JPH07304775A - ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体 - Google Patents

ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体

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JPH07304775A
JPH07304775A JP6162208A JP16220894A JPH07304775A JP H07304775 A JPH07304775 A JP H07304775A JP 6162208 A JP6162208 A JP 6162208A JP 16220894 A JP16220894 A JP 16220894A JP H07304775 A JPH07304775 A JP H07304775A
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直応 澁谷
Kenichi Kawamura
健一 河村
Kinji Hashimoto
謹治 橋本
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱
作用、抗アレルギー作用、抗うつ作用等を有する新規化
合物の提供。 【構成】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は低級アルキルなどを、Ｒ2 は低級アルカ
ノイル基などを示し、Ｒ 3 は、置換基を有してもよいフ
ェニルチオ基などを、またＸはＣＨ又はＮを示す。〕で
表されるナフチリジン及びピリドピラジン誘導体により
達成される。 【効果】 免疫調節剤、消炎・鎮痛解熱剤、抗アレルギ
ー剤、抗うつ剤として慢性関節リウマチ、腎炎、中枢性
疾患、喘息、乾癬などの治療及び予防に有効に利用でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なナフチリジン及
びピリドピラジン誘導体に関する。
【従来の技術】本発明のナフチリジン及びピリドピラジ
ン誘導体は文献未載の新規化合物である。
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）
【化７】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基又は置換基と
してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル基及びニトロ基から選ばれる基を有することの
あるフェニル基を、Ｒ2 は水素原子、低級アルカノイル
基又は電子対“−”を示し、Ｒ3 は、Ｒ2 が水素原子又
は低級アルカノイル基である場合には、基−Ｓ（Ｏ）n
Ｒ4 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基又はフェニル基を、
ｎは０又は１を示す）を、Ｒ2 が電子対“−”の場合
は、基
【化８】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）、基
【化９】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なって低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、ジ低級アルコキシホスホリル低級
アルキル基又は置換基としてヒドロキシル基、低級アル
カノイルアミノ基、カルボキシル基及びハロゲン原子か
ら選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基
を示すか、あるいは互いに結合してＳ原子を含む複素環
を形成し、該複素環は低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はオキソ基で置換されていてもよい）又は１−ピリ
ジニオ基を示し、ＸはＣＨ又はＮを示す。〕で表される
ナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体が提供され
る。上記一般式（１）で表される本発明化合物のうち、
好ましいものとしてはＲ1がハロゲン原子で置換された
フェニル基である化合物を示すことができ、なかでもＲ
1 が３−クロロフェニル基である化合物はより好まし
い。とりわけ、Ｒ2 が電子対“−”であって、Ｒ3 が基
【化１０】 であって、かつＲ5 及びＲ6 は同一又は異なって低級ア
ルキル基であるものは特に好ましく、その具体例として
Ｒ5 及びＲ6 がメチル基である化合物を挙げることがで
きる。
【０００２】上記一般式（１）において示される各置換
基としては、具体的にはそれぞれ以下の各基を例示でき
る。即ち、低級アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は
分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。低級アルカノイ
ル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル基等を例示できる。フェニル低級アルキル基として
は、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等
も例示できる。
【０００３】カルボキシ低級アルキル基としては、例え
ばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カル
ボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキ
シペンチル、６−カルボキシヘキシル基等を例示でき
る。ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロ
キシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチ
ル、６−ヒドロキシヘキシル基等を例示できる。低級ア
ルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等を例示できる。低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基としては、例えばメトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−メト
キシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピ
ル、４−メトキシカルボニルブチル、５−メトキシカル
ボニルペンチル、６−メトキシカルボニルヘキシル、２
−ブトキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニ
ルメチル基等を例示できる。低級アルコキシホスホリル
低級アルキル基としては、例えばジメトキシホスホリル
メチル、ジエトキシホスホリルメチル、ジプロポキシホ
スホリルメチル、ジイソプロポキシホスホリルメチル、
ジブトキシホスホリルメチル、ジペンチルオキシホスホ
リルメチル、ジヘキシルオキシホスホリルメチル、２−
（ジメトキシホスホリル）エチル、２−（ジエトキシホ
スホリル）エチル、３−（ジエトキシホスホリル）プロ
ピル基等を例示できる。
【０００４】低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイル
アミノ、ヘプタノイルアミノ基等を例示できる。また、
置換基Ｒ1 のうち、置換基としてハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基及びニトロ基か
ら選ばれる基を有することのあるフェニル基としては、
フェニル基に加えて、例えば２−クロロフェニル、３−
クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェ
ニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−
ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェ
ニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニ
ル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェ
ニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４，５−トリク
ロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、
３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフ
ェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、
４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−ヘキ
シルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−メトキ
シカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニ
ル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカ
ルボニルフェニル、４−プロポキシカルボニルフェニ
ル、４−ブトキシカルボニルフェニル、４−ペンチルオ
キシカルボニルフェニル、４−ヘキシルオキシカルボニ
ルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、
３，５−ジニトロフェニル、２，４，６−トリニトロフ
ェニル基等を例示できる。
【０００５】置換基Ｒ5 及びＲ6 のうち、置換基として
ヒドロキシル基、低級アルカノイルアミノ基、カルボキ
シル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜２個を有
することのあるフェニル基としては、フェニル基に加え
て、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキ
シフェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチ
ルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−
プロピオニルアミノフェニル、４−ブチリルアミノフェ
ニル、４−バレリルアミノフェニル、４−ピバロイルア
ミノフェニル、４−ヘキサノイルアミノフェニル、４−
ヘプタノイルアミノフェニル、２−カルボキシフェニ
ル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニ
ル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨ
ードフェニル、４−ヨードフェニル、２−フルオロフェ
ニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、
２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニ
ル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェ
ニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフ
ェニル、３−カルボキシ−４−クロロフェニル、３−カ
ルボキシ−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−
カルボキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−カルボキシ
フェニル基等を例示できる。更に、置換基Ｒ5 及びＲ6
が互いに結合して形成する、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はオキソ基で置換されていてもよいＳ原子を
含む複素環としては、テトラヒドロチオフェン、３−オ
キソテトラヒドロチオフェン、２−メチルテトラヒドロ
チオフェン、１，４−ジチアン、１，４−オキサチア
ン、テトラヒドロチオピラン、４，４−ジメトキシテト
ラヒドロチオピラン、３−メチルテトラヒドロチオフェ
ン、１，３−ジチアン、１，３−オキサチアン、１，３
−ジチオラン、１，３−オキサチオラン、４−オキソテ
トラヒドロチオピラン、３，３−ジメトキシテトラヒド
ロチオピラン等を例示できる。
【０００６】上記一般式（１）で表される本発明のナフ
チリジン及びピリドピラジン誘導体は、優れた抗炎症作
用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、抗うつ作用、
抗アレルギー作用等を有しており、免疫調節剤、消炎・
鎮痛・解熱剤、抗アレルギー剤、抗うつ剤として、慢性
関節リウマチ、腎炎、肝炎、乾癬、全身性エリテマトー
デス、アトピー性皮フ炎、腰痛症、喘息、中枢性疾患等
の治療及び予防に有用である。
【０００７】本発明の上記一般式（１）で表されるナフ
チリジン及びピリドピラジン誘導体は、各種の方法によ
り製造できる。その具体例を下記反応工程式に示す。 〔反応工程式−１〕
【化１１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ4 及びＸは前記に同じ。Ｒ及びＲ’は
それぞれ低級アルキル基を示す。〕 即ち、一般式（２）で表わされる化合物に一般式（３）
で表わされるアルキルチオ酢酸エステル誘導体を溶媒例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等を用い、塩基、例
えばカリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドなど塩基の存在下で反応させ
一般式（１ａ）で表わされる本願発明に係るナフチリジ
ン及びピリドピラジン誘導体を製造する。一般式（３）
で表わされるアルキルチオ酢酸エステル誘導体の使用量
は、一般式（２）で表わされる化合物に対して等モルな
いし、過剰量を用いればよい。また、塩基の使用量は一
般式（２）で表わされる化合物に対し等モルないし過剰
量を用いればよい。反応は８０℃ないし溶媒の沸点付近
の温度で１〜２０時間かけて行えばよい。
【０００８】〔反応工程式−２〕
【化１２】 〔式中、Ｒ4 及びＸは前記に同じ。Ｒ1aは低級アルキル
基又は置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシカルボニル基及びニトロ基から選ばれる基
を有することのあるフェニル基を、Ｒ2aは低級アルカノ
イル基を示す。〕また、第４位の水酸基のアルカノイル
化反応は一般式（１ｂ）で表わされる化合物を用いてア
ルカノイル化すればよい。即ち、上記反応工程式−２に
示すアルカノイル化反応は、化合物（１ｂ）を酸無水物
中、１００〜２００℃で約１〜１０時間処理することに
より行われる。尚、上記酸無水物は溶媒を兼ねるので大
過剰量用いるのが一般的であり、また特に他の溶媒を必
要としない。酸無水物の例としては、無水酢酸、無水プ
ロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、
無水ヘプタン酸等を挙げることができる。
【０００９】〔反応工程式−３〕
【化１３】 〔式中、Ｒ1a、Ｒ2 及びＲ4 は前記に同じ。〕 第３位のチオ基の酸化は溶媒、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、ジエチルエーテル等の存在下、酸化
剤として、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸類
を一般式（１ｄ）で表わされるナフチリジン又はピリド
ピラジン誘導体に対して等モルないし少過剰量用いて、
０℃〜室温で１〜２０時間かけ酸化すればよい。
【００１０】〔反応工程式−４〕
【化１４】 〔式中、Ｒ1a、Ｒ4 及びＸは前記に同じ。Ｒ5aはＲ4 と
同じで、Ｒ6aは低級アルキル基又はフェニル低級アルキ
ル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 一般式（１ｆ）で表わされるナフチリジン及びピリドピ
ラジン誘導体は一般式（１ｂ）で表わされる化合物に一
般式（４）で表わされるハロゲン化化合物を反応させる
ことにより得られる。反応は、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）などを溶媒として用い、一般式（１
ｂ）で表わされる化合物と一般式（４）で表わされる化
合物を塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在下、０℃〜溶媒の沸
点付近で１０分〜５時間反応させる。化合物（４）は化
合物（１ｂ）に対して１〜３当量用いればよく、塩基は
化合物（１ｂ）に対して１〜５当量、好ましくは１〜２
当量用いればよい。
【００１１】〔反応工程式−５〕
【化１５】 〔式中、Ｒ、Ｒ1 及びＸは前記と同じ。〕上記反応工程
式−５において、化合物（２）のアセチル化反応は、化
合物（２）を過剰量の無水酢酸中、１００℃〜還流温度
にて１０〜１００時間処理することにより行われる。次
に、アセトアミド誘導体（５）の環化反応は、トルエ
ン、キシレン、メシチレン、クメン、シメン等の芳香族
炭化水素系不活性溶媒中、カリウム−ｔ−ブトキシド、
ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、加熱すること
により実施される。上記塩基の使用量は、１〜５倍モル
量程度とするのがよく、加熱条件としては、１００℃〜
還流温度で０．５〜５時間程度の条件を採用し得る。続
いて、上記で得られる化合物（６）を、アルカリ存在
下、ヨードベンゼンジアセテートと反応させることによ
り、本発明化合物（１ｇ）を得ることができる。該反応
において、溶媒としては水を好適に使用でき、アルカリ
としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。また、上記
アルカリ及びヨードベンゼンジアセタートの使用量は、
等モル〜少過剰量とするのが好ましい。反応は、０℃〜
室温付近の温度で約１〜１０時間を要して行われる。
【００１２】〔反応工程式−６〕
【化１６】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＸは前記と同じ。〕 一般式（１ｇ）で表される本発明化合物は、チオエーテ
ル誘導体（８）と反応することにより本発明化合物（１
ｈ）に変換される。該反応は、メタノール、エタノール
等の低級アルコールを溶媒に用い、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、酢酸等の酸触媒を適量添加して行われる。チオエ
ーテル誘導体（８）の使用量は、化合物（１ｇ）に対し
て１〜１０倍モル量とするのがよく、反応は室温〜還流
温度にて１０分〜２４時間程度で完了する。 〔反応工程式−７〕
【化１７】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＸは前記と同じ。〕 上記化合物（１ｇ）の化合物（１ｉ）への変換反応は、
上記反応工程式−６の反応で用いるチオエーテル誘導体
（８）の代わりにピリジンを用いることにより行われ
る。その他の条件、例えば溶媒、酸触媒、反応温度、反
応時間等は、上記反応工程式−６に示したものと同様の
条件が採用される。尚、本発明化合物（１ｇ）は、下記
に示す共鳴構造をとると考えられ、下記のいずれの構造
式でも表し得る。
【化１８】
【００１３】また、本発明化合物（１ｈ）は、下記に示
す共鳴構造をとると考えられ、下記のいずれの構造式で
も表し得る。
【化１９】
【００１４】上記各反応工程式に示した各工程における
目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離、精製
できる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、
溶媒抽出等が例示できる。尚、本発明化合物の一部に
は、硫黄原子又は炭素原子を不斉中心とする光学異性体
が存在するものがあり、本発明は当然ラセミ体、光学活
性体の両方を包含する。上記光学異性体は、慣用の分割
法、例えば光学分割剤を使用する方法等で分離すること
ができる。
【００１５】以下、本発明を更に詳しく説明するため、
本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。尚、第１
表に、下記実施例で得られた化合物の構造、融点及び 1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを記載する。また、実施例
６及び実施例２８の化合物については、13Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルデータの一部も併記する。尚、 1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準とし
てＴＭＳを用いて測定し、溶媒は特に明記していないも
のについては全て重クロロホルムを用いた。
【００１６】実施例１．１−（３−クロロフェニル）−
４−ヒドロキシ−３−メチルチオ−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）オンの製造 ２−（３−クロロアニリノ）ニコチン酸メチル１０ｇ及
びメチルチオ酢酸エチル１５ｇをキシレン２００ｍｌに
溶解し、カリウム−ｔ−ブトキシド１０．７ｇを室温で
加え、そのまま１０分攪拌した後、１３０℃で１晩加熱
攪拌した。反応終了後放冷し、水１５０ｍｌを加えて水
層を分取し、これをジエチルエーテルで洗浄（５０ｍｌ
×２回）した。水層をクエン酸水溶液で中和し、析出し
た結晶を濾取し、メタノールで洗浄して目的化合物８．
０ｇを得た。 実施例２〜８…実施例１と同様の操作をくり返し、第１
表に示した本発明に係る化合物２〜８を得た。
【００１７】実施例９ ４−アセトキシ−１−（３−ク
ロロフェニル）−３−メチルチオ−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）オンの製造 実施例１で得られた化合物１．０ｇを無水酢酸１０ｍｌ
に溶解し、１５０℃で３時間加熱攪拌した。無水酢酸を
減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重曹水（５０
ｍｌ×３回）及び水（５０ｍｌ×２回）で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られ
る結晶をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄
して目的化合物１．０ｇを得た。 実施例１０〜１４…実施例９と同様の操作をくり返し、
第１表に示した本発明に係る化合物１０〜１４を得た。
【００１８】実施例１５ １−（３−クロロフェニル）
−４−ヒドロキシ−３−メチルスルフィニル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）オンの製造 実施例１で得られた化合物６４０ｍｇ及び酢酸１０ｍｌ
をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、室温下３０％過酸
化水素水３００ｍｇを滴下し、室温で１晩攪拌した。反
応終了後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン５０ｍｌ
に溶かし水で洗浄（５０ｍｌ×４回）した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られる結
晶をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄して
目的化合物６１０ｍｇを得た。 実施例１６…実施例９と同様の操作をくり返し、第１表
に示す本願発明に係る化合物１６を得た。
【００１９】実施例１７ １−（３−クロロフェニル）
−３−（ジメチルスルホニオ）−１，８−ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン−４−オラートの製造 実施例１で得られた化合物１．０ｇをＤＭＦ１５ｍｌに
溶解し、室温下、６０％水素化ナトリウム１６０ｍｇを
加え、１０分間攪拌した。次にヨウ化メチル５５０ｍｇ
を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合液に水５０
ｍｌを加え、クエン酸水溶液で中和し、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を水で洗浄（５０ｍｌ×４
回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し
た。得られる結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して
目的化合物８９０ｍｇを得た。 実施例１８ １−（３−クロロフェニル）−３−（エチ
ルメチルスルホニオ）−１，８−ナフチリジン−２（１
Ｈ）−オン−４−オラートの製造 実施例１で得られた化合物及びヨウ化エチルを用い、実
施例１７と同様にして目的化合物を得た。また、実施例
２で得られた化合物及びヨウ化メチルを用いても、まっ
たく同一の化合物が得られた。 実施例１９〜３１…実施例１７と同様の操作をくり返
し、第１表に示す本願発明に係る化合物１９〜３１を得
た。
【００２０】実施例３２ １−（３−クロロフェニル）
−３−（フェニルヨードニウム）−１，８−ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン−４−オラートの製造 ２−（３−クロロフェニルアミノ）ニコチン酸メチル２
５ｇを無水酢酸２００ｍｌに溶解し、１６０℃で４８時
間攪拌した。反応終了後、無水酢酸を減圧留去し、残渣
をジエチルエーテル４００ｍｌに溶解し、飽和重曹水で
２回、次いで水で１回洗浄した。次に、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した油状の２−〔Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノ〕ニコチン酸メ
チル２２．５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm)；2.05（3H, s)，3.93（3H,s),
7.22-7.56 (5H, m)，8.24（1H,dd,J=2.0,7.8)，8.57（1
H,dd,J=2.0,4.8) 〔ＣＤＣｌ3 〕 上記で得られた化合物２２．５ｇをキシレン３００ｍｌ
に溶解し、カリウム−ｔ−ブトキシド２１．３ｇを室温
で加え、１５０℃で２時間攪拌した。放冷後、水２５０
ｍｌで抽出し、水層にクエン酸水溶液を加えてｐＨ３と
した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄して１
−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶２０．５ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ：ppm)；5.94（1H, s)，7.22-7.55 (5
H, m) ，8.27（1H,dd,J=1.6,7.9)，8.43(1H,dd,J=1.6,
4.6),12.05(1H,brs) 〔ＤＭＳＯ−ｄ6 〕 炭酸ナトリウム５．３ｇを水４００ｍｌに溶解し、この
水溶液に上記で得られた化合物１３．６ｇを溶かし、室
温下ヨードベンゼンジアセテート１６．６ｇを加え、３
時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、水
で洗浄した後、８０℃で２４時間減圧乾燥して目的化合
物の結晶２１．６ｇを得た。 実施例３３〜４０…実施例３２と同様の操作を繰り返
し、第１表に示した本発明に係る化合物３３〜４０を得
た。
【００２１】実施例４１ １−（３−クロロフェニル）
−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−チオフェ
ニオ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン−４
−オラートの製造 実施例３２で得られた化合物１．５ｇをメタノール２０
ｍｌに溶解し、テトラヒドロチオフェン１．５ｍｌ及び
パラトルエンスルホン酸１００ｍｇを室温で加え、この
混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、メタノ
ールを減圧留去し、残渣に水３０ｍｌを加え、クロロホ
ルムで抽出（３０ｍｌ×３回）した。クロロホルム層を
集め、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
クロロホルムを減圧留去し、得られる結晶をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄して、目的化合物０．９３ｇを得
