JP5203194B2 - サーチュイン調節因子としてのイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Description

（関連出願）
本願は、米国仮出願番号６０／７０５，６１２（２００５年８月４日出願）、同６０／７４１，７８３（２００５年１２月２日出願）、同６０／７７９，３７０（２００６年３月３日出願）、および同６０／７９２，２７６（２００６年４月１４日出願）の利益を主張する。これらの仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

（背景）
遺伝子のサイレント・インフォメーション・レギュレーター（ＳＩＲ）ファミリーは、原始菌から種々の真核細胞の範囲の様々な生体のゲノム中に存在する遺伝子の高度に保存された群を代表する（Ｆｒｙｅ，２０００）。エンコードされたＳＩＲタンパク質は、ＤＮＡ修復に対する遺伝子サイレンシングの調節とは異なるプロセスにかかわる。ＳＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーによってエンコードされたタンパク質は、２５０アミノ酸コアドメイン中で高い配列保存性を示す。このファミリーのよく特徴付けられた遺伝子は、酵母ＳＩＲ２（Ｓ．セレビシエＳＩＲ２）であり、これは、酵母接合型、テロメア位置効果および細胞老化を特定する情報を含む、サイレンシングＨＭ遺伝子座に含まれる（Ｇｕａｒｅｎｔｅ，１９９９；Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎら，１９９９；Ｓｈｏｒｅ，２０００）。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼのファミリーに属する（ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２０００；Ｓｈｏｒｅ，２０００で確認）。サルモネラ菌（サルモネラチフィムリウム）のＳｉｒ２同族体、ＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド）依存性ＡＤＰ−リボシルトランスファーゼ（ＴｓａｎｇおよびＥｓｃａｌａｎｔｅ−Ｓｅｍｅｒｅｎａ，１９９８）として機能する。

Ｓｉｒ２タンパク質は、ＮＡＤを補基質として使用するクラスＩＩＩデアセチラーゼである（Ｉｍａｉら，２０００；Ｍｏａｚｅｄ，２００１；Ｓｍｉｔｈら，２０００；Ｔａｎｎｅｒら，２０００；Ｔａｎｎｙ ａｎｄ Ｍｏａｚｅｄ，２００１）。その多くが遺伝子サイレンシングに関与する他のデアセチラーゼとは違い、Ｓｉｒ２は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のようなクラスＩおよびＩＩヒストンデアセチラーゼインヒビターに感受性がない（Ｉｍａｉら，２０００；Ｌａｎｄｒｙら，２０００ａ；Ｓｍｉｔｈら，２０００）。

Ｓｉｒ２によるアセチルリシンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解に強く結びつき、ニコチンアミドおよび新規なアセチル−ＡＤＰリボース化合物を生成する（Ｔａｎｎｅｒら，２０００；Ｌａｎｄｒｙら，２０００ｂ；Ｔａｎｎｙ ａｎｄ Ｍｏａｚｅｄ，２００１）。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性デアセチラーゼ活性は、酵母においてその生物的役割を細胞代謝に連結することができる機能に不可欠である（Ｇｕａｒｅｎｔｅ，２０００；Ｉｍａｉら，２０００；Ｌｉｎら，２０００；Ｓｍｉｔｈら，２０００）。哺乳動物のＳｉｒ２同族体は、ＮＡＤ依存性ヒストンデアセチラーゼ活性を有する（Ｉｍａｉら，２０００；Ｓｍｉｔｈら，２０００）。Ｓｉｒ２介在性機能に関する殆どの情報は、酵母における研究から来ている（Ｇａｒｔｅｎｂｅｒｇ，２０００；Ｇｏｔｔｓｃｈｌｉｎｇ，２０００）。

生化学的研究によって、Ｓｉｒ２は、ヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端尾部を容易に脱アセチル化し、１−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースとニコチンアミドとを形成することを示された。ＳＩＲ２の追加のコピーを持つ菌株は、ｒＤＮＡサイレンシングを増加し、寿命を３０％長くすることを示す。線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）ＳＩＲ２同族体、ｓｉｒ−２．１およびキイロショウジョウバエ（Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ｄＳｉｒ２遺伝子の追加のコピーによって、これらの生体に寿命が大きく延ばされることが近年示された。これは、老化のＳＩＲ２依存性調節経路は発生の早い段階で起こり、よく保存されていることを示唆している。今日、Ｓｉｒ２遺伝子は、生体の健康およびストレス抵抗の強化を導き出し、逆境を生き延びる機会を増やすと考えられている。

ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核細胞中に保存されるＳＩＲＴ１の同族体である（非特許文献１）。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置する一意的なドメインによって、ミトコンドリアクリステ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｒｉｓｔａｅ）の標的となる。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質デアセチラーゼ活性を有し、至る所で、特に退社活性組織において発現する。ミトコンドリアに移行する時、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックス処理ペプチド（ＭＰＰ）によって、より小さな活性形態に切断されると考えられる（非特許文献２）。

カロリー制限によって、健康が改善され、哺乳類の寿命が延ばされることが７０年以上にわたって知られている（Ｍａｓｏｒｏ，２０００）。後生動物の寿命のような酵母寿命も、低グルコースのような、カロリー制限に類似する介在手段によって延びる。カロリーを制限した場合、ＳＩＲ２遺伝子を欠く酵母およびハエの両方ともより長く生きられないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が、この食事の有用な健康効果に介在しているという証拠を提供している（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，２００３；Ｈｅｌｆａｎｄ ａｎｄ Ｒｏｇｉｎａ，２００４）。さらに、酵母グルコース−応答ｃＡＭＰ（アデノシン３’，５’−モノホスフェート）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を減少させる突然変異は、野生型細胞では寿命を延ばすが、突然変異体ｓｉｒ２菌株では寿命を延ばさず、ＳＩＲ２が、カロリー制限経路の重要な下流側成分である可能性があることを示している（Ｌｉｎら，２００１）。
Ｐ．Ｏｎｙａｎｇｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００２）９９：１３６５３−１３６５８ Ｂ．Ｓｃｈｗｅｒら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００２）１５８：６４７−６５７

発明の要旨
本明細書では、新規なサーチュイン調節化合物およびその使用方法を提供する。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され、他の環に縮合し、あるいは置換され縮合されており；および
環Ｂは、少なくとも１個のカルボキシ、置換または非置換のアリールカルボキサミド、置換または非置換のアラルキルカルボキサミド、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルカルボニルエテニル、あるいはポリシクリルアリール基で置換され、あるいはアリール環に縮合し、かつ、必要に応じて、１以上の追加の基で置換されている）のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供する。

他の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：

（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ_５、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_５、−ＯＣＯＲ_５、−ＯＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＣＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＯＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６および−ＮＯ_２からなる群から選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、−Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり；および
ｎは１または２である）のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：

（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、−Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり；
Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｒ_５、−ＯＲ_５、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_５、−ＯＣＯＲ_５、−ＯＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＣＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＯＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６および−ＮＯ_２からなる群から選択され；
Ｒ_８は、ポリシクリルアリール基であり；および
ｎは、１または２である）サーチュイン調節化合物またはその塩を提供する。

他の態様では、本発明は、式（ＩＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり；
Ｌは、必要に応じて、置換された炭素環または複素環アリーレン基であり；
ＪおよびＫは、それぞれ独立して、ＮＲ_１’、Ｏ、Ｓ、または必要に応じて独立して存在せず；あるいはＪがＮＲ_１’の場合、Ｒ_１’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンがＡｒ’に結合してＡｒ’に縮合する環を形成し；あるいはＫがＮＲ_１’の場合、Ｒ_１’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンがＬに結合してＬに縮合する環を形成し；
各Ｍは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣＲ_１’Ｒ_１’であり；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_５’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ_２’；ＯＲ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_３’；ＣＯＯＲ_２’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’（ＣＯＯＲ_２’）；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｒ_５’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_３’；アリール、Ｒ_４’またはＲ_５’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；あるいはアリール、Ｒ_４’またはＲ_５’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルから選択され；
各Ｒ_２’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_６’；独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；または独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルであり；
各Ｒ_３’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’、ＣＯＯＲ_２’またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_２’であり；各Ｒ_４’は、独立して、ハロ、ＣＦ_３、ＳＲ_７’、ＯＲ_７’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７’、ＮＲ_７’Ｒ_７’、ＮＲ_７’Ｒ_８’、ＮＲ_８’Ｒ_８’、ＣＯＯＲ_７’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７’Ｒ_７’であり；
各Ｒ_５’は、独立して、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式構造であって、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_６’；ハロ；イオウ；酸素；ＣＦ_３；ハロアルキル；ＳＲ_２’；ＯＲ_２’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_３’；ＮＲ_３’Ｒ_３’；ＣＯＯＲ_２’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；独立して１〜３個のＲ_４’、Ｒ_６’またはアリールで置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；または独立して１〜３個のＲ_４’、Ｒ_６’またはアリールで置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニルから独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ_６’は、独立して、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環構造であって、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；ハロ；イオウ；酸素；ＣＦ_３；ハロアルキル；ＳＲ_７’；ＯＲ_７’；ＮＲ_７’Ｒ_７’；ＮＲ_７’Ｒ_８’；ＮＲ_８’Ｒ_８’；ＣＯＯＲ_７’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’；またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７’Ｒ_７’から独立して選択される置換基で置換されてもよく；
各Ｒ_７’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；ハロアルキル；必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；または必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたフェニルであり；
各Ｒ_８’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’、ＣＯＯＲ_７’またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_７’であり；各Ｒ_９’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニルまたは必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換された
フェニルであり；
各Ｒ_１０’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；必要に応じて、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１１’、ＳＲ_１１’、ＮＲ_１１’Ｒ_１１’、ＣＯＯＲ_１１’、ＮＯ_２、ＣＮで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；または必要に応じて、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１１’、ＳＲ_１１’、ＮＲ_１１’Ｒ_１１’、ＣＯＯＲ_１１’、ＮＯ_２、ＣＮで置換されたフェニルであり；
各Ｒ_１１’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはフェニルであり；
各ハロアルキルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず；および
各アリールは、独立して、必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；Ｒ_６’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＯＲ_９’；ＳＲ_９’；ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＣＯＯＲ_９’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）（ＣＯＯＲ_９’）；Ｎ（Ｒ_９’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、またはＲ_９’である。

さらなる態様では、本発明は、式（ＩＶａ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｈｅｔは、必要に応じて置換された複素環アリール基であり；
Ｌは、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリーレン基であり；
Ａｒ’は、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり；および
Ｑは、ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、

から選択され；および
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され、ここで、
Ｈｅｔが多環式ヘテロアリールであり、Ｌが必要に応じて置換されたフェニレンであり、ＱおよびＨｅｔがメタ配向でＬに結合し、かつＡｒ’が必要に応じて置換されたフェニルの場合、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ではない。

さらに別の態様では、本発明は、式（Ｖ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
環Ａは、必要に応じて、少なくとも１個のＲ_１’基で置換され；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は、独立して、Ｒ_１’であり；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_５’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ_２’；ＯＲ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_３’；ＣＯＯＲ_２’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’（ＣＯＯＲ_２’）；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｒ_５’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_３’；アリール、Ｒ_４’またはＲ_５’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；あるいはアリール、Ｒ_４’またはＲ_５’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルから選択され；
各Ｒ_２’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_６’；独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；または独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルであり；
各Ｒ_３’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’、ＣＯＯＲ_２’またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_２’であり；各Ｒ_４’は、独立して、ハロ、ＣＦ_３、ＳＲ_７’、ＯＲ_７’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７’、ＮＲ_７’Ｒ_７’、ＮＲ_７’Ｒ_８’、ＮＲ_８’Ｒ_８’、ＣＯＯＲ_７’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７’Ｒ_７’であり；
各Ｒ_５’は、独立して、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式構造であって、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_６’；ハロ；イオウ；酸素；ＣＦ_３；ハロアルキル；ＳＲ_２’；ＯＲ_２’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_３’；ＮＲ_３’Ｒ_３’；ＣＯＯＲ_２’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；独立して１〜３個のＲ_４’、Ｒ_６’またはアリールで置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；または独立して１〜３個のＲ_４’、Ｒ_６’またはアリールで置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニルから独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ_６’は、独立して、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環構造であって、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；ハロ；イオウ；酸素；ＣＦ_３；ハロアルキル；ＳＲ_７’；ＯＲ_７’；ＮＲ_７’Ｒ_７’；ＮＲ_７’Ｒ_８’；ＮＲ_８’Ｒ_８’；ＣＯＯＲ_７’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’；またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７’Ｒ_７’から独立して選択される置換基で置換されてもよく；
各Ｒ_７’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；ハロアルキル；必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；または必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたフェニルであり；
各Ｒ_８’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’、ＣＯＯＲ_７’またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_７’であり；各Ｒ_９’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニルまたは必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたフェニルであり；
各Ｒ_１０’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；必要に応じて、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１１’、ＳＲ_１１’、ＮＲ_１１’Ｒ_１１’、ＣＯＯＲ_１１’、ＮＯ_２、ＣＮで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；または必要に応じて、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１１’、ＳＲ_１１’、ＮＲ_１１’Ｒ_１１’、ＣＯＯＲ_１１’、ＮＯ_２、ＣＮで置換されたフェニルであり；
各Ｒ_１１’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはフェニルであり；
各ハロアルキルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず；および
各アリールは、独立して、５〜７員単環式構造または９〜１２員二環式構造であって、これらは、必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；Ｒ_６’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＯＲ_９’；ＳＲ_９’；ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＣＯＯＲ_９’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）（ＣＯＯＲ_９’）；Ｎ（Ｒ_９’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル；またはＲ９’で置き換えされている。

一態様では、本発明は、構造式構造式（ＶＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｈｅｔは、必要に応じて置換された複素環アリール基であり；および
Ａｒ’は、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基である。

また、本発明は、本明細書で開示する化合物のプロドラッグおよび代謝産物も含む。

他の態様では、本発明は、構造式（ＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、ここで、
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、かつ他は、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯである；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、該化合物は、

ではなく、あるいは
Ｒ^１９が

であり、かつＲ^２１が−ＮＨＣ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルではない。

ある実施形態では、構造式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の基を有する。
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’（式中、
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、かつ他はＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯである；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
該化合物は、

ではなく；および
Ｘ_８およびＸ_９が、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、Ｒ^１９が

であり、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３が、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され場合、
ａ）Ｘ_８およびＸ_９の少なくとも１個はＣＨではなく；あるいは
ｂ）Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３の少なくとも１個は、ＣＲ^２０（式中、Ｒ^２０は可溶化基）である。

さらに別の実施形態では、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ_１’がメチルで、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、

；１−メトキシナフチル；２−メトキシナフチル；または非置換２−チエニルではなく；Ｒ_１’がメチルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ^３１は

ではなく；
Ｒ_１’がメチルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、非置換ナフチル；２−メトキシ；４−ニトロフェニル；４−クロロ；２−メチルフェニル；あるいは４−ｔ−ブチルフェニルではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルではない。

さらなる実施形態で、本発明は、構造式（ＩＸ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^５０は、２，３−ジメトキシフェニル、フェノキシフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニルまたは１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、ここで、該置換基の１個は、可溶化基であり；ただし、Ｒ^５０は、可溶化基およびニトロ基で同時に置換されず、およびＲ^５０は、４位で環状可溶化基によってまたは２位でモルホリノ基によって単独で置換されない。

一態様では、本発明は、構造式（Ｘ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^５１は、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換されたナフチルから選択され、ここで、Ｒ^５１は、クロロ−ベンゾ（ｂ）チエニル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換ベンゾフラニル、メチル−ベンゾフラニル、非置換フラニル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ−フリル、クロロフェニル−イソキサゾリル、オキソベンゾピラニル、非置換ナフチル、メトキシ−、メチル−またはハロ−ナフチル、非置換チエニル、非置換ピリジニルまたはクロロピリジニルではない。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^２３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−（式中、Ｒ^２３は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ^３１は、非置換フリル、５−（２−メチル−３−クロロフェニル）−フラニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニルあるいは非置換フェニルではなく；
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３１は、３，４−ジメトキシフェニル、４−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく；
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル、２−または４−ニトロフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−メトキシフェニル、非置換ナフチル、非置換フェニル、あるいは直鎖または分岐鎖状のアルキルまたはハロから選択される置換基で、単独にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく；および
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではない。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’（ここで、
各Ｒ^２０は独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、他は、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^１９が

であり、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３が、それぞれ、ＣＨであり、かつＲ^２１が−ＮＨＣ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルではない。

ある実施形態では、構造式（ＸＩ）の化合物は、以下の基を有する。
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、ここで、
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、他は、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’ から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択される）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｘ_７がＮであり、Ｒ^１９は

であり、かつＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３がそれぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択される場合、
ａ）Ｘ_８、Ｘ_９またはＸ_１０の少なくとも１個は、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）またはＣ−（可溶化基）であり；または
ｂ）Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３の少なくとも１個は、ＣＲ^２０（式中、Ｒ^２０は可溶化基）である。

さらなる態様では、本発明は、構造式（ＸＩＩＩ）：

の化合物、およびその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３ 直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、非置換フリル、５−ブロモフリル、非置換フェニル、ハロまたはメチルでモノ置換されたフェニル、３−または４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ベンゾイルフェニル、２−または４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−または２−６ジフルオロフェニル、３，４−ジオキシメチレンフェニル、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−５−ブロモフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、非置換キノリニル、メチルおよびフェニルで同時に置換されているチアゾリル、あるいはエトキシ置換ピリジニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_２−ＣＨ_３）−の場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニルあるいは４−メトキシフェニルではなく；
Ｒ^２１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニルでも４−クロロフェニルでもはく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３１は、３，４−ジオキシメチレンフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４−または３，４−ジメチルフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換チエニル、クロロ置換チエニル、あるいはメチル置換ベンゾチアゾリルではない。

一態様では、本発明は、構造式（ＸＩＶ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ_３または可溶化基から選択され；Ｒ^２５は、水素または可溶化基から選択され；および
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；およびＲ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ^１９が

であり、Ｒ^２１がＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^２５が−Ｈの場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル基ではなく、前記化合物は、２−クロロ−Ｎ−［３−［３−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル］−４−ニトロベンズアミドではない。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３２は、必要に応じて置換された二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３２は、非置換２−フリル、２−（３−ブロモフリル）、非置換２−チエニル、非置換３−ピリジル、非置換４−ピリジル、

ではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３２は、非置換２−チエニルでも非置換ナフチルでもない。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＶＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３３は、ハロ、メチル、ニトロまたはメトキシ単独で置換されているフェニル以外の置換フェニル；２−カルボキシフェニル；４−ｎ−ペンチルフェニル；４−エトキシフェニル；２−カルボキシ−３−ニトロフェニル；２−クロロ−４−ニトロフェニル；２−メトキシ−５−エチルフェニル；２，４−ジメトキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；３，５−ジニトロフェニル；または３，４−ジメチルフェニルであり；Ｒ^２１が−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏの場合、Ｒ^３３は置換フェニルであり；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２の場合、Ｒ^３３は、非置換フェニル、４−メトキシフェニル；３，４−ジメトキシフェニルまたは４−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏの場合、Ｒ^３３は２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合、Ｒ^３３は４−メトキシフェニルではなく；および
Ｒ^２１が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３３は、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，４，５−または２，４，６−トリメチルフェニル、２，４−または３，４−ジメチルフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル，３，６−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２，５−または３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２−エトキシ−５−ブロモフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニル、２−メトキシ−３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−４−メチル−５−ブロモフェニルジ３，５−ジニトロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−４−ハロフェニル、３−メトキシ−５−クロロフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、４−ハロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−エトキシフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルまたはパラ−ビフェニル以外の置換フェニルである。

さらなる態様では、本発明は、構造式（ＸＶＩＩ）：

式中、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３から選択され、ここで、Ｒ^２３およびＲ^２４の少なくとも１個はＨであり；および
Ｒ^２９は、
ａ）２個の−Ｏ−ＣＨ_３基；
ｂ）２、３および４位に位置する３個の−Ｏ−ＣＨ_３基；または
ｃ）１個の−Ｎ（ＣＨ_３）_２基で置換されたフェニルであり；および
ｄ）Ｒ^２３がＣＨ_３の場合、１個の−Ｏ−ＣＨ_３基が２位または３位にあり、
Ｒ^２９は、必要に応じてさらに可溶化基で置換されている。

一態様では、本発明は、構造式（ＸＶＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択される）から選択され；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^１９が

であり、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３がそれぞれＣＨであり、Ｒ^２０がＨであり、かつＲ^２１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルでない。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＸ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^１９は、

から選択され、式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択される）から選択され；
Ｒ^２０ａは、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ^１９が

であり、かつＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３がそれぞれＣＨの場合、Ｒ^２０ａは可溶化基である。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３２は、必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリール、または必要に応じて置換された二環式アリールであり、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３２は、非置換チエン−２−イルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３２は、フラン−２−イル、５−ブロモフラン−２−イル、あるいは２−フェニル−４−メチルチアゾール−５−イルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３２は、非置換ナフチルでも５−クロロチエン−２−イルでもない。

さらなる態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ^２１が−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ_１’はＨでなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−の場合、Ｒ^３３は、非置換フェニルでも４−ハロフェニルでもなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３３は、非置換フェニル、２，４−または３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル、２−メトキシ−３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ、５−ブロモフェニル−３，４−ジオキシエチレンフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−または４−メチルフェニル、４−アルコキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ハロフェニル、４−ビフェニルまたは４−アセチルアミノフェニルではない。

一態様では、発明は、構造式（ＸＸＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−から選択され；およびＲ^３３は、
ａ）１個の−Ｎ（ＣＨ_３）_２基；
ｂ）３位で１個のＣＮ基；
ｃ）１個の−Ｓ（ＣＨ_３）基；または
ｄ）３位および４位を

架橋
で置換されたフェニルである。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、３，５−ジニトロフェニル、４−ブトキシフェニル、

ではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’のそれぞれが、水素の場合、Ｒ^３１は、

、非置換フェニル、２−または４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２−または４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−カルボキシフェニル、２−アジドフェニル、２−または４−アミノフェニル、２−アセタミドフェニル、４−メチルフェニル、あるいは４−メトキシフェニルではなく、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ_１’’がメチルであり；かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’’のそれぞれが水素である場合、Ｒ^３１は、２−メチルアミノフェニル、

、あるいは

ではなく、；
Ｒ^２１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−またはＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’のそれぞれが水素である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ_１’’が水素またはメチルであり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’’のそれぞれが水素である場合、Ｒ^３１は４−メチルフェニルではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^２０ａが水素または−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、かつＲ^２０、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’のそれぞれが水素である場合、Ｒ^３１は

でも

でもない。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、
ここで、
ｉ）少なくとも１個のＲ^２０は可溶化基であり、あるいは少なくとも１個のＲ_１’’’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル、あるいはその両方であり；あるいは
ｉｉ）Ｒ^２０ａは、ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２以外の可溶化基である。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ^２３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３１は、２−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ^３１は２−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合、Ｒ^３１は、非置換ベンズイミダゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、あるいは４−アセトアミドフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ_１’およびＲ_１’’’がそれぞれメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａおよびＲ_１’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は４−ニトロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’が水素の場合、Ｒ^３１は、２，３−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロメチル、２，４−ジメチル−６−ブロモフェニル、２−または４−クロロフェニル、２−（１−メチルプロピル）フェニル、５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェニル、２−または４−メチルフェニル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル、２−または４−メトキシフェニル、４−アセチル−２−メトキシフェニル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル、３−エチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロヘキシフェニル、４−（１−メチルプロピル）フェニル、４−（１−メチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、あるいは非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は、非置換ナフチル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換チエニル、

でなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、Ｒ_１’がメチルであり、Ｒ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は、非置換フリル、ニトロフェニル置換フリル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル、３−または４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、非置換フェニル、あるいはニトロ置換チエニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−であり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、Ｒ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’がそれぞれ水素の場合、Ｒ^３１は２，４−ジクロロフェニルではない。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され、かつＲ^２０およびＲ^２０ａの少なくとも１個は可溶化基であり；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ^２３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−（式中、Ｒ^２３は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。

さらなる態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され、ここで、Ｒ^２０およびＲ^２０ａの少なくとも１個は可溶化基であり；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３２は、必要に応じて置換されたフェニルである。

一態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択され、ただし、
Ｒ_１’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素またはメチルであり、Ｒ_１’’、Ｒ_２０およびＲ_２０ａがそれぞれ水素の場合、Ｒ^３３は、５，６，７，８−テトラハイドロナフチル、非置換ベンゾフリル、非置換ベンゾチアゾリル、クロロ−またはニトロ置換ベンゾチエニル、非置換フリル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ置換フリル、ジメチル置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、５−ブロモナフチル、４−メチルナフチル、１−または３−メトキシナフチル、アゾ置換ナフチル、非置換ピラジニル、Ｓ−メチル置換ピリジル、非置換ピリジル、チエニルまたはフェニル置換キノリニル、クロロ−、ブロモ−またはニトロ置換チエニル、非置換チエニル、または

ではない。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され、ここでＲ^２０またはＲ^２０ａの少なくとも１個は可溶化基であり；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択される。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^１９は、

（式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここでＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は、可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、非置換ピリジル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、あるいは非置換フリルではない。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^１９は、

（式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は、可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^１９はピラゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がチアゾリルである場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルでも、必要に応じて置換されたピリジルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、かつＲ^１９がピラゾリルの場合、Ｒ^３１は非置換インドリルでも非置換フェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、かつＲ^１９が

である場合、 Ｒ^３１は、２−メチルフェニルでも、３，４−ジメトキシフェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は２−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピラゾリルである場合、Ｒ^３１は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、あるいは４−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、非置換ベンズイミダゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピラゾリルである場合、Ｒ^３１は非置換ピリジルではなく、
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９が１−メチルピロリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、非置換フリル、非置換ピロリル、非置換ピラゾリル、非置換イソキノリニル、非置換ベンゾチエニル、クロロ置換ベンゾチエニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がチエニルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がメチルイミダゾリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、１−メチル−４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ）ピロール−２−イル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピリジル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、３−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９がチアゾリルまたはピリミジニルである場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、非置換ピリジル、非置換チエニル、非置換フェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジオキシエチレンフェニル、３−アセチルアミノ−４−メチルフェニル、３−［（６−アミノ−１−オキソヘキシル）アミノ］−４−メチルフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−ハロ−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−メチルフェニル、４−プロポキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、あるいは非置換フリルでなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、３，５−ジニトロフェニル、４−ブトキシフェニル、

、あるいはまたは

ではない。

さらに特定の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^１９は、

（式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は、可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’’’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^１９はピラゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、かつＲ^１９がピラゾリルの場合、Ｒ^３１は、非置換インドリルでも、非置換フェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピラゾリルの場合、Ｒ^３１は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、あるいは４−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９が１−メチルピロリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル；非置換フリル；非置換ピロリル；非置換ピラゾリル；非置換イソキノリニル；非置換ベンゾチエニル；クロロ置換ベンゾチエニル；２−フルオロ−４−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がチエニルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がメチルイミダゾリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、１−メチル−４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ）ピロール−２−イル、または可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９がチアゾリルまたはピリミジニルの場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではない。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈ、または可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２９は、

（式中、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、ここで、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の１個はＮである）から選択され；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’’’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。

また、１種以上の式（Ｉ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその塩、プロドラッグまたは代謝産物を含む薬学的組成物も提供される。

他の態様では、本発明は、サーチュイン調節化合物または該サーチュイン調節化合物を含む組成物を使用する方法を提供する。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を、たとえば、細胞の寿命の延長、およびたとえば老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、化学療法薬により誘導されるニューロパシー、虚血の事象を伴う神経障害、眼性疾患および／または障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症および／または紅潮などの多種多様な疾患および障害の治療および／または予防を始めとする種々の治療用途に使用する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を、筋肉性能を強化するため、筋肉ＡＴＰレベルを増加するため、あるいは低酸素または虚血状態を伴う筋肉組織損傷を治療しまたは予防するために、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける被験体において、疾患または障害を治療するためにも使用する。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少するサーチュイン調節化合物を、たとえば、ストレスに対する細胞感受性を増加、アポトーシスの増加、癌の治療、食欲の刺激および／または体重増加の刺激などの種々の治療用途のために使用する。さらに以下に記載するように、方法は、それを必要とする被験体に、医薬的に有効な量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。

ある態様では、サーチュイン調節化合物を、単独で、または他のサーチュイン調節化合物、または他の治療剤のような他の化合物と組合わせて投与してもよい。

詳細な説明
１．定義
本明細書で使用する以下の用語および語句は、以下で記載する意味を有する。他に規定しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を持つ。

単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上、明らかに他で示されていない限り複数形を含む。

本明細書で使用する用語「（薬）剤」は、１個の化合物、化合物混合物、生体高分子（たとえば、核酸、抗体、タンパク質またはその部分、たとえばペプチド）、あるいは生体物質、たとえば、細菌、植物、菌類または動物（特に、哺乳動物）の細胞または組織から作られた抽出物を示すものである。そのような薬剤の活性によって、薬剤を、被験体において局所的または全身的に作用する、生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質（複数を含む）「治療薬剤」として適切なものにする。

化合物に関連する場合の用語「生体適合性」は、当該分野で認識されており、投与されるべき被験体または患者に、投与され、吸収され、導入される、あるいは生理学的に利用可能な化合物の量、またはその一部を可能にする化合物の形態を言う。

「サーチュインの生物学的に活性な部分」は、脱アセチルする能力のような生物学的活性を有するサーチュインタンパク質の部分を言う。サーチュインの生物的に活性な部分は、サーチュインのコアドメインを含んでもよい。ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含する、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０を有するＳＩＲＴ１の生物的に活性な部分として、たとえば、ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によってエンコードされている、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３が挙げられるが、限定ではない。したがって、この領域は、コアドメインとも言われる場合もある。ＳＩＲＴ１の他の生物的に活性な部分も、コアドメインと言われることがあり、ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４でエンコードされた、ジーンバンク受託番号．ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２６１〜４４７；ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２でエンコードされたジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４２〜４９３；またはジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によってエンコードされたジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２５４〜４９５について言う。

用語「ペット」は、ネコおよびイヌを言う。本明細書で使用される用語「イヌ（複数を含む）」は、カニスファミリアリス（Ｃａｎｉｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）属のあらゆるメンバーを表し、数多くの異なる品種がある。用語「ネコ（複数を含む）」は、ネコ科の動物を言い、飼いネコおよび他のネコ科のネコ属の他のメンバーも含む。

用語「含む」および「含むこと」は、包含する、開放された意味で使用され、追加の要素を含んでもよいことを意味する。

用語「保存残基」は、ある共通の特性を有するアミノ酸の群のメンバーであるアミノ酸を言う。用語「保存性アミノ酸置換」は、同じ基からのアミノ酸による、そのような基の１つからのアミノ酸の置換（概念的、その他）を言う。個々のアミノ酸の間の共通の特性を規定する機能的方法は、同族生体の対応タンパク質間のアミノ酸変化の規格化周波数を分析する（Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．Ｅ．およびＲ．Ｈ．Ｓｃｈｉｒｍｅｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）。そのような分析によれば、アミノ酸の群を、互いで選択的に交換する基の範囲内のアミノ酸を定義し、したがって、タンパク質構造全体に対する衝撃に関し、互いが最も類似する（Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．Ｅ．およびＲ．Ｈ．Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）。この方法で定義された一連のアミノ酸基の一例として、（ｉ）ＧｌｕおよびＡｓｐ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる帯電基、（ｉｉ）Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなるプラスに帯電した基、（ｉｉｉ）ＧｌｕおよびＡｓｐからなる、マイナスに帯電した基、（ｉｖ）Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐからなる芳香族群、（ｖ）ＨｉｓおよびＴｒｐからなる窒素環基、（ｖｉ）Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅからなる大きな脂肪族非極性基、（ｖｉｉ）ＭｅｔおよびＣｙｓからなる僅かに極性の基）、（ｖｉｉｉ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＰｒｏ，からなる小さな残基、（ｉｘ）からなるＶａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅｔおよびＣｙｓからなる脂肪族基、および（ｘ）からなるＳｅｒおよびＴｈｒからなる小さな水酸基がある。

「糖尿病」は、高血糖またはケトアシドーシスを言うとともに、長期の高血糖状態またはグルコース負荷の減少に起因する慢性の一般的な代謝異常を言う。「糖尿病」は、Ｉ型およびＩＩ型（非インスリン依存性糖尿病真性またはＮＩＤＤＭ）の両方の疾患の形態を包含する。糖尿病の危険因子として、以下の因子、すなわち、男で４０インチを超える、女で３５インチを超えるウエストライン、１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、１５０ｍｇ／ｄｌを超えるトリグリセライド値、１００ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖値、または男で４０ｍｇ／ｄｌ未満の、女で５０ｍｇ／ｄｌ未満の高比重リポタンパク質が挙げられる。

サーチュインの「直接の活性化剤」は、サーチュインに結合してそれを活性化する分子である。サーチュインの「直接のインヒビター」は、サーチュインに結合してそれを抑制する分子である。

用語「ＥＤ_５０」は、当該分野で認識されている。ある実施形態では、ＥＤ_５０は、薬物の最大応答または効果の５０％を作り出す薬物の用量を意味し、あるいは試験被験体または製剤の５０％が所定の応答をする用量を意味する。用語「ＬＤ_５０」は、当該分野で認識されている。ある実施形態では、ＬＤ_５０は、試験被験体の５０％が致死する薬物の用量を意味する。用語「治療指数」は、当該分野で認識されている用語であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０で規定される薬物の治療指数を言う。

用語「インスリン過剰血症」は、血中のインスリンの濃度が正常より高い個人の状態を言う。

用語「含む」は、「含むがこれに限定されない」という意味で使用される。「含む」と「含むがこれに限定されない」は互換的に使用される。

用語「インスリン耐性」は、インスリン耐性を持たない被験体において、インスリンの正常な量で生物学的応答に対して標準以下の生物学的応答を作り出す状態を言う。

本明細書で検討する「インスリン耐性障害」は、インスリン耐性によって起こるまたは促進される疾患または状態を言う。その例として、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン耐性症候群、シンドロームＸ、インスリン耐性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、異常脂肪血症、高脂血症、異常脂肪血症、アテローム性硬化性疾患、たとえば、発作、冠状動脈疾患または心筋梗塞、過血糖症、インスリン過剰血症および／または高プロインスリン血症、体糖能障害、遅延インスリン放出、糖尿病合併症、たとえば、冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、発作、ちほう症における認識機能、網膜症、末梢神経障害、腎族障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、癌のいくつかの種類（たとえば、子宮内膜、胸、前立腺および結腸）、妊娠合併症、女性生殖器の病弱（たとえば、月経不順、不妊、不規則な排卵、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、脂肪栄養障害、コレステロール関連障害、たとえば、胆石、胆のう炎および胆石症、通風、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器系の問題、骨の関節炎が挙げられ、骨の喪失、たとえば、骨粗しょう症の予防および治療が挙げられる。

用語「家畜」は、４足の家畜を言い、食肉および種々の副産物のために育てられるものを含み、たとえば、素牛およびウシ属の他のメンバーを含むウシ、飼養豚およびイノシシ属の他のメンバーを含むブタ、めん羊およびヒツジ属の他のメンバーを含むヒツジ、家畜のヤギおよびヤギ属の他のメンバー、家畜の四足動物であって、荷役用の動物として用途などの特別の仕事のために育てられる物、家畜のウマおよびウマ属、ウマ科の他のメンバーを含むウマが挙げられる。

用語「哺乳類」は、当該分野で公知であり、代表的な哺乳類として、ヒト、霊長動物、家畜（ウシ、ブタ、その他を含む）、ペット（たとえば、イヌ、ネコ、その他）およびげっ歯類（たとえば、マウスおよびラット）が挙げられる。

化合物に関して言うときの用語「天然型」は、自然界で発見される、たとえば組成物の形態の化合物を意味する。たとえば、レスベラトロールは赤ワイン中で発見しうるので、赤ワイン中に、天然型で存在する。化合物に関しては、もし、たとえば、該化合物が精製され、自然で、該化合物と一緒に発見された他の分子の少なくともいくらかから分離されれば、該化合物は天然型ではない。「天然の化合物」は、自然界で発見することができる化合物、すなわち、人間によって設計されていない化合物を言う。天然の化合物は、人間または自然によって作られてもよい。

「天然の化合物」は、自然界で発見することができる化合物、すなわち、人間によって設計されていない化合物を言う。天然の化合物は、人間または自然によって作られてもよい。たとえば、レスベラトロールは天然の化合物である。「非天然の化合物」は、自然界に存在することが知られず、あるいは自然界では取れない化合物である。

「肥満の」個人または肥満を患う個人は、一般的に、体格指数（ＢＭＩ）が少なくとも２５またはそれを超える個人を言う。肥満は、インスリン耐性を伴う場合も伴わない場合もある。

用語「非経口投与」および「非経口的に投与された」は、当該分野で認識されていて、腸内および局所投与以外の投与の毛糸を言い、通常注射によるもので、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下、関節内、眼窩内、心臓内、真皮内、腹腔内、経気管、経皮的、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、骨髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられるがこれらに限定されない。

「患者」、「被験体」、「個人」または「ホスト」は、どれもヒトまたはヒトではない動物を言う。

用語「一致率」は、２個のアミノ酸配列の間、または２個のヌクレオチド配列の間の配列の同一性を言う。同一性は、それぞれ、比較の目的のために揃えられた、各配列における位置を比較することによって測定することができる。比較配列において同一の位置が、同じ塩基またはアミノ酸によって占められている場合、分子は、その位置で同一であり、同一の部位が同じまたは類似のアミノ酸残基（たとえば、立体特性および／または電気特性が類似）によって占められている場合、分子は、その位置で相同性（類似性）があると言うことができる。相同性、類似性、または同一性の割合として表現は、比較される配列が共に占める位置で、同一または類似のアミノ酸の数の関数で表される。相同性、類似性、または同一性の割合としての表現は、比較される配列が共に占める位置で、同一または類似のアミノ酸の数の関数で表される。種々のアラインメントアルゴリズムおよび／またはプログラムを、使用することができ、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴまたはＥＮＴＲＥＺが挙げられる。ＦＡＳＴＡおよびＢＬＡＳＴは、ＧＣＧ配列分析パッケージの一部として、入手可能であり（ウィスコンシン大学，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、たとえば、デフォルトのセッティングで使用することができる。ＥＮＴＲＥＺは、国立バイオテクノロジー情報センター、国立医学図書館、国立衛生研究所、ベテスダ、ＭＤから入手可能である。一実施形態では、２つの配列の一致率は、ＧＣＧプログラムによって、ギャップウェイト１で測定することができ、たとえば、各アミノ酸ギャップは、２つの配列の間で、単一のアミノ酸またはヌクレオチドミスマッチであるように、重さをかけられる。

アライメントの他の技術は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第２６６巻：Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９６），ｅｄ．Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社，Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ社支社，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡに記載されている。配列におけるギャップを可能にするアライメントプログラムを、配列を調整するために利用する。Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎは、配列アライメントにおけるギャップを可能にするアルゴリズムの１タイプである。Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７０：１７３−１８７（１９９７）参照。また、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈアライメント方法を使用するＧＡＰプログラムは、配列を調整するために使用することができる。代替の検索方法は、ＭＰＳＲＣＨソフトウェアを使用し、これは、ＭＡＳＰＡＲコンピューター上で動く。ＭＰＳＲＣＨは、Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを使用して、超並列コンピューター上に配列のスコアを取る。このアプローチは、関連性の低いマッチングをピックアップする能力を改善し、特に、小さなギャップおよびヌクレオチド配列エラーに寛容である。核酸がエンコードされたアミノ酸配列を、タンパク質およびＤＮＡデーターベースを検索するために使用することができる。

用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、当該分野で認識されていて、対象組成物またはその成分の運搬または移送に関係する薬学的に受容可能な物質、組成物、または媒介物、たとえば、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶剤またはカプセル化材を言う。各キャリアは、対象組成物およびその成分と相溶性があるという意味で許容しうるものでなければならず、患者に有害であってはならない。薬学的に受容可能なキャリアとして役に立つ物質のいくつかの例として、（１）糖、たとえば、ラクトース、グルコースおよびサッカロース；（２）デンプン、たとえば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、たておば、ココナッツバターおよび座剤ワックス；（９）油類、たとえば、ピーナッツ油、ココナッツ油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン湯、および大豆油；（１０）グリコール、たとえば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、たとえば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル類、たとえば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）他の無毒性物質であって、医薬製剤に使用されるものが挙げられる。

用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」は、互換的に使用される。これらは、デオキシリボヌクレオチドでもリボヌクレオチドでも、あるいはそれらの類縁体でも、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を言う。ポリヌクレオチドは、任意の三次元構造を有し、任意の公知または公知でない機能を発揮する。以下は、ポリヌクレオチドの限定ではない例示として、遺伝子または遺伝子フラグメントのコードまたは非コード領域、結合分析から定義された遺伝子座（単数、複数）、エキソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分岐状ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離ＤＮＡ、任意の配列の単離ＲＮＡ、核酸プルーブおよびプライマーがある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドのような変性ヌクレオチドおよびヌクレオチド類縁体を含んでもよい。もし存在する場合は、ヌクレオチド構造の変性は、ポリマーの組立ての前または後に行ってもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分で中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、さらに、標識成分が結合するように、さらに変性されてもよい。用語「組換え」ポリヌクレオチドは、ゲノム、ｃＤＮＡ、自然界では生じない、あるいは非天然配置中に他のポリヌクレオチドに結合している、半合成または合成期限のポリヌクレオチドを意味する。

用語「予防的」または「治療的」処置は、当該分野で認識されていて、薬物をホストに投与することを言う。望ましくない状態（たとえば、ホスト動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与されると、該処置は、予防的、すなわち、ホストが望ましくは状態に進行することから防ぐことになり、望ましくない状態の臨床症状の後に投与されると、該処置は、治療的となる（すなわち、現在ある望ましくない状態あるいはその副作用を軽減する、改善するまたはそのままに維持する）。

用語「保護基」は、当該分野で認識されていて、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基を言う。そのような保護基の例として、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエステル、アルデヒドのアセタール、およびケトンのケタールが挙げられる。保護基化学の分野は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによって、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２編，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）に検討されている。

組成物に関して、用語「発熱物質を含まない」は、組成物が投与されている被験体に有害な影響（たとえば、刺激作用、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシックショックなど）を起こすほどの量の発熱物質を含まない組成物を言う。たとえば、該用語は、たとえばリポ多糖（ＬＰＳ）のようなエンドトキシンを含まない、または実質的に含まない組成物を包含する意味である。

細胞の「複製寿命」は、個々の「母細胞」によって産生された娘細胞の数を言う。一方、「経時老化」または「経時寿命」は、栄養素が欠乏した時、非分裂細胞の集団が生存を保つ時間の長さを言う。細胞や生体に適用される場合の「細胞の寿命を増やす」または「細胞の寿命を延ばす」は、１つの細胞によって産生される娘細胞の数が増えること；たとえば、ＤＮＡやタンパク質に対するストレスおよび戦闘損傷に対処する細胞または生体の能力が増えること；および／または特定の条件、たとえばストレス（たとえば、熱ショック、浸透圧性ストレス、高エネルギー放射線、化学的に誘発されたストレス、ＤＮＡ損傷、適切ではない塩濃度、適切ではない窒素濃度または適切ではない栄養レベル）で、より長い時間、生きた状態で、持ちこたえ存在する細胞または生体の能力が増えることを言う。寿命を、本明細書で記載の方法を使用して、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または２０％と７０％との間、３０％と６０％との間、４０％と６０％との間、あるいはそれを越えて、延ばすことができる。

「サーチュイン活性化化合物」は、サーチュインタンパク質のレベルを上げるおよび／またサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増加する化合物を言う。代表的な実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％またはそれを超えて増加させる。サーチュインタンパク質の代表的な生物的活性として、たとえば、ヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増加；サイレンシングトランスクリプション；および母細胞と娘細胞との間の酸化タンパク質の分離のコントロールが挙げられる。

「サーチュイン抑制化合物」は、サーチュインタンパク質のレベルを下げるおよび／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を減少させる化合物を言う。代表的な実施形態では、サーチュイン抑制化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％またはそれを超えて減少させる。サーチュインタンパク質の代表的な生物的活性として、たとえば、ヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増加；サイレンシングトランスクリプション；および母細胞と娘細胞との間の酸化タンパク質の分離のコントロールが挙げられる。

「サーチュイン調節化合物」は、本明細書に記載する式（Ｉ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を言う。代表的な実施形態では、サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質の機能特性または生物学的活性を、上方制御し（たとえば、活性化または刺激する）、下方制御し（たとえば、抑制または抑止する）、あるいは変更する。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質を直接または間接的に調節するように作用する。ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン活性化化合物またはサーチュイン抑制化合物であってもよい。

「サーチュインタンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバーを言い、あるいは、好ましくは、ｓｉｒ２ファミリーを言い、これは酵母Ｓｉｒ２（ジーンバンク受託番号Ｐ５３６８５）、線虫（線虫）Ｓｉｒ−２．１（ジーンバンク受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、およびヒトＳＩＲＴ１（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（あるいはＡＦ０８３１０６））、およびＳＩＲＴ２（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６およびＡＦ０８３１０７）タンパク質を含む。他のファミリーメンバーとして、４つの追加の「ＨＳＴ遺伝子」といわれる酵母Ｓｉｒ２様遺伝子（Ｓｉｒ２の相同体）ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４、ならびに５つの他のヒト相同体ｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７（Ｂｒａｃｈｍａｎｎら（１９９５）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．９：２８８８およびＦｒｙｅら（１９９９）ＢＢＲＣ２６０：２７３）。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ１により類似性を占めるもの、すなわちＳＩＲＴ２とよりｈＳＩＲＴ１および／またはＳｉｒ２とのもの、たとえば、ＳＩＲＴ３が持つような、ＳＩＲＴ１中に存在するＮ末端配列の少なくとも部分を有し、ＳＩＲＴ２中にはないメンバーである。

「ＳＩＲＴ１タンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーのメンバーを言う。一実施形態では、ＳＩＲＴ１タンパク質として、酵母Ｓｉｒ２（ジーンバンク受託番号Ｐ５３６８５）、線虫Ｓｉｒ−２．１（ジーンバンク受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（あるいはＡＦ０８３１０６））、およびヒトＳＩＲＴ２（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６またはＡＦ０８３１０７）タンパク質、およびその等価物およびフラグメントが挙げられる。他の実施形態では、ＳＩＲＴ１タンパク質として、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５で記載されるアミノ酸配列からなるあるいは本質的にそれからなる配列を含むポリペプチドが挙げられる。ＳＩＲＴ１タンパク質として、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に記載されるアミノ酸配列；ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に記載されるアミノ酸配列および１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれを超える保存性アミノ酸置換；ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列の全てまたは一部を含むポリペプチド、およびその機能的フラグメントが挙げられる。本発明のポリペプチドには、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５の同族体（たとえば、オルソローグおよびパラローグ）、変異体またはフラグメントも含まれる。

「ＳＩＲＴ３タンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーノメンバーおよび／またはＳＩＲＴ１タンパク質の同族体を言う。一実施形態では、ＳＩＲＴ３タンパク質として、ヒトＳＩＲＴ３（ジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１またはＮＰ＿００１０１７５２４）、マウスＳＩＲＴ３（ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにその等価物およびフラグメントが挙げられる。他の実施形態では、ＳＩＲＴ３タンパク質として、ジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８で記載されるアミノ酸配列からなるまたは本質的にそれからなる配列を含むポリペプチドが挙げられる。ＳＩＲＴ３タンパク質として、ジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８で記載されるアミノ酸配列；ジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８で記載されるアミノ酸配列および１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれを超える保存性アミノ酸置換；ジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列の全てまたは一部を含むポリペプチド、およびその機能的フラグメントが挙げられる。また、本発明のポリペプチドは、ジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８の同族体（たとえば、オロソローグおよびパラローグ）、変異体またはフラグメントも含む。一実施形態では、ＳＩＲＴ３タンパク質は、ミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリアインターメディエートペプチダーゼ（ＭＩＰ）による切断で産生されたＳＩＲＴ３タンパク質のフラグメントを含む
アミノ酸配列に関連して使用される場合の用語「実施的に相同」は、配座の相同性を起こし、したがって１つ以上の生物的（免疫学的を含む）活性を有益な程度に維持する、それぞれの配列において、実質的に同一または類似である配列を言う。該用語は、配列の一般的な進展を含むものではない。

用語「合成的」は、当該分野で認識されていて、インビボでの、化学的または酵素的合成による生成を言う。

用語「全身的投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」および「カッ商的に投与された」は、当該分野で認識されていて、中枢神経系に直接投与以外の対象組成物、治療的物質または他の物質の投与を言い、それで、患者の全身に入り、したがって、代謝または類似の過程が起こる。

用語「治療剤」は、当該分野で認識されていて、被験体において局部的または全身的に作用する生物学的、生理学的、薬理学的に活性な物質である任意の化学的部分を言う。該用語は、動物またはヒトにおいて、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防に、または所望の身体的または精神的発育および／または状態の強化に使用する意図のある任意の物質も意味する。

用語「治療的効果」は、当該分野で認識されていて、動物、特に哺乳類、さらにヒトにおいて、薬理学的に活性な物質によって起こされる局部的または全身的効果を言う。語句「治療有効量」は、任意の治療に適用可能な合理性のある利益／リスク比率で、ある所望の局所的または全身的効果を作り出す、前記物質の量を意味する。そのような物質の治療有効量は、治療される被験体および疾患の状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与の方法などによって変化するが、当業者によって簡単に決定することができる。たとえば、本明細書に記載のある組成物は、所望の効果をそのような治療に適用できる合理性のある利益／リスク比率で作り出すのに十分な量を投与してもよい。

「転写調節配列」は、本明細書を全体通して、開始シグナル、エンハンサー、およびプロモーターのような、ＤＮＡ配列を言うために使用される一般的な用語で、作動可能に結合した、タンパク質コード配列の転写を誘発し、または制御する。好ましい実施形態では、組換え遺伝子の１つの転写は、組換え遺伝子の発現を、発現が意図される種類の細胞中で制御するプロモーター配列（または他の転写調節配列）の制御下にある。組換え遺伝子は、本明細書で記載した遺伝子の天然型の転写を制御する、それらの配列と同じまたは異なる転写調節配列の制御下にある可能性もあることが理解されるであろう。

状態または疾患を「治療する」は、状態または疾患の少なくとも１つの症状が治癒および改善することを言う。

「ベクター」は、興味のある核酸分子を、ホスト細胞の中におよび／または該細胞間に転送する自己複製核酸分子である。該用語は、主に核酸分子の細胞への挿入のために機能するベクター、主に核酸の複製のために機能する複製ベクター、およびＤＮＡまたはＲＮＡの転写および／または翻訳のために機能する発現ベクターを含む。前記機能の複数を提供するベクターも含まれる。本明細書で使用される「発現ベクター」は、適正なホスト細胞に導入された場合、ポリペプチド（複数を含む）に転写および翻訳されるポリヌクレオチドと定義される。「発現システム」は、普通、所望の発現性生物を得るために機能しうる発現ベクターから構成される適切なホスト細胞を意味する。

用語「視覚障害」は、低下した視力を言い、これは、治療（たとえば手術）時に、部分的にのみ回復可能または回復不能であることが多い。特に深刻な視覚障害を「失明」または「視力喪失」と言い、視力の完全な喪失、２０／２００より悪い視力で強制レンズでも改善できない、または２０°直径（１０°半径）未満の視野を言う。

２．サーチュイン調節剤
一態様では、本発明は、たとえば、老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、眼性疾患および障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または紅潮などを始めとする、多種多様な疾患および障害を治療および／または予防する新規なサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を、筋肉性能を強化するため、筋肉ＡＴＰレベルを増加するため、あるいは低酸素または虚血状態を伴う筋肉組織損傷を治療しまたは予防するために、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける被験体において、疾患または障害を治療するためにも使用する。本明細書で開示する他の化合物は、薬学的組成物および／または本明細書で開示する１以上の方法における用途に適している。

一実施形態では、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式（Ｉ）：

で表され、その塩も含む。
（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され；および
環Ｂは、少なくとも１個のカルボキシ、置換または非置換のアリールカルボキサミド、置換または非置換のアラルキルカルボキサミド、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルカルボニルエテニル、あるいはポリシクリルアリール基で置換され、あるいはアリール環に縮合し、かつ、必要に応じて、１以上の追加の基で置換されている。）
ある実施形態では、環Ｂは、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されている。

ある実施形態では、環Ｂは、少なくとも、置換または非置換アリールカルボキサミド、置換または非置換アラルキルカルボキサミド、あるいはポリシクリルアリール基で置換されている。

ある実施形態では、環Ｂは、少なくとも、置換または非置換ヘテロアリール基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルカルボニルエテニル基で置換されている。

他の実施形態では、本発明のサーチュイン調節化合物は、（ＩＩ）：

で表され、その塩も含む。
（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ_５、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_５、−ＯＣＯＲ_５、−ＯＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＣＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＯＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６および−ＮＯ_２からなる群から選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、−Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり；および
ｎは１または２である。）
さらなる実施形態で、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式（ＩＩａ）：

で表され、その塩も含む。
（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ_５、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_５、−ＯＣＯＲ_５、−ＯＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＣＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＯＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６および−ＮＯ_２からなる群から選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、−Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり；および
ｎは１または２である。）
さらに別の実施形態では、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式（ＩＩ）：

で表され、その塩も含む。
（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ_５、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_５、−ＯＣＯＲ_５、−ＯＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＣＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＯＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６および−ＮＯ_２からなる群から選択され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、−Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり；および
ｎは１または２である。）
ある実施形態では、構造式（ＩＩ）〜（ＩＩｂ）におけるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、−Ｈ、−ＯＲ_５および−ＳＲ_５、特に、−Ｈおよび／または−ＯＲ_５ （たとえば、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３）からなる群から選択される。

環Ａは置換されているのが好ましい。適切な置換基として、ハロゲン（たとえば、臭素）、アシルオキシ基（たとえば、アセトキシ）、アミノカルボニル基（たとえば、置換、特にカルボキシ置換フェニルアミノカルボニル基のようなアリールアミノカルボニル）およびアルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ）基が挙げられる。

さらに別の態様で、本発明は、式（ＩＩＩ）：

の新規なサーチュイン調節化合物およびその塩を提供する。
（式中、
環Ａは、必要に応じて置換され；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、−Ｈ、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、あるいは置換または非置換複素環基であり；
Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−Ｒ_５、−ＯＲ_５、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_５、−ＯＣＯＲ_５、−ＯＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＣＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＯＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＯＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｒ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６および−ＮＯ_２からなる群から選択され；
Ｒ_８は、ポリシクリルアリール基であり；および
ｎは、１または２である。）
ある実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１の１以上が−Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は、それぞれ−Ｈである。

ある実施形態では、Ｒ_８は、ヘテロアリール基、たとえば、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル基である。特定の実施形態では、Ｒ_８は、ヘテロアリール基であり、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１の１個は−Ｈである。

環Ａは、置換されているのが好ましい。適切な置換基として、ハロゲン（たとえば、臭素）、アシルオキシ基（たとえば。アセトキシ）、アミノカルボニル基（たとえば、置換、特にカルボキシ置換フェニルアミノカルボニル基のようなアリールアミノカルボニル）、およびアルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ）基、特にアルコキシ基が挙げられる。ある実施形態では、環Ａは、少なくとも１個のアルコキシまたはハロ基、特にメトキシで置換されている。

ある実施形態では、環Ａは、必要に応じて、（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）_２、ハロまたは５〜６−員へテロ環から独立して選択される３個までの置換基で置換される。

ある実施形態では、環Ａは、ニトリルでも、ピロリジル基でも置換されない。

ある実施形態では、Ｒ_８は、置換または非置換二環式ヘテロアリール基、たとえば、１個の環Ｎ原子と、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜２個の追加の環ヘテロ原子とを含む二環式ヘテロアリール基である。好ましくは、Ｒ_８は、炭素−炭素結合によって化合物の残りに結合する。そのような実施形態のあるものでは、２個の追加の環ヘテロ原子が存在し、通常、該追加の環ヘテロ原子の少なくとも１個は、ＯまたはＳである。そのような実施形態のあるものでは、合計２個の環窒素原子が存在し（０または１個のＯまたはＳも存在する）、および該窒素原子は、普通、異なる環にある。そのような実施形態のあるものでは、特にＲ_８がチエノピリミジルまたはチエノピリジニルの場合、Ｒ_８はカルボニル含有部分で置換されない。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ_８は、オキサゾロピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、またはイソインドリルから選択される。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ_８は、チアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ベンゾキサジノニル、またはイミダゾピリジルから選択される。

Ｒ_８の特定の例であって、

は構造式（ＩＩＩ）の残部への結合を示す例として、

（式中、示された結合点に直接隣接しない２個までの環炭素は、独立して、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル、またはハロ、特にＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルまたはハロで置換されている）が挙げられる。ある実施形態では、Ｒ_８は、

である。

ある実施形態では（たとえば、調節剤がサーチュイン活性化剤である場合）、Ｒ_８は、

であり、環Ａは、場合によって、（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）_２、ハロまたは５〜６員へテロ環から独立して選択される、３個までの置換基によっては置換される。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、２位および６位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で同時に置換されていない。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、２位、４位および６位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で同時に置換されていない。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、２位、３位および４位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で同時に置換されていない。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、４位が５〜６員へテロ環で置換されていない。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、３位または４位（通常４位）が、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で単独置換されていない。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、４位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）置換されず、かつ２−または３位がＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルで置換されていない。

ある実施形態では、Ｒ_８は、

であり、および環Ａは、必要に応じて、（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のハロアルキル（ここで、ハロアルキル基は、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基である）、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）_２、ハロ、または５〜６員へテロ環から独立して選択される３個までの置換基で置換される。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、３位または４位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で単独置換されていない。そのような実施形態のあるものでは、環Ａは、４位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で、および２位または３位がＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルで置換されていない。

ある実施形態では、Ｒ_８は

（たとえば、１個または２個のハロは塩素である）であり、および環Ａは、必要に応じて、（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）_２、ハロ、または５〜６員へテロ環から独立して選択される３個までの置換基で置換されているが、３位はＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で単独置換されていない。

Ｒ_８が先に記載した基の１つを有する場合のようなある実施形態では、
環Ａが、クロロ、メチル、Ｏ−メチル、Ｎ（ＣＨ_３）_２またはモルホリノから独立して選択される３個までの置換基で置換されている。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ_８は、

（ここで、示された結合点に直接隣接しない２個までの環炭素は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルまたはハロで置換され、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ、−Ｈであり；およびＲ_１０は、−Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ピペラジニル、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２または−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニルから選択される）から選択される。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ_８が

であり、かつ環Ａが３−ジメチルアミノフェニルの場合、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は、いずれも、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２でも−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２ではなく、および／またはＲ_８が

であり、かつ環Ａが、３，４−ジメトキシフェニルの場合、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は、いずれも、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３でもＣ（Ｏ）ＯＨでもない。

Ｒ_８が先に記載した基の１つを有しおよび／または環Ａが先に記載したように、必要に応じて置換されているようなある実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１の少なくとも１つは、−Ｈである。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１のそれぞれが−Ｈである。

ある実施形態では、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０またはＲ_１１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−ピペラジニル、−ＣＨ_２−メチルピペラジニル、−ＣＨ_２−ピロリジル、−ＣＨ_２−ピペリジル、−ＣＨ_２−モルホリノ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−メチルピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリジル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペリジル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（ＣＨ_３）_２（式中、ｎは１または２）から選択される。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ_１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−ピペラジニル、−ＣＨ_２−メチルピペラジニル、−ＣＨ_２−ピロリジル、−ＣＨ_２−ピペリジル、−ＣＨ_２−モルホリノ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−メチルピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピロリジル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ピペリジル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ（ＣＨ_３）_２（式中、ｎは１または２）から選択され、Ｒ_７、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ、Ｈである。

ある実施形態では、環Ａは、ニトリル基で置換され、あるいはα位が５または６員複素環で置換される。複素環の代表的な例として、ピロリジル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。

さらに別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）：

の新規なサーチュイン調節化合物またはその塩を提供する。
（式中、
ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり；
Ｌは、必要に応じて、置換された炭素環または複素環アリーレン基であり；
ＪおよびＫは、それぞれ独立して、ＮＲ_１’、Ｏ、Ｓ、または必要に応じて独立して存在せず；あるいはＪがＮＲ_１’の場合、Ｒ_１’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンがＡｒ’に結合してＡｒ’に縮合する環を形成し；あるいはＫがＮＲ_１’の場合、Ｒ_１’は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルケニレンがＬに結合してＬに縮合する環を形成し；
各Ｍは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣＲ_１’Ｒ_１’であり；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_５’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＳＲ_２’；ＯＲ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_３’；ＣＯＯＲ_２’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’（ＣＯＯＲ_２’）；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｒ_５’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_３’；アリール、Ｒ_４’またはＲ_５’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；あるいはアリール、Ｒ_４’またはＲ_５’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルから選択され；
各Ｒ_２’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_６’；独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；または独立して１〜３個のアリール、Ｒ_４’またはＲ_６’基で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニルであり；
各Ｒ_３’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’、ＣＯＯＲ_２’またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_２’であり；各Ｒ_４’は、独立して、ハロ、ＣＦ_３、ＳＲ_７’、ＯＲ_７’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_７’、ＮＲ_７’Ｒ_７’、ＮＲ_７’Ｒ_８’、ＮＲ_８’Ｒ_８’、ＣＯＯＲ_７’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７’Ｒ_７’であり；
各Ｒ_５’は、独立して、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式構造であって、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；アリール；Ｒ_６’；ハロ；イオウ；酸素；ＣＦ_３；ハロアルキル；ＳＲ_２’；ＯＲ_２’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_２’；ＮＲ_２’Ｒ_３’；ＮＲ_３’Ｒ_３’；ＣＯＯＲ_２’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_２’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’Ｒ_２’；独立して１〜３個のＲ_４’、Ｒ_６’またはアリールで置換されるＣ１−Ｃ１０アルキル；または独立して１〜３個のＲ_４’、Ｒ_６’またはアリールで置換されるＣ２−Ｃ１０アルケニルから独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ_６’は、独立して、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環構造であって、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、これらは置換されても置換されなくてもよく、ここで、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；ハロ；イオウ；酸素；ＣＦ_３；ハロアルキル；ＳＲ_７’；ＯＲ_７’；ＮＲ_７’Ｒ_７’；ＮＲ_７’Ｒ_８’；ＮＲ_８’Ｒ_８’；ＣＯＯＲ_７’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’；またはＣ（Ｏ）ＮＲ_７’Ｒ_７’から独立して選択される置換基で置換されてもよく；
各Ｒ_７’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；ハロアルキル；必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；または必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’、またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたフェニルであり；
各Ｒ_８’は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７’、ＣＯＯＲ_７’またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_７’であり；各Ｒ_９’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニルまたは必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１０’、ＳＲ_１０’、ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＣＯＯＲ_１０’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１０’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０’Ｒ_１０’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_１０’またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_１０’で置換されたフェニルであり；
各Ｒ_１０’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；必要に応じて、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１１’、ＳＲ_１１’、ＮＲ_１１’Ｒ_１１’、ＣＯＯＲ_１１’、ＮＯ_２、ＣＮで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；または必要に応じて、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_１１’、ＳＲ_１１’、ＮＲ_１１’Ｒ_１１’、ＣＯＯＲ_１１’、ＮＯ_２、ＣＮで置換されたフェニルであり；
各Ｒ_１１’は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはフェニルであり；
各ハロアルキルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず；および
各アリールは、独立して、必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；Ｒ_６’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＯＲ_９’；ＳＲ_９’；ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＣＯＯＲ_９’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）（ＣＯＯＲ_９’）；Ｎ（Ｒ_９’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル；Ｒ_９’で置き換えされている。）
本発明の好ましい実施形態では、Ａｒ、ＬおよびＡｒ’は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された５〜７員単環式環構造、または必要に応じて置換された９〜１２員二環式 環構造である。

他の好ましい実施形態によれば、
Ａｒは、

であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５は、独立して、ＣＲ_１’およびＮから選択され；および
Ｘ_６は、ＮＲ_１’、ＯおよびＳから選択される。

さらに他の好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_２はＮであり；Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

さらに他の好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_３はＮであり；Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

さらに他の好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_４はＮであり；Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

さらに他の好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_５はＮであり；Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

他の実施形態では、先の式の化合物は、式中、ＪがＮＲ_１’であり、Ｋはなく、およびＭがＣ（Ｏ）である化合物である。

さらに別の実施形態では、先の式の化合物は、式中、Ｊがなく、ＫはＮＲ_１’であり、およびＭはＣ（Ｏ）である化合物である。

さらなる実施形態で、式（ＩＶ）の化合物は、Ｊがなく、ＫがＮＲ_１’の時、ＭはＣ（Ｏ）ではなく、およびＪがＮＲ_１’であり、Ｋがない場合、ＭがＣ（Ｏ）ではない化合物である。

好ましい実施形態では、先の化合物は、Ｌが、必要に応じて置換された５〜７員炭素環、または複素環アリール基である化合物である。

さらに他の好ましい実施形態では、化合物は、Ｌが、必要に応じて置換されたフェニレン、ピリジニレン、イミダゾリレン、オキサゾリレンまたはチアゾリレンである化合物である。

特に好ましい実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたフェニレンである。

他の特に好ましい実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたピリジニレンである。

さらに好ましい実施形態では、Ｌはフェニレンである。

他のさらに好ましい実施形態では、Ｌはピリジニレンである。

これらの実施形態のいずれでも、ＡｒおよびＪは、オルソ、メタまたはパラ位で、Ｌに結合してもよい。メタ位で結合する実施形態が特に好ましい。

ある実施形態では、Ａｒ’がフェニルの場合、Ｌはフェニレンではない。そのような実施形態の例として、Ｌが、必要に応じて置換された複素環アリール基であり、かつＡｒ’が、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基である実施形態、あるいはＬが必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり、かつＡｒ’が、必要に応じて置換された複素環アリール基である実施形態が挙げられる。

さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の新規なサーチュイン調節化合物、またはその塩であって、
式中、
環Ａは、少なくとも１個のＲ_１’基で置換され；
Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_７’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’およびＲ_１１’は、先に規定した通りであり；
各ハロアルキルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基の結果となる数を超えない）であり、
各アリールは、独立して、５〜７員単環式環構造または９〜１２員二環式環構造であって、必要に応じて、１〜３個の独立した、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；Ｒ_６’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＯＲ_９’；ＳＲ_９’；ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＣＯＯＲ_９’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）（ＣＯＯＲ_９’）；Ｎ（Ｒ_９’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；１〜３個の独立したＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；１〜３個の独立したＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’，ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル；またはＲ_９’で置換され；および
環Ｂは、少なくとも１個の

（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５は、独立して、ＣＲ_１’およびＮから選択され；および
Ｘ_６は、ＮＲ_１’、ＯおよびＳから選択される）
で置換される。

好ましい実施形態では、環Ｂはフェニルまたはピリジニルである。

さらなる態様では、本発明は、式（ＩＶａ）：

の新規なサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｈｅｔは、必要に応じて置換された複素環アリール基であり；
Ｌは、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリーレン基であり；
Ａｒ’は、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基であり；および
Ｑは、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ７_１−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ７_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１７−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、

から選択され；および
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され、ここで、
Ｈｅｔが多環式ヘテロアリールであり、Ｌが必要に応じて置換されたフェニレンであり、ＱおよびＨｅｔがメタ配向でＬに結合し、かつＡｒが必要に応じて置換されたフェニルの場合、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ではない。

ある実施形態では、Ｈｅｔが多環式ヘテロアリールであり、Ｌが必要に応じて置換されたフェニレンであり、かつＡｒ’が必要に応じて置換されたフェニルである場合、Ｑは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ではない。

ある実施形態では、（たとえば、化合物がサーチュイン活性化剤である場合）、ＨｅｔおよびＱは、１−，２−または１−，３−配置でＬに結合する（たとえば、Ｌがフェニレンの場合、ＨｅｔおよびＱは、オルソまたはメタ位で結合する）。ＨｅｔおよびＱがＬに１−，３−配置で結合するある実施形態では、Ｈｅｔがベンゾキサゾリルであり、Ｌがピリジレンであり、かつＱが-ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨである場合、Ａｒ’は、３，４ジオキ
シメチレンフェニルではなく；Ｈｅｔがメチルチアゾリルであり、Ｌがフェニレンであり、かつＱが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ａｒ’は３−ジメチルアミノフェニルではなく；Ｈｅｔがオキサゾロピリジルであり、Ｌがピリジレンであり、かつＱが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨである場合、Ａｒ’は４−ジメチルアミノフェニルではなく；Ｈｅｔがオキサゾロピリジルまたはベンゾキサゾリルであり、かつＬが

である場合、Ｑは−ＮＨ−（ＳＯ）_２−ではなく；およびＨｅｔがオキサゾロピリジルであり、Ｌが

であり、かつＱが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ａｒ’は３，４−ジメトキシフェニルでもピリジルでもない。

Ｈｅｔが置換される場合、通常、Ｒ_１２、Ｎ（Ｒ_１２）_２、ＮＨ（Ｒ_１２）、ＯＲ_１２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１２）_２、Ｎ（Ｒ_１２）−ＯＲ_１２、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_１２）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、

（ここで、各Ｒ_１２は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから独立して選択される）から独立して選択される置換基によって、２個までの炭素原子が置換される。

ある実施形態では、Ｈｅｔは、オキサゾロピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはイソインドリルから選択される。他の実施形態では、Ｈｅｔは、１個の環Ｎヘテロ原子、および１〜２個のＮ、ＯまたはＳから独立して選択される追加の環ヘテロ原子を含み、たとえば、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ベンゾキサジノニルまたはイミダゾピリジルが挙げられる。

Ｈｅｔの好ましい例として、

が挙げられ、ここで、示された結合点に直接隣接しない２個までの環炭素は、独立して、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル、フェニル、ハロ、Ｎ（Ｒ_１２）_２、ＮＨ（Ｒ_１２）、ＯＲ_１２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１２）_２、Ｎ（Ｒ_１２）−ＯＲ_１２、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_１２）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、

（ここで、Ｒ_１２は、独立して、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）で置換される。

ある実施形態では、Ｌは、

（式中、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
該Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３またはＺ_４の３個以上はＮであり；
Ｚ_５およびＺ_６は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、ただし、Ｚ_５およびＺ_６の少なくとも１個はＮである）から選択され；およびＬは、必要に応じて、１〜２個の炭素原子が、Ｒ_１２、Ｎ（Ｒ_１２）_２、ＮＨ（Ｒ_１２）、ＯＲ_１２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１２）_２、Ｎ（Ｒ_１２）−ＯＲ_１２、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_１２）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、

から独立して選択される置換基で置換されている。

好ましい実施形態では、Ｌは、フェニレンまたはピリジレン、たとえば、非置換フェニレンまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される単一の置換基で置換されたフェニレン置換、あるいは非置換ピリジレン
から選択される。

ある実施形態では、Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）−、または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、特に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される。

ある実施形態では、Ａｒ’は、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルから選択される。Ａｒ’がフェニルの場合、代表的な任意の置換基は、ハロ、（必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｏ−（必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｓ−（必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、あるいは必要に応じて置換されたヘテロ環状基から独立して選択される１〜３個の置換基、あるいは隣接する環原子上の２個の置換基が一緒になって、ジオキシメチレンを形成する。

ある実施形態では、Ｈｅｔは、

から選択され、ここで、示された結合点に直接隣接しない２個までの環炭素は、独立して、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル、フェニルまたはハロで置換され；
Ｌは、非置換フェニレン、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される単一置換基で置換されたフェニレン、あるいは非置換ピリジレンから選択され；
Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され；および
Ａｒ’は、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルから選択され、ここで、該フェニルは、必要に応じて、クロロ、メチル、Ｏ−メチル、Ｓ−メチル、Ｎ（ＣＨ_３）_２、モルホリノまたは３，４−ジオキシメチレンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。

ある実施形態では、Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨから選択される。

ある実施形態では、Ａｒ’上の置換基は、クロロ、メチル、Ｏ−メチル、Ｓ−メチルまたはＮ（ＣＨ_３）_２から選択される。ある実施形態では、Ａｒ’上の唯一の置換基は、Ｏ−メチル基、特にＱに対してオルソまたはメタであるＯ−メチル基である。ある実施形態では、１個以上のＯ−メチル基がＡｒ’上にある場合、少なくとも１個は、Ｑに対してオルソまたはメタである。

ある実施形態では、Ｌはピリジルであり、ＨｅｔおよびＱは、ピリジル窒素原子に関して１，３−または２，４−位にある。そのような実施形態のあるものでは、Ｑは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−である。

ある実施形態では、Ｌがさらに置換される場合、該置換基は、普通、ＨｅｔおよびＱの両方に対してメタ位にある。

ある実施形態では、Ｑは−ＮＨ−であり、かつＨｅｔは、チアゾリルまたはオキサゾロピリジルである。

ある実施形態では、Ｑは、−ＮＨ−であり、かつＡｒはベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルである。

サーチュイン調節剤がサーチュイン活性化剤である場合のようなある実施形態では、Ｌは

であり；およびＱは−ＮＨ−（ＳＯ）_２−である。そのような実施形態のあるものでは、Ｈｅｔはオキサゾロピリジルである。Ｌ、Ｑおよび必要に応じてＨｅｔがこれらの基である場合、Ａｒ’は、ナフチルまたはフェニルであるのが有利であり、ここでＡｒ’は、必要に応じて、ＣＮ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）_２、または５〜６員へテロ環から独立して選択される１〜３個の置換基で機関される。

サーチュイン調節剤がサーチュイン活性化剤である場合のようなある実施形態では、Ｌは

であり；およびＱは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。そのような実施形態のあるものでは、Ｈｅｔはオキサゾロピリジルである。Ｌ、Ｑおよび必要に応じてＨｅｔがこれらの基である場合、Ａｒ’は、必要に応じて、ＣＮ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３直鎖または分岐状のアルキル）_２または５〜６員へテロ環から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピリジルまたはフェニルであるのが有利である。

サーチュイン調節剤がサーチュインインヒビターである場合のような、ある実施形態では、Ｈｅｔは、１個のＮヘテロ原子と、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子とを含み；
Ｌは、

であり、必要に応じて置換されており；
Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；および
Ａｒ’は、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）_２または５〜６員へテロ環から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、
ここで、Ｒ_８が非置換

である場合、環Ａは
ａ）２位および６位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で同時に置換されず；
ｂ）２位がＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルまたはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）と、３位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）とで同時に置換されず；
ｃ）３位がハロまたはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で置換され、他の全ての位置が非置換であることが同時に起こらない限り、４位がＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）で置換されず；
４位がＮ（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）_２で置換されず、あるいは５〜６員へテロ環である。
そのような実施形態のあるものでは、Ｌは非置換および／またはＨｅｔはオキサゾロピリジルである。

さらに別の態様では、本発明は、式（Ｖ）：

の新規なサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
環Ａは、必要に応じて、少なくとも１個のＲ_１’基で置換され；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は、独立して、Ｒ_１’であり；
Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_７’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’およびＲ_１１’は先に規定した通りであり；
各ハロアルキルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであって、ここで、ハロゲン原子の数は、パーハロアルキル基となる数を超えず；および
各アリールは、独立して、５〜７員単環式構造または９〜１２員二環式構造であって、これらは、必要に応じて、独立して、１〜３個のＣ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ１０シクロアルケニル；Ｒ_６’；ハロ；ハロアルキル；ＣＦ_３；ＯＲ_９’；ＳＲ_９’；ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＣＯＯＲ_９’；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；Ｎ（Ｒ_９’）（ＣＯＯＲ_９’）；Ｎ（Ｒ_９’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９’；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’；ＮＲ_９’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_６’；ＮＲ_９’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル；独立して１〜３個のＲ_６’、ハロ、ＣＦ_３、ＯＲ_９’、ＳＲ_９’、ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＣＯＯＲ_９’、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_９’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_９’、ＮＨ（ＣＯＯＲ_９’）、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_９’Ｒ_９’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９’で置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル；またはＲ_９’で置換されている。

前記化合物の好ましい実施形態は、
Ｙ_２またはＹ_３のどちらかが

であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５は、独立して、ＣＲ_１’およびＮから選択され；および
Ｘ_６は、ＮＲ_１’、ＯおよびＳから選択される。

さらに好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_２はＮであり；Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

他のさらに好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_３はＮであり；Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

他のさらに好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_４はＮであり；Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

他のさらに好ましい実施形態によれば、Ｘ_１およびＸ_５はＮであり；Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はＣＲ_１’であり；およびＸ_６はＯである。

他の態様では、本発明は、構造式（ＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、ここで、
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、かつ他は、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯである；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、該化合物は、

ではなく、あるいは
Ｒ^１９が

であり、かつＲ^２１が−ＮＨＣ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルではない。

ある実施形態では、構造式（ＶＩＩ）の化合物は以下の基を有する。
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’（式中、
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、かつ他はＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯである；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
該化合物は、

ではなく；および
Ｘ_８およびＸ_９が、それぞれ独立して、ＣＲ^２またはＣＲ_１’から選択され、Ｒ^１９が

であり、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３が、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され場合、
ａ）Ｘ_８およびＸ_９の少なくとも１個はＣＨではなく；あるいは
ｂ）Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３の少なくとも１個は、ＣＲ^２０（式中、Ｒ^２０は可溶化基）である。

ある実施形態では、Ｚ_１２がＣＲ^２０であり、Ｒ^２０が可溶化基である場合、該可溶化基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、

、あるいは

ではない。

ある実施形態では、Ｘ_８およびＸ_９が、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、Ｒ^１９が

であり、かつＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３が、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され場合、
ａ）Ｘ_８およびＸ_９の少なくとも１個は、ＣＨではなく；あるいは
ｂ）Ｚ_１０、Ｚ_１１およびＺ_１３の少なくとも１個は、ＣＲ^２０（式中、Ｒ^２０は可溶化基）である。

ある実施形態では、Ｒ^１９が

であり、かつＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３が、それぞれＣＲ^２０またはＣＲ_１’であり、Ｘ_８およびＸ_９がＣＲ^２０またはＣＲ_１’であり、Ｒ^２１が−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＲ^３１が必要に応じて置換されたフェニルである場合、Ｒ^３１は、置換フェニルであり、ＣＲ_１’部分の少なくとも１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり、あるいはＣＲ^２０の少なくとも１個のＲ^２０は、可溶化基であり、あるいはこれらの組合せである。

ある実施形態では、Ｒ^１９は、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１９は

（式中、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択される）；および
Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；および
Ｒ^３１は置換フェニルである。

そのような実施形態のあるものでは、Ｘ_９がＮの場合、Ｒ^３１は、２，４−ジメトキシフェニルではなくおよび／またはＸ_１０がＮの場合、Ｒ^３１は、ハロ置換フェニル、３，４−ジオキソエレンフェニル、あるいは３，５−ジメトキシフェニルではない。

好ましい実施形態では、Ｒ^３１は、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、ピラジノキシまたは可溶化基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。

Ｒ^３１の適切な例として、３−メトキシ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル、３−メトキシ−４−モルホリノメチルフェニル、３−メトキシ−４−ジアミノメチルフェニル、３−メトキシ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニルまたは３，５−ジメチルフェニルが挙げられる。

ある実施形態では、Ｒ^１９は、

（式中、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３の１個はＮであり、他は、独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチル、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。

そのような実施形態のあるものでは、
ａ）Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、以下のどちらかであり；
ｉ）Ｚ_１０はＮ；または
ｉｉ）Ｚ_１１はＮ、かつＲ^３１はハロフェニルまたは２−メトキシ−５−メチルフェニル；
ｂ）Ｒ^１９が

の場合、Ｒ^３１は、４−ジメチルアミノフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、あるいは３，５−ジメトキシフェニルではなく；および／または
ｃ）Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｚ_１０がＮである場合、Ｒ^３１は、４−ジメチルアミノフェニルではない。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾキサゾリルから選択される。

さらに別の実施形態では、本発明は、構造式（ＶＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ_１’がメチルで、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、

；１−メトキシナフチル；２−メトキシナフチル；または非置換２−チエニルではなく；Ｒ_１’がメチルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ^３１は

ではなく；
Ｒ_１’がメチルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、非置換ナフチル；２−メトキシ；４−ニトロフェニル；４−クロロ；２−メチルフェニル；あるいは４−ｔ−ブチルフェニルではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルではない。

ある実施形態では、Ｒ^２１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；およびＲ^３１は、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２または可溶化基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^２１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３１は、非置換フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２−モルホリノフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、または

、特にフェニル；２−メトキシフェニル；３−メトキシフェニル；２，３，４−トリメトキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；２，４−ジメトキシフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；２−メチル−３−メトキシフェニル；２−モルホリノフェニル；２−メトキシ−４−メチルフェニル；２−ジメチルアミノフェニル；または４−ジメチルアミノフェニルから選択される
さらなる実施形態で、本発明は、構造式（ＩＸ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^５０は、２，３−ジメトキシフェニル、フェノキシフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニルまたは１〜３個の置換基で置換されたフェニルから選択され、ここで、該置換基の１個は、可溶化基であり；ただし、Ｒ^５０は、可溶化基およびニトロ基で同時に置換されず、およびＲ^５０は、４位で環状可溶化基によってまたは２位でモルホリノ基によって単独で置換されない。

一態様では、本発明は、構造式（Ｘ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^５１は、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換されたナフチルから選択され、ここで、Ｒ^５１は、クロロ−ベンゾ（ｂ）チエニル、非置換ベンゾジオキソリル、非置換ベンゾフラニル、メチル−ベンゾフラニル、非置換フラニル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ−フリル、クロロフェニル−イソキサゾリル、オキソベンゾピラニル、非置換ナフチル、メトキシ−、メチル−またはハロ−ナフチル、非置換チエニル、非置換ピリジニルまたはクロロピリジニルではない。

ある実施形態では、Ｒ^５１は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピリジル、イソキサゾリル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾトリアジニル、トリアジニル、ナフチル、または

から選択され、該Ｒ^５１は、必要に応じて置換されている。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^５１は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニル、トリアジニル、または

から選択され、該Ｒ^５１は、必要に応じて置換されている。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^２３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−（式中、Ｒ^２３は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ^３１は、非置換フリル、５−（２−メチル−３−クロロフェニル）−フラニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニルあるいは非置換フェニルではなく；
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３１は、３，４−ジメトキシフェニル、４−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく；
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル、２−または４−ニトロフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−メトキシフェニル、非置換ナフチル、非置換フェニル、あるいは直鎖または分岐鎖状のアルキルまたはハロから選択される置換基で、単独にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニルあるいは非置換フェニルではなく；および
Ｒ^２２が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではない。

ある実施形態では、Ｒ^２２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ―または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３から選択される。

Ｒ^２２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３である場合のようなある実施形態では、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニルまたはベンゾキサゾリルから選択される。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’（ここで、
各Ｒ^２０は独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、他は、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＯまたはＳであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^１９が

であり、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３が、それぞれ、ＣＨであり、かつＲ^２１が−ＮＨＣ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルではない。

ある実施形態では、構造式（ＸＩ）の化合物は、以下の基を有する。
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、ここで、
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９およびＸ_１０の１個はＮであり、他は、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択される）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｘ_７がＮであり、Ｒ^１９は

であり、かつＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３がそれぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択される場合、
ａ）Ｘ_８、Ｘ_９またはＸ_１０の少なくとも１個は、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル）またはＣ−（可溶化基）であり；または
ｂ）Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３の少なくとも１個は、ＣＲ^２０（式中、Ｒ^２０は可溶化基）である。

ある実施形態では、Ｒ^２１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^１９は、

から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１９は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたチエニルまたは必要に応じて置換されたフリルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^１９は、

（式中、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択される）であり；および
Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−、または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^３１は、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、フェニル、フェノキシ、３，４−ジオキシメチレン、フルオロ、または他の可溶化基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。Ｒ^３１の適切な例として、非置換キノリニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、非置換キノキサリニル、非置換ベンゾピリミジニル、

が挙げられる。そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^３１はフェニル置換フリルではない。

ある実施形態では、Ｒ^１９は

または

（Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＣＨ_２−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチルまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^３１は、フェニル、ナフチル、ピラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾイソキサゾリル、または

から選択され、該Ｒ^３１は、必要に応じて置換されている（たとえば、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−フェニル、または他の可溶化基でから独立して選択される３個までの置換基置換されている）。Ｒ^３１の適切な例として、非置換フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−フェノキシフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、非置換２−フラニル、非置換２−チエニル、

が挙げられる。

ある実施形態では、以下の条件の１以上が適用される。
Ｘ_８がＮであり、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がフェニルの場合、Ｒ^３１は、２−メトキシ−５−ニトロフェニル、２−Ｓ−メチルフェニル、あるいは２−アセチルフェニルでなく；
Ｘ_８がＮであり、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、かつＲ^１９がフェニルの場合、Ｒ^３１は、チアジアゾール置換チエニルでも、４−メチルスルホニルフェニルでもなく；Ｘ_８がＮであり、Ｒ^２１が−ＮＨ−ＣＯ−であり、かつＲ^１９がフェニルの場合、Ｒ^３１は、２，４−ジフルオロフェニル、ピリジル置換チエニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、あるいは３−ベンジルオキシフェニルではなく；
Ｘ_９がＮであり、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、２，３，４−トリメトキシフェニルでも３，５−ジメトキシフェニルでもなく；および
Ｘ_９がＮであり、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９がフェニルの場合、Ｒ^３１は３，５−ジメトキシフェニルではない。

さらなる実施形態で、本発明は、構造式（ＸＩＩＩ）：

の化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ_１’は、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３ 直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、非置換フリル、５−ブロモフリル、非置換フェニル、ハロまたはメチルでモノ置換されたフェニル、３−または４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−ベンゾイルフェニル、２−または４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−または２−６ジフルオロフェニル、３，４−ジオキシメチレンフェニル、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−５−ブロモフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、非置換キノリニル、メチルおよびフェニルで同時に置換されているチアゾリル、あるいはエトキシ置換ピリジニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_２−ＣＨ_３）−の場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、３−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−エトキシフェニル、４−フルオロフェニルあるいは４−メトキシフェニルではなく；
Ｒ^２１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニルでも４−クロロフェニルでもはく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３１は、３，４−ジオキシメチレンフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，４−または３，４−ジメチルフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換チエニル、クロロ置換チエニル、あるいはメチル置換ベンゾチアゾリルではない。

ある実施形態では、Ｒ_１’は、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ―、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、単環式または二環式アリール、あるいは単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、可溶化基置換基を含む。

ある実施形態では、Ｒ^３１は、フェニル、ナフチル、ピラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾイソキサゾリルまたは

から選択され、該Ｒ^３１は、必要に応じて置換されている。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＣＨ_２−または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−から選択される；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたナフチル、または必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。

そのような実施形態のあるものでは、特にＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−フェノキシフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、非置換２−フラニル、非置換２−チエニル、

から選択される。

一態様では、本発明は、構造式（ＸＩＶ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ_３または可溶化基から選択され；Ｒ^２５は、水素または可溶化基から選択され；および
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ^１９が

であり、Ｒ^２１がＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^２５が−Ｈの場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル基ではなく、前記化合物は、２−クロロ−Ｎ−［３−［３−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル］−４−ニトロベンズアミドではない。

ある実施形態では、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ_３または可溶化基から選択され；Ｒ^２５は、水素または可溶化基から選択され；および
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され（特に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり）；および
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^３１は２，４−ジメトキシフェニルではない。

通常、Ｒ^２５は、Ｈ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２または

から選択される。

通常、Ｒ^２３およびＲ^２４はＨである。

通常、Ｒ^１９は、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルから選択され、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。フェニルは、必要に応じて、
ａ）３個までの−Ｏ−ＣＨ_３基；または
ｂ）１個の−Ｎ（ＣＨ_３）_２基
で置換されているが好ましい。

ある実施形態では、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ_３または可溶化基から選択され；
Ｒ^２５は、水素または可溶化基から選択され；および
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され（特に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり）；および
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ^１９がフェニルの場合、Ｒ^２３、Ｒ^２４またはＲ^２５の少なくとも１個は可溶化基であり、および該化合物は、２−クロロ−Ｎ−［３−［３−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル］−４−ニトロベンズアミドではない。

通常、Ｒ^２５は、Ｈ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、または

から選択される。

通常、Ｒ^２３およびＲ^２４はＨである。

通常、Ｒ^１９は、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルから選択され、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。フェニルは、必要に応じて、
ａ）３個までの−Ｏ−ＣＨ_３基；または
ｂ）１個の−Ｎ（ＣＨ_３）_２基
で置換されるのが好ましい。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
各Ｒ^２１は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択される）から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され（特に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり）；および
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３２は、必要に応じて置換された二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３２は、非置換２−フリル、２−（３−ブロモフリル）、非置換２−チエニル、非置換３−ピリジル、非置換４−ピリジル、

ではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３２は、非置換２−チエニルでも非置換ナフチルでもない。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＶＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され（特に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり）；および
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３ 直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３３は、ハロ、メチル、ニトロまたはメトキシ単独で置換されているフェニル以外の置換フェニル；２−カルボキシフェニル；４−ｎ−ペンチルフェニル；４−エトキシフェニル；２−カルボキシ−３−ニトロフェニル；２−クロロ−４−ニトロフェニル；２−メトキシ−５−エチルフェニル；２，４−ジメトキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；３，５−ジニトロフェニル；または３，４−ジメチルフェニルであり；Ｒ^２１が−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏの場合、Ｒ^３３は置換フェニルであり；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２の場合、Ｒ^３３は、非置換フェニル、４−メトキシフェニル；３，４−ジメトキシフェニルまたは４−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏの場合、Ｒ^３３は２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合、Ｒ^３３は４−メトキシフェニルではなく；および
Ｒ^２１が、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３３は、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，４，５−または２，４，６−トリメチルフェニル、２，４−または３，４−ジメチルフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル，３，６−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２，５−または３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２−エトキシ−５−ブロモフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニル、２−メトキシ−３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−４−メチル−５−ブロモフェニルジ３，５−ジニトロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−４−ハロフェニル、３−メトキシ−５−クロロフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、４−ハロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−エトキシフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルまたはパラ−ビフェニル以外の置換フェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＲ^２２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状の アルキルから選択され；
Ｒ^２２は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；および
Ｒ^３３は、可溶化基置換基を含むフェニルであり、ここで、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２の場合、該フェニルは、追加の置換基を含む。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＲ^２２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−から選択され、
各Ｒ_１’は、独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^２２は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである。

ある実施形態では、Ｒ^３３は、必要に応じて、３個までの炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（ＣＨ_３）またはＣＮから独立して選択される置換基で置換され；あるいは隣接する炭素原子が、

で置換され、該炭素原子が架橋される。

さらなる実施形態で、本発明は、構造式（ＸＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３から選択され、ここで、Ｒ^２３およびＲ^２４の少なくとも１個はＨであり；および
Ｒ^２９は、
ａ）２個の−Ｏ−ＣＨ_３基；
ｂ）２、３および４位に位置する３個の−Ｏ−ＣＨ_３基；または
ｃ）１個の−Ｎ（ＣＨ_３）_２基で置換されたフェニルであり；および
ｄ）Ｒ^２３がＣＨ_３の場合、１個の−Ｏ−ＣＨ_３基が２位または３位にあり、
Ｒ^２９は、必要に応じてさらに可溶化基で置換されている。

ある実施形態では、Ｒ^２９は、
ａ）２、３および４位で３個の−Ｏ−ＣＨ_３基；または
ｂ）１個の-Ｎ（ＣＨ_３）_２基で置換されたフェニルである。

一態様では、本発明は、構造式（ＸＶＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択される）から選択され；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^１９が

であり、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３がそれぞれＣＨであり、Ｒ^２０がＨであり、かつＲ^２１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルでない。

ある実施形態では、
Ｒ^１９は、

（式中、
各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
各Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
０〜２個のＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３はＮであり；
少なくとも１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
０〜１個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＳまたはＯであり；
０〜２個のＺ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択される）から選択され；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。

そのような実施形態のあるものでは、構造式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式：

で表され、またはその塩を含む。
（式中、
Ｒ^２０は、水素または可溶化基から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。

通常、構造式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＲ^１９は、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルから選択され、特に、必要に応じて置換されたフェニルである。

通常、Ｒ^２０は、Ｈ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

から選択される
通常、Ｒ^３１は、フェニル、ピラゾリル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ナフチル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフリル、キノリニル、キノキサリニルまたはベンゾチエニルから選択され、該Ｒ^３１は、必要に応じて置換されている。

通常、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−から選択される。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^２１が−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、４−シアノフェニルでも

でもなく；および／またはＲ^２１が−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３１は、４−メトキシフェニルでも４−ｔ−ブチルフェニルでもない。

そのような実施形態のあるものでは、Ｒ^１９が

または

であり、かつＲ^２１が−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、４−シアノフェニルでも

でもなく；および／またはＲ^１９が

であり、かつＲ^２１が−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−である場合、Ｒ^３１は、４−メトキシフェニルでも４−ｔ−ブチルフェニルでもない。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＸ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^１９は、

から選択され、式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＯまたはＳであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択される）から選択され；
Ｒ^２０ａは、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ^１９が

であり、かつＺ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３がそれぞれＣＨの場合、Ｒ^２０ａは可溶化基である。

通常、構造式（ＸＸ）の化合物のＲ^１９は、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルから選択され、必要に応じて置換されたフェニルである。

通常、Ｒ^２０ａは、Ｈ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

から選択される。

通常、Ｒ^３１は、フェニル、ピラゾリル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ナフチル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフリル、キノリニル、キノキサリニルまたはベンゾチエニルから選択され、該Ｒ^３１は、必要に応じて、置換されている。

通常、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−から選択される。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３２は、必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリール、または必要に応じて置換された二環式アリールであり、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３２は、非置換チエン−２−イルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３２は、フラン−２−イル、５−ブロモフラン−２−イル、あるいは２−フェニル−４−メチルチアゾール−５−イルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３２は、非置換ナフチルでも５−クロロチエン−２−イルでもない。

ある実施形態では、Ｒ^３２は、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、フリル、ピリジル、ピリミジニルまたはチエニルから選択され、該Ｒ^３２は、必要に応じて置換され、および必要に応じてベンゾ縮合されている。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３２は、ベンゾフリル、メチルフリル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリルから選択され、該メチルフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピラゾリルは、必要に応じて、ベンゾ縮合され、該Ｒ^３２は、必要に応じて置換された、またはさらに置換されている。

さらなる態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、

（式中、各Ｒ_１’は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択される）から選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ^２１が−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ_１’はＨでなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−の場合、Ｒ^３３は、非置換フェニルでも４−ハロフェニルでもなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−の場合、Ｒ^３３は、非置換フェニル、２，４−または３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル、２−メトキシ−３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ、５−ブロモフェニル−３，４−ジオキシエチレンフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−または４−メチルフェニル、４−アルコキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ハロフェニル、４−ビフェニルまたは４−アセチルアミノフェニルではない。

Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−が好ましい。

一態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−から選択され；およびＲ^３３は、
ｅ）１個の−Ｎ（ＣＨ_３）_２基；
ｆ）３位で１個のＣＮ基；
ｇ）３位および４位を

架橋
で置換されたフェニルである。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、３，５−ジニトロフェニル、４−ブトキシフェニル、

ではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’のそれぞれが、水素の場合、Ｒ^３１は、

、非置換フェニル、２−または４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２−または４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−カルボキシフェニル、２−アジドフェニル、２−または４−アミノフェニル、２−アセタミドフェニル、４−メチルフェニル、あるいは４−メトキシフェニルではなく、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ_１’’がメチルであり；かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’’のそれぞれが水素である場合、Ｒ^３１は、２−メチルアミノフェニル、

、あるいは

ではなく、；
Ｒ^２１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−またはＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’のそれぞれが水素である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ_１’’が水素またはメチルであり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’’のそれぞれが水素である場合、Ｒ^３１は４−メチルフェニルではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ^２０ａが水素または−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、かつＲ^２０、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’のそれぞれば水素である場合、Ｒ^３１は

でも

でもない。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、キノキサリニルまたはキノリニルから選択される。たとえば、Ｒ^３１は、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、または可溶化基から独立して選択される３個までの置換基で置換される。Ｒ^３１の適切な例として、４−ジメチルアミノフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル、３−メトキシ−４−（（モルホリノ）メチル）フェニル、３−メトキシ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、非置換フェニル、非置換キノキサリニル、および非置換キノリニルが挙げられる。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、
ｉ）少なくとも１個のＲ^２０は可溶化基であり、あるいは少なくとも１個のＲ_１’’’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキル、あるいはその両方であり；あるいは
ｉｉ）Ｒ^２０ａは、ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２以外の可溶化基である。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−から選択される。

ある実施形態では、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、キノキサリニルまたはキノリニルから選択される。たとえば、Ｒ^３１は、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、または可溶化基から独立して選択される３個までの置換基で置換される。Ｒ^３１の適切な例として、４−ジメチルアミノフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル、３−メトキシ−４−（（モルホリノ）メチル）フェニル、３−メトキシ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル、非置換フェニル、非置換キノキサリニル、および非置換キノリニルが挙げられる。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ^２３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３１は、２−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ^３１は２−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合、Ｒ^３１は、非置換ベンズイミダゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、あるいは４−アセトアミドフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−であり、Ｒ_１’およびＲ_１’’’がそれぞれメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａおよびＲ_１’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は４−ニトロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’が水素の場合、Ｒ^３１は、２，３−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロメチル、２，４−ジメチル−６−ブロモフェニル、２−または４−クロロフェニル、２−（１−メチルプロピル）フェニル、５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェニル、２−または４−メチルフェニル、２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル、ニトロフェニル、２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル、２−または４−メトキシフェニル、４−アセチル−２−メトキシフェニル、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニル、３−エチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロヘキシフェニル、４−（１−メチルプロピル）フェニル、４−（１−メチルエチル）フェニル、４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル、あるいは非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は、非置換ナフチル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、非置換フェニル、非置換チエニル、

でなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、Ｒ_１’がメチルであり、Ｒ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は、非置換フリル、ニトロフェニル置換フリル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル、３−または４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、非置換フェニル、あるいはニトロ置換チエニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−であり、かつＲ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−であり、Ｒ_１’’’がメチルまたは水素であり、Ｒ^２０、Ｒ^２０ａ、Ｒ_１’およびＲ_１’’がそれぞれ水素の場合、Ｒ^３１は２，４−ジクロロフェニルではない。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＩＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され、かつＲ^２０およびＲ^２０ａの少なくとも１個は可溶化基であり；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２１は、−ＮＲ^２３−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−（式中、Ｒ^２３は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−の場合、Ｒ^３１は、２−メチルフェニルでも３，４−ジメトキシフェニルでもなく；Ｒ^２１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の場合、Ｒ^３１は、２−クロロフェニルでななく；および／またはＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合、Ｒ^３１は非置換ベンズイミダゾリルではない。

さらなる態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され、ここで、Ｒ^２０およびＲ^２０ａの少なくとも１個は可溶化基であり；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３２は、必要に応じて置換されたフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^３２は、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、または２，４−ジメトキシフェニルから選択され、該Ｒ^３２は、さらに、必要に応じて、可溶化基で置換されている。

ある実施形態では、Ｒ^３２は、非置換チエニル；非置換フェニル；２−メチルフェニル；４−フルオロフェニル；４−メトキシフェニル；４−メチルフェニル；３，４−ジオキシエチレンフェニル；３−アセチルアミノ−４−メチルフェニル；３−［（６−アミノ−１−オキソヘキシル）アミノ］−４−メチルフェニル；３−アミノ−４−メチルフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；３−ハロ−４−メトキシフェニル；３−ニトロ−４−メチルフェニル；あるいは４−プロポキシｙフェニルではない。

一態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換された Ｃ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択され、ただし、
Ｒ_１’およびＲ_１’’’がそれぞれ水素またはメチルであり、Ｒ_１’’、Ｒ_２０およびＲ_２０ａがそれぞれ水素の場合、Ｒ^３３は、５，６，７，８−テトラハイドロナフチル、非置換ベンゾフリル、非置換ベンゾチアゾリル、クロロ−またはニトロ置換ベンゾチエニル、非置換フリル、フェニル−、ブロモ−またはニトロ置換フリル、ジメチル置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、５−ブロモナフチル、４−メチルナフチル、１−または３−メトキシナフチル、アゾ置換ナフチル、非置換ピラジニル、Ｓ−メチル置換ピリジル、非置換ピリジル、チエニルまたはフェニル置換キノリニル、クロロ−、ブロモ−またはニトロ置換チエニル、非置換チエニル、または

ではない。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され、ここでＲ^２０またはＲ^２０ａの少なくとも１個は可溶化基であり；
Ｒ_１’、Ｒ_１’’およびＲ_１’’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；および
Ｒ^３３は、必要に応じて置換されたヘテロアリール、あるいは必要に応じて置換された二環式アリールから選択される。

他の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物を提供し、式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^１９は、

（式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は、可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は^、非置換ピリジル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、あるいは非置換フリルではない。

特定の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^１９は、

（式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は、可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^１９はピラゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がチアゾリルである場合、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニルでも、必要に応じて置換されたピリジルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、かつＲ^１９がピラゾリルの場合、Ｒ^３１は非置換インドリルでも非置換フェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、２−メチルフェニルでも、３，４−ジメトキシフェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は２−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピラゾリルである場合、Ｒ^３１は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、あるいは４−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、非置換ベンズイミダゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピラゾリルである場合、Ｒ^３１は非置換ピリジルではなく、
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９が１−メチルピロリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、非置換フリル、非置換ピロリル、非置換ピラゾリル、非置換イソキノリニル、非置換ベンゾチエニル、クロロ置換ベンゾチエニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がチエニルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がメチルイミダゾリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、１−メチル−４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ）ピロール−２−イル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピリジル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル、３−メトキシフェニルまたは４−メトキシフェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９がチアゾリルまたはピリミジニルである場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、非置換ピリジル、非置換チエニル、非置換フェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジオキシエチレンフェニル、３−アセチルアミノ−４−メチルフェニル、３−［（６−アミノ−１−オキソヘキシル）アミノ］−４−メチルフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−ハロ−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−メチルフェニル、４−プロポキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、あるいは非置換フリルでなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９が

である場合、Ｒ^３１は、３，５−ジニトロフェニル、４−ブトキシフェニル、

ではない。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−から選択され。好ましくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。

ある実施形態では、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、キノキサリニルまたはキノリニルから選択され；好ましくは、必要に応じて置換されたフェニルである。たとえば、Ｒ^３１は、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２または可溶化基から独立して選択される３個までの置換基で基置換される。Ｒ^３１の適切な例として、４−ジメチルアミノフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；３−メトキシ−４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル；３−メトキシ−４−（（モルホリノ）メチル）フェニル；３−メトキシ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル；非置換フェニル；非置換キノキサリニル；および非置換キノリニルが挙げられる。Ｒ^３１の好ましい例として、３，４−ジメトキシフェニル；２，６−ジメトキシフェニル；または２，４−ジメトキシフェニルが挙げられ、該Ｒ^３１は、さらに必要に応じて、可溶化基で置換される。

好ましい実施形態では、Ｒ^２１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ^３１は、３−メトキシフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；または４−ジメチルアミノフェニルから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^１９は

ではない。

ある実施形態では、Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^１９は、必要に応じて置換されたピラゾリル、チアゾリル、チエニル、ピロリルあるいはピリミジニルではなく；Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の場合、Ｒ^１９はピラゾリルではなく；および／またはＲ^２１が−ＮＨ−の場合、Ｒ^１９は、必要に応じて置換されたピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、あるいはオキサジアゾリルではない。

さらに特定の実施形態において、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：

のサーチュイン調節化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈまたは可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^１９は、

（式中、
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され；および
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ_１’、Ｓ、Ｏ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’
（ここで
Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の０〜２個は、Ｎであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の少なくとも１個は、Ｎ、ＮＲ_１’、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜１個は、ＳまたはＯであり；
Ｚ_１４、Ｚ_１５およびＺ_１６の０〜２個は、ＮまたはＮＲ_１’であり；
０〜１個のＲ^２０は、可溶化基であり；および
０〜１個のＲ_１’’’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルである）から選択され）から選択され；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の場合、Ｒ^１９はピラゾリルではなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり、かつＲ^１９がピラゾリルの場合、Ｒ^３１は、非置換インドリルでも、非置換フェニルでもなく；
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、かつＲ^１９がピラゾリルの場合、Ｒ^３１は、非置換イソキサゾリル、非置換ナフチル、非置換フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、あるいは４−クロロフェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９が１−メチルピロリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、非置換フェニル；非置換フリル；非置換ピロリル；非置換ピラゾリル；非置換イソキノリニル；非置換ベンゾチエニル；クロロ置換ベンゾチエニル；２−フルオロ−４−クロロフェニル、あるいは可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がチエニルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではなく；
Ｒ^２０ａが可溶化基であり、Ｒ^１９がメチルイミダゾリルであり、かつＲ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^３１は、１−メチル−４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ）ピロール−２−いる、または可溶化基で単独置換されたフェニルではなく；および
Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ^１９がチアゾリルまたはピリミジニルの場合、Ｒ^３１は非置換フェニルではない。

ある実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−から選択され、好ましくは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。

ある実施形態では、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、キノキサリニルまたはキノリニルから選択され；好ましくは、必要に応じて置換されたフェニルである。たとえば、Ｒ^３１は、必要に応じて、−ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２または可溶化基から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。Ｒ^３１の適切な例として、
４−ジメチルアミノフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３，５−ジメトキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；３−メトキシ−４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル；３−メトキシ−４−（（モルホリノ）メチル）フェニル；３−メトキシ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル；非置換フェニル；非置換キノキサリニル；および非置換キノリニルが挙げられる。Ｒ^３１の好ましい例として、３，４−ジメトキシフェニル；２，６−ジメトキシフェニル；または２，４−ジメトキシフェニルが挙げられる、該Ｒ^３１は、さらに、必要に応じて、可溶化基で置換されている。

好ましい実施形態では、Ｒ^２１は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３１は、３−メトキシフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；または４−ジメチルアミノフェニルから選択される。

さらに別の態様では、本発明は、構造式（ＸＸＶＩＩＩ）：

の化合物またはその塩を提供し、
式中、
Ｒ^２０およびＲ^２０ａは、それぞれ独立して、Ｈ、または可溶化基から選択され；
Ｒ_１’およびＲ_１’’は、それぞれ独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルから選択され；
Ｒ^２９は、

（式中、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ^２０またはＣＲ_１’から選択され、ここで、Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３の１個はＮである）から選択され；
０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；
０〜１個のＲ_１’’’は、必要に応じて置換されたＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであり；および
Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＮＲ_１’−，−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’―、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−Ｏ−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；および
Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式または二環式アリール、あるいは必要に応じて置換された単環式または二環式ヘテロアリールから選択される。

ある実施形態では、Ｒ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、たとえば、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは４−ジメチルアミノフェニルである。

ある実施形態では、Ｒ^２１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。

好ましい実施形態では、Ｒ^２１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ^３１は、必要に応じて置換されたフェニル、たとえば、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは４−ジメチルアミノフェニルである。

サーチュイン調節剤がサーチュインインヒビターである場合のようなさらなる態様では、本発明は、式（ＶＩ）：

の新規なサーチュイン調節化合物、またはその塩を提供し、
式中、
Ｈｅｔは、必要に応じて置換された複素環アリール基であり；および
Ａｒ’は、必要に応じて置換された炭素環または複素環アリール基である。

ある実施形態では、Ｈｅｔは、１個のＮヘテロ原子およびＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含み、たとえば、オキサゾロピリジルが挙げられる。

ある実施形態では、Ａｒ’は、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリルから選択される。Ａｒ’が置換フェニルの場合、通常それは、ハロ、メチル、Ｏ−メチル、Ｓ−メチルまたはＮ（ＣＨ_３）_２、モルホリノ、あるいは３，４−ジオキシメチレンから独立して選択される１〜３子の置換基で置換される。

本発明の新規な化合物を含む本発明の化合物は、本明細書で記載される方法でも使用することができる。

本明細書に記載される化合物およびその塩は、対応する水和物（たとえば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）および溶媒和物も含む。一般的に、当業者は、溶媒和物および水和物を製造するための適切な溶剤を選択することができる。

化合物およびその塩は、アモルファスまたは結晶（共結晶および多形体を含む）の形で存在することができる。

先に記載した化合物において、可能性のある基として記載した二価の基は、配向の結果分子が安定するのであれば、配向でも有することができる。しかし、二価の基（たとえば、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−）の左手側が、二価のアリーレンまたはヘテロアリーレン基（たとえばＲ^１９）に結合し、該二価の基の右手側が一価のアリール基（たとえばＲ^３１）に結合するのが好ましい。

ヒドロキシル置換基を有する本発明のサーチュイン調節化合物は、他に示されていない限り、関連する二次代謝産物、たとえば、ホスフェート、サルフェート、アシル（たとえば、アセチル、脂肪酸アシル）および糖（たとえば、グルクロンデート、グルコース）誘導体（たとえば、ヒドロキシル基の）、特に、サルフェート、アシルおよび糖誘導体も含む。言い換えれば、置換基−ＯＨは、−ＯＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋（式中、Ｍ^＋は、適切なカチオン（好ましくは、Ｈ^＋、ＮＨ_４ ^＋、あるいはＮａ^＋またはＫ^＋のようなアルカリ金属イオン）、および

のような糖類も含む。これらの基は、一般的に、加水分解または代謝（たとえば酵素）分解によって−ＯＨに開裂する。

ある実施形態では、本発明の化合物は、表４〜６に開示される種の１種以上は包含しない。そのような実施形態のあるものでは、本発明の化合物に化合物７は含まれない。

本発明のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特にサーチュインタンパク質デアセチラーゼ活性を、有効に調節する。

前記特性とは切り離して、あるいはそれに付け加えて、ある本発明のサーチュイン調節化合物は、ＰＩ３−キナーゼの抑制、アルドレダクターゼの抑制、チロシンキナーゼの抑制、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠状脈拡張活性または鎮痙活性の１以上を、サーチュインタンパク質（たとえば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のような）の脱アセチル化活性を調節するのに有効な化合物の濃度で、実質的に有しない。

アルキル基は、直鎖、分岐状または環状非芳香族炭化水素であって、完全に飽和のものである。通常、直鎖または分岐状アルキル基は、通常１〜約２０個の、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有し、環状アルキル基は、３〜約１０個の、好ましくは３〜約８個の炭素原子を有する。直鎖および分岐状アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４直鎖および分岐状アルキル基を、「低級アルキル」基とも言う。

アルケニル基は、直鎖、分岐状または環状非芳香族炭化水素であって、１個以上の二重結合を含むものを言う。通常、二重結合は、アルケニル基の末端に存在せず、したがって二重結合は他の官能基とは隣接しない。

アルキニル基は、直鎖、分岐状または環状非芳香族炭化水素であって、１個以上の三重結合を含むものである。通常、三重結合は、アルキニル基の末端に存在せず、したがって、他の官能基とは隣接しない。

環（たとえば、５〜７員環）または環状基として、炭素環状環および複素環状環が含まれる。そのような環は、飽和でも不飽和でもよく、芳香族環も含む。複素環は、通常、１〜４のヘテロ原子を含む。ただし、酸素原子およびイオウ原子は、互いに隣り合うことはない。

芳香族（アリール）基として、炭素環芳香族基、たとえば、フェニル、ナフチルおよびアントラシル、ならびにヘテロアリール基、たとえば、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。

また、芳香族基は、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が、１個以上の他のヘテロアリール環に縮合している、縮合多環式芳香族環構造も含む。例として、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。

非芳香族複素環は、環内に、窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子を１個以上含む非芳香族炭素環である。環は、５、６、７、８員環が可能である。例として、テトラハイドロフリル、テトラハイドロチオフェニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびチアゾリジニル、および糖の環状形体を持つものが挙げられる。

第二環へ縮合された環は、少なくとも１個の共通結合を共有する。

アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル非芳香族複素環 またはアリール基（炭素環およびヘテロアリール）上の適切な置換基は、開示された化合物に、ここで開示する特性以外の１以上の特性を実質的に邪魔しないものである。置換基のない化合物と比較して、置換基を持つ化合物において、特性が約５０％を超えるまで、減少させられた場合、該地位環基は化合物の特性を実質的に妨害する。適切な置換基の例として、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−ＯＲ^ａ、−Ｏ−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＮ、−ＮＯ^２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^ａ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−ＣＯＯＲ^ａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^ａ、−ＣＯＮ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−ＮＨＣＯＲ^ａ、−ＮＲＣＯＲ^ａ，−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＲ^ａＨ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−ＮＲ^ｃＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^ｃＣＯＮＲ^ａＨ、−ＮＲ^ｃＣＯＮ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−ＮＨＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−Ｎ（Ｒ^ａＲ^ｂ），−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−ＮＨＲ^ａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−Ｎ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−ＮＲ^ｄＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ^ａ、−ＮＲ^ｄ＿Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−ＮＨ_２、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−ＮＨＲ^ａ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（＝ＮＲ^ｃ）−Ｎ（Ｒ^ａＲ^ｂ）、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＮＨＲ^ａ、−ＮＨＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲ_ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲ^ａ、−ＣＨ＝ＣＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａＲ^ｂ、ＣＲ^ｃ＝ＣＨＲ^ａ、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＣＲ^ａ、−ＳＨ、−ＳＯ_ｋＲ^ａ（ｋは０、１または２）、−Ｓ（Ｏ）_ｋＯＲ^ａ（ｋは０、１または２）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２が挙げられる。Ｒ^ａ〜Ｒ^ｄは、それぞれ独立して、脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基が挙げられ、好ましくはアルキル、ベンジルまたはアリール基である。さらに、−ＮＲ^ａＲ^ｂは、互いに一緒になって、置換または非置換非芳香族複素環基を形成することもできる。非芳香族複素環基、ベンジル基またはアリール基は、置換基として、脂肪族または置換脂肪族基を有することもできる。また、置換脂肪族基は、置換基として、非芳香族複素環、置換非芳香族複素環、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有することもできる。置換脂肪族非芳香族複素環基、置換アリールまたは置換ベンジル基は、複数の置換基を有することができる。

置換基と本発明で予定された変数との組合せは、安定な化合物を形成する結果となる時のみ行われる。本明細書で使用する、用語「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述する目的に有用なように、十分な時間化合物の保存を保つ化合物を言う。

水素結合供与基は、部分的にプラスに荷電している水素原子（たとえば、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ）、または水素結合を供与しうる基に代謝する基（たとえば、エステル）を有する官能基である。

本明細書で使用される「可溶化基」は、化合物内に含まれ、該基を含まない類似の化合物に比べて、化合物の水溶解性を改善するまたは増加するのに十分な親水性を有する部分である。親水性は、いかなる手段、たとえば、使用する条件下でイオン化し、電荷部分を形成する官能基（たとえば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、アミン類など）；永久電荷を含む基（たとえば、第四級アンモニウム基）；および／またはヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａ−、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａなど、ここで、Ｒ^ａは、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、フェニル、ナフチル、（Ｃ７−Ｃ２０）アリールアルキルおよびベンジルから選択され、該Ｒ^ａは、必要に応じて置換されていて；およびｙは、０〜６の整数である）、合によっては置換された複素環基（たとえば、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｂ、ここで、Ｒ^ｂは、必要に応じて置換された飽和単環式複素環、必要に応じて置換された飽和二環式縮合複素環、必要に応じて置換された飽和二環式スピロ複素環、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて部分的に置換された非アリール複素環から選択され；およびｎは０〜２の整数である）を、含ませることにより達成することができる。Ｒ^ａまたはＲ^ｂ上の置換基は、この定義の範囲内にあるそれらの非置換相当部分に渡って、水溶性を改善または増加させる必要はないことは理解すべきである。そのような置換基が、非置換Ｒ^ａまたはＲ^ｂ部分によって影響される水溶性の改善に大きく逆行しないことが求められる全てである。

一実施形態では、可溶化基は、可溶化基を持たない対応する化合物の水溶性の少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍、さらに好ましくは少なくとも２０倍、最も好ましくは少なくとも５０倍増加させる。

好ましい一実施形態では、可溶化基は、式：
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１００−Ｎ（Ｒ^１０１）（Ｒ^１０１）
で表される。
（式中、
ｎは０、１または２から選択され；
Ｒ^１００は、結合、−Ｃ（Ｏ）―または−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎから選択され；および
各Ｒ^１０１は、独立して、
ａ）水素；
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐状のアルキルであって、該アルキルは、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｒ_１’）（Ｒ_１’）または＝Ｏで置換されており；

ｆ）両Ｒ^１０１部分は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、構造：

または

を形成し；または
ｇ）両Ｒ^１０１部分は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
１〜３個の追加のＮ原子を含む５員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ_１’で置換されている；から選択され、
ここで
各Ｚは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_１’−または−Ｃ（Ｒ^５０）（Ｒ^５０）−から選択され；
Ｚ_２０、Ｚ_２１、Ｚ_２２およびＺ_２３の少なくとも３個は、−Ｃ（Ｒ^５０）（Ｒ^５０）−であり；
Ｚ_２４、Ｚ_２５、Ｚ_２６、Ｚ_２７およびＺ_２８の少なくとも３個は、−Ｃ（Ｒ^５０）（Ｒ^５０）−であり；
Ｚ_３０、Ｚ_３１、Ｚ_３２およびＺ_３３の少なくとも４個は、−Ｃ（Ｒ^５０）（Ｒ^５０）−であり；および
Ｚ_３４、Ｚ_３５、Ｚ_３６、Ｚ_３７およびＺ_３８の少なくとも４個は、−Ｃ（Ｒ^５０）（Ｒ^５０）−であり；
各Ｒ_１’は、独立して、水素、あるいはＣ_１−Ｃ_３直鎖または分岐状のアルキルであって、必要に応じて、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２または＝Ｏから独立して選択される１個以上の置換基で置換されたアルキルから選択され；
各Ｒ^５０は、独立して、Ｒ_１’、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４直鎖または分岐状のアルキル）、Ｎ（Ｒ_１’）（Ｒ_１’）、＝ＣＲ_１’、ＳＲ_１’、＝ＮＲ_１’、＝ＮＯＲ_１’または＝Ｏから選択され；
任意の２個の適切な非環状Ｒ^５０は、必要に応じて、直接またはＣ_１〜Ｃ_２アルキレン、アルケニレンまたはアルカンジイリデン架橋を介して他と結合し、二環式縮合またはスピロ環を形成し；および
任意の

環構造は、必要に応じて、ベンゾ縮合または単環式ヘテロアリールに縮合して、二環式環を形成する。

明確にするために、用語「Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレン、アルケニレンまたはアルカンジイリデン架橋」は、多価構造：−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または＝ＣＨ−ＣＨ＝を意味する。他のものに結合している場合もある２個のＲ^５０部分は、同じ炭素原子上にも異なる炭素原子上にも存在することができる。前者は、スピロ二環式環を生成し、一方後者は、縮合二環式環を生成する。２個のＲ^５０が他のものに結合し、環を形成（直接であろうと、列挙した架橋の１つを介してであろうと）する場合、各Ｒ^５０上の１個以上の末端水素原子が失われることは、当業者には明らかであろう。したがって、環を形成するために利用可能な「適切な非環状Ｒ^５０」部分は、少なくとも１個の末端水素原子を含む非環状Ｒ^５０である。

他の好ましい実施形態では、可溶化基は、式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｒ^１０１（式中、ｎおよびＲ^１０１は先に規定した通り）の部分である。

他の好ましい実施形態では、可溶化基は、式：−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１’（式中、ｎおよびＲ_１’は先に規定した通り）の部分である。

さらに好ましい実施形態では、可溶化基は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^１０２から選択され、式中、ｎは、０、１または２であり；Ｒ^１０２は、

（式中、Ｒ_１’は先に規定した通りである）から選択される。

さらにより好ましい実施形態では、可溶化基は、２−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピペラジニルメチル、ジメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、４−アミノピペリジン−１−イル−メチル、４−フルオロピペリジン−１−イル−メチル、モルホリノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−オキソ−４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル、４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル、３−オキソピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、２，３−ジオキソプロピルアミノメチルチアゾリジン−３−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルメチル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、チオモルフォリン−４−イルメチル、１−オキソチオモルフォリン−４−イルメチル、１，１−ジオキソチオモルフォリン−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、Ｎ−メチル（１−アセチルピペリジン−４−イル）−アミノメチル、Ｎ−メチルキヌクリジン−３−イルアミノメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−３−イル−オキシメチルまたは４−フルオロピペリジン−１−イルから選択される。

先に記載した定義の範囲内に含まれないが、用語「可溶化基」は、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン）およびその誘導体の７位に結合することが開示された部分も含み、これは、ＰＣＴ公報国際公開第２００５０２６１６５号、第２００５０４９６０２号および第２００５０３３１０８号パンフレット、および欧州特許第０３４３５２４号、第０６８８７７２号、第０１５３１６３号、第０１５９１７４号公報に記載があり、また、「水可溶化基」は、芸国特許公報第２００６／００３５８９１号に記載されている。これらの特許公報のそれぞれの開示は、参照によって本明細書に組入れられる。

のような構造で示される二重結合は、（Ｅ）および（Ｚ）配置の両方を含むことを示すものである。二重結合は（Ｅ）配置であるのが好ましい。

糖は、直鎖ポリヒドロキシアルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体であり、少なくとも３個の炭素原子を含む。糖は、直線状分子として存在することもできるが、環状分子（たとえば、ピラノースまたはフラノース型）として存在するのが好ましい。糖は、グルコースまたはグルクロン酸のような単糖が好ましい。本発明の実施形態では、たとえば、糖で誘導化された化合物の長い残留が求められる場合、糖は非天然のものが好ましい。たとえば、１個以上のヒドロキシル基は、他の基、たとえば、ハロゲン（たとえば塩素）で置換する。１以上の炭素原子での立体化学的配置は、天然の糖と比べると、変更することもできる。適切な非天然の糖の一例は、スクラロースである。

脂肪酸は、長鎖炭化水素部分を有するカルボン酸である。脂肪酸は、通常１２〜２４の範囲の、しばしば１４〜２０の範囲の偶数の炭素原子を有する。脂肪酸は、飽和でも不飽和でもよく、また、置換でも非置換でもよいが、通常非置換である。脂肪酸は、天然でも非天然でもよい。本発明の実施形態では、たとえば脂肪酸部分を有する化合物が長い残留時間を求められる場合、脂肪酸は、非天然であるのが好ましい。脂肪酸のアシル基は、炭化水素部分と、カルボン酸官能性のカルボニル部分とで構成されるが、カルボン酸官能性に伴う−ＯＨ部分は除かれる。

また、本明細書で記載されるサーチュイン調節化合物の塩、好ましくは薬学的に受容可能な塩も本発明に含まれる。十分な酸性基、十分な塩基性基および両官能基を有する本発明の化合物は、多くの無機塩基、ならびに無機および有機酸のいかなるものとも反応し、塩を形成することができる。あるいは、本来帯電している化合物、たとえば、四級窒素を有する化合物は、適切な対イオン（たとえば、ブロミド、クロリド、またはフロリ度、特にブロミド）で塩を形成することができる。

酸付加塩酸を形成するために普通使用される酸は、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、スクシン酸、クエン酸。安息香酸、酢酸などである。そのような塩類の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化塩、臭化塩、ヨウ化塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、ペンタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキセン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジｄｉニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデル酸塩などが挙げられる。

塩基付加塩としは、無機塩基、たとえば、アンモニア、あるいはアルカリまたはアルカリ土塁金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、などから誘導される塩が上げられる。したがって、本発明の塩を製造するのに有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。

他の実施形態によれば、本発明は、先に規定したサーチュイン調節化合物を製造する方法を提供する。化合物は、従来の技術を使用して合成してもよい。コレラの化合物を、容易に入手しうる材料から従来のように合成するのが有利である。
したがって、一実施形態は、以下の合成スキームを使用して、本明細書に記載の構造の化合物を製造する方法に関する。

当業者であれば、理解するであろう。合成スキームまたは類似の変法は、普通、Ｒ基の種々の基を、たとえば、以下の表の化合物のような本発明の範囲内に入る化合物に導入することを可能にする。

当業者によって理解できるように、上記合成スキームは、本願で記載し、クレームする化合物を合成することができる全ての方法の総合的なリストを含むものではない。さらなる方法が当業者に明らかになるであろう。さらに、先の種々の合成ステップは、異なった順番で行って、所望の化合物を得てもよい。本明細書で記載のサーチュイン調節化合物を合成するのに有用な合成化学的変換反応および方法は、当該分野において公知であり、たとえば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２編（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ
Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔ ｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）に記載がある。

代表的な例示では、サーチュイン調節化合物は、細胞の細胞膜を通過する。たとえば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％または９５％の細胞透過性を有する。

また、本明細書に記載するサーチュイン調節化合物は、以下の特性の１個以上を有する。すなわち、化合物は、細胞または被験体に対して本質的に無毒である。サーチュイン調節化合物は、有機分子、または２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の小分子である。化合物は、常圧の条件下で、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の半減期を有する。化合物は、溶液中で少なくとも３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の半減期を有する。サーチュイン調節化合物は、溶液中で、レスベラトロールより約少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍まで安定である。サーチュイン調節化合物は、ＤＮＡ修復ファクターＫｕ７０の脱アセチル化を促進する。サーチュイン調節化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進する。化合物は、一般交換率を増やし、細胞のＴＮＦ誘導アポトーシスの感受性を強化する。

ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度（たとえば、インビボ）で、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩ、またはＨＤＡＣ ＩおよびＩＩを抑制する実質的ないかなる能力も有しない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン活性化化合物であり、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するためのＥＣ_５０がＨＤＡＣ Ｉおよび／またはＨＤＡＣ ＩＩを抑制するためのＥＣ_５０の少なくとも５倍少ない、より好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、１０００倍少ないＥＣ_５０を持つように選択してもよい。ＨＤＡＣ Ｉおよび／またはＨＤＡＣ ＩＩ活性を表化する方法は、当該分野でよく知られており、そのようなアッセイを実施するキットを、商業的に購入してもよい。たとえば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ社（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；ｗｏｒｌｄ ｗｉｄｅ ｗｅｂ ａｔ ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびＴｈｏｍａｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｗｅｄｅｓｂｏｒｏ，ＮＪ；ｗｏｒｌｄ
ｗｉｄｅ ｗｅｂ ａｔ ｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）参照。

ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン同族体を調節するいかなる実質的な能力も有しない。一実施形態では、ヒトサーチュインタンパク質の活性化剤は、ヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度（たとえば、インビボ）で、低級真核細胞、特に酵母またはヒト病原菌から、ヒトサーチュインのタンパク質を活性化するいかなる実質的な能力も有しないかもしれない。たとえば、サーチュイン活性化化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３のようなヒトサーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するためのＥＣ_５０が、Ｓｉｒ２（たとえば、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）その他）のような酵母サーチュインを活性化するためのＥＣ_５０より少なくとも５倍少ない、より好ましくは少なくとも１０倍、１００倍、さらに１０００倍少ないＥＣ_５０を持つように選択してもよい。他の実施形態では、低級真核細胞、特に酵母またはヒト病原菌からのサーチュインタンパク質のインヒビターは、低級真核細胞からのサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を抑制するのに有効な濃度（たとえばインビボ）で、ヒトからのサーチュインタンパク質を抑制するいかなる実施的な能力も有しない。たとえば、サーチュイン抑制化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３のようなヒトサーチュインデアセチラーゼ活性を抑制するためのＥＣ_５０が、Ｓｉｒ２（たとえば、カンジダ、酵母、その他）のような酵母サーチュインを抑制するためのＩＣ_５０より少なくとも５倍少ない、より好ましくは少なくとも１０倍、１００倍、さらに１０００倍少ないＩＣ５０を持つように選択してもよい。

ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、たとえば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種以上のような、サーチュインタンパク質同族体の１種以上を調節する能力を有する。一実施形態では、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３タンパク質の両方を調節する能力を有する。

他の実施形態では、ＳＩＲＴ１調節剤は、ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を調節するのに有効な濃度（たとえばインビボ）で、他のサーチュインタンパク質同族体、たとえば、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種以上を調節するいかなる実質的な能力を有しない。たとえば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性を調節するためのＥＤ_５０が、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種以上を調節するためのＥＤ_５０より少なくとも５倍少ない、より好ましくは少なくとも１０倍、１００倍、さらに１０００倍少ないＥＤ_５０を持つように選択してもよい。一実施形態では、ＳＩＲＴ１調節剤は、ＳＩＲＴ３タンパク質を調節するいかなる実質的な能力を有しない。

他の実施形態では、ＳＩＲＴ３調節剤は、ヒトＳＩＲＴ３のデアセチラーゼ活性を調節するのに有効な濃度（たとえばインビボ）で、他のサーチュインタンパク質同族体、たとえば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種以上を調節するいかなる実質的な能力を有しない。たとえば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ３デアセチラーゼ活性を調節するためのＥＤ_５０が、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種以上を調節するためのＥＤ_５０より少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも１０倍、１００倍、さらに１０００倍少ないＥＤ_５０を持つように選択してもよい。一実施形態では、ＳＩＲＴ３調節剤は、ＳＩＲＴ１タンパク質を調節するいかなる実質的な能力も有しない。

ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、約１０^−９Ｍ、１０^−１０Ｍ、１０^−１１Ｍ、１０^−１２Ｍまたはそれ未満のサーチュインタンパク質の結合親和性を持つ。サーチュイン調節化合物は、その基質またはＮＡＤ＋（または他の補因子）のサーチュインタンパク質に関する見かけのＫｍを、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍または１００倍で、減少（活性化剤）または増加（インヒビター）することができる。ある実施形態では、Ｋｍ値は、本明細書で記載する質量スペクトルアッセイを使用して測定される。好ましい活性化化合物は、基質または補因子のサーチュインのＫｍを、類似の濃度で、レスベラトロールによって生じる値より大きく減少し、あるいは、基質または補因子のサーチュインのＫｍを、より低い濃度で、レスベラトロールによって生じる値と同程度に減少する。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のＶｍａｘを、少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、または１００倍増加することができる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＤ５０が、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、または約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭ、あるいは約１０〜１００μＭである。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を、細胞測定または細胞ベースアッセイで測定して、少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、または１００倍に調節することができる。サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性誘導を、レスベラトロールの同じ濃度と比較して、少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍、または１００倍大きく起こすことができる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ５を調節するためのＥＤ５０が、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３を調節するためのＥＤ５０より、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍大きい。

３．代表的な用途
ある態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節する方法、およびその使用方法を提供する。

ある実施形態では、本発明は、サーチュイン調節化合物を使用する方法であって、サーチュイン調節化合物がサーチュインタンパク質を活性化する、たとえば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加する方法を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物は、たとえば、細胞の寿命を延ばす、ならびに老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または紅潮などを始めとする多種多様の疾患および障害を治療および／または予防することを含む種々の治療用途に有用である。該方法は、それを必要とする被験体に、ａ 治療有効量のサーチュイン調節化合物、たとえば、サーチュイン活性化化合物を投与することを含む。

他の実施形態では、本発明は、サーチュイン調節化合物を使用する方法であって、サーチュイン調節化合物がサーチュイン活性を減少する、たとえば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少する方法を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少するサーチュイン調節化合物は、たとえば、ストレスに対する細胞感受性の増加（放射線感受性および／または化学療法感受性の増加を含む）、アポトーシスの量および／または速度の増加、癌の治療（必要に応じて他の化学療法剤と組合わせて）、食欲の刺激および／または体重増加の刺激などを含む多様な治療用途に有用である。該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量のサーチュイン調節化合物、たとえば、サーチュイン抑制化合物を投与することを含む。

出願人は理論によって縛られることを望まないが、本発明の活性化剤およびインヒビターは、サーチュインタンパク質内の同じ位置（たとえば、活性部位または活性部位のＫｍまたはＶｍａｘに影響を与える部位）で、サーチュインと相互作用するのではないかと考えられる。これが、サーチュイン活性化剤およびインヒビターのあるクラスが実質的な構造類似性を有しうる理由であると考えられる。

ある実施形態では、本明細書で記載するサーチュイン調節化合物は、単独で、あるいは他の化合物と組合わせて摂取してもよい。一実施形態では、２種以上のサーチュイン調節化合物の混合物を、それを必要とする被験体に投与してもよい。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を、１種以上の次の化合物、すなわち、レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノールまたはクエルセチンと共に投与してもよい。代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物を、ニコチン酸と組合わせて投与してもよい。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少するサーチュイン調節化合物を、以下の化合物の１種以上とともに投与してもよい。ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラニム（ｓｕｒａｎｉｍ）；ＮＦ０２３（Ｇ−タンパク質拮抗剤）；ＮＦ２７９（プリン受容体拮抗剤）；トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキン（３，５，７，３’，４’，５’部位上にヒドロキシ）；（−）−エピガロカテキンガレート（５，７，３’，４’，５’部位上にヒドロキシおよび３部位にガレートエステル）；シアニジンクロライド（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウムクロライド）；デルフィニジンクロライド（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウムクロライド）；ミリセチン（カンナビスセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール（ｓｉｒｔｉｎｏｌ）；およびスプリトマイシン（ｓｐｌｉｔｏｍｉｃｉｎ）（たとえば、Ｈｏｗｉｔｚら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ４２５：１９１；Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３８８３７；Ｄｅｄａｌｏｖら（２００１）ＰＮＡＳ９８：１５１１３；およびＨｉｒａｏら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７８：５２７７３参照）。さらに別の実施形態では、１種以上のサーチュイン調節化合物を、たとえば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、老化、ストレスなどの種々の疾患の治療または予防のために、１種以上の治療剤と共に投与してもよい。種々の実施形態において、サーチュイン調節化合物を含む併用療法は、（１）１種以上のサーチュイン調節化合物を、１種以上の治療剤（たとえば、本明細書に記載される１種以上の治療剤）と組合わせて含む薬学的組成物；および（２）１種以上のサーチュイン調節化合物と１種以上の治療剤との共投与であって、サーチュイン調節化合物および治療剤は、同じ組成物中に処方されていない（しかし、ブリスターパックまたは他のマルチチャンバ包装のような同じキットまたは包装内に存在し、使用者によって分離することができる、分離して密封された容器（たとえば、ホイルポーチ）に連結された、あるいはサーチュイン調節化合物（複数を含む）および他の治療剤（複数を含む）が分離した容器に入れられたキット）共投与を言う。分離した処方剤を使用する場合、サーチュイン調節化合物は、他の治療剤の投与と同時に、間を置いて、時差を置いて、その前に、続けて、あるいは組合わせて投与してもよい。

ある実施形態では、サーチュイン調節化合物を使用して疾患または障害を減らす、予防するまたは治療する方法は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３またはその同族体のようなサーチュインのタンパク質レベルを増加することも含む。タンパク質レベルの増加は、細胞に１種以上のサーチュインをエンコードする核酸のコピーを導入することによって達成することができる。たとえば、サーチュインのレベルは、哺乳動物細胞に、サーチュインをエンコードする核酸を導入することにより、たとえば、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０に記載されるアミノ酸配列をエンコードする核酸を導入することによりＳＩＲＴ１のレベルを増加するおよび／またはジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２に記載されるアミノ酸配列をエンコードする核酸を導入することによりＳＩＲＴ３のレベルを増加することにより、哺乳動物細胞において増加することができる。核酸は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３核酸の発現を規制する促進剤の管理下にあってもよい。あるいは、核酸を、促進剤の下流にあるゲノム内の位置の細胞に導入してもよい。これらの方法を使用してタンパク質のレベルを上げる方法は、当該分野でよく知られている。

サーチュインのタンパク質レベルを上げるために細胞に導入される核酸は、サーチュイン、たとえば、ＳＩＲＴ１（ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０）および／またはＳＩＲＴ３（ジーンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２）タンパク質の配列に、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％一致するタンパク質をエンコードしてもよい。たとえば、タンパク質をエンコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（たとえば、ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（たとえば、ジーンバンク受託番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をエンコードする核酸に、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％一致する。核酸は、野生型サーチュイン、たとえば、ＳＩＲＴ１（ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（たとえば、ジーンバンク受託番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をエンコードする核酸に、好ましくは特に厳密なハイブリダイゼーション条件下で、ハイブリッド形成する核酸であってもよい。特に厳密なハイブリダイゼーション条件には、０．２×ＳＳＣ、６５℃でのハイブリダイゼーションおよび洗浄が含まれる。野生型サーチュインのフラグメントであるタンパク質のような野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質をエンコードする核酸を使用する場合、タンパク質は、生物学的に活性、たとえば、脱アセチル化することができるのが好ましい。生物学的に活性なサーチュインの部分を細胞中に発現させることだけが必要である。たとえば、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１とは異なるタンパク質は、そのコア構造を含むのが好ましい。コア構造は、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２−２９３と呼ばれる場合もあり、これは、ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８，のヌクレオチド２３７〜９３２によってエンコードされ、ＮＡＤ結合および基質結合ドメインを包含する。また、ＳＩＲＴ１のコアドメインは、ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２６１〜４４７について言い、これはジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によってエンコードされ；ジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４２〜４９３について言い、これは、ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によってエンコードされ；あるいはジーンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２５４〜４９５について言い、これは、ジーンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によってエンコードされている。タンパク質が生物学的な機能、たとえば、脱アセチル化性能を残しているがどうかは、当該分野で公知の方法によって測定することができる。

ある実施形態では、サーチュイン調節化合物を使用して、疾患または障害を減らす、予防するまたは治療する方法は、サーチュイン、たとえば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、またはこれらの同族体のタンパク質レベルを下げることも含んでもよい。サーチュインタンパク質レベルを下げることは、当該分野で公知の方法によって達成することができる。たとえば、サーチュインに標的されたｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸またはリボザイムを、細胞中で発現することができる。ドミナントネガティブサーチュイン変異体、たとえば、脱アセチル化することができない変異体も使用してもよい。たとえば、Ｌｕｏら（２００１）Ｃｅｌｌ １０７：１３７に記載されている、ＳＩＲＴ１の変異体Ｈ３６３Ｙを使用することができる。あるいは、転写を抑制する薬剤を使用することができる。

サーチュインタンパク質レベルを調節する方法は、サーチュインをエンコードする遺伝子の転写を調節する方法、対応ｍＲＮＡを安定化する／不安定化する方法、および当該分野で公知の他の方法も含む。

老化／ストレス
一実施形態では、本発明は、細胞を、サーチュインタンパク質のレレベルおよび／または活性を増加する本発明のサーチュイン調節化合物に接触させることにより、細胞の寿命を延ばし、細胞の増殖能力を高め、細胞の老化を遅くし、細胞の生存を促進し、細胞中の細胞老化を遅らせ、カロリー制限の効果を模倣し、ストレスに対する細胞の耐性を増加し、あるいは、細胞のアポトーシスを阻止する方法を提供する。代表的な実施形態は、細胞を、サーチュイン活性化化合物に接触させることを含む方法である。

本明細書に記載される方法は、細胞、特に一次細胞（すなわち、生体、たとえば、ヒトから得られる細胞）を細胞培養内で行き続けさせる時間を増やすために使用されてもよい。胚幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、およびそれらから識別された細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物で処理し、細胞またはその子孫を培養下で長時間維持してもよい。そのような細胞は、被験体への移植、たとえば、エキソビボ変性のために使用してもよい。

一実施形態では、長時間の保存が意図される細胞は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物で処理されてもよい。
細胞は、懸濁液（たとえば、血液細胞、血清、生体成長媒質など）として、あるいは組織または器官中にあってもよい。たとえば、輸血の目的のために個人から集められた血液を、血液細胞を長期間保存するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物で処理してもよい。さらに、法医学的目的のために使用される血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を使用して、保存してもよい。細胞の寿命を延ばすまたはアポトーシスに対して保護するため処置される他の細胞として、消費のための細胞、非ヒト哺乳類（たとえば食肉）からの細胞または植物細胞（たとえば野菜）が挙げられる。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、たとえば、発育および／または増殖プロセスを、変更し、遅らせまたは速めるために、哺乳類、植物、昆虫、または微生物の発育の間または増殖期に適用してもよい。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、たとえば、固体組織移植、器官移植、細胞浮遊、幹細胞、骨髄細胞などを含む移植または細胞治療に有用な細胞を処理するために、使用してもよい。細胞または組織は、自己移植でも、異型移植でも同系移植でも、異種移植でもよい。細胞または組織は、被験体への、投与または／移植の前に、投与／移植と同時におよび／または投与／移植の後に、サーチュイン調節化合物で処理してもよい。細胞または組織は、細胞外で、細胞をドナー個人から除去する前に、ドナー個人から細胞または組織を除去した後で、あるいは受容者への移植後に処理されてもよい。たとえば、ドナーまたは受容者個人を、サーチュイン調節化合物で全身的に処置してもよいし、あるいはサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物で局所的に処理された細胞／組織のサブセットを有してもよい。ある実施形態では、細胞または組織（あるいはドナー／受容者個人）を、追加的に、たとえば、免疫インヒビター、サイトカイン、血管新生促進因子などのような、移植片生存の延長に有用な他の治療剤で処置してもよい。

さらに他の実施形態では、たとえば、寿命を延ばすまたはアポトーシスを阻止するために、細胞を、インビボで、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を用いて処理してもよい。たとえば、皮膚または上皮細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物で処置することによって、皮膚は、老化（たとえば、しわの発現、弾力の喪失など）を防止される。代表的な実施形態では、皮膚を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を含む医薬または化粧組成物に接触させる。本明細書で記載の方法によって処置されてもよい皮膚苦痛または皮膚の状態の代表例として、炎症、太陽による損傷または自然老化を伴うまたは起因する障害または疾患を含む。たとえば、組成物は、接触性皮膚炎（刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿しんとしても知られる）、光線角化症、角質化障害（湿しんを含む）、水疱性表皮剥離疾患（天疱瘡を含む）、表皮剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形紅斑および結節性紅斑を含む）、太陽または他の光源に起因する損傷、円盤状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾せん、皮膚癌および自然の老化による効果の予防または予防または治療に有用性が見出される。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、たとえば、第一度、第二度、第三度やけどおよび／または熱傷、化学的火傷、または電気火傷のような傷および／または焼けどの治療の、回復を促進するために使用されてもよい。処方剤は、本明細書でさらに説明するように、皮膚または粘膜組織に、軟こう剤、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、溶液などとして、ほぼ所望の結果をもたらすのに有効な投与レジメンの枠内で、局所的に投与してもよい。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を１種以上含む局所処方剤は、予防薬、たとえば、化学予防薬、組成物として使用してもよい。化学予防薬方法で使用する場合、感受性のある皮膚を、特定の個人において、目に見えるいかなる状態が出る前に処置する。

サーチュイン調節化合物は、被験体に対し、局部的あるいは全身的に送達される。一実施形態では、サーチュイン調節化合物は、注射、局所的処方などによって、被験体の組織または器官に局部的に送達される。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、被験体において、細胞老化により誘発されまたは悪化された疾患または状態を治療または予防するために使用してもよく、また、被験体の老化現象の速度を、たとえば老化現象の開始後に減らす方法；被験体の寿命を延ばす方法；寿命に関連する疾患または状態を治療しまたは予防する方法；細胞の増殖能力に関連する疾患または状態を治療しまたは予防する方法；および細胞損傷または細胞死の起因する疾患または状態を治療し、または予防する方法に使用してもよい。ある実施形態では、該方法は、被験体の寿命を短縮する疾患が起こる速度を減少させることによって、作用しない。ある実施形態では、方法は、癌のような疾患によって起こる致死を減らすことによって、作用しない。

さらに別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、細胞の寿命を一般的に長引かせるため、およびストレスおよび／またはアポトーシスに対し細胞を保護するために、被験体に投与してもよい。被験体を本明細書に記載する化合物で処置することは、被験体をホルミシス、すなわち、生体に有益な穏やかなストレスに供するのと似ていて、それらの寿命を延ばすことができると考えられる。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、老化、ならびに老化に関連する結果または疾患、たとえば、発作、心臓疾患、心臓麻痺、関節炎、高血圧およびアルツハイマー病を予防するために、被験体に投与してもよい。治療することができる他の状態として、たとえば目の老化を伴う眼性障害、たとえば、白内障、緑内障および黄斑変性が挙げられる。また、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、細胞を細胞死から保護するために、疾患、たとえば細胞死を伴う慢性疾患の治療のため、被験体に投与することもできる。代表的な疾患として、自然細胞死、神経細胞機能不全、または筋肉の細胞死または機能不全、たとえば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側策硬化症および筋ジストロフィ；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；脳変性症につながる疾患、たとえば、クロイツフェルト・ヤコブ病、網膜色素変性症および小脳変性；脊髄形成異常、たとえば、再性不良性貧血；虚血性疾患、たとえば、心筋梗塞および発作；肝臓疾患、たとえば、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎；関節疾患、たとえば、骨関節炎；アテローム製動脈硬化；脱毛症；紫外線による皮膚への損傷；偏平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；および移植拒絶を伴う疾患が挙げられる。また、細胞死は、手術、薬物治療、化学腺または放射線治療によっても起こる。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、急性疾患、たとえば、器官または組織への損傷を患う被験体、たとえば、発作または心筋梗塞を患う被験体、または脊髄損傷を患う被験体に投与することもできる。また、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、アルコール性肝臓を修復するために使用してもよい。

心血管疾患
他の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を投与することにより、心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を使用して、治療または予防することができる心血管疾患として、心筋症または心筋炎、たとえば、本態性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症が挙げられる。たとえば、大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎臓動脈、腸骨動脈、大腿動脈および膝窩動脈のような、主要な血管のアテローム性障害（大血管疾患）にも、本明細書に記載の化合物および方法を使用した治療可能なまたは予防可能である。治療または予防することができる他の血管の疾患として、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心細動脈に関連する疾患、および目、腎臓、心臓および中央および末梢神経系の毛細血管床を伴う疾患が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、個人の血漿中のＨＤＬレベルを上げるために使用することもできる。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物で治療してもよいさらに他の障害として、再発狭窄症、たとえば、冠状脈インターベーション後、および高密度コレステロールおよび低密度コレステロールの異常なレベルに関連する障害が挙げられる。

一実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、たとえば、抗不整脈薬剤、抗高血圧薬剤、カルシウムチャネル遮断剤、心臓の麻痺性溶液、強心剤、フィブリン溶解薬剤、硬化用溶液、血管収縮剤、血管拡張剤、一酸化炭素ドナー、カリウムチャネル遮断剤、ナトリウムチャネル遮断剤、スタチンまたはナトリウム排泄増加剤を始めとする、他の心臓血管の薬剤との治療的な組合わせの一部として投与してもよい。

一実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、抗不整脈薬剤との治療的な組合せの一部として投与してもよい。抗不整脈剤は、しばしば、それらの作用機序に従って、４つの主な群、すなわち、タイプＩ、ナトリウムチャネルブロッカー；タイプＩＩ、βアドレナリンブロッカー；タイプＩＩＩ、細分極延長剤；およびタイプＩＶ、カルシウムチャネルブロッカーに編成される。タイプＩの抗不整脈剤として、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカイニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミドおよびフレカイニドが挙げられる。タイプＩＩの抗不整脈剤として、プロプラノロールおよびエスモロールが挙げられる。タイプＩＩＩとして、活性電位の器官を延長することによって作用する薬剤、たとえば、アミオダロン、アルチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド（ｉｓｏｂｕｔｉｌｉｄｅ）、ソタロール、アジミリド、ドフェチライド、ドロネダロン、エルセンチロド、イブチリド、テジサミルおよびトレセチリド（ｔｒｅｃｅｔｉｌｉｄｅ）が挙げられる。タイプＩＶの抗不整脈剤として、ベラパミル、ジルチアゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケルおよびマグネシウムイオンが挙げられる。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または 活性を増すサーチュイン調節化合物を、他の心臓血管の薬剤との治療的組合せの一部として投与してもよい。心臓血管の薬剤の例として、血管拡張、たとえば、ヒドララジン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター、たとえば、カプトプリル；抗狭心症１薬剤、たとえば、硝酸イソソルビド、グリセリルトリニトレートおよびペンタエリスリトールテトラニトレート；抗不整脈薬剤、たとえば、キニジン、プロカイナルチド（ｐｒｏｃａｉｎａｌｔｉｄｅ）およびリグノカイン；心臓グリコシド、たとえば、ジゴキシンおよびジギトキシン；カルシウム拮抗剤、たとえば、ベラパミルおよびニフェジピン；利尿剤、たとえば、サイアザイド系および関連化合物、たとえば、ベンドロフルアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドおよび他の利尿剤、たとえば、フロセミドおよびトリアムテレン、ならびに鎮静剤、たとえば、ニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパムが挙げられる。

他の代表的な心臓血管の薬剤として、たとえば、シクロオキシゲナーゼインヒビター、たとえば、アスピリンまたはインドメタシン、血小板凝集インヒビター、たとえば、クロピドグレル、チクロピジンまたはアスピリン、フィブリノーゲン拮抗剤または利尿剤、たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメサイアザイド、ベンドロフルメサイアザイド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジドおよびエタクリン酸トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトン、およびそのような化合物の塩、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、およびそのような化合物の塩、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、たとえば、ロサルタン、イルベサルタンまたはバルサルタン、血栓溶解剤、たとえば、組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯体（ＡＰＳＡＣ、エミナーゼ、ビーチャム研究所）、または動物だ液腺プラスミノーゲン活性化剤、カルシウムチャネル阻害剤、たとえば、ベラパミル、ニフェジピンまたはジルチアゼム、トロンボキサン受容体拮抗剤、たとえば、イフェトロバン、プロスタサイクリン模擬体またはホスホジエステラーゼインヒビターが挙げられる。このような組合せ製品は、もし一定容量として処方されれば、本発明の化合物を先に記載した用量範囲内で、および他の医薬的に活性な薬剤をその承認された用量範囲内で使用する。

さらに他の代表的な心臓血管の薬剤として、たとえば、血管拡張剤、たとえば、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート、シクロニケート、エブマモニン、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロール、ニカメイト（ｎｉｋａｍａｔｅ）、ノセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、ペンチフィリン、ノフェドリン（ｎｏｆｅｄｏｌｉｎｅ）、ビンカミン、ビンポセチン、ビシジル（ｖｉｃｈｉｚｙｌ）、ペントキシフィリン、プロスタサイクリン誘導体（たとえば、プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＩ２）、エンドセリン受容体遮断剤（たとえば、ボセンタン）、ジルチアゼム、ニコランジルおよびニトログリセリンが挙げられる。脳保護剤の例として、ラジカルスカベンジャー（たとえば、エダラボン、ビタミンＥおよびビタミンＣ）、グルタミン酸拮抗剤、ＡＭＰＡ拮抗剤、カイニン酸拮抗剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ＧＡＢＡアゴニスト、成長因子、オピオイド拮抗剤、ホスファチジルコリン前駆体、セロトニンアゴニスト、Ｎａ^＋／Ｃａ^２＋チャネル抑制薬剤、およびＫ^＋ チャネルオープナー薬が挙げられる。脳代謝性作用剤の例として、アマンタジン、チアプリドおよびガンマーアミノ酪酸が挙げられる。抗凝血剤の例として、ヘパリン（たとえば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ダルテパリンナトリウム、ダルテパリンカルシウム、ヘパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウムおよびダナパロイドナトリウム）、ワーファリン、エノキサパリン、アルガトロバン、バトロキソビンおよびクエン酸ナトリウムが挙げられる。抗血小板薬の例として、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、非ステロイド性抗炎症剤（たとえば、アスピリン）、ベラプロストナトリウム、イロプロストおよびインドブフェンが挙げられる。血栓溶解薬の例として、ウロキナーゼ、組織タイププラスミノーゲン活性化剤（たとえば、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナテプラーゼ、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、およびレイトプラセ（ｒａｔｅｐｌａｓｅ））、およびナサルプラーゼが挙げられる。抗高血圧症薬の例として、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（たとえば、カプトプリル、アラセプリル、リシノプリル、イミダプリル、キナプリル、テモカプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、トランドラプリル、エナラプリル、セロナプリル、ホシノプリル、イマダプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリルおよびランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（たとえば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、エプロサルタンおよびイルベサルタン）、カルシウムチャネル遮断剤（たとえば、アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリン）、β−アドレナリン受容体遮断剤（プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドクソロール、ネビボロール（ｎｅｖｉｂｏｌｏｌ）、オクスプレノロール、プラクトール（ｐｒａｃｔｏｌ）、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリンドロール（ｔａｌｉｎｄｏｌｏｌ）、タータロール（ｔｅｒｔａｌｏｌ）、トリプロロール、キシベノロールおよびエスモロール）、α−受容体遮断剤（たとえば、アモスラロール、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、フェントラミン、アロチノロール、ダピプラゾール、フェンスピリド、インドラミン、ラベタロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシンおよびヨヒンビン）、交感神経インヒビター（たとえば、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドーパおよびレセルピン）、ヒドララジン、トドララジン、ブドララジン、およびカドララジンが挙げられる。抗狭心症薬の例として、ナイトレート薬（たとえば、亜硝酸アミル、ニトログリセリンおよびイソソルビド）、β−アドレナリン受容体遮断剤（たとえば、プロプラノロール、ピンドロール、インデノロール、カルテオロール、ブニトロロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、チモロール、ニプラジロール、ペンブトロール、ナドロール、チリソロール、カルベジロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ボピンドロール、ベバントロール、ラベタロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、ベフノロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフェラロール、ブプランドロール、ブチリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、モプロロール、ナドクソロール、ネビボロール（ｎｅｖｉｂｏｌｏｌ）、オクスプレノロール、プラクトール、プロネタロール、ソタロール、スルフィナロール、タリンドロール（ｔａｌｉｎｄｏｌｏｌ）、タータロール（ｔｅｒｔａｌｏｌ）、トリプロロールおよびキシベノロール）、カルシウムチャネル遮断剤（たとえば、アラニジピン、エホニジピン、ニカルジピン、バミジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ベプリジル、クレンチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、シルニジピン、エルゴジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニモジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノンおよびペルヘキシリン）、トリメタジジン、ジピリダモール、エタフェノン、ジラゼブ、トラピジル、ニコランジル、エノキサパリンおよびアスピリンが挙げられる。利尿剤の例として、チアジン利尿剤（たとえば、ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジドおよびペンフルチジド）、ループ利尿剤（たとえば、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、ピレタニド、アゾセミドおよびトラセミド）、Ｋ^＋保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレンおよびカンレノ酸カリウム）、浸透性利尿剤（たとえば、イソソルビド、Ｄ−マンニトールおよびグリセリン）、非チアジド系利尿剤（たとえば、メチクラン、トリパミド、クロルタリドンおよびメフルジド）、およびアセタゾールアミドが挙げられる。強心剤の例として、ジギタリス処方剤（たとえば、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ベスナリノン、ラナトシドＣ、およびプロスシラリジン）、キサンチン処方剤（たとえば、網のフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリンおよびプロキシフィリン）、カテコラミン処方剤（たとえば、ドーパミン、ドブタミンおよびドカルバミン）、ＰＤＥＩＩＩインヒビター（たとえば、アムリノン、オルプリノンおよびミルリノン）、ドノパミン、ユブデカレノン、ピモベンダン、レボシメンダン、アミノエチルスルホン酸、ベスナリノン、カルペリチドおよびコルホルシンダロパートが挙げられる。抗不整脈薬の例として、アジュマリン、ヒルメノール、プロカインアミド、シベンゾリン、ジソピラミド、キニジン、アプリンジン、メキシレチン、リドカイン、フェニルオイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、ピルシカイニド、プロパフェノン、フレカイニド、アテノロール、アセブトロール、ソタロール、プロプラノロール、メトプロロール、ピンドロール、アミオダロン、ニフェカラント、ジルチアゼム、ベプリジルおよびベラパミルが挙げられる。高脂質血症治療薬の例として、アトルバスタチン、シンバスタチン、パラバスタチンナトリウム、フラバスタチンナトリウム、クロノフィブラート、クロフィブレート、シンフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、コレスチミドおよびコレスチラミンが挙げられる。免疫インヒビターの例として、アザチオプリン、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムスおよびメタトレキセートが挙げられる。

細胞死／癌
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、最近、ある用量の放射線または毒を投与されたまたは投与された可能性のある被験体に投与してもよい。一実施形態では、ある用量の放射線または毒を、仕事関係または医療処置、たとえば、原子力発電所での仕事、飛行機の乗る、Ｘ線、ＣＡＴスキャン、または医療画像用の放射性色素の投与の一部として受ける。このような実施形態では、化合物を疾病の予防として投与する。他の実施形態では、放射線または毒の暴露を、意図的でなく、たとべ、産業的事故、自然放射線を受ける位置での居住、テロリストの行為または放射性または毒性材料を使用する戦争行為の結果、受ける。そのような場合、アポトーシス、および続いて起こる急性放射線症候群の発生を阻止するために、化合物を、暴露の後なるべく早く投与するのが好ましい。

サーチュイン調節化合物を、癌を治療および／または予防するために使用してもよい。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、癌を予防および／または予防するために、使用してもよい。カロリー制限は、癌を含む加齢に関連する障害の発生を減少させるのに関連している。（たとえば、ＢｏｒｄｏｎｅおよびＧｕａｒｅｎｔｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２００５ ｅｐｕｂ）；ＧｕａｒｅｎｔｅおよびＰｉｃａｒｄ，Ｃｅｌｌ １２０：４７３−８２（２００５）；Ｂｅｒｒｉｇａｎら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２３：８１７−８２２（２００２）；およびＨｅｉｌｂｒｏｎｎおよびＲａｖｕｓｓｉｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．７８：３６１−３６９（２００３）参照）。さらに、酵母からのＳｉｒ２タンパク質は、グルコース制限によって、寿命延長に必要であることが示されている（たとえば、Ｌｉｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８９：２１２６−２１２８（２０００）；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ４２３：１８１−１８５（２００３）参照）カロリー制限の酵母モデル。したがって、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性における増加は、加齢に関連する障害、たとえば、癌の発生を治療および／または予防するのに有用であるようである。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減らすサーチュイン調節化合物を、癌を治療または予防するために使用してもよい。たとえば、インヒビター化合物を、ｐ５３のような物質のアセチル化を刺激するために使用し、それによって、アポトーシスを増やし、同時に細胞および病原体の寿命を減らし、それらのストレスに対する感受性をより引き出し、および／または細胞または病原体の放射線感受性および／または化学療法感受性を増やす。したがって、インヒビター化合物は、たとえば、癌の治療のために使用してもよい。サーチュイン調節化合物を使用して治療してもよい代表的な癌として、脳および腎臓の癌；乳癌、前立腺癌、睾丸の癌および卵巣癌を含むホルモン依存性癌；リンパ腫および白血病である。固形腫瘍を伴う癌では、調節化合物を直接、腫瘍に投与してもよい。血液細胞の癌、たとえば白血病は、調節化合物を、血流または骨髄へ投与することにより、治療することができる。良性細胞増殖、たとえば疣贅も治療することができる。治療することができる他の疾患として、自己免疫性疾患、たとえば、自己免疫性細胞を取り除くべき、全身性エリテマトーデス、硬皮症および関節炎が挙げられる。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウィルスおよびＨＴＬＶ−１を伴う悪性腫瘍および良性障害のようなウィルス感染も、サーチュイン調節化合物の投与によって治療することができる。あるいは、 細胞を被験体から取り出し、エキソビボで処置し、ある望ましくない細胞、たとえば、癌細胞を取り出し、そして同じまたは異なる被験体に再び投与することができる。

本明細書に記載の調節化合物とともに共投与してもよい、抗癌活性を有するような（たとえば、アポトーシスを誘発する化合物、寿命を縮める化合物、または細胞をストレスに対し感受性があるようにする化合物）化学療法剤として、以下、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ベスレリン、ブスルファン、カンポテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロンドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエンストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストロムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセリレン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メタトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、マイトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバシン、ラルチトレキセド、リツキサン、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。

これらの化学療法剤は、これらの作用機序によって、たとえば、以下の群に群類される。抗代謝産物剤／抗癌剤、たとえば、ピリミジン類縁体（５−フルオロウラシル、フルオキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリン類縁体、フォレート拮抗剤、および関連インヒビター（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；抗増殖剤／有糸分裂阻害剤であって、天然性生物、たとえば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、微小管かく乱物質、たとえば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アンスラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、マークロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、マイトキサントロン、ニトロソウレア、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバシン、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミドおよびエトポシド （ＶＰ１６））；抗生物質、たとえば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、マイトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、それら自身でアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖生／抗有糸分裂性アルキル化薬剤、たとえば、窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類縁体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネートｓ−ブサルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類縁体、ストレプトゾシン）、トラゼン（ｔｒａｚｅｎｅ）−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）；抗増殖性／抗有糸分裂性抗代謝産物、たとえば、葉酸類縁体（メタトレキセート）；白金配位複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバシン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモンｓ、ホルモン類縁体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセリレン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼインヒビター（レトロゾール、アナソトロゾール）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンピンインヒビター）；フィブリン溶解剤（たとえば、組織プラスミノーゲン活性化剤，ストレプトキナーゼオヨビウロキナーゼ）、アスピリン、ＣＯＸ−２インヒビター、ジピリダモール、チクロビシン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗転移剤、抗分泌製剤（ブレベルジン）；免疫インヒビター（アクトリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸）；抗血管形成化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニスティン）および成長因子インヒビター（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）インヒビター、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）インヒビター、表皮成長因子（ＥＧＦ）インヒビターｓ）；アンジオテンシン受容体遮断剤；酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ）；細胞サイクルインヒビターおよび分化誘発剤（トレチノイン）；ｍＴＯＲインヒビター、トポイソメラーゼインヒビター（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）およびマイトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタソン、ハイドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソンおよびプレニソロン）；成長因子シグナルトランスダクションキナーゼインヒビター；ミトコンドリア機能不全誘発剤およびカスパーゼ活性化剤；クロマチンかく乱物質。

これらの化学療法剤は、これら単独で、および／または他の化学療法剤と組み合わせて、細胞死を誘発し、寿命を短縮し、またはストレスに対する感受性を増やす、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物とともに使用してもよい。多くの組合せ治療が開発され、表１にその組合せ治療を列挙するが、これらに限定されない。

従来の化学療法に加えて、細胞死を誘発し、または寿命を短縮することができるので、本明細書で記載のサーチュイン調節化合物を、従来の化学療法の標的である望ましくない細胞増殖の一因となっている細胞成分の発現を抑制するために、アンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは他のポリヌクレオチドと共に、使用することができる。そのような標的は、単なる例示であるが、成長因子、成長因子受容体、細胞周期調節タンパク質、転写因子またはシグナルトランスダクションキナーゼがある。

サーチュイン調節化合物と、従来の化学療法剤を含む併用療法は、組合せによって、従来の化学療法剤が、より少ない用量でより大きな効果を発揮することを可能にするので、当該分野で公知の併用療法にわたって有益である。好ましい実施形態では、サーチュイン調節化合物と組合わせて使用する場合、化学療法剤、または従来の化学療法剤との組合せに関する有効用量（ＥＤ_５０）は、化学療法剤単独のＥＤ_５０より少なくとも２倍少ない、より好ましくは５倍、１０倍、さらに２５倍少ない。逆に、そのような化学療法剤またはそのような化学療法剤の組合せの治療指数（ＴＩ）は、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物と組合わせて使用する場合、従来の化学療法レジメン単独のＴＩより少なくとも２倍大きい、より好ましくは５倍、１０倍、さらに２５倍大きい可能性がある。
神経細胞疾患／障害
ある態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性または物理的な損傷を患う患者を治療するために使用することができる。神経変性疾患は、通常、萎縮および／または脳細胞の死に起因し、老化に起因しうる健康な人におけるものより非常に顕著である、ヒトの脳の質量および体積が減少することと関連する。神経変性疾患は、脳の特定領域の進行性退行（たとえば、新家氏細胞の機能不全および死）のため、正常な脳機能の長い期間の後、徐々に進行する可能性がある。
あるいは、神経変性疾患は、トラウマまたは毒を伴うもののように、迅速に発症する可能性もある。脳の退行の実際の発症が、何年も臨床発現に先行するかもしれない。神経変性疾患の例として、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリグ病）、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、眼性疾患（眼性神経炎）、化学療法により誘発された神経系障害（たとえば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによる）、糖尿病によって誘発された神経系障害およびフリートライヒ運動失調が挙げられるが、これらに限定されない。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、これらの障害および以下に記載する他の障害を治療するために、使用することができる。

ＡＤは、慢性、難治性および止めることのできないＣＮＳ障害であって、徐々に起こり、記憶喪失、異常な行動、人格の変化、および思考能力の衰退の結果となる。これらの喪失は、特定の種類の脳細胞の死と、接続および細胞の間にあるそれらをサポートするネットワーク（たとえば、グリア細胞）の機能停止とに関係する。ＡＤは、逆に、幼少期発達として説明されてきた。ＡＤの殆どの人は、症状が６０歳を超えて現れる。最も早い症状は、細菌の記憶の喪失、間違った判断および人格の変化が挙げられる。ＡＤの人は、疾患の後期では、手を洗うような簡単な作業の方法も忘れてしまう。ＡＤの人は、最後には、推論能力の全てを失い、毎日の世話を他の人々に依存し始める。最終的に、該疾患は、寝たきりになるほど衰弱し始め、通常、共存する病気を発症する。

ＰＤは、慢性、難治性および止めることができないＣＮＳ障害であって、徐々に起こり、体の動きを制御できず、硬く、震えおよび運動障害の結果となる。これらの運動系の問題は、筋肉の活性の制御を助ける化学物質であるドーパミンを産生する脳の領域内の脳細胞の死に関連する。ＰＤの殆どの人は、症状が５０歳を超えて現れる。ＰＤの初期症状は、四肢、特に手および唇に影響する明白な振るえである。ＰＤの続いて起こる特徴的な症状は、動きの堅さまたは遅さ、引きずり歩行、止まった姿勢およびバランスを失うことである。記憶喪失、痴ほう、うつ状態、情緒の変化、飲み込みの困難性、異常な話し方、性的機能不全および膀胱および便の問題のような広い範囲の二次的症状がある。これらの症状は、日常の活動、たとえば、フォークを持つまたは新聞を読むことを妨害し始める。最終的に、ＰＤの人は、重度の障害が置き寝たきりになる。

ＡＬＳ（運動神経疾患）は、慢性、難治性および止めることのできないＣＮＳ障害であって、運動神経、脳を骨格筋につなげるＣＮＳの成分を攻撃する。ＡＬＳでは、運動神経が悪化し、最終的には死に至る。人の脳は正常に保たれ、完全に機能し、警告するが、動く指令が筋肉にとどくことがない。ＡＬＳを発症する殆どの人は、４０歳から７０歳である。弱くなる最初の運動神経は、腕または足を制御する神経である。ＡＬＳを患う人は、歩くのに問題を生じ、ものを落とし、ゆっくり離し、笑ったり泣いたりするのがコントロールできない。最終的に、手足の筋肉が萎縮し始め使用できなくなる。この筋肉の脱力が衰弱し始め、人は車椅子が必要となり、あるいはベッドから起きられなくなる。

これらの神経性疾患の原因は、ほとんどわからないままである。それらは、習慣的に、特殊な疾患として定義されているが、それでも、基本的なプロセスにおいて非常に類似性があることを明らかに示し、かつそれだけで偶然に予期されるよりずっと大きく、オーバーラップする症状を、一般的に実証している。現在の疾患の定義は、オーバーラップの問題を正しく扱うことができず、神経変性障害の新しい分類が求められている。

ＨＤは、脳のある領域内のニューロンの遺伝的にプログラムされた退行に起因する他の神経変性疾患である。この退行は、コントロールできない動き、知性的能力の喪失、および情緒障害を起こす。ＨＤは、家族性疾患であり、親から子供に、野生型遺伝子における優性突然変異によって受け継がれる。ＨＤのいくつかの初期症状は、気分変動、うつ状態、過敏性または運動障害、新しいことを学ぶこと、事実を覚えること、決定を下すことである。疾患が進行するにつれ、知的作業における集中力がますます難しくなり、患者は、自分で食事を取り、飲み込むのが難しくなる。

テイ・ザックス病およびサンドホフ病は、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼの欠乏によって起こるグリコリピド保存疾患である（Ｇｒａｖｅｌら， ｉｎ Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ， ｅｄｓ． Ｓｃｒｉｖｅｒら，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，第２８３９−２８７９頁，１９９５）。両障害とも、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼの関連グリコリピド基質が、神経系に蓄積し、急性神経退行を誘発する。最も重症型では、症状の発症が乳児期に始まる。急激な神経変性進行が起こり、影響を受けた幼児は、運動機能不全、発作、失明および聴覚消失を発現する。死は、普通、２〜５歳までに起こる。アポトーシス機構による神経細胞の喪失が実証されている（Ｈｕａｎｇら，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．６：１８７９−１８８５，１９９７）。

アポトーシスが免疫系のＡＩＤＳ発現機序において重要な役割を果たすことはよく知られている。しかし、ＨＩＶ−１も神経性疾患を誘発する。Ｓｈｉら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１９７９−１９９０，１９９６）は、インビトロも出るおよびＡＩＤＳ患者からの脳組織においてＣＮＳのＨＩＶ−１感染によって誘発されたアポトーシスを試験し、原始脳培養物のＨＩＶ−１感染によって、インビトロで、ニューロンおよび星状膠細胞においてアポトーシスを誘発することを発見した。ニューロンおよび星状膠細胞のアポトーシスは、ＨＩＶ−１痴ほうを患う５／５患者および４／５非痴ほう患者を含む１０／１１ＡＩＤＳ患者からの脳組織でも検出された。

ＨＩＶを伴う４つの主な末梢神経性神経系障害、すなわち、末梢神経障害、ＡＩＤＰ／ＣＩＰＤ、薬物誘発神経障害およびＣＭＶ関連がある。

ＡＩＤＳを伴う神経障害の最も一般的なタイプは、遠位性対称性多発性神経障害（ＤＳＰＮ）である。この症候群は、非退行の結果であり、しびれ感およびピンおよび針の感覚を特徴とする。ＤＳＰＮは、いくつかの深刻な異常を起こし、殆ど足のしびれ感またはうずき、および足首の反射が緩慢になる。それは、一般的に、より深刻な免疫抑制を伴って起こり、着実に進行する。三環式抗うつ剤による治療は症状を緩和するが、根底にある神経損傷には影響を与えない。

回数は少ないが、より深刻なタイプの神経障害として、急性または慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＡＩＤＰ／ＣＩＤＰ）が知られている。ＡＩＤＰ／ＣＩＤＰでは、神経刺激を覆う脂肪膜への損傷がある。この種の神経障害は、炎症に関与し、ＡＺＴの長期使用によりしばしば見られる筋肉の損傷に類似する。これは、ＨＩＶ感染の最初の症状である可能性があり、ここで、患者は、苦しがらないが、標準の反射試験に応答できない。この種の神経障害は、血清転換を伴うかもしれず、そのような場合、自然に解決する可能性がある場合もある。これは、ＨＩＶ感染のサインとして役立つ可能性があり、抗ウィルス治療を考える時間であることを示唆する。ＡＩＤＰ／ＣＩＤＰは、器官における自己免疫であるかもしれない。

薬物誘発または毒誘発神経系障害は、ひどい痛みを感じる可能性がある。抗ウィルス薬物は、一般的に、他の薬、たとえば、ビンクリスチン、ジランチン（抗神経発作薬物治療）、高用量ビタミン類、イソニアジドおよび葉酸拮抗剤と同じように、末梢神経性神経障害を起こす。末梢神経性神経障害は、用量限定的な副作用として、抗ウィルス性の臨床試験で、しばしば、使用され、これは、より多くの薬物を投与すべきではないことを意味する。さらに、そのような薬物の使用は、他に、小さい神経系障害を悪化させる可能性がある。普通、これらの薬物誘発神経系障害は、薬物の投与中止によって回復する。

ＣＭＶは、ＡＩＤＳにおいて数種の神経性症候群を起こし、脳炎、脊髄炎および多発神経根症が挙げられる。

また、神経細胞喪失は、ヒトにおけるクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシにおけるＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギにおける スイウレイピー病およびネコにおける猫海綿状脳症（ＦＳＥ）のような、プリオン疾患の突出した特徴である。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、これらの既往症のため、神経細胞喪失を治療しまたは予防するのに有用であるかもしれない。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、軸索障害に関連する疾患または障害を治療または予防するために使用される。末梢性軸索障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのある代謝性または毒性混乱に起因する末梢神経性神経障害の１種である。それは、神経の代謝性または毒性かく乱の最も一般的な応答であり、このように、糖尿病、腎臓疾患、栄養失調やアルコール依存症のような欠乏症症候群、あるいは毒または薬物の効果のような代謝性疾患によって引き起こされる。末梢性軸索障害の最も一般的な原因は、糖尿病であり、最も一般的な末梢性軸索障害は、糖尿病性神経障害である。軸索の最も末梢の部分が、普通、最も早く退化し、軸索の萎縮は、神経の細胞質体に向かって、ゆっくり進んでいく。有害刺激が除去されれば、再生が可能であるば、予後は、刺激の期間および重篤度に応じて減っていく。末梢性軸索障害を伴うものは、普通、対称性、手袋靴下様、感覚運動かく乱がともに存在する。患部では、深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も、失われ、あるいは減少する。

糖尿病性神経系障害は、糖尿病に伴う神経障害である。これらの状態は、普通、神経を供給する小血管（神経の脈管）に関与する微小血管の糖尿病性損傷に起因する。糖尿病性神経障害を伴う比較的共通な状態として、第三神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；疼痛性多発神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害が挙げられる。糖尿病性神経障害の臨床症状として、たとえば、感覚運動の多発神経障害、たとえば、しびれ感、感覚喪失、知覚過敏および夜間疼痛；自律神経障害、たとえば、胃排出遅延または胃アトニー；および頭部神経障害、たとえば、眼球運動（第三）神経系障害または胸部神経または腰部脊椎神経の単神経系障害が挙げられる。

末梢神経性神経障害は、末梢神経系の神経の損傷に関する医薬用語であり、これは、神経の疾患によって、または全身的病気の副作用から起こる。末梢神経性神経系障害は、症状および起源において種々変わり、神経または神経筋接合部に影響する。末梢神経性神経障害の主な原因として、発作、栄養欠乏およびＨＩＶが挙げられるが、糖尿病が最も大きな可能性のある原因である。１箇所に長時間いることから起こる物理的な圧力、腫瘍、神経内出血、放射線、低温または毒性物質のような過酷な条件に体を曝すことも末梢神経性神経障害を起こす可能性がある。

代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、再発性ＭＳおよび単一症状のＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）、および他の脱髄性症状、たとえば、クロム炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）やそれを伴う症状を治療しまたは予防するために使用してもよい。

ＭＳは、慢性であり、中枢神経系の疾患であることが多い。このかく乱の原因は確立していないが、証拠の様々な収束する線が、疾患が免疫機能におけるかく乱によって起こる可能性を示している。このかく乱は、免疫系の細胞を通りぬけ、中枢神経系（「ＣＮＳ」）中に位置する神経軸索を取り囲む脂肪含有絶縁シースである鞘を「攻撃」する。鞘が損傷されると、電気的パルスが迅速に、あるいは脳および脊髄中の神経繊維回路に沿って正常に伝わらない。これによって、軸索内部の正常な電気的伝導の破壊、疲労および視覚、強さ、協調、バランス、感覚、膀胱および腸機能のかく乱を起こす結果となる。

このように、ＭＳは、ＣＮＳのどこでも起こりうる、炎症が偶発的にまだらに起こりおよび髄鞘脱落を特徴とする、現在では、普通によく知られた神経性障害である。しかし、大抵、末梢神経性神経の関与なしでそれと関連する。髄鞘脱落により、電気的コードを取り囲む絶縁体中のクラックまたは裂け目によって起こる状態と類似の状態が作り出される。すなわち、絶縁シースが崩壊すると、回路は「短絡し」、それに連結された電気装置は、断続的に機能するかあるいは全く機能しない。神経繊維を取り巻く鞘のそのような損失により、脳および脊髄を横断する神経では短絡が起こり、これによってＭＳの症状が起こる。そのような髄鞘脱落は、ＣＮＳ全体とは逆に沿って、まだらに起こっていることが発見されている。さらに、そのような髄鞘脱落は断続的である。したがって、そのようなプラークは、時間および場所において散在性である。

発現機序は、血液脳関門の局部的崩壊に関与し、局所性免疫および炎症応答を起こし、続いて鞘の、したがってニューロンの損傷を起こすと考えられる。

臨床的には、ＭＳは、両性に存在し、どの年齢でも起こる可能性がある。しかし、その最も共通した症状は、比較的若い大人に現れ、しばしば、視神経の損傷、無感覚の領域（感覚喪失）、または知覚異常（感覚喪失が局在する）、または筋肉の衰弱のような単一の巣状病変を伴う。さらに、めまい、複視、局在的疼痛、失禁および腕および足の疼痛が、首を曲げた時に起こり、また多種の小さな一般的症状も起こる。

ＭＳの初期の発病は一過性であることが多く、次に発病するまで、数週間、数ヶ月、数年経つことがある。ある者は、何年も安定で比較的穏やかな自由な状態を享受するが、運のない他の者は、完全な麻痺となる継続した衰退する経過を経験する。最も一般的には、一連の寛解および再発があり、各再発では、患者は前よりいくらか悪化する。再発は、ストレスのある事象、ウィルス感染または毒によって引き起こされる。そこでは、体温の上昇、すなわち熱が状態を悪くし、体温を下げること、たとえば冷浴によって状態を向上することができる。

さらに別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、疾患、損傷（外科治療を含む）、または環境的なトラウマ（たとえば、神経毒、アルコール依存症など）によるトラウマを含む神経にたいするトラウマを治療するために使用してもよい。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、以下に記載するような種々のＰＮＳ障害の症状の予防、治療および緩和に有用でもある。ＰＮＳは、脊髄およびＣＮＳにつながり、またはそこから分かれる神経で構成される。末梢神経性神経は、感覚、運動および自立機能を含む身体中の機能の種々のアレーを取り扱う。個人が末梢神経性神経障害を患う時、ＰＮＳの神経は損傷を受けている。神経損傷は、数多くの原因、たとえば、疾患、物理的な損傷、毒作用または栄養失調から起こりうる。これらの薬剤は、求心性神経または遠心性神経に影響を及ぼす。損傷の原因に依り、神経細胞軸索、その保護鞘、またはその両方が損傷され、または破壊される。

用語「末梢神経性神経障害」は、脳および脊髄の外側の神経−末梢神経性神経ｓ−が損傷を受けた広い範囲の障害を包含する。末梢神経性神経障害は、末梢神経性神経炎とも言われ、多くの神経が関与される場合、用語多発神経障害または多発神経炎を使用してもよい。

末梢神経性神経障害は、広く広がる障害であり、多くの根底にある原因がある。これらの原因のいくつかは、糖尿病のように一般的であり、他のものは、アクリルアミド毒作用およびある遺伝性障害のように非常にめずらしい。末梢神経性神経障害の最も一般的な、世界的規模の原因は、ハンセン病である。ハンセン病は、感染している人の末梢神経性神経を攻撃する、細菌マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）によって起こる。

ハンセン病は、米国では非常に珍しく、ここでは糖尿病が最も一般的に知られている、末梢神経性神経障害の原因である。米国およびヨーロッパの１７００００００人を超える人々が糖尿病関連多発神経障害を患っていることが予測されている。多くの神経系障害は本態性であり、その原因は発見されていない。米国における最も一般的な遺伝性末梢神経性神経系障害は、シャルコー・マリー・ツース病であり、これは約１２５，０００人の人が発症している。

よく知られている末梢神経性神経系障害の他のものは、リガン・バレー症候群であり、これは、合併症を伴うウィルス疾患、たとえば、サイトメガロ、エプスタインバールウィルスおよびヒト免疫欠乏症ウィルス（ＨＩＶ）、またはカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）およびライム病を始めとする細菌感染を伴う合併症から発症する。世界規模の発病率は、年間、１００，０００人中約１．７件である。末梢神経性神経系障害他のよく知られた原因として、慢性アルコール依存症、水痘ウィルス、ボツリヌス、およびポリオの感染が挙げられる。末梢神経性神経障害は、一次症状として発現し、または他の疾患が原因である場合もある。たとえば、末梢神経性神経障害は、アミロイド神経障害、ある癌あるいは遺伝性神経性障害のような疾患の１つだけの症状である。そのような疾患は、ＰＮＳおよびＣＮＳ、同時に他の身体組織にも影響を及ぼすかもしれない。

サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物で治療可能な他のＰＮＳ疾患として、腕神経そう神経系障害（頸部および胸髄神経根、神経幹、コードおよび腕神経そうの末梢神経性神経成分の疾患が挙げられる。臨床症状は、局部の疼痛、異常感覚；筋肉衰弱および上肢における感覚の減少である。これらの障害は、出産損傷；胸郭出口症候群；新生物、神経炎、放射線治療；および他の状態を含むトラウマを伴うかもしれない。Ａｄａｍｓら，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，第６編、第１３５１〜２頁参照）；糖尿病性神経系障害（末梢神経性、自立神経性および真性糖尿病に伴う頭部神経障害）。これらの状態は、普通、神経を供給する小血管（神経の脈管）に関与する糖尿病性微細血管の損傷から起こる。糖尿病性神経障害を伴う、比較的一般的な状態として、第三神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；疼痛性多発神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害（Ａｄａｍｓら，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，第６編，ｐ１３２５参照）；単神経系障害（隔離された単一末梢神経性神経に関連する疾患またはトラウマ、拡散末梢神経性神経機能不全の証拠に不釣合いな）が挙げられる。多発性単神経炎は、複数の隔離された神経損傷を特徴とする状態を言う。単神経系障害は、多種多様の原因、虚血；外傷性損傷；圧迫；結合組織疾患；累積トラウマ障害；および他の状態；神経痛（末梢神経性または頭部神経の経過または分散に沿って起こる、激しいまたはうずく痛み）；末梢神経系新生物（末梢神経性神経組織に起因する新生物）から起こる。これには、神経繊維芽腫；神経鞘腫；顆粒細胞腫；および悪性末梢神経性神経鞘腫（ＤｅＶｉｔａ Ｊｒら，Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第５編，ｐｐ１７５０−１参照）；および神経圧迫症候群（内因または外因による神経または神経根の機械的圧迫）が挙げられる。これらは、たとえば、鞘シース機能不全または軸索喪失による神経インパルスへの伝導遮断の結果となる。神経および神経シースの損傷は、虚血；炎症；または直接的な機械的効果；神経炎（末梢神経性または頭部神経の炎症を示す一般的用語）に起因するかもしれない。臨床症状には、疼痛；感覚異常；運動麻痺；あるいは感覚過敏症；多発性神経系障害（多発性末梢神経性神経の疾患）が含まれる。種々の形が、感染した神経の種類（たとえば、感覚、運動または自律）によって、神経損傷の分布（たとえば、末梢対基部）によって、最初に感染した神経成分（たとえば、脱髄対軸索）によって、発病因子によって、または遺伝型式によって分類される。

他の実施形態では、サーチュイン活性化化合物を、化学療法薬により誘導されるニューロパシーを治療または予防するために使用してもよい。該サーチュイン調節化合物を、化学療法剤の投与の前、化学療法薬の投与と同時および／または化学療法薬の投与の直後に投与してもよい。サーチュイン活性化化合物を、化学療法薬剤の投与の直後に投与する場合は、サーチュイン活性化化合物を、化学療法薬により誘導されるニューロパシーの前、または外相外の最初の合図時に投与するのが望ましい。

化学療法薬は、神経系の任意の部分を損傷する可能性がある。エンセファロパシーおよびミエロパシーは、幸運なことに、非常に珍しい。末梢神経性神経に対する損傷は、さらに大きく一般的で、リンパ腫のような癌を患う人々によって経験される治療の副作用の可能性がある。神経障害の殆どは、運動神経より感覚神経に影響を及ぼす。したがって、一般的な症状は、うずき、しびれ感またはバランスを失うことである。身体の中で最も長い神経は、殆どの患者に彼らの手および足にしびれ感またはピンおよび針感のあることが報告されているので、最も敏感であるようだ。

最も一般的に神経障害を伴う化学療法薬は、ビンカアルカロイド（最初、ツルニチソウ−ツルニチソウ植物族のメンバーから誘導された抗癌剤）およびシスプラチンと呼ばれる白金含有薬物である。ビンカアルカロイドは、薬物、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含む。たとえば、ＣＨＯＰおよびＣＶＰのような、リンパ腫の組合せ化学療法処置の多くが、ビンクリスチンを含み、この問題を最も多く起こすことが知られている薬物である。実際、それは、投与することができるビンクリスチンの用量を制限する神経障害の危険性である。

今まで行われてきた研究では、殆どの患者が、ビンクリスチンによる治療の結果、足のなんらかの反射を失い、多くが指およびつま先のある程度のうずき（異常感覚）を経験していることを示してきている。神経障害は、普通、治療の出発時点では、それ自身正しく判断されないが、数週間の期間にわたると徐々に現れてくる。症状の最初の発症時に薬物を止めることは必須ではないが、神経障害が進むと、これは必要になるだろう。薬物を中止すれば、神経損傷が大きく回復する可能性があるので、患者は、そのような症状を医者に報告することが非常に重要である。症状が穏やかであれば、殆どの医者は、ビンクリスチンの用量を減らし、またはビンブラスチンまたはビンデシンのようなビンカアルカロイドの他の形体のものに変えることが多い。時折、腸に供給する神経は、腹痛および便秘を起こす。

他の実施形態では、サーチュイン活性化化合物を、ポリグルタミン疾患を治療または予防するために使用してもよい。ハンティングトン病（ＨＤ）および脊髄小脳性運動失調タイプ１（ＳＣＡ１）は、まさに、トリプレット配列反復の拡大に関与する動的突然変異によって起こされる遺伝的疾患のクラスの２つの例である。この一般的なメカニズムに関連して、これらの障害は、トリヌクレオチド反復疾患と呼ばれる。そのような疾患の少なくとも１４種は、人間に感染することが知られている。そのうちのＳＣＡ１およびハンティングトン病を含む９種は、反復配列としてＣＡＧを有する（以下の表２を参照）。ＣＡＧは、グルタミンと呼ばれるアミノ酸をコードするため、これら９種のトリヌクレオチド反復障害は、集団で、ポリグルタミン疾患として知られている。

異なるポリグルタミン疾患に関連する遺伝子は、殆ど共通していないが、これらが起こす障害は、厳格に類似の経過をたどる。各疾患は、神経細胞の異なる群の進行性退行を特徴とする。これらの疾患の主な症状は類似するが、同じではなく、普通中年の人々に感染する。症状における類似性に関しては、ポリグルタミン疾患は、共通の細胞メカニズムにより進行すると仮定される。近年、科学者は、メカニズムは何であるかの解明において、大きな一歩をなした。

一定の閾値を超えて、タンパク質中のグルタミン反復の数が大きければ大きいほど、疾患の発症はより早く、症状はより深刻になる。これは、異常に長いグルタミン束によって、それらのホストタンパク質を、神経細胞に対して毒素とすることを示唆する。

この仮説を試験するため、科学者は、長いポリグルタミン束を有するタンパク質を発現するマウスを遺伝子操作でマウスを作っている。マウスが完全長タンパク質を発現するか、ポリグルタミン束を含むタンパク質の部分のみを発現するかに関係なく、それらはポリグルタミン疾患の症状を表す。これは、長ポリグルタミン束それ自体は、細胞を傷つけ、機能的タンパク質の一部でなくても、損傷を起こすことを示唆する。

たとえば、ＳＣＡ１の症状は、正常なアタキシン−１基脳の損失によって直接起こらず、むしろ、アタキシン−１とＬＡＮＰと呼ばれる他のタンパク質との間の相互反応によって、起こると考えられる。ＬＡＮＰは、もう１つとのコミュニケーションをするため、したがって、その生存のために必要である。変異体アタキシン−１タンパク質が神経細胞の内側に累積する場合、それは、正常な機能を妨害するＬＡＮＰタンパク質を、「捕獲」する。しばらくして、ＬＡＮＰ機能が機能しないことが示され、神経細胞は誤作動を起こす。

多くの転写因子も異なる疾患の神経細胞封入体中に発見されている。これらの転写因子は、ポリグルタミン含有タンパク質と相互反応し、次いで神経細胞封入体中に捕獲され始めることが可能である。これは、次には、細胞の必要に応じて、転写因子が遺伝子をオンまたはオフとすることを避けるようにする。他に、感染細胞においてヒストンのハイポアセチル化が観察される。これは、ヒストンアセチル化を増やすことが知られているクラスＩ／ＩＩヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩ）インヒビターは、ポリグルタミン疾患の新規な療法であるという仮説に導いている（米国特許出願第１０／４７６，６２７号；“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ，ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ，ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｗｉｔｈ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”）。

さらに別の実施形態では、本発明は、虚血性障害または疾患、たとえば、冠動脈性心疾患（うっ血性心不全および心筋梗塞が挙げられる）、発作、気腫、出血性ショック、末梢血管疾患（手足）および移植関連障害に関連する神経障害を治療または予防する方法を提供する。

ある実施形態では、本発明は、細胞に向かう血流が減少するのに反応して、損傷を予防するために、中枢神経系細胞を治療する方法を提供する。通常、予防されうる損傷の重篤度は、細胞に向かう血流の減少の程度および減少期間に大きな部分依存する。一例として、ヒトの脳灰白質へのかん流の正常な量は、約６０〜７０ｍＬ／１００ｇの脳組織／分である。血流が約８〜１０ｍＬ／１００ｇの脳組織／分より低くなった時、中枢神経系細胞の死が通常起こり、一方、僅かに高い濃度（すなわち、２０〜３５ｍＬ／１００ｇの脳組織／分）では、組織は生き残るが機能することができない。一実施形態では、アポトーシスまたは壊死性細胞死は、予防することができるかもしれない。さらなる実施形態では、虚血介在損傷、たとえば、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織低酸素症は、予防できるかもしれない。各実施形態において、中枢神経系細胞は、脊髄細胞または脳細胞であってよい。

他の態様では、中枢神経系虚血性状態を治療するために、サーチュイン活性化化合物を被験体に投与することを包含する。数多くの中枢神経系虚血性状態が、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物によって治療できる。一実施形態では、虚血性状態は、アポトーシスまたは壊死性細胞死、細胞毒性浮腫、または中枢神経系組織低酸素症のような、あらゆる種類の虚血性中枢神経系損傷となる発作である。発作は、脳のあらゆる領域に衝撃を与え、あるいは発作を起こすことになる通常に知られているあらゆる病因によって起こる。この実施形態の１つの代替例では、発作は脳幹発作である。一般的に言えば、脳幹発作は、呼吸、血圧、および心臓の鼓動のような生命維持機能を本能的に制御する脳幹を攻撃する。この実施形態の他の代替例では、発作は、小脳性発作である。普通、小脳性発作は、バランスおよび共調運動を制御する、脳の小脳領域に衝撃を与える。
さらに他の実施形態では、発作は、塞栓性発作である。一般論として、塞栓性発作は、脳のあらゆる領域に衝撃を与え、通常、血管閉塞による動脈の閉塞に起因する。さらに他の代替例では、発作は、出血性発作である。虚血性発作のように、出血性発作も脳のあらゆる領域に衝撃を与え、通常、脳の内部または周辺での出血（放血）を特徴とする、血管の破裂に起因する。さらなる実施形態では、発作は、血栓性発作である。通常、血栓性発作は、蓄積した付着物による血管の閉塞に起因する。

他の実施形態では、虚血性状態は、中枢神経系外の被験体の体の一部で起こるが、中枢神経系への血流の減少を起こす障害に起因する。これらの障害として、末梢神経性血管の障害、静脈血栓、肺塞栓、不整脈（たとえば心房性細動）、心筋梗塞、一過性虚血発作、不安的な狭心症、または鎌状血球貧血が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、中枢神経系虚血性状態は、被験体が手術を受けたことにより起こる場合もある。一例として、被験体が、心臓手術、肺の手術、脊柱手術、脳手術、血管の手術、腹部の手術または器官移植手術を受けることがある。器官移植手術としては、心臓、肺、すい臓、腎臓または肝臓の移植手術が挙げられる。さらに、中枢神経系虚血性状態は、中枢神経系外の被験体の体の一部に対するトラウマまたは損傷の結果起こる場合もある。一例として、トラウマまたは損傷は、被験体の体の総血液体積を大きく減らす程度の出血を起こす。この総体積の減少のため、中枢神経系への血流量が同時に減少する。さらなる一例として、トラウマまたは損傷は、中枢神経系への血流を制限する血管閉塞を形成することになるかもしれない。

もちろん、サーチュイン活性化化合物を、その状態の原因とは無関係の中枢神経系虚血性状態を治療するために使用してもよいことは意図されている。一実施形態では、虚血性状態は、血管閉塞が起因する。血管閉塞はいかなる種類の閉塞もあるが、通常、大脳血栓症またはそくせん症である。さらなる実施形態で、虚血性状態は出血に起因する。出血はいかなる種類の出血もあるが、一般的に、大脳出血またはくも膜下出血である。さらに他の実施形態では、虚血性状態は、血管が狭くなったことに起因する。一般的に言えば、血管は、血管痙縮の間、または動脈硬化によって起こるような血管収縮の結果、狭くなる。さらに別の実施形態では、虚血性状態は、脳または脊髄に対する損傷の結果起こる。

さらに別の態様では、サーチュイン活性化化合物を、中枢神経系虚血性状態後の虚血性コアの梗塞面積を減らすために投与してもよい。さらに、サーチュイン活性化化合物を、中枢神経系虚血性状態後の虚血性半陰影のサイズまたは移行領域を減らすために投与することも有益である。

一実施形態では、組合せ薬物レジメンは、神経変性障害またはこれらの状態に伴う第二状態を治療または予防するための薬物または化合物を含んでもよい。したがって、組合せ薬物レジメンは、１種以上のサーチュイン活性化剤と、１種以上の抗神経退行剤とを含んでもよい。たとえば、１種以上のサーチュイン活性化化合物を、有効量の１種以上のＬ−ＤＯＰＡ；ドーパミンアゴニスト；アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗剤；ＣＯＭＴインヒビター；ＭＡＯインヒビター；Ｎ−ＮＯＳインヒビター；ナトリウムチャネル拮抗剤；選択性Ｎ−メチルＤ−アルパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤；ＡＭＰＡ／キナーゼ受容体拮抗剤；カルシウム チャネル拮抗剤；ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト；アセチル−クロリンエステラーゼインヒビター；マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター；ＰＡＲＰインヒビター；ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｃ−ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼのインヒビター；ＴＰＡ；ＮＤＡ拮抗剤；ベータ−インターフェロン；成長因子；グルタメートインヒビター；および／または細胞治療の一部と組合わせることができる。

代表的なＮ−ＮＯＳインヒビターとして、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシフェノール６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジンイル−エトキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（４−（ｎ−メチル）ピペリジニルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジンイル−エトキシ）−３−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−エトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジンイル−エトキシ）−３−エトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジニル）−３−シクロプロピル−フェノール６−［２−シクロプロピル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［３−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−４−シクロプロピル−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−［２−シクロプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−フェノール６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル−フェノール６−［２−シクロペンチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロペンチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル６−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イルｌ）−３−メトキシ−フェノキシ−］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（アリルオキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−アリル−フェノール１２および４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−アリル−フェノール１３ ４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−６−プロピル−フェノール６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−５−プロピル−フェニル］−ピリジニル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（ピペリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン６−［２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェノール２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−アセタミド６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エタノール６−｛２−メトキシ−４−［２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−２−メトキシフェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）−エタノン６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル−メトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−プロポキシ−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−イソプロポキシ−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−エトキシフェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−エトキシ−４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、１−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］−エタノン６−［２−エトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−｛２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−エトキシ−フェノキシ］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル−アミン、１−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ｈｅｘ−３−ｙｌ）−２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−ｙｌ）−３−メトキシ−フェノキシ］−エタノン３−｛２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．−１．０］ヘキシ−６−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル−｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［３−アリル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−エトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メトキシ−フェノキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−［４−（アゼチジン−３−イル−オキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−アゼチジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロポキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−アリル−２−メトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェニ
ル］−ピリジン−２−イル−アミン、
６−［２，６−ジメチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛２，６−ジメチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，６−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、２−［４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチル−フェノキシ］−アセタミド６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−［２−イソプロピル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン６−｛４−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−２−イソプロピル−フェニル｝−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−イソプロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル−］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ピロリジンイル−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−エトキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロプロピル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（アリルオキシ）−２−シクロブチルフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−アリル−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−フェノールおよび２−アリル−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−シクロブチル−フェノール４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−５−シクロブチル−２−プロピル−フェノール４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−２−プロピル−フェノール ６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２−シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−５−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［シクロブチル−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−３−プロピル−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、２−（４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エトキシ−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−エチル−２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［５−エチル−２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［２，５−ジメトキシ−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル−オキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル−アミン、６−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル−アミンが挙げられる。

代表的なＮＭＤＡ受容体拮抗剤として、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール−メシレート、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる。

代表的なドーパミンアゴニストとしては、ロピニノール（ｒｏｐｉｎｉｎｏｌｅ）；Ｌ−ドーパデカルボキシラーゼインヒビター、たとえば、カルビドーパまたはベンゼラジド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴクリプチン、エチスレルギン、ＡＦ−１４、アラプチド（ａｌａｐｔｉｄｅ）、ペルゴリド、ピリベジル；ドーパミンＤ１受容体アゴニスト、たとえば、Ａ−６８９３９、Ａ−７７６３６、ジハイドレキシン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｎｅ）およびＳＫＦ−３８３９３；ドーパミンＤ２受容体アゴニスト、たとえば、カベルゴリン、リスリド、Ｎ−０４３４、ナキサゴリド、ＰＤ−１１８４４０、プラミペキソール、キンピロールおよびロピニロール；ドーパミン／β−アドレナリン受容体アゴニスト、たとえば、ＤＰＤＭＳおよびドペキサミン；ドーパミン／５−ＨＴ吸収阻害剤／５−ＨＴ−１Ａアゴニスト、たとえば、ロキシンドール；ドーパミン／オピエート受容体アゴニスト、たとえば、ＮＩＨ−１０４９４；α２−アドレナリン拮抗剤／ドーパミンアゴニスト、たとえば、テルグリド；α２−アドレナリン拮抗剤／ドーパミンＤ２アゴニスト、たとえば、エルゴリンおよびタリペキソール；ドーパミン吸収阻害剤、たとえば、ＧＢＲ−１２９０９、ＧＢＲ−１３０６９、ＧＹＫＩ−５２８９５およびＮＳ−２１４１；モノアミンオキシダーゼ−Ｂインヒビター、たとえば、セレギリン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン、ＡＧＮ−１１３３、エルゴット誘導体、ラザベミド、ＬＵ−５３４３９、ＭＤ−２８００４０およびモフェギリン；およびＣＯＭＴインヒビター、たとえば、ＣＧＰ−２８０１４が挙げられる。

代表的なアセチルコリンエステラーゼインヒビターとして、ドネペジル、１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（３，５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−フェニルスルホニル−６−メチル−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１−フェニルスルホニル−５−アミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−アミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；および１−（５−アセチルアミノ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、１−（６−キノリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−インドリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−ベンズチエニル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−キナゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−ベンゾキサゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−ベンゾフリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−アザインドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−アザベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１Ｈ−２−オキソ−ピロロ［２’，３’，５，６］ベンゾ［ｂ］チエノ−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メトキシ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−ｙｌ）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−アセチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−アセチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル−）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；６−ヒドロキシ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５−メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル−］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−メトキシ−３［２−［１（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−アセタミド−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−アミノ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−（４−モルホリニル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソチアゾール；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エテニル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−フェニルアミノ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２，−ベンズイソキサゾール；６−（２−チアゾールｙ）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−（２−オキサゾリル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール；６−ピロリジニル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，−２−ベンズイソキサゾール；５，７−ジヒドロ−５，５−ジメチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オン；６，８−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−７Ｈ−ピロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンズイソキサゾール−７−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−５，６，−８−トリヒドロ−７Ｈ−イソキサゾロ［４，５−ｇ］−キノリン−７−オン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−メチレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−シクロヘキサメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−（ｍ−フロロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジンおよび１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンが挙げられる。

代表的なカルシウムチャネル拮抗剤として、ジルチアゼム、オメガ−コノトキシンＧＶＩＡ、メトキシベラパミル、アムロジピン、フェロジピン、ラシジピンおよびミベフラジルが挙げられる。

代表的なＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤として、クロメチアゾール；ＩＤＤＢ；ガボクサドール（４，５，６，７−テトラハイドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール）；ガナキゾロン（３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン）；フェンガビン（２−［（ブチルイミノ）−（２−クロロフェニル）メチル］−４−クロロフェノール）；２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾールｏ［４，３−ｂ］ピリダジン；（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（｛−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−ペンチルカルボキサミド；および３−（アミノメチル）−５−メチルへキサン酸が挙げられる。

代表的なカリウムチャネルオープナーとして、ジアゾキシド、フルピルチン、ピナシジル、レブクロマカリム、リルマカリム、クロマカリム、ＰＣＯ−４００およびＳＫＰ−４５０（２−［２’’（１’’，３’’−ジオキソロン）−２−メチル］−４−（２’−オキソ−１’−ピロリジニル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）が挙げられる。

代表的なＡＭＰＡ／キナーゼ受容体拮抗剤として、６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＣＮＱＸ）；６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）；６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）；１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン塩酸塩；および２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリンが挙げられる。

代表的なナトリウムチャネル拮抗剤として、アジュマリン、プロカインアミド、フレカイニドおよびリルゾールが挙げられる。

代表的なマトリックス−メタロプロテアーゼインヒビターとして、４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラハイドロピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；５−メチル−５−（４−（４’−フルオロフェノキシ）−フェノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；５−ｎ−ブチル−５−（４−（４’−フルオロフェノキシ）−フェノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオンおよびプリノミスタト（ｐｒｉｎｏｍｉｓｔａｔ）が挙げられる。

ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は豊富な核内酵素であって、ＤＮＡ一本鎖切断によって活性化し、ＮＡＤからポリ（ＡＤＰリボース）を合成する。正常な条件下で、ＰＡＲＰは、核内で、活性化を介して酸化的ストレスによって起こる塩基除去修復およびＤＮＡ修復酵素の補充に関与する。したがって、ＰＡＲＰは、細胞壊死およびＤＮＡ修復にある役割を果たす。ＰＡＲＰは、炎症を媒介するサイトカイン発現の調整にも参加する。ＤＮＡ損傷が発現する条件下（病的な侵襲への急性過剰暴露によるような）で、ＰＡＲＰは、過剰活性化され、その結果、ＮＡＤ枯渇を特徴とする細胞ベースのエネルギー障害を起こし、ＡＴＰ消費、細胞壊死、組織損傷、および器官損傷／欠損へと導かれる。ＰＡＲＰは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を枯渇させることによって神経退行の一因となり、これは次いでＰＡＲＰインヒビターによって阻止することができる、細胞死の一因となるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ；ＣｏｓｉおよびＭａｒｉｅｎ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９０：２２７，１９９９）を減らすと考えられる。代表的なＰＡＲＰインヒビターは、ＳｏｕｔｈａｎおよびＳｚａｂｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０：３２１，２００３中に見出すことができる。

ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびｃ−ｊｕｎ−Ｎ−末端キナーゼの代表的なインヒビターとして、ピリジルイミダゾール、たとえば、ＰＤ１６９３１６、異性体ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２２００２６およびＲＷＪ６７６５７が挙げられる。他に、米国特許第６，２８８，０８９号に記載され、これは参照によって本明細書に組入れられる。

代表的な実施形態では、ＭＳを治療しまたは予防する併用療法は、治療有効量のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物の１種以上と、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ａ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）またはＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）（ＢＧ−１２／経口フマレート）の１種以上とを含む。

他の実施形態では、糖尿病性神経障害またはこれを伴う状態を治療し、予防する併用療法は、治療有効量のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物の１種いじょうと、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）（たとえば、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる）、セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）（たとえば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンおよびシタロプラムが挙げられる）および抗てんかん剤（ＡＥＤ）（たとえば、ガバペンチン、カルバマゼピンおよびトピミレート（ｔｏｐｉｍｉｒａｔｅ）が挙げられる）の１種以上とを含む。

他の実施形態では、本発明は、ポリグルタミン疾患を治療または予防する方法であって、少なくとも１種のサーチュイン活性化化合物と、少なくとも１種のＨＤＡＣＩ／ＩＩインヒビターとを含む混合物を使用する方法を提供する。ＨＤＡＣ Ｉ／ＩＩインヒビターの例として、ヒドロキサム酸、環状ペプチド、ベンズアミド、短鎖脂肪酸およびデプデシンが挙げられる。

ヒドロキサム酸およびヒドロキサム酸誘導体の例として、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、スベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、オキサムフラチン、スベリンビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ−カルボキシ−ケイ皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、バルプロン酸およびピロキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。ＴＳＡは、抗真菌性抗生物質として単離され（Ｔｓｕｊｉら（１９７６）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ（Ｔｏｋｙｏ）２９：１−６）および哺乳動物のＨＤＡＣの強力なインヒビターであることが発見された（Ｙｏｓｈｉｄａら（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９）。ＴＳＡ−体制細胞株が変性ＨＤＡＣを有するという発見は、この酵素がＴＳＡの重要な標的である証拠である。他のヒドロキサム酸系ＨＤＡＣインヒビター、ＳＡＨＡ、ＳＢＨＡおよびＣＢＨＡは、インビトロまたはインビボで、マイクロモル濃度またはそれ未満で、ＨＤＡＣを抑制することができる合成化合物である。Ｇｌｉｃｋら（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：４３９２−４３９９。これらのヒドロキサム酸系ＨＤＡＣインヒビターは、全て、必須の構造的特徴、すなわち、疎水性メチレンスペーサー（たとえば、長さ６炭素）を介して、末端疎水性部分（たとえば、ベンゼン環）に結合する他の極性部位に結合する極性ヒドロキサム末端を有する。そのような必須特徴を有する、開発された化合物は、ＨＤＡＣインヒビターとして使用してもよい、ヒドロキサム酸の範囲内に包含される。

ＨＤＡＣインヒビターとして使用される環状ペプチドは、主に、環状テトラペプチドである。環状ペプチドの例として、トラポキシンＡ、アピシジンおよびデプシペプチドが挙げられるがこれらに限定されない。トラポキシンＡは、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル（ＡＯＥ）部分を含む環状テトラペプチドである。Ｋｉｊｉｍａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２４２９−２２４３５。アピシジンは、強力な、広いスペクトル抗原虫活性を示し、ナノモル濃度でＨＤＡＣ活性を抑制する真菌性代謝産物である。Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３；１３１４３−１３１４７。デプシペプチドは、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）から単離され、ミクロモル濃度でＨＤＡＣ活性を抑制することが示されている。

ベンズアミドの例として、ＭＳ−２７−２７５（Ｓａｉｔｏら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９６：４５９２−４５９７）が挙げられるが、これに限定されない。短鎖脂肪酸の例として、ブチレート類（たとえば、酪酸、アルギニンブチレートおよびフェニルブチレート（ＰＢ））（Ｎｅｗｍａｒｋら（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．７８：１−５；およびＣａｒｄｕｃｃｉら（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１７：３９７２−３９７３）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、マイクロモル濃度でＨＤＡＣを阻害することが示されているデプデシン（Ｋｗｏｎら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５：３３５６−３３６１）も、本明細書で記載するヒストンデアセチラーゼインヒビターの範囲内に包含される。

血液凝固障害
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、血液凝固障害（またはうっ血性障害）を治療または予防するために使用することができる。本明細書で互換的に使用される用語「うっ血」、「血液凝固」および「血液凝固」は、出血を制御することを言い、血管収縮および凝固の生理特性を含む。血液凝固は、損傷、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全または他の崩壊後、哺乳動物が循環の統合性を保つのを補助する。凝固が始まった後、血液凝固は、ある血漿プロ酵素がそれらの酵素形態へ順次的な活性化によって進む（たとえば、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ｗ．ら（ｅｄｓ．）Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，第２編（１９８７）参照）。第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＶＩＩ因子およびプロトロンビンを含むこれらの血漿グルコタンパク質は、セリンプロテアーゼのチモーゲンである。これらの血液凝固酵素の殆どは、膜表面で、第ＶＩＩＩ因子および第Ｖ因子のようなタンパク質補因子と結合して複合体となった時のみ、生理的スケールで効果がある。他の血液因子は、凝血の形成を調節し、局在化し、あるいは血餅を溶解する。活性化されたタンパク質Ｃは、凝固亢進成分を不活性化する特定の酵素である。カルシウムイオンは、多くの成分反応に関与する。全タンパク質成分が血中内に存在する場合、内因性経路の後に血液凝固が起こり、細胞膜タンパク質組織因子がある役割を果たす場合、外因性経路の後に血液凝固が起こる。凝血形成は、フィブリノーゲンがトロンビンによって切断された時起こり、フィブリンを形成する。血餅は、活性化された血小板とフィブリンとから構成される。

さらに、血餅の形成は、損傷（うっ血）の場合、少しだけの出血では起こらないが、重要な動脈または静脈の閉塞によるアテローム性動脈硬化性疾患がかかわってくる場合、重大な器官損傷および死に導くかもしれない。したがって、血栓は、悪い時間および場所における血餅形成である。それは、循環血液タンパク質（凝固因子）、血液細胞（特に血小板）、および損傷を受けた血管壁の要素との間での複雑で規制された生化学的反応のカスケードに関与する。

したがって、本発明は、心筋梗塞、発作、末梢神経性動脈疾患まてゃ肺塞栓症による手足の損失のような血液凝固障害を予防、治療するために、血餅の形成を阻止することを目的とする抗凝固および抗血栓性治療を提供する。

本明細書で互換的に使用される「うっ血を変調することまたは変調」「うっ血を調節することまたは調節」は、うっ血の誘発（たとえば、刺激または増加）およびうっ血の抑制（たとえば、低下または減少）を含む。

一態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を投与することによって、被験体におけるうっ血を減少または抑制する方法を提供する。本明細書で開示する組成物および方法は、血栓性障害の治療または予防に有用である。本明細書で使用する用語「血栓性障害」は、過剰なまたは望ましくない凝固、うっ血性活性、または凝固活性亢進状態を特徴とする障害または状態のいかなるものも含む。血栓性障害には、血小板接着および血栓形成に関連する疾患または障害が含まれ、たとえば、血栓の数の増加、若年時血栓、血栓を作りやすい家族的な傾向および普通でない部位での血栓形成のように、血栓を形成する性癖が増すことが明らかになる。血栓性障害の例として、血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、発作、心筋梗塞、流産、抗トロンビンＩＩＩ欠乏症に関連する血栓形成傾向、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、活性化プロテインＣ抵抗性、異常フィブリノゲン血症、線維素溶解性障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症障害、骨髄増殖性障害、動脈硬化、狭心症、たとえば、不安定狭心症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎および薬物性血小板減少症（たとえば、ヘパリンに誘発された血小板減少症）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、血栓性事象を阻止するために、あるいは治療的血餅融解または血管形成術または外科手術などの手段の間のまたはその後の最閉塞を阻止するために、投与してもよい。

他の実施形態では、組合せ薬物レジメンは、血液凝固障害、またはこれらの状態に伴う二次状態の治療または予防のための薬物または化合物を含んでもよい。したがって、組合せ薬物レジメンは、１種以上のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物と、１種以上の抗凝固または抗血栓剤とを含んでもよい。たとえば、１種以上のサーチュイン調節化合物を、有効量の１種以上のアスピリン、ヘパリンおよびビタミンＫ依存性因子を阻害する経口ワルファリン、第Ｘ因子および第ＩＩ因子を阻害する低分子量ヘパリン、トロンビンインヒビター、血小板ＧＰＩＩｂＩＩＩａ受容体のインヒビター、組織因子（ＴＦ）のインヒビター、ヒトフォンウィルブランド因子のインヒビター、うっ血（特に凝固カスケード）に関与する１種以上のインヒビターと組合わせることができる。さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、血栓崩壊剤、たとえば、ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、レプチラーゼ、ＴＮＫ−ｔ−ＰＡおよびスタフィロキナーゼと組合わせることができる。

ウェイトコントロール
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、被験体における体重増加または肥満を治療または予防するために使用してもよい。たとえば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、被験体の体重を減らす、または被験体における体重増加を減らすまたは予防するため、遺伝性肥満、食事による肥満、ホルモンが関連する肥満、薬の投与に関連する肥満を治療または予防するために使用してもよい。そのような処置が必要な被験体は、肥満、肥満になりそうな被験体、体重型、体重過多になりそうな被験体である。肥満または体重過多になりそうな被験体は、たとえば、家族歴、遺伝、食事、活性レベル、薬の摂取、またはこれらの種々の組合せに基づいて認定することができる。

さらに他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、被験体における体重減少を促進することによって治療または予防されるかもしれない、多様な他の疾患および条件を患う被験体に投与してもよい。そのような疾患として、たとえば、高血圧、高血圧症、抗コレステロール、異常脂肪血症、２型糖尿病、インスリン耐性、グルコースイントレランス、インスリン過剰血症、冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、発作、胆石、胆嚢炎および胆石症、通風、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器系障害、あるタイプの癌（たとえば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺がんおよび大腸癌）、妊娠合併症、女性生殖器の病弱（たておば、月経不順、不妊、排卵異常）、膀胱制御障害（たとえば、ストレス性失禁）；尿酸腎結石症；精神的障害（たとえば、うつ状態、摂食障害、無秩序な身体イメージおよび低い自己評価）が挙げられる。Ｓｔｕｎｋａｒｄ ＡＪ， Ｗａｄｄｅｎ ＴＡ（Ｅｄｉｔｏｒｓ）Ｏｂｅｓｉｔｙ：ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９３。最後に、ＡＩＤＳを患う患者は、ＡＩＤＳの併用療法に答えて、リポジストロフィー症またはインスリン耐性が進展する可能性がある。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、インビトロであってもインビボであって、脂肪生成または脂肪細胞分化を阻止するために、使用してもよい。特に、高循環レベルのインスリンおよび／またはインスリン様成長因子（ＩＧＦ）１は、脂肪前駆細胞の採用を阻止し、脂肪細胞に分化する。そのような方法を、肥満の治療または予防に使用してもよい。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、食欲を減らしおよび／または満腹感を増やすために使用し、それによって、体重の減少または体重増加の回避を起こす。そのような処置が必要な被験体は、体重過多、肥満の被験体または体重過多または肥満になり始めそうな被験体である。該方法は、毎日、１日おき、１週間に１回、ある用量をたとえば、ピルの形態で、被験体に投与することを含む。用量は、「食欲を減らす用量」である。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減らすサーチュイン調節化合物を、食欲を刺激するおよび／または体重を増やすために使用してもよい。方法は、被験体、たとえば、それを必要とする被験体に、治療有効量のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減らすサーチュイン調節薬剤、たとえば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３を投与することを含む。そのような処置を必要とする被験体は、栄養不良の状態にある被験体、または栄養不良になる可能性のある被験体である。薬剤の組合せを投与してもよい。方法は、さらに、たとえば、脂肪組織において、疾患またはサーチュインの活性化の状態に関し被験体をモニタリングすることを含んでもよい。

細胞中の脂肪蓄積を刺激する方法を、インビトロで用いて、体重増加の細胞モデルを作ってもよく、これを、たとえば、体重増加を予防する他の薬を同定するために使用してもよい。

また、インビトロでもインビボでも、脂肪生成または脂肪細胞分化を調節する方法も提供する。特に、高循環レベルのインスリンおよび／またはインスリン様成長因子（ＩＧＦ）１は、脂肪前駆細胞の採用を阻止し、脂肪細胞に分化する。そのような方法を、肥満を調節するために使用してもよい。脂肪生成を刺激する方法は、細胞に、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増やすサーチュイン調節剤を摂食させることを含む。

他の実施形態では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減らすサーチュイン調節化合物を投与することにより、被験体における脂肪または脂質代謝を減らす方法を提供する。該方法は、被験体に、ある量のサーチュイン調節化合物、たとえば、ＷＡＴ細胞から血液への脂肪の動きを減らすおよび／またはＢＡＴ細胞による脂肪燃焼を減らすのに有効な量を投与する。

食欲および／または体重増加を促進する方法は、たとえば、先ず、脂肪または脂質代謝を減らす必要がある被験体を、被験体の体重を量り、被験体のＢＭＩを測定しまたは被験体の脂肪含有率または被験体の細胞中のサーチュイン活性を調べることによって、特定することを含む。該方法は、また、被験体を、サーチュイン調節化合物投与の間および／または後モニタリングすることを含んでもよい。投与することには、１回以上の投与、たとえば、複数回ボーラスまたは連続的に送達することを含みうる。モニタリングには、ホルモンまたは代謝産物を調べることを含みうる。代表的なホルモンとして、レプチン、アジポネクチン、レシスチンおよびインスリンが挙げられる。代表的な代謝産物として、トリグリセリド、コレステロールおよび脂肪酸が挙げられる。

一実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減らすサーチュイン調節化合物を、顔の組織または他の首、手、足または唇の表面組織中の皮下脂肪の量を調節する（たとえば増やす）ために使用してもよい。サーチュイン調節化合物を、組織の硬さ、水分保持力または指示特性を増やすために使用してもよい。たとえば、サーチュイン調節化合物を、たとえば表面組織トリートメント用の他の薬剤とともに、局所的に塗布することができる。また、サーチュイン調節化合物を、たとえば、皮下脂肪による変更が望まれる場所に、皮下注射してもよい。

体重を調節する方法は、さらに、被験体の体重および／またはたとえば脂肪組織内のサーチュインの調整レベルをモニタリングすることを含んでもよい。

代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、体重増加または肥満を治療または予防する併用療法として、投与してもよい。たとえば、１種以上のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、１種以上の抗肥満剤と組合わせて投与してもよい。代表的な抗肥満剤として、たとえば、フェニルプロパノールアミン、エファドリン、プソイドエファドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤（たとえば、シブトラミン）、交感神経興奮剤、セロトニン作動剤（たとえば、デクスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドーパミンアゴニスト（たとえば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣体、メラノサイト刺激ホルモン類縁体、カンナビノイド受容体拮抗剤、メラミン濃縮ホルモン拮抗剤、ＯＢタンパク質（レプチン）、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン拮抗剤またはＧＩリパーゼインヒビターまたは減少剤（たとえば、オルリスタット）が挙げられる。他の食欲低下剤として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁体、グルココルチコイド受容体アゴニスおよび拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ウロコルチン結合タンパク質拮抗剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体のアゴニスト、たとえば、エキセンジンおよび毛様神経栄養因子、たとえばアクソキーネ（Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、薬物誘発による体重増加を減らすために投与してもよい。たとえば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、食欲を刺激するまたは体重増加する、特に、水分保持以外の要因による体重増加の投薬治療との併用療法として、投与してもよい。体重増加を起こす投薬治療の例として、たとえば、スルホニルウレア（たとえば、ギリピジドおよびグルブリド）、チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、メグリチニド、ナテグリニド、レパグリニド、スルホニルウレア薬およびインスリンを含む糖尿病治療；たとえば、三環式抗うつ剤（たとえば、アミトトプチリンおよびイミプラミン）、付加逆性モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩｓ）、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、ブプロピオン、パロキセチンおよびミルタザピンを含む抗うつ剤；ステロイド、たとえば、プレドニソン；ホルモン治療；バルプロ酸；カルバマゼピン；クロルプロマジン；チオチキセン；ベータ遮断剤（たとえば、プロプラノール）；アルファ遮断剤（たとえば、クロニジン、プラゾジンおよびテラゾシン）；および避妊薬、たとえば、経口避妊薬（バースコントロールピル）または他のエストロゲンおよび／またはプロゲステロンを含む避妊薬（デポプロゲラ、ノルプラント、オルソ）、テストステロンまたはメゲストロールが挙げられる。他の代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、体重増加の阻止またはすでに増えてしまった体重の減量のために、禁煙プログラムの一部として投与してもよい。

代謝性障害／糖尿病
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、代謝性障害、たとえば、インスリン耐性、前糖尿病性状態、ＩＩ型糖尿病および／またはそれらの合併症を治療または予防するために使用してもよい。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加するサーチュイン調節化合物の投与により、被験体におけるインスリン感受性が増加しおよび／またはインスリン濃度が減少する。そのような治療が必要な被験体は、インスリン耐性またはＩＩ型糖尿病の他の前兆の症状のある被験体、およびＩＩ型糖尿病を患う、またはコレラの状態のどれかを発現する可能性のありそうな被験体である。たとえば、被験体は、インスリン耐性のある、たとえば、インスリンの循環レベルが高い被験体および／または高脂血症、異常脂質形成、過コレステロール血症、障害性グルコーストレランス、高血糖値、他の症候群Ｘの発現、高血圧、アテローム性硬化賞およびリポジストロフィー症のような状態を伴う被験体であってもよい。

代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、代謝性障害を治療または予防するための併用療法として投与してもよい。たとえば、１種以上のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、１種以上の抗糖尿病薬剤と組合わせて投与してもよい。代表的な抗糖尿病薬剤として、たとえば、アルドースリダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口生体適合性インスリン製剤を含む）、インスリン模倣体、メトホルミン、アカルボース、ペルオキシソームプロリフェレーターで活性化された受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）リガンド、たとえば、トログリタゾン、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９、スルホニルウレア、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドまたはクロルプロパミドが挙げられ、治療的効果を得る第一および第二化合物の量で使用される。他の抗糖尿病薬剤として、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリン、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、メグリタミド（ｍｅｇｌｉｔｉｍｉｄｅ）およびαＰ２インヒビターが挙げられる。代表的な実施形態では、抗糖尿病性薬剤は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶまたはＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター、たとえば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＬＡＦ２３７（ＮＶＰ ＤＰＰ７２８；１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）またはＭｅｒｃｋ社のＭＫ−０４３０１（たとえば、Ｈｕｇｈｅｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３８：１１５９７−６０３（１９９９）参照）である。

炎症疾患
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、炎症を伴う疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、炎症の発症開始の前、その時またはその後に投与してもよい。予防的に使用する場合、化合物を、炎症応答または症状より先に供給されるのが好ましい。化合物の投与は、炎症応答または症状を予防または弱体化する。

代表的な炎症状態として、たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｏｕｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、通風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年生関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、糖尿病（たとえば、インスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病）、月経性痙攣、嚢胞性線維症、炎症腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、すい臓炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性せきつい炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性または慢性）、複数器官損傷症候群（たとえば、第二敗血症またはトラウマ）、心筋梗塞、アテローム性硬化症、発作、再潅流損傷（たとえば、心肺バイパスまたは腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、血管炎、熱損傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、症候群を伴う顆粒球輸血および／またはシューグレン症候群が挙げられる。皮膚の代表的な炎症状態として、たとえば、湿しん、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんましん、強皮症、乾せんおよび急性炎症を伴う皮膚病が挙げられる。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸器系ジストレス症候群およびあらゆる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、アレルギーおよび呼吸器系状態の治療または予防に使用してもよい。化合物を、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染を治療するために使用してもよい。

さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、自己免疫性疾患および／または自己免疫性疾患を伴う炎症、たとえば、器官−組織自己免疫性疾患（たとえば、レイノ−症候群）、硬皮症、重症筋無力症、移植拒絶、エンドトキシンショック、敗血症、乾せん、湿しん、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺疾患（自己免疫性多腺症候群としても知られている）およびバゼドウ病を治療するために使用してもよい。

ある実施形態では、１種以上のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、単独または炎症を治療または予防するのに有用なほかの化合物と組合わせて、使用してもよい。代表的な抗炎症剤として、たとえば、ステロイド（たとえば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６α−メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタソン）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ（たとえば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド）が挙げられる。他の実施形態では、他の治療剤は、抗生物質（たとえば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン）である。他の実施形態では、他の治療剤は、ＰＤＥ４インヒビター（たとえば、ロフルミラストまたはロリプラム）である。他の実施形態では、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤（たとえば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェンヒドラミン）である。他の実施形態では、他の治療剤は、抗マラリア剤（たとえば、アルテミシニン、アーテメーター、アートスネート（ａｒｔｓｕｎａｔｅ）、クロロキンホスフェート、メフロキン塩酸塩、ドキシサイクリンヒクラート、プログアニル塩酸塩、アトバコンまたはハロファントリン）である。一実施形態では、他の治療剤は、ドロトレコジンαである。

抗炎症剤の更なる例として、たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセタミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、α−プロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチル酸）、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−吉草酸、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クロ−ブ、コデイン、コデインメチルブロマイド、コデインホスフェート、コデインサルフェート、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタソン、デキサメタソン−２１−イソニコチネート、デキソキサドロール、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチル酸、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロカゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタル、ホスホサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリチレート、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドノン（ｈａｌｏｐｒｅｄｎｏｎｅ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ハイドロコルタメート、ハイドロコルチゾン、ハイドロコルチゾンアセテート、コハク酸ハイドロコルチゾン、ハイドロコルチゾンヘミスクシネート、ハイドロコルチゾン−２１−イルシネート、ハイドロコルチゾンシピオネート、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドンアセテート、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチル酸、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトネート（ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、モルヒネ塩酸塩、モルヒネサルフェート、モルホリンサリチレート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチル酸、フェニルブタゾン、フェニルサリチレート、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチールサルフェート、サルアセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、サフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾーリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チクソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクが挙げられる。

代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、炎症を治療または予防するための選択的ＣＯＸ−２インヒビターとともに投与してもよい。代表的な選択的ＣＯＸ−２インヒビターとして、たとえば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ−ブチル１ベンジル−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル｝スルホニル］ピペリジン−４−カルボキシレート、４−［５−（フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、これらの塩およびプロドラッグが挙げられる。

紅潮
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、障害の症状である紅潮および／またはほてりの発生または重症度を減らすために使用してもよい。たとえば、この方法では、癌患者の紅潮および／またはほてりの発生または重症度を減らすために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を単独でまたは他の薬剤と組合せて使用することを含む。他の実施形態では、該方法は、閉経期の月経停止後の婦人の紅潮および／またはほてりの発生または重症度を減らすために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物の使用を提供する。

他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、他の薬物治療の副作用、たとえば、薬物誘発紅潮である紅潮および／またはほてりの発生または重症度を減らすための治療として使用してもよい。ある実施形態では、薬物誘発紅潮を治療および／または予防する方法は、少なくとも１種の紅潮を誘発する化合物と、少なくとも１種のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物とを含む処方剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。他の実施形態では、薬物誘発紅潮を治療する方法は、１種以上の紅潮を誘発する化合物と、１種以上のサーチュイン調節化合物とを別々に投与することを含み、すなわち、サーチュイン調節化合物と紅潮を誘発する薬剤とは、同じ組成物中に処方されていない。別々の処方剤を使用する場合、サーチュイン調節化合物は、（１）紅潮誘発剤の投与と同時に、（２）紅潮誘発剤とともに断続的に、（３）紅潮誘発剤の投与と交互に、（４）紅潮誘発剤の投与の前に、（５）紅潮誘発剤の投与に続けて、および（６）これらを種々組合わせて投与してもよい。代表的な紅潮誘発剤として、たとえば、ナイアシン、ファロキシフィン（ｆａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、抗うつ剤、抗精神病剤、化学療法、カルシウムチャネル遮断剤および抗生物質が挙げられる。

一実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、血管拡張剤または抗高脂血症剤（高コレステロール剤および脂肪動員剤を含む）の紅潮副作用を減らすために使用してもよい。代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、ナイアシン投与に伴う紅潮を減らすために使用してもよい。

ニコチン酸、３−ピリジンカルボン酸またはナイアシンは、たとえば、商品名Ｎｉｃｏｌａｒ（登録商標）、ＳｌｏＮｉａｃｉｎ（登録商標）、Ｎｉｃｏｂｉｄ（登録商標）およびＴｉｍｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｎｉａｃｉｎ（登録商標）で上市されている抗高脂血剤である。ニコチン酸は、長年、脂質障害、たとえば、高脂血症、高コレステロール症およびアテローム性硬化症の治療に使用されてきた。この化合物は、望ましい高密度リポタンパク質あるいは「ＨＤＬコレステロール」を増やしつつ、ヒトの体内の総コレステロール、低密度リポタンパク質あるいは「ＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびアポリポタンパク質（Ｌｐ（ａ））を下げる有用な効果を発揮することが長く知られてきている。

代表的な用量は、毎日約１グラムから約３グラムの範囲である。ニコチン酸は、選択された投与形態に依存して、通常、食後、毎日２〜４回投与される。ニコチン酸は、現在、２種の投与形態で市販されている。一投与形態は、毎日３回または４回投与されるべき、即時または急速放出錠剤である。即時放出（「ＩＲ」）ニコチン酸処方剤は、一般的に、服用後、約３０〜６０分以内でそれらのニコチン酸の殆ど全てが放出する。他の投与形態は、毎日２〜４回の投与が適切な持続放出形態である。ＩＲ処方剤とは対照的に、持続性放出（「ＳＲ」）ニコチン酸処方剤は、服用後、１２または２４時間のような長い時間にわたって、ニコチン酸の治療濃度を保つために、特定の時間的間隔にわたって有意量の薬の血流への吸収のため放出するように設計されている。

本明細書で使用される用語「ニコチン酸」は、ニコチン酸またはニコチン酸に代謝され、ニコチン酸と同じ効果を本質的に作り出すニコチン酸自身以外の化合物を包含することを意味する。ニコチン酸の効果と類似する効果を作り出す代表的な化合物として、たとえば、ニコチニルアルコールタルトレート、ｄ−グルシトールヘキサニコチネート、アルミニウムニコチネート、ニセリトロールおよびｄ，１−アルファ−トコフェリルニコチネートが挙げられる。これらの化合物は、それぞれ、本明細書では、まとめて「ニコチン酸」と言う。

他の実施形態では、本発明は、軽減された紅潮副作用を伴う高脂血症を治療および／または予防する方法を提供する。該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量のニコチン酸と、紅潮を減らすのに十分な量のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物とを投与するステップを含む。代表的な実施形態では、ニコチン酸および／またはサーチュイン調節化合物を、夜間に投与してもよい。

他の代表的な実施形態では、該方法は、ラロキシフェンの紅潮副作用を減らすためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物の使用を含む。ラロキシフェンは、体内のある箇所でエストロゲンのように作用するが、ホルモンではない。これは、更年期に達した婦人の骨粗鬆症の阻止を助ける。骨粗鬆症は、骨を徐々にやせさせ、もろく、より折れやすくする。エビスタは、更年期に伴い起こる骨質量の喪失の速度を落とし、骨粗鬆症による脊椎骨折の危険性を下げる。ラロキシフェンの共通の副作用は、ほてり（発汗および紅潮）である。これは更年期によってすでにほてりがある婦人には不愉快である可能性がある。

他の代表的な実施形態では、該方法は、抗うつ剤または抗精神病剤の紅潮副作用を減らすためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物の使用を含む。たとえば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、セロトニン再吸収阻害剤、５ＨＴ２受容体拮抗剤、抗けいれん剤、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、α−アドレノ受容体拮抗剤、ＮＫ−３拮抗剤、ＮＫ−１受容体拮抗剤、ＰＤＥ４インヒビター、ニューロペプチドＹ５受容体拮抗剤、Ｄ４ 受容体拮抗剤、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗剤、ＣＲＦ拮抗剤、モノアミンオキシダーゼインヒビター、または催眠鎮静薬と関連して（一緒にまたは別々に投与する）使用することができる。

ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、紅潮を減らすために、セロトニン再吸収阻害剤（ＳＲＩ）を使用する治療の一部として使用してもよい。ある好ましい実施形態では、ＳＲＩは、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、たとえば、フルオキセチノイド（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｏｉｄ）（フルオキセチン、ノルフルオキセチン）またはネファドゾノイド（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｏｉｄ）（ネファドゾン、ヒドロキシネファドゾン、オキソネファドゾン）である。他の代表的なＳＳＲＩ剤として、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、ベンゾジアゼピン（たとえば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、クロバザム、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム）、ゾルピデムおよびバルビツール酸塩からなる群から選択される催眠鎮静薬を用いる治療の一部として使用することができる。さらに他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、ブスピロン、フレシノキサン、ジュピロンおよびイプサピロンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストを用いる治療の一部として使用してもよい。また、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、たとえば、三環式第三アミンおよび三環式第二アミンから選択されるノルエピネフリン再吸収阻害剤を用いる治療の一部として使用することができる。代表的な三環式第三アミンとして、アミトトプトリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンが挙げられる。代表的な三環式第二アミンとして、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプトリンが挙げられる。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、たとえば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンおよびモクロベミドからなる群から選択されるモノアミンオキシダーゼインヒビターを使用する治療の一部として使用してもよい。

さらに他の代表的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、化学療法、たとえば、シクロホスファミド、タモキシフェンの紅潮副作用を減らすために使用してもよい。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤の紅潮副作用を減らすために使用してもよい。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、抗生物質の副作用である紅潮を減らすために使用してもよい。たとえば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、レボフロキサシンと組合わせて使用することができる。レボフロキサシンは、感受性細菌によって起こる洞、皮膚、灰、耳、気道、骨および関節の感染を治療するために使用される。また、レボフロキサシンは、他の抗生物質に対する抵抗を含む尿感染および前立腺炎を治療するためにもしばしば使用される。レボフロキサシンは、大腸菌、カンピロバクター・ジェジュニおよび赤痢菌によって起こされる感染性下痢を治療するのに効果的である。また、レボフロキサシンは、乳房炎を含む種々の産科の感染を治療するために使用することもできる。

眼性障害
本発明の一態様は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは代謝性誘導体から選択されるサーチュイン調節剤を、治療的投与量で患者に投与することによる、視覚障害を抑制し、減少しまたは治療する方法である。

本発明のある態様では、視覚障害は、視神経または中枢神経系への損傷によって引き起こされる。特定の実施形態では、視神経損傷は、緑内障によって起こされるような高い眼内圧によって起こる。他の特定の実施形態では、視神経損傷は、感染または視神経炎のような免疫（たとえば、自己免疫性）応答をしばしば伴う神経の膨張によって起こる。

緑内障は、視野欠損、視神経乳頭陥没および視神経損傷を伴う、１群の障害である。これらは、普通、緑内障性視覚神経系障害と言われる。大部分の緑内障は、普通、しかしいつもではないが、眼内圧の上昇をを伴う。緑内障の代表的な形態として、緑内障および全層角膜移植、急性閉塞隅角、慢性閉塞隅角、慢性開放隅角、隅角後退、無水晶体および偽水晶体、薬物誘発、前房出血、眼内腫瘍、若年、レンズ粒子、低眼圧、悪性、新生血管の、水晶体融解、水晶体形態、色素性、プラート虹彩、先天性原発性、原発性開放隅角、偽性剥脱、二次的先天性、成人の疑わしい者、片側、ブドウ膜炎、高い眼内圧症、低眼圧症、ポスナー・シュロスマン症候群および眼性高血圧の強膜拡張手術および原発性開放隅角緑内障が挙げられる。

また、眼内圧は、水晶体超音波吸引（たとえば、白内障手術）および人工レンズの構造のようなインプラントによって、上昇する可能性がある。さらに特に脊髄手術、あるいは患者が長時間眼内圧力が上昇したままの手術がある。

視神経炎（ＯＮ）は、視神経の炎症であり、視力の急性喪失を起こす。ＯＮが最初にあるＭＳ患者の１５〜２５％が、多発性硬化症（ＭＳ）をともなうことが多い。５０〜７５％のＯＮ患者は、ＭＳを併発すると診断される。また、ＯＮは、感染（たとえば、ウィルス感染、髄膜炎、梅毒）、炎症（たとえば、ワクチンから）、浸潤および虚血を伴う。

視神経損傷に導く他の方法として、前部虚血性視神経障害（ＡＩＯＮ）がある。これにはＡＩＯＮの２つのタイプがある。動脈炎性ＡＩＯＮは、巨大細胞動脈炎（血管炎）に起因し、急性視力喪失を導く。非非動脈性ＡＩＯＮは、巨大細胞動脈炎に起因する障害以外の虚血性神経障害も含む。ＡＩＯＮの病態生理ははっきりしないが、炎症および虚血性メカニズムの療法に関与するようである。

視神経に対する他の損傷は、普通、視神経に対する脱髄、炎症、虚血、毒またはトラウマを伴う。視神経が損傷された代表的な状態として、脱髄性視神経障害（視神経炎、眼球後視神経炎）、視神経鞘骨膜腫、成人視神経炎、小児視神経炎、前部虚血性視神経障害、後部虚血性視神経障害、圧迫性視神経障害、乳頭水腫、偽性乳頭水腫および毒性／栄養性視神経障害が挙げられる。

視神経に対する損傷を直接伴わないが、視力喪失を伴うほかの神経性状態として、弱視、ベル麻痺、慢性進行性外眼筋麻痺、多発性硬化症、偽性脳腫瘍および三叉神経の神経痛が挙げられる。

本発明のある態様では、視覚障害は、網膜障害によって起こる。特定の実施形態では、網膜障害は、血流中の眼に対するかく乱によって起こる（たとえば、動脈硬化、血管炎）。特定の実施形態では、網膜障害は、黄斑の崩壊によって起こる（たとえば、滲出性ｍたは非滲出性黄斑変性）。

代表的な網膜疾患として、滲出性加齢関連黄斑変性、非滲出性加齢関連黄斑変性、網膜電気的人工器官およびＲＰＥ移植加齢関連黄斑変性、急性多発性小板状色素上皮症、急性網膜壊死、ベスト病、網膜分岐動脈閉塞、網膜分岐静脈閉塞、癌関連自己免疫性網膜症、中心性網膜動脈閉塞、中心性網膜静脈閉塞、中心性漿液性脈絡網膜症、イールズ病、黄斑上膜、ラチス退行、動脈瘤、糖尿病性黄斑浮腫、アービン−ガス黄斑浮腫、黄斑性孔、網膜下新生血管膜、拡散性片側せい亜急性視神経網膜炎、非偽水晶体嚢胞状黄斑浮腫、洗剤眼性ヒストプラズマ症候群、滲出性網膜はく離、術後網膜はく離、増殖性網膜はく離、破裂性網膜はく離、牽引性網膜はく離、網膜色素変性症、ＣＭＶ網膜炎、網膜芽細胞腫、末熟児網膜症、バードショット網膜症、バックグラウンド糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、異常血色素網膜症、プルチャー病網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離、老人性網膜分離、テルソン症候群および白星症候群が挙げられる。

他の代表的な疾患として、眼性細菌感染（たとえば、結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウィルス感染（たとえば、眼性ヘルペス単純ウィルス、水痘帯状疱疹ウィルス、サイトメガロウイルス性網膜炎、ヒト免疫欠乏症ウィルス（ＨＩＶ））およびＨＩＶまたは他のＨＩＶ関連および他の免疫欠乏症関連眼性疾患の後に続く進行性の外網膜壊死が挙げられる。さらに、眼性疾患として、真菌性感染（たとえば、カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラズマ症）、原虫性感染（たとえば、トキソプラスマ症）および眼性トキソカリアシスおよびサルコイドーシスのような他の疾患が挙げられる。

本発明の一態様は、化学療法薬（たとえば、神経毒性薬、ステロイドのような眼内圧を上げる薬）を用いる治療を受けている被験体における視覚障害を抑制し、減少し、または治療する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に、本明細書で開示するサーチュイン調節剤を治療的用量で投与することによる方法である。

本発明の他の態様は、眼のおよび脊髄手術のような腹臥位で行われる他の手術を含む、手術を受けている被験体の視覚障害を抑制し、減少し、または治療する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に、本明細書で開示するサーチュイン調節剤を治療的用量で投与することによる方法である。眼の手術には、白内障、瞳孔形成術およびレンズ交換が挙げられる。

本発明の他の態様は、白内障、ドライアイ、網膜障害などを含む加齢に関連する眼性疾患を抑制および予防的治療を含む治療であって、そのような治療を必要とする被験体に本明細書に開示するサーチュイン調節剤を治療的用量投与することによる方法である。

白内障の形成には、酸化防止剤、アスコルビン酸およびグルタチオンのレベルを下げ、脂質、アミノ酸およびタンパク質酸化を増加させ、ナトリウムおよびカルシウムを減少し、アミノ酸を失い、およびレンズ代謝を減少させるなどの目のレンズに数種の生理化学的変化を起こす。血管が足りないレンズは、眼の前部の細胞外体液に垂下している。アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンＥ、セレン、バイオフラボノイドおよびカロチノイドのような栄養が、レンズの透明性を保つために必要である。低濃度のセレンは、セレン依存性酸化防止剤、酵素グルタチオンパーオキシダーゼによって中性化される遊離のラジカル誘発性過酸化水素の増加を招く。また、レンズ保護グルタチオンパーオキシダーゼは、アミノ酸、メチオニン、システイン、グリシンおよびグルタミン酸にも依存性がある。

また、白内障は、ラクトース、単糖ガラクトースおよびグルコースで構成される二糖類を含む乳製品中に見出されるガラクトースを正しく代謝することができないことにより、発現する。白内障は、もし早期に検出され、代謝性的に矯正されれば、阻止することができ、遅らせることができ、速度を緩めることができ、あるいは逆行することができる。

網膜障害は、とりわけ、緑内障、糖尿病性網膜症および加齢に関連する黄斑変性（ＡＭＤ）において遊離ラジカルで開始された反応に原因がある。眼は、中枢神経系の一部であり、再生能力は、限定されている。最高濃度のポリ不飽和脂肪酸（ＰＦＡ）を含み酸化を行う多数の神経細胞で構成されている。遊離のラジカルは、遊離ラジカルは、眼およびロッドおよびコーン内のミトコンドリアに入った紫外線によって生成され、それが光を可視インパルスに変換するのに必要なエネルギーを作り出す。遊離ラジカルは、ヒドロキシルまたはスーパーオキシドラジカルによってＰＦＡの過酸化を起こし、次にそれが、不意かの遊離ラジカルを伝播する。遊離ラジカルは、一過性または持続性損傷を網膜組織に生じさせる。

緑内障は、普通、眼内圧（ＩＯＰ）の上昇を起こす障害として見られ、網膜神経繊維に対する持続的損傷を導くが、全緑内障勝利の第６はＩＯＰの上昇を発現しない。この障害は、現在、血管還流の減少および神経毒性因子の増加の１つとして認識されている。近年の研究では、網膜ガングリオン細胞の死の原因として、眼におけるグルタメート、一酸化窒素および過酸化窒素の濃度の上昇を関連させている。神経保護剤は、緑内障治療の将来であるかもしれない。たとえば、一酸化窒素合成インヒビターは、一酸化窒素および過酸化物からの過酸化窒素の形成をブロックする。近年の研究で、アミノグアニジン、一酸化窒素合成インヒビターで治療した動物は、網膜ガングリオン細胞の喪失が減っていた。眼中の一酸化窒素は、多くの組織において細胞毒を、および中枢神経系において神経毒を作り出すと結論された。

糖尿病性網膜症は、根底にある欠陥が、主に最小血管瘤および内部網膜出血からなる微細血管の異常性を発現した時起こる。酸化的代謝産物は、糖尿病性網膜症の発現機序および増殖性活性を強化する、成長因子の産生を拡大する遊離ラジカルに直接関与する。血管の内皮細胞によって生成された一酸化窒素は、また、平滑筋細胞をリラックスさせ、血管を拡張させる。網膜の虚血および低酸素症は、動脈基底膜が厚くなり、内皮増殖および周皮細胞喪失の後に起こる。不適切な酸化作用により、毛細血管閉塞または非潅流、細動脈−細静脈短絡、 緩慢な血流および放出酸素に対するＲＢＣの障害能が起こる。網膜組織の脂質過酸化作用は、また、遊離ラジカル損傷の結果として起こる。

黄斑は、我々の急性中心視覚に対し関与し、光感受性細胞（コーン）から構成され、一方、根底にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）およびコロイドは、老廃物を生み、除去する助けをする。ＲＰＥは、感光性色素用のビタミンＡ基質を持つコーンを生み、シェッドコーンチップを消化する。ＲＰＥは、高濃度のＵＶ放射線に暴露され、血管新生を抑制する因子を分泌する。コロイドは、栄養分を与え、老廃物を除去する濃密な血管のネットワークを含む。

ＡＭＤにおいて、シェッドコーンチップは、ＲＰＥにより不消化となり、そこで細胞は、膨張し、不消化物質が多く集まりすぎた後死に至る。ドルーゼと呼ばれる、不消化量廃物の収集は、ＲＰＥ下で形成される。光子損傷は、ＲＰＥ細胞中でリポフシンの蓄積も起こす。細胞内リポフシンおよびブルック膜内でのドルーゼの蓄積は、酸素および栄養の網膜組織への運搬を妨げ、最終的に、ＲＰＥおよび光受容体を機能不全に導く。滲出性ＡＭＤでは、ブルック膜内で、血管が異常によって脈絡毛細管板から成長し、ＲＰＥ下で成長し、コロイドからそれを消去し、体液の漏れまたは出血を起こす。

網膜の損傷から日光を阻止する保護因子の１つである黄斑色素は、栄養学的に誘導されたカロチノイド、たとえば、ルテイン、他の重要な栄養用の運搬ベヒクルとして作用する脂肪黄色色素、およびゼアキサンチンの蓄積によって形成される。ビタミンＣおよびＥ，、β−カロテンおよびルテイン、ならびに亜鉛、セレン、銅のような酸化防止剤は、全て、健康な黄斑中で見出される。栄養を供給することに加え、これらの酸化防止剤は、黄斑変性を開始する、遊離ラジカル損傷に対し、保護する。

本発明の他の態様は、ストレス、化学損傷、放射線によって引き起こされる目の損傷の予防または治療であって、そのような治療を必要とする被験体に、本明細書で開示されるサーチュイン調節剤を治療的用量で、投与することによる方法である。眼に対する放射線または電磁線による損傷には、ＣＲＴまたは日光またはＵＶへの暴露により起こされるものを含みうる。

一実施形態では、組合せ薬物レジメンは、眼性障害またはこれらの状態を伴う第２症状の治療または予防のための薬物または化合物を含むうる。したがって、組合せ薬物レジメンは、１種以上のサーチュイン活性化剤および１種以上の眼性障害の治療用の治療剤を含んでもよい。たとえば、１種以上のサーチュイン活性化化合物を、有効量の１種以上の眼内圧を下げる薬剤、緑内障の治療剤、視神経炎の治療剤、ＣＭＶ網膜症の治療剤、多発性硬化症の治療剤および／または抗生物質などと組合わせることができる。

一実施形態では、サーチュイン調節剤を、眼内圧を下げる治療と同時に投与することができる。該治療の１グループとして、ブロッキング房水生成が挙げられる。たとえば、
局所βアドレナリン拮抗剤（チモロールおよびベータキソロール）は、房水生成を減少される。局所チモロールは、ＩＯＰを、３０分以内に下げ、１〜２時間以内にピーク効果を起こす。合理的なレジメンは、２用量でチモプティック（Ｔｉｍｏｐｔｉｃ）０．５％を３０分毎に１滴である。炭酸アンヒドラーゼインヒビター、アセタゾールアミドも房水生成を減少させ、局所的β−拮抗剤と同時に投与されるべきである。イニチアルドース５００ｍｇを投与し、次いで、２５０ｍｇを６時間ごとに投与する。この投薬は、蛍光、筋肉内または静脈内で投与される。さらに、α２−アゴニスト（たとえば、アプラクロニジン）は、房水生成を減らすことによって作用する。これらの効果は、局所的に投与されたβ−遮断剤に加えられる。これらは、前眼房レーザー治療のあとに圧力の急上昇を制御する用途に承認されているが、急性閉塞隅角緑内障の治療にも効果的であることが報告されている。合理的なレジメンは、２用量で、３０分毎に１滴である。

眼内圧を下げる治療の第２のグループは、ガラス質体積を減少させることに関連する。高浸透圧剤は、急性発作を治療するために使用することができる。これらの薬剤は、血液高浸透圧を作ることにより、眼球から水を押出す。冷５０％溶液中１ｍＬ／ｋｇの用量の経口グリセロール（レモンジュースと混ぜて、より口当たりをよくする）がしばしば使用される。グリセロールは肝臓内でグルコースに変換され、糖尿病を持つ人は、グリセロールを飲んだ後高血統状態になったら、追加のインスリンが必要かもしれない。経口イソソルビドは、急性閉塞隅角緑内障を患う患者に浸透圧剤として使用することができる、代謝的に不活性なアルコールである。通常の用量は、１００ｇ（４５％溶液で２２０ｃｃ）の経口投与である。この不活性アルコールは、狭心症およびうっ血性心不全のために使用されるイソソルビド二硝酸塩、硝酸ベース強心剤投与と混同すべきではない。用量１．０〜１．５ｍｇ／ｋｇの静脈内マンニトールも、効果的で、喘息および嘔吐の患者を良好に忍容する。これらの高浸透剤は、うっ血性心不全の病歴を持つ患者には気をつけて使用すべきである。

治療の第３のグループは、眼からの房水流出の促進に関与する。縮瞳薬は、虹彩角膜角から虹彩を引っ張り、末梢神経性虹彩による強角膜線維柱帯の閉塞を緩和するのを助ける。ピロカルピン２％（青い眼）〜４％（茶色の眼）を最初の１〜２時間１５分毎に投与することができる。より多い投与回数または高用量は、全身的コリン作用発症を起こすかもしれない。ＮＳＡＩＤＳを、炎症を減らすために使用する場合もある。

眼内圧を下げる代表的な治療剤として、ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）Ｐ（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）（ブリモニジンタルトレート点眼液）、ＡＺＯＰＴ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ社）（ブリンゾラミド点眼懸濁液）、ＢＥＴＡＧＡＮ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）（レボブノロール塩酸塩点眼液、ＵＳＰ）、ＢＥＴＩＭＯＬ（登録商標）（Ｖｉｓｔａｋｏｎ社）（チモロール点眼液）、ＢＥＴＯＰＴＩＣ Ｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ社）（ベータキソロールＨＣｌ）、ＢＲＩＭＯＮＩＤＩＮＥタルトレート（Ｂａｕｓｃｈ ＆
Ｌｏｍｂ社）、ＣＡＲＴＥＯＬＯＬ塩酸塩（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ社）、ＣＯＳＯＰＴ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）（ドルゾラミド塩酸塩−チモールマレエート点眼液）、ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ社）（ビマトプロスト点眼液）、ＯＰＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ社）（メチプラノロール点眼液）、ＴＩＭＯＬＯＬ ＧＦＳ（Ｆａｌｃｏｎ社）（チモロールマレエート点眼ゲル形成溶液）、ＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社）（チモロールマレエート点眼液）、ＴＲＡＶＡＴＡＮ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ社）（トラボプロスト点眼液）、ＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ社）（ドルゾラミド塩酸塩点眼液）およびＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ社）（ラタノプロスト点眼液）が挙げられる。

一実施形態では、サーチュイン調節剤を、緑内障を治療および／または予防するための治療と同時に投与することができる。緑内障薬の一例は、ＤＡＲＡＮＩＤＥ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ社）（ジクロルフェナミド）である。

一実施形態では、サーチュイン調節剤を、視神経炎を治療および／または予防する治療と同時に投与することができる。視神経炎用の薬の冷として、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）ホスフェート注射液（Ｍｅｒｃｋ社）（デキサメタソンナトリウムホスフェート）、ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ社）（メチルプレドニゾロンアセテート）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ社）（ハイドロコルチゾン）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ｂｉｏｍａｒｉｎ社）（プレドニゾロンナトリウムホスフェート経口溶液）およびＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ社）（プレドニゾロンナトリウムホスフェート、ＵＳＰ）が挙げられる。

一実施形態では、サーチュイン調節剤を、ＣＭＶ網膜症を治療および／または阻止する治療と同時に投与することができる。ＣＭＶ網膜症の治療薬として、ＣＹＴＯＶＥＮＥ（登録商標）（ガンシクロビールカプセル）およびＶＡＬＣＹＴＥ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）（バルガンシクロビル塩酸塩錠剤）が挙げられる。

一実施形態では、サーチュイン調節剤を、多発性硬化症を治療および／または予防するための治療と同時に投与することができる。そのような薬の例として、ＤＡＮＴＲＩＵＭ（登録商標）（Ｐｒｏｃｔｅｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）（ダントロレンナトリウム）、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ社）（マイトキサントロン）、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ社）（インターフェロンベータ−１ａ）、ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）（Ｂｅｒｌｅｘ社）（インターフェロンベータ−１ｂ）、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）（Ｔｅｖａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ社）（酢酸グラチラマー注射液）およびＲＥＢＩＦ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ社）（インターフェロンベータ−１ａ）が挙げられる。

さらに、複数の添加剤を持つマクロライドおよび／またはマイクロフェノール性酸を、サーチュイン調節剤とともに共投与することができる。マクロライド抗生物質として、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス、アスコマイシン、エリスロマイシン、アジチロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ジリチロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、ジアセチル−ミデカマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン、ＡＢＴ−７７３、テリスロマイシン、ロイコマイシンおよびリンコサミドが挙げられる。

ミトコンドリア関連疾患および障害
ある実施形態では、本発明は、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害を治療する方法を提供する。該方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む。ミトコンドリア活性の増加は、ミトコンドリア全体の数（たとえば、ミトコンドリア質量）は維持しながら、ミトコンドリア活性を増加させること、ミトコンドリアの数を増やし、それによってミトコンドリア活性（たとえば、ミトコンドリアの生合成を刺激することによって）を増やすこと、またはこれらの組合せを言う。ある実施形態では、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患および障害には、ミトコンドリア機能不全を伴う疾患または障害が含まれる。

ある実施形態では、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害を治療する方法は、ミトコンドリア機能不全を患う被験体を同定することを含む。ミトコンドリア機能不全の診断方法は、分子遺伝的、病理学的および／または生化学的分析を含み、ＣｏｈｅｎおよびＧｏｌｄ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６８：６２５−６４２（２００１）にまとめられている。ミトコンドリア機能不全の診断の１方法は、Ｔｈｏｒ−Ｂｙｒｎｅ−ｉｅｒスケール（たとえば、ＣｏｈｅｎおよびＧｏｌｄ，前述；Ｃｏｌｌｉｎ Ｓ．ら，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｌ．３６：２６０−２６７（１９９６）参照）である。ミトコンドリアの数および機能を測定する他の方法として、たとえば、酵素アッセイ法（たとえば、ミトコンドリア酵素またはＡＴＰバイオ合成因子、たとえば、ＥＴＣ酵素またはクレブス回路酵素）、ミトコンドリア質量、ミトコンドリア体積および／またはミトコンドリアの数の測定、ミトコンドリアＤＮＡの定量、細胞内カルシウムホメオスタシスおよび／またはこのホメオスタシスの摂動に対する細胞応答のモニタリング、アポトーシス誘導刺激に対する応答の評価、遊離ラジカル生成の測定が挙げられる。そのような方法は、当該分野で公知であり、たとえば、米国特許公開公報第２００２／００４９１７６号および本明細書に挙げた文献に記載がある。

ミトコンドリアは、殆ど全てのタイプの真核細胞の製造および機能に重要である。実質的にいかなる細胞タイプにおけるミトコンドリアは、それらの機能に影響する、先天性のまたは獲得した欠損を有する。したがって、呼吸器系連鎖機能に影響を及ぼす、ミトコンドリア欠損の臨床的に重要な信号および症状は、不均一で、細胞の中の欠損ミトコンドリアの分布およびそれらの欠損の重篤度により、および細胞に感染した時の細胞生理的需要により変化する。高いエネルギー要求を持つ非分裂組織、たとえば、神経組織、骨格筋および心臓筋は、特に、ミトコンドリア呼吸器系連鎖機能不全に対する感受性が高いが、いかなる器官系も感染しうる。

ミトコンドリア機能不全を伴う疾患および障害として、ミトコンドリア呼吸器系連鎖活性における欠損が、哺乳類において、そのような疾患または障害の病態生理の発現の一因となる疾患および障害が挙げられる。これには、１）ミトコンドリア呼吸器系連鎖の１以上の成分の活性における先天的、遺伝的欠損および２）ミトコンドリア呼吸器系連鎖の１以上の成分の活性における後天的欠損が含まれ、そのような欠損は、ａ）老化での酸化的損傷；ｂ）細胞内カルシウムの上昇；ｃ）感染細胞の一酸化窒素への暴露；ｄ）低酸素症または虚血；ｅ）ミトコンドリアの軸索移動における微小管関連欠損；またはｆ）ミトコンドリア非カップリングタンパク質の発現によって引き起こされる。

増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害として、一般的に、たとえば、遊離ラジカル介在酸化損傷が組織退行を引き起こす疾患、細胞が不適正に、アポトーシスを受ける疾患、および細胞がアポトーシスを受けない疾患が挙げられる。代表的な増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害として、たとえば、ＡＤ（アルツハイマー病）、ＡＤＰＤ（アルツハイマー病およびパーキンソン病）、ＡＭＤＦ（運動失調、ミオクロニーおよび聴覚障害）、自己免疫性疾患、癌、ＣＩＰＯ（ミオパシーを伴う慢性腸管偽妨害および眼筋麻痺）、先天性筋ジストロフィ、ＣＰＥＯ（慢性進行性外部緩急麻痺）、ＤＥＡＦ（母系遺伝性聴覚障害またはアミノグルコシド誘発聴覚障害）、ＤＥＭＣＨＯ（痴ほうおよび舞踏病）、真性糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、ＤＩＤＭＯＡＤ（尿崩症、真性糖尿病、眼球萎縮、聴覚障害）、ＤＭＤＦ（真性糖尿病および聴覚障害）、ジストニア、運動不耐症、ＥＳＯＣ（てんかん、発作、眼球萎縮および認識衰退）、ＦＢＳＮ（家族性両側線条体壊死）、ＦＩＣＰ（致命的幼児性心筋症＋ＭＥＬＡＳ関連心筋症）、ＧＥＲ（消化管逆流）、ＨＤ（ハンティングトン病）、ＫＳＳ（カーンスセイヤー症候群）「後発−発症」ミオパシー、ＬＤＹＴ（レーバー遺伝性視神経障害およびジストニア）、リー症候群、ＬＨＯＮ（レーバー遺伝性視神経障害）、ＬＩＭＭ（致命的幼児性ミトコンドリアミオパシー）、ＭＤＭ（ミオパシーおよび真性糖尿病）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳ミオパシー、乳酸アシドーシスおよび発作様事例）、ＭＥＰＲ（ミオクローヌス性てんかんおよび神経運動性退行）、ＭＥＲＭＥ（ＭＥＲＲＦ／ＭＥＬＡＳオーバーラップ疾患）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌス性てんかんおよびラゲッド赤色筋線維）、ＭＨＣＭ（母系遺伝性肥大性心筋症）、ＭＩＣＭ（母系遺伝性心筋症）、ＭＩＬＳ（母系遺伝性リー症候群）、ミトコンドリア脳心筋症、ミトコンドリア脳ミオパシー、ＭＭ（ミトコンドリアミオパシー）、ＭＭＣ（母性ミオパシーおよび心筋症）、ＭＮＧＩＥ（ミオパシーおよび外眼筋麻痺、神経障害、胃腸菅、エンセファロパシー）、マルチシステムミトコンドリア障害（ミオパシー、エンセファロパシー、失明、聴力損失、末梢神経性神経障害）、ＮＡＲＰ（神経性筋肉虚弱、運動失調および網膜色素変性症；代替フェノタイプこの遺伝子配座でリー疾患として報告されている）、ＰＤ（パーキンソン病）、ピアソン症候群、ＰＥＭ（進行性エンセファロパシー）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、ＰＭＥ（進行性ミオクローヌスてんかん）、ＰＭＰＳ（ピアソン骨髄−すい臓症候群）、乾せん、ＲＴＴ（レット症候群）、統合失調症、ＳＩＤＳ（突然幼児死症候群）、ＳＮＨＬ（感音性聴力損失）、種々の家族性プレゼンテーション（痙性パラ運動麻痺からマルチシステム進行性障害および致命的心筋症および神経幹の運動失調までの範囲の臨床症状、構音障害、深刻な聴覚障害、精神的退行、下垂、眼底運動麻痺、末梢性サイクロンおよび真性糖尿病）、またはウォルフラム症候群が挙げられる。

高いミトコンドリア活性から起こる疾患および障害の他のものとして、たとえば、フリートライヒ運動失調および他の運動失調、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および他の運動神経疾患、黄斑変性、てんかん、アルパーズ症候群、複数ミトコンドリアＤＮＡ欠失症候群、ＭｔＤＮＡ欠乏症候群、複合体Ｉ欠乏症、複合体ＩＩ（ＳＤＨ）欠乏症、複合体ＩＩＩ欠乏症、サイトクロームｃオキシダーゼ（ＣＯＸ，複合体ＩＶ）欠乏症、複合体Ｖ欠乏症、アデニンヌクレオチドトランスロケーター（ＡＮＴ）欠乏症、ピルベートデヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）欠乏症、エチルマロン酸性尿症および乳酸血症、３−メチルグルタコン酸性尿症および乳酸血症、感染中の衰退を伴う難治性てんかん、感染中の衰退を伴うアスパージャー症候群、感染中の衰退を伴う自閉症、注意力欠損高活性障害（ＡＤＨＤ）、感染中の衰退を伴う大脳麻痺、感染中の衰退を伴う失読症、材料的に遺伝性血小板減少症および白血病症候群、ＭＡＲＩＡＨＳ症候群（ミトコンドリア運動失調、反復性感染、失語症、低尿酸血症／高骨髄形成、発作およびジカルボン酸性尿症）、ＮＤ６ジストニー、感染中の衰退を伴う環状嘔吐症候群、３−ヒドロキシイソ酪酸性尿症および乳酸血症、真性糖尿病および乳酸血症、ウリジン応答性神経性症候群（ＵＲＮＳ）、拡張心筋症、脾臓リンパ腫および腎臓腎尿細管性アシドーシス／糖尿病／運動失調症候群が挙げられる。

他の実施形態では、本発明は、後外傷性頭部損傷および大脳水腫、発作（本発明の方法は、再潅流損傷を予防するのに有用である）、ロウイ体痴ほう、肝腎臓症候群、急性肝臓欠陥、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、癌の抗転移／プロ分化治療、本態性うっ血性心不全、心房性フィブリル化（非弁状）、ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群、本態性心臓ブロック、急性心筋梗塞における再潅流の阻止、家族性偏頭痛、過敏性腸症候群、非Ｑ波心筋梗塞の二次阻止、月経前症候群、肝腎臓症候群における腎臓欠陥の阻止、抗リン脂質抗体症候群、子かん／子癇前症、一時的（ｏｏｐａｕｓｅ）不妊症、虚血性心臓疾患／狭心症、およびシャイドレーガーおよび自律神経失調症候群（これらに限定されない）から発生するミトコンドリア障害を患う被験体を治療する方法を提供する。

さらに他の実施形態では、医薬関連副作用を伴うミトコンドリア障害を治療する方法を提供する。ミトコンドリア障害医薬製剤の種類として、逆トランスクリプターゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、ＤＨＯＤのインヒビターなどが挙げられる。逆トランスクリプターゼインヒビターの例として、たとえば、アイドチミジン（ＡＺＴ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、フルオロヨードアラウラシル（ｆｌｕｏｒｏｉｏｄｏａｒａｕｒａｃｉｌ）（ＦＩＡＵ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビルなどが挙げられる。プロテアーゼインヒビターの例として、たとえば、リトナビル、インディナビル、サクイナビル、ナルフィナビルなどが挙げられる。ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤ）のインヒビターの例として、たとえば、レフルノミド、ブレキナルなどが挙げられる。

逆トランスクリプターゼインヒビターは、逆トランスクリプターゼを抑制するばかりでなく、ミトコンドリア機能に必要なポリメラーゼガンマも抑制する。したがって、ポリメラーゼガンマ活性の抑制（たとえば、逆トランスクリプターゼインヒビターを使用して）は、ミトコンドリア機能不全に導きおよび／またはそれ自身患者において高乳酸血症として現れるミトコンドリアの質量を減少させる。たとえば、サーチュイン活性化化合物の投与による、ミトコンドリアの数の増加および／またはミトコンドリア機能の改善が有効である。

ミトコンドリア疾患一般的な症状として、心筋症、筋肉虚弱および萎縮、発育遅延（運動、言語、認識または管理機能を含む）、運動失調、てんかん、腎細尿管性アシドーシス、末梢神経性神経障害、視神経障害、自律神経障害、神経性腸機能不全、感覚神経性難聴、神経性膀胱機能不全、膨張性心筋症、片頭痛、肝臓障害、乳酸血症および真性糖尿病が挙げられる。

ある実施形態では、本発明は、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、１種以上のサーチュイン活性化化合物を、他の治療剤、たとえば、ミトコンドリア機能不全を治療するのに有用な薬剤（たとえば、酸化防止剤、ビタミン類、または呼吸器系連鎖補因子）、ミトコンドリア機能不全を含む疾患または障害を伴う症状を減少させるのに有用な薬剤（たとえば、抗発作剤、ニューロパシー性疼痛を軽減するのに有用な薬剤、心臓機能不全の治療剤）、心臓血管剤（さらに以下に記載する）、化学療法剤（さらに以下に記載する）、または抗神経退行剤（さらに以下に記載する）と組合わせて、投与することを含む方法を提供する。代表的な実施形態では、本発明は、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、１種以上のサーチュイン活性化化合物を、補酵素Ｑ_１０、Ｌ−カルニチン、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、フォレート、ビタミンＥ、セレン、リポ酸またはプレドニゾンの１種以上と組み合わせて投与することを含む方法をする提供する。そのような組合せを含む組成物もここで提供する。

代表的な実施形態で、本発明は、増加したミトコンドリア活性から利益を受ける疾患または障害を、被験体に、治療有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することにより、治療する方法を提供する。代表的な疾患または障害として、たとえば、神経筋障害（たとえば、フリートライヒ運動失調、筋ジストロフィ症、多発性硬化症など）、神経細胞の不安定障害（たとえば、発作障害、片頭痛、など）、発育遅延、神経変性障害（たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、虚血、腎細尿管性アシドーシス、加齢に関連する神経退行および認識衰退、化学療法疲労、加齢に関連するまたは化学療法誘発更年期または月経周期または排卵の不順、ミトコンドリア筋障害、ミトコンドリア損傷（たとえば、カルシウム蓄積、興奮性中毒、一酸化窒素暴露、低酸素症など）、およびミトコンドリア脱調節が挙げられる。

遺伝子欠陥が根底にあるフリートライヒ運動失調（ＦＡ）、最も一般的な遺伝性運動失調が近年同定され、「フラタキシン」と名づけられている。ＦＡでは、正常な発育期間の後、普通３０歳から４０歳の間に起こる麻痺および死に発展する、欠損も一緒に進行する。最も深刻に影響される組織は、脊髄、末梢神経性神経、心筋およびすい臓である。患者は、普通、運動制御を失い、車椅子に拘束され、一般的に、心臓疾患および糖尿病に冒される。ＦＡの遺伝的ベースとして、フラタキシンをエンコードする遺伝子のイントロン領域内のＧＡＡトリヌクレオチド繰り返しが含まれる。これらの繰り返しの存在によって、転写および遺伝子の発現が減少する結果となる。フラタキシンは、ミトコンドリア鉄含量の調節に関与する。細胞性フラタキシン含量が、正常以下となった場合、過剰の鉄がミトコンドリア内に蓄積し、酸化的損傷を促進し、その結果ミトコンドリア退行および機能不全を起こす。中関数のＧＡＡ繰り返しがフラタキシン遺伝子イントロンに存在する場合、深刻な臨床表現型の運動失調は発現しないかもしれない。しかし、これらの中間長さのトリヌクレオチド延長は、非糖尿病性集団の約５％に比較し、非インスリン依存性糖尿病を患う患者の２５〜３０％に見いだされる。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物を、フリートライヒ運動失調、心筋機能不全、真性糖尿病、および末梢神経性神経障害のような糖尿病の合併症を含む、フラタキシンの欠損または異常に関連する障害を持つ患者を治療するために使用してもよい。

筋ジストロフィは、神経筋構造および機能の悪化を含む家族性の疾患と言われ、しばしば、骨格筋の萎縮および心筋の機能不全となる。デュシェンヌ筋ジストロフィの場合、特定のタンパク質ジストロフィン内の突然変異または欠損がその病因と関連している。ジストロフィン遺伝子が不活性なマウスは、筋ジストロフィのいくつかの特徴を示し、ミトコンドリア呼吸器系連鎖活性において焼く５０％の欠損がある。殆どの場合の神経筋退行の最終の共通経過は、ミトコンドリア機能のカルシウム介在機能障害である。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物を、筋肉の機能的能力における衰退速度を減らすため、および筋ジストロフィの患者における筋肉の機能的状態を改善するために、使用してもよい。

発性硬化症（ＭＳ）は、大脳白質の限局性炎症および自己免疫性退行を特徴とする神経筋疾患である。周期的な病状悪化または発病は、気道上部および他の細菌およびウィルスの両方の感染と大きく相互関係があり、ミトコンドリア機能不全がＭＳにある役割を担っていることを示唆する。一酸化窒素（星状膠細胞および炎症に関わる他の細胞によって産生される）によって起こる神経細胞ミトコンドリア呼吸器系連鎖活性の低下は、ＭＳに関連する分子メカニズムと考えられる。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物を、多発性硬化症の患者の、予防的および疾患悪化の発症の間の両方の治療のために使用してもよい。

てんかんは、しばしば、ミトコンドリア細胞障害を持つ患者に、たとえば、無、緊張、弛緩、ミオクロノースおよびてんかん重積状態で、別々の事例、または毎日何度も起こるというような発作の重症度および頻度の範囲で現れる。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物を、ミトコンドリア機能不全に対する第二発作を持つ患者を、治療するために使用してもよく、発作活性の頻度および重症度を減らすことを含む。

繰り返し片頭痛を持つ患者の代謝性研究で、ミトコンドリア活性の不足は、通常、この障害を伴い、障害性酸化ホスホリル化および過剰乳酸塩産生として現れる。そのような不足は、必ずしも、ミトコンドリアＤＮＡにおける遺伝的遺伝的欠陥によるものではない。片頭痛患者は、一酸化窒素、サイトクロームｃオキシダーゼの内因性インヒビターに過敏性である。さらに、ミトコンドリア細胞障害、たとえばＭＥＬＡＳを持つ患者には、しばしば、繰り返す片頭痛がある。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物を、エルゴット化合物またはセロトニン受容体拮抗剤に対し難治性である頭痛を含む、繰り返す片頭痛を持つ患者を治療するために使用してもよい。

神経性または神経心理性発育における遅延は、しばしば、ミトコンドリア疾患の子供に見られる。神経連結の発育および再構築は、特に、ピリミジンヌクレオチドを補因子として要求する神経細胞膜および鞘の合成に関与する、高度な生合成的活性が必要である。ウリジンヌクレオチドは、不活性化および糖からグリコリピドおよびグリコタンパクへの移動に関与する。シチジンヌクレオチドは、ウリジンヌクレオチドから誘導され、シチジンジホスホコリンからコリン部分を受取るフォスファチジールコリンのような、主な膜リン脂質構築物の合成にかかせない。ミトコンドリア機能不全（ミトコンドリアＤＮＡ欠陥、あるいは細胞毒性またはまたは一酸化窒素介在ミトコンドリア機能不全のような獲得または条件的不足による）、あるいは障害性ピリミジン合成の結果になる他の条件において、細胞増殖および軸索の延長は、神経細胞の相互連結および回路の発育の重要なステージで障害であり、言語、運動、社会性および管理機能および認識技術のような神経心理性機能の発育の遅延または停止の結果となる。たとえば、自閉症では、大脳ホスフェート化合物の核磁気共鳴分光の測定で、ウリジンジホスホ糖の濃度が下がることによって示された、膜および膜前駆体の全体的なアンダー合成、および膜合成に関与するシチジンヌクレオチド誘導体があることが示された。発育遅延を特徴とする障害には、レット症候群、広範囲な発育遅延（または、自閉症のような特定のサブカテゴリーから区別するためにＰＤＤ−ＮＯＳ「他に限定しない限り、広範囲の発育遅延」）、自閉症、アスパージャ症候群および注意力不足／過活性障害（ＡＤＨＤ）が挙げられ、管理機能の根底にある神経回路の発育において、遅れまたは遅延として認識し始める。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、神経発育遅延の患者（たとえば、運動、言語、管理機能および認識技術を含む）、または神経系における神経性または神経心理性発育および筋肉および内分泌腺のような非神経組織における体細胞発育の遅延または停止の患者を治療するために有用であるかもしれない。

老化に伴う２つの最も重要で、深刻な神経変性疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）は両方とも、発現機序においてミトコンドリア機能不全に関与する。特に、複合体Ｉ欠損は、パーキンソン病において退化する黒質線条体ニューロンにおいてばかりでなく、パーキンソン病患者の筋肉および血小板のような末梢神経性組織および細胞においてもしばしば見出される。アルツハイマー病において、ミトコンドリア呼吸器系連鎖活性、特に複合体ＩＶ（サイトクロームｃオキシダーゼ）は、しばしば、抑制される。さらに、ミトコンドリア呼吸器系機能も一緒になって、老化の結果として抑制され、さらに、呼吸器系連鎖機能に影響する付加的な分子病変の有害な後遺症を拡大する。一次ミトコンドリア機能不全に加えて他の要因が、ＡＤ、ＰＤおよび関連障害における神経退行の根底にある。興奮毒性刺激および一酸化窒素は、両疾患に関与し、その両方の因子は、ミトコンドリア呼吸器系連鎖不足を悪化させ、その有害な作用は、呼吸器系連鎖機能不全のバックグラウンドで強調される。ハンティングトン病も、興奮毒性刺激および神経細胞退行の一因となるミトコンドリア機能不全の共同作用によって、感染脳領域におけるミトコンドリア機能不全と関連する。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、ＡＤおよびＰＤを含む加齢に関連する神経変性疾患の進行を治療および弱めるために有用である。

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリグ病）の患者の主な遺伝的欠陥の１つは、銅−亜鉛スーパオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、酸化防止酵素における突然変異または欠乏である。ミトコンドリアは生成し、反応性酸素種の第一標的でもある。ミトコンドリアにおける電子の酸素への非効率的な移動は、哺乳動物系における遊離ラジカルの最も重要な生理的ソースである。酸化防止剤または酸化防止酵素における欠損は、ミトコンドリア退行あるいはそれを悪化させる結果となる可能性がある。突然変異ＳＯＤ１のマウス遺伝子組み換えは、ヒトＡＬＳにおいても類似の症状および病変を発現する。これらの動物における疾患の発現は、ミトコンドリアの酸化分解、続いて運動神経の機能的衰退および臨床症状の発症に関与することを示している。ＡＬＳ患者からの骨格筋のミトコンドリア複合体Ｉ活性は低い。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、臨床症状の進行を逆抗させるまたは遅くするために、ＡＬＳを治療するのに有用である。

酸素欠乏症は、複合体ＩＶでのサイトクロームｃ再酸化のための末端電子受容体の細胞を奪うことによって、ミトコンドリア呼吸器系連鎖活性を直接てに抑制し、同時に、特に神経系において二次後無酸素興奮毒性および一酸化窒素形成によって間接的に抑制する結果となる。大脳低酸素症、狭心症または鎌形赤血球貧血発症のような状態では、組織は、比較的低酸素である。そのような場合、ミトコンドリア活性を高める化合物は、感染組織を低酸素症の有害な効果から保護し、二次遅延細胞死を弱め、低酸素組織ストレスおよび損傷からの回復を促進する。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、脳に対する虚血性または低酸素発作の後の遅延細胞死（大脳虚血の後約２〜５日で起こる海馬または大脳皮質のような領域のアポトーシス）を予防するために有用である。

腎臓機能不全によるアシドーシスは、根底にある呼吸器系連鎖機能不全が先天性であろうと、虚血またはシスプラチンのような細胞毒性剤によって誘発されたものであろうと、ミトコンドリア疾患の患者に多く観察される。腎細尿管性アシドーシスは、しばしば、血液および組織ｐＨを維持するために、外来の炭酸水素ナトリウムの投与を必要とする。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、腎細尿管性アシドーシスおよびミトコンドリア呼吸器系連鎖不足により引き起こされる腎臓機能不全の他の状態を治療するのに有用である。

正常な老化の間、ミトコンドリア呼吸器系連鎖機能において進行性の衰退がある。おおよそ４０歳に始まり、ヒトでは、ミトコンドリアＤＮＡ欠陥の蓄積の指数関数的上昇があり、同時にミトコンドリア呼吸器系活性の核規制要素の衰退がある。多くのミトコンドリアＤＮＡ病変は、特に分裂終了細胞において、ミトコンドリアターンオーバーの間に選択有利性がある。提案されたメカニズムは、欠陥のある呼吸器系連鎖を持つミトコンドリアは、無処理の機能的呼吸器系連鎖を持つミトコンドリアと比べて、それ自身に対して、酸化損傷はより少なく産生する（ミトコンドリア呼吸作用は、体内で遊離ラジカルの第一源である）ということである。したがって、正常に機能するミトコンドリアは、膜脂質に対する酸化損傷を、欠陥ミトコンドリアが行うより迅速に蓄積し、したがって、リソソームによる分解の「標的となる」。細胞内のミトコンドリアは、約１０日の半減期を持つので、選択有利性は、特に、ゆっくり分裂する細胞において、軽減された呼吸器系活性で、機能的ミトコンドリアをそれらと迅速に置き換える結果となる。全体の結果は、いったん、ミトコンドリアに対する酸化損傷を減少させるミトコンドリアタンパク質の遺伝子の突然変異が起これば、そのような欠陥ミトコンドリアは、迅速に細胞を取り込み、その呼吸器系毛細血管を減少させまたは消滅させる。そのような細胞の蓄積は、生体レベルでの老化または変形性疾患の結果となる。これは、筋肉における欠陥的電子移動活性のある、細胞の進行性モザイク状外観、正常活性を持つ細胞の中に無作為に撒き散らされた、サイトクロームｃオキシダーゼ（ＣＯＸ）活性が殆どない細胞、およびより年老いた被験体からの生体組織検査におけるＣＯＸ−陰性細胞のより高い事例と一致する。したがって、老化の間の生体は、または多様なミトコンドリア疾患において、替えのない分裂終了細胞（たとえば、ニューロン、骨格および心筋）を、保存し、ミトコンドリア呼吸器系連鎖機能における普遍の進行性衰退と向かい合って、その機能をかなりの部分維持しなければならない状態に直面する。機能不全ミトコンドリアを持つニューロンは、興奮毒性損傷のように、徐々に、損傷に対してより感受性が高まるようになる。ミトコンドリア損傷は、老化に付随する変形性疾患（特に神経退行）の一因となる。先天性ミトコンドリア疾患は、しばしば、正常ミトコンドリアを持って生まれた老人の間で起こる障害に対する基本的なメカニズムに類似する、早期発症神経退行に関与する。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、認識衰退および他の老化の退行性結果を治療または抑制するのに有用である。

ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、ミトコンドリアＤＮＡのより大きな発病性およびより小さな回復効果のため、酸化的ストレスまたはシスプラチンのような癌の化学療法剤を受けた細胞における核ＤＮＡ損傷より、規模が大きく、より長く持続する。ミトコンドリアＤＮＡは、核ＤＮＡより損傷に対してより感受性が高いが、ある場合では、化学的癌原生物質による突然変異生成に対し、比較的耐性がある。これは、ミトコンドリアが、それらを修正しようとするのではなく、それらの欠陥ゲノムを破壊することによって、ある種類のミトコンドリアＤＮＡ損傷に対して応答するからである。これは、細胞毒性化学療法後の期間に、全ミトコンドリア機能不全を起こす。シスプラチン、マイトマイシンおよびサイトキサンのような化学療法剤の臨床使用は、しばしば、衰弱した、「化学療法疲労」、長期間の衰弱、および運動療法不耐症によって行われ、それらは、そのような薬剤の血液作用および胃腸菅毒性から回復した後でさえ持続する。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、癌化学療法関連ミトコンドリア機能不全の副作用の治療および予防のために有用である。

胎児の上を通るミトコンドリアは、全て、受精の時に卵母細胞に存在するものから誘導されるので、卵巣の重要な機能は、卵母細胞においてミトコンドリアゲノムの完全性を維持することである。ミトコンドリアＤＮＡ中の欠失は、更年期の歳当たりで検出可能になり始め、月経周期の異常も伴う。細胞は、ミトコンドリアＤＮＡにおける欠陥を、直接検出できず、また応答もできないが、細胞質に影響を及ぼす二次効果、たとえば、障害性呼吸機能、酸化還元状態、ピリミジン合成における欠陥は検出できるので、ミトコンドリア機能のそのような生成物を、卵母細胞選択および卵胞閉鎖の信号として関与し、ミトコンドリアゲノム適合度および機能的活性の維持がもはや補償できなくなった時、最終的に更年期を開始させる。これは、ＤＮＡ損傷を持つ細胞におけるアポトーシスに類似し、ゲノム適合度が修正プロセスによってもはや達成できなくなった時、細胞自殺の活性プロセスを受ける。生殖腺に影響するミトコンドリア細胞障害を持つ婦人は、しばしば、早発性更年期を受け、あるいは一次循環異常を示す。細胞毒性癌化学療法は、しばしば、早発性更年期を誘発し、結果として、骨粗鬆症の危険性が増加する。化学療法誘発性無月経は、一般的に、一次卵巣欠陥による。化学療法誘発性無月経の発症は、化学療法を受ける閉経前の婦人において、年齢の機能に応じて増加し、それはミトコンドリア関与を指す。ミトコンドリア呼吸作用またはタンパク質合成のインヒビターは、ホルモンに誘発された排卵を抑制し、さらに、下垂体ゴナドトロピンに応答する卵巣ステロイドホルモンの産生を抑制する。ダウン症の婦人は、普通、更年期を早期から受け、アルツハイマー様痴ほうも早く発症する。サイトクロームオキシダーゼの低活性は、一貫して、ダウン症患者の組織および後期発症アルツハイマー病において見出される。したがって、ミトコンドリア機能の適正なサポートまたはミトコンドリア機能不全の補償は、加齢に関連するまたは化学療法で誘発された更年期、あるいは月経周期または排卵の以上に対して、保護するのに有用である。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、無月経、排卵異常、更年期または更年期の二次結果を治療または予防するのに有用である。

ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア筋障害の治療に有用である。トコンドリア筋障害は、穏やかな、ゆっくりした進行の外眼筋の衰弱から、深刻な、致命的な幼児性筋障害まで及び、多系脳筋障害である。ある症候群が、それらの間でいくつか重なり合って定義されている。筋肉に影響する確立された症候群として、進行性外眼筋麻痺、カーンスセイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心伝導欠損、小脳性運動失調および感覚神経性難聴を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳ミオパシー、乳酸アシドーシスおよび発作様事例）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローズ性てんかんおよび赤筋繊維）、肢帯分布衰弱および幼児性ミオパシー（良性または、深刻な致命的）が挙げられる。修飾ゴモリ３色染色法で染色した筋生検試験片は、ミトコンドリアの過剰な蓄積による赤筋繊維を示す。物質移動および利用における生化学的欠陥、クレブス回路、酸化ホスホリル化、または呼吸器系連鎖は検出可能である。数多くのミトコンドリアＤＮＡは、突然変異を示し、欠失は、記載され、母系で非メンデル性の遺伝パターンに送られる。核内エンコードされたミトコンドリア酵素における突然変異が起こる。

ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリアに対する毒性損傷、たとえば、カルシウム蓄積による毒性損傷、興奮毒性、一酸化窒素暴露、薬物誘発性毒性損傷、または低酸素症を患う患者を治療するために、有用である。

特に、興奮性組織における細胞損傷の基本的なメカニズムは、血漿膜を介する漏洩またはメカニズムを扱う細胞内カルシウムにおける欠陥の結果、細胞内への過剰なカルシウムの導入が挙げられる。ミトコンドリアは、カルシウム捕捉の主な部位であり、ＡＴＰ合成と言うより、カルシウムの取込みのための呼吸器系連鎖からのエネルギーを優先的に利用し、ミトコンドリアへのカルシウム取込みは、エネルギー変換の能力を軽減する結果となるため、ミトコンドリア損傷の下向きの螺旋の結果となる降下となる。

興奮性アミノ酸によるニューロンの過剰刺激は、中枢神経系における細胞死または損傷の共通のメカニズムである。グルタメート受容体、特にサブタイプと言われるＮＭＤＡ受容体の活性化は、興奮毒性刺激の間、一部、細胞内カルシウムの上昇によって、ミトコンドリア機能不全の結果となる。逆に、ミトコンドリア呼吸作用および酸化ホスホリル化における不足は、興奮毒性刺激に対し細胞を高感度にし、正常細胞には無害である、興奮毒性神経伝達物質または毒のレベルに暴露している間、細胞死または損傷を起こす結果となる。

一酸化窒素（約１マイクロモル）は、サイトクローム オキシダーゼ（複合体ＩＶ）を抑制し、それによって、ミトコンドリア呼吸作用を抑制し；さらに、一酸化窒素（ＮＯ）への長時間の暴露は、不可逆的に複合体Ｉ活性を減少させる。それによって、生理学的または病態生理学的濃度のＮＯは、ピリミジン生合成を抑制する。一酸化窒素は、中枢神経系の炎症および自己免疫性疾患を含む多様な神経変性障害に関係し、興奮毒性の介在およびニューロンに対する後低酸素損傷に関連する。

酸素は、呼吸器系連鎖における末端電子受容体である。酸素欠乏症は、電子移動連鎖活性を害し、その結果、ピリミジン合成を軽減し、同時に酸化ホスホリル化によるＡＴＰ合成を軽減する。ウリジンおよびピルベート（またはＮＡＤＨを酸化し、糖分解ＡＴＰ生成を最適化するための類似の効果をもつ薬剤）が提供されれば、ヒト細胞は、事実上、嫌気条件下で、増殖し、生存尿力を保つ。

ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリア脱調節を伴う疾患または障害を治療するのに有用である。

ミトコンドリアＤＮＡをエンコードする呼吸器系連鎖成分の転写は、核因子を必要とする。神経細胞軸索において、ミトコンドリアは、呼吸器系連鎖活性を維持するために、核に対して前後に行き来しなければならない。軸索の移動に、低酸素症または微小管安定性に影響するトキソールのような薬によって、障害があれば、核から離れたミトコンドリアは、サイトクロームオキシダーゼ活性の損失を受けることになる。したがって、サーチュイン活性化化合物による治療は、核ミトコンドリア相互作用を促進するために有用である。

１種以上の呼吸器系連鎖成分における欠陥が、代謝性中間体から分子酸素への電子の規則正しい移行を害する場合、ミトコンドリア呼吸器系連鎖からのスピルオーバーのため、ミトコンドリアは、遊離ラジカルの一次ソースおよび反応性酸素種である。酸化損傷を減らすため、細胞は、ミトコンドリアを結合しないタンパク質（ＵＣＰ）（これらの数種は同定されている）を発現させることによって、補うことができる。ＵＣＰ−２は、炎症サイトカインまたは過剰の脂質負荷、たとえば、脂肪肝および脂肪性肝炎によって、酸化損傷に応答して転写される。ＵＣＰは、ミトコンドリア内膜を越えるプロトン勾配に荷電することによって、ミトコンドリアからの反応性酸素種のスピルオーバーを減少させ、事実上、代謝によって産生されたエネルギーを排気し、エネルギーストレスに対して脆弱な細胞を、酸化損傷を減少させるための妥協点とする。

筋肉性能
他の実施形態では、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することによる、筋肉性能を強化する方法を提供する。たとえば、サーチュイン活性化化合物は、身体的持久力（たとえば、運動、肉体労働、スポーツ活動などのような身体的作業を行う能力）を改善する、身体疲労を阻止または遅らせる、血中酸素濃度を上げる、健常固体におけるエネルギーを強化する、作業能率および持久力を強化する、筋肉疲労を減らす、ストレスを減らす、心臓および心臓血管の機能を強化する、性的能力を改善する、筋肉ＡＴＰレベルを上げるおよび／または血中の乳酸を減らすために有用である。ある実施形態では、方法は、ミトコンドリア活性を増やす、ミトコンドリア生合成を増やすおよび／またはミトコンドリア質量を増やすサーチュイン活性化化合物のある量を投与することを含む。

運動能力は、スポーツ活動に参加した時に発揮される、運動選手の筋肉の能力を言う。強化された運動能力、強さ、スピードおよび持久力は、筋肉の収縮強さの増加、筋肉収縮の振幅の増加、刺激と収縮との間の筋肉反応時間の短さによって測定される。運動選手は、たとえば、ボディービルダー、自転車に乗る人、長距離ランナー、短距離ランナーのような任意のレベルでスポーツに参加し、それらの能力において、強さ、スピードおよび持久力のレベルの改善を達成することを求める個人を言う。運動選手は、厳しいトレーニングを行い、すなわち、１週間に３日を超えて熱心に、あるいは競技のために、スポーツ活動を行う。また、運動選手は、フィットネスに夢中になる人であって、一般的な健康および満足のいく状態を改善し、エネルギーレベルを改善することを求め、１週間にほぼ３回、約１〜２時間運動する人でもよい。筋肉疲労を克服する能力、長時間活性を保つ能力によって、強化された運動能力は明らかになり、より効率的なトレーニングを得る
運動選手の筋肉特性において、長時間高レベルの抵抗での競技またはトレーニングを可能にする状態を作ることが望まれる。しかし、骨格筋の急激で激しい無酸素使用は、しばしば、障害性運動能力を起こし、力および出力作業における損失、筋肉疲労、苦痛および機能不全の発症が増加する。単一消耗運動セッション、そのことについては、いかなる筋肉の損傷のような体に対する急性トラウマ、抵抗または消耗筋肉運動、または待機手術でさえ、短期および長期の両方において筋肉性能に影響を及ぼす、摂動代謝を特徴とすることが現在では認識されている。両筋肉代謝性／酵素性活性および遺伝子発現が影響する。たとえば、骨格筋窒素代謝の崩壊および代謝エネルギーのソースの枯渇が、広範囲の筋肉活性の間に起こる。分岐状鎖アミノ酸を含むアミノ酸が、筋肉から放出され、次いで、脱アミノ化が起こり血清アンモニウムを上げおよび筋肉燃料源として局所酸化が起こり、これが代謝性アシドーシスを増加する。加えて、筋肉収縮の触媒効率における衰退および窒素の酵素的活性化およびエネルギー代謝の変化がある。さらに、非収縮性タンパク質の分解の増加と一体となった、タンパク質合成の速度が減少する所で、タンパク質カタボリズムが開始する。また、これらの代謝性過程は、遊離ラジカル生成によって達成され、これがさらに筋肉細胞を損傷させる。

急激で激しい運動の間での疲労の回復には、代謝の逆行および非代謝性疲労因子が必要である。ヒト筋肉疲労に関わる公知の因子、たとえば、乳酸塩、アンモニア、水素イオンなどは、疲労／回復プロセスの説明には完全ではなく、不満足であり、追加の知られていない薬剤の関与がありそうである（Ｂａｋｅｒら，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．７４：２２９４−２３００，１９９３；Ｂａｚｚａｒｒｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ Ｎｕｔｒ．１１：５０５−５１１，１９９２；Ｄｏｈｍら，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．４４：３４８−３５２，１９８５；Ｅｄｗａｒｄｓ Ｉｎ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ（Ｋｕｔｒｇｅｎ，Ｖｏｇｅｌ，Ｐｏｏｒｍａｎｓ，ｅｄｓ．），１９８３；ＭａｃＤｏｕｇａｌｌら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１４６：４０３−４０４，１９９２；Ｗａｌｓｅｒら，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．３２：１２３−１２８，１９８７）。いくつかの研究も筋肉性能の強化における栄養サプリメントおよびハープサプリメントの効果を分析する。

持久運動の間の筋肉性能とは別に、遊離ラジカルおよび酸化ストレスパラメーターは、病態生理学的状態によって影響を受ける。現在、実質的な身体データーは、酸化ストレスは、病態生理学的状態において、筋消耗または萎縮の一因になることを示唆する（Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｐ．Ｍ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｎｕｔｒ．３５：３１−４１；１９９５；Ｐｏｗｅｒｓ，Ｓ．Ｋ．；Ｌｅｎｎｏｎ，Ｓ．Ｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｆｒｅｅ ｒｅａｉｄａｌｓ：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｏｃ．５８：１０２５−１０３３；１９９９で検討）。たとえば、筋肉持久力および機能の両方が補償される場所での筋肉障害に関し、一酸化窒素（ＮＯ）の役割は、示唆されてきた。特にジストロフィン−グリコタンパク質複合体（ＤＧＣ）が作るタンパク質における欠陥による、筋ジストロフィイーにおいて、ＮＯを合成する酵素、一酸化窒素 合成酵素（ＮＯＳ）は関連がある。ＤＧＣ欠陥に関連するジストロフィーの最近の研究では、細胞損傷の１つのメカニズムが細胞ＮＯＳにおける変化に関連する機能的虚血およびＮＯの正常保護作用の崩壊であることを示唆している。この保護作用は、交感神経の血管収縮における収縮−誘発された増加の間、局所虚血の阻止である。Ｒａｎｄｏ（Ｍｉｃｒｏｓｃ Ｒｅｓ Ｔｅｃｈ ５５（４）：２２３−３５，２００１）は、酸化損傷は、病理学的変化に先行し、ＤＧＣにおける欠陥を伴う筋肉細胞は、増加した酸化剤投与に対する感受性を有することを示している。また、遊離ラジカルによる過剰脂質過酸化は、ミオパシー性疾患、たとえば、マッカードル病の因子であることが示された（Ｒｕｓｓｏら，Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．３９（２）：１４７−５１，１９９２）。さらに、ミトコンドリア機能不全は、加齢に関連する筋肉消耗（サルコペニア）のよく知られた相関関係であり、遊離ラジカル損傷は、調査は少ないものの、寄与因子であることが示唆されている（Ｎａｖａｒｒｏ，Ａ．；Ｌｏｐｅｚ−Ｃｅｐｅｒｏ，Ｊ．Ｍ．；Ｓａｎｃｈｅｚ ｄｅｌ Ｐｉｎｏ，Ｍ．Ｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．６：Ｄ２６−４４；２００１）。他の示唆として、急性サルコペニア、たとえば、筋肉萎縮および／またはを伴う火傷悪質液、安静、手足固定、または主に胸、腹および／または整形外科手術が挙げられる。本発明の方法は、筋肉に関連する病的状態の治療にも有効でありえることが期待される。

ある実施形態では、本発明は、サーチュイン調節剤を含む新規な飲食組成物、それらの製造方法、および運動能力改善のために、該組成物を使用する方法を提供する。したがって、身体的持久力の改善作用および／または持久力を要求されるスポーツおよび繰返し筋肉運動を要求される労働を含む広く規定された運動に関与する人々の身体的疲労を抑制する作用を持つ治療的組成物、食物および飲み物を提供する。そのような飲食組成物は、電解質、カフェイン、ビタミン類、炭水化物などを追加で含んでもよい。

他の用途
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、ウィルス感染（たとえば、インフルエンザ、ヘルペスまたはパピローマウィルスによる感染）を治療または予防するために、または高真菌剤として使用してもよい。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、組合せ薬物治療の一部として、たとえば、アシクロビール、ガンシクロビールおよびジドブジンのような他のウィルス疾患の治療治療剤とともに、投与してもよい。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、組合せ薬物治療の一部として、 他の抗真菌剤、たとえば、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾールおよびトルナフタートのような局所抗真菌剤、またはフルコナゾール（ジフルカン）、イトラコナゾール（スポラノックス）、ケトコナゾール（ニゾラール）およびミコナゾール（モニスタットＩ．Ｖ．）のような合成抗真菌剤とともに投与することができる。

個々で記載した治療される被験体は、哺乳類のような真核細胞、たとえば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長動物、マウス、およびラットが挙げられる。治療される細胞として、たとえば、前記被験体からの真核細胞、または植物細胞、酵母細胞、および原核細胞、たとえば、細菌細胞が挙げられる。たとえば、調節化合物を、飼育条件により長く耐える能力を改善するため、飼育動物に投与してもよい。

また、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、植物における寿命、ストレス耐性およびアポトーシスに対する耐性を増加させるために使用してもよい。一実施形態では、化合物を、植物に、たとえば、一定の時間間隔で、または菌類適用する。他の実施形態では、植物は、化合物を生成するように、遺伝的に修正される。他の実施形態では、植物および菌類を、輸送の間損傷に対する耐性を増加させるために、収穫および出荷の前に化合物で処理する。植物種も、たとえば、それらを保存するために、本明細書で記載する化合物と接触させてもよい。

他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、酵母細胞における寿命を調節するために使用してもよい。酵母細胞の寿命の延長が望まれる状態として、酵母が使用されるいかなる工程、たとえば、ビール、ヨーグルト、およびベーカリー製品、たとえば、パンを製造する工程が挙げられる。寿命が延びた酵母の使用により、酵母をより少なく使用することができ、またはより長い時間活性な酵母を得ることができる結果となる。タンパク質を組換え的に生成するために使用される酵母または他の哺乳動物細胞も本明細書に記載したように処理してもよい。

また、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物は、昆虫の寿命、ストレス耐性およびアポトーシスに対する耐性を増加させるために使用してもよい。この実施形態において、化合物は、有益な昆虫、たとえば、ミツバチ、および植物の受粉に関与する他の昆虫に適用される。特定の実施形態では、化合物は、蜂蜜の生成に関与するミツバチに適用される。一般的に、ここで記載した方法は、いかなる生体、たとえば、商業的重要性のある真核生物に適用される。たとえば、それらは、魚（養殖）および鳥類（たとえば、ニワトリおよび家禽）に適用される。

より高い用量のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、サイレンス遺伝子の調節および発育中のアポトーシスの調節を妨げることによって、殺虫剤として使用してもよい。この実施形態では、化合物は、化合物が、昆虫の幼虫に対して生体適合性があり、植物に対してはないことを確認する、当該分野で公知の方法を使用して、植物に適用してもよい。

少なくとも、再生と寿命との間のリンク（Ｌｏｎｇｏ ａｎｄ Ｆｉｎｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２）に鑑み、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増すサーチュイン調節化合物を、昆虫、動物および微生物のような生態の複製に影響を与えるように適用することができる。

４．アッセイ
本明細書で想定する、さらに他の方法として、サーチュインを調節する化合物または薬剤を同定するためのスクリーニング方法を含む。薬剤は、核酸、たとえば、アプタマーであってもよい。アッセイは、細胞ベースまたは無細胞形式で行ってもよい。たとえば、アッセイは、サーチュインを、サーチュインを調節することが知られている薬剤によって、調節することができる条件下で、サーチュインを試験薬剤で培養する（接触させる）ことと、試験薬剤の非存在下に対する試験薬剤の存在下でのサーチュインの調節レベルをモニタリングするまたは測定することとを含んでもよい。サーチュインの調節のレベルは、基質を脱アセチル化する能力を測定することによって測定することができる。代表的な基質は、アセチル化ペプチドであって、ＢＩＯＭＯＬ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）から得ることができる。好ましい基質として、ｐ５３のペプチド、たとえば、アセチル化Ｋ３８２を含むものが挙げられる。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１（ＢＩＯＭＯＬ社）、すなわち、アセチル化ペプチドＡｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓである。他の基質は、ヒトヒストンＨ３およびＨ４、またはアセチル化アミノ酸からのペプチドである。基質は、蛍光性であってもよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３、またはコレラの部分であったもよい。たとえば、組換えＳＩＲＴ１は、ＢＩＯＭＯＬ社から得ることができる。反応は、約３０分行われ、ニコチンアミドで停止させる。アセチル化のレベルの測定に、ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／薬物発見キット（ＡＫ−５００，ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用してもよい。類似のアッセイが、Ｂｉｔｔｅｒｍａｎら、（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４５０９９に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節レベルは、１種以上の（別々にまたは同時に）本明細書に記載した化合物の存在下でのサーチュインの調節レベルと比較してもよく、これらは陽性または陰性コントロールとして役割を果たしてもよい。アッセイで使用されるサーチュインは、完全長のサーチュインタンパク質でもその部分でもよい。活性化化合物がＳＩＲＴ１の末端と相互作用するらしいことを本明細書で示したので、アッセイで使用されるタンパク質として、サーチュインのＮ末端部分、たとえば、ＳＩＲＴ１のアミノ酸１−１７６または１−２５５；Ｓｉｒ２のアミノ酸１−１７４または１−２５２が挙げられる。

一実施形態では、スクリーニングアッセイは、（ｉ）試験薬剤の非存在下サーチュインが基質を脱アセチル化するのに適正な条件下でサーチュインを、試験薬剤およびアセチル化基質と接触させるステップと、（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定するステップとを含み、ここで、試験薬剤の非存在下に対する試験薬剤の存在下の基質のアセチル化の低レベルは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示唆し、一方試験薬剤の非存在下に対する試験薬剤の存在下の基質のアセチル化の高レベルは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を抑制することを示唆する。

インビボでサーチュインを調節、たとえば、刺激または抑制する薬剤を同定する方法であって、（ｉ）試験薬剤の非存在下サーチュインが基質を脱アセチル化のに適切な条件下で、細胞を、試験薬剤およびクラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣのインヒビターの存在下、細胞に入ることができる基質に接触させるステップと、（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定するステップとを含んでもよい方法で、ここで、試験薬剤の非存在下に対する試験薬剤の存在下の基質のアセチル化の低レベルは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示唆し、一方試験薬剤の非存在下に対する試験薬剤の存在下の基質のアセチル化の高レベルは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を抑制することを示唆する。好ましい基質は、アセチル化ペプチドであり、さらに本明細書で記載するように、これは蛍光性であるのも好ましい。該方法は、さらに、基質のアセチル化レベルを測定するために、細胞を溶解するステップを含んでもよい。基質は、細胞に、約１μＭ〜約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭ〜１ｍＭ、さらに好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭの範囲の濃度、たとえば、約２００μＭを加えてもよい。好ましい基質は、アセチル化リジン、たとえば、ε−アセチルリシン（Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ，ＦｄＬ）またはＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１である。クラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣの好ましいインヒビターは、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、これは、約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．１〜１０μＭの範囲の濃度、たとえば１μＭで使用してもよい。試験化合物および基質での細胞の培養は、約１０分〜５時間、好ましくは約１〜３時間行ってよい。ＴＳＡはクラスＩおよびクラスＩＩ ＨＤＡＣの全てを抑制し、ある基質、たとえば、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ ＬｙｓはＳＩＲＴ２に関して低い基質、およびＳＩＲＴ３−７に関してさらに低い基質であるので、そのようなアッセイは、インビボでＳＩＲＴ１の調節剤を同定するために使用してもよい。

５．薬学的組成物
本明細書で記載するサーチュイン調節化合物は、１種以上の生理学的に許容しうるキャリアまたは賦形剤を使用して、従来の方法で製剤化してもよい。たとえば、サーチュイン調節化合物、ならびにそれらの生理学的に許容しうる塩および溶媒和物を、たとえば注射（たとえば、ＳｕｂＱ、ＩＭ、ＩＰ）、吸入または吸送（口または鼻を通して）または経口、トローチ剤、舌下、経皮的、経鼻的、非経口的または経肛門的投与により投与するために製剤化してもよい。一実施形態では、サーチュイン調節化合物を、標的細胞が存在する部位、すなわち、特定の組織、器官または体液（たとえば、血液、脳脊髄液など）に局所的に投与してもよい。

サーチュイン調節化合物は、全身および局所的または局部的投与を含む投与の多様な様式に製剤化することができ、技術および製剤化は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。非経口的投与については、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含む注射が好ましい。注射に関して、化合物を、液体溶液中、好ましくは生理学的に相溶性のある緩衝液、たとえばハンクス溶液またはリンゲル溶液中で製剤化することができる。さらに、化合物を、固形に製剤化し、使用直前に再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態も含まれる。

経口投与に関し、薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤、たとえば、結合剤（たとえば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン、またはグリコール酸ナトリウムデンプン）；湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）とともに従来の方法によって製造されるたとえば、錠剤、ロゼンジ剤またはカプセルの形をとってもよい。錠剤は当該分野でよく知られた方法によって被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、たとえば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、それらは、使用前に水または他の適切なビヒクル構成するための乾燥製品として存在してもよい。そのような液体製剤は、薬学的に受容可能な添加剤、たとえば、懸濁剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（たとえば、レクチンまたはアカシア）；非水性ベヒクル（たとえば、アチオンド油（ａｔｉｏｎｄ ｏｉｌ）、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および防腐剤（たとえば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用い、従来の方法によって製造してもよい。製剤は、また、緩衝液塩、芳香剤、色素および甘味剤を、適正であれば含んでもよい。経口投与用の製剤は、適切に製剤化され、活性化合物の放出が制御されたものを得る。

吸入（たとえば、肺送達）による投与に関し、適切な推進剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー供与の形で、都合よく送達してもよい。加圧エアゾールの場合、投与単位は、計量され量を供給するバルブを備え付けることによって測定してもよい。吸入器または注入器における使用のためのたとえばゼラチンのカプセルまたはカートリッジは、化合物および適切なラクトースまたはデンプンのような粉末状基剤の粉末状混合物を含むように製剤化してもよい。

サーチュイン調節化合物は、注射、たとえば、ボーラス注射または点滴による非経口的投与のために製剤化してもよい。注射用処方剤は、単位投与形態、たとえば、防腐剤を加えたアンプルまたはマルチ投与容器で存在してもよい。組成物は、油性または水性ベヒクル内で懸濁液、溶液または乳液の形態を取ってもよく、調剤用薬剤、たとえば、安定化剤および／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なベヒクル、たとえば滅菌の発熱物質を含まない水と構成するため粉末の形態であってもよい。

また、サーチュイン調節化合物は、たとえば、ココナッツバターや他のグリセリドのような従来の座剤基剤を含む座剤または保持浣腸剤のような経肛門的組成物で製剤化してもよい。

先に記載した処方剤に加え、サーチュイン調節化合物は、デポー製剤として製剤化してもよい。そのような長く作用する処方剤は、移植（たとえば皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与してもよい。したがって、たてえば、サーチュイン調節化合物は、適切な高分子または疎水性材料（たとえば、許容しうる油中の乳液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として製剤化してもよい。また制御された放出形式としてパッチも含む。

ある実施形態では、本明細書に記載された化合物は、中枢神経系に送達するために製剤化することができる（ＣＮＳ）（Ｂｅｇｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０４：２９−４５（２００４）で検討）。ＣＮＳへの薬剤送達の従来のアプロートとして、脳神経外科手術方法（たとえば、大脳内注射または側脳室内注入）；ＢＢＢの内在性伝達経路の１つを開発する目的での薬剤の分子操作（たとえば、内皮細胞表面分子に親和性を持つトランスポーロペプチドを、それ自身ＢＢＢと交配することができない薬剤と組合わせて含むキメラ融合タンパク質の製造）；薬剤の脂質溶解性を増加するように設計された薬理学的方法（たとえば、脂質またはコレステロールキャリアへの水溶性薬剤の結合）；および高浸透圧崩壊によるＢＢＢの完全性の一過性崩壊（マンニトール溶液の頚動脈への注入またはアンジオテンシンペプチドのような生物学的に活性な薬剤の使用に起因する）が挙げられる。

持続性放出運動論を達成する１つの可能性は、活性化合物をナノ粒子へ埋め込むまたは封入することである。ナノ粒子は、粉末、賦形剤を加えた粉末状混合物、または懸濁液として投与することができる。ナノ粒子のコロイド状懸濁液は、小さな直径のカニューレによって容易に投与することができる。

ナノ粒子は、直径が約５ｎｍ〜約１０００ｎｍまでの粒子である。本明細書で使用される用語「ナノ粒子」は、活性化合物が分散されたポリマーマトリックスによって形成された粒子を言い、「ナノスフェア」としても知られ、また、活性化合物を含み、分子膜によって囲まれたコアで構成されたナノ粒子を言い。「ナノカプセル」としても知られる。ある実施形態では、ナノ粒子は、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの、特に約１００ｎｍ〜約２００ｎｍの直径を持つのが好ましい。

ナノ粒子は、分されたモノマーをその場で重合することによって、あるいは予備成形されたポリマーを使用することによって製造することができる。その場で製造したポリマーは、しばしば、生物分解性ではなくおよび／または毒性の深刻な副生物を含むため、予備成形ポリマーからのナノ粒子が好ましい。予備成形ポリマーからのナノ粒子は、異なる技術、たとえば、乳化蒸発法、溶剤置換、塩析、機械的粉砕、微量沈降、および乳化拡散によって製造することができる。

先に記載した方法に関し、ナノ粒子は、種々の種類のポリマーで形成することができる。本発明の方法における用途に関しては、生体適合性のあるポリマーから造られたナノ粒子が好ましい。用語「生体適合性のある」は、生物的環境に導入した後、生物的環境に対し深刻な効果を持たない物質を言う。生体適合性のあるポリマーの中でも、生物分解性のあるポリマーがとりわけ好ましい。用語「生物分解性」は、生物的環境に導入した後、酵素的または化学的に分解してより小さな分子になり、続いて消滅しうる物質を言う。例として、ポリ（乳酸ＰＬＡ）のようなヒドロキシカルボン酸からのポリエステル、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸とグリコール酸との共重合体（ＰＬＧＡ）、乳酸とカプロラクトンとの共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ（オルソ）エステル、ポリウレタン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、アルギネートおよびデキストランおよびセルロースを含む他のポリサッカライドのような天然ポリマー、コラーゲンおよびアルブミンが挙げられる。

適切な表面改質剤は、好ましくは、公知の有機および無機医薬賦形剤から選択されうる。そのような賦形剤として、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然製品および界面活性剤が挙げられる。表面改質剤として、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤が挙げられる。表面改質剤の代表例として、ゼラチン、カゼイン、レクチン（リン脂質）、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロライド、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば、市販されているＴｗｅｅｎ（商標）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダルシリコンジオキシド、ホスフェート、ナトリウムドデシルサルフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。表面改質剤の殆どは、公知の医薬用賦形剤であり、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ
Ｂｒｉｔａｉｎにより共同で刊行されたｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，１９８６に記載されている。

さらに、ナノ粒子の製造に関する記載は、たとえば、米国特許第６，２６４，９２２号明細書に見出され、その内容は参照によって本明細書に組入れられる。

リポソームは、別の作物送達システムであり、これは容易に注射することができる。したがって、本発明の方法では、活性化合物を、リポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは当業者によく知られている。リポソームは、多様なリン脂質、たとえば、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンから形成することができる。本発明の方法に有用なリポソームは、全タイプのリポソーム、たとえば、小単一ラメラ小胞、大単一ラメラ小胞および多層小胞（これらに限定されない）を包含する。

リポソームは、多様な治療目的のため、特に、標的細胞に治療剤を運ぶために使用される。リポソーム薬処方剤は、たとえば、制御された薬物放出を含む、改良された薬物送達目的の可能性を提案し、有利である。標的領域、細胞または部位に到着するために、リポソームは、しばしば、延長された循環時間を必要とする。特に、これは、標的領域、細胞または部位が投与部位の近くでない場合必要である。たとえば、リポソームを、全身的に投与する場合、リポソームを、親水性剤、たとえば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような親水性ポリマー鎖の被膜で被覆し、リポソームの血液循環寿命を延ばすことが望ましい。そのような表面改質リポソームは、商業的に、「長循環」「または「立体的に安定化された」リポソームと言われる。

リポソームの表面改質の１つは、普通、約１０００ドルトン（Ｄａ）〜約５０００Ｄａの分子量のＰＥＧ鎖の、約５モルパーセント（％）のリポソームを作る脂質への付着である。（たとえば、Ｓｔｅａｌｔｈ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｌａｓｉｃ，Ｄ．ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｆ．，ｅｄｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，（１９９５））、およびこれらに挙げられた参考文献参照。そのようなリポソームによって発揮される薬物動態は、単核食細胞系（ＭＰＳ）を介する肝臓およびひ臓によるリポソームの取込みの薬物依存的な減少、および血液から迅速に除去され、肝臓およびひ臓に蓄積される傾向にある表面改質されていないリポソームに比較して、大きく延長された血液循環時間を特徴とする。

ある実施形態では、複合体を、その循環半減期を延ばすためにシールドされ、あるいは核酸の崩壊、たとえばヌクレア−ゼによる崩壊に対する耐性を増加するためにシールドする。

本明細書で使用される用語「シールド」および「シールドされた」のような同系の用語は、インビトロまたはインビボで、本明細書に記載の複合体の血清補体または他の血清中に存在する種との非特異的相互作用を減らす、「シールド部分」の能力を言う。シールド部分は、たとえば、非特異的立体的または非立体的電子作用のような１以上のメカニズムにより、これらの種と相互反応するまたはこれらの種に結合する複合体を減らす。そのような相互作用の例として、非特異的静電相互作用、電荷相互作用、ファンデアワールス相互作用、立体障害などが挙げられる。シールド部分として作用する部分に関し、血清補体または他の種との相互反応、連合、または結合を減らすメカニズム（複数を含む）は、同定されていない。複合体が血清種を結合したかどうか、またはどの程度結合したかを測定することによって、ある部分がシールド部分として作用できるかどうか測定することができる。

「シールド部分」は多機能でありうるということは気に留めておくべきである。たとえば、シールド部分は、たとえば、標識因子としても機能してもよい。シールド部分は、また、複合体をシールドするメカニズム（複数を含む）に関して多機能であってもよい。提案されているメカニズムあるいは理論に限定されるつもりはないが、そのような多機能シールド部分の例としては、ｐＨ感受性、エンドソーム膜崩壊性合成ポリマー、たとえば、ＰＰＡＡまたはＰＥＡＡがある。あるポリ（アルキルアクリル酸）は、外側細胞表面膜を無傷に保ちながら、エンドソーム膜を崩壊することを示し（Ｓｔａｙｔｏｎら．（２０００）Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ６５：２０３−２２０；Ｍｕｒｔｈｙら（１９９９）Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ６１：１３７−１４３；国際公開第９９／３４８３１号パンフレット）、これによって、細胞性物利用性および標的因子としての機能を増加させている。しかし、ＰＰＡＡは、それが組込まれている複合体に対する血清補体の結合を減少させ、そうしてシールド部分として機能している。

レスベラトロールのようなサーチュイン調節剤またはその誘導体の処方剤、特に溶液を製造する他の方法は、シクロデキストリンの使用によるものである。シクロデキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、Ｐｉｔｈａら，米国特許第４，７２７，０６４号明細書に詳しく記載され、これは参照によって本明細書に組入れられる。シクロデキストリンはグルコースの環状オリゴマーであり、これらの化合物は、分子がシクロデキストリン分子の親油親和性空隙に適合する任意の薬物と封入複合体を形成する。

本発明による組成物のシクロデキストリンは、α−、β−またはγ−シクロデキストリンであってもよい。α−シクロデキストリンは６個のグルコピラノース単位を含み、β−シクロデキストリンは７個のグルコピラノース単位を含み、およびγ−シクロデキストリンは８個のグルコピラノース単位を含む。分子は、α−、β−またはγ−シクロデキストリンにおいて、それぞれ、４．７〜５．３オングストローム、６．０〜６．５オングストロームおよび７．５〜８．３オングストロームのコア開口を持つ円錐台形を形成していると考えられる。本発明による組成物は、２個以上のα−、β−またはγ−シクロデキストリンの混合物を含んでもよい。しかし、通常、本発明による組成物は、α−、β−またはγ−シクロデキストリンの１個だけを含む。

本発明による組成物において最も好ましいシクロデキストリンは、アモルファスシクロデキストリン化合物である。アモルファスシクロデキストリンは、シクロデキストリンの非結晶性混合物を意味し、混合物はα−、β−またはγ−シクロデキストリンから製造されている。一般的に、アモルファスシクロデキストリンは、所望のシクロデキストリン種の非選択性アルキル化によって製造される。この目的のために適切なアルキル化剤として、プロピレンオキサイド、グリシドール、ヨードアセタミド、クロロアセテートおよび２−ジエチルアミノエチルクロライドが挙げられるが、これらに限定されない。反応を行い、複数の成分を含む混合物が得られ、これによりシクロデキストリンの結晶化を阻止する。種々のアルキル化シクロデキストリンを造ることができ、もちろん、シクロデキストリンの出発種および使用したアルキル化剤によって変化する。本発明に従う組成物に適切なアモルファスシクロデキストリンの中で、β−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、カルボキシアミドメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびジエチルアミノ−β−シクロデキストリンがある。

シクロデキストリンの存在下で溶解するレスベラトロールの一例が、Ｍａｒｉｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．３０２：３６９−３７３（２００２）にあり、該内容は、参照により本明細書に組入れられ、そこでは、レスベラトロールの６ｍｇ／ｍＬ溶液を、２０％ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリンを含む０．９％食塩水を使用して製造した。

先に記載したように、本発明の組成物は、好ましくは置換アモルファスシクロデキストリンの水性製剤および１種以上のサーチュイン調節剤を含む。サーチュイン調節剤およびシクロデキストリンの相対的数量は、各サーチュイン調節剤の相対量および化合物上のシクロデキストリンの効果により変化する。一般的に、シクロデキストリン化合物の重量に対するサーチュイン調節剤の化合物の重量比は、１：１と１：１００との間の範囲にある。化合物サーチュイン調節剤から選択されるのシクロデキストリンに対する重量比は、１：５〜１：５０の重量比、好ましくは１：１０〜１：２０の範囲が、サーチュイン調節剤の循環能力を増やすのに、最も効果的であると考えられる。

重要な点は、サーチュイン調節剤およびシクロデキストリンを含む水性溶液を、非経口的に、特に静脈内経路を経て投与される場合、シクロデキストリンは、実質的に発熱物質の汚染物が実施的にないことである。アモルファスシクロデキストリンの形のようなシクロデキストリンの種々の形は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）を含む数多くの供給者から購入してもよい。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの製造方法は、Ｐｉｔｈａら，米国特許第４，７２７，０６４号に開示され、これは参照により本明細書に組入れられる。

化合物を安定化するためにシクロデキストリンの使用の追加の記載は、米国特許出願２００５／００２６８４９号に見出され、その内容は参照により本明細書に組入れられる。

投与形態を迅速に崩壊または溶解することは、医薬的に活性な薬剤の迅速な吸収、特トローチ剤および舌下吸収に有用である。急速溶融投与形態は、キャプレットおよｂ錠剤のような典型的な固体投与形態を飲み込むのが難しい高齢および幼児の患者に、好都合である。さらに、急速溶融投与形態は、たとえば、患者の口の中に残留する活性剤の時間の長さが、味をマスクする量と患者が、活性剤がのどを通るのを嫌がる程度を決定することに関して、重要な役割を果たす、チュワブル投与形態に伴う難点の問題を解決する。

そのような問題を克服するため、製造者は、数多くの急速溶融固体用量経口処方剤を開発した。これらはＣｉｍａ Ｌａｂｓ、Ｆｕｉｓｚ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−ＳｈａｋｌｅｅおよびＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ社を含む製造者らから入手しうる。これらの製造者らの全て、迅速に溶解する固体経口投与形態の異なる種類を売り出している。たとえば、Ｃｉｍａ
Ｌａｂｓによる特許および刊行物、たとえば、米国特許第５，６０７，６９７号、第５，５０３，８４６号、第５，２２３，２６４号、第５，４０１，５１３号、第５，２１９，５７４号、および第５，１７８，８７８号明細書、国際公開第９８／４６２１５号、第９８／１４１７９号パンフレット；Ｆｕｉｓｚ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、現在ＢｉｏＶａｉｌ社の部分の特許、たとえば、米国特許第５，８７１，７８１号、第５，８６９，０９８号、第５，８６６，１６３号、第５，８５１，５５３号、第５，６２２，７１９号、第５，５６７，４３９号および第５，５８７，１７２号明細書；Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ社の米国特許第５，４６４，６３２号明細書；Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ社のたとえば、米国特許第４，６４２，９０３号、第５，１８８，８２５号、第５，６３１，０２３号および第５，８２７，５４１号明細書；Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅ社の特許、たとえば、米国特許第５，５７６，０１４号および第５，４４６，４６４号明細書；Ｊａｎｓｓｅｎ社の特許、たとえば、米国特許第５，８０７，５７６号、第５，６３５，２１０号、第５，５９５，７６１号、第５，５８７，１８０号および第５，７７６，４９１明細書；Ｅｕｒａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ社の米国特許第５，６３９，４７５号および第５，７０９，８８６号明細書；Ｌ．Ａ．Ｂ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの米国特許第５，８０７，５７８号および第５，８０７，５７７号明細書；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社の特許、たとえば、米国特許第５，１１２，６１６号および第５，０７３，３７４号明細書；Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ Ｌ．ＬａＦｏｎの米国特許第４，６１６，０４７号明細書；Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社の米国特許第５，５０１，８６１号明細書；およびＥｌａｎの米国特許第６，３１６，０２９号明細書参照がある。

急速溶融錠剤製剤の一例では、噴霧乾燥または予備圧密法によって製造された急速溶融錠剤用の顆粒を、賦形剤と混合し、従来の錠剤成形機を使用して圧縮して錠剤にする。顆粒は、低密度、高成形性サッカライド、低成形性サッカライド、ポリオール混合物などの多様なキャリアと組合せ、次いで直接圧縮し、改善された溶解および崩壊プロフィールを発揮する錠剤にすることができる。

本発明による錠剤は、通常、硬さが約２〜約６ストロングコブユニット（ｓｃｕ）である。この範囲の硬さの錠剤は、咀嚼した時、ジン族に崩壊または溶解する。さらに、錠剤は水に迅速に崩壊する。普通、平均で、１．１〜１．５グラムの錠剤は、撹拌なしで１〜３分以内に崩壊する。この迅速な崩壊は、活性物質の送達を促進する。

錠剤を造るために使用される顆粒は、たとえば、低密度アルカリ土塁金属塩または炭水化物の混合物が可能である。たとえば、アルカリ土塁金属塩の混合物は、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムの組合せを含む。同様に、急速溶融錠剤は、Ａ）噴霧乾燥された超軽量炭酸カルシウム／マルトデキストリンＢ）水酸化マグネシウムおよびＣ） ソルビトールインスタント、キシリトールおよびマンニトールを含む共晶ポリオールの組合せの使用を組み込む、本発明の方法に従って製造することができる。これらの材料は、非常に迅速に溶解し、活性成分の急速崩壊を促進する低密度錠剤を製造するために、組合わせられている。さらに、予備圧密および噴霧乾燥された顆粒を、同じ錠剤内で組合わせることもできる。

急速溶融錠剤製剤に関して、本発明において有用なサーチュイン調節剤は、固体、粒子、顆粒、円柱状、結晶、油状、または溶液の形態とすることができる。本発明で使用されるサーチュイン調節剤は、薬臭さ減らしたをより硬い顆粒形態に予備圧密された、噴霧乾燥された製品または吸着質であってもよい。本発明で使用される医薬的に活性な成分は、咀嚼した時に活性成分が錠剤から簡単に抽出することを阻止するキャリアとともに噴霧乾燥してもよい。

本発明の錠剤に直接添加することに加えて、処方剤に導入する前に、医療用薬物それ自身を、予備圧密方法によって加工し、改善された密度を達成することができる。

本発明で使用される予備圧密方法は、そのような医薬品物質を通常の投与形態を超えて放出を改善するように、難溶性医薬品物質を送達するように使用することができる。これは、等価物生体適合性レベルの薬物をより低い用量レベルで使用することを可能にし、それによって、現在市販されている薬物および新しい化学物質の両方をの毒性レベルをより低いする。難溶性医薬品物質は、ナノメーターサイズの粒子であるナノ粒子の形態での使用も可能である。

活性成分および低密度アルカリ土塁金属塩および／または水溶性炭水化物から製造される顆粒に加え、急速溶融錠剤は、従来のキャリアまたは賦形剤、および既知の製薬技術を使用して製剤化することができる。従来のキャリアまたは賦形剤として、希釈剤、結合剤、接着剤（すなわち、セルロース誘導体およびアクリル誘導体）、潤滑剤（すなわち、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、植物油、ポリエチレングリコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノステアレート）、崩壊剤、色素、芳香剤、防腐剤、甘味剤、および緩衝液および吸着剤のようなその他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。急速溶融錠剤の製剤の追加の記載が、たとえば、米国特許第５，９３９，０９１号明細書に見出され、その内容は参照によって本明細書に組入れられる。

薬学的組成物（化粧製剤を含む）は、約０．００００１〜１００％、たとえば、０．００１〜１０％または０．１％〜５重量％の１種以上の本明細書で記載するサーチュイン調節化合物を含んでもよい。

一実施形態では、本明細書に記載のサーチュイン調節化合物は、局所的薬物投与に一般的に適した局所的キャリアを含み、および当該分野で公知のそのような物質を含む局所的処方剤に導入される。局所的キャリアはたとえば、軟こう剤、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、油状物、溶液などの所望の形態の組成物を提供するように、選択され、天然起源または合成的起源のどちらかの材料を含んでもよい。選択されたキャリアは、局所的処方剤の活性剤または他の成分に悪影響をあたえないのが好ましい。ここで使用される適切な局所的キャリアの例として、水、アルコール、および他の無毒性有機、グリセリン、鉱物油、シキコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、バラベン、ワックスなどが挙げられる。

処方剤は、無色無臭の軟こう剤、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびジェルであってもよい。

サーチュイン調節化合物は、軟こう剤に導入してもよく、これは通常ペトロランタムまたは他の石油誘導体を基礎とする、普通、半固体製剤である。当業者には明らかになるであろうが、使用される特定の軟こう剤基剤は、最適薬物送達を提供するもの、好ましくはたとえば皮膚軟化性などの他の所望の特徴も送達するものである。他のキャリアまたはベヒクルと同じように、軟こう剤基剤も、不活性、安定で、刺激がなく、不感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（前述）で説明するように、軟こう剤基剤は、４つのクラス、油性基剤；乳化性基剤；乳化液基剤；および水溶性基剤に分類される。油性軟こう剤基剤として、たとえば、植物油、動物から得た脂肪、および石油から半固体状炭化水素が上げられる。吸着軟こう剤基剤としても知られる乳化性軟こう剤基剤は、水を殆どまたは全く含まず、たとえば、ヒドロキシステアリンサルフェート、無水ラノリンおよび親水性ペトロランタムが挙げられる。乳化軟こう剤基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）乳化液または水中油（Ｏ／Ｗ）乳化液であり、たとえば、セチルアルコール、グリセリル、モノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。代表的な水溶性軟こう剤基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から製造される。さらなる情報は、再び、前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎにある。

サーチュイン調節化合物は、ローションに導入されてもよく、これは、普通、皮膚表面に摩擦なく適用される製剤であり、通常、活性剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体製剤である。ローションは、普通、固体の懸濁液であり、水中油タイプの液体油状乳化液を含んでもよい。ローションは、より流動性のある組成物の塗布の容易性のため、広い体表面処置するのに好ましい処方剤である。ローション中の不溶解物質は細かく分割することが一般的に必要である。ローションは、通常、よりよく分散させる懸濁剤と、局在化および皮膚に接触した時、活性剤の保持に有用な化合物、たとえば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどとを含む。本発明の方法と組合わせて使用される代表的なローション処方剤は、親水性ペトロランタムと混合されたプロピレングリコールを含み、これは、商品名Ａｑｕａｐｈｏｒ（登録商標）としてＢｅｉｅｒｓｄｏｒｆ社（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）から得ることができる。

サーチュイン調節化合物は、一般的に、水中油または油中水の粘稠な液体または半固体乳化液であるクリームに導入されてもよい。クリーム基剤は、水で洗い流すことができ、油相、乳化剤および水性相を含む。油相は、一般的に、ペトロランタムおよびセチルまたはステアリルアルコールのような脂肪族アルコールで構成され、水性相は、普通、必ずしも必要ではないが、体積で油相を超え、一般的に、保湿剤を含む。クリーム処方剤中の乳化剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、前出でも説明するように、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。

サーチュイン調節化合物は、マイクロエマルジョンに導入されてもよく、これは、水と油のような２種の不混和性液体の熱力学的に安定で、等方的に透明な分散液であり、界面活性剤分子の界面膜によって安定化されている（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２），第９巻）。マイクロエマルジョンの製造に関して、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（共乳化剤）、油相および水相が必要である。適切な界面活性剤として、乳化液の製造に有用な界面活性剤であればなんでもよく、たとえば、クリームの製造に普通使用される乳化剤が挙げられる。共界面活性剤（または「共乳化剤」）は、一般的に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体および脂肪族アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／共乳化剤の組合せは、必要ではないが、一般的に、グリセリルモノステアレートおよびポリオキシエチレンステアレート；ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールパルミトステアレート；ならびにカプリルおよびカプリントリグリセリドおよびオレオイルマクロゴールグリセライドからなる群から選択される。水相は、水ばかりでなく、通常、緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）および／またはグリセロールなどを含み、一方、油相は、一般的に、たとえば、脂肪酸エステル、修飾植物油、シリコーン油、モノ、ジおよびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノおよびジエステル（たとえば、オレオイルマクロゴールグリセライド）などを含む。

サーチュイン調節化合物は、ゲル処方剤導入してもよく、これは、一般的に、小無機粒子（２相系）で造られている懸濁液、またはキャリア液全体を通して実質的に均一に分配している大有機分子（単一相ゲル）からなる半固体系である。単一相ゲルは、たとえば、活性剤、キャリア液体、および適切なゲル化剤、たとえば、トラガカント（２〜５％で）、アルギン酸ナトリウム（２〜１０％で）、ゼラチン（２〜１５％で）、メチルセルロース（３〜５％で）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（２〜５％で）、カルボマー（０．３〜５％で）またはポリビニルアルコール（１０〜２０％で）を一緒に組合せ、特徴的な半固体生成物ができるまで混合することによって製造することができる。他の適切なゲル化剤として、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロースおよびゼラチンが挙げられる。ゲルは商業的には水性キャリアを使用するが、アルコールおよび油類もキャリア液体として同様に使用することができる。

当業者に公知の種々の添加剤を、処方剤、たとえば、局所処方剤に含めてもよい。添加剤の例として、可溶化剤、皮膚浸透増進剤、乳白剤、防腐剤（たとえば、酸化防止剤）、ゲル化剤、緩衝化剤、界面活性剤（特に、非イオン性および両性界面活性剤）、乳化剤、保湿剤、濃厚剤、安定化剤、保湿剤、着色剤、芳香剤などが挙げられるがこれらに限定されない。乳化剤、保湿剤および防腐剤とともに可溶化剤および／または皮膚浸透増進剤の包含は、特に好ましい。最適な局所的処方剤は、約２重量％〜６０重量％、好ましくは２重量％〜５０重量％の可溶化剤および／または皮膚浸透増進剤；２重量％〜５０重量％、好ましくは２重量％〜２０重量％の乳化剤、２重量％〜２０重量％の保湿剤および０．０１〜０．２重量％の防腐剤を、処方剤の残りを活性剤およびキャリア（たとえば、水）で占める。

皮膚浸透増進剤は、破壊されていない皮膚の適度な寸法の面積を通り抜けるために、治療的濃度の活性剤の通過を容易にするために働く。当業者によく知られている適切な増進剤として、たとえば、低級アルカノール、たとえば、メタノール、エタノールおよび２−プロパノール；アルキルメチルスルフォキサイド、たとえば、ジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルフォキサイド（Ｃ_１０ＭＳＯ）およびテトラデシルメチルスルフォキサイド；ピロリドン、たとえば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ−（−ヒドロキシエチル）ピロリドン；尿素；Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド；Ｃ_２−Ｃ_６アルカンジオール；その他の溶剤、たとえば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）およびテトラハイドロフルフリルアルコール；および１置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム；商標Ａｚｏｎｅ（登録商標）で、Ｗｈｉｔｂｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖａ．から入手可能）が挙げられる。

可溶化剤の例として、以下、親水性エーテル、たとえば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として市販）およびジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエート（Ｓｏｆｔｃｕｔｏｌ（登録商標）として市販）；ポリエチレンひまし油誘導体、たとえば、ポリオキシ３５ひまし油、ポリオキシ４０水素化ひまし油など；ポリエチレングリコール、特に、低分子量ポリエチレングリコール、たとえば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ ４００、およびポリエチレングリコール誘導体、たとえば、ＰＥＧ−８カプリル／カプリングリセライド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として市販）；アルキルメチルスルフォキサイド、たとえば、ＤＭＳＯ；ピロリドン、たとえば、２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドン；およびＤＭＡが挙げられるが、これらに限定されない。多くの可溶化剤が吸着増進剤としても作用することができる。単一可溶化剤を、処方剤に導入してもよいし、あるいは可溶化剤の混合物を導入してもよい。

適切な乳化剤および共乳化剤として、マイクロエマルジョン処方剤に関して記載した乳化剤および共乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。保湿剤として、たとえば、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロピルミリステート、ポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）ミリスチルエーテルプロピオネートなどが挙げられる。

他の活性剤、たとえば、他の抗炎症剤、類縁体、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン類、酸化防止剤、およびアントラニラート、ベンゾベンゾフェノン（特にベンゾベンゾフェノン−３）、カンファ誘導体、シンナメート（たとえば、オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（たとえば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、およびサリチレート（たとえば、オクチルサリチレート）（これらに限定されない）を含むサンスクリーン剤として商業的に見出される日焼け止め剤も処方剤に含ませてもよい。

ある局所的処方剤では、活性剤の量は、処方剤の約０．２５重量％〜７５重量％の範囲、好ましくは処方剤の約０．２５重量％〜３０重量％の範囲、さらに好ましくは処方剤の約０．５重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは処方剤の約１．０重量％〜１０重量％の範囲で存在する。

局所的皮膚治療組成物を、その粘度および消費者の使用意図に合った適切な容器に包装することができる。たとえば、ローションまたはクリームは、ボトルまたはロールボールアプリケーター、あるいは噴射剤使用の噴霧装置または指で操作するのに適したポンプの付いた容器に包装することができる。組成物がクリームである場合、チューブや蓋付きジャーのような変型不可能なボトルまたはスクシーズ容器内に単純に貯蔵されうる。組成物は、また、米国特許第５，０６３，５０７号明細書に記載のカプセルのようなカプセル内に含有してもよい。したがって、本明細書で規定した化粧料上許容しうる組成物を含む密閉容器も提供される。

代替の実施形態では、医薬処方剤を、経口または非経口的投与のために提供する。その場合、処方剤は、先に記載した調節化合物含有マイクロエマルジョンを含んでもよいが、特に経口または非経口的薬物投与に適した代わりの薬学的に受容可能なキャリア、ベヒクル、添加剤などを含んでもよい。あるいは、調節化合物含有マイクロエマルジョンを、変更することなく、先に記載したように、実質的に経口または比経口で投与してもよい。

リン脂質複合体、たとえば、レスベラトロール−リン脂質複合体およびそれらの製剤は、米国特許出願公開公報第２００４／１１６３８６号明細書に記載されている。ポリオール／ポリマーマイクロカプセルを使用する活性成分の安定化方法およびそれらの製造は、ＵＳ２００４０１０８６０８に記載されている。両性ブロック共重合体を用いて親油性化合物を水溶液に溶解させる方法は、国際公開第０４／０３５０１３号パンフレットに記載されている。

眼の状態は、サーチュイン調節化合物の全身的、局所的、眼内注射によって、またはサーチュイン調節化合物を放出する持続性放出装置の挿入によって、治療または予防することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加または減少させるサーチュイン調節化合物は、薬学的に受容可能な眼用ベヒクルで、化合物が、角膜、およびたとえば、前眼房、後眼房、ガラス体、眼房水、ガラス体液、角膜、こう彩／毛様体、レンズ、コロイド／網膜および強膜のような眼の内部に浸透するのに十分な時間、化合物が眼表面に接触し続けるように送達してもよい。薬学的に受容可能な眼用ベヒクルとしては、たとえば、軟こう剤、植物油またはカプセル化材であってもよい。あるいは、本発明の化合物を、ガラス質および房水内に直接注射してもよい。さらなる代替として、眼の治療のために、化合物を、静脈内点滴または注射によって、全身的に投与してもよい。

本明細書に記載されたサーチュイン調節化合物は、当該分野における方法に従って酸素のない環境で保存してもよい。たとえば、レスベラトロールまたはその類縁体は、Ｐｆｉｚｅｒ社のカプスゲルのような経口投与用のエアタイトカプセルとして製造することができる。

たとえば、エキソビボにおいてサーチュイン調節化合物で処置した細胞は、移植片を被験体に投与する方法に従って投与することができ、たとえば、免疫インヒビター、たとえば、シクロスポリンＡの投与とともに行ってもよい。医薬処方剤における一般的基本原理に関して、読者には、Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ， Ｇ．Ｍｏｒｓｔｙｎ ＆ Ｗ．Ｓｈｅｒｉｄａｎ ｅｄｓによる，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９６；およびＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅ．Ｄ．Ｂａｌｌ，Ｊ．Ｌｉｓｔｅｒ ＆ Ｐ．Ｌａｗ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２０００を参照される。

サーチュイン調節化合物の毒性および治療効率は、細胞培養または実験動物を使用する標準的な医薬手順によって測定することができる。ＬＤ_５０は、集団の５０％が致死する用量である。ＥＤ_５０は、集団の５０％が、治療的に効果がある用量である。毒性および治療効果の間の用量の比（ＬＤ_５０／ＥＤ_５０）は治療指数である。大きな治療指数を示すサーチュイン調節化合物が好ましい。毒性の副作用を示すサーチュイン調節化合物を使用してもよいが、非感染細胞に対する可能性のある損傷を最小限にし、それによって副作用をさげるために、そのような化合物が感染組織の部位を標的とする送達系の設計には注意を払うべきである。

細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデーターは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲をつくるために使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性が殆どまたは全く内ＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内に置いてもよい。投与量は、使用する投与形態および利用する投与の経路によってこの範囲内で変化する。いかなる化合物に関しても、治療的に効果のある用量は、最初に細胞培養アッセイから確立することできる。用量は、細胞培養で測定されたＩＣ_５０（すなわち、症状の最大阻害の半値を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルで配合してもよい。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中の濃度は、高速液クロマトグラフィーによって測定することができる。

６．キット
ここでは、キット、たとえば、治療目的のキット、細胞の寿命を調節するまたはアポトーシスを調節するキットを提供する。キットは、１種以上のサーチュイン調節化合物を、たとえば、予測定された容量で含んでもよい。キットは、必要に応じて、細胞を化合物に接触させる装置および使用のための指示書を含んでもよい。装置は、シリンジ、ステントおよびサーチュイン調節化合物を被験体（たとえば、被験体の血管）に導入するための、または被験体の皮膚に塗布するための他の装置を含む。

本発明によって意図される他のタイプのキットは、サーチュイン調節化合物を同定するためのキットである。そのようなキットは、（１）サーチュインまたはサーチュイン含有物質および（２）本発明のサーチュイン調節化合物を含み、これらは別の容器に入れられる。そのようなキットは、たとえば、サーチュイン調節活性に関し他の化合物（普通使用者によって提供される）を試験する競合型アッセイを行うために使用することができる。ある実施形態では、これらのキットは、さらに、サーチュイン活性を測定する手段（たとえば、たとえば、試験において開示するような適正な指示物質を持つペプチド）を含む。

さらに別の実施形態では、本発明は、本発明のサーチュイン調節剤および他の治療剤［併用療法および組合せ組成物で使用したものと同じもの］を含み、これらは別々の投与形態で、しかし互いに関連する組成物を提供する。本明細書で使用される用語「互いに関連する」は、別々の投与形態は販売の意図であり、これらは同じレジメンの一部として投与されることが見てすぐにわかるように、別々の投与形態が一緒に包装され、言い換えれば、互いに付属していることを意味する。薬剤およびサーチュイン調節剤は、好ましくは、互いに１つのブリスターパックに、あるいは他のマルチチャンバーパッケイージに、または、連結し、使用者によって分離することができる（たとえば、２つの容器の間の分割線を破ることによって）、別々に密封された容器（たとえばフォイルポーチなど） として包装される。

さらに他の実施形態では、本発明は、別々の容器中に、ａ）本発明のサーチュイン調節剤およびｂ）他の治療剤、たとえば、本明細書の他で記載したものを含むキットを提供する。

本発明の方法の実施は、他に示されていない限り、当業者の範囲内で、細胞生物学の従来の技術、細胞培養、分子生物学、遺伝子組換え生物学、微生物学、組換えＤＮＡおよび免疫学を使用する。そのような技術は文献に十分説明されている。たとえば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２編，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ：１９８９）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ，第ＩおよびＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ ｅｄ．，１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ ｅｄ．，１９８４）；Ｍｕｌｌｉｓら．米国特許第４，６８３，１９５号；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆ Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．１９８４）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ＆
Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｄｓ．１９８４）；Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｆ Ａｎｉｍａｌ
Ｃｅｌｌｓ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ社，１９８７）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；ｔｈｅ ｔｒｅａｔｉｓｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社，Ｎ．Ｙ．）；Ｇｅｎｅ
Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｈ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ ｅｄｓ．，１９８７，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第１５４および１５５巻（Ｗｕら．ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＭａｙｅｒおよびＷａｌｋｅｒ， ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， 第Ｉ〜ＩＶ巻（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９８６）；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．，１９８６）参照。

本発明を今一般的に説明したが、以下の実施例によってさらに容易に理解するであろう。実施例は、本発明のある態様および実施形態の単なる例示の目的で含ませるものであり、どのような方法でも、本発明を限定するものではない。
実施例１：サーチュイン調節剤の合成と特性分析
一般的スキーム：

実験の項：
実験の項で使用した略語：
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＰＰＡ＝ポリリン酸
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ｒｔ＝室温
３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

４−アミノピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオエートを、Ｓｍｉｔｈら，Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．１９９４第１７巻，ｐ．１９７およびＥ．Ｍａ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００３，第８巻，ｐ６７８−６８６に概要が述べられた手順に従って生成した。

２２０ｍｇの４−アミノピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオエート（０．８１ｍｍｏｌ）を６ｍＬの塩化メチレンに溶解し、１０℃（アイスバス）に、トリエチルアミン（０．１７５ｍＬ，１．５当量）とともに冷却した。３−ニトロベンゾイルクロライド（１５０ｍｇ，１当量，０．８１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いでこれを冷却した４−アミノピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオエートに加えた。反応混合物をｒｔに暖め、４５分撹拌した。反応混合物を、５ｍＬの塩化メチレンで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、２８０ｍｇの中間体アミド化合物（８３％：粗収率）を得た。

この中間体アミド（２８０ｍｇ）を４ＮのＨＣｌ水溶液ｌ５ｍＬに懸濁し、還流下３０分撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、３ＮのＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮し、２００ｍｇの２−（３−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン化合物（９５％：粗収率）を得た。

３１０ｍｇの２−（３−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨおよび６ｍＬの水と混合した。硫化水素ナトリウム水和物（６当量，７．２４ｍｍｏｌ，４００ｍｇ）を加え、反応混合物を還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、２３０ｍｇの３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（８４％：粗収率）を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２２８）
化合物１１５の生成：

典型的な実験で、４０ｍｇの３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（０．１７６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジン中で、１当量の３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドと共に、懸濁した。次いで、反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０°で１０分加熱した。次いで、室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた得られた残渣を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比の９：１の混合物を用いて、クロマトグラフによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４２２）
化合物１１３および１１４の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物１１５の生成において使用した手順と同じ手順を用いた。

化合物９９生成：

典型的な実験で、３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンに、１８ｍｇの３，４−（メチレンジオキシ）フェニルイソシアネートとともに懸濁した。次いで、反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１４０°で１０分加熱した。次いで、室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を用いて、クロマトグラフによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３９１）
メチル３−アミノ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートの生成：

モノ−メチル５−ニトロ−イソフタレート（１．２５ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁氏、塩化オキサリル（０．４９ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。３滴のＤＭＦを加えた後、反応混合物を、全ガスの蒸発が終わり全個体が溶解するまで、室温で撹拌した。次いで、この新しく生成した酸塩化物の溶液を、０℃で、４−アミノピリジン−３−イルジイソプロピルカルバモジチオエート（１．５ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。次いで、それを２５ｍＬの食塩水でクエンチすると、２層に分離した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残渣を、２ＮのＨＣｌ２５ｍＬに懸濁し、還流下３０分撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、固体をろ過により集め、乾燥して、１．０ｇのメチル３−ニトロ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートを得た。次いで、この物質を、２０ｍＬのメタノール、３ｍＬの水および１ｇの硫化水素ナトリウム水和物と混合し、還流下２時間撹拌した。得られた反応混合物を冷却し、濃縮した。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、１５０ｍｇのメチル３−アミノ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２８６）
化合物１３３の生成：

メチル３−アミノ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１５０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド（１２１ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）と、１ｍＬのピリジン中で混合した。反応混合物をバイオタージマイクロ波反応器内で、１６０°で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製し、９０ｍｇのメチル３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）ベンゾエートを得た（３６％：：収率）。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４８０）
化合物１３４の生成：

メチル３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）ベンゾエート（８０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦおよび３０ｍｇの水酸化ナトリウムを含む２ｍＬの水に溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、６ＮのＨＣｌで、ｐＨ４の酸性とし、濃縮した。固体をろ過により集め、乾燥して、６０ｍｇの３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）安息香酸を得た（７８％：収率）。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４６６）
化合物１３５の生成：

３−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）安息香酸（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁し、１当量のＮＭＭとともに０℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（１当量）を加え、反応混合物を４５分撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_４（１当量）を、０．５ｍＬの水溶液として加えた。反応混合物を、３０分撹拌し、次いで室温に暖め、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得た。これを、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４５２）
３−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

２−クロロピリジン−３−アミン（３．２０ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を、１５ｍＬのピリジンに懸濁し、アイスバス中で、３−ニトロベンゾイルクロライド（４．６４ｇ，０．０２５ｍｏｌ）の１５ｍＬピリジン懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物をゆっくり室温に暖め、一晩撹拌した。次の日、反応混合物をアイスバスで冷却し、３０ｍＬの氷酢酸をゆっくり加えた。得られた混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残渣を、１０ｍＬのＰＰＡと混合し、１６０°で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を注意深く１５０ｍＬの水に注ぎ入れた。ｐＨを、固体ＮａＯＨで訳５とし、固体をろ過により集め、乾燥した。この物質を５０ｍＬのＭｅＯＨと混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、２．１の２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た（３５％：収率）。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２４２）
２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＭｅＯＨおよび８３７ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物（１４．９ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬの水と混合した。反応混合物を還流下３時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、５２０ｍｇの３−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを得た（定量的粗収率）。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１２）
化合物１１２の生成：

３−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドと、先に記載したマイクロ波反応条件下で反応させた。粗生成物を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７６）
化合物７４および１１１の生成：
それぞれ、３，４−ジメトキシフェニルスルホニルクロライドおよび３−ジメチルアミノベンゾイルクロライド塩酸塩を使用し、化合物１１２の生成で用いた手順と同じ手順を用いた。最終生成物を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。

３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸およびメチル ３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートの生成：

２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１．００ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦ中に、２．０６ｇのモノメチル５−ニトロイソフタレート（９．１６ｍｍｏｌ）、５．２ｇのＨＡＴＵ（１３．７ｍｍｏｌ）および３．２ｍＬのＤＩＥＡ（１８．３ｍｍｏｌ）とともにに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残渣を１０ｍＬのＰＰＡと混合し、１６０°で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２００ｍＬの水に注意深く注ぎ込み、ｐＨを固体ＮａＯＨで５にした。固体をろ過により集め、乾燥し、生成物をメチルエステルおよび酸の１：１混合物として得た。この混合物を、１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁することによって分離し、次いでろ過した。ろ液はメチルエステル（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３００）で、固体は所望の酸、すなわち、３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２８６）であった。

３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの生成：

３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中に、１当量のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、５００ｍｇのＨＡＴＵ（１．５当量）および０．３ｍＬのＤＩＥＡ（２当量）とともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、ニトロアミド中間体を得た。これを５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの水中に、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物（４当量）とともに溶解した。反応混合物を還流下１時間撹拌した。次いで濃縮乾固し、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの１：１混合物と混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、本質的に定量的な収率で、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３２６）
化合物１５３の生成：

３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドを、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドと、先に記載したマイクロ波条件と同じ条件下で反応させた。粗生成物を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４９０）
化合物１５４および１５５の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物１５３の生成で用いた手順と同じ手順を用いた。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの生成：

３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中に、１当量のＢｏｃ−ピペラジン（１６３ｍｇ）、５００ｍｇのＨＡＴＵ（１．５当量）および０．３ｍＬのＤＩＥＡ（２当量）とともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、ニトロアミド中間体を得た。これを、５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬ水中に、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物（４当量）とともに溶解した。反応混合物を還流下１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４２４）
化合物１０７の生成：

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジン中に、４７ｍｇの３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１当量）とともに溶解した。反応混合物をバイオタージマイクロ波反応器内で、１０分加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製し、１２０ｍｇのＢｏｃ保護されたジアミン誘導体を得た。これをＣＨ_２Ｃｌ_２中２ｍＬの２５％ＴＦＡで処理し、１時間室温で放置した。次いで、それを濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、３，４−ジメトキシＮ−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４８８）
化合物１３８および１３９の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物１０７の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

化合物１３６の生成：

メチル３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（２．７０ｇ）を、３ｇの硫化水素ナトリウム水和物（６当量）とともに、１００ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬの水と混合した。反応混合物を還流下１時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、６００ｍｇの中間体アミンを得た。この中間体アミンの一部（５０ｍｇ）を、１当量の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドと、先に記載したマイクロ波反応条件と同じ条件下で反応させた。粗生成物を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４３４）
化合物１３７の生成：

メチル３−（３，４−ジメトキシベンズアミド）−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（２０ｍｇ）を、２ｍＬのＴＨＦおよび２当量のＮａＯＨを含む１ｍＬの水に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、それを、６ＮのＨＣｌでｐＨ５の酸性とし、濃縮した。得られた固体をろ過により集め、乾燥し、酸を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４２０）
化合物７９、８０および８１の生成：
３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を、適正な酸塩化物を使用して、先に記載したマイクロ波反応条件と同じ条件に供した。最終生成物を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製した。

２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンの生成：

７．００ｇの３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社，０．０４５ｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬのＨ_２Ｏ中に、１５ｇの硫化水素ナトリウム水和物（６当量，０．２７ｍｏｌ）とともに溶解した。反応混合物を還流下５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、３００ｍＬの無水ＥｔＯＨで希釈し、濃縮乾固した。得られた残渣を、３００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。混合物を、１０分、超音波処理し、室温で３時間放置した。この時点で析出して得られた塩を、ろ過によって除去した。ろ液を濃縮し粗アミンを得た。これを、シリカゲルのショートプラグを通し、９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎで溶出することによって精製した。総量５．０ｇの所望のアミンを得た。（８９％：収率）
５−メチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの生成

１．２０ｇの２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（９．６８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦ中に、１．６０ｇの３−ニトロ安息香酸（１当量）、４．４ｇのＨＡＴＵ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社，１．２当量，１１．６ｍｍｏｌ）および２．５ｍＬのＤＩＥＡ（１．５当量，１４．５ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、それを２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（４×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得た。クロマトグラフによる精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ペンタンから８０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンへ）によって、１．１０ｇの所望のアミド中間体を得た。（４２％：収率）
このアミド中間体（１．１０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのＰＰＡと混合し、１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を約８０℃に冷却し、２００ｍＬの水で希釈した。この混合物をアイスバスで冷却し、固体ＮａＯＨを使用して、ｐＨをゆっくり５にした。得られた固体をろ過により集め、乾燥し、６００ｍｇの所望の生成物、すなわち、５−メチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。（２ステップ、全体で２４％：収率）ＬＣ／ＭＳは、純度＞９５％であることを示した。

５−ブロモメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの生成：

典型的な実験で、４００ｍｇの５−メチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．５７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＣＣｌ_４中に、２８０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のＮＢＳおよび２０ｍｇの過酸化ベンゾイルとともに懸濁した。反応混合物を還流下４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の臭化物への転換率が約５０％であることを示した。さらに２時間還流した後、追加の変化は観察されなかった。さらに１当量のＮＢＳを加え、還流を４時間続けた。ＬＣ／ＭＳは、完全に変換したことを示した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフによって精製し（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨへ）、本質的に定量的な収率で５−ブロモメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。

４−［２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

５−ブロモメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２００ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）および１４０ｍｇのＢｏｃ−ピペラジンとともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、得られた残渣を２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と混合し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で４−［２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

４−［２−（３−アミノフェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

４−［２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの水中に、２１０ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物（３．７５ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応混合物を、還流下４時間撹拌した。反応は、ＬＣ／ＭＳに基づいて、完了したようであった。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で、４−［２−（３−アミノフェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

化合物１６６の生成：

４−［２−（３−アミノフェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジン中に、１当量の３−ジメチルアミノベンゾイルクロライド塩酸塩（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応混合物をバイオタージマイクロ波反応器（１６０℃）内で１０分加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎ）し、２５ｍｇの４−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（２３％：収率）
４−｛２−［３−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２５％ＴＦＡに溶解し、室温で１時間放置した。次いで、それを濃縮し、得られた残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕し、本質的に定量的な収率で、３−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（５−ピペラジン−１−イルメチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。

化合物５１４の生成：
塩化２−キノキサロイルを酸塩化物成分として使用した以外は、化合物１６６の生成で詳細に記載した手順と本質的に同じ手順で生成を行った。

３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸およびメチル３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートの生成：

２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１．００ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦ中に、２．０６ｇのモノメチル５−ニトロイソフタレート（９．１６ｍｍｏｌ）、５．２ｇのＨＡＴＵ（１３．７ｍｍｏｌ）および３．２ｍＬのＤＩＥＡ（１８．３ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、それを２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残渣を、１０ｍＬのＰＰＡと混合し、１６０°で６時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの水に注意深く注ぎ込み、ｐＨを固体ＮａＯＨで５とした。固体をろ過により集め、乾燥し、生成物をメチルエステルおよび酸の１：１混合物として得た。この混合物を１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、次いでろ過することによって分離した。ろ液はメチルエステル（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３００）であって、固体は所望の酸、すなわち、３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２８６）であった。

３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの生成：

３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中に、１当量のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、５００ｍｇのＨＡＴＵ（１．５当量）および０．３ｍＬのＤＩＥＡ（２当量）とともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、ニトロアミド中間体を得た。これを、５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの水中に、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物（４当量）とともに溶解した。反応混合物を還流下１時間撹拌した。次いで、それを濃縮乾固し、５０ｍＬの１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨと混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、本質的に定量的な収率で、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３２６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの生成

３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（２５０ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中に、１当量のＢｏｃ−ピペラジン（１６３ｍｇ）、５００ｍｇのＨＡＴＵ（１．５当量）および０．３ｍＬのＤＩＥＡ（２当量）とともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、ニトロアミド中間体を得た。これを、５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの水中に、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物（４当量）とともに溶解した。反応混合物を還流下１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４２４）
化合物１６４の生成：

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジン中に、４７の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１当量）とともに溶解した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で１０分加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製し、１２０ｍｇのＢｏｃ保護されたジアミン誘導体を得た。これを、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中２５％ＴＦＡで処理し、室温で１時間放置した。次いで、それを濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、３，４−ジメトキシＮ−（３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４８８）
（３−ニトロ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノールの生成：

典型的な実験で、３−ニトロ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（７７０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＴＨＦにＮＭＭ（０．３ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）とともに懸濁し、アイスバスで冷却した。イソブチルクロロホルメート（０．３５ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_４（１０２ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の６ｍＬ水溶液を、０℃で加え、反応混合物を同じ温度で４５分撹拌した。次いで、濃縮し、得られた残渣を１０ｍＬの水で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、５００ｍｇの（３−ニトロ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノールを得た。（６８％：収率，＞９５％：ＬＣ／ＭＳによる純度）
４−（３−アミノ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

典型的な実験で、２５０ｍｇの（３−ニトロ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール（０．９２３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に、１当量のＥｔ_３Ｎ（１３０μＬ）とともに溶解した。塩化メタンスルホニル（１当量，７０μＬ）を加え、反応混合物を室温に暖め、１５分間撹拌した。次いで、それを食塩水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、メシレート中間体を得た。この物質を、４ｍＬのＣＨ_３ＣＮと、１３０μＬのＥｔ_３Ｎおよび１７２ｍｇのＢｏｃ−ピペラジン（０．９２３ｍｍｏｌ）とともに混合し、室温で１日撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で、４−（３−ニトロ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この物質を、６ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水と、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物とともに混合した。得られた反応混合物を還流下１時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を２ｍＬの水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、２８０ｍｇの４−（３−アミノ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

化合物１５９の生成：

４−（３−アミノ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、１当量（４０ｍｇ）の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドとともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分間反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた得られた粗生成物をクロマトグラフによって精製した（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％ ＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）。次いで、 精製した生成物を２ｍＬの２５％ＴＦＡで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、２時間処理した。次いで、濃縮し、得られた残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７４）
化合物１６０および化合物１６１の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物１５９の生成で使用した手順と同じ手順を使った。

３−ジメチルアミノメチル５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンの生成：

典型的な実験で、２５０ｍｇの（３−ニトロ−５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール（０．９２３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に、１当量のＥｔ_３Ｎ（１３０μＬ）とともに溶解した。塩化メタンスルホニル（１当量，７０μＬ）を加え、反応混合物を室温に暖め、１５分撹拌した。次いで、それを食塩水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、メシレート中間体を得た。この物質を、５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中で、２ｍＬのＴＨＦ中２Ｎジメチルアミンに溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、得られた残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗ニトロ誘導体を得た。この物質を、６ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水と、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物とともに、混合し、還流下１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの無水ＥｔＯＨで希釈し、濃縮乾固した。得られた残渣を、１０ｍＬの９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨと混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、２２０ｍｇの３−ジメチルアミノメチル５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを得た。

化合物１５６の生成：

３−ジメチルアミノメチル５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、４０ｍｇの３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（０．２ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよびお１％のＥｔ_３Ｎへ）し、所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４３３）
化合物１５７および化合物１５８の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物１５６の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

（３−ニトロ−５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノールの生成

３−ニトロ−５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−安息香酸（８８０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＴＨＦ中に、ＮＭＭ（０．３２ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）とともに懸濁した。反応混合物をアイスバスで冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．３８ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_４（１１０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで室温に暖めた。それを濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得た。クロマトグラフによる精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨへ）により、１５０ｍｇの（３−ニトロ−５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノールを得た。

３−ジメチルアミノメチル５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンの生成：

（３−ニトロ−５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール（１２０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に、アイスバスで冷却したＥｔ_３Ｎ（８７μＬ，１．５当量）とともに懸濁した。塩化メタンスルホニル（３２μＬ，０．４１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくり室温に暖めた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗メシレート中間体を得た。この物質を、２ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に、２ｍＬのＴＨＦ中２Ｎジメチルアミンとともに溶解した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを濃縮した。得られた残渣を、６ｍＬのＭｅＯＨおよび２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物を含む２ｍＬの水と混合した。反応混合物を還流下３時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、１００ｍＬの無水ＥｔＯＨで希釈し、濃縮乾固した。得られた残渣を、１０ｍＬの９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨと混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、本質的に定量的な収率で、３−ジメチルアミノメチル５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを得た。

化合物１７４の生成：

３−ジメチルアミノメチル５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、４７ｍｇの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド（０．２ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）し、３０ｍｇの所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７９）
３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸の生成：

２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＤＭＦ中に、１．６５ｇのモノメチルイソフタレート（９．１６ｍｍｏｌ）、５．２ｇのＨＡＴＵ（１．５当量）および３．２ｍＬのＤＩＥＡとともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、３．２０ｇの中間体アミドを得た。この物質を１０ｍＬのＰＰＡと混合し、１６０°で４撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、１５０ｍＬの水に注意深く注ぎ入れた。ｐＨを、固体ＮａＯＨで約５にした。得られた析出物をろ過で集め、乾燥し、３８０ｍｇの所望の酸、すなわち、３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸を得た。

化合物１０２の生成：

アミド形成のために、３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（３０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中に、３，４，５−トリメトキシアニリン（２３ｍｇ，１当量）および７１ｍｇのＨＡＴＵ（１．５当量）とともに溶解した。４５マイクロリッターのＤＩＥＡ（２当量）を加えた後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチルで希釈し、水洗し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用して、クロマトグラフによって精製し、３−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンズアミドを得た（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４０６）。
化合物１００、化合物１０１および化合物１０３の生成：
適正なアミンを使用して、化合物１０２の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピリジン３−イルアミンの生成：

典型的な実験で、７９０ｍｇの２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（７．２４ｍｍｏｌ）および１．００ｇの５−アミノニコチン酸（７．２４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＰＰＡと混合し、２００℃で６時間撹拌した。反応混合物を約１００℃に冷却し、１００ｍＬの水を注意深く注ぎ入れた。ｐＨを、固体ＮａＯＨで６とし、固体をろ過により集めた。高真空下で乾燥した後、合計１８０ｍｇの５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピリジン３−イルアミン。

化合物７３の生成：

５−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピリジン３−イルアミン（２５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、２４ｍｇの２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（０．１１８ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨへ）し、１１ｍｇの生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７７）
化合物６６、６７および６８の生成：
適切な酸塩化物を使用して、化合物７３の生成で詳細に述べた手順と本質的に同じ手順を用いた。

２−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル−フェニルアミンの生成：

典型的な実験で、１２３ｍｇの２−アミノチアゾール（１．２３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのメチルエチルケトンと混合し、還流下で１８時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた個体を２０ｍＬのＥｔＯＨと混合し、５滴の濃ＨＢｒを加えた。反応混合物を還流下６時間撹拌した。この時点で全てが溶解し、ＬＣ／ＭＳは、所望のニトロ中間体（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２４６）が形成したことを示した。反応混合物を濃縮し、２０ｍＬの希ＮａＨＣＯ_３水溶液と混合した。得られた固体をろ過により集め、乾燥し、３００ｍｇのニトロ中間体を得た。この物質を、１５ｍＬのＭｅＯＨおよび３ｍＬの水と、６当量の硫化水素ナトリウム水和物とともに混合した。反応混合物を還流下８時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、２６０ｍｇの２−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル−フェニルアミンを得た。

化合物２０３の生成：

２−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル−フェニルアミン（６４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、６０ｍｇの３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（０．３０ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物をバイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨへ）し、所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３８０）
化合物２０４の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物２０３の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。化合物７０７、７３９および７４０の生成：
合成手順の最初で２−アミノ−４−メチルチアゾールを用い、最後のアミン形成ステップで適切な酸塩化物を使用したこと以外は、化合物２０３の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの生成：

典型的な実験で、２．１ｇのエチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社，０．０１２３ｍｏｌ）を、２５ｍＬのメチルエチルケトンと、２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（３．０ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物を還流下１８時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、ろ過し固体をいくらか除去した。ろ液を濃縮し、３．１０ｇの６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３１８）
［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールの生成：

６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１４．５０ｇ，０．０４５８ｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦおよび７．３ｇのＮａＯＨ（４当量）を含む１００ｍＬの水と混合した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回洗浄し、次いで、６ＮのＨＣｌで酸性化した。固体をろ過により集め、乾燥し、７．４ｇの酸中間体を得た。この物質（７．４ｇ，０．０２５６ｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水ＴＨＦと、ＮＭＭ（２．８ｍＬ，０．０２５６ｍｏｌ）とともに混合し、０℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（３．３５ｍＬ，０．０２５６ｍｏｌ）を加え、反応混合物をアイスバス中で３時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（０．９７ｇ，０．０２５６ｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を０℃で４５分撹拌した。次いで、それを室温に暖め、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得た。クロマトグラフによる精製（Ｉｓｃｏ，ペンタン／ＥｔＯＡｃの混合物を使用）し、５．２０ｇの［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得た。（７４％：収率）
４−［６−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（１．０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に、１当量のＥｔ_３Ｎ（０．５１ｍＬ）とともに溶解した。塩化メタンスルホニル（１当量，０．２８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に暖め、１５分間撹拌した。次いで、それを食塩水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、メシレート中間体を得た。この物質を４ｍＬのＣＨ_３ＣＮと、０．５１ｍＬのＥｔ_３Ｎおよび６８０ｍｇのＢｏｃ−ピペラジン（３．６４ｍｍｏｌ）とともに混合し、室温で１日撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で生成物を得た。この物質を６ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水で、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物とともに混合した。得られた反応混合物を、還流下２４時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を２ｍＬの水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、０．９０ｇの４−［６−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

化合物２０７の生成：

４−［６−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、１当量（６０ｍｇ）の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドとともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）した。次いで、精製した生成物を、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中２５％ＴＦＡ２時間処理した。次いで、それを濃縮し、得られた残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７８）
化合物２０８、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３７、３３８、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、５１０、５１１、５１２、５４３、５４４、７０８、７０９、７１０、７３３、７３５、７３６、７３７、７３８、７４３および７４４の生成：
適正な酸塩化物または塩化スルホニルを使用して、化合物２０７の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。化合物６２３、６２４、６２５、６４４、６４５、６９２、６９５、６９７および６９８は、適正な酸塩化物を使用して、化合物２０７の生成で使用した手順に従って生成した。酸塩化物は、市販のものかあるいは以下のようにしてカルボン酸から生成した。カルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２．０ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２滴）を、トルエン（２ｍＬ）で１時間還流した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮し所望の酸塩化物を得た。

２−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミンの生成：

［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（４３５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に、１当量のＥｔ_３Ｎ（０．３３０ｍＬ）とともに溶解した。塩化メタンスルホニル（１当量，０．１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に暖め、１５分撹拌した。次いで、それを食塩水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、メシレート中間体を得た。この物質を、４ｍＬのＴＨＦと、４ｍＬの２ＮジメチルアミンＴＨＦ溶液とともに混合し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で生成物を得た。この物質を６ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水と、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物とともに混合した。得られた反応混合物を還流下６時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、１００ｍＬの無水ＥｔＯＨで希釈し、濃縮した。得られた残渣を、２０ｍＬの９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨと混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、２−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミンを得た。

化合物２０５の生成：

２−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（０．３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、１当量（６０ｍｇ）の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドとともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）し、所望の生成物を薄黄色固体としてえた。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４３７）
化合物２０６の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物２０５の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

２−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミンの生成：

［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（４３５ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に、１当量のＥｔ_３Ｎ（０．３３０ｍＬ）とともに溶解した。塩化メタンスルホニル（１当量，０．１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に暖め、１５分撹拌した。次いで、それを食塩水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、メシレート中間体を得た。この物質を、６ｍＬのＣＨ_３ＣＮと、０．３３ｍＬのＥｔ_３Ｎおよび０．１４ｍＬのモルホリンとともに混合した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次の日、それを濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で生成物を得た。この物質を、６ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水と、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物とともに混合した。得られた反応混合物を還流下６時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、１００ｍＬの無水ＥｔＯＨで器ｈ錯し、濃縮した。得られた残渣を、２０ｍＬの９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨと混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、２−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミンを得た。

化合物２０９の生成：

２−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（０．３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、１当量（６０ｍｇ）の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドとともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）し、所望の生成物を薄黄色固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７９）
化合物２１０の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物２０９の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルの生成：

典型的な実験で、１．０ｇのエチル２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（Ａｓｔａｔｅｃｈ社，５．８１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのアセトンと、１．４２ｇの２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノンとともに混合し、還流下で１８時間撹拌した。次いで、それをろ過した。ろ液を濃縮し、中間体アミド（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３３６）を得た。この物質を、２０ｍＬのＥｔＯＨと、６滴の濃ＨＢｒとともに混合し、還流下で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を希ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。固体をろ過により集め、乾燥し、６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３１８）
［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノールの生成：

６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（６６０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＯＨ（４当量）を水（１０ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ５とした。固体をろ過により集め、乾燥し、本質的に定量的な収率で酸を得た。この物質（２．０８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＴＨＦと、ＮＭＭ（０．２３ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）とともに混合し、アイスバスで冷却した。イソブチルクロロホルメート（０．２７ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分撹拌した。ＮａＢＨ_４（８０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を、０℃で３０分撹拌し、次いで濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。クロマトグラフによる精製（Ｉｓｃｏ，ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨの混合物を使用する勾配溶出）により、１９０ｍｇの［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノールを得た。

２−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミンの生成：

［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノールを出発物質として使用したこと以外は、２−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミンの生成で使用した手順と本質的に同じ手順を用いた。

化合物１７８の生成：

２−（２−ジメチルアミノメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（０．３ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、１当量（６０ｍｇ）の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドとともに、混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）し、所望の生成物を薄黄色固体としてえた。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４３７）
化合物１７９の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物１７８の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

４−［６−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−メタノールを出発物質として使用したこと以外、４−［６−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成で使用した手順と本質的に同じ手順を用いた。

化合物２７０の生成：

４−［６−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、１当量（４０ｍｇ）の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドとともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）した。次いで、精製した生成物を、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中２５％ＴＦＡで２時間処理した。次いで、それを濃縮し、得られた残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７８）
化合物２７１および化合物５１３の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物２７０の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルの生成：

４−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミンを、以下のようにして生成した。２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（１．７５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＥｔＯＨと、チオウレア（１．０９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）とともに混合し、還流下で２時間何撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を、２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で、４−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミンを得た。

４−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（１．６０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメチルエチルケトンと、０．９０ｍＬのエチルブロモピルベート（７．２ｍｍｏｌ）とともに混合し、還流下で２４撹拌した。エチルブロモピルベートを同じ量（０．９０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下さらに８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、５％のＭｅＯＨへ）し、１．２ｇの３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルを得た。（５２％：収率）
［３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−メタノールの生成：

３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＴＨＦおよび６００ｍｇのＮａＯＨ（４当量）を含む５０ｍＬの水と混合した。反応混合物を５０℃で８時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、減圧濃縮した。水層を、６ＮのＨＣｌでｐＨ６の酸性にした。得られた固体をろ過により集め、乾燥し、４６５ｍｇの中間体酸を得た。この酸中間体（４６５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ＴＨＦと、ＮＭＭ（０．１８ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物をアイスバスで冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．２１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、ＮａＢＨ_４（２４０ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次いで濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し粗アルコールを得た。クロマトグラフによる精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、５％のＭｅＯＨへ）により、２００ｍｇの［３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−メタノールを得た。（４５％：収率）
４−［３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

［３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル］−メタノール（２００ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と、Ｅｔ_３Ｎ（０．１０ｍＬ，０．７２７ｍｍｏｌ）とともに混合し、アイスバスで冷却した。塩化メタンスルホニル（５６μＬ，０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に暖め、３０分撹拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で、メシレート中間体を得た。この物質を、１０ｍＬのアセトニトリルに、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジンとともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを濃縮した。得られた残渣を、水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、本質的に定量的な収率で、４−［３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

４−［３−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

４−［３−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨおよび硫化水素ナトリウム水和物（２４４ｍｇ，６当量）を含む５ｍＬの水と混合した。反応混合物を還流下で４時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、２８０ｍｇの４−［３−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（９２％：収率）
化合物５６０の生成：

４−［３−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、１当量（４０ｍｇ）の塩化２−キノキサロイルとともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）した。次いで、精製した生成物を、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中２５％ＴＦＡで２時間処理した。次いで、それを濃縮しし、得られた残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７０）
化合物５５９の生成：
適正な酸塩化物を使用して、化合物５６０の生成で使用した手順と同じ手順を用いた。

６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルと６−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルとの１：１混合物の生成：

２−ブロモ−１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノンおよび２−ブロモ−１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノンの１：１混合物を、国際公開第２００５／０６１４７６号パンフレットに記載の手順に従って生成した。この混合物（５．６ｇ，約０．０２４０ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのメチルエチルケトンと、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ）とともに混合し、還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と混合し、ろ過した。ろ過した固体は、未反応の２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルであった。ろ液を濃縮し、本質的に純粋な、６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび６−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物（合計３．０ｇ）を得た。

６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールと６−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールとの１：１混合物の生成：

６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルおよび６−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ ｇ）の１：１混合物を、１００ｍＬのＴＨＦと、３ｇのＮａＯＨを含む２５ｍＬの水とともに混合した。反応混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。水層を、６ＮのＨＣｌでｐＨ５の酸性とし、得られた混合物をろ過した。固体を集め、２．１４ｇの中間体酸を得た。

この酸の１：１混合物（２．１４ｇ）を、２５０ｍＬの無水ＴＨＦと、ＮＭＭ（０．８５ｍＬ）とともに混合し、アイスバスで冷却した。イソブチルクロロホルメート（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物をアイスバスで冷却し、ＮａＢＨ_４（０．２９ｇ）を、水（２０ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を３０分撹拌し、室温に暖めた。それを濃縮し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、１．５ｇの中間体アルコールを得た。

この中間体アルコールの１：１混合物（１．５ｇ）を、１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と、Ｅｔ_３Ｎ（０．８０ｍＬ）とともに混合し、アイスバスで冷却した。塩化メタンスルホニル（０．４４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に暖めた。反応混合物を食塩水でクエンチし、２層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し中間体メシレートを得た。この物質を、直ちに、３０ｍＬのＣＨ_３ＣＮと、０．８０ｍＬのＥｔ_３Ｎおよび０．５ｍＬのモルホリンとともに混合した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得た。クロマトグラフによる精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）により、７２０ｍｇの６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよび６−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの１：１混合物を得た。

（４−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの生成：

６−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよび６−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの１：１混合物（６００ ｍｇ）を、１５ｍＬのトルエンと、０．４７ｍＬの４−メトキシベンジルアミンとともに混合し、還流下で５日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフによる精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９５％のＣＨ_２Ｃｌ_２、４％のＭｅＯＨおよび１％のＥｔ_３Ｎへ）により、２００ｍｇの（４−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを得た。

３−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ピリジン２−イルアミンの生成：

（４−メトキシ−ベンジル）−［３−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ピリジン２−イル］−アミン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と、エチルシラン（０．１１ｍＬ，２当量）とともに混合した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次の日、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕し、本質的に定量的な収率で、３−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ピリジン２−イルアミンをＴＦＡ塩として得た。

化合物６２１の生成：

３−（３−モルホリン−４−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−ピリジン２−イルアミンのＴＦＡ塩（０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、０．１ｍｍｏｌの塩化２−キノキサロイルとともに混合した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮し、粗生成物を得た。０．１％ＴＦＡで緩衝液処理したＣＨ_３ＣＮ水溶液の混合物を使用した分取ＨＰＬＣの生成により、１８ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７２）
Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミドの生成：

４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（４０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）のＥｔＯＨ（７００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の懸濁液をＨ_２（１気圧）下、室温で４日間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトパッドによってろ過し、ろ液を真空濃縮し粗３−アミノ−４−ヒドロキシピリジンを赤色発泡体として得（３２ｇ，収率：１００％，ＭＳで確認）、これを次ぎのステップに直接使用した。

３−ニトロベンゾイルクロライド（３．３３９ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のピリジン（５４．０ｍＬ）溶液を、３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（２．３７６ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３６．０ｍＬ）溶液に、１０℃で滴下し、残渣混合物を一晩撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１４５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１時間撹拌した。固体をろ過で集め、１０％のＨＯＡｃ（３０ｍＬ×３）および（３０ｍＬ×３）で洗浄いｓ、真空乾燥し、Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミドを、黄色固体としてとして得た（３．７０ｇ，：収率：６６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄＢ_６Ｂ）δ：６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_４（ｍ／ｚ）：２５９，ｆｏｕｎｄ：２６０［Ｍ＋１］^＋．
２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（１．５５４ｇ，６ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１２．０ｍＬ）溶液を、１５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸留水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムを、ｐＨ＝５になるまで加えた。析出物をろ過で集め、中性になるまで水洗し、オーブン（５０℃）で真空乾燥し、２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを、黄色固体（１．３８９ｇ，収率：９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_７ＮＯ_３（ｍ／ｚ）に関し計算値：２４１，測定値：２４２［Ｍ＋１］^＋
３−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．５０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．８６７ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２．８６ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１，３１１．２ｍＬ）懸濁液を６時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_３Ｎ＝１６０：４０：１で溶離）のクロマトグラフによって精製し、３−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを、白色固体（１．１０７ｇ，収率：８５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：５．５４（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ（ｍ／ｚ）：２１１，ｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋１］^＋．
化合物２９６、２９７、２９８、２９９、３１１、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７および３４８を製造するための一般的手順：

次に、酸塩化物は、市販品であるか、以下のようにして、対応カルボン酸から生成した。１．０ｇのカルボン酸を１０ｍＬの塩化チオニルおよび０．１ｍＬのＤＭＦ中で２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、所望の酸塩化物を得た。３−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（それぞれ０．２ｍｍｏｌ）および適正な酸塩化物（それぞれ０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（２ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（それぞれ５ｍＬ）で希釈した。析出物をろ過で集め、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、乾燥し、ライブラリー化合物を得、これらをＨＰＬＣおよびＭＳによって分析した。ライブラリー化合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃまたは石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離したシリカゲルパッドを通すことによってさらに精製した。

２−（３−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−ニトロベンズアミド（１．３３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＰ_２Ｓ_５（２．４０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（６．０ｍＬ）およびｐ−キシレン（２４ｍＬ）、１４０℃で１８時間撹拌した。溶剤を熱いまま真空除去し、残渣をＥｔＯＨからの再結晶により精製し、２−（３−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色固体（１．０８ｇ，収率：８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（ｍ／ｚ）に関し計算値：２５７，測定値：２５８［Ｍ＋１］^＋
３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

２−（３−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．５３ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２．７６ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．８０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびメタノール（１２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下、５．５時間還流加熱した。混合物をろ過し、ろ液をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）で抽出した。析出物をろ過で集め、真空乾燥し、３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを褐色固体（８４１ｍｇ，６３％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２８（１Ｈ，ｓ）；８．５２（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；７．２３−７．３８（３Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｓ（ｍ／ｚ）：２２７，ｆｏｕｎｄ：２２８［Ｍ＋Ｈ］Ｐ
化合物２７２、２７３、４００、４０１、４０２および４０３を製造するための一般的手順：

３−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順を用いた。

Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−ニトロベンズアミドの生成：

ｐ−ニトロベンゾイルクロライド（４．８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のピリジン（７７．０ｍＬ）溶液を、３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（３．４ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）のピリジン（５１．０ｍＬ）溶液に、１０℃で滴下し、一晩撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（１．７ｇ）の水（６５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、１０％ＡｃＯＨで中性にした。析出物をろ過で集め、１０％のＡｃＯＨで洗浄し、真空乾燥（５０℃）し、Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−ニトロベンズアミドを薄緑色粉末（４．１ｇ，収率：６２％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ（ｍ／ｚ）：２１１，ｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋１］^＋．
２−（４−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド（２．５９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２０ｍＬ）溶液を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸留水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムを、ｐＨ＝５になるまで加えた。析出物をろ過で集め、中性になるまで水洗し、真空乾燥し、２−（４−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色固体（２．２６１ｇ，収率：９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_７ＮＯ_３（ｍ／ｚ）に関し計算値：２４１，測定値：２４２［Ｍ＋１］^＋
４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

２−（４−ニトロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２．２６１ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、鉄粉（２．８１４ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（４．３１４ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１，４６９ｍＬ）中で６時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル：Ｅｔ_３Ｎ＝１６０：４０：１で溶離したシリカゲルのクロマトグラフによって精製し、４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを黄色固体（１．２１５ｇ，収率：６２％）をして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．１１（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ（ｍ／ｚ）：２１１，ｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋１］^＋．
化合物３３９、３４０、３４１、３４２、４４９、４１０、４１１および４１２を生成するための一般的手順：

化合物３３９、３４０、３４１、３４２、４４９、４１０、４１１および４１２を、４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２−（４−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−ニトロベンズアミド（５．１８ｇ，０．０２ｍｏｌ）およびＰ_２Ｓ_５（８．９０ｇ，０．０４ｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（２５ｍＬ）およびｐ−キシレン（１００ｍＬ）中、１４０℃で１８時間撹拌した。溶剤を熱いまま真空除去し、残渣をＥｔＯＨからの再結晶により精製し、２−（４−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色固体（３．００ｇ，収率：５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ_１２Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（ｍ／ｚ）に関し計算値：２５７，測定値：２５８［Ｍ＋１］^＋
４−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

２−（４−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２．５７ｇ，０．０１ｍｏｌ）、鉄粉（２．８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（４．３２ｇ，０．０８ｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１，２００ｍＬ）中で６時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を水（３０ｍｌ）で洗浄し、４−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを白色固体（１．３７ｇ，収率：６０％）として得た。

化合物３２２、３２３、３２４、３２５、４０９および４５０を生成するための一般的手順：

化合物３２２、３２３、３２４、３２５、４０９および４５０を、４−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３を生成するため先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミドの生成：

５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸（５．０００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ_２（４０ｍＬ）中混合物を２時間還流した。過剰のＳＯＣｌ_２を真空蒸発させ、ピリジン（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（２．６５ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（１．５３３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。析出物をろ過で集め、１０％のＮａ_２ＣＯ_３（１２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミドを黄色粉末（５．８７ｇ，収率：９２％）として得た。

２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド（２．３８５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１８ｍＬ）溶液を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸留水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムをｐＨ＝５になるまで加えた。析出物をろ過で集め、中性になるまで水洗し、乾燥し、２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色固体（１．７７５ｇ，収率：８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（ｍ／ｚ）に関し計算値：２４７，測定値：２４８［Ｍ＋１］^＋
５−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンの生成：

２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．７７５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、鉄粉（２．１０８ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（３．０８１ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１，３６０ｍＬ）中で６時間還流した。混合物をろ過し、ろ過を真空蒸発させた。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル：Ｅｔ_３Ｎ＝１６０：４０：１で溶離したシリカゲルのクロマトグラフによって精製し、５−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンを黄色固体（１．１ｇ，収率：７０％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値．ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ_３ＯＳ（ｍ／ｚ）：２１７，ｆｏｕｎｄ：２１８［Ｍ＋１］^＋．
化合物４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７および４２８の合成：

化合物４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７および４２８を、５−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの生成：

化合物１７（１．９７ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）およびＰ_２Ｓ_５（３．３０ｇ，１５ｍｍｏｌ）の混合物をピリジン（３０ｍＬ）およびｐ−キシレン（１２０ｍＬ）中、１４０℃で１８時間撹拌した。溶剤を熱いまま真空除去し、残渣をＥｔＯＨからの再結晶により精製し、化合物２１を黄色固体（７００ｍｇ，収率：３５％，ロット番号：ＭＣ００５２−０５０−２１）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_５Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２（ｍ／ｚ）に関して計算値：２６３，測定値：２６４．１［Ｍ＋１］^＋
５−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンの生成：

化合物２１（７００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、鉄粉（７４５ｍｇ，１３．３０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１．３６ｇ，２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１，１５０ｍＬ）中で６時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥乾燥し、化合物２２を黄色固体（３０６ｍｇ，収率：５０％）として得た。

化合物５１５、５１６、５１７、５１８、５１９および５２０の生成：

化合物５１５、５１６、５１７、５１８、５１９および５２０を、５−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−３−メチルベンズアミドの生成：

３−アミノ−４−ヒドロキシピリジンを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９５），ｐ５７２１に詳細に記載された手順に従って生成した。３−ニトロベンゾイルクロライド（３．１０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を、３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（２．４８１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に１０℃で滴下し、得られた混合物を一晩撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３（１ｇ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。固体をろ過で集め、１０％の酢酸（３０ｍＬ×３）および水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥し、Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−３−メチルベンズアミドを黄色固体（１．０５７ｇ，収率：４３％）として得た。

２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−３−メチルベンズアミド（１．３０ｇ，５ｍｍｏｌ）のポリリン酸（７．５ｍＬ）溶液を１５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸留水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムをｐＨ＝５になるまで加えた。析出物をろ過で集め、中性になるまで水洗し、オーブン（５０℃）で真空乾燥し、２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを黄色固体（１．１２０ｇ，収率：９３％）として得た。

３−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

２−（３−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．２０ｇ，５ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．４０ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２．１４ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ：Ｈ_２Ｏ（４：１，６０ｍＬ）懸濁液を６時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を水に注ぎ入れた。析出物をろ過で集め、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、３−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを白色固体（０．３３０ｇ，収率：３１％）として得た。

化合物４２９、４３０、４３１、４５１、４５２、４５３および４５４の生成：

化合物４２９、４３０、４３１、４５１、４５２、４５３および４５４を、３−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−ニトロベンズアミドの生成：

ｐ−ニトロベンゾイルクロライド（４．８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を、４−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２．５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（８８ｍＬ）溶液に、１０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）のＮａ_２ＣＯ_３（１．１ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。１０％のＡｃＯＨを加え、溶液を中性にした。析出物をろ過で集め、１０％のＡｃＯＨで洗浄し、乾燥し、Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−ニトロベンズアミドを黄色粉末（２．２７ｇ，収率：５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_４（ｍ／ｚ）に関し計算値：２５９，測定値：２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
２−（４−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−４−ニトロベンズアミド（２６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１．５ｍＬ）の混合物を１５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムをｐＨ＝５になるまで加えた。析出物をろ過で集め、中性になるまで水洗し、乾燥し、２−（４−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを褐色固体（１７７ｍｇ，収率：７３％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２１（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８，８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

２−（４−ニトロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６１０ ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１．２ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．７６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１３ｍＬ）およびメタノール（５１ｍＬ）の混合物をＮ_２下６時間還流加熱した。混合物を真空濃縮し、シリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝３：１で溶離）のクロマトグラフによって精製し４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを薄褐色粉末（３４０ｍｇ，収率：６４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）；８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）；７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）；７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．１９（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値 ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ（ｍ／ｚ）：２１１，ｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
化合物４０８および４１９の生成：

化合物４０８および４１９を、４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミドの生成：

５−ニトロチオフェン−２カルボン酸（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（４０ｍＬ）溶液を２時間還流した。溶剤を真空除去し、ピリジン（１５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２．６５ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）のＮａ_２ＣＯ_３（１．５３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、ＡｃＯＨを加えてｐＨ＝７に調整した。析出物をろ過で集め、１０％のＡｃＯＨ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミドを黄色粉末（５．０ｇ，収率：７８％）として得た。

２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−４−イル）−５−ニトロチオフェン−２−カルボキサミド（１．１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、Ｐ_２Ｏ_５（１．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）およびｐ−キシレン（２１ｍＬ）を加えた。１６０℃で一晩還流した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％酢酸エチルで溶離したシリカゲルのクロマトグラフによって精製し、２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを褐色固体（１７４ｍｇ，収率：１７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ）；８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６）；７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４）；７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６，０．８）．
５−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンの生成：

２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１９９ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、鉄粉（３２８ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２下６時間加熱還流した。混合物を真空濃縮し、次いで１００ｍＬの水を加え、４℃で一晩放置した。析出物をろ過で集め、乾燥し、５−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンを褐色固体（５２ｍｇ，収率：３５％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ）；８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）；７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）；７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２），７．０６（２Ｈ，ｓ），１．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４）．
化合物５６１、５６２および５６３の生成：

化合物５６１、５６２および５６３を、５−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チオフェン−２−アミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

３−アミノ−４−ヒドロキシピリジン（２．２２５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ安息香酸（２．７４０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をポリリン酸（４０ｍＬ）中、１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸留水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムをｐＨ＝８になるまで加えた。析出物をろ過で集め、粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル：Ｅｔ_３Ｎ（１６０：４０：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフによって精製し、２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミン（１．６５９ｇ，収率：３９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値．ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ（ｍ／ｚ）：２１１，ｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋１］^＋．
化合物４０４、４０５、４０６、４０７、４２０および４２１の生成：

化合物４０４、４０５、４０６、４０７、４２０および４２１を、２−（オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの生成：

Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−ニトロ−ベンズアミドを、４−ヒドロキシ−３−アミノピリジンおよび２−ニトロベンゾイルクロライドを使用して、上記した手順に類似の手順で生成した。−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（２．６ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびＰ_２Ｓ_５（４．４４ｇ，０．０２ｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（１２．５ｍＬ）およびｐ−キシレン（５０ｍＬ）中、１４０℃で１８時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残渣を再結晶によって精製し、２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを黄色固体（１．４３ｇ，収率：５５％）として得た。

２−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンの生成：

２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．１７０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（１．２６ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１．９７ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ：Ｈ_２Ｏ（４：１，８０ｍＬ）懸濁液を、６時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を水に注ぎ入れた。析出物をろ過で集め、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、２−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを黄色固体（０．７６０ｇ，収率：７３％）として得た。

化合物３１７、３１８、３１９、３２０、３２１および３４９の生成：

化合物３１７、３１８、３１９、３２０、３２１および３４９を、２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の生成のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンの生成：

３−ヒドロキシ−４−アミノピリジン（２．２２０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ安息香酸（２．７４０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をポリリン酸（４０ｍＬ）中、１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸留水に注ぎ入れ、水酸化ナトリウムをｐＨ＝８になるまで加えた。析出物をろ過で集め、さらに、石油エーテル：酢酸エチル：Ｅｔ_３Ｎ（１６０：４０：１）で溶離したシリカゲルのクロマトグラフによって精製し２−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを黄色固体（１．３３２ｇ，収率：３１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）計算値．ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ（ｍ／ｚ）：２１１，ｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋１］^＋．
化合物４５５、４５６、４５７、４５８および４５９の生成：

化合物４５５、４５６、４５７、４５８および４５９を、２−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゼンアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３４３の製造のために先に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

Ｎ−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ニトロベンズアミドの生成：

５−アミノ−６−クロロ−３−ピコリン（９．５４ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、２−ニトロベンゾイルクロライド（１３．６５ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、暗色混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をｐＨ＝８になるまで加えた。析出物をろ過で集め、水（３０ｍＬ×３）で濯ぎ、オーブンで乾燥し、Ｎ−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ニトロベンズアミドを蒼白色固体（１７．７０ｇ，収率：９１％）として得た。

６−メチル−２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの生成：

Ｎ−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ニトロベンズアミド（５．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）およびＰ_２Ｓ_５（７．６ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（５０ｍＬ）およびｐ−キシレン（２００ｍＬ）中、１４０℃で２０時間撹拌した。熱溶液を他のフラスコに移し、溶剤を真空除去した。残渣をＥｔＯＨからの再結晶により精製し、６−メチル−２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを黄色固体（３．５ｇ，収率：７５％）として得た。

６−（ブロモメチル）−２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの生成：

６−メチル−２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．９ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，１．９１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ_４（２００ｍＬ）および過酸化ベンゾイル（０．０２１ｇ）を、アルゴン下、３ツ口フラスコ（５００ｍＬ）に加えた。得られた黄色混合物を２時間還流した。さらにＮＢＳ（１．９１ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．０２１ｇ）を加えた。２時間後、さらにＮＢＳ（０．９５ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．０２１ｇ）を加え、混合物を連続して３時間還流した。次いで、混合物を室温に冷却した。溶液を他のフラスコに移し、真空濃縮し、粗６−（ブロモメチル）−２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４．０ｇ）を得、これを次ぎのステップに直接使用した。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの生成：

粗６−（ブロモメチル）−２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４．０ｇ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１．９９ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を、５０℃で４時間、次いで室温で６０時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル：Ｅｔ_３Ｎ＝１００：１０：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体（２ステップで３．６ｇ，収率：７４％）として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−アミノフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの生成：

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−ニトロフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．１３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２．００ｇ，３７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．３１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）およびメタノール（１６０ｍＬ）の混合物をＮ_２下、３時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮しシリカゲルクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル：Ｅｔ_３Ｎ＝８００：２００：１）によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−アミノフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体（１．６３ｇ，収率：８１％）として得た。

化合物５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、６２２、６４６、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、７０１、７０２、７２２、７２３、７２４、７２５、７３０、７３１および７３２を生成するための一般的手順：

アミノスカフォード（ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２−アミノフェニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート，それぞれ０．１４１ｍｍｏｌ）および適正な酸塩化物（０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（２ｍＬ）中、室温で一晩振盪した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（それぞれ５ｍＬ）溶液で希釈した。析出物をろ過で集め、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、乾燥し、Ｂｏｃ保護されたライブラリー化合物を得、これをＨＰＬＣおよびＭＳで分析した。純度９５％未満のこれらのＢｏｃ保護されたライブラリー化合物については、化合物をさらに、石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離したシリカゲルパッドを通すことによってさらに精製した。

Ｂｏｃ保護された化合物を２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１または２ｍＬ）に溶解し、室温で振盪し、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、混合物を真空濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ×２）で真空下共蒸発し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得、これを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳによって分析した。
化合物６９０、７２６、７２７、７２８および７２９の生成：
化合物６９０、７２６、７２７、７２８および７２９を、３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンを出発物質として使用したこと以外は、化合物６４６の生成で詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

化合物２４０、６０８、２４１、２２１、２８０、２２２、２２３、２２５、２４４、２４５、２４６、２４７、２２６、３０３、２３８、２２７、３０４、２２８、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、２４８、２４９および３９６を生成するための一般的手順：
化合物２４０、６０８、２４１、２２１、２８０、２２２、２２３、２２５、２４４、２４５、２４６、２４７、２２６、３０３、２３８、２２７、３０４、２２８、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、２４８、２４９および３９６を、３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物２４１の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

１．５ｍＬのＤＭＦ中の３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン混合物に、５−フェニルフラン−２−カルボニルクロライド（６２ｍｇ，ＭＷ＝２０６．６３，０．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．２５ｍＬ）で加えた。反応を４０℃で７２時間保ち、ＴＬＣでモニターした。反応の終点で、５ｍＬのＨ_２Ｏを加え、得られた懸濁液をろ過し、固体を集め、次いで、これをＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥した。粗生成物をさらに分取ＴＬＣ（アセトン／石油エーテル＝１／２）で精製し、アセトンで洗浄し、白色（４３ｍｇ，３６．１％）を得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲによって確認した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ），δ１０．５０（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（３ Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ（％）：３９７．２（Ｍ^＋）．
化合物４６６、３９８、２２９、２３０、２８２、２５０、２３１、３９９、２５１、２８３、２３２、２５２、２８４、２８５、２８７、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２８９、２８８、２９０、６５５および２８０を生成するための一般的手順：
化合物４６６、３９８、２２９、２３０、２８２、２５０、２３１、３９９、２５１、２８３、２３２、２５２、２８４、２８５、２８７、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２８９、２８８、２９０、６５５および２８０を、３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な塩化スルホニルを使用して、化合物３９８の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２ｍＬのピリジン中の３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、ダンシルクロライド（８１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に撹拌しながら加えた。反応を約４０℃で２４時間保った。ピリジンを真空蒸発させ、水を加えた。得られた懸濁液をろ過し、ＴＨＦで洗浄し、生成物を黄色固体（２９ｍｇ，２１．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ９．３８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（６Ｈ，ｓ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４６０．０１（Ｍ^＋，３１）．
化合物５９９、６００、４９８、６１０、６０１、６１１、４８５、４８４、４８１、６１２、４７５、４７３、４７２、６１３および４９１を生成するための一般的手順：
化合物５９９、６００、４９８、６１０、６０１、６１１、４８５、４８４、４８１、６１２、４７５、４７３、４７２、６１３および４９１を、３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なイソチオシアネートを使用して、化合物５９９の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

１ｍＬのピリジン中の３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンの混合物に、２，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネート（５９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を撹拌しながら６０℃で２４時間保ち、反応をＴＬＣでモニターした。いったん完了した時、粗混合物に５ｍＬのＨ_２Ｏを加え、得られた懸濁液をろ過し、固体を集め、次いでこれをＨ_２Ｏで洗浄し、分取ＴＬＣ（アセトン／石油エーテル＝１／２）で精製した。単離した固体をさらにアセトンで洗浄し、風乾し、所望の生成物３８ｍｇ（３０．３％）を得た。生成物を^１ＨＮＭＲで確認した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ９．４０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：４２２．２６（Ｍ^＋）．
化合物６０４、６０５および６０７を生成するための一般的手順：
化合物６０４、６０５および６０７を、３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なクロロフォルメートを使用して、化合物６０４の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２．５ｍＬピリジン中の３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）混合物にＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライド（５０．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で４８時間保った。次いで、混合物に水（５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をろ過した。集めた固体をさらに分取ＴＬＣ（石油エーテル／アセトン＝２／１）で精製した。生成物を^１Ｈ ＮＭＲで確認した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ９．３４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ）．
化合物３８７、６０９、３９０、３９１、４６２、３９２、３９３、４３６、４６１、４６０、５９６、４６５および４６３を生成するための一般的手順：
化合物３８７、６０９、３９０、３９１、４６２、３９２、３９３、４３６、４６１、４６０、５９６、４６５および４６３を、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な酸塩化物を使用して、化合物３８５の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

１．５ｍＬのＤＭＦ中２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン混合物に、ピリジン（０．２５ｍＬ）中５−フェニルフラン−２−カルボニルクロライド（６２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を撹拌しながら４０℃で２４時間保ち、ＴＬＣでモニターした。反応が完了した時、粗混合物に５ｍＬのＨ_２Ｏを加え、得られた懸濁液をろ過し、固体生成物を集め、これを続けてＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥した。粗生成物をさらに分取ＴＬＣ（アセトン／石油エーテル＝１／２）で生成し、３８ｍｇの生成物（３６．８０％）を得、^１Ｈ ＮＭＲで確認した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４４（１Ｈ，ｓ），７．７４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３９７．２（Ｍ^＋）．
化合物１６２および１６３の生成：

Ａ マイクロ波バイアルに２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド（４０．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのピリジンを充填した。混合物に、１６０℃で１０分マイクロ波照射を行った。冷却し、ＭｅＯＨを溶液を加えると析出物が形成した。固体をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、所望の所望のアミド生成物を得た。（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓに関し計算値：３９１．４５，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３９２．１）
化合物４６７、３９４および４６９の生成：
化合物４６７、３９４および４６９を、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正な塩化スルホニルを使用して、化合物４６７の生成のため以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

１ｍＬのＴＨＦ中２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（７１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）混合物に、２ｍＬのピリジン中ＳＭ２（６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら加えた。反応をオイルバスで６０℃に２日間保ち、出発物質が消えるまでＴＬＣでモニターした。続けて、５ｍＬの水を加え、得られた懸濁液をろ過し、粗生成物を集め、これをアセトンで洗浄し、微細な黄色粉末１３ｍｇ（１０．２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４３（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４２７．１７（Ｍ^＋，１０）．
化合物６１４、６１５および６１６を生成するための一般的手順：
化合物６１４、６１５および６１６を、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なイソチオシアネートを使用して、化合物６１４の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニルイソチオシアネート（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの混合物を、８ｍＬのエタノールに加えた。反応を５０℃で４８時間保った。懸濁液をろ過し、アセトンで十分洗浄し、１０ｍｇ（７％）の生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．４３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ）．
化合物５９７を生成するための一般的手順：
化合物５９７を、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを出発物質として、および適正なクロロフォルメートを使用して、化合物５９７の生成のために以下に詳細に記載した手順と本質的に同じ手順によって生成した。

４−メトキシフェニルクロロフォルメート（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのピリジン中、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をろ過した。集めた粗生成物を水で洗浄し、乾燥し、１１ｍｇ（１２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．２７（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．２３（３Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．
３−（５−ジメチルアミノメチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミンの生成：

５−ブロモメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ_３ＣＮに、３ｍＬの２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液とともに溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、得られた残渣を２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２と混合し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で、ニトロ中間体を得た。これを、６ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの水と、２００ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物とともに混合した。反応混合物を還流下１時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣を１００ｍＬの９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物と混合し、ろ過した。ろ液を濃縮し、１２０ｍｇの３−（５−ジメチルアミノメチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミンを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２６９）
化合物１６５の生成：

先に詳細に記載したマイクロ波条件と同じ条件を使用し、３−（５−ジメチルアミノメチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（５４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を３−ジメチルアミノベンゾイルクロライドと、１ｍＬのピリジン中で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。１％トリエチルアミンで緩衝液処理した、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの９：１混合物を使用するクロマトグラフによる精製により、７ｍｇの所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４１６）
３−（５−メチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミンの生成：

５−メチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのＭｅＯＨと、２ｍＬの水および６６ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物とともに混合した。反応混合物を、還流下で２時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、２０ｍｇの３−（５−メチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミンを得た。

化合物１６７の生成：

先に詳細に記載したマイクロ波条件と同じ条件を使用し、３−（５−メチル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（２０ｍｇ，０．０８８９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジン中で３−ジメチルアミノベンゾイルクロライドと反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。１％トリエチルアミンで緩衝液処理した、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの９：１混合物を使用するクロマトグラフによる精製により、７ｍｇの所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７３）
５−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミンの生成：

典型的な実験で、２−アミノ−５−ブロモチアゾールモノヒドロブロマイド（Ａｌｄｒｉｃｈ社，５．００ｇ，０．０１９２ｍｏｌ）を、４０ｍＬのトルエン、４０ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬの水と混合した。２−ニトロフェニルホウ素酸（３．２ｇ，０．０１９２ｍｏｌ）を、２．３５ｇのＣＨ_２Ｃｌ_２との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）および６．１０ｇの無水炭酸ナトリウムとともに加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃと混合し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をろ過し、黒色析出物を除去した。ろ液を希１ＮのＨＣｌで抽出した。合わせた水層を濃縮し、乾燥近くまでにした。得られた残渣を、０．１％ＴＦＡで緩衝液処理したアセトニトリル水溶液の混合物を使用する分取ＨＰＬＣで精製し、１０８ｍｇの５−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２イル−アミンを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２２２）
２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルの生成：

５−（２−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメチルエチルケトンと、１．５等量のエチルブロモピルベートとともに混合した。反応混合物を還流下５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフによって精製（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨへ）し、６０ｍｇの２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３１８）
２−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸メチルエステルの生成：

２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＭｅＯＨと、硫化水素ナトリウム水和物（３２ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）とともに１ｍＬの水中で混合した。反応混合物を還流下で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。この時点でニトロ基の還元が完了し、エチルエステル基は、対応メチルエステル誘導体に変換した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、本質的に定量的な収率で、２−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２７４）
化合物７０３の生成：

２−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２７ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、２２ｍｇの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドとともに混合した。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物を、０．１％ＴＦＡで緩衝液処理したアセトニトリル水溶液の混合物を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、１０８ｍｇの２−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４６８）
化合物７０４の生成：

２−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−フェニル］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸メチルエステル（６ｍｇ）を、１ｍＬのＴＨＦと混合した。水酸化ナトリウム（１０ｍｇ）を水（１ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた粗生成物を、０．１％ＴＦＡで緩衝液処理したアセトニトリル水溶液の混合物を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、１０８ｍｇの２−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−フェニル］−イミダゾ［２，１ｂ］チアゾール−６−カルボン酸を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４５４）
化合物１０８の生成：

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ）を、１ｍＬの２５％ＴＦＡ含有溶液を用いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、室温で３０分処理した。次いで、それを濃縮し、Ｅｔ_２Ｏを加え、生成物を析出させた。真空乾燥した後、所望の生成物を、ＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３２４）
２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの生成：

２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを、Ｃｈｕ−ＭｏｙｅｒおよびＢｅｒｇｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５７２１−５７２５）の手順に仔細な変更を加えて、生成した。２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６２ｍＬ，０．４Ｍ）の懸濁液に、メチルキサントゲン酸カリウム（８．０ｇ，５０ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。反応混合物を加熱還流（７８℃）し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を水（７０ｍＬ）に溶解した。氷酢酸でｐＨ５に酸性化した時、大量の固体が析出した。懸濁液をろ過し、水洗（３×）し、高真空ラインで一晩乾燥し、２−チオオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを褐色固体（３．３ｇ，２１．６ｍｍｏｌ，８６％）として得た。

２−チオオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３．３ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４ｍＬ，０．４Ｍ）冷却溶液に、０℃でＫ_２ＣＯ_３（３．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．６ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２．５時間撹拌下の地、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。シリカ精製（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを黄褐色固体（２．５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ，６８％）として得た。ＭＳ，［Ｍ＋１］^＋＝１６７
Ｂｏｃ保護された１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−３−イルアミンの生成：

１−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−３−イルアミンを、Ｃｈｕ−ＭｏｙｅｒおよびＢｅｒｇｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，５７２１−５７２５）の手順に仔細な変更を加えて、生成した。２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１Ｍ）溶液に、３−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に５．５時間かけて加熱し、冷却し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ろ過し、濃縮した。シリカ精製（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、所望の生成物を白色固体（２．６ｇ，８．３ｍｍｏｌ，７３％）として得た。ＭＳ，［Ｍ＋１］^＋＝３１９
メタ−ピリジル６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン２−アミンの生成：

６−アミノピリジン−２−カルボン酸（１．１２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジアミノベンゼン（１．７７ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８ｍＬのＰＰＡ中、１８０°で２時間加熱した。反応混合物を２５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、激しく撹拌しながら２ＮのＮａＯＨ（冷却）で中性化した。得られた析出物をろ過しオフホワイトの固体を集め、これを２０ｍＬの温水で洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用するクロマトグラフによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１１）
化合物５７の生成：

メタピリジル６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン２−アミン（２５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのピリジンと、２４ｍｇの２，３，４−トリメトキシベンゾイルクロライド（０．１１８ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０℃で１０分反応させた。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製し、１１ｍｇの生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４０７．１）
化合物５８、５９、６０、６４、６９、２１１および７０の生成：
これらの化合物は、適正な芳香族酸塩化物を使用して、化合物５７と同じようにして生成した。反応混合物は、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０°で１０分加熱するかした。次いで、それを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗組成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）のどちらかによって精製した。

化合物７１の精製：

２ｍＬのバイアルで、１ｍＬのピリジン中の６−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン２−アミン（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を５−イソシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分で１６０℃（ＭＷ）に加熱した。アリコートを取り、ＭｅＯＨで希釈した。ピリジンを真空除去した。粗生成物を５ｍＬのアセトニトリルに懸濁し、半時間磁気的に撹拌し、ろ過し、生成物を集め、続いてそれを真空乾燥した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７６．１）
化合物７２、８７および１４７の生成：
これらの化合物は、適正な芳香族イソシアネートまたはイソチオシアネートを使用して、化合物７１と同じようにして生成した。反応混合物は、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０°で１０分加熱するかした。次いで、それを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗組成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）のどちらかによって精製した。

２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの生成

４０ｍＬのバイアル中、室温で、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（７６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をホモピペラジン（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液に加えた。反応混合物は徐々に懸濁液に変わった。さらに半時間放置し、固体をろ取し、集めたろ液を直接クロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）に供した。４２０ｍｇの所望の生成物が単離した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１８．１）
化合物８５の生成：

化合物８５が上記した反応から得られ、２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールが副生物として生成した。２４ｍｇの生成物が得られた。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３３５．１）
化合物８８の生成：

２ｍＬのバイアル中で、１ｍＬのピリジン中の２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（４０ｍｇ，分子量＝２３０．６，０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１０分で１６０℃（ＭＷ）に加熱し、次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製し、６０ｍｇの生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３８２．１）
化合物８９、９０および９１の生成：
これらの化合物は、適正な芳香族酸塩化物およびイソシアネートを使用して、化合物８８と同じようにして生成した。反応混合物は、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０°で１０分加熱するかした。次いで、それを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗組成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）のどちらかによって精製した。

化合物９２の生成：

２ｍＬのバイアル中で、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンアミン（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中で加えた。反応物を１０分で１６０℃（ＭＷ）に加熱した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製し、７１ｍｇの生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３０８．１）
化合物９３、９４、９５、１０４および１０５の生成：
これらの化合物を、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールまたは２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールと反応させるため、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンゼンアミン、または６−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル）−ピリジン２−アミン、または６−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン２−アミンを使用して、化合物９２と同じようにして生成した。反応混合物を、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０°で１０分加熱した。次いでそれを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗生成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、あるいはクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ，勾配溶出，ＣＨ_２Ｃｌ_２から９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）のどちらかによって精製した。

化合物１４２の生成：

典型的な実験で、５ｍＬピリジン中の２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（１０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１００ｍｇ，分子量＝２００，０．５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、撹拌しながら、室温で一晩保った。次いで、ピリジンを除去し、５ｍＬのＭｅＯＨを粗混合物に加えた。半時間撹拌し、得られた懸濁液をろ過し、オフホワイト固体を集め、次いでこれをＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥した。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ／ＬＣ−Ｍａｓｓは、生成物の純度が９５％を超えることを示した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７４．１）
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２イル）−ピリジン２−アミンの生成：

２−アミノピリジン−３−カルボン酸２−アミノニコチン酸（１．１２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジアミノベンゼン（１．７７ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）懸濁液を、８ｍＬのＰＰＡ中で、１８０°で２時間加熱した。反応混合物を２５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、激しく撹拌しながら、２Ｎの氷冷ＮａＯＨで中性化した。得られた析出物をろ過し、２０ｍＬの温水で洗浄して、１．１グラムの純粋な対応３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン２−アミンを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１１．１）
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２イル）−ピリジン２−アミンの生成

６−アミノピリジン−２−カルボン酸（１１２ｍｇ）、または２−アミノピリジン−４−カルボン酸（１１２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、または５−アミノピリジン−３−カルボン酸（１１２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の１，２−ジアミノベンゼン（１７７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）懸濁液を、４ｍＬのＰＰＡ（１８０°）中で２時間加熱した。反応混合物をそれぞれ、５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、激しく撹拌しながら、２ＮのＮａＯＨ（冷却）で中性化した。得られた析出物をろ過し、２０ｍＬの温水で洗浄し、１０５ｍｇの所望の６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２イル）−ピリジン２−アミンを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１１．１）
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２イル）−ピリジン４−アミンの生成

４−アミノピリジン−３−カルボン酸４−アミノニコチン酸（１．１２ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジアミノベンゼン（１．７７ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８ｍＬのＰＰＡ中で、１８０°で２時間加熱した。反応混合物を２５０ｍＬの氷水に注ぎ入れ、激しく撹拌しながら、２Ｎの氷冷ＮａＯＨで中性化した。得られた析出物をろ過し、２０ｍＬの温水で洗浄し、１．３５グラムの純粋な対応３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン２−アミンを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１１．１）
２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンの生成

５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（５２５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を−７８°に冷却し、その後、スラッジを使用して、１ｍＬのｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（２．５ｍｍｏｌ，２．５Ｎへキサン中）を加えた。反応物を−７８°で２０分撹拌し、ＭｅＩ（３６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に徐々に暖め、室温でさらに１時間保った。粗反応物を２５ｍＬのエーテルで希釈し、得られた懸濁液から固体をろ別した。溶剤を集めたろ液から除去した後、粗生成物を単離し、５１０ｍｇの２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミンを、９５％を超える純度で生成した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２２４．１）
化合物１４１、１４３、１４４、１４５、１４６、１６８、１６９、１７５、１７６、１７７、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２７６、３１３、３１４、３１５、５０７、５０８、５５６および２９３の生成：
これらの化合物を、対応する芳香族酸塩化物、塩化スルホニル、クロロフォルメートおよびイソシアネートと反応させるために、適正な置換二環式芳香族ベンゼンアミンを使用して、化合物１４２と同じようにして生成した。反応混合物を、室温で一晩撹拌するか、バイオタージマイクロ波反応器内で、１６０°で１０分加熱するかした。次いでそれを室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣粗生成物を、アセトニトリルを使用する再結晶、またはＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用するクロマトグラフのどちらかによって精製した。

化合物５０３の生成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）安息香酸（５０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）に、（ＣＯＣｌ）_２（２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を、次いでほんの１滴のＤＭＦを加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、真空蒸発させ、黄色固体を得た。次いで、この固体を５ｍＬのＤＭＦに溶解した。続いて、５ｍＬのピリジン中の２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（４２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、撹拌しながら、室温で一晩保った。反応物を濃縮し、粗生成物を得、これをさらにＳｈｉｍａｄｚｕ逆相調製用ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物（１０３ｍｇ）を、純度＞９８％で得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４４３．１）
化合物５８７の生成：

３−メトキシ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（２４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（２０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中、０℃に冷却し、次いでＡｌＭｅ_３を加えた（２ｍＬ，トルエン中２Ｍ，４当量）。得られた混合物を徐々に室温まで暖め、一晩撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、５ｍＬのＭｅＯＨで注意深くクランチした。室温に暖めた後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＡｃＯＥｔとの間で分配した。２層の分離の前に、混合物をろ過した。次いで、２相性ろ液を分離した。有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を、アミンＲｅｄｉＳｅｐカラム（６８−２２０３−１００，Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ社）（ＤＣＭ中０−２％ＭｅＯＨ）を使用するコンビフラッシュで生成した。集めたフラクションを組合せ、濃縮し、２５ｍｇの生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４２７．１）
化合物５５７および５５８の生成：
これらの化合物を、化合物５８７と同じようにして生成した。生成物は、アミンＲｅｄｉＳｅｐカラムを使用するコンビフラッシュによって精製した。

３−（クロロメチル）−６−（２−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの生成：

（３−ニトロ−５−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール（１．３７５ｇ，５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、アイスバスで冷却した。塩化チオニル（３．６ｍＬ，１０当量）を滴下し、反応混合物をゆっくり室温に暖めた。一晩撹拌した後、反応混合物に１００ｍＬのエーテルを加え、得られた懸濁液をろ過し、１．５５ｇの所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２９３．１）
化合物６２６の生成

３−（クロロメチル）−６−（２−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（２９２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペラジン−２−オン（３８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（８８ｍｇ，２．２当量）を、４ｍＬの乾燥ＤＭＦに懸濁した。反応物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。有機層を集め、乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得、これをさらに逆相ＨＰＬＣにより精製し、２１１ｍｇの所望の生成物４−ベンジル−１−（（６−（２−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メチル）ピペラジン−２−オンを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４４８．１）
化合物６２７の生成：

２００ｍｇの１−（（６−（２−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メチル）−４−ベンジルピペラジン−２−オンのＭｅＯＨ５ｍＬ懸濁液に、２５０ｍｇの硫化水素ナトリウム水和物を加えた。反応混合物を、１３５℃（ＭＷ）で３０分加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製することができ、１３５ｍｇの目的とする生成物１−（（６−（２−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メチル）−４−ベンジルピペラジン−２−オンを得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４１８．１）
化合物６２８の生成：

１−（（６−（２−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メチル）−４−ベンジルピペラジン−２−オン（４４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および塩化２−キノキサロイル（２１ｍｇ，１．１当量）の混合物を、２．５ｍＬのピリジン中、１６０℃（ＭＷ）で２０分加熱した。室温に冷却した後、ピリジンを除去し、粗反応物をメタノールに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、２２ｍｇの所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝５７４．１）
６１７、６１８、６４７、６４８、６７６、６７７、６７８、６７９、６９９、７４１、７４２および７１１の生成：
これらの化合物を、化合物６２８と同じようにして生成した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。

化合物４２の生成：

５０ｍＬフラスコに、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸（１．２４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）および１２ｍＬのポリリン酸を充填した。混合物を２００℃にした。４時間後、反応物を少し冷やし、次いで氷水でクエンチした。混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ７．５に中性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、組合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶剤蒸発により、所望のアミノフェニルオキサゾロピリジン生成物を得た。（Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏに関し計算値：２１１．２，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２１２）

アニリン（０．３７５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、３−ジメチルアミノ安息香酸（０．２９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．３６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗物質をシリカクロマトグラフ（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、所望の生成物を得た。（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に関し計算値：３５８，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３５９）
化合物１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、１０９および１１０を、化合物４２に類似の方法で生成した。

化合物６５の生成：

マイクロ波バイアルに、４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼン塩化スルホニル（４９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのピリジンを充填した。混合物を、１６０℃で１２分、マイクロ波照射に供した。次いで、ピリジンを蒸発させ、得られた褐色固体をメタノール／ジクロロメタンで粉砕した。固体をろ過し、メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。（Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓに関して計算値：３８２．４０，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３８３．０）
化合物６１、６３、７５、７６、９６、９７、９８および１０６を、化合物６５と類似の方法で製造した。

化合物７７の生成：

５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノフェノール（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−４−カルボン酸（０．３０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２ｍＬのポリリン酸を充填した。混合物を２００℃とし、４時間撹拌した。次いで、反応物を氷でクエンチし、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ７．５と塩基性かした。得られた析出物をろ過し、水洗し、乾燥し、所望の生成物を褐色固体として得た。（Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｏに関し計算値：２１１．２３，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２１２．１）
マイクロ波バイアルに、４−ベンゾキサゾール−２−イル−ピリジン２−イルアミン（０．０５０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（０．０４７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのピリジンを充填した。混合物を、１６０℃で１２分マイクロ波照射に供した。冷却し、メタノールを混合物に加えると、析出物が形成した。固体をろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、所望の生成物を固体として得た。（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４に関し計算値：３７５．３９，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３７６．１）
化合物７８を化合物７７と類似の方法で生成した。

１−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−３−（４−ベンゾキサゾール−２−イル−ピリジン２−イル）−ウレア；化合物８６の生成：

マイクロ波バイアルに、４−ベンゾキサゾール−２−イル−ピリジン２−イルアミン（０．０５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルイソシアネート（０．０４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのピリジンを充填した。混合物を、１６０℃で１５分マイクロ波照射に供した。冷却すると析出物が形成した。固体をろ過し、次いで熱メタノールで粉砕した。溶解しなかった物質をろ過した。母液に形成した析出物をろ過し、乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。（Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ４の計算値：３７４．３６，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３７５．１）
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；化合物６２の生成：

２５ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾールカルボン酸（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（０．０６０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および１ｍＬのポリリン酸を充填した。混合物を２００℃とし、４時間撹拌した。次いで、反応物を氷でクエンチし、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ７．５に塩基性化した。

得られた析出物をろ過し、メタノールで洗浄した。粗生成物を、シリカ文腫ＴＬＣ、溶離剤：５％メタノール／ジクロロメタンにより生成した。所望の生成物を単離し、乾燥し、白色粉末を得た。（Ｃ１６Ｈ８Ｆ４Ｎ４Ｏに関し計算値：３４８．２６，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３４９．０）
３，４，５−トリメトキシＮ−メチル−Ｎ−（２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド；化合物２９２の生成：

３，４，５−トリメトキシＮ−（２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド（０．０３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液，０．００６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌すると、均質になり始めた。次いで、これにヨードメタンを滴下（０．０４０ｇ，０．３ｍｍｏｌ，０．０２ｍＬ）した。室温で１時間置いた後、反応を水でクエンチし、次いで、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄しＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗生成物を、シリカクロマトグラフ、０−５％メタノール／ジクロロメタンによって精製した。所望の生成物を黄色固体として単離した。（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５に関し計算値：４１９．４４，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：４２０．１）
化合物１４８の生成：

パラニトロ安息香酸（４．６ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジアミノピリジン（３．０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を、機械的に撹拌しながら、ポリリン酸（２７．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を１７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチし、ＮａＨＣＯ_３で塩基性とした。水層を室温で一晩放置し、析出させた。得られた析出物をろ過し、水、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を褐色固体として得た。（Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ２に関し計算値：２４０．２２，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２４１）
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を、０℃で先に暖めた水素化ナトリウム（５５０ｍｇ，１３．７ｍｍｏｌ）にヘキサンとともにアルゴン雰囲気下で加えた。２−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３．０ｇ，１２．４３ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に０℃で分けて加え、反応混合物を室温で１時間４０分撹拌した。次いで、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（２．４ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）から（２０：８０）を持つＳｉＯ２のカラムクロマトグラフを精製した。１つのフラクションは純粋な異性体、第二フラクションは、２つの位置異性体の８５：１５混合物からなっていた。（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓｉの計算値：３７０．４８，［Ｍ＋Ｈ］＋測定地：３７１）
チャコール（１０％ｗ／ｗ，１６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）上のパラジウム（Ｏ）を、室温で、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＳＥＭ保護されたイミダゾピリジン（１．６０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）およびメトキシエタノール（２ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気（真空／アルゴン３回；真空／Ｈ_２３回）下に置き、転換が完了するまで（４時間）室温で撹拌した。反応混合物を、セライトでろ過し、ろ液を真空濃縮し、アニリンを褐色固体として得た。（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４ＯＳｉに関し計算値：３４０．４９，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３４１）
イミダゾピリジンアニリン（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのＤＭＦ溶液に、２，３，４−トリメトキシ安息香酸（９３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７１ｍｇ，０．２３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。ＥＴＯＡｃで希釈した後、有機層を水洗し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。次いで、得られた化合物を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および５ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、室温に冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中性とした。混合物を部分的に真空濃縮し、得られた析出物をろ過し、水およびＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を得た。

化合物１４９、１５０、１５１、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４および１８５の生成を、化合物１４８と類似の方法で行った。

化合物１９０の生成：

４−エチニルアニリン１５（１．６１ｇ，１３．７９ｍｍｏｌ）を、室温で、３−ブロモ−２−ピリジノン３３（２．０ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４０３ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０９ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）の脱ガストリエチルアミン（６０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を５分脱ガスし、１００℃で６時間撹拌し、真空濃縮した。黒色残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨと混合し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１００：０）〜（９９：１）でのＳｉＯ２上カラムクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。（Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ計算値：２１０．２３，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２１１）
Ｎ−（４−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル２，３−ジメトキシベンズアミド（３０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（４４ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜５０：５０）でのＳｉＯ_２上カラムクロマトグラフによって精製し、所望の生成物を得た。（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に関し計算値：３７４．３９，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３７５）
化合物１８６、１８７、１８８、１８９、１９１、１９２および１９３の生成を、化合物１９０と類似の方法で行った。

化合物２００の生成：

２−（３−ニトロフェニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを、２−アミノ−ピリジンから、６ステップで、Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，１８（２），７９−９５に記載の手順を用いて生成した。チャコール（１０％ｗ／ｗ，４０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）上のパラジウム（０）を、室温で、２−（３−ニトロフェニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（４０３ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、トルエン（２．５ｍｌ）、ＡｃＯＨ（２．５ｍｌ）およびメトキシエタノール（２．５ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気（真空／アルゴン３回；真空／Ｈ２３回）下に置き、５０℃で３時間、６０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了しない場合、チャコール（４０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）上のパラジウムをさらに加え、反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セルライトでろ過し、ろ液を真空濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）でＳｉＯ２のカラムクロマトグラフによって精製し、
所望のアニリンを褐色固体として得た。（Ｃ１２Ｈ９Ｎ３Ｓに関し計算値：２２７．２７，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２２８．２）
チアゾロ［４．５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、３−ジメチルアミノベンゾイルクロライド塩酸塩（４７ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４ＯＳ３に関し計算値：７４．４６，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３７５）
化合物１５２、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２０１および２０２の生成を化合物２００に類似した方法で行った。

化合物２８６の生成：

５−メチル−２−ニトロ安息香酸（２．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、塩化オキサリル（７．０ｇ，４．８ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）および３滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で４０分撹拌し、溶剤を真空除去した。得られた残渣を高真空下に置き、次いで１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。この溶液を、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（１．２１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．１ｇ，２．９ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に加えた。反応物を室温で反応が完了するまで撹拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と食塩水との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗生成物を、シリカクロマトグラフ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０〜９０：１０）によって精製し、所望のアミド生成物を得た。（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ４に関し計算値：２７３．２５，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２７４．１）
炭素上パラジウム（１０％ｗ／ｗ，０．１２ｇ）１ｍＬのＥｔＯＨスラリーを、ピリジルアミド（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に加えた。反応物をＨ_２雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を窒素でパージし、次いでセライトでろ過した。揮発物を真空除去し、所望のアミンを得た。（Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：２４３．２７，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２４４）
２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メチルベンズアミド（０．２ｇ，０，８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＰＰＡと組合せ、混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性とした。得られた黄色固体をろ過し、水洗し、乾燥し、所望のアニリンを得た。（Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏに関し計算値：２２５．２５，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２２６．１）
マイクロ波バイアルに、４−メチル−２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのピリジンを充填した。混合物を、１６０℃で１０分、マイクロ波照射に供した。得られた析出物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、所望のアミドを白色固体として得た。（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３０４に関し計算値：３８９．４１，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３９０．１）
化合物２９５の生成：

メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（１０．０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、モルホリン（３．３６ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．９８ｇ，８．１ｍＬ，４６．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶剤蒸発により、所望の生成物を粘着性固体として得た。（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４に関し計算値：２６５．３１，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２６６．１）
メチル４−（モルホリノメチル）−３−メトキシベンゾエート（１０．４ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、これにＬｉＯＨ（４．６８ｇ，１９５．４ｍｍｏｌ）の７５ｍＬの水懸濁液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶剤を真空除去した。得られた固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁した。次いで、この混合物をセライトでろ過し、溶剤を母液から蒸発させ、所望の酸性生物を得た。（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４に関し計算値：２５１．２８，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２５２．１）
安息香酸（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁し、これに塩化オキサリル（０．２５ｇ，２．０ｍｍｏｌ，０．１７ｍＬ）および２滴のＤＭＦを加えた。室温で１時間後、溶剤を真空除去し、得られた残渣を、高真空下に３０分置いた。次いで、それを、ピリジン（２ｍＬ）と混合し、３−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．０８４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）が充填されているマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を、１６０℃で１０分、マイクロ波照射に供した。次いで、溶剤を除去し、粗物質を、シリカクロマトグラフ（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）および分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、所望のアミド生成物を得た。（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４に関し計算値：４４４．５，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：４４５．１）
化合物７０６、５７１、５７２、５８５、６２９、６３０、６３１、６３２、６３６、６３７、６３８、６４２および６４３を、化合物２９５に類似の方法で生成した。

化合物４６８の生成：

３，５−ジメチル安息香酸（０．３ｇ，２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８ｍＬ）を窒素雰囲気下で合わせ、３時間還流加熱した。過剰の塩化チオニルを真空で完全に蒸発させた。次いで、これに４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピリジン２−イルアミン（０．３１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン（８ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加え、混合物を１１０℃で６時間加熱還流した。これに、水（２０ｍＬ）を加え、化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）で溶離したシリカ（６０−１２０メッシュ）で精製し、純粋なアミドを得た。（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に関し計算値：３４４．３８，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３４４５．１）
化合物３６７、３６９、３７５、３７６、４７０、４８２、４８３、５６６、５６７、５７６、５７８、５７９、５８０および６３９の生成を、化合物４６８と類似する方法で行った。

化合物５６５の生成：

４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピリジン２−イルアミン（０．１９２ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、１０〜１５℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。

別の丸底フラスコで、トリフルオロメトキシ安息香酸（０．２５０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（６ｍＬ）を、窒素雰囲気下で組合せ、３時環還流加熱した。過剰の塩化チオニルを真空蒸発させた。この反応混合物に、先に生成した。シリル化アミンを室温で加え、混合物を６時間加熱還流した。水（２０ｍＬ）を加え、化合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離したシリカ（６０−１２０メッシュ）で精製し、純粋なアミドを得た。（Ｃ１９Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ３に関し計算値：４００．３２，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：４００．８）
化合物５７７、５８１、６４０、６４１および６６８の生成を、化合物５６５と類似の方法で行った。

化合物７０５の生成：

４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピリジン２−イルアミン（０．２０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン（１ｍＬ）および４−クロロフェニルスルホニルクロライド（０．９ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、密閉菅中で混合し、２２０℃で２時間加熱した。反応が完了（ＴＬＣによりモニター）した後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、化合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフで精製し、純粋なスフホアミドを得た。（Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに関し計算値：３８６．８２，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３８７．０）
化合物３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、４７１、４７４、４７６、４７７、４７８、４７９および６５３の精製を、化合物７０５と類似する方法で行った。

化合物３７９の生成：

撹拌した２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．２ｇ，０．９４ｍｍｌ）の２ｍＬの乾燥ピリジン溶液に３，５−ジメチル塩化スルホニル（０．１９３ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を１４０℃で３時間撹拌した。（反応の進行は、ＴＬＣでモニターした、）反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発させた。粗化合物を、シリカクロマトグラフで精製し、対応するスルホンアミドを得た。（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓに関し計算値：３７９．４４，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３８０．０）
化合物３７７、３７８、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９２、４９３および４９４の生成を、化合物３７９と類似の方法で行った。

化合物４９５の生成：

撹拌した２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．１５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのピリジン溶液に４−クロロフェニルクロロフォルメート（０．１６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量のＤＭＡＰを、室温で加えた。反応物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。（反応の進行は、ＴＬＣでモニターした。）反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフで精製し、対応するカルバメートを得た。（Ｃ１９Ｈ１２Ｎ３Ｏ３Ｃｌに関し計算値：３６５．７，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３６６．０）
化合物４９６、４９７、４９９、５００、５０１、５０２、５６８および５８２の生成を、化合物４９５と類似の方法で行った。

化合物５８４の生成：

トリホスゲン（０．７２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、ピリジン（１当量）を−７８℃で加えた。混合物を１０分撹拌した。この反応混合物に、２ｍＬのＤＣＭ中の３，５−ジメチルフェノール（０．５ｇ，４ｍｍｏｌ）を、１０分かけて加え、室温で２時間撹拌した。別のＲＢフラスコで、２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、これに先に生成したフェニルクロロフォルメートを室温で５分かけて滴下した。触媒量のＤＭＡＰを加え、反応物を一晩撹拌した。出発物質が完全に消滅（ＴＬＣによりモニター）した後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗化合物を、シリカカラムクロマトグラフで精製し、純粋な化合物を得た。（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に関し計算値：３５９．３８，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３６０．０）
化合物５６９、５７０、５８３、６５５、６５６、６５７、６６９、６７０および６７１の生成を、化合物５８４と類似の方法により行った。

化合物６７２の精製：

撹拌した４−トリフルオロメトキシフェノール（０．１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、これにＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．０９ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下室温で３０分撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。この粗化合物を、ピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、これを先に撹拌した２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．０７５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液、次いで触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了（ＴＬＣでモニター）した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフで精製し、純粋な化合物を得た。（Ｃ２０Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ４に関し計算値：４１５．３３，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：４１５．１）
化合物６６６の生成：

４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピリジン２−イルアミン（０．２４ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルクロライド（０．６ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で滴下し、混合物を６時間撹拌した。これに、４−ジメチルアミノフェニルイソチオシアネート（０．２５１ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。反応物を１２時間還流（反応の進行はＴＬＣでモニターした）した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、化合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空蒸発させた。粗化合物をシリカクロマトグラフで精製し、対応するチオウレアを得た。（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６ＯＳに関し計算値：３９０．４７，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３９１．０）
化合物５７３、５７４、５７５、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６７、６７３、６７４および６７５の生成を、化合物６６６に類似の方法で行った。

化合物６３４の生成：

撹拌した、チオウレア（０．０４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ，２：２）溶液に、ＮＨ_３溶液（３０％，３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。これにＮａＩＯ_４溶液（２ｍＬの水中０．０３３ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、１０％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた析出物をろ過し、水（２×１０ｍＬ）、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、求められる、純粋なグアニジンを得た。（Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ６Ｏに関し計算値：３６４．８，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３６４．９）
化合物６３３および６３５の生成を、化合物６３４と類似の方法で行った。

化合物５０６の生成：

メチル−４−メチルピロロジン−３−メトキシベンゾエートを、メチル−４−メチルモルホリン−３−メトキシベンゾエートの生成と同じ手順で、以下のように生成した。

３−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０．１０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのトルエン懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ，０．２ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、これにメチル−４−メチルピロロジン−３−メトキシベンゾエート（０．１２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのトルエンスラリーを加えた。反応物を１７時間還流撹拌した。冷却すると、該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と食塩水との間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。粗生成物をシリカクロマトグラフ，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で精製し、所望のアミドを得た。（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に関し計算値：４２８．５０，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：４２９．１）
化合物５２５の生成：

３．２７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２，３−ジアミノピリジン、４．５３ｇ（３０ｍｍｏｌ；１．０当量）の２−ニトロベンズアルデヒドおよび１．９２ｇ（６０ｍｍｏｌ；２．０当量）のイオウを、十分に混合し、１２０℃に上げた。混合物は、黒色液体に変化し、これをさらに３時間撹拌した。室温に冷却した後、固体残渣を熱エタノール（４００ｍｌ）に溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフ（勾配ヘキサン／酢酸エチル１：１から０：１００へ）によりピリドイミダゾール性生物を得た。（Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ２に関し計算値：２４０．２，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：２４２）
２口１００ｍＬフラスコで、６０４ｍｇ（１３．８ｍｍｏｌ；１．１当量）の水素化ナトリウム（パラフィン中５５％ｎ）を窒素下、無水ヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄し、無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に懸濁した。３．０２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のイミダゾール２２を、０℃で分けて加えると、ガスが発生し、深い赤褐色の溶液が形成した。混合物を０℃で３０分、室温で３０分撹拌し、０℃に冷却し、２．４５ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ；１．１当量）の２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシランを滴下した。室温で５．５時間書撹拌した後、オレンジ−褐色の懸濁液を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５０ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）の混合物に加えた。水層を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水と水との混合物（１：３；２×１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（勾配ヘキサン／酢酸エチル１：２から０：１００）で精製することによって、３種類の異性体、すなわち、１．９０ｇ（５．１３ｍｍｏｌ，４１％）、１．３１ｇ（３．５５ｍｍｏｌ；２８％）および８９５ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ；１９％）の生成物が得られた。（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓｉに関し計算値：３７０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３７１．２）
２−（２−ニトロフェニル）イミダゾピリジン１．８７ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２７ｍｌ）およびメタノール（１８ｍｌ）中に、チャコール（１９０ｍｇ）上１０％パラジウムの存在下、周辺気圧および温度で４時間かけて溶解した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）による精製により、所望のアニリンを黄色−緑色油状物として得た。（Ｃ１８Ｈ２２４Ｎ４ＯＳｉに関し計算値：３４０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：３４１．２）
２−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニルアミン（８５．１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（６０．２ｍｇ；１．２当量）および３８μＬ（１．１当量）のＮＥｔ３との乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中での反応、次いで、フラッシュクロマトグラフ（ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、所望のアミドを無色、高粘度樹脂として得、これを、エタノールの添加により固化した。（Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓｉに関し計算値：５０４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値：５０５）
化合物５２１、５２２、５２３、５２４、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９および５４０の生成を化合物５２５に類似の方法で行った。．
化合物２５３の生成：

典型的な実験で、４ｍＬのピリジン中の２−（２−アミノフェニル）インドール（１０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をＬＣ−ＭＳで確認し、１５ｍＬの水を入れた。得られた懸濁液を撹拌し、白色析出物が得られるまで超音波処理した。白色固体をろ過で集め、水洗し、風乾した。生成物を、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２（０から１０％へメタノール勾配）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフによって精製した。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ／ＬＣ−Ｍａｓｓは、それが純粋な生成物であることを示した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７３．１）
化合物２５４、２５５および２５６を、適正な酸塩化物を使用して、化合物２５３と類似の方法で生成した。

化合物２６２の生成：

典型的な実験で、３ｍＬのピリジン中の４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルアミン（８３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をＬＣ−ＭＳで確認し、１５ｍＬの水を入れた。５時間撹拌下の地、得られた懸濁液をろ過し、オフホワイト固体を集め、これを水洗し、減圧乾燥した。生成物を、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２（０から１０％へメタノール勾配）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにより精製した。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ／ＬＣ−Ｍａｓｓは、それが純粋な生成物であることを示した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７４．１）
化合物２６３、２６４および２９４を、適正な酸塩化物を使用して、化合物２６２と類似の方法で生成し、アセトニトリルから再結晶するか、またはＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を溶離液として使用する通常の相クロマトグラフかで精製した。

化合物３３２の生成：

化合物３３２を生成する典型的な実験で、バイアル中で、２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（４００ｕｍｏｌ，６８ｍｇ）を２ｍｌのピリジンに溶解する。３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（４００ｕｍｏｌ，８０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、２０ｍｌのＨ_２Ｏを加え、えられた多白色乳液を、白色析出物が透明溶液中に得られるまで、間欠音波処理で一晩撹拌した。固体をろ過し、風乾した。精製を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（メタノール勾配０から１０％）中でシリカゲルにより行い、濃縮乾固し、生成物を白色固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３３５．１）
化合物３３１および３３３を、適正な酸塩化物を使用して、化合物３３２と類似の方法で生成した。化合物３３１および３３３の場合、粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出により単離した。

化合物３３４の生成：

化合物３３２を得る典型的な実験で、バイアル中、２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（４００ｕｍｏｌ，７０ｍｇ）を２ｍｌのピリジンに溶解した。２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（４００ｕｍｏｌ，８０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、２０ｍｌのＨ_２Ｏを加え、得られた白色乳液を、白色析出物が透明溶液中に得られるまで、間欠音波処理で一晩撹拌した。固体をろ過し、風乾した。精製を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（メタノール勾配０から１０％）を用いシリカゲルで行い、濃縮乾固し、生成物を白色固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３４０．１）
化合物３３５および３３６を、適正な酸塩化物を使用して、化合物３３２と類似の方法で生成した。化合物３３５の場合、粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２での抽出により単離した。

化合物４１３の生成：

化合物４１３の典型的な実験で、バイアル中で、２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（３００ｕｍｏｌ，６６ｍｇ）を１ｍｌのピリジンに溶解した。２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（３００ｕｍｏｌ，６０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固し、ペンタン（２×５ｍｌ）でチェイスすることにより、粗生成物をオレンジ色固体として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（ペンタン中、０％から７０％の酢酸エチル）で生成し、所望の生成物（７７ｍｇ）を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３８５．１）
化合物４１４、４１５および４１６を、適正な酸塩化物を使用して、化合物４１３と類似の方法で生成した。

２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの生成：

２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（７．６５ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（２．９５ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解し、還流した。１０分後、激しい沸騰に加え、薄黄色／白色析出物が形成した。還流を３時間続け、室温に冷却した。蒸発により、体積が、１／２に減り、中間体固体をろ過により集め、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄し、風乾した（７．２６ｇの中間体）。該中間体（７．２０ｇ）をＨＢｒ（４滴，触媒）とともにＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、還流した。反応をＴＬＣでモニター（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨ）した。７０分後、反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝１２に調整し、濃縮し、メタノールを除去した。黄色生成物をろ過で集め、水洗し、風乾した。５．５４ｇ（７４％）の２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを黄色結晶性固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２４０．１）
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンの生成：

２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−フェニルアミンを、２つの還元方法で生成した。
１）接触水素添加：２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。フラスコに２０ｍｇの炭素上１０％パラジウムを充填し、窒素で押し流し、Ｈ_２バルーン（１基圧）で撹拌したＯ／Ｗ。反応を、ＨＰＬＣまたはＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ）でモニターした。反応混合物をセライト床でろ過し、触媒を除去し、床をＴＨＦ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機物を濃縮乾固し、琥珀色の油状物を得た。白色固体生成物を、５０％エタノール水溶液の回転蒸発によって注意深く得、ろ過で集めた。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１０．１）
２）スルフィド還元：マゾコフラスコに、２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、硫化水素ナトリウム（３５１ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）を充填した。反応混合物を一晩還流した。ＴＬＣは反応が完了した（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ）ことを示した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。白色／黄色円に水（１ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）でバック抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固し、生成物を茶褐色固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１０．１）
化合物２６５の生成：

化合物２６５を生成する典型的な実験で、バイアル中で、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４００ｕｍｏｌ，８４ｍｇ）を３ｍｌのピリジンに溶解した。２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（４００ｕｍｏｌ，８０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、１５ｍｌのＨ_２Ｏを加え、得られた白色乳液を、白色析出物が透明な溶液中に得られるまで、間欠音波処理で５時間撹拌した。固体をろ過し、風乾した。精製を、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２によるシリカゲル（メタノール勾配０から１０％）で行い、濃縮乾固し、ペンタンで粉砕し、生成物をオフホワイト固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７４．１）
化合物２６６、２６７および２６８を、適正な酸塩化物を使用して、化合物２６５に類似した方法で生成した。

２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドの生成：

ＤＭＦ（２．７ｇ，３７ｍｍｏｌ）を充填し、０℃に冷却した乾燥フラスコに、ＰＯＣｌ_３を５分間でゆっくりと加えた。溶液を０℃で１０分撹拌し、１時間で室温に暖めた。再び０℃に冷却された深い赤色溶液に、２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中で加えた。反応物を５．５時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳがある生成物の形成を示した。フィスマイヤー複合体の第２添加（２．７ｇのＤＭＦおよび１．４７ｇのＰＯＣｌ_３から）を充填し、反応物を一晩撹拌し、反応が完了するまで、５０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷に注ぎ入れ、１ＮのＮａＯＨでｐＨ＝７に調整した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、生成物を白色固体（１．０３ｇ，９２％：収率）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２６８．０）
化合物３１６の生成：

０℃に冷却されたメタノール（３０ｍｌ）に懸濁された２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（９９ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を仕込んだ。０℃で１５分撹拌下の地、溶液を室温に暖め、１．５時間撹拌した。ｐＨを４ＮのＨＣｌで６に調整し、溶液を濃縮し、メタノールを除去した。黄色固体をろ過で集め、水洗し、十分乾燥し、生成物を黄色固体（５３９ｍｇ，７６％：収率）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２７０．１）
３−クロロメチル−２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの生成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）に懸濁された［２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−メタノール（５００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（６６２ｍｇ，３当量）を滴下した。反応物を室温で３．５時間撹拌し、濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２でチェイスし、減圧乾燥し、生成物を、白色固体として定量的収率で得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２７０．１，水希釈剤と反応
２−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミンの生成：

０℃に冷却されたＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に懸濁された３−クロロメチル−２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３０３ｍｇ，３当量）を滴下し、ＴＨＦ（８ｍｍｏｌ，４ｍｌ）中の２Ｍジメチルアミンを２回に分けて５時間滴下した。反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に溶解し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの９：１混合物を使用したクロマトグラフによって精製した。フラクションを濃縮し、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を持つＨ_２バルーンで一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、生成物を黄色固体（１６４ｍｇ）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２６７．１）
化合物３５０の生成：

化合物３５０を生成する典型的な実験で、２ｍｌのピリジン中の２−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（２００ｕｍｏｌ，５３ｍｇ）を、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（２００ｕｍｏｌ，４０ｍｇ）とともに室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１０ｍｌのＨ_２Ｏの添加によりクエンチし、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／トリエチルアミンの９０：９：１混合物を使用するクロマトグラフによって精製した。ペンタンによる粉砕により、生成物を茶褐色固体として得た。追加のシリカゲルカラムクロマトグラフ（１００％ＥｔＯＡｃ）および／または分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２ｗ中５％ＭｅＯＨ／７ＭのＮＨ_３）により、より高い純度が得られる。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４３１．１）
化合物３５１を、適正な酸塩化物を使用して、化合物３５０と類似の方法で生成した。

４−［２−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

０℃に冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）に懸濁された３−クロロメチル−２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２９８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２７９ｍｇ，３当量）を滴下し、次いで、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．３当量，２２１ｍｇ）２回に分けて２４時間滴下した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨに対するＣＨ_２Ｃｌ_２の比が９：１の混合物を使用するクロマトグラフによって精製した。フラクションを濃縮し、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ_２雰囲気で１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）によって４８時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥し、２５０ｍｇの所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４０８．２）
化合物３５９の生成物：

化合物３５９を生成する典型的な実験で、４−［２−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｕｍｏｌ，６１ｍｇ）を、２ｍｌのピリジン中で、２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１５０ｕｍｏｌ，３０ｍｇ）とともに室温で３時間撹拌した。反応物を１ｍｌのＨ_２Ｏでクエンチし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０から５％ＭｅＯＨ）によって精製した。フラクションを濃縮し、ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で５時間処理し、濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）でチェストし、高真空下送り出し、１：１ペンタン／エーテルで粉砕し、ビスＴＦＡ塩を白色固体（４６ｍｇ）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４７２．１）
化合物３６２および３６４を、適正な酸塩化物を使用して、化合物３５９に類似の方法で生成した。

２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの生成：

２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（１．９４ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍｌ）に溶解し、還流した。６０分後、薄白色析出物が現れた。還流を５．５時間続け、室温に冷却した。蒸留により体積が１／２に減り、中間体固体をろ過により集め、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄し、風乾した（２．８４ｇの中間体）。第２の生成物を合わせた母液の濃縮から集め、新しいアセトン（２０ｍｌ）中で残渣を１．５時間還流した。冷却し、蒸発によって体積が１／２に減り、３．１１ｇの固体を集めた。合わせた固体中間体（５．９５ｇ）を、５滴の濃ＨＢｒが入ったＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、２時間還流した。冷却した後、体積が１／２まで減り、水（４０ｍｌ）を加え、溶液を１ＮのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝１０）とした。回転蒸発によりメタノール除去し、得られた生成物を結晶化した。生成物をろ過し、水洗し、風乾し、５．０３ｇの所望の生成物を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２４１．０）
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−フェニルアミンの生成：

２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（２ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳ（２．８ｇ，６当量）を２５％メタノール（４０ｍｌ）水溶液中で一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。メタノール（１０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２でチェイスし、高真空下４５℃で乾燥し、生成物をオレンジ色固体（１．３４ｇ，７６％：収率）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１１．１）
化合物４３７の生成：

化合物４３７を生成する典型的な実験で、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−フェニルアミン（２００ｕｍｏｌ，４２ｍｇ）を、２ｍｌのピリジン中で、２，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（２００ｕｍｏｌ，４０ｍｇ）とともに室温で一晩撹拌した。次の朝、反応混合物を濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびペンタンでチェイスした。精製を、ペンタン中３０％から７０％ＥｔＯＡｃ勾配で、シリカゲル上で行なった。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７５．１）
化合物４３８、４３９、５０４および５０５を、適正な酸塩化物を使用して、化合物４３７と類似の方法で生成した。

２−（５，６，７，８−テトラハイドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミンの生成：

乾燥したフラスコに２−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）、エタノール（２５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）および４ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）を充填した。大気圧で窒素を流し込み、反応完了となるまで、１気圧水素で、５日間、Ｐｄ／Ｃ触媒（１５ｍｇ）および４ＮのＨＣｌ（４．５ｍｌ）追加の充填を行い撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中性化し、ｐＨ＝６とした。溶液を回転蒸発してエタノールを除去し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、生成物を定量的収率で油状物（２０５ｍｇ）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２１４．１）
化合物５４５の生成：

バイアルに、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中２−（５，６，７，８−テトラハイドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（２００ｕｍｏｌ，４２ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．５当量，１００ｕｌ）、次いで３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（２００ｕｍｏｌ，４０ｍｇ）を撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌し、室温で濃縮乾固し、ペンタンで粉砕後、ペンタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ勾配で、シリカゲル上で精製し、生成物を白色固体（３０ｍｇ）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３７８．１）
化合物５４６、５４７および５４８を、適正な酸塩化物を使用して、化合物５４５と類似の方法で生成した。

化合物５４１の生成：

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解した３−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル安息香酸（１２５ｍｇ，５００ｕｍｏｌ）を充填したバイアルに、塩化オキサリル（０．５ｍＬ，１１当量）および１滴のＤＭＦを加えた。３時間撹拌下の地、反応物を濃縮乾固し、酸塩化物を得た。酸塩化物に、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５００ｍｍｏｌ，１０４ｍｇ）の無水ピリジン（５ｍｌ）溶液を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに懸濁し、５０％飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでバック抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、粗黄色固体を得た。カラムクロマトグラフ（４０ｇのシリカ，ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％〜５％ＭｅＯＨ勾配）、濃縮、およびメタノールでの粉砕により、生成物を白色固体（５７ｍｇ）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４４３．１）
化合物５４２を、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−フェニルアミンを使用して、化合物５４１と類似の方法で生成した。

２−（３−ピロリジン−１−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミンの生成：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（１１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５６ｕｌ，１当量）とともに０℃に冷却した。メチル塩化スルホニル（３１ｕｌ，１当量）を滴下し、０℃で１０分撹拌し、室温に暖め、１５分撹拌した。反応物を食塩水の添加によりクエンチし、メシレートをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３１ｕｌ，１当量）、次いでピロリジン（６６ｕｌ，２当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮し、ペンタンでチェストした。ＣＨ_２Ｃｌ_２（０から４％ＭｅＯＨ勾配）中のカラムクロマトグラフにより、６−（２−ニトロ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを得た。この物質をメタノール（１６ｍｌ）に溶解し、硫化水素ナトリウム（１１２ｍｇ，５当量）の水（４ｍｌ）溶液を加えた。ＮａＨＳ（２×１１２ｍｇ）の追加の充填を行いながら、反応混合物を２日間還流した。反応物を濃縮し、メタノールを除去し、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、生成物を黄色フィルム、１０９ｍｇとして得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２９９．１）
化合物６２０の生成：

２−（３−ピロリジン−１−イルメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−フェニルアミン（２００ｕｍｏｌ）を２ｍｌのピリジン中で、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド（２００ｕｍｏｌ，４６ｍｇ）とともに撹拌した。溶液を３時間撹拌し、濃縮乾固し、メタノールでチェイスし、分取ＨＰＬＣで精製した。フラクションを凍結乾燥し、３６ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４９３．１．）
化合物６１９を、適正な酸塩化物を使用して、化合物６２０と類似の方法で生成した。

６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの生成：

典型的な実験で、エチル（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのメチルエチルケトンと、２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（１．４２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応混合物を１時間還流し、９０℃で一晩撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、濃縮し、赤色油状物を得た。生成物をメタノールに溶解し、水を加えることによって析出が起こり、乳液を得た。メタノールを回転蒸発によって除去し、水性乳液を分液ロートに充填した。ｐＨをＮａＨＣＯ_３で９に調整し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、赤色油状物に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０から５％ＭｅＯＨ勾配）で精製した。生成物を赤色固体（０．５９ｇ，３２％：収率）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３１８．０．）
［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−酢酸の生成：

２：１ＴＨＦ／水中の６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４６６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を４当量のＮａＯＨ（２３４ｍｇ）と組合わせた。反応混合物を５０℃に３時間で加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、水層を４ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。固体をろ過により集め、水洗し、風乾し、酸性生物を褐色固体（４４２ｍｇ，９９％：収率）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝３０４．０）
化合物６４９の生成：

バイアル中で、［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−酢酸（３０ｍｇ，１００ｕＭｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（１０ｍｇ，１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｕＬ，３．０当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。ＨＯＡＴ（１６ｍｇ，１．２当量）を、反応混合物にくわえ、次いでＥＤＣＩ（２９ｍｇ，１．５当量）を加えた。反応物を一晩撹拌した。５０％飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍｌ）を加え、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３ｍＬ）で抽出した後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。ペンタンにより粉砕し、アミド生成物を褐色固体として得た。

前記アミドをメタノール（４ｍｌ）にＮａＨＳ（３４ｍｇ，６当量）とともに溶解し、１５０℃で３０分マイクロ波加熱した。ＭｇＳＯ_４を反応混合物に入れ、ろ過、濃縮およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）でのチェイスにより所望のアニリンを赤色フィルムとして得た。

前記アニリンを、ピリジン（２ｍｌ）に溶解し、塩化２−キノキサロイル（３８ｍｇ，２．０当量）を固体として入れた。一晩撹拌した後、反応物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をオレンジ色固体（３ステップで３２．２ｍｇ，４４％：収率）として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝５１２．２）
化合物６５０の生成：

バイアルに、４−［６−（２−アミノフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５６ｕｌ，２当量）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）を加えた。塩化２−キノキサロイル（４０ｍｇ，１．０当量）を固体として加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２でチェイスした。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶離液（９５：４：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ_３Ｎ勾配で）を用いるシリカゲルでの精製によって、化合物６５０を黄色固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝５７０．２）
化合物６５１の生成：

化合物６５０（１０５ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）中、３０％ＴＦＡで２時間処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）およびエーテル（３×）でチェイスし、粗化合物４４１を得た。該物質の半分（９２ｕｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中に、Ｅｔ_３Ｎ（７０ｕｌ）とともに溶解し、０℃に冷却した。酢酸無水物（１０ｕｌ，１当量）を加え、反応混合物を１時間で室温に暖めた。反応を、メタノールおよび水の添加によってク遠地し、濃縮乾固した。逆相分取ＨＰＬＣによる生成および凍結乾燥によって、化合物６５１をＴＦＡ塩として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝５１２．２）
２−［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エタノールの生成

［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−酢酸（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、ＮＭＭ（１１０ｕｌ，１当量）とともに室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（１３１ｕｌ，１当量）を充填し、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その時混合無水物の形成が完了した。水（５ｍｌ）中のＮａＢＨ_４（３８ｍｇ）を、０℃で滴下し、室温に暖め、１時間撹拌した。反応は進まず、１当量で完了した。したがって、３当量のＮａＢＨ_４で、ＮａＢＨ_４添加を繰り返した。１時間後反応は完了せず、したがって、反応混合物を濃縮乾固し、新しいＴＨＦ、次いでＮａＢＨ_４（１当量）を充填し、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示したので、混合物を濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。層を分割し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。生成物をシリカゲル（ペンタンおよび１５％から１００％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、濃縮し、ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏから凍結乾燥した（１６０ｍｇ，５５％：収率）。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２９０．０）
４−｛２−［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの生成：

２−［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エタノール（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９ｕｌ，１当量）、次いで、塩化メタンスルホニル（１１ｕｌ，１当量）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が不完全であることを示した。したがって、トリエチルアミン（１９ｕｌ，１当量）および塩化メタンスルホニル（１１ｕｌ，１当量）の添加を繰り返した。反応混合物を２ｍｌの食塩水の添加によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２ｍｌ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮しメシレートを黄色フィルムとして得た。

該メシレートを無水アセトニトリル（２ｍｌ）、トリエチルアミン（３８ｕｌ，２当量）に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２６ｍｇ，２当量）とともに一晩撹拌した。反応混合物は、まだメシレートで占められていた。反応混合物にヨー化ナトリウム（４１ｍｇ）を加え、」６日間撹拌し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。フラクションをＮａＨＣＯ_３（飽和）でアルカリ性にし、濃縮してＣＨ_３ＣＮを除去し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、生成物を黄色フィルムとして得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４５８．２）
化合物６８０の生成：

マイクロ波菅に４−｛２−［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳ（３０ｍｇ，１０当量）および５ｍｌのメタノールを加えた。反応混合物を１５０℃で３０分マイクロ波加熱した。反応は進んだが、完了しなかった。追加で３０ｍｇのＮａＨＳを仕込み、反応混合物を１５０℃で３０分マイクロ波加熱した。再び、１５ｍｇのＮａＨＳを充填し、１６０℃で２０分マイクロ波加熱した。固体をろ過により除去し、溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、アミン中間体を得た。このアミン（０．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）および塩化２−キノキサロイル（２０ｍｇ，２当量）と混合し、１６０℃で１０分マイクロ波加熱した。反応は、部分的に完了し、したがって、別に２当量の塩化２−キノキサロイルの（２０ｍｇ）を充填した後、反応物を１６０°で２０分マイクロ加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフ（ＣＨ_２Ｃｌ_２溶離液，０から５％ＭｅＯＨ勾配）で精製した。残渣を２５％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で３時間処理し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４８４．２）
３−クロロメチル−６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの生成：

撹拌した［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（１．０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、ゆっくりと塩化チオニル（２ｍｌ，７．５当量）を加えた。溶液は均質になり、次いで黄色の析出物が現れた。５分後、触媒量のＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を１時間撹拌し、濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）次いでエーテル（１×）でチェイスし、減圧乾燥した。１．５３ｇの黄色固体を得、これは定量的な収率であると考えられた。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝２９４．０）
化合物７００の生成：

置換え：３−クロロメチル−６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１２６ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を２ｍｌの１−メチル−ピペラジン中、１１０℃で３０分マイクロ波加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、メタノールでチェイスし、粗３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを得た。
ニトロ還元：前記残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、炭素上１０％パラジウムを撹拌しながら加えた。空気を排気し、代わりに窒素（３×）で満たし、Ｈ_２バルーン（１気圧）で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびペンタンでチェイスし、アミンを赤色油状物として得た。
アミド形成：前記アミンをピリジン（３ｍｌ）に溶解し、２−キノキサリルクロライド（６４ｍｇ，１．１当量）を含むマイクロ波菅に加え、１６０℃で３０分マイクロ波加熱した。反応は５０％しか完了しなかった。したがって、別に２−キノキサリルクロライドを充填し、加熱を１６０℃で３０分続けた。反応混合物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝５１２．２）
化合物７１４、７１５、７１６および７１７を、適正なアミンを使用して、化合物７００と類似の方法で生成した。（Ｂｏｃ保護基は、精製の前に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２５％ＴＦＡ処理を３時間行うことにより除去された。）
化合物７１８の生成：

６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３４２ｇ，１ｍｍｏｌ）を３：１エタノール：ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解した。反応混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を、追加の触媒を定期的に充填しながら、Ｈ_２バルーン（１気圧）で７日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮乾固し、ペンタンでチェイスし、アニリンをオレンジ色固体、２８９ｍｇとして得た。

前記生成物（５６ｍｇ，２００ｕｍｏｌ）からのアニリンの一部をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、２−キノキサリルクロライド（４６ｍｇ，１．２当量）とともに室温で一晩撹拌した。反応混合物をエタノールでクエンチし、濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタンでチェイスした。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、５０％飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。生成物をシリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２および０から５％メタノール勾配）で生成した。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４４４．１）
化合物７２０を、［６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−酢酸メチルエステルを出発物質として使用し、化合物７１８と同一の方法で生成した。

化合物７１９の生成：

６−｛２−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、１：１０ＴＨＦ：メタノール（３３ｍｌ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（４ｍｌ）水溶液とともに一晩撹拌した。反応の完了をＬＣ−ＭＳによって確かめた。反応混合物を濃縮し、有機物を除去し、水（２０ｍｌ）を充填した。アルカリ性（ｐＨ＝１３）の水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水層を４ＭのＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２）にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ペンタンで粉砕し、所望の生成物をオレンジ色固体として得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４１６．０）
化合物７２１を、類似するメチルエステルを出発物質として使用し、化合物７１９と同一の方法で生成した。

化合物７４５の生成：

置換え：３−クロロメチル−６−（２−ニトロ−フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（０．２００ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６８ｍｇ，５当量）およびトリエチルアミン（１４０ｕｌ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）中、マイクロ波によって１１０℃で３０分加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。

ニトロ還元：前記残渣をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）中のＮａＨＳ（６７ｍｇ，６当量）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。次の朝、別のＮａＨＳ（６７ｍｇ，６当量）を充填し、反応物を３時間で８５℃に加熱した。反応物を冷却し、濃縮乾固し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。

アミド形成：前記アミンをピリジン（３ｍｌ）に溶解し、２−キノキサリルクロライド（４６ｍｇ，１．２量）とともに室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。次いで、ＨＣｌで凍結乾燥し、ＨＣｌ塩を得た。（ＭＳ，Ｍ^＋＋Ｈ＝４５２．１）。

実施例２：サーチュイン調節剤の同定
蛍光偏光法または質量スペクトル分析法に基づくアッセイを、ＳＩＲＴ１活性の調節剤を同定するために使用した。同アッセイは、任意のサーチュインタンパク質の調節剤を同定するために使用してもよい。蛍光偏光法アッセイは、ｐ５３、公知のサーチュイン脱アセチル化標的物質のフラグメントに基づく２種の異なるペプチドの１つを利用する。化合物１〜１８を、ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）（ここで、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リシン残渣であり、Ｎｌｅはノルロイシンである）で示される１４アミノ酸残渣を有するペプチド１を含む基質を使用して試験した。ペプチドは、Ｃ末端が蛍光団ＭＲ１２１（励起６３５ｎｍ／放出６８０ｎｍ）で、およびＮ末端をビオチンで標識される。該ペプチド基質の配列は、いくつかの修正を含むｐ５３に基づく。特に、アセチル化リシン以外の全てのアルギニンおよびロイシン残渣は、脱アセチル化がない場合、ペプチドがトリプシン切断に対し非感受性であるように、セリンで置き換えられている。さらに、メチオニンは、合成および精製中に酸化を起こすかもしれないので、配列中に自然に存在するメチオニン残渣は、ノルロイシンで置き換えている。化合物１９〜５６を、ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ_［０］
−Ｋ（ＭＲ１２１）−ＥＥ−ＮＨ_２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）（ここで、Ｋ（ビオチン）ビオチン化リシン残渣であり、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リシン残渣であり、Ｎｌｅはノルロイシンであり、Ｋ（ＭＲ１２１）はＭＲ１２１蛍光団で修正されたリシン残渣である）で示される２０アミノ酸残渣を有するペプチド２を含む基質を使用して試験した。このペプチドは、Ｃ末端が蛍光団ＭＲ１２１（励起６３５ｎｍ／放出６８０ｎｍ）で、Ｎ末端がビオチンで標識される。該ペプチド基質の配列は、いくつかの修正を含むｐ５３に基づく。特に、アセチル化リシン残渣以外の全てのアルギニンおよびロイシン残渣は、脱アセチル化がない場合、ペプチドがトリプシン切断に対し非感受性であるように、セリンで置き換えられている。さらに、メチオニンは、合成および精製中に酸化を起こすかもしれないので、配列中に自然に存在するメチオニン残渣は、ノルロイシンで置き換えている。該アッセイにおける代替の基質として、以下のペプチド３を、化合物１９〜５６を試験するために使用することもできる。Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ_［０］−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）（ここで、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リシン残渣、およびＮｌｅはノルロイシンