反応
時間は30分〜5時間が好ましい。 方法3: 【0019】 【化7】【0020】〔式中、R1c、R2c、R3a、R4a、R5a、
R6 及びnは前記と同じものを示す。R1dは水素原子、
低級アルコキシ基又はシクロアルコキシ基を、R2dは低
級アルコキシ基又はシクロアルコキシ基を示し、両者の
少なくとも一方はシクロアルコキシ基である。Cyはシ
クロアルキル基を、Yはハロゲン原子を示す〕 【0021】化合物(1c)にシクロアルキルハライド
(4)を反応せしめて化合物(1d)を製造する。本方
法において、シクロアルキルハライド(4)は化合物
(1c)と当量以上を使用するのが好ましい。本反応は
脱酸剤の存在下行われ、脱酸剤としては炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等を(4)と当量以上使用するのが好
ましい。反応はジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ベンゼン、メチルエチルケトン、アセトン、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中、室温ないし還流温度で1
〜24時間行うのが好ましい。 方法4: 【0022】 【化8】 【0023】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 、
X及びnは前記と同じものを示し、Akは低級アルキル
基を示す〕 化合物(2)と(5)を環化反応せしめて化合物(6)
となし、これにアセトニトリルを反応させて化合物
(7)となし、次いでこれにヒドロキシルアミンを反応
させて化合物(1e)を製造する。 【0024】化合物(2)と(5)との反応は方法1と
同様にして行われる。化合物(6)とアセトニトリルと
の反応は、化合物(6)に対し等モル以上のアセトニト
リルを使用し、塩基の存在下行われる。塩基としては水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、
ナトリウムメトキシド等が挙げられ、これらは化合物
(6)とほぼ当量がやや過剰使用するのが好ましい。反
応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメ
トキシエタン、1,4−ジオキサン等の溶媒中、室温な
いし還流温度で2〜20時間行うのが好ましい。 【0025】化合物(7)とヒドロキシルアミンとの反
応は、化合物(7)に対し1.2〜2倍モル量のヒドロ
キシルアミンを使用し、脱酸剤の存在下行われる。脱酸
剤としてはピリジン、トリエチルアミン、4−ジメチル
アミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチ
ルモルホリン等が挙げられ、これらは化合物(7)に対
し1.2〜20倍モルを使用するのが好ましい。反応
は、エタノール、ピリジン等の溶媒中、0℃〜室温で、
0.5〜10時間行うのが好ましい。 方法5: 【0026】 【化9】 【0027】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 及
びnは前記と同じものを示す〕 化合物(1e)に酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の環
化剤を反応せしめて化合物(1f)を製造する。化合物
(1e)に対する環化剤の量は1当量以上が好ましく、
反応は、エタノール、エタノール−水、ピリジン等の溶
媒中、還流温度付近で、1〜24時間行うのが好まし
い。 方法6: 【0028】 【化10】 【0029】〔式中、R1、R2、R3、R5、R6 及びn
は前記と同じものを示し、Zは低級アルキル基を示す〕 化合物(1g)を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ水溶液で加水分解して化合物(1h)を製造
する。反応は、メタノール、エタノール、エタノール−
水、テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温ないし還流温
度で、0.5〜24時間行うのが好ましい。 方法7: 【0030】 【化11】【0031】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 、
Ak及びnは前記と同じものを示す〕 化合物(1f)にオルトギ酸エステル(8)を反応させ
て化合物(9)となし、次いでこれを還元して化合物
(1i)を製造する。 【0032】化合物(1f)とオルトギ酸エステル
(8)との反応は、(8)を大過乗用いて溶媒を兼ねさ
せ、室温ないし還流温度で2〜20時間反応させること
により行われる。 【0033】化合物(9)の還元反応には、水素化硼素
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を
使用し、反応は、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、0〜50℃の
温度で0.5〜5時間行うのが好ましい。 方法8: 【0034】 【化12】 【0035】〔式中、R1a、R3a、R4a、R5a、R6 及
びnは前記と同じものを示し、R7 は水素原子又はメチ
ル基を、Ha1はハロゲン原子を示す〕 化合物(1j)をハロゲン化して化合物(1k)を製造
する。ハロゲン化剤としてはN−ブロムコハク酸イミ
ド、N−クロルコハク酸イミド、臭素等を挙げることが
でき、これらは化合物(1i)の1〜2.5倍モル量使
用される。また、触媒として過酸化ベンゾイル、アゾビ
スイソブチロニトリル等を使用するのが好ましい。反応
は四塩化炭素、塩化メチレン、酢酸、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、室温ないし還流温度で1〜24時間行
うのが好ましい。 【0036】このようにして得られる(1)式の化合物
は塩の形にすることができる。塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸との塩;シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸との塩;ナト
リウム、カリウム、カルシウム等の金属との塩が挙げら
れる。 【0037】 【作用】本発明のイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導
について、抗炎症作用の指標となるインターロイキン−
1(IL−1)及び腫瘍壊死因子(TNF)の産生抑制
作用を測定した。 【0038】チオグリコレート培地で誘導したマウス腹
腔浸出マクロファージを定量採取し、供試化合物を1:
1DMSO−メタノールに溶解し、更にイーグルMEM
培地(日水製薬社製)で希釈した濃度10-5g/mlの液
を加え、二酸化炭素中、37℃で1時間インキュベート
した。次に、リポポリサッカライド(ディフコ社製)を
添加し、二酸化炭素中、37℃で20時間インキュベー
トした後、培養上清を定量採取してIL−1及びTNF
の量をそれぞれ以下の要領により測定した。 【0039】〈IL−1量の測定〉Biochemic
al and Biophysical Resear
ch Communication,154(3),1
189(1988)に記載の方法に準じて以下の操作を
行った。即ち、ヒト由来メラノーマ細胞(A375S2
細胞)2×104個/〔10%FBS(ハイクローン社
製)+イーグルMEM(日水製薬社製)培地100μ
l〕に、上記で採取した培養上清(サンプル)を添加
し、二酸化炭素中、37℃で4日間インキュベートした
後、培地を廃棄した。次に、付着細胞をニュートラルレ
ッドで染色し、取込まれたニュートラルレッドによる吸
光度を測定した。サンプルの代わりにIL−1の標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のIL−1量を求めた。 【0040】〈TNF量の測定〉臨床免疫,22(su
ppl.15),78(1990)に記載の方法に準じ
て以下の操作を行った。即ち、マウス線維芽細胞(L9
29細胞)6×104個/〔10%FBS(ハイクロー
ン社製)+イーグルMEM(日水製薬社製)培地100
μl〕を二酸化炭素中、37℃で2時間インキャベート
した後、上記で採取した培養上清(サンプル)及びアク
チノマイシンD添加MEM培地100μlを加え、二酸
化炭素中、37℃で18時間インキュベートした後、培
地を廃棄した。次に、付着細胞をクリスタルバイオレッ
トで染色し、取込まれたクリスタルバイオレットによる
吸光度を測定した。サンプルの代わりにTNFの標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のTNF量を求めた。 【0041】また、供試化合物を含まない培地を加えた
マウス腹腔浸出マクロファージについて、同様の操作を
行ってIL−1量及びTNF量を測定し、その値を対照
として、供試化合物のIL−1及びTNFの産生抑制率
を下式により求めた。産生抑制率=(対照の値−供試化
合物の値/対照の値)×100(%)その結果を表1に
示す。 【0042】 【表1】 【0043】 【発明の効果】本発明の一般式(1)で表わされるイミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体は、優れた抗炎症作
用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、気管支拡張作
用等を有しており、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤と
して、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマ
トーデス、腰痛症、喘息等の治療及び予防剤として有用
である。 【0044】 【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。尚表2〜表11中、Meはメチル基、Etはエチ
ル基、Bnはベンジル基を意味する。 【0045】実施例1 2−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシフェニル)−
イミダゾ〔1,2−a〕ピリジンの製造:ブロム−3′
−ベンジルオキシ−4′−メトキシアセトフェノン1.
2g及び2−アミノピリジン777mgをアセトニトリル
20mlに溶解し、1晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液…ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製
し、更にn−ヘキサンより再結晶を行って、目的化合物
の結晶1.18gを得た。物性は表1に示した。 【0046】実施例2〜9 実施例1と同様にして表2〜4に示す化合物を得た。 【0047】 【0048】 【0049】実施例13 2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−8−メトキシイミダゾ〔1,2−a〕ピリジンの
製造:実施例10で得られた化合物1.9gをジメチル
ホルムアミド60mlに溶かし、シクロペンチルブロミド
5.8g及び無水炭酸カリウム7.6gを加え、70℃
で13時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム:酢酸エチル=10:1)にて精
製し、目的化合物2.1g(油状)を得た。物性は表6
に示した。 【0050】実施例14〜15 実施例13と同様にして表6に示す化合物を得た。 【0051】実施例16 2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−7−カルバモイルイミダゾ〔1,2−a〕ピリジ
ンの製造:ブロム−3′−ベンジルオキシ−4′−メト
キシアセトフェノン及び2−アミノ−5−カルバモイル
ピリジンを用い、実施例1と同様にして2−(3−ベン
ジルオキシ−4−メトキシフェニル)−7−カルバモイ
ルイミダゾ〔1,2−a〕ピリジンを得た。次に、これ
に実施例10と同様の処理を施して、2−(3−ヒドロ
キシ−4−メトキシフェニル)−7−カルバモイルイミ
ダゾ〔1,2−a〕ピリジンを得た。続いて、これとシ
クロペンチルブロミドとを、実施例13と同様にして反
応させ、目的化合物を得た。物性は表7に示した。 【0052】実施例17〜20 実施例16と同様にして表7〜8に示す化合物を得た。 【0053】 【0054】 【0055】実施例23 2−{4−〔1−(5−アミノイソオキサゾール−3−
イル)エチル〕フェニル}イミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジンの製造:ブロム−4′−(1−エトキシカルボニル
エチル)アセトフェノン及び2−アミノピリジンより、
実施例21と同様にして、2−〔4−(1−エトキシカ
ルボニルエチル)フェニル〕イミダゾ〔1,2−a〕ピ
リジン、2−〔4−(3−シアノ−1−メチル−2−オ
キソプロピル)フェニル〕イミダゾ〔1,2−a〕ピリ
ジンを経て、2−〔4−(3−シアノ−2−ヒドロキシ
イミノ−1−メチルプロピル)フェニル〕イミダゾ
〔1,2−a〕ピリジンを得た。得られた化合物を、実
施例22と同様に処理して、目的化合物を得た。物性は
表9に示した。 【0056】実施例24〜26 実施例23と同様にして表9〜10に示す化合物を得
た。 【0057】実施例27 2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニ
ル)−8−カルボキシイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン
の製造:実施例18で得られた化合物800mgを10ml
のメタノール(溶媒)に溶かし、2N水酸化ナトリウム
水溶液を13ml加え、2時間加熱還流した。反応終了
後、反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20ml及
び5%クエン酸水溶液を加えて抽出操作を行った。有機
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧濃縮し、n−ヘキサンを加え、目的化合
物0.56gを得た。物性は表10に示した。 【0058】実施例28 2−{4−〔1−(5−メチルアミノイソオキサゾール
−3−イル)エチル〕フェニル}イミダゾ〔1,2−
a〕ピリジンの製造:実施例23で得られた化合物2g
をオルトギ酸エチル21mlに溶かし、3時間還流した。
反応終了後、反応液を50℃まで冷却し、真空ポンプで
減圧下、過乗のオルトギ酸エチルを留去した。残渣にエ
タノール50mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
0.3gを加えた後、氷冷して1.5時間攪拌した。溶
媒を減圧濃縮した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸
エチル=20:1)で精製し、更にエーテルで洗浄し
て、目的化合物の白色結晶1.57gを得た。物性は表
11に示した。 【0059】実施例29 3−ブロモ−2−{4−〔1−(4−ブロモ−5−アミ
ノイソオキサゾール−3−イル)エチル〕フェニル}イ
ミダゾ〔1,2−a〕ピリジンの製造:実施例23で得
られた化合物1g、N−ブロモコハク酸イミド0.58
g及び過酸化ベンゾイル0.04gを四塩化炭素70ml
中に加え、この懸濁液を6時間加熱還流した。反応液を
氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を集めて
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液…クロロホルム:酢酸エチル=1
0:1)で精製し、更にジエチルエーテル−n−ヘキサ
ンで再結晶して、目的化合物の淡黄色結晶0.59gを
得た。物性は表11に示した。 【0060】 【表2】 【0061】 【表3】 【0062】 【表4】【0063】 【0064】 【表6】 【0065】 【表7】【0066】 【表1】【0067】 【表2】【0068】 【表10】【0069】 【表11】
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI
A61P 37/02 A61P 37/02
(56)参考文献 特開 昭52−116494(JP,A)
特開 昭50−76086(JP,A)
特開 昭51−75098(JP,A)
特開 平4−18091(JP,A)
国際公開93/019066(WO,A1)
Khlebnikov, A.
F., et al.,Reactio
n of dihalocarbene
s with 2−(benzylid
eneamino)pyridine
s. Cyclization of
2−(benzylideneami
n,Khimiya Geterots
iklicheskikh Soedi
nenii,No.6,p.810−816,
1991
Kuz’menko, T. A.,
et al.,Sudies of
imidazo[2,1−a]isoq
uinoline derivativ
es. 3. Acylation o
f 2−substituted de
rivatives of imid,
Khimiya Geterotsik
licheskikh Soedin
enii,No.6,p.811−815,
1983
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C07D 471/04
A61K 31/435 - 31/49
REGISTRY(STN)
CA(STN)
CAOLD(STN)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 次の一般式(1) 【化1】 〔式中、R1及びR2は、一方が低級アルコキシ基で、他
方がシクロアルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基
を示すか、あるいはR1が水素原子で、R2が3−シアノ
−2−ヒドロキシイミノ−1−メチルプロピル基、1−
(5−アミノイソオキサゾール−3−イル)エチル基、
1−(5−メチルアミノイソオキサゾール−3−イル)
エチル基又は1−(5−アミノ−4−ハロゲノイソオキ
サゾール−3−イル)エチル基を示し、R3は水素原
子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、R4は水
素原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル
基を、R5は水素原子又は低級アルキル基を示し、R6は
水素原子、低級アルキル基又はカルバモイル基を、nは
0、1又は2を示す〕で表わされるイミダゾ〔1,2−
a〕ピリジン誘導体。
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Cited By (1)
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KR101087615B1 (ko) * | 2005-01-26 | 2011-11-29 | 한국생명공학연구원 | 리폭시제나아제에 대한 저해 활성을 갖는 신규피리디노이미다졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를포함하는 천식의 치료 및 예방용 조성물 |
US7868001B2 (en) * | 2007-11-02 | 2011-01-11 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cytokine inhibitors |
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-
1994
- 1994-04-27 JP JP08970594A patent/JP3477238B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Khlebnikov, A. F., et al.,Reaction of dihalocarbenes with 2−(benzylideneamino)pyridines. Cyclization of 2−(benzylideneamin,Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,No.6,p.810−816,1991 |
Kuz’menko, T. A., et al.,Sudies of imidazo[2,1−a]isoquinoline derivatives. 3. Acylation of 2−substituted derivatives of imid,Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,No.6,p.811−815,1983 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7563797B2 (en) | 2006-08-28 | 2009-07-21 | Forest Laboratories Holding Limited | Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands |
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