た。 実施例４２〜８６…実施例４１と同様の操作を繰り返
し、第１表に示した本発明に係る化合物４２〜８６を得
た。
【００２２】実施例８７ １−フェニル−３−（１−ピ
リジニオ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
−４−オラートの製造 実施例３３で得られた化合物２．０ｇをメタノール１０
ｍｌに溶解し、ピリジン５ｍｌ及び酢酸５ｍｌを室温で
加え、この混合物を１００℃で１晩攪拌した。反応終了
後、減圧濃縮し、残渣に水５０ｍｌを加え、クロロホル
ムで抽出（３０ｍｌ×３回）した。クロロホルム層を集
め、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ク
ロロホルムを減圧留去し、得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）で精製して、目的化合物の淡黄色結
晶２３０ｍｇを得た。 実施例８８…実施例８７と同様の操作を繰り返し、第１
表に示した本発明に係る化合物８８を得た。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
【００２６】
【表４】
【００２７】
【表５】
【００２８】
【表６】
【００２９】
【表７】
【００３０】
【表８】
【００３１】
【表９】
【００３２】
【表１０】
【００３３】
【表１１】
【００３４】
【表１２】
【００３５】
【表１３】
【００３６】
【表１４】
【００３７】
【表１５】
【００３８】
【表１６】
【００３９】
【表１７】
【００４０】
【表１８】
【００４１】
【表１９】
【００４２】
【表２０】
【００４３】
【表２１】
【００４４】
【表２２】
【００４５】
【表２３】
【００４６】
【表２４】
【００４７】
【表２５】
【００４８】〔薬理試験１〕本発明の化合物について、
抗炎症作用の指標となるインターロイキン−１（ＩＬ−
１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生抑制作用を測定
した。即ち、チオグリコレート培地で誘導したマウス腹
腔浸出マクロファージを定量採取し、供試化合物を１：
１ＤＭＳＯ−メタノールに溶解し、更にイーグルＭＥＭ
培地（日水製薬社製）で希釈した濃度１０-6ｍｏｌ／ｍ
ｌの液を加え、二酸化炭素中、３７℃で１時間インキュ
ベートした。次に、リポポリサッカライド（ディフコ社
製）を添加し、二酸化炭素中、３７℃で２０時間インキ
ュベートした後、培養上清を定量採取してＩＬ−１及び
ＴＮＦの量をそれぞれ以下の要領により測定した。 〈ＩＬ−１量の測定〉Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ
Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍ
ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１５４（３），１１８９（１９
８８）に記載の方法に準じて以下の操作を行った。即
ち、ヒト由来メラノーマ細胞（Ａ３７５Ｓ２細胞）２×
１０4 個／〔１０％ＦＢＳ（ハイクローン社製）＋イー
グルＭＥＭ（日水製薬社製）培地１００μｌ〕に、上記
で採取した培養上清（サンプル）を添加し、二酸化炭素
中、３７℃で４日間インキュベートした後、培地を廃棄
した。次に、付着細胞をニュートラルレッドで染色し、
取込まれたニュートラルレッドによる吸光度を測定し
た。サンプルの代わりにＩＬ−１の標準品を添加した場
合の吸光度と比較することにより、サンプル中のＩＬ−
１量を求めた。 〈ＴＮＦ量の測定〉臨床免疫、２２（ｓｕｐｐｌ．１
５），７８（１９９０）に記載の方法に準じて以下の操
作を行った。即ち、マウス線維芽細胞（Ｌ９２９細胞）
６×１０4 個／〔１０％ＦＢＳ（ハイクローン社製）＋
イーグルＭＥＭ（日水製薬社製）培地１００μｌ〕を二
酸化炭素中、３７℃で２時間インキュベートした後、上
記で採取した培養上清（サンプル）及びアクチノマイシ
ンＤ添加ＭＥＭ培地１００μｌを加え、二酸化炭素中、
３７℃で１８時間インキュベートした後、培地を廃棄し
た。次に、付着細胞をクリスタルバイオレットで染色
し、取込まれたクリスタルバイオレットによる吸光度を
測定した。サンプルの代わりにＴＮＦの標準品を添加し
た場合の吸光度を比較することにより、サンプル中のＴ
ＮＦ量を求めた。また、供試化合物を含まない培地を加
えたマウス腹腔浸出マクロファージについて、同様の操
作を行ってＩＬ−１量及びＴＮＦ量を測定し、その値を
対照として、供試化合物のＩＬ−１及びＴＮＦの産生抑
制率を下式により求めた。 ＩＬ−１産生抑制率の結果を第２表に、ＴＮＦ産生抑制
率の結果を第３表にそれぞれ示す。
【００４９】
【表２６】
【００５０】
【表２７】
【００５１】〔薬理試験２〕本発明の化合物について、
抗炎症作用の指標となるホスホジエステラーゼ−ＩＶ
（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害活性を測定した。 〈ＰＤＥ−ＩＶ溶液の調製〉エーテル麻酔下のラットを
頸椎脱臼によって安楽死させた後、頸動脈を切断し放血
した。脳を取り出し、Ｈｏｐｅｓ緩衝液中で細かく切り
刻み、細かくなった脳を３回Ｈｏｐｅｓ緩衝液で洗浄し
た。ラット１匹あたり３０ｍｌのＨｏｐｅｓ緩衝液を加
え、テフロンホモゲナイザーで脳細胞を均一化し、この
ホモジネートを更に氷冷下、超音波細胞破砕器で均質化
した。次いで、このホモジネートを１０００００×ｇ
（４℃）で１時間遠心し、上清に最終濃度８０％になる
ように硫酸アンモニウムを加え、蛋白質を沈殿させた。
蛋白質を遠心（２０００ｒｐｍ，４℃，２０分）で集
め、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ緩衝液２ｍｌに溶解し、１５００
ｒｐｍ（４℃）で１０分遠心した。上清を０．４５μｍ
のフィルターで濾過し、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ緩衝液で平衡
化した１．６ｃｍ×７０ｃｍのＳｕｐｅｒｄｅｘ２００
ｐｇカラムで精製（溶出液…Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ緩衝液；
２ｍｌ／分）し、ｃＡＭＰ代謝活性を有し且つ該活性が
ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ；ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）
により阻害されるフラクションを集め、ＰＤＥ−ＩＶ溶
液とした。
【００５２】
【表２８】 〈ＰＤＥ−ＩＶ溶液の調製〉日高らの方法〔Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｍｅｄ．，１０，３０１（１９７４）〕に基づ
き、Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ８．０）５０ｍＭ、塩化マグ
ネシウム５ｍＭ、ウシ血清アルブミン０．１ｍｇ／ｍ
ｌ、ｃＡＭＰ０．４μＭ及び〔 3Ｈ〕−ｃＡＭＰ４ｋＢ
ｑの混合物中に上記で調製したＰＤＥ−ＩＶ溶液と供試
化合物（各濃度)を加えて３０℃で反応させ、ＰＤＥ−
ＩＶの抑制をｃＡＭＰ代謝の減少を測定することにより
求め、５０％抑制する供試化合物の濃度（ＩＣ50）を算
出した。結果を第４表に示す。
【００５３】
【表２９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＫ ＡＢＣ ＡＢＥ ＡＢＦ 31/495 ＡＣＤ ＡＣＶ ＡＤＡ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基又は置換基と
    してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシカ
    ルボニル基及びニトロ基から選ばれる基を有することの
    あるフェニル基を、Ｒ2 は水素原子、低級アルカノイル
    基又は電子対“−”を示し、Ｒ3 は、Ｒ2 が水素原子又
    は低級アルカノイル基である場合には、基−Ｓ（Ｏ）n
    Ｒ4 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基又はフェニル基を、
    ｎは０又は１を示す）を、Ｒ2 が電子対“−”の場合
    は、基 【化２】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）、基 【化３】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なって低級アルキル
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキ
    ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、フェ
    ニル低級アルキル基、ジ低級アルコキシホスホリル低級
    アルキル基又は置換基としてヒドロキシル基、低級アル
    カノイルアミノ基、カルボキシル基及びハロゲン原子か
    ら選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基
    を示すか、あるいは互いに結合してＳ原子を含む複素環
    を形成し、該複素環は低級アルキル基、低級アルコキシ
    基又はオキソ基で置換されていてもよい）又は１−ピリ
    ジニオ基を示し、ＸはＣＨ又はＮを示す。〕で表される
    ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が低級アルキル基又は置換基として
    ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基及びニトロ
    基から選ばれる基を有することのあるフェニル基で、Ｒ
    2 が低級アルカノイル基又は電子対“−”であり、Ｘが
    ＣＨである請求項１記載のナフチリジン誘導体。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 が電子対“−”である請求項２記載
    のナフチリジン及びピリドピラジン誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 が基 【化４】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）、基 【化５】 （式中、Ｒ5'及びＲ6'は同一又は異なって低級アルキル
    基、フェニル低級アルキル基又はフェニル基を示す）、
    １−テトラヒドロチオフェニオ基又は１−テトラヒドロ
    チオピラニオ基である請求項３記載のナフチリジン及び
    ピリドピラジン誘導体。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が置換基としてハロゲン原子、低級
    アルコキシカルボニル基及びニトロ基から選ばれる基を
    有することのあるフェニル基であり、Ｒ3 が基 【化６】 （式中、Ｐｈはフェニル基を示す）である請求項４記載
    のナフチリジン及びピリドピラジン誘導体。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 がフェニル基、３−クロロフェニル
    基、３−メトキシカルボニルフェニル基又は３−ニトロ
    フェニル基である請求項５記載のナフチリジン及びピリ
    ドピラジン誘導体。
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