JP2009503112A - サーチュイン調節化合物としてのイミダゾ[2,1−b]チアゾール誘導体 - Google Patents
サーチュイン調節化合物としてのイミダゾ[2,1−b]チアゾール誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、米国仮出願番号60/705,612(2005年8月4日出願)、同60/741,783(2005年12月2日出願)、同60/779,370(2006年3月3日出願)、および同60/792,276(2006年4月14日出願)の利益を主張する。これらの仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
遺伝子のサイレント・インフォメーション・レギュレーター(SIR)ファミリーは、原始菌から種々の真核細胞の範囲の様々な生体のゲノム中に存在する遺伝子の高度に保存された群を代表する(Frye,2000)。エンコードされたSIRタンパク質は、DNA修復に対する遺伝子サイレンシングの調節とは異なるプロセスにかかわる。SIR遺伝子ファミリーのメンバーによってエンコードされたタンパク質は、250アミノ酸コアドメイン中で高い配列保存性を示す。このファミリーのよく特徴付けられた遺伝子は、酵母SIR2(S.セレビシエSIR2)であり、これは、酵母接合型、テロメア位置効果および細胞老化を特定する情報を含む、サイレンシングHM遺伝子座に含まれる(Guarente,1999;Kaeberleinら,1999;Shore,2000)。酵母Sir2タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼのファミリーに属する(reviewed in Guarente,2000;Shore,2000で確認)。サルモネラ菌(サルモネラチフィムリウム)のSir2同族体、CobBは、NAD(ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド)依存性ADP−リボシルトランスファーゼ(TsangおよびEscalante−Semerena,1998)として機能する。
P.Onyangoら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99:13653−13658 B.Schwerら,J.Cell Biol.(2002)158:647−657
本明細書では、新規なサーチュイン調節化合物およびその使用方法を提供する。
環Aは、必要に応じて置換され、他の環に縮合し、あるいは置換され縮合されており;および
環Bは、少なくとも1個のカルボキシ、置換または非置換のアリールカルボキサミド、置換または非置換のアラルキルカルボキサミド、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルカルボニルエテニル、あるいはポリシクリルアリール基で置換され、あるいはアリール環に縮合し、かつ、必要に応じて、1以上の追加の基で置換されている)のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供する。
環Aは、必要に応じて置換され;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、−H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり;および
nは1または2である)のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供する。
環Aは、必要に応じて置換され;
R5およびR6は、独立して、−H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり;
R7、R9、R10およびR11は、独立して、−H、ハロゲン、−R5、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群から選択され;
R8は、ポリシクリルアリール基であり;および
nは、1または2である)サーチュイン調節化合物またはその塩を提供する。
式中、
ArおよびAr’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり;
Lは、必要に応じて、置換された炭素環または複素環アリーレン基であり;
JおよびKは、それぞれ独立して、NR1’、O、S、または必要に応じて独立して存在せず;あるいはJがNR1’の場合、R1’は、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンがAr’に結合してAr’に縮合する環を形成し;あるいはKがNR1’の場合、R1’は、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンがLに結合してLに縮合する環を形成し;
各Mは、C(O)、S(O)、S(O)2またはCR1’R1’であり;
各R1’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R5’;ハロ;ハロアルキル;CF3;SR2’;OR2’;NR2’R2’;NR2’R3’;COOR2’;NO2;CN;C(O)R2’;C(O)C(O)R2’;C(O)NR2’R2’;OC(O)R2’;S(O)2R2’;S(O)2NR2’R2’;NR2’C(O)NR2’R2’;NR2’C(O)C(O)R2’;NR2’C(O)R2’;NR2’(COOR2’);NR2’C(O)R5’;NR2’S(O)2NR2’R2’;NR2’S(O)2R2’;NR2’S(O)2R5’;NR2’C(O)C(O)NR2’R2’;NR2’C(O)C(O)NR2’R3’;アリール、R4’またはR5’で置換されたC1−C10アルキル;あるいはアリール、R4’またはR5’で置換されたC2−C10アルケニルから選択され;
各R2’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R6’;独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC1−C10アルキル;独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC3−C10シクロアルキル;または独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC2−C10アルケニルであり;
各R3’は、独立して、C(O)R2’、COOR2’またはS(O)2R2’であり;
各R4’は、独立して、ハロ、CF3、SR7’、OR7’、OC(O)R7’、NR7’R7’、NR7’R8’、NR8’R8’、COOR7’、NO2、CN、C(O)R7’またはC(O)NR7’R7’であり;
各R5’は、独立して、5〜8員単環式、8〜12員二環式または11〜14員三環式構造であって、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子を、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を、三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の0、1、2または3個の原子は、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R6’;ハロ;イオウ;酸素;CF3;ハロアルキル;SR2’;OR2’;OC(O)R2’;NR2’R2’;NR2’R3’;NR3’R3’;COOR2’;NO2;CN;C(O)R2’;C(O)NR2’R2’;独立して1〜3個のR4’、R6’またはアリールで置換されるC1−C10アルキル;または独立して1〜3個のR4’、R6’またはアリールで置換されるC2−C10アルケニルから独立して選択される置換基で置換されていてもよく;
各R6’は、独立して、5〜8員単環式、8〜12員二環式または11〜14員三環構造であって、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子を、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を、三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の0、1、2または3個の原子は、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;ハロ;イオウ;酸素;CF3;ハロアルキル;SR7’;OR7’;NR7’R7’;NR7’R8’;NR8’R8’;COOR7’;NO2;CN;C(O)R7’;またはC(O)NR7’R7’から独立して選択される置換基で置換されてもよく;
各R7’は、独立して、H、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;ハロアルキル;必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’、またはOC(O)R10’で置換されたC1−C10アルキル;または必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’、またはOC(O)R10’で置換されたフェニルであり;
各R8’は、独立して、C(O)R7’、COOR7’またはS(O)2R7’であり;
各R9’は、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニルまたは必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’またはOC(O)R10’で置換された
フェニルであり;
各R10’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;必要に応じて、ハロ、CF3、OR11’、SR11’、NR11’R11’、COOR11’、NO2、CNで置換されたC1−C10アルキル;または必要に応じて、ハロ、CF3、OR11’、SR11’、NR11’R11’、COOR11’、NO2、CNで置換されたフェニルであり;
各R11’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキルまたはフェニルであり;
各ハロアルキルは、独立して、F、Cl、BrまたはIから選択される、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−C10アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず;および
各アリールは、独立して、必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;R6’;ハロ;ハロアルキル;CF3;OR9’;SR9’;NR9’R9’;COOR9’;NO2;CN;C(O)R9’;C(O)C(O)R9’;C(O)NR9’R9’;S(O)2R9’;N(R9’)C(O)R9’;N(R9’)(COOR9’);N(R9’)S(O)2R9’;S(O)2NR9’R9’;OC(O)R9’;NR9’C(O)NR9’R9’;NR9’C(O)C(O)R9’;NR9’C(O)R6’;NR9’S(O)2NR9’R9’;NR9’S(O)2R6’;NR9’C(O)C(O)NR9’R9’;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC1−C10アルキル;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC2−C10アルケニル、またはR9’である。
式中、
Hetは、必要に応じて置換された複素環アリール基であり;
Lは、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリーレン基であり;
Ar’は、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり;および
Qは、NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され、ここで、
Hetが多環式ヘテロアリールであり、Lが必要に応じて置換されたフェニレンであり、QおよびHetがメタ配向でLに結合し、かつAr’が必要に応じて置換されたフェニルの場合、Qは−NH−C(O)−ではない。
式中、
環Aは、必要に応じて、少なくとも1個のR1’基で置換され;
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、独立して、R1’であり;
各R1’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R5’;ハロ;ハロアルキル;CF3;SR2’;OR2’;NR2’R2’;NR2’R3’;COOR2’;NO2;CN;C(O)R2’;C(O)C(O)R2’;C(O)NR2’R2’;OC(O)R2’;S(O)2R2’;S(O)2NR2’R2’;NR2’C(O)NR2’R2’;NR2’C(O)C(O)R2’;NR2’C(O)R2’;NR2’(COOR2’);NR2’C(O)R5’;NR2’S(O)2NR2’R2’;NR2’S(O)2R2’;NR2’S(O)2R5’;NR2’C(O)C(O)NR2’R2’;NR2’C(O)C(O)NR2’R3’;アリール、R4’またはR5’で置換されたC1−C10アルキル;あるいはアリール、R4’またはR5’で置換されたC2−C10アルケニルから選択され;
各R2’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R6’;独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC1−C10アルキル;独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC3−C10シクロアルキル;または独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC2−C10アルケニルであり;
各R3’は、独立して、C(O)R2’、COOR2’またはS(O)2R2’であり;
各R4’は、独立して、ハロ、CF3、SR7’、OR7’、OC(O)R7’、NR7’R7’、NR7’R8’、NR8’R8’、COOR7’、NO2、CN、C(O)R7’またはC(O)NR7’R7’であり;
各R5’は、独立して、5〜8員単環式、8〜12員二環式または11〜14員三環式構造であって、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子を、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を、三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の0、1、2または3個の原子は、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R6’;ハロ;イオウ;酸素;CF3;ハロアルキル;SR2’;OR2’;OC(O)R2’;NR2’R2’;NR2’R3’;NR3’R3’;COOR2’;NO2;CN;C(O)R2’;C(O)NR2’R2’;独立して1〜3個のR4’、R6’またはアリールで置換されるC1−C10アルキル;または独立して1〜3個のR4’、R6’またはアリールで置換されるC2−C10アルケニルから独立して選択される置換基で置換されていてもよく;
各R6’は、独立して、5〜8員単環式、8〜12員二環式または11〜14員三環構造であって、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子を、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を、三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の0、1、2または3個の原子は、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;ハロ;イオウ;酸素;CF3;ハロアルキル;SR7’;OR7’;NR7’R7’;NR7’R8’;NR8’R8’;COOR7’;NO2;CN;C(O)R7’;またはC(O)NR7’R7’から独立して選択される置換基で置換されてもよく;
各R7’は、独立して、H、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;ハロアルキル;必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’、またはOC(O)R10’で置換されたC1−C10アルキル;または必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’、またはOC(O)R10’で置換されたフェニルであり;
各R8’は、独立して、C(O)R7’、COOR7’またはS(O)2R7’であり;
各R9’は、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニルまたは必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’またはOC(O)R10’で置換されたフェニルであり;
各R10’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;必要に応じて、ハロ、CF3、OR11’、SR11’、NR11’R11’、COOR11’、NO2、CNで置換されたC1−C10アルキル;または必要に応じて、ハロ、CF3、OR11’、SR11’、NR11’R11’、COOR11’、NO2、CNで置換されたフェニルであり;
各R11’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキルまたはフェニルであり;
各ハロアルキルは、独立して、F、Cl、BrまたはIから選択される、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−C10アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず;および
各アリールは、独立して、5〜7員単環式構造または9〜12員二環式構造であって、これらは、必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;R6’;ハロ;ハロアルキル;CF3;OR9’;SR9’;NR9’R9’;COOR9’;NO2;CN;C(O)R9’;C(O)C(O)R9’;C(O)NR9’R9’;S(O)2R9’;N(R9’)C(O)R9’;N(R9’)(COOR9’);N(R9’)S(O)2R9’;S(O)2NR9’R9’;OC(O)R9’;NR9’C(O)NR9’R9’;NR9’C(O)C(O)R9’;NR9’C(O)R6’;NR9’S(O)2NR9’R9’;NR9’S(O)2R6’;NR9’C(O)C(O)NR9’R9’;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC1−C10アルキル;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC2−C10アルケニル;またはR9’で置き換えされている。
式中、
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され、ここで、
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、かつ他は、CR20またはCR1’から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOである;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’(式中、
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択される)から選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、かつ他はCR20またはCR1’から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOである;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
該化合物は、
a)X8およびX9の少なくとも1個はCHではなく;あるいは
b)Z10、Z11、Z12およびZ13の少なくとも1個は、CR20(式中、R20は可溶化基)である。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R1’がメチルで、かつR21が−NH−C(O)−の場合、R31は、
R1’がメチルであり、かつR21が−NH−C(O)−CH−O−の場合、R31は、非置換ナフチル;2−メトキシ;4−ニトロフェニル;4−クロロ;2−メチルフェニル;あるいは4−t−ブチルフェニルではなく;および
R21が−NH−C(O)−の場合、R31は、必要に応じて置換されたフェニルではない。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R50は、2,3−ジメトキシフェニル、フェノキシフェニル、2−メチル−3−メトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニルまたは1〜3個の置換基で置換されたフェニルから選択され、ここで、該置換基の1個は、可溶化基であり;ただし、R50は、可溶化基およびニトロ基で同時に置換されず、およびR50は、4位で環状可溶化基によってまたは2位でモルホリノ基によって単独で置換されない。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R51は、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換されたナフチルから選択され、ここで、R51は、クロロ−ベンゾ(b)チエニル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換ベンゾフラニル、メチル−ベンゾフラニル、非置換フラニル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ−フリル、クロロフェニル−イソキサゾリル、オキソベンゾピラニル、非置換ナフチル、メトキシ−、メチル−またはハロ−ナフチル、非置換チエニル、非置換ピリジニルまたはクロロピリジニルではない。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R22は、−NR23−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−(式中、R23は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキル)から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R22が−NH−C(O)−CH=CH−の場合、R31は、非置換フリル、5−(2−メチル−3−クロロフェニル)−フラニル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル、3−ニトロフェニル、4−クロロフェニル、4−クロロ−3−ニトロフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−ブロモフェニルあるいは非置換フェニルではなく;
R22が−NH−C(O)−CH2−の場合、R31は、3,4−ジメトキシフェニル、4−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく;
R22が−NH−C(O)−CH2−O−の場合、R31は、2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル、2−または4−ニトロフェニル、4−シクロヘキシルフェニル、4−メトキシフェニル、非置換ナフチル、非置換フェニル、あるいは直鎖または分岐鎖状のアルキルまたはハロから選択される置換基で、単独にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルではなく;
R22が−NH−C(O)−CH(CH3)−O−の場合、R31は、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく;および
R22が−NH−S(O)2−の場合、R31は非置換フェニルではない。
式中、
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’(ここで、
各R20は独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択される)から選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、他は、CR20またはCR1’から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、OまたはSであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択される)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され、ここで、
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、他は、CR20またはCR1’ から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択される)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
X7がNであり、R19は
a)X8、X9またはX10の少なくとも1個は、C−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)またはC−(可溶化基)であり;または
b)Z10、Z11、Z12およびZ13の少なくとも1個は、CR20(式中、R20は可溶化基)である。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3 直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R31は、非置換フリル、5−ブロモフリル、非置換フェニル、ハロまたはメチルでモノ置換されたフェニル、3−または4−メトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2−ベンゾイルフェニル、2−または4−エトキシフェニル、2,3−、2,4−、3,4−または3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2,4−または2−6ジフルオロフェニル、3,4−ジオキシメチレンフェニル、3,4−または3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−5−ブロモフェニル、2−メトキシ−5−クロロフェニル、非置換キノリニル、メチルおよびフェニルで同時に置換されているチアゾリル、あるいはエトキシ置換ピリジニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH(CH2−CH3)−の場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−の場合、R31は、非置換フェニル、3−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−エトキシフェニル、4−フルオロフェニルあるいは4−メトキシフェニルではなく;
R21が、−NH−C(O)−CH2−O−の場合、R31は、非置換フェニルでも4−クロロフェニルでもはく;および
R21が−NH−S(O)2−の場合、R31は、3,4−ジオキシメチレンフェニル、2,4,5−トリメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4−または3,4−ジメチルフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−または3,4−ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−エチルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチル−4−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換チエニル、クロロ置換チエニル、あるいはメチル置換ベンゾチアゾリルではない。
式中、
R23およびR24は、それぞれ独立して、H、−CH3または可溶化基から選択され;
R25は、水素または可溶化基から選択され;および
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択される)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
R19が
式中、
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R32は、必要に応じて置換された二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
R21が−NH−C(O)−の場合、R32は、非置換2−フリル、2−(3−ブロモフリル)、非置換2−チエニル、非置換3−ピリジル、非置換4−ピリジル、
式中、
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R33は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
R21が−NH−C(O)−の場合、R33は、ハロ、メチル、ニトロまたはメトキシ単独で置換されているフェニル以外の置換フェニル;2−カルボキシフェニル;4−n−ペンチルフェニル;4−エトキシフェニル;2−カルボキシ−3−ニトロフェニル;2−クロロ−4−ニトロフェニル;2−メトキシ−5−エチルフェニル;2,4−ジメトキシフェニル;3,4,5−トリメトキシフェニル;2,4−ジクロロフェニル;2,6−ジフルオロフェニル;3,5−ジニトロフェニル;または3,4−ジメチルフェニルであり;
R21が−NR1’−C(O)−CR1’R1’−または−NH−C(O)−CH(CH3)−Oの場合、R33は置換フェニルであり;
R21が−NH−C(O)−CH2の場合、R33は、非置換フェニル、4−メトキシフェニル;3,4−ジメトキシフェニルまたは4−クロロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−Oの場合、R33は2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−NH−の場合、R33は4−メトキシフェニルではなく;および
R21が、−NH−S(O)2−の場合、R33は、3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2,4,5−または2,4,6−トリメチルフェニル、2,4−または3,4−ジメチルフェニル、2,5−または3,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシ−4−クロロフェニル,3,6−ジメトキシ、4−メチルフェニル、2,5−または3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジエトキシフェニル、2−メチル−5−ニトロフェニル、2−エトキシ−5−ブロモフェニル、2−メトキシ−5−ブロモフェニル、2−メトキシ−3,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−4−メチル−5−ブロモフェニルジ3,5−ジニトロ−4−メチルフェニル、3−メチル−4−メトキシフェニル、3−ニトロ−4−メチルフェニル、3−メトキシ−4−ハロフェニル、3−メトキシ−5−クロロフェニル、4−n−ブトキシフェニル、4−ハロフェニル、4−エチルフェニル、4−メチルフェニル、4−ニトロフェニル、4−エトキシフェニル、4−アセチルアミノフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニルまたはパラ−ビフェニル以外の置換フェニルである。
R23およびR24は、それぞれ独立して、Hまたは−CH3から選択され、ここで、R23およびR24の少なくとも1個はHであり;および
R29は、
a)2個の−O−CH3基;
b)2、3および4位に位置する3個の−O−CH3基;または
c)1個の−N(CH3)2基で置換されたフェニルであり;および
d)R23がCH3の場合、1個の−O−CH3基が2位または3位にあり、
R29は、必要に応じてさらに可溶化基で置換されている。
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択される)から選択され;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R19が
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、OまたはSであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択される)から選択され;
R20aは、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、R19が
式中、
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R32は、必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリール、または必要に応じて置換された二環式アリールであり、
R21が−NH−C(O)−CH2−の場合、R32は、非置換チエン−2−イルではなく;
R21が−NH−C(O)−の場合、R32は、フラン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル、あるいは2−フェニル−4−メチルチアゾール−5−イルではなく;
R21が−NH−S(O)2−の場合、R32は、非置換ナフチルでも5−クロロチエン−2−イルでもない。
式中、
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R33は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
R21が−NR1’−C(O)−の場合、R1’はHでなく;
R21が−NH−C(O)−CH2または−NH−C(O)−CH2−O−の場合、R33は、非置換フェニルでも4−ハロフェニルでもなく;および
R21が−NH−S(O)2−の場合、R33は、非置換フェニル、2,4−または3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチル−5−メトキシフェニル、2−メトキシ−3,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ、5−ブロモフェニル−3,4−ジオキシエチレンフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−または4−メチルフェニル、4−アルコキシフェニル、4−フェノキシフェニル、4−ハロフェニル、4−ビフェニルまたは4−アセチルアミノフェニルではない。
式中、
R21は、−NH−C(O)−または−NH−C(O)−CH2−から選択され;および
R33は、
a)1個の−N(CH3)2基;
b)3位で1個のCN基;
c)1個の−S(CH3)基;または
d)3位および4位を
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R31は、3,5−ジニトロフェニル、4−ブトキシフェニル、
R21が、−NH−C(O)−CH2−またはNH−C(S)−NH−であり、かつR20、R20a、R1’、R1’’およびR1’’’のそれぞれが水素である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−S(O)2−であり、R1’’が水素またはメチルであり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’’のそれぞれが水素である場合、R31は4−メチルフェニルではなく;および
R21が−NH−S(O)2−であり、R20aが水素または−CH2−N(CH2CH3)2であり、かつR20、R1’、R1’’およびR1’’’のそれぞれが水素である場合、R31は
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、
i)少なくとも1個のR20は可溶化基であり、あるいは少なくとも1個のR1’’’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキル、あるいはその両方であり;あるいは
ii)R20aは、CH2−N(CH2CH3)2以外の可溶化基である。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR23−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−CH2−の場合、R31は、2−メチルフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもなく;
R21が−NH−C(O)−CH=CH−の場合、R31は2−クロロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−NH−の場合、R31は、非置換ベンズイミダゾリルではなく;
R21が−NH−S(O)2−であり、かつR20、R20a、R1’、R1’’およびR1’’’がそれぞれ水素の場合、R31は、非置換フェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、あるいは4−アセトアミドフェニルではなく;
R21が−NH−S(O)2−であり、R1’およびR1’’’がそれぞれメチルまたは水素であり、かつR20、R20aおよびR1’’がそれぞれ水素である場合、R31は4−ニトロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−O−であり、R1’’’がメチルまたは水素であり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’が水素の場合、R31は、2,3−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジメチルフェニル、2,4−ジクロロメチル、2,4−ジメチル−6−ブロモフェニル、2−または4−クロロフェニル、2−(1−メチルプロピル)フェニル、5−メチル−2−(1−メチルエチル)フェニル、2−または4−メチルフェニル、2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル、ニトロフェニル、2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル、2−または4−メトキシフェニル、4−アセチル−2−メトキシフェニル、4−クロロ−3,5−ジメチルフェニル、3−エチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−シクロヘキシフェニル、4−(1−メチルプロピル)フェニル、4−(1−メチルエチル)フェニル、4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル、あるいは非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、R1’’’がメチルまたは水素であり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’がそれぞれ水素である場合、R31は、非置換ナフチル、4−クロロフェニル、4−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換チエニル、
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、R1’がメチルであり、R20、R20a、R1’’およびR1’’’がそれぞれ水素である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH=CHであり、R1’’’がメチルまたは水素であり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’がそれぞれ水素である場合、R31は、非置換フリル、ニトロフェニル置換フリル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル、3−または4−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、非置換フェニル、あるいはニトロ置換チエニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH(CH2CH3)−であり、かつR20、R20a、R1’、R1’’およびR1’’’がそれぞれ水素である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH(CH3)−O−であり、R1’’’がメチルまたは水素であり、R20、R20a、R1’およびR1’’がそれぞれ水素の場合、R31は2,4−ジクロロフェニルではない。
式中、
R20およびR20aは、独立して、Hまたは可溶化基から選択され、かつR20およびR20aの少なくとも1個は可溶化基であり;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR23−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−(式中、R23は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され、ここで、R20およびR20aの少なくとも1個は可溶化基であり;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R32は、必要に応じて置換されたフェニルである。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R33は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択され、ただし、
R1’およびR1’’’がそれぞれ水素またはメチルであり、R1’’、R20およびR20aがそれぞれ水素の場合、R33は、5,6,7,8−テトラハイドロナフチル、非置換ベンゾフリル、非置換ベンゾチアゾリル、クロロ−またはニトロ置換ベンゾチエニル、非置換フリル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ置換フリル、ジメチル置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、5−ブロモナフチル、4−メチルナフチル、1−または3−メトキシナフチル、アゾ置換ナフチル、非置換ピラジニル、S−メチル置換ピリジル、非置換ピリジル、チエニルまたはフェニル置換キノリニル、クロロ−、ブロモ−またはニトロ置換チエニル、非置換チエニル、または
式中、
R20およびR20aは、独立して、Hまたは可溶化基から選択され、ここでR20またはR20aの少なくとも1個は可溶化基であり;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R33は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択される。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19が
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R19はピラゾリルではなく;
R21が−NH−であり、かつR19がチアゾリルである場合、R31は、必要に応じて置換されたフェニルでも、必要に応じて置換されたピリジルでもなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、かつR19がピラゾリルの場合、R31は非置換インドリルでも非置換フェニルでもなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、かつR19が
R21が−NH−C(O)−NH−であり、かつR19がピラゾリルである場合、R31は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、あるいは4−クロロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−NH−であり、かつR19が
R21が−NH−であり、かつR19がピラゾリルである場合、R31は非置換ピリジルではなく、
R20aが可溶化基であり、R19が1−メチルピロリルであり、かつR21が−NH−C(O)−の場合、R31は、非置換フェニル、非置換フリル、非置換ピロリル、非置換ピラゾリル、非置換イソキノリニル、非置換ベンゾチエニル、クロロ置換ベンゾチエニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がチエニルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がメチルイミダゾリルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は、1−メチル−4−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ)ピロール−2−イル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;
R21が−NH−であり、かつR19がピリジル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである場合、R31は、非置換フェニル、3−メトキシフェニルまたは4−メトキシフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19がチアゾリルまたはピリミジニルである場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19が
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19が
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’’’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R19はピラゾリルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、かつR19がピラゾリルの場合、R31は、非置換インドリルでも、非置換フェニルでもなく;
R21が−NH−C(O)−NH−であり、かつR19がピラゾリルの場合、R31は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、あるいは4−クロロフェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19が1−メチルピロリルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は、非置換フェニル;非置換フリル;非置換ピロリル;非置換ピラゾリル;非置換イソキノリニル;非置換ベンゾチエニル;クロロ置換ベンゾチエニル;2−フルオロ−4−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がチエニルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がメチルイミダゾリルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は、1−メチル−4−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ)ピロール−2−イル、または可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;および
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19がチアゾリルまたはピリミジニルの場合、R31は非置換フェニルではない。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、H、または可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、または必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R29は、
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’’’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。
1.定義
本明細書で使用する以下の用語および語句は、以下で記載する意味を有する。他に規定しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を持つ。
アミノ酸配列に関連して使用される場合の用語「実施的に相同」は、配座の相同性を起こし、したがって1つ以上の生物的(免疫学的を含む)活性を有益な程度に維持する、それぞれの配列において、実質的に同一または類似である配列を言う。該用語は、配列の一般的な進展を含むものではない。
一態様では、本発明は、たとえば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、眼性疾患および障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および/または紅潮などを始めとする、多種多様な疾患および障害を治療および/または予防する新規なサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物を、筋肉性能を強化するため、筋肉ATPレベルを増加するため、あるいは低酸素または虚血状態を伴う筋肉組織損傷を治療しまたは予防するために、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける被験体において、疾患または障害を治療するためにも使用する。本明細書で開示する他の化合物は、薬学的組成物および/または本明細書で開示する1以上の方法における用途に適している。
(式中、
環Aは、必要に応じて置換され;および
環Bは、少なくとも1個のカルボキシ、置換または非置換のアリールカルボキサミド、置換または非置換のアラルキルカルボキサミド、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルカルボニルエテニル、あるいはポリシクリルアリール基で置換され、あるいはアリール環に縮合し、かつ、必要に応じて、1以上の追加の基で置換されている。)
ある実施形態では、環Bは、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されている。
(式中、
環Aは、必要に応じて置換され;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、−H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり;および
nは1または2である。)
さらなる実施形態で、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式(IIa):
(式中、
環Aは、必要に応じて置換され;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、−H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり;および
nは1または2である。)
さらに別の実施形態では、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式(II):
(式中、
環Aは、必要に応じて置換され;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、−H、ハロゲン、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、−H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり;および
nは1または2である。)
ある実施形態では、構造式(II)〜(IIb)におけるR1、R2、R3およびR4は、独立して、−H、−OR5および−SR5、特に、−Hおよび/または−OR5 (たとえば、−H、−OH、−OCH3)からなる群から選択される。
(式中、
環Aは、必要に応じて置換され;
R5およびR6は、独立して、−H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり;
R7、R9、R10およびR11は、独立して、−H、ハロゲン、−R5、−OR5、−CN、−CO2R5、−OCOR5、−OCO2R5、−C(O)NR5R6、−OC(O)NR5R6、−C(O)R5、−COR5、−SR5、−OSO3H、−S(O)nR5、−S(O)nOR5、−S(O)nNR5R6、−NR5R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)R6および−NO2からなる群から選択され;
R8は、ポリシクリルアリール基であり;および
nは、1または2である。)
ある実施形態では、R7、R9、R10およびR11の1以上が−Hである。特定の実施形態では、R7、R9、R10およびR11は、それぞれ−Hである。
環Aが、クロロ、メチル、O−メチル、N(CH3)2またはモルホリノから独立して選択される3個までの置換基で置換されている。そのような実施形態のあるものでは、R8は、
(式中、
ArおよびAr’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり;
Lは、必要に応じて、置換された炭素環または複素環アリーレン基であり;
JおよびKは、それぞれ独立して、NR1’、O、S、または必要に応じて独立して存在せず;あるいはJがNR1’の場合、R1’は、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンがAr’に結合してAr’に縮合する環を形成し;あるいはKがNR1’の場合、R1’は、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンがLに結合してLに縮合する環を形成し;
各Mは、C(O)、S(O)、S(O)2またはCR1’R1’であり;
各R1’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R5’;ハロ;ハロアルキル;CF3;SR2’;OR2’;NR2’R2’;NR2’R3’;COOR2’;NO2;CN;C(O)R2’;C(O)C(O)R2’;C(O)NR2’R2’;OC(O)R2’;S(O)2R2’;S(O)2NR2’R2’;NR2’C(O)NR2’R2’;NR2’C(O)C(O)R2’;NR2’C(O)R2’;NR2’(COOR2’);NR2’C(O)R5’;NR2’S(O)2NR2’R2’;NR2’S(O)2R2’;NR2’S(O)2R5’;NR2’C(O)C(O)NR2’R2’;NR2’C(O)C(O)NR2’R3’;アリール、R4’またはR5’で置換されたC1−C10アルキル;あるいはアリール、R4’またはR5’で置換されたC2−C10アルケニルから選択され;
各R2’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R6’;独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC1−C10アルキル;独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC3−C10シクロアルキル;または独立して1〜3個のアリール、R4’またはR6’基で置換されたC2−C10アルケニルであり;
各R3’は、独立して、C(O)R2’、COOR2’またはS(O)2R2’であり;
各R4’は、独立して、ハロ、CF3、SR7’、OR7’、OC(O)R7’、NR7’R7’、NR7’R8’、NR8’R8’、COOR7’、NO2、CN、C(O)R7’またはC(O)NR7’R7’であり;
各R5’は、独立して、5〜8員単環式、8〜12員二環式または11〜14員三環式構造であって、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子を、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を、三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の0、1、2または3個の原子は、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;アリール;R6’;ハロ;イオウ;酸素;CF3;ハロアルキル;SR2’;OR2’;OC(O)R2’;NR2’R2’;NR2’R3’;NR3’R3’;COOR2’;NO2;CN;C(O)R2’;C(O)NR2’R2’;独立して1〜3個のR4’、R6’またはアリールで置換されるC1−C10アルキル;または独立して1〜3個のR4’、R6’またはアリールで置換されるC2−C10アルケニルから独立して選択される置換基で置換されていてもよく;
各R6’は、独立して、5〜8員単環式、8〜12員二環式または11〜14員三環構造であって、単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子を、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子を、三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の0、1、2または3個の原子は、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;ハロ;イオウ;酸素;CF3;ハロアルキル;SR7’;OR7’;NR7’R7’;NR7’R8’;NR8’R8’;COOR7’;NO2;CN;C(O)R7’;またはC(O)NR7’R7’から独立して選択される置換基で置換されてもよく;
各R7’は、独立して、H、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;ハロアルキル;必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’、またはOC(O)R10’で置換されたC1−C10アルキル;または必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’、またはOC(O)R10’で置換されたフェニルであり;
各R8’は、独立して、C(O)R7’、COOR7’またはS(O)2R7’であり;
各R9’は、独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニルまたは必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C4−C10シクロアルケニル、ハロ、CF3、OR10’、SR10’、NR10’R10’、COOR10’、NO2、CN、C(O)R10’、C(O)NR10’R10’、NHC(O)R10’またはOC(O)R10’で置換されたフェニルであり;
各R10’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;必要に応じて、ハロ、CF3、OR11’、SR11’、NR11’R11’、COOR11’、NO2、CNで置換されたC1−C10アルキル;または必要に応じて、ハロ、CF3、OR11’、SR11’、NR11’R11’、COOR11’、NO2、CNで置換されたフェニルであり;
各R11’は、独立して、H;C1−C10アルキル;C3−C10シクロアルキルまたはフェニルであり;
各ハロアルキルは、独立して、F、Cl、BrまたはIから選択される、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−C10アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず;および
各アリールは、独立して、必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;R6’;ハロ;ハロアルキル;CF3;OR9’;SR9’;NR9’R9’;COOR9’;NO2;CN;C(O)R9’;C(O)C(O)R9’;C(O)NR9’R9’;S(O)2R9’;N(R9’)C(O)R9’;N(R9’)(COOR9’);N(R9’)S(O)2R9’;S(O)2NR9’R9’;OC(O)R9’;NR9’C(O)NR9’R9’;NR9’C(O)C(O)R9’;NR9’C(O)R6’;NR9’S(O)2NR9’R9’;NR9’S(O)2R6’;NR9’C(O)C(O)NR9’R9’;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC1−C10アルキル;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC2−C10アルケニル;R9’で置き換えされている。)
本発明の好ましい実施形態では、Ar、LおよびAr’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された5〜7員単環式環構造、または必要に応じて置換された9〜12員二環式 環構造である。
Arは、
式中、
環Aは、少なくとも1個のR1’基で置換され;
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’およびR11’は、先に規定した通りであり;
各ハロアルキルは、独立して、F、Cl、BrまたはIから選択される1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−C10アルキル(ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基の結果となる数を超えない)であり、
各アリールは、独立して、5〜7員単環式環構造または9〜12員二環式環構造であって、必要に応じて、1〜3個の独立した、C1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;R6’;ハロ;ハロアルキル;CF3;OR9’;SR9’;NR9’R9’;COOR9’;NO2;CN;C(O)R9’;C(O)C(O)R9’;C(O)NR9’R9’;S(O)2R9’;N(R9’)C(O)R9’;N(R9’)(COOR9’);N(R9’)S(O)2R9’;S(O)2NR9’R9’;OC(O)R9’;NR9’C(O)NR9’R9’;NR9’C(O)C(O)R9’;NR9’C(O)R6’;NR9’S(O)2NR9’R9’;NR9’S(O)2R6’;NR9’C(O)C(O)NR9’R9’;1〜3個の独立したR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC1−C10アルキル;1〜3個の独立したR6’、ハロ、CF3、OR9’,SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC2−C10アルケニル;またはR9’で置換され;および
環Bは、少なくとも1個の
式中、
Hetは、必要に応じて置換された複素環アリール基であり;
Lは、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリーレン基であり;
Ar’は、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり;および
Qは、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R71−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−CR1’R71−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R17−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され、ここで、
Hetが多環式ヘテロアリールであり、Lが必要に応じて置換されたフェニレンであり、QおよびHetがメタ配向でLに結合し、かつArが必要に応じて置換されたフェニルの場合、Qは−NH−C(O)−ではない。
Z1、Z2、Z3およびZ4は、それぞれ独立して、CHまたはNから選択され、
該Z1、Z2、Z3またはZ4の3個以上はNであり;
Z5およびZ6は、それぞれ独立して、C、N、OまたはSから選択され、ただし、Z5およびZ6の少なくとも1個はNである)から選択され;および
Lは、必要に応じて、1〜2個の炭素原子が、R12、N(R12)2、NH(R12)、OR12、C(O)−NH−R12、C(O)−N(R12)2、N(R12)−OR12、CH2−N(R12)2、C(O)OR12、C(O)OH、
から選択される。
Lは、非置換フェニレン、C(O)OCH3、C(O)OH、CH2OH、N(CH3)2またはCH2N(CH3)2から選択される単一置換基で置換されたフェニレン、あるいは非置換ピリジレンから選択され;
Qは、−NH−C(O)、−C(O)−NH−、−NH−、−NH−C(O)−NHまたは−NH−S(O)2−から選択され;および
Ar’は、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルから選択され、ここで、該フェニルは、必要に応じて、クロロ、メチル、O−メチル、S−メチル、N(CH3)2、モルホリノまたは3,4−ジオキシメチレンから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
Lは、
Qは、−NH−C(O)−であり;および
Ar’は、CN、ハロ、C1−C3直鎖または分岐状のアルキル、O−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)、N(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)2または5〜6員へテロ環から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、
ここで、R8が非置換
a)2位および6位がO−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)で同時に置換されず;
b)2位がC1−C3直鎖または分岐状のアルキルまたはO−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)と、3位がO−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)とで同時に置換されず;
c)3位がハロまたはO−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)で置換され、他の全ての位置が非置換であることが同時に起こらない限り、4位がO−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)で置換されず;
4位がN(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)2で置換されず、あるいは5〜6員へテロ環である。
そのような実施形態のあるものでは、Lは非置換および/またはHetはオキサゾロピリジルである。
式中、
環Aは、必要に応じて、少なくとも1個のR1’基で置換され;
Y1、Y2、Y3、Y4およびY5は、独立して、R1’であり;
R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’およびR11’は先に規定した通りであり;
各ハロアルキルは、独立して、F、Cl、BrまたはIから選択される、1個以上のハロゲン原子で置換されたC1−C10アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず;および
各アリールは、独立して、5〜7員単環式構造または9〜12員二環式構造であって、これらは、必要に応じて、独立して、1〜3個のC1−C10アルキル;C2−C10アルケニル;C2−C10アルキニル;C3−C10シクロアルキル;C4−C10シクロアルケニル;R6’;ハロ;ハロアルキル;CF3;OR9’;SR9’;NR9’R9’;COOR9’;NO2;CN;C(O)R9’;C(O)C(O)R9’;C(O)NR9’R9’;S(O)2R9’;N(R9’)C(O)R9’;N(R9’)(COOR9’);N(R9’)S(O)2R9’;S(O)2NR9’R9’;OC(O)R9’;NR9’C(O)NR9’R9’;NR9’C(O)C(O)R9’;NR9’C(O)R6’;NR9’S(O)2NR9’R9’;NR9’S(O)2R6’;NR9’C(O)C(O)NR9’R9’;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC1−C10アルキル;独立して1〜3個のR6’、ハロ、CF3、OR9’、SR9’、NR9’R9’、COOR9’、NO2、CN、C(O)R9’、C(O)NR9’R9’、NHC(O)R9’、NH(COOR9’)、S(O)2NR9’R9’、OC(O)R9’で置換されたC2−C10アルケニル;またはR9’で置換されている。
Y2またはY3のどちらかが
式中、
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され、ここで、
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、かつ他は、CR20またはCR1’から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOである;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、該化合物は、
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’(式中、
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択される)から選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、かつ他はCR20またはCR1’から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOである;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
該化合物は、
a)X8およびX9の少なくとも1個はCHではなく;あるいは
b)Z10、Z11、Z12およびZ13の少なくとも1個は、CR20(式中、R20は可溶化基)である。
a)X8およびX9の少なくとも1個は、CHではなく;あるいは
b)Z10、Z11およびZ13の少なくとも1個は、CR20(式中、R20は可溶化基)である。
R21は、−NH−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH、−NH−C(S)−NH−または−NH−S(O)2−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチル、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。
a)R21が−NH−S(O)2−の場合、以下のどちらかであり;
i)Z10はN;または
ii)Z11はN、かつR31はハロフェニルまたは2−メトキシ−5−メチルフェニル;
b)R19が
c)R21が−NH−C(O)−NH−であり、Z10がNである場合、R31は、4−ジメチルアミノフェニルではない。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R1’がメチルで、かつR21が−NH−C(O)−の場合、R31は、
R1’がメチルであり、かつR21が−NH−C(O)−CH−O−の場合、R31は、非置換ナフチル;2−メトキシ;4−ニトロフェニル;4−クロロ;2−メチルフェニル;あるいは4−t−ブチルフェニルではなく;および
R21が−NH−C(O)−の場合、R31は、必要に応じて置換されたフェニルではない。
さらなる実施形態で、本発明は、構造式(IX):
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R50は、2,3−ジメトキシフェニル、フェノキシフェニル、2−メチル−3−メトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニルまたは1〜3個の置換基で置換されたフェニルから選択され、ここで、該置換基の1個は、可溶化基であり;ただし、R50は、可溶化基およびニトロ基で同時に置換されず、およびR50は、4位で環状可溶化基によってまたは2位でモルホリノ基によって単独で置換されない。
式中、
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R51は、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換されたナフチルから選択され、ここで、R51は、クロロ−ベンゾ(b)チエニル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換ベンゾフラニル、メチル−ベンゾフラニル、非置換フラニル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ−フリル、クロロフェニル−イソキサゾリル、オキソベンゾピラニル、非置換ナフチル、メトキシ−、メチル−またはハロ−ナフチル、非置換チエニル、非置換ピリジニルまたはクロロピリジニルではない。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R22は、−NR23−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−(式中、R23は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキル)から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R22が−NH−C(O)−CH=CH−の場合、R31は、非置換フリル、5−(2−メチル−3−クロロフェニル)−フラニル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル、3−ニトロフェニル、4−クロロフェニル、4−クロロ−3−ニトロフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−メトキシフェニル、2−メトキシ−5−ブロモフェニルあるいは非置換フェニルではなく;
R22が−NH−C(O)−CH2−の場合、R31は、3,4−ジメトキシフェニル、4−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく;
R22が−NH−C(O)−CH2−O−の場合、R31は、2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル、2−または4−ニトロフェニル、4−シクロヘキシルフェニル、4−メトキシフェニル、非置換ナフチル、非置換フェニル、あるいは直鎖または分岐鎖状のアルキルまたはハロから選択される置換基で、単独にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルではなく;
R22が−NH−C(O)−CH(CH3)−O−の場合、R31は、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく;および
R22が−NH−S(O)2−の場合、R31は非置換フェニルではない。
式中、
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’(ここで、
各R20は独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択される)から選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、他は、CR20またはCR1’から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、OまたはSであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、OまたはSであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択される)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R19が
X7、X8、X9およびX10は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され、ここで、
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
X7、X8、X9およびX10の1個はNであり、他は、CR20またはCR1’から選択され;および
0〜1個のR20は可溶化基であり;
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択される)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
X7がNであり、R19は
a)X8、X9またはX10の少なくとも1個は、C−(C1−C3直鎖または分岐状のアルキル)またはC−(可溶化基)であり;または
b)Z10、Z11、Z12およびZ13の少なくとも1個は、CR20(式中、R20は可溶化基)である。
R21は、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−CH(CH3)−O−、−NH−C(O)−CH2−O−、または−NH−S(O)2−CH2−CH2−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。
R21は、−NH−C(O)−、NH−C(O)−CH2−CH(CH3)−O、−NH−C(O)−NH−、−NH−C(S)−NH−、−NH−C(S)−NH−CH2−または−NH−S(O)2−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチルまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。
X8がNであり、R21が−NH−C(S)−NH−であり、かつR19がフェニルの場合、R31は、2−メトキシ−5−ニトロフェニル、2−S−メチルフェニル、あるいは2−アセチルフェニルでなく;
X8がNであり、R21が−NH−S(O)2−であり、かつR19がフェニルの場合、R31は、チアジアゾール置換チエニルでも、4−メチルスルホニルフェニルでもなく;
X8がNであり、R21が−NH−CO−であり、かつR19がフェニルの場合、R31は、2,4−ジフルオロフェニル、ピリジル置換チエニル、3,4−ジクロロフェニル、4−t−ブチルフェニル、あるいは3−ベンジルオキシフェニルではなく;
X9がNであり、R21が−NH−C(O)−であり、かつR19が
X9がNであり、R21が−NH−C(O)−であり、かつR19がフェニルの場合、R31は3,5−ジメトキシフェニルではない。
式中、
R1’は、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3 直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R31は、非置換フリル、5−ブロモフリル、非置換フェニル、ハロまたはメチルでモノ置換されたフェニル、3−または4−メトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、4−t−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2−ベンゾイルフェニル、2−または4−エトキシフェニル、2,3−、2,4−、3,4−または3,5−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2,4−または2−6ジフルオロフェニル、3,4−ジオキシメチレンフェニル、3,4−または3,5−ジメチルフェニル、2−クロロ−5−ブロモフェニル、2−メトキシ−5−クロロフェニル、非置換キノリニル、メチルおよびフェニルで同時に置換されているチアゾリル、あるいはエトキシ置換ピリジニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH(CH2−CH3)−の場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−の場合、R31は、非置換フェニル、3−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−エトキシフェニル、4−フルオロフェニルあるいは4−メトキシフェニルではなく;
R21が、−NH−C(O)−CH2−O−の場合、R31は、非置換フェニルでも4−クロロフェニルでもはく;および
R21が−NH−S(O)2−の場合、R31は、3,4−ジオキシメチレンフェニル、2,4,5−トリメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4−または3,4−ジメチルフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−または3,4−ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−エチルフェニル、4−メチルフェニル、3−メチル−4−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換チエニル、クロロ置換チエニル、あるいはメチル置換ベンゾチアゾリルではない。
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O―、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、単環式または二環式アリール、あるいは単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、可溶化基置換基を含む。
R31は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチル、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。
式中、
R23およびR24は、それぞれ独立して、H、−CH3または可溶化基から選択され;
R25は、水素または可溶化基から選択され;および
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、OまたはSであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択される)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
R19が
R23およびR24は、それぞれ独立して、H、−CH3または可溶化基から選択され;
R25は、水素または可溶化基から選択され;および
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、OまたはSであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択される)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され(特に−NH−C(O)−であり);および
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。
a)3個までの−O−CH3基;または
b)1個の−N(CH3)2基
で置換されているが好ましい。
R25は、水素または可溶化基から選択され;および
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、OまたはSであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択される)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され(特に−NH−C(O)−であり);および
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
R19がフェニルの場合、R23、R24またはR25の少なくとも1個は可溶化基であり、および該化合物は、2−クロロ−N−[3−[3−(シクロヘキシルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェニル]−4−ニトロベンズアミドではない。
a)3個までの−O−CH3基;または
b)1個の−N(CH3)2基
で置換されるのが好ましい。
式中、
各R21は、独立して、Hまたは可溶化基から選択される)から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され(特に−NH−C(O)−であり);および
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R32は、必要に応じて置換された二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
R21が−NH−C(O)−の場合、R32は、非置換2−フリル、2−(3−ブロモフリル)、非置換2−チエニル、非置換3−ピリジル、非置換4−ピリジル、
式中、
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され(特に−NH−C(O)−であり);および
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3 直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R33は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
R21が−NH−C(O)−の場合、R33は、ハロ、メチル、ニトロまたはメトキシ単独で置換されているフェニル以外の置換フェニル;2−カルボキシフェニル;4−n−ペンチルフェニル;4−エトキシフェニル;2−カルボキシ−3−ニトロフェニル;2−クロロ−4−ニトロフェニル;2−メトキシ−5−エチルフェニル;2,4−ジメトキシフェニル;3,4,5−トリメトキシフェニル;2,4−ジクロロフェニル;2,6−ジフルオロフェニル;3,5−ジニトロフェニル;または3,4−ジメチルフェニルであり;
R21が−NR1’−C(O)−CR1’R1’−または−NH−C(O)−CH(CH3)−Oの場合、R33は置換フェニルであり;
R21が−NH−C(O)−CH2の場合、R33は、非置換フェニル、4−メトキシフェニル;3,4−ジメトキシフェニルまたは4−クロロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−Oの場合、R33は2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−NH−の場合、R33は4−メトキシフェニルではなく;および
R21が、−NH−S(O)2−の場合、R33は、3−メチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2,4,5−または2,4,6−トリメチルフェニル、2,4−または3,4−ジメチルフェニル、2,5−または3,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシ−4−クロロフェニル,3,6−ジメトキシ、4−メチルフェニル、2,5−または3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジエトキシフェニル、2−メチル−5−ニトロフェニル、2−エトキシ−5−ブロモフェニル、2−メトキシ−5−ブロモフェニル、2−メトキシ−3,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−4−メチル−5−ブロモフェニルジ3,5−ジニトロ−4−メチルフェニル、3−メチル−4−メトキシフェニル、3−ニトロ−4−メチルフェニル、3−メトキシ−4−ハロフェニル、3−メトキシ−5−クロロフェニル、4−n−ブトキシフェニル、4−ハロフェニル、4−エチルフェニル、4−メチルフェニル、4−ニトロフェニル、4−エトキシフェニル、4−アセチルアミノフェニル、4−メトキシフェニル、4−t−ブチルフェニルまたはパラ−ビフェニル以外の置換フェニルである。
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状の アルキルから選択され;
R22は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;および
R33は、可溶化基置換基を含むフェニルであり、ここで、R21が−NH−S(O)2の場合、該フェニルは、追加の置換基を含む。
各R1’は、独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R22は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである。
式中、
R23およびR24は、それぞれ独立して、Hまたは−CH3から選択され、ここで、R23およびR24の少なくとも1個はHであり;および
R29は、
a)2個の−O−CH3基;
b)2、3および4位に位置する3個の−O−CH3基;または
c)1個の−N(CH3)2基で置換されたフェニルであり;および
d)R23がCH3の場合、1個の−O−CH3基が2位または3位にあり、
R29は、必要に応じてさらに可溶化基で置換されている。
a)2、3および4位で3個の−O−CH3基;または
b)1個の-N(CH3)2基
で置換されたフェニルである。
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択される)から選択され;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R19が
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、OまたはSであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択される)から選択され;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。
(式中、
R20は、水素または可溶化基から選択され;
R21は、−NH−C(O)−、または−NH−C(O)−CH2−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。
通常、R31は、フェニル、ピラゾリル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ナフチル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフリル、キノリニル、キノキサリニルまたはベンゾチエニルから選択され、該R31は、必要に応じて置換されている。
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで、
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、OまたはSであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択される)から選択され;
R20aは、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、R19が
式中、
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
R32は、必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリール、または必要に応じて置換された二環式アリールであり、
R21が−NH−C(O)−CH2−の場合、R32は、非置換チエン−2−イルではなく;
R21が−NH−C(O)−の場合、R32は、フラン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル、あるいは2−フェニル−4−メチルチアゾール−5−イルではなく;
R21が−NH−S(O)2−の場合、R32は、非置換ナフチルでも5−クロロチエン−2−イルでもない。
R32は、ベンゾフリル、メチルフリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルから選択され、該メチルフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルは、必要に応じて、ベンゾ縮合され、該R32は、必要に応じて置換された、またはさらに置換されている。
式中、
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、
R33は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
R21が−NR1’−C(O)−の場合、R1’はHでなく;
R21が−NH−C(O)−CH2または−NH−C(O)−CH2−O−の場合、R33は、非置換フェニルでも4−ハロフェニルでもなく;および
R21が−NH−S(O)2−の場合、R33は、非置換フェニル、2,4−または3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチル−5−メトキシフェニル、2−メトキシ−3,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ、5−ブロモフェニル−3,4−ジオキシエチレンフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−または4−メチルフェニル、4−アルコキシフェニル、4−フェノキシフェニル、4−ハロフェニル、4−ビフェニルまたは4−アセチルアミノフェニルではない。
式中、
R21は、−NH−C(O)−または−NH−C(O)−CH2−から選択され;および
R33は、
e)1個の−N(CH3)2基;
f)3位で1個のCN基;
g)3位および4位を
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R31は、3,5−ジニトロフェニル、4−ブトキシフェニル、
R21が、−NH−C(O)−CH2−またはNH−C(S)−NH−であり、かつR20、R20a、R1’、R1’’およびR1’’’のそれぞれが水素である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−S(O)2−であり、R1’’が水素またはメチルであり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’’のそれぞれが水素である場合、R31は4−メチルフェニルではなく;および
R21が−NH−S(O)2−であり、R20aが水素または−CH2−N(CH2CH3)2であり、かつR20、R1’、R1’’およびR1’’’のそれぞれば水素である場合、R31は
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、
i)少なくとも1個のR20は可溶化基であり、あるいは少なくとも1個のR1’’’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキル、あるいはその両方であり;あるいは
ii)R20aは、CH2−N(CH2CH3)2以外の可溶化基である。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR23−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−CH2−の場合、R31は、2−メチルフェニルでも3,4−ジメトキシフェニルでもなく;
R21が−NH−C(O)−CH=CH−の場合、R31は2−クロロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−NH−の場合、R31は、非置換ベンズイミダゾリルではなく;
R21が−NH−S(O)2−であり、かつR20、R20a、R1’、R1’’およびR1’’’がそれぞれ水素の場合、R31は、非置換フェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、あるいは4−アセトアミドフェニルではなく;
R21が−NH−S(O)2−であり、R1’およびR1’’’がそれぞれメチルまたは水素であり、かつR20、R20aおよびR1’’がそれぞれ水素である場合、R31は4−ニトロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−O−であり、R1’’’がメチルまたは水素であり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’が水素の場合、R31は、2,3−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジメチルフェニル、2,4−ジクロロメチル、2,4−ジメチル−6−ブロモフェニル、2−または4−クロロフェニル、2−(1−メチルプロピル)フェニル、5−メチル−2−(1−メチルエチル)フェニル、2−または4−メチルフェニル、2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル、ニトロフェニル、2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル、2−または4−メトキシフェニル、4−アセチル−2−メトキシフェニル、4−クロロ−3,5−ジメチルフェニル、3−エチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−シクロヘキシフェニル、4−(1−メチルプロピル)フェニル、4−(1−メチルエチル)フェニル、4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル、あるいは非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、R1’’’がメチルまたは水素であり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’がそれぞれ水素である場合、R31は、非置換ナフチル、4−クロロフェニル、4−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換チエニル、
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、R1’がメチルであり、R20、R20a、R1’’およびR1’’’がそれぞれ水素である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH=CHであり、R1’’’がメチルまたは水素であり、かつR20、R20a、R1’およびR1’’がそれぞれ水素である場合、R31は、非置換フリル、ニトロフェニル置換フリル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル、3−または4−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、非置換フェニル、あるいはニトロ置換チエニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH(CH2CH3)−であり、かつR20、R20a、R1’、R1’’およびR1’’’がそれぞれ水素である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH(CH3)−O−であり、R1’’’がメチルまたは水素であり、R20、R20a、R1’およびR1’’がそれぞれ水素の場合、R31は2,4−ジクロロフェニルではない。
式中、
R20およびR20aは、独立して、Hまたは可溶化基から選択され、かつR20およびR20aの少なくとも1個は可溶化基であり;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R21は、−NR23−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R’1−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R’1−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−(式中、R23は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され、ここで、R20およびR20aの少なくとも1個は可溶化基であり;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R32は、必要に応じて置換されたフェニルである。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換された C1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R33は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択され、ただし、
R1’およびR1’’’がそれぞれ水素またはメチルであり、R1’’、R20およびR20aがそれぞれ水素の場合、R33は、5,6,7,8−テトラハイドロナフチル、非置換ベンゾフリル、非置換ベンゾチアゾリル、クロロ−またはニトロ置換ベンゾチエニル、非置換フリル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ置換フリル、ジメチル置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、5−ブロモナフチル、4−メチルナフチル、1−または3−メトキシナフチル、アゾ置換ナフチル、非置換ピラジニル、S−メチル置換ピリジル、非置換ピリジル、チエニルまたはフェニル置換キノリニル、クロロ−、ブロモ−またはニトロ置換チエニル、非置換チエニル、または
式中、
R20およびR20aは、独立して、Hまたは可溶化基から選択され、ここでR20またはR20aの少なくとも1個は可溶化基であり;
R1’、R1’’およびR1’’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;および
R33は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択される。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19が
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R19はピラゾリルではなく;
R21が−NH−であり、かつR19がチアゾリルである場合、R31は、必要に応じて置換されたフェニルでも、必要に応じて置換されたピリジルでもなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、かつR19がピラゾリルの場合、R31は非置換インドリルでも非置換フェニルでもなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、かつR19が
R21が−NH−C(O)−NH−であり、かつR19がピラゾリルである場合、R31は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、あるいは4−クロロフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−NH−であり、かつR19が
R21が−NH−であり、かつR19がピラゾリルである場合、R31は非置換ピリジルではなく、
R20aが可溶化基であり、R19が1−メチルピロリルであり、かつR21が−NH−C(O)−の場合、R31は、非置換フェニル、非置換フリル、非置換ピロリル、非置換ピラゾリル、非置換イソキノリニル、非置換ベンゾチエニル、クロロ置換ベンゾチエニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がチエニルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がメチルイミダゾリルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は、1−メチル−4−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ)ピロール−2−イル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;
R21が−NH−であり、かつR19がピリジル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである場合、R31は、非置換フェニル、3−メトキシフェニルまたは4−メトキシフェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19がチアゾリルまたはピリミジニルである場合、R31は非置換フェニルではなく;
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19が
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19が
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、あるいは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’
(ここで
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’’’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルである)から選択され)から選択され;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R21が−NH−C(O)−の場合、R19はピラゾリルではなく;
R21が−NH−C(O)−CH2−であり、かつR19がピラゾリルの場合、R31は、非置換インドリルでも、非置換フェニルでもなく;
R21が−NH−C(O)−NH−であり、かつR19がピラゾリルの場合、R31は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニル、あるいは4−クロロフェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19が1−メチルピロリルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は、非置換フェニル;非置換フリル;非置換ピロリル;非置換ピラゾリル;非置換イソキノリニル;非置換ベンゾチエニル;クロロ置換ベンゾチエニル;2−フルオロ−4−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がチエニルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は非置換フェニルではなく;
R20aが可溶化基であり、R19がメチルイミダゾリルであり、かつR21が−NH−C(O)−である場合、R31は、1−メチル−4−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ)ピロール−2−いる、または可溶化基で単独置換されたフェニルではなく;および
R21が−NH−C(O)−であり、かつR19がチアゾリルまたはピリミジニルの場合、R31は非置換フェニルではない。
4−ジメチルアミノフェニル;3,4−ジメトキシフェニル;3,5−ジメトキシフェニル;3,4,5−トリメトキシフェニル;3−メトキシ−4−((ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル;3−メトキシ−4−((モルホリノ)メチル)フェニル;3−メトキシ−4−((ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル;非置換フェニル;非置換キノキサリニル;および非置換キノリニルが挙げられる。R31の好ましい例として、3,4−ジメトキシフェニル;2,6−ジメトキシフェニル;または2,4−ジメトキシフェニルが挙げられる、該R31は、さらに、必要に応じて、可溶化基で置換されている。
式中、
R20およびR20aは、それぞれ独立して、H、または可溶化基から選択され;
R1’およびR1’’は、それぞれ独立して、H、または必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R29は、
0〜1個のR20は可溶化基であり;
0〜1個のR1’’’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;および
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−,−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’―、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R’1−または−NR1’−C(O)−CR1’R1’−から選択され;および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。
−(CH2)n−R100−N(R101)(R101)
で表される。
(式中、
nは0、1または2から選択され;
R100は、結合、−C(O)―または−O(CH2)nから選択され;および
各R101は、独立して、
a)水素;
b)C1−C4直鎖または分岐状のアルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、ハロ、CN、OH、O−(C1−C4直鎖または分岐状のアルキル)、N(R1’)(R1’)または=Oで置換されており;
g)両R101部分は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
1〜3個の追加のN原子を含む5員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、必要に応じて、R1’で置換されている;から選択され、
ここで
各Zは、独立して、−O−、−S−、−NR1’−または−C(R50)(R50)−から選択され;
Z20、Z21、Z22およびZ23の少なくとも3個は、−C(R50)(R50)−であり;
Z24、Z25、Z26、Z27およびZ28の少なくとも3個は、−C(R50)(R50)−であり;
Z30、Z31、Z32およびZ33の少なくとも4個は、−C(R50)(R50)−であり;および
Z34、Z35、Z36、Z37およびZ38の少なくとも4個は、−C(R50)(R50)−であり;
各R1’は、独立して、水素、あるいはC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであって、必要に応じて、ハロ、−CN、−OH、−OCH3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2または=Oから独立して選択される1個以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
各R50は、独立して、R1’、ハロ、CN、OH、O−(C1−C4直鎖または分岐状のアルキル)、N(R1’)(R1’)、=CR1’、SR1’、=NR1’、=NOR1’または=Oから選択され;
任意の2個の適切な非環状R50は、必要に応じて、直接またはC1〜C2アルキレン、アルケニレンまたはアルカンジイリデン架橋を介して他と結合し、二環式縮合またはスピロ環を形成し;および
任意の
したがって、一実施形態は、以下の合成スキームを使用して、本明細書に記載の構造の化合物を製造する方法に関する。
ある態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を調節する方法、およびその使用方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、細胞を、サーチュインタンパク質のレレベルおよび/または活性を増加する本発明のサーチュイン調節化合物に接触させることにより、細胞の寿命を延ばし、細胞の増殖能力を高め、細胞の老化を遅くし、細胞の生存を促進し、細胞中の細胞老化を遅らせ、カロリー制限の効果を模倣し、ストレスに対する細胞の耐性を増加し、あるいは、細胞のアポトーシスを阻止する方法を提供する。代表的な実施形態は、細胞を、サーチュイン活性化化合物に接触させることを含む方法である。
細胞は、懸濁液(たとえば、血液細胞、血清、生体成長媒質など)として、あるいは組織または器官中にあってもよい。たとえば、輸血の目的のために個人から集められた血液を、血液細胞を長期間保存するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物で処理してもよい。さらに、法医学的目的のために使用される血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を使用して、保存してもよい。細胞の寿命を延ばすまたはアポトーシスに対して保護するため処置される他の細胞として、消費のための細胞、非ヒト哺乳類(たとえば食肉)からの細胞または植物細胞(たとえば野菜)が挙げられる。
他の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を投与することにより、心血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、最近、ある用量の放射線または毒を投与されたまたは投与された可能性のある被験体に投与してもよい。一実施形態では、ある用量の放射線または毒を、仕事関係または医療処置、たとえば、原子力発電所での仕事、飛行機の乗る、X線、CATスキャン、または医療画像用の放射性色素の投与の一部として受ける。このような実施形態では、化合物を疾病の予防として投与する。他の実施形態では、放射線または毒の暴露を、意図的でなく、たとべ、産業的事故、自然放射線を受ける位置での居住、テロリストの行為または放射性または毒性材料を使用する戦争行為の結果、受ける。そのような場合、アポトーシス、および続いて起こる急性放射線症候群の発生を阻止するために、化合物を、暴露の後なるべく早く投与するのが好ましい。
神経細胞疾患/障害
ある態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、神経変性疾患、および中枢神経系(CNS)、脊髄または末梢神経系(PNS)に対する外傷性または物理的な損傷を患う患者を治療するために使用することができる。神経変性疾患は、通常、萎縮および/または脳細胞の死に起因し、老化に起因しうる健康な人におけるものより非常に顕著である、ヒトの脳の質量および体積が減少することと関連する。神経変性疾患は、脳の特定領域の進行性退行(たとえば、新家氏細胞の機能不全および死)のため、正常な脳機能の長い期間の後、徐々に進行する可能性がある。
あるいは、神経変性疾患は、トラウマまたは毒を伴うもののように、迅速に発症する可能性もある。脳の退行の実際の発症が、何年も臨床発現に先行するかもしれない。神経変性疾患の例として、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンティングトン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリグ病)、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、眼性疾患(眼性神経炎)、化学療法により誘発された神経系障害(たとえば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによる)、糖尿病によって誘発された神経系障害およびフリートライヒ運動失調が挙げられるが、これらに限定されない。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、これらの障害および以下に記載する他の障害を治療するために、使用することができる。
さらに他の実施形態では、発作は、塞栓性発作である。一般論として、塞栓性発作は、脳のあらゆる領域に衝撃を与え、通常、血管閉塞による動脈の閉塞に起因する。さらに他の代替例では、発作は、出血性発作である。虚血性発作のように、出血性発作も脳のあらゆる領域に衝撃を与え、通常、脳の内部または周辺での出血(放血)を特徴とする、血管の破裂に起因する。さらなる実施形態では、発作は、血栓性発作である。通常、血栓性発作は、蓄積した付着物による血管の閉塞に起因する。
ル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2,6−ジメチル−4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2,6−ジメチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−{2,6−ジメチル−4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2,6−ジメチル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−{4−[2−(ベンジル−メチル−アミノ)−エトキシ]−2,6−ジメチル−フェニル}−ピリジン−2−イル−アミン、2−[4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−3,5−ジメチル−フェノキシ]−アセタミド6−[4−(2−アミノ−エトキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−イソプロピル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、2−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−6−[2−イソプロピル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン6−{4−[2−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−イソプロピル−フェニル}−ピリジン−2−イル−アミン、6−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−イソプロピル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−tert−ブチル−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−tert−ブチル−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル−]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[4−(2−ピロリジンイル−エトキシ)−2,5−ジメチル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2,5−ジメチル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[4−(2−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)−エトキシ)−2,5−ジメチル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−シクロプロピル−4−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[4−(アリルオキシ)−2−シクロブチルフェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、2−アリル−4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−3−シクロブチル−フェノールおよび2−アリル−4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−5−シクロブチル−フェノール4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−5−シクロブチル−2−プロピル−フェノール4−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−3−シクロブチル−2−プロピル−フェノール 6−[2−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エトキシ)−5−プロピル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エトキシ)−3−プロピル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−プロピル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−シクロブチル−4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−3−プロピル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2−シクロブチル−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イル−オキシ)−5−プロピル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[シクロブチル−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イル−オキシ)−3−プロピル−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、2−(4−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン6−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−エトキシ−2−メトキシフェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[5−エチル−2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル−オキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[5−エチル−2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル−オキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[2,5−ジメトキシ−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イル−オキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イル−アミン、6−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−5−エチル−2−メトキシフェニル]−ピリジン−2−イル−アミンが挙げられる。
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、血液凝固障害(またはうっ血性障害)を治療または予防するために使用することができる。本明細書で互換的に使用される用語「うっ血」、「血液凝固」および「血液凝固」は、出血を制御することを言い、血管収縮および凝固の生理特性を含む。血液凝固は、損傷、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全または他の崩壊後、哺乳動物が循環の統合性を保つのを補助する。凝固が始まった後、血液凝固は、ある血漿プロ酵素がそれらの酵素形態へ順次的な活性化によって進む(たとえば、Coleman,R.W.ら(eds.)Hemostasis and Thrombosis,第2編(1987)参照)。第XII因子、第XI因子、第IX因子、第X因子、第VII因子およびプロトロンビンを含むこれらの血漿グルコタンパク質は、セリンプロテアーゼのチモーゲンである。これらの血液凝固酵素の殆どは、膜表面で、第VIII因子および第V因子のようなタンパク質補因子と結合して複合体となった時のみ、生理的スケールで効果がある。他の血液因子は、凝血の形成を調節し、局在化し、あるいは血餅を溶解する。活性化されたタンパク質Cは、凝固亢進成分を不活性化する特定の酵素である。カルシウムイオンは、多くの成分反応に関与する。全タンパク質成分が血中内に存在する場合、内因性経路の後に血液凝固が起こり、細胞膜タンパク質組織因子がある役割を果たす場合、外因性経路の後に血液凝固が起こる。凝血形成は、フィブリノーゲンがトロンビンによって切断された時起こり、フィブリンを形成する。血餅は、活性化された血小板とフィブリンとから構成される。
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、被験体における体重増加または肥満を治療または予防するために使用してもよい。たとえば、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、被験体の体重を減らす、または被験体における体重増加を減らすまたは予防するため、遺伝性肥満、食事による肥満、ホルモンが関連する肥満、薬の投与に関連する肥満を治療または予防するために使用してもよい。そのような処置が必要な被験体は、肥満、肥満になりそうな被験体、体重型、体重過多になりそうな被験体である。肥満または体重過多になりそうな被験体は、たとえば、家族歴、遺伝、食事、活性レベル、薬の摂取、またはこれらの種々の組合せに基づいて認定することができる。
代表的な抗肥満剤として、たとえば、フェニルプロパノールアミン、エファドリン、プソイドエファドリン、フェンテル民、コレシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤(たとえば、シブトラミン)、交感神経興奮剤、セロトニン作動剤(たとえば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドーパミンアゴニスト(たとえば、ブロモクリプチン)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣体、メラノサイト刺激ホルモン類縁体、カンナビノイド受容体拮抗剤、メラミン濃縮ホルモン拮抗剤、OBタンパク質(レプチン)、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン拮抗剤またはGIリパーゼインヒビターまたは減少剤(たとえば、オルリスタット)が挙げられる。他の食欲低下剤として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁体、グルココルチコイド受容体アゴニスおよび拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ウロコルチン結合タンパク質拮抗剤、グルカゴン様ペプチド−1受容体のアゴニスト、たとえば、液先人および毛様神経栄養因子、たとえばアクソキーネ(Axokine)が挙げられる。
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物は、代謝性障害、たとえば、インスリン耐性、前糖尿病性状態、II型糖尿病および/またはそれらの合併症を治療または予防するために使用してもよい。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増加するサーチュイン調節化合物の投与により、被験体におけるインスリン感受性が増加しおよび/またはインスリン濃度が減少する。そのような治療が必要な被験体は、インスリン耐性またはII型糖尿病の他の前兆の症状のある被験体、およびII型糖尿病を患う、またはコレラの状態のどれかを発現する可能性のありそうな被験体である。たとえば、被験体は、インスリン耐性のある、たとえば、インスリンの循環レベルが高い被験体および/または高脂血症、異常脂質形成、過コレステロール血症、障害性グルコーストレランス、高血糖値、他の症候群Xの発現、高血圧、アテローム性硬化賞およびリポジストロフィー症のような状態を伴う被験体であってもよい。
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、炎症を伴う疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、炎症の発症開始の前、その時またはその後に投与してもよい。予防的に使用する場合、化合物を、炎症応答または症状より先に供給されるのが好ましい。化合物の投与は、炎症応答または症状を予防または弱体化する。
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、障害の症状である紅潮および/またはほてりの発生または重症度を減らすために使用してもよい。たとえば、この方法では、癌患者の紅潮および/またはほてりの発生または重症度を減らすために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を単独でまたは他の薬剤と組合せて使用することを含む。他の実施形態では、該方法は、閉経期の月経停止後の婦人の紅潮および/またはほてりの発生または重症度を減らすために、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
本発明の一態様は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは代謝性誘導体から選択されるサーチュイン調節剤を、治療的投与量で患者に投与することによる、視覚障害を抑制し、減少しまたは治療する方法である。
局所βアドレナリン拮抗剤(チモロールおよびベータキソロール)は、房水生成を減少される。局所チモロールは、IOPを、30分以内に下げ、1〜2時間以内にピーク効果を起こす。合理的なレジメンは、2用量でチモプティック(Timoptic)0.5%を30分毎に1滴である。炭酸アンヒドラーゼインヒビター、アセタゾールアミドも房水生成を減少させ、局所的β−拮抗剤と同時に投与されるべきである。イニチアルドース500mgを投与し、次いで、250mgを6時間ごとに投与する。この投薬は、蛍光、筋肉内または静脈内で投与される。さらに、α2−アゴニスト(たとえば、アプラクロニジン)は、房水生成を減らすことによって作用する。これらの効果は、局所的に投与されたβ−遮断剤に加えられる。これらは、前眼房レーザー治療のあとに圧力の急上昇を制御する用途に承認されているが、急性閉塞隅角緑内障の治療にも効果的であることが報告されている。合理的なレジメンは、2用量で、30分毎に1滴である。
ある実施形態では、本発明は、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害を治療する方法を提供する。該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む。ミトコンドリア活性の増加は、ミトコンドリア全体の数(たとえば、ミトコンドリア質量)は維持しながら、ミトコンドリア活性を増加させること、ミトコンドリアの数を増やし、それによってミトコンドリア活性(たとえば、ミトコンドリアの生合成を刺激することによって)を増やすこと、またはこれらの組合せを言う。ある実施形態では、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患および障害には、ミトコンドリア機能不全を伴う疾患または障害が含まれる。
他の実施形態では、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することによる、筋肉性能を強化する方法を提供する。たとえば、サーチュイン活性化化合物は、身体的持久力(たとえば、運動、肉体労働、スポーツ活動などのような身体的作業を行う能力)を改善する、身体疲労を阻止または遅らせる、血中酸素濃度を上げる、健常固体におけるエネルギーを強化する、作業能率および持久力を強化する、筋肉疲労を減らす、ストレスを減らす、心臓および心臓血管の機能を強化する、性的能力を改善する、筋肉ATPレベルを上げるおよび/または血中の乳酸を減らすために有用である。ある実施形態では、方法は、ミトコンドリア活性を増やす、ミトコンドリア生合成を増やすおよび/またはミトコンドリア質量を増やすサーチュイン活性化化合物のある量を投与することを含む。
運動選手の筋肉特性において、長時間高レベルの抵抗での競技またはトレーニングを可能にする状態を作ることが望まれる。しかし、骨格筋の急激で激しい無酸素使用は、しばしば、障害性運動能力を起こし、力および出力作業における損失、筋肉疲労、苦痛および機能不全の発症が増加する。単一消耗運動セッション、そのことについては、いかなる筋肉の損傷のような体に対する急性トラウマ、抵抗または消耗筋肉運動、または待機手術でさえ、短期および長期の両方において筋肉性能に影響を及ぼす、摂動代謝を特徴とすることが現在では認識されている。両筋肉代謝性/酵素性活性および遺伝子発現が影響する。たとえば、骨格筋窒素代謝の崩壊および代謝エネルギーのソースの枯渇が、広範囲の筋肉活性の間に起こる。分岐状鎖アミノ酸を含むアミノ酸が、筋肉から放出され、次いで、脱アミノ化が起こり血清アンモニウムを上げおよび筋肉燃料源として局所酸化が起こり、これが代謝性アシドーシスを増加する。加えて、筋肉収縮の触媒効率における衰退および窒素の酵素的活性化およびエネルギー代謝の変化がある。さらに、非収縮性タンパク質の分解の増加と一体となった、タンパク質合成の速度が減少する所で、タンパク質カタボリズムが開始する。また、これらの代謝性過程は、遊離ラジカル生成によって達成され、これがさらに筋肉細胞を損傷させる。
サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物は、ウィルス感染(たとえば、インフルエンザ、ヘルペスまたはパピローマウィルスによる感染)を治療または予防するために、または高真菌剤として使用してもよい。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、組合せ薬物治療の一部として、たとえば、アシクロビール、ガンシクロビールおよびジドブジンのような他のウィルス疾患の治療治療剤とともに、投与してもよい。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび/または活性を増すサーチュイン調節化合物を、組合せ薬物治療の一部として、 他の抗真菌剤、たとえば、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾールおよびトルナフタートのような局所抗真菌剤、またはフルコナゾール(ジフルカン)、イトラコナゾール(スポラノックス)、ケトコナゾール(ニゾラール)およびミコナゾール(モニスタットI.V.)のような合成抗真菌剤とともに投与することができる。
本明細書で想定する、さらに他の方法として、サーチュインを調節する化合物または薬剤を同定するためのスクリーニング方法を含む。薬剤は、核酸、たとえば、アプタマーであってもよい。アッセイは、細胞ベースまたは無細胞形式で行ってもよい。たとえば、アッセイは、サーチュインを、サーチュインを調節することが知られている薬剤によって、調節することができる条件下で、サーチュインを試験薬剤で培養する(接触させる)ことと、試験薬剤の非存在下に対する試験薬剤の存在下でのサーチュインの調節レベルをモニタリングするまたは測定することとを含んでもよい。サーチュインの調節のレベルは、基質を脱アセチル化する能力を測定することによって測定することができる。代表的な基質は、アセチル化ペプチドであって、BIOMOL(Plymouth Meeting,PA)から得ることができる。好ましい基質として、p53のペプチド、たとえば、アセチル化K382を含むものが挙げられる。特に好ましい基質は、Fluor de Lys−SIRT1(BIOMOL社)、すなわち、アセチル化ペプチドArg−His−Lys−Lysである。他の基質は、ヒトヒストンH3およびH4、またはアセチル化アミノ酸からのペプチドである。基質は、蛍光性であってもよい。サーチュインは、SIRT1、Sir2、SIRT3、またはコレラの部分であったもよい。たとえば、組換えSIRT1は、BIOMOL社から得ることができる。反応は、約30分行われ、ニコチンアミドで停止させる。アセチル化のレベルの測定に、HDAC蛍光活性アッセイ/薬物発見キット(AK−500,BIOMOL Research Laboratories)を使用してもよい。類似のアッセイが、Bittermanら、(2002)J.Biol.Chem.277:45099に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節レベルは、1種以上の(別々にまたは同時に)本明細書に記載した化合物の存在下でのサーチュインの調節レベルと比較してもよく、これらは陽性または陰性コントロールとして役割を果たしてもよい。アッセイで使用されるサーチュインは、完全長のサーチュインタンパク質でもその部分でもよい。活性化化合物がSIRT1の末端と相互作用するらしいことを本明細書で示したので、アッセイで使用されるタンパク質として、サーチュインのN末端部分、たとえば、SIRT1のアミノ酸1−176または1−255;Sir2のアミノ酸1−174または1−252が挙げられる。
本明細書で記載するサーチュイン調節化合物は、1種以上の生理学的に許容しうるキャリアまたは賦形剤を使用して、従来の方法で製剤化してもよい。たとえば、サーチュイン調節化合物、ならびにそれらの生理学的に許容しうる塩および溶媒和物を、たとえば注射(たとえば、SubQ、IM、IP)、吸入または吸送(口または鼻を通して)または経口、トローチ剤、舌下、経皮的、経鼻的、非経口的または経肛門的投与により投与するために製剤化してもよい。一実施形態では、サーチュイン調節化合物を、標的細胞が存在する部位、すなわち、特定の組織、器官または体液(たとえば、血液、脳脊髄液など)に局所的に投与してもよい。
ここでは、キット、たとえば、治療目的のキット、細胞の寿命を調節するまたはアポトーシスを調節するキットを提供する。キットは、1種以上のサーチュイン調節化合物を、たとえば、予測定された容量で含んでもよい。キットは、必要に応じて、細胞を化合物に接触させる装置および使用のための指示書を含んでもよい。装置は、シリンジ、ステントおよびサーチュイン調節化合物を被験体(たとえば、被験体の血管)に導入するための、または被験体の皮膚に塗布するための他の装置を含む。
実施例1:サーチュイン調節剤の合成と特性分析
一般的スキーム:
実験の項で使用した略語:
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NMM=4−メチルモルホリン
DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
CH2Cl2=ジクロロメタン
EtOAc=酢酸エチル
MeOH=メタノール
Na2SO4=硫酸ナトリウム
PPA=ポリリン酸
Et3N=トリエチルアミン
rt=室温
3−(チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンの生成:
化合物115の生成:
化合物113および114の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物115の生成において使用した手順と同じ手順を用いた。
メチル3−アミノ−5−(チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾエートの生成:
化合物133の生成:
化合物134の生成:
化合物135の生成:
3−(オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンの生成:
2−(3−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−b]ピリジン(600mg,2.49mmol)を、25mLのMeOHおよび837mgの硫化水素ナトリウム水和物(14.9mmol)を含む4mLの水と混合した。反応混合物を還流下3時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、520mgの3−(オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンを得た(定量的粗収率)。(MS,M++H=212)
化合物112の生成:
化合物74および111の生成:
それぞれ、3,4−ジメトキシフェニルスルホニルクロライドおよび3−ジメチルアミノベンゾイルクロライド塩酸塩を使用し、化合物112の生成で用いた手順と同じ手順を用いた。最終生成物を、MeOHに対するCH2Cl2の比が9:1の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。
化合物153の生成:
化合物154および155の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物153の生成で用いた手順と同じ手順を用いた。
化合物107の生成:
化合物138および139の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物107の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
化合物137の生成:
化合物79、80および81の生成:
3−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゼンアミン(Aldrich社)を、適正な酸塩化物を使用して、先に記載したマイクロ波反応条件と同じ条件に供した。最終生成物を、MeOHに対するCH2Cl2の比が9:1の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。
5−メチル−2−(3−ニトロ−フェニル)−オキサゾロ[4,5−b]ピリジンの生成
このアミド中間体(1.10g,4.00mmol)を、7mLのPPAと混合し、150℃で5時間撹拌した。反応混合物を約80℃に冷却し、200mLの水で希釈した。この混合物をアイスバスで冷却し、固体NaOHを使用して、pHをゆっくり5にした。得られた固体をろ過により集め、乾燥し、600mgの所望の生成物、すなわち、5−メチル−2−(3−ニトロ−フェニル)−オキサゾロ[4,5−b]ピリジンを得た。(2ステップ、全体で24%:収率)LC/MSは、純度>95%であることを示した。
4−{2−[3−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(25mg,0.045mmol)を、1mLのCH2Cl2中の25%TFAに溶解し、室温で1時間放置した。次いで、それを濃縮し、得られた残渣をEt2Oで粉砕し、本質的に定量的な収率で、3−ジメチルアミノ−N−[3−(5−ピペラジン−1−イルメチル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−フェニル]−ベンズアミドをTFA塩として得た。
塩化2−キノキサロイルを酸塩化物成分として使用した以外は、化合物166の生成で詳細に記載した手順と本質的に同じ手順で生成を行った。
tert−ブチル4−(3−アミノ−5−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレートの生成
化合物164の生成:
(3−ニトロ−5−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−フェニル)−メタノールの生成:
4−(3−アミノ−5−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−ベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの生成:
化合物160および化合物161の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物159の生成で使用した手順と同じ手順を使った。
化合物157および化合物158の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物156の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)安息香酸の生成:
化合物100、化合物101および化合物103の生成:
適正なアミンを使用して、化合物102の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
化合物66、67および68の生成:
適切な酸塩化物を使用して、化合物73の生成で詳細に述べた手順と本質的に同じ手順を用いた。
化合物204の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物203の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
化合物707、739および740の生成:
合成手順の最初で2−アミノ−4−メチルチアゾールを用い、最後のアミン形成ステップで適切な酸塩化物を使用したこと以外は、化合物203の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
[6−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル]−メタノールの生成:
4−[6−(2−アミノフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの生成:
化合物208、326、327、328、329、330、337、338、440、441、442、443、444、445、446、447、448、510、511、512、543、544、708、709、710、733、735、736、737、738、743および744の生成:
適正な酸塩化物または塩化スルホニルを使用して、化合物207の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。化合物623、624、625、644、645、692、695、697および698は、適正な酸塩化物を使用して、化合物207の生成で使用した手順に従って生成した。酸塩化物は、市販のものかあるいは以下のようにしてカルボン酸から生成した。カルボン酸(1.0mmol)、塩化チオニル(2.0mmol)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2滴)を、トルエン(2mL)で1時間還流した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮し所望の酸塩化物を得た。
化合物206の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物205の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
化合物210の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物209の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
[6−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル]−メタノールの生成:
化合物179の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物178の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
化合物271および化合物513の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物270の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
[3−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル]−メタノールの生成:
4−[3−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの生成:
化合物560の生成:
化合物559の生成:
適正な酸塩化物を使用して、化合物560の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。
N−(4−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−ニトロベンズアミドの生成:
2−(3−ニトロフェニル)オキサゾロ[4,5−c]ピリジンの生成:
3−(オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンの生成:
化合物296、297、298、299、311、343、344、345、346、347および348を製造するための一般的手順:
3−(チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンの生成:
化合物272、273、400、401、402および403を製造するための一般的手順:
2−(4−ニトロフェニル)オキサゾロ[4,5−c]ピリジンの生成:
4−(オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンの生成:
化合物339、340、341、342、449、410、411および412を生成するための一般的手順:
4−(チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンの生成:
5−(オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)チオフェン−2−アミンの生成:
化合物422、423、424、425、426、427および428の合成:
5−(チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)チオフェン−2−アミンの生成:
2−(4−ニトロフェニル)オキサゾロ[5,4−c]ピリジンの生成:
4−(オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゼンアミンの生成:
化合物408および419の生成:
5−(オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)チオフェン−2−アミンの生成:
化合物561、562および563の生成:
化合物404、405、406、407、420および421の生成:
化合物455、456、457、458および459の生成:
化合物690、726、727、728および729の生成:
化合物690、726、727、728および729を、3−アミノ−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジンを出発物質として使用したこと以外は、化合物646の生成で詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物240、608、241、221、280、222、223、225、244、245、246、247、226、303、238、227、304、228、305、306、307、308、309、310、248、249および396を、3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物241の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物466、398、229、230、282、250、231、399、251、283、232、252、284、285、287、234、235、236、237、239、289、288、290、655および280を生成するための一般的手順:
化合物466、398、229、230、282、250、231、399、251、283、232、252、284、285、287、234、235、236、237、239、289、288、290、655および280を、3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な塩化スルホニルを使用して、化合物398の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物599、600、498、610、601、611、485、484、481、612、475、473、472、613および491を生成するための一般的手順:
化合物599、600、498、610、601、611、485、484、481、612、475、473、472、613および491を、3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なイソチオシアネートを使用して、化合物599の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物604、605および607を生成するための一般的手順:
化合物604、605および607を、3−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なクロロフォルメートを使用して、化合物604の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物387、609、390、391、462、392、393、436、461、460、596、465および463を生成するための一般的手順:
化合物387、609、390、391、462、392、393、436、461、460、596、465および463を、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物385の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物162および163の生成:
化合物467、394および469の生成:
化合物467、394および469を、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な塩化スルホニルを使用して、化合物467の生成のため以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物614、615および616を生成するための一般的手順:
化合物614、615および616を、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なイソチオシアネートを使用して、化合物614の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
化合物597を生成するための一般的手順:
化合物597を、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なクロロフォルメートを使用して、化合物597の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。
3−(5−ジメチルアミノメチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−フェニルアミンの生成:
化合物165の生成:
3−(5−メチル−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−フェニルアミンの生成:
5−(2−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミンの生成:
2−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−カルボン酸エチルエステルの生成:
2−(2−アミノフェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−カルボン酸メチルエステルの生成:
化合物703の生成:
化合物704の生成:
化合物108の生成:
2−(メチルチオ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジンの生成:
Boc保護された1−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−ピペリジン−3−イルアミンの生成:
メタ−ピリジル6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピリジン2−アミンの生成:
化合物57の生成:
化合物58、59、60、64、69、211および70の生成:
これらの化合物は、適正な芳香族酸塩化物を使用して、化合物57と同じようにして生成した。反応混合物は、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、160°で10分加熱するかした。次いで、それを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗組成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ(Isco,勾配溶出,CH2Cl2から9:1CH2Cl2/MeOH)のどちらかによって精製した。
化合物72、87および147の生成:
これらの化合物は、適正な芳香族イソシアネートまたはイソチオシアネートを使用して、化合物71と同じようにして生成した。反応混合物は、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、160°で10分加熱するかした。次いで、それを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗組成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ(Isco,勾配溶出,CH2Cl2から9:1CH2Cl2/MeOH)のどちらかによって精製した。
化合物85の生成:
化合物89、90および91の生成:
これらの化合物は、適正な芳香族酸塩化物およびイソシアネートを使用して、化合物88と同じようにして生成した。反応混合物は、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、160°で10分加熱するかした。次いで、それを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗組成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ(Isco,勾配溶出,CH2Cl2から9:1CH2Cl2/MeOH)のどちらかによって精製した。
化合物93、94、95、104および105の生成:
これらの化合物を、2−クロロベンゾ[d]オキサゾールまたは2−クロロベンゾ[d]チアゾールと反応させるため、3−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゼンアミン、または6−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2イル)−ピリジン2−アミン、または6−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ピリジン2−アミンを使用して、化合物92と同じようにして生成した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、160°で10分加熱した。次いでそれを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗生成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ(Isco,勾配溶出,CH2Cl2から9:1CH2Cl2/MeOH)のどちらかによって精製した。
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2イル)−ピリジン2−アミンの生成:
6−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2イル)−ピリジン2−アミンの生成
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2イル)−ピリジン4−アミンの生成
2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンゼンアミンの生成
化合物141、143、144、145、146、168、169、175、176、177、257、258、259、260、261、276、313、314、315、507、508、556および293の生成:
これらの化合物を、対応する芳香族酸塩化物、塩化スルホニル、クロロフォルメートおよびイソシアネートと反応させるために、適正な置換二環式芳香族ベンゼンアミンを使用して、化合物142と同じようにして生成した。反応混合物を、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、160°で10分加熱するかした。次いでそれを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗生成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、またはMeOHに対するCH2Cl2の比が9:1の混合物を使用するクロマトグラフのどちらかによって精製した。
化合物587の生成:
化合物557および558の生成:
これらの化合物を、化合物587と同じようにして生成した。生成物は、アミンRediSepカラムを使用するコンビフラッシュによって精製した。
化合物626の生成
化合物627の生成:
化合物628の生成:
617、618、647、648、676、677、678、679、699、741、742および711の生成:
これらの化合物を、化合物628と同じようにして生成した。生成物を逆相HPLCによって精製した。
化合物19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、109および110を、化合物42に類似の方法で生成した。
化合物61、63、75、76、96、97、98および106を、化合物65と類似の方法で製造した。
マイクロ波バイアルに、4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピリジン2−イルアミン(0.050g,0.2mmol)、3,4−ジメトキシベンゾイルクロライド(0.047g,0.2mmol)および1mLのピリジンを充填した。混合物を、160℃で12分マイクロ波照射に供した。冷却し、メタノールを混合物に加えると、析出物が形成した。固体をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、所望の生成物を固体として得た。(C21H17N3O4に関し計算値:375.39,[M+H]+測定値:376.1)
化合物78を化合物77と類似の方法で生成した。
2−[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン;化合物62の生成:
3,4,5−トリメトキシN−メチル−N−(2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−フェニル)−ベンズアミド;化合物292の生成:
化合物148の生成:
ジメチルホルムアミド(30mL)を、0℃で先に暖めた水素化ナトリウム(550mg,13.7mmol)にヘキサンとともにアルゴン雰囲気下で加えた。2−(4−ニトロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(3.0g,12.43mmol)を、この懸濁液に0℃で分けて加え、反応混合物を室温で1時間40分撹拌した。次いで、2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(2.4mL,13.7mmol)を加え、反応混合物を、室温で2.5時間撹拌し、水でクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc(50:50)から(20:80)を持つSiO2のカラムクロマトグラフを精製した。1つのフラクションは純粋な異性体、第二フラクションは、2つの位置異性体の85:15混合物からなっていた。(C18H22N4O3Siの計算値:370.48,[M+H]+測定地:371)
チャコール(10%w/w,160mg,0.15mmol)上のパラジウム(O)を、室温で、MeOH(8mL)中のSEM保護されたイミダゾピリジン(1.60g,4.30mmol)、EtOAc(12mL)およびメトキシエタノール(2mL)の混合物に加えた。反応混合物をH2雰囲気(真空/アルゴン3回;真空/H23回)下に置き、転換が完了するまで(4時間)室温で撹拌した。反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空濃縮し、アニリンを褐色固体として得た。(C18H24N4OSiに関し計算値:340.49,[M+H]+測定値:341)
イミダゾピリジンアニリン(150mg,0.44mmol)の1.5mLのDMF溶液に、2,3,4−トリメトキシ安息香酸(93mg,0.44mmol)、HATU(250mg,0.7mmol)、HOAt(90mg,0.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(171mg,0.23mL,1.3mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で一晩撹拌した。ETOAcで希釈した後、有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。次いで、得られた化合物を、EtOH(1mL)および5NのHCl水溶液(1mL)に溶解した。反応混合物を70℃で2.5時間撹拌し、室温に冷却し、2NのNaOH水溶液および飽和NaHCO3水溶液で中性とした。混合物を部分的に真空濃縮し、得られた析出物をろ過し、水およびEt2Oで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を得た。
N−(4−フロ[2,3−b]ピリジン−2−イル−フェニル2,3−ジメトキシベンズアミド(30mg,0.143mmol)およびトリエチルアミン(0.02mL,0.143mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、2,4−ジメトキシベンゾイルクロライド(44mg,0.219mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc(80:20〜50:50)でのSiO2上カラムクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。(C22H18N2O4に関し計算値:374.39,[M+H]+測定値:375)
化合物186、187、188、189、191、192および193の生成を、化合物190と類似の方法で行った。
所望のアニリンを褐色固体として得た。(C12H9N3Sに関し計算値:227.27,[M+H]+測定値:228.2)
チアゾロ[4.5−b]ピリジン−2−イル−フェニルアミン(40mg,0.176mmol)およびトリエチルアミン(0.02mL,0.143mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、3−ジメチルアミノベンゾイルクロライド塩酸塩(47mg,0.213mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって精製し、所望の生成物を得た。(C21H18N4OS3に関し計算値:74.46,[M+H]+測定値:375)
化合物152、194、195、196、197、198、199、201および202の生成を化合物200に類似した方法で行った。
炭素上パラジウム(10%w/w,0.12g)1mLのEtOHスラリーを、ピリジルアミド(1.2g,4.4mmol)の50mLのMeOH溶液に加えた。反応物をH2雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を窒素でパージし、次いでセライトでろ過した。揮発物を真空除去し、所望のアミンを得た。(C13H13N3O2に関する計算値:243.27,[M+H]+測定値:244)
2−アミノ−N−(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−5−メチルベンズアミド(0.2g,0,8mmol)を1mLのPPAと組合せ、混合物を、150℃で2時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、飽和Na2CO3で塩基性とした。得られた黄色固体をろ過し、水洗し、乾燥し、所望のアニリンを得た。(C13H11N3Oに関し計算値:225.25,[M+H]+測定値:226.1)
マイクロ波バイアルに、4−メチル−2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−フェニルアミン(40mg,0.2mmol)、3,4−ジメトキシベンゾイルクロライド(35mg,0.2mmol)および1mLのピリジンを充填した。混合物を、160℃で10分、マイクロ波照射に供した。得られた析出物をろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥し、所望のアミドを白色固体として得た。(C22H19N304に関し計算値:389.41,[M+H]+測定値:390.1)
化合物295の生成:
メチル4−(モルホリノメチル)−3−メトキシベンゾエート(10.4g,39.1mmol)を、150mLのTHFに溶解し、これにLiOH(4.68g,195.4mmol)の75mLの水懸濁液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶剤を真空除去した。得られた固体を、CH2Cl2(200mL)およびMeOH(50mL)に懸濁した。次いで、この混合物をセライトでろ過し、溶剤を母液から蒸発させ、所望の酸性生物を得た。(C13H17NO4に関し計算値:251.28,[M+H]+測定値:252.1)
安息香酸(0.1g,0.4mmol)を、CH2Cl2(5mL)に懸濁し、これに塩化オキサリル(0.25g,2.0mmol,0.17mL)および2滴のDMFを加えた。室温で1時間後、溶剤を真空除去し、得られた残渣を、高真空下に30分置いた。次いで、それを、ピリジン(2mL)と混合し、3−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−フェニルアミン(0.084g,0.4mmol)が充填されているマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を、160℃で10分、マイクロ波照射に供した。次いで、溶剤を除去し、粗物質を、シリカクロマトグラフ(5−10%MeOH/CH2Cl2)および分取TLC(5%MeOH/CH2Cl2)により精製し、所望のアミド生成物を得た。(C25H24N4O4に関し計算値:444.5,[M+H]+測定値:445.1)
化合物706、571、572、585、629、630、631、632、636、637、638、642および643を、化合物295に類似の方法で生成した。
化合物367、369、375、376、470、482、483、566、567、576、578、579、580および639の生成を、化合物468と類似する方法で行った。
化合物577、581、640、641および668の生成を、化合物565と類似の方法で行った。
化合物370、371、372、373、374、471、474、476、477、478、479および653の精製を、化合物705と類似する方法で行った。
化合物377、378、380、381、382、383、384、486、487、488、489、490、492、493および494の生成を、化合物379と類似の方法で行った。
化合物496、497、499、500、501、502、568および582の生成を、化合物495と類似の方法で行った。
化合物569、570、583、655、656、657、669、670および671の生成を、化合物584と類似の方法により行った。
化合物666の生成:
化合物573、574、575、658、659、660、661、662、663、664、665、667、673、674および675の生成を、化合物666に類似の方法で行った。
化合物633および635の生成を、化合物634と類似の方法で行った。
化合物525の生成:
2口100mLフラスコで、604mg(13.8mmol;1.1当量)の水素化ナトリウム(パラフィン中55%n)を窒素下、無水ヘキサン(2×5ml)で洗浄し、無水DMF(30ml)に懸濁した。3.02g(12.6mmol)のイミダゾール22を、0℃で分けて加えると、ガスが発生し、深い赤褐色の溶液が形成した。混合物を0℃で30分、室温で30分撹拌し、0℃に冷却し、2.45ml(13.8mmol;1.1当量)の2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシランを滴下した。室温で5.5時間書撹拌した後、オレンジ−褐色の懸濁液を、飽和Na2CO3水溶液(150ml)、水(300ml)、酢酸エチル(200ml)および食塩水(50ml)の混合物に加えた。水層を酢酸エチル(4×100ml)で抽出し、合わせた有機層を、食塩水と水との混合物(1:3;2×100ml)および食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ(勾配ヘキサン/酢酸エチル1:2から0:100)で精製することによって、3種類の異性体、すなわち、1.90g(5.13mmol,41%)、1.31g(3.55mmol;28%)および895mg(2.41mmol;19%)の生成物が得られた。(C18H22N4O3Siに関し計算値:370.1,[M+H]+測定値:371.2)
2−(2−ニトロフェニル)イミダゾピリジン1.87g(5.05mmol)を、酢酸エチル(27ml)およびメタノール(18ml)中に、チャコール(190mg)上10%パラジウムの存在下、周辺気圧および温度で4時間かけて溶解した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル1:1)による精製により、所望のアニリンを黄色−緑色油状物として得た。(C18H224N4OSiに関し計算値:340.1,[M+H]+測定値:341.2)
2−[3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]フェニルアミン(85.1mg;0.25mmol)と3,4−ジメトキシベンゾイルクロライド(60.2mg;1.2当量)および38μL(1.1当量)のNEt3との乾燥CH2Cl2(2ml)中での反応、次いで、フラッシュクロマトグラフ(ヘキサン/酢酸エチル2:1)により、所望のアミドを無色、高粘度樹脂として得、これを、エタノールの添加により固化した。(C27H32N4O4Siに関し計算値:504.2,[M+H]+測定値:505)
化合物521、522、523、524、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539および540の生成を化合物525に類似の方法で行った。.
化合物253の生成:
化合物254、255および256を、適正な酸塩化物を使用して、化合物253と類似の方法で生成した。
化合物263、264および294を、適正な酸塩化物を使用して、化合物262と類似の方法で生成し、アセトニトリルから再結晶するか、またはMeOHに対するCH2Cl2の比が9:1の混合物を溶離液として使用する通常の相クロマトグラフかで精製した。
化合物331および333を、適正な酸塩化物を使用して、化合物332と類似の方法で生成した。化合物331および333の場合、粗生成物を、CH2Cl2での抽出により単離した。
化合物335および336を、適正な酸塩化物を使用して、化合物332と類似の方法で生成した。化合物335の場合、粗生成物を、CH2Cl2での抽出により単離した。
化合物414、415および416を、適正な酸塩化物を使用して、化合物413と類似の方法で生成した。
2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル−フェニルアミンの生成:
1)接触水素添加:2−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(250mg,1.04mmol)をTHF(15mL)に溶解した。フラスコに20mgの炭素上10%パラジウムを充填し、窒素で押し流し、H2バルーン(1基圧)で撹拌したO/W。反応を、HPLCまたはTLC(CH2Cl2中5%MeOH)でモニターした。反応混合物をセライト床でろ過し、触媒を除去し、床をTHF(2×10ml)で洗浄し、合わせた有機物を濃縮乾固し、琥珀色の油状物を得た。白色固体生成物を、50%エタノール水溶液の回転蒸発によって注意深く得、ろ過で集めた。(MS,M++H=210.1)
2)スルフィド還元:マゾコフラスコに、2−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(250mg,1.04mmol)、硫化水素ナトリウム(351mg,6.24mmol)、メタノール(6ml)および水(2ml)を充填した。反応混合物を一晩還流した。TLCは反応が完了した(CH2Cl2中5%MeOH)ことを示した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。白色/黄色円に水(1mL)、CH2Cl2(10mL)およびMeOH(1mL)を加えた。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10ml)でバック抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、生成物を茶褐色固体として得た。(MS,M++H=210.1)
化合物265の生成:
化合物266、267および268を、適正な酸塩化物を使用して、化合物265に類似した方法で生成した。
化合物316の生成:
3−クロロメチル−2−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジンの生成:
2−(3−ジメチルアミノメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−フェニルアミンの生成:
化合物350の生成:
化合物351を、適正な酸塩化物を使用して、化合物350と類似の方法で生成した。
化合物359の生成物:
化合物362および364を、適正な酸塩化物を使用して、化合物359に類似の方法で生成した。
2−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル−フェニルアミンの生成:
化合物437の生成:
化合物438、439、504および505を、適正な酸塩化物を使用して、化合物437と類似の方法で生成した。
化合物545の生成:
化合物546、547および548を、適正な酸塩化物を使用して、化合物545と類似の方法で生成した。
化合物542を、2−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル−フェニルアミンを使用して、化合物541と類似の方法で生成した。
化合物620の生成:
化合物619を、適正な酸塩化物を使用して、化合物620と類似の方法で生成した。
[6−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル]−酢酸の生成:
化合物649の生成:
化合物650の生成:
化合物651の生成:
2−[6−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル]−エタノールの生成
4−{2−[6−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの生成:
化合物680の生成:
3−クロロメチル−6−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾールの生成:
化合物700の生成:
ニトロ還元:前記残渣をエタノール(20ml)に溶解し、炭素上10%パラジウムを撹拌しながら加えた。空気を排気し、代わりに窒素(3×)で満たし、H2バルーン(1気圧)で18時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮乾固し、CH2Cl2およびペンタンでチェイスし、アミンを赤色油状物として得た。
アミド形成:前記アミンをピリジン(3ml)に溶解し、2−キノキサリルクロライド(64mg,1.1当量)を含むマイクロ波菅に加え、160℃で30分マイクロ波加熱した。反応は50%しか完了しなかった。したがって、別に2−キノキサリルクロライドを充填し、加熱を160℃で30分続けた。反応混合物を濃縮乾固し、逆相分取HPLCによって精製した。(MS,M++H=512.2)
化合物714、715、716および717を、適正なアミンを使用して、化合物700と類似の方法で生成した。(Boc保護基は、精製の前に、CH2Cl2中で25%TFA処理を3時間行うことにより除去された。)
化合物718の生成:
化合物720を、[6−(2−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−3−イル]−酢酸メチルエステルを出発物質として使用し、化合物718と同一の方法で生成した。
化合物721を、類似するメチルエステルを出発物質として使用し、化合物719と同一の方法で生成した。
蛍光偏光法または質量スペクトル分析法に基づくアッセイを、SIRT1活性の調節剤を同定するために使用した。同アッセイは、任意のサーチュインタンパク質の調節剤を同定するために使用してもよい。蛍光偏光法アッセイは、p53、公知のサーチュイン脱アセチル化標的物質のフラグメントに基づく2種の異なるペプチドの1つを利用する。化合物1〜18を、GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG(SEQ ID NO:1)(ここで、K(Ac)はアセチル化リシン残渣であり、Nleはノルロイシンである)で示される14アミノ酸残渣を有するペプチド1を含む基質を使用して試験した。ペプチドは、C末端が蛍光団MR121(励起635nm/放出680nm)で、およびN末端をビオチンで標識される。該ペプチド基質の配列は、いくつかの修正を含むp53に基づく。特に、アセチル化リシン以外の全てのアルギニンおよびロイシン残渣は、脱アセチル化がない場合、ペプチドがトリプシン切断に対し非感受性であるように、セリンで置き換えられている。さらに、メチオニンは、合成および精製中に酸化を起こすかもしれないので、配列中に自然に存在するメチオニン残渣は、ノルロイシンで置き換えている。化合物19〜56を、EE−K(ビオチン)−GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG[0] −K(MR121)−EE−NH2(SEQ ID NO:2)(ここで、K(ビオチン)ビオチン化リシン残渣であり、K(Ac)はアセチル化リシン残渣であり、Nleはノルロイシンであり、K(MR121)はMR121蛍光団で修正されたリシン残渣である)で示される20アミノ酸残渣を有するペプチド2を含む基質を使用して試験した。このペプチドは、C末端が蛍光団MR121(励起635nm/放出680nm)で、N末端がビオチンで標識される。該ペプチド基質の配列は、いくつかの修正を含むp53に基づく。特に、アセチル化リシン残渣以外の全てのアルギニンおよびロイシン残渣は、脱アセチル化がない場合、ペプチドがトリプシン切断に対し非感受性であるように、セリンで置き換えられている。さらに、メチオニンは、合成および精製中に酸化を起こすかもしれないので、配列中に自然に存在するメチオニン残渣は、ノルロイシンで置き換えている。該アッセイにおける代替の基質として、以下のペプチド3を、化合物19〜56を試験するために使用することもできる。Ac−EE−K(ビオチン)−GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG[0]−K(5TMR)−EE−NH2(SEQ ID NO:3)(ここで、K(Ac)はアセチル化リシン残渣、およびNleはノルロイシンである。)ペプチドは、C末端が蛍光団5TMR(励起540nm/放出580nm)で標識される。ペプチド基質の配列も、いくつかの修正を含むp53に基づく。さらに、合成および精製中に酸化を起こすかもしれないので、配列中に自然に存在するメチオニン残渣は、ノルロイシンで置き換えた。
SIRT3活性の調節剤を同定するために、蛍光偏光アッセイを使用した。同じアッセイを、任意のサーチュインタンパク質の調節剤を同定するために使用してもよい。該アッセイは、ヒストンH4、公知のサーチュイン脱アセチル化標的物質のフラグメントに基づくペプチド基質を利用する。基質は、以下に示すビオチン−GASSHSK(Ac)VLK(MR121)(SEQ ID NO:4)ここで、K(Ac)はアセチル化リシン残渣である)の14アミノ酸残渣を有するペプチドを含む。ペプチドは、C末端が蛍光団MR121(励起635nm/放出680nm)で、およびN末端がビオチンで標識されている。
脂肪動員アッセイ 3T3L1細胞を、30,000個の細胞/ml、2mlとともに、24−ウェルプレート中のダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/10%の新生牛血清に置く。次いで、このウェルを、100nMのロシグリタゾンの添加によって、分化を可能とする。未分化のコントロール細胞は、アッセイの間中、新鮮なDMEM/10%新生牛血清中に維持する。48時間(2日)目に、脂肪生成を、DMEM/10%ウシ胎仔血清/0.5mMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)/1μMのデキサメタソンの添加によって開始する。96時間(4日)目に、脂肪生成を、培地の除去および2mlのDMEM/10%ウシ胎仔血清を、10μg/mLのインスリンあるいは100nMのロシグリタゾンのどちらかとともに各ウェルに加えることによって、進行させる。144時間(6日)および192時間(8日)目に、全ウェルをDMEM/10%ウシ胎仔血清に変える。
第一背側根神経節(DRG)細胞保護アッセイ 試験化合物を、(Arakiら(2004)Science305(5686):1010−3)記載の軸索保護アッセイで試験する。つまり、E12.5胚からのマウスDRG移植片を、1nMの神経成長因子の存在下、培養する。5−フルオロウラシルを培養培地に加えることによって、非神経細胞を培養物から取り除く。軸索離断の12〜24時間前に、試験化合物を加える。神経線維の離断を、インビトロ(DIV)で、10〜20日目に、18−ゲージ針を用いて行い、神経細胞細胞体を除いた。
この実施例は、SIRT1活性化剤の効果、NCI−H358細胞における細胞ATPレベル上のレスベラトロールを記載する。細胞ATPレベルは、細胞代謝性ラットおよび、ひいては、ミトコンドリアの機能の間接測定である。SIRT1活性化は、インビボでミトコンドリア生合成の増加とリンクしていたので、この実験は、細胞ATPレベルを読出しとして使用して、レスベラトロールがミトコンドリアの機能を増加したかどうかを決定するように、設計する。ATPアッセイを、細胞ATPレベルが、生存可能な細胞に正規化できるように、細胞生育力アッセイと組合わせる。細胞ATPレベルを、ATPLite 1Stepキット(PerkinElmer社)を使用して測定し、細胞生育力を、細胞浸透性染料、AlamarBlue(商標)を使用して測定した。
数多くの化合物を、実施例5で記載したアッセイで、ATPレベル上の影響に関しスクリーニングした。結果を表8に示す。細胞内ATPレベルを上げた化合物のED50値を、A(ED50=<50μM)、B(ED50=51〜100μM)、C(ED50=101〜150μM)およびD(ED50=>150μM)で表す。NAは、化合物を示されたアッセイで試験しなかったことを意味する。同様に、細胞内ATPレベルを下げた化合物のIC50値を、A(IC50=<50μM)、B(IC50=51〜100μM)、C(IC50=101〜150μM)およびD(IC50=>150μM)で表す。
本発明は、特に、サーチュイン活性化化合物およびその使用方法を提供する。本発明の特定の実施形態を検討してきたが、前記明細書は、説明的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形が、この明細書を精査した時、当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項およびそれらの等価物の全範囲、ならびに明細書およびそれらの変形によって決定するべきである。
本明細書に記載された全ての刊行物および特許は、以下に挙げる項も含んで、それらの個々の刊行物または特許が参照によって組入れることを特別におよび個別に示すように、その全体を、参照によって本明細書に組入れられる。矛盾する場合、本明細書のいかなる定義も含め、本明細書が優先する。
Claims (125)
- 式:
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され、ここで
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、OまたはSであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであり、
ただし、R21が−NR1’−C(O)−の場合は、R31は、4−シアノフェニルでも
化合物またはその塩。 - R19は、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニルから選択される請求項1記載の化合物。
- R19は、必要に応じて置換されたフェニルである請求項3記載の化合物。
- R31は、フェニル、ピラゾリル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ナフチル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフリル、キノリニル、キノキサリニルまたはベンゾチエニルから選択され、そしてR31は必要に応じて置換されている、請求項1記載の化合物。
- R21は、−NH−C(O)−または−NH−C(O)−CH2−から選択される請求項1記載の化合物。
- 式:
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、OまたはSであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;そして
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R20aは、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、R19が
化合物またはその塩。 - R19は、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルから選択される請求項8記載の化合物。
- R19は、必要に応じて置換されたフェニルである請求項9記載の化合物。
- R31は、フェニル、ピラゾリル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ナフチル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、キノキサリニルまたはベンゾチエニルから選択され、そしてR31は、必要に応じて置換されている、請求項8記載の化合物。
- R21は、−NH−C(O)−または−NH−C(O)−CH2−から選択される請求項8記載の化合物。
- 式:
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R32は、必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリール、または必要に応じて置換された二環式アリールであり、
R21が−NH−C(O)−CH2−の場合、R32は、非置換チエン−2−イルではなく;
R21が−NH−C(O)−の場合、R32は、フラン−2−イルでも、5−ブロモフラン−2−イルでも、2−フェニル−4−メチルチアゾール−5−イルでもなく;
R21が−NH−S(O)2−の場合、R32は、非置換ナフチルでも5−クロロチエン−2−イルでもない、
化合物またはその塩。 - R32は、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニルから選択され、R32は、必要に応じて置換され、そして必要に応じてベンゾ縮合される、請求項14記載の化合物。
- R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R32は、ベンゾフリル、メチルフリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルから選択され、該メチルフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルは、必要に応じて、ベンゾ縮合され、R32は、必要に応じて置換されるか、またはさらに置換されている、請求項14記載の化合物。 - 式:
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R33は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
R21が−NR1’−C(O)−の場合、R1’はHでなく;
R21が−NH−C(O)−CH2または−NH−C(O)−CH2−O−の場合、R33は、非置換フェニルでも4−ハロフェニルでもなく;そして
R21が−NH−S(O)2−の場合、R33は、非置換フェニルでも、2,4−または3,4−ジメチルフェニルでも、2,4−ジメチル−5−メトキシフェニルでも、2−メトキシ−3,4−ジクロロフェニルでも、2−メトキシでも、5−ブロモフェニル−3,4−ジオキシエチレンフェニルでも、3,4−ジメトキシフェニルでも、3,4−ジクロロフェニルでも、3,4−ジメチルフェニルでも、3−または4−メチルフェニルでも、4−アルコキシフェニルでも、4−フェノキシフェニルでも、4−ハロフェニルでも、4−ビフェニルでも、4−アセチルアミノフェニルでもない、
化合物またはその塩。 - R21は、−NH−C(O)−または−NH−C(O)−CH2−から選択される請求項17記載の化合物。
- 式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13はNであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R19が、
R19が
R19が
該組成物は、発熱物質を含まない、
組成物。 - 請求項1〜19のいずれかの化合物を含む組成物であって、発熱物質を含まない組成物。
- a)式:
b)薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とを含む薬学的組成物であって、該式において、
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
Z14、Z15およびZ16は、それぞれ独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;ここで、
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13は、Nであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R19が
R19が
R19が
薬学的組成物。 - 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物とを含む薬学的組成物。
- 式:
R19は、
Z10、Z11、Z12およびZ13は、それぞれ独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;および
Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’ら選択され;
0〜2個のZ10、Z11、Z12またはZ13は、Nであり;
少なくとも1個のZ14、Z15およびZ16は、N、NR1’、SまたはOであり;
0〜1個のZ14、Z15およびZ16は、SまたはOであり;
0〜2個のZ14、Z15およびZ16は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は可溶化基であり;そして
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択される)および
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
R19が、
R19が
R19が
医薬品。 - 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物と、サーチュインを調節する該化合物を使用するための指示書とを含む、包装された医薬品。
- 真核細胞の生存を促進するための方法であって、該細胞に式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;そして
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記化合物が前記細胞の寿命を延ばす、請求項26記載の方法。
- 前記化合物が、前記細胞がストレスに抵抗する能力を増強する、請求項26記載の方法。
- 前記ストレスが、熱ショック、浸透圧性ストレス、DNA損傷、適切ではない塩濃度、適切ではない窒素濃度または適切ではない栄養レベルの1以上である請求項28記載の方法。
- 前記化合物が、前記細胞上で栄養制限の影響を模倣する請求項28記載の方法。
- 前記真核細胞が、哺乳動物細胞である請求項28記載の方法。
- 被験体における細胞死または老化に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;そして
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;そして
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記老化が関連する疾患が、発作、心血管疾患、関節炎、高血圧またはアルツハイマー病である請求項32記載の方法。
- 被験体におけるインシュリン抵抗性、メタボリック症候群、糖尿病またはこれらの合併症を治療または予防するため、あるいは被験体におけるインシュリン感受性を増加させるための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;ここで、
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;そして
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 被験体の体重を減らすためか、あるいは被験体における体重増加を防止するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;そして
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記被験体が、サーチュイン活性化化合物の非存在下で体重減少を起こすのに十分な程度まで、カロリー消費を減らさず、活動を増加させず、これらの組み合わせも行わない、請求項35記載の方法。
- 脂肪前駆細胞の分化を防止するための方法であって、該脂肪前駆細胞を、式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 被験体の寿命を延ばすための方法であって、被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 被験体における神経変性障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンティングトン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリグ病)、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、多発性硬化症(MS)およびフリートライヒ運動失調から選択される、請求項39記載の方法。
- 被験体における血液凝固障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記血液凝固障害が、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、発作、心筋梗塞、流産、抗トロンビンIII欠乏症に関連する血栓形成傾向、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、活性化プロテインC抵抗性、異常フィブリノゲン血症、線維素溶解性障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症障害、骨髄増殖性障害、動脈硬化、狭心症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎、薬物性血小板減少症および治療的血餅融解または血管形成術または外科手術などの手段の間のまたはその後の再閉塞から選択される、請求項41記載の方法。
- 眼疾患または眼障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記眼疾患または眼障害が、視覚障害、緑内障、視神経炎、黄斑変性または前部虚血性視神経障害である請求項43記載の方法。
- 前記視覚障害が、視神経または中枢神経系への損傷によって起こる、請求項44記載の方法。
- 前記損傷が、高い眼内圧、視神経の腫脹、または虚血によって起こる請求項45記載の方法。
- 前記視覚障害が、網膜の損傷により起こる請求項44記載の方法。
- 前記損傷が、網膜への血流の妨害または黄斑の破壊により起こる請求項46記載の方法。
- 化学療法薬により誘導されるニューロパシーを治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記化学療法薬が、ビンカアルカロイドまたはシスプラチンを含む請求項49記載の方法。
- 虚血の事象または疾患に関連するニューロパシーを治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記虚血の事象が、発作、冠動脈性心疾患(うっ血性心不全または心筋梗塞を含む)、発作、気腫、出血性ショック、不整脈(たとえば、心房性細動)、末梢血管疾患、または移植関連損傷である請求項51記載の方法。
- ポリグルタミン疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記ポリグルタミン疾患が、脊髄延髄筋萎縮(ケネディー病)、ハンティングトン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(Haw River症候群)、1型脊髄小脳失調、2型脊髄小脳失調、3型脊髄小脳失調(マチャド−ジョセフ病)、6型脊髄小脳失調、7型脊髄小脳失調、または17型脊髄小脳失調である請求項53記載の方法。
- さらに、治療有効量のHDAC I/II インヒビターを投与することを含む請求項53記載の方法。
- 増加したミトコンドリア活性から利益を受ける被験体において、疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - さらに、前記被験体に、ビタミン、補因子、または酸化防止剤の1種以上を投与することを含む請求項56記載の方法。
- さらに、前記被験体に、補酵素Q10、L−カルニチン、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、フォレート、ビタミンE、セレン、リポ酸またはプレドニゾンの1種以上を投与することを含む請求項56記載の方法。
- さらに、前記被験体に、前記疾患または障害の症状を緩和する薬剤の1種以上を投与することを含む.請求項56記載の方法。
- 前記薬剤が、発作、ニューロパシー性疼痛または心臓機能不全を緩和する請求項59記載の方法。
- 前記障害が、ミトコンドリア活性を減少させる医薬製剤の投与と関連する請求項59記載の方法。
- 前記医薬製剤が、逆トランスクリプターゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、またはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHOD)のインヒビターである請求項61記載の方法。
- 運動能力または筋肉持久力を強化する、あるいは疲労を減らす、あるいは疲労からの回復を増強するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記被験体が運動選手である請求項63記載の方法。
- 前記疲労が、化学療法薬の投与に関連する請求項63記載の方法。
- 運動能力または筋肉持久力が低下している状態を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記状態が、筋ジストロフィ、神経筋障害、マッカードル病、重症筋無力症、筋肉の損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症または加齢性筋肉減少症である請求項66記載の方法。
- 低酸素症または虚血に関連する筋肉組織の損傷を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 被験体における筋肉ATPレベルを増加させるための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式:
R19は、
各Z10、Z11、Z12およびZ13は、独立して、N、CR20またはCR1’から選択され;
各Z14、Z15およびZ16は、独立して、N、NR1’、S、O、CR20またはCR1’から選択され;
Z10、Z11、Z12またはZ13の0〜2個は、Nであり;
Z14、Z15およびZ16の少なくとも1個は、N、NR1’、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜1個は、SまたはOであり;
Z14、Z15およびZ16の0〜2個は、NまたはNR1’であり;
0〜1個のR20は、可溶化基であり;および
0〜1個のR1’は、必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルであり;
各R20は、独立して、Hまたは可溶化基から選択され;
R21は、−NR1’−C(O)−、−NR1’−S(O)2−、−NR1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−NR1’−、−NR1’−C(=NR1’)−NR1’−、−C(O)−NR1’−、−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−、−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−、−NR1’−S(O)2−NR1’−、−NR1’−C(O)−NR1’−S(O)2−、−NR1’−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−CR1’R1’−C(O)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’=CR1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(=N−CN)−NR1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−O−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−CR1’R1’−O−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−、−NR1’−S(O)2−CR1’R1’−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R1’−、−NR1’−C(O)−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(S)−NR1’−CR1’R’1−CR1’R’1−、−NR1’−C(O)−O−、
各R1’は、独立して、Hまたは必要に応じて置換されたC1−C3直鎖または分岐状のアルキルから選択され;
R31は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールであって、ただし、
R19が
R19が
R19が
方法。 - 前記化合物が、サーチュインタンパク質のレベルまたは活性の少なくとも1つを増加させる請求項26〜69のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物が、前記サーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を増加させる請求項70記載の方法。
- 前記サーチュインタンパク質が、哺乳動物のタンパク質である請求項70記載の方法。
- 前記サーチュインタンパク質が、ヒトSIRT1である請求項70記載の方法。
- 前記サーチュインタンパク質が、ヒトSIRT3である請求項70記載の方法。
- 前記化合物が、SIRT1および/またはSIRT3タンパク質の脱アセチル化活性を増加させるのに有効な該化合物の濃度で、PI3−キナーゼの阻害活性、アルドレダクターゼの阻害活性、チロシンキナーゼの阻害活性、EGFRチロシンキナーゼのトランス活性化活性、冠状脈拡張活性または鎮痙活性の1以上を、実質的に有さない請求項70記載の方法。
- 真核細胞の生存を促進するための方法であって、該細胞を、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、前記細胞の寿命を延ばす請求項76記載の方法。
- 前記化合物が、前記細胞がストレスに抵抗する能力を増加させる、請求項76記載の方法。
- 前記ストレスが、熱ショック、浸透圧性ストレス、DNA損傷、適切ではない塩濃度、適切ではない窒素濃度または適切ではない栄養レベルの1以上である請求項78記載の方法。
- 前記化合物が、前記細胞に対する栄養制限の影響を模倣する請求項78記載の方法。
- 前記真核細胞が、哺乳動物細胞である請求項78記載の方法。
- 被験体における細胞死または老化に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
- 前記老化関連疾患が、発作、心血管疾患、関節炎、高血圧またはアルツハイマー病である請求項82記載の方法。
- 被験体において、インシュリン抵抗性、メタボリック症候群、糖尿病またはこれらの合併症を治療または予防する、あるいはインシュリン感受性を増加させるための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
- 被験体において、被験体の体重を減らす、または体重増加を予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記被験体は、サーチュイン活性化化合物の非存在下で体重減少を起こすのに十分な程度まで、カロリー消費を減らさず、活動を増加させず、これらの組み合わせも行わない請求項85記載の方法。
- 脂肪前駆細胞の分化を防止するための方法であって、該脂肪前駆細胞を、請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグと接触させることを含む方法。
- 被験体の寿命を延ばすための方法であって、被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 被験体における神経変性障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンティングトン病(HD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリグ病)、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、多発性硬化症(MS)およびフリートライヒ運動失調から選択される請求項89記載の方法。
- 被験体における血液凝固障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記血液凝固障害が、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、発作、心筋梗塞、流産、抗トロンビンIII欠乏症に関連する血栓形成傾向、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、活性化プロテインC抵抗性、異常フィブリノゲン血症、線維素溶解性障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症障害、骨髄増殖性障害、動脈硬化、狭心症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎、薬物性血小板減少症および治療的血餅融解または血管形成術または外科手術などの手段の間のまたはその後の再閉塞から選択される請求項91記載の方法。
- 眼疾患または眼障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記眼疾患または眼障害が、視覚障害、緑内障、視神経炎、黄斑変性または前部虚血性視神経障害から選択される請求項93記載の方法。
- 前記視覚障害が、視神経または中枢神経系への損傷によって起こる請求項94記載の方法。
- 前記損傷が、高い眼内圧、視神経の腫脹または虚血により起こる請求項95記載の方法。
- 前記視覚障害が、網膜の損傷により起こる請求項94記載の方法。
- 前記損傷が、網膜への血流の妨害または黄斑の破壊によって起こる請求項97記載の方法。
- 化学療法薬により誘導されるニューロパシーを治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記化学療法薬が、ビンカアルカロイドまたはシスプラチンを含む請求項99記載の方法。
- 虚血の事象または疾患に関連するニューロパシーを治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記虚血の事象が、発作、冠動脈性心疾患(うっ血性心不全または心筋梗塞を含む)、発作、気腫、出血性ショック、不整脈(たとえば、心房性細動)、末梢血管疾患または移植関連損傷である請求項101記載の方法。
- ポリグルタミン疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記ポリグルタミン疾患が、脊髄延髄筋萎縮(ケネディ疾患)、ハンティングトン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(Haw River症候群)、1型脊髄小脳失調、2型脊髄小脳失調、3型脊髄小脳失調(マチャド−ジョセフ病)、6型脊髄小脳失調、7型脊髄小脳失調または17型脊髄小脳失調である請求項103記載の方法。
- さらに、治療有効量のHDAC I/IIインヒビターを投与することを含む請求項103記載の方法。
- 増加したミトコンドリア活性から利益を受ける被験体において、疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- さらに、ビタミン、補因子または酸化防止剤の1種以上を前記被験体に投与することを含む請求項106記載の方法。
- さらに、補酵素Q10、L−カルニチン、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、フォレート、ビタミンE、セレン、リポ酸またはプレドニゾンの1種以上を前記被験体に投与することを含む請求項106記載の方法。
- さらに、前記疾患または障害の症状を緩和する1種以上の薬剤を前記被験体に投与することを含む請求項106記載の方法。
- 前記薬剤が、発作、ニューロパシー性疼痛または心臓機能不全を緩和する請求項109記載の方法。
- 前記障害が、ミトコンドリア活性を減少させる医薬製剤の投与に伴う請求項106記載の方法。
- 前記医薬製剤が、逆トランスクリプターゼインヒビター、プロテアーゼインヒビターまたはジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ(DHOD)のインヒビターである請求項111記載の方法。
- 運動能力または筋肉持久力を強化する、あるいは疲労を減らす、あるいは疲労からの回復を増強するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記被験体が運動選手である請求項113記載の方法。
- 前記疲労が、化学療法薬の投与に関連する請求項113記載の方法。
- 運動能力または筋肉持久力が低下している状態を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記状態が、筋ジストロフィ、神経筋障害、マッカードル病、重症筋無力症、筋肉の損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症または加齢性筋肉減少症である請求項116記載の方法。
- 低酸素症または虚血に関連する筋肉組織の損傷を治療または予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 被験体における筋肉ATPレベルを増加するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜19のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 前記化合物が、サーチュインタンパク質のレベルまたは活性のいずれか1つを増加させる請求項76〜119のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物が、前記サーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を増加させる請求項120記載の方法。
- 前記サーチュインタンパク質が哺乳動物のタンパク質である請求項120記載の方法。
- 前記サーチュインタンパク質が、ヒトSIRT1である請求項120記載の方法。
- 前記サーチュインタンパク質が、ヒトSIRT3である請求項120記載の方法。
- 前記化合物が、SIRT1および/またはSIRT3タンパク質の脱アセチル化活性を増加させるのに有効な該化合物の濃度において、PI3−キナーゼの阻害活性、アルドレダクターゼの阻害活性、チロシンキナーゼの阻害活性、EGFRチロシンキナーゼのトランス活性化活性、冠状脈拡張活性または鎮痙活性の1以上を、実質的に有さない請求項120記載の方法。
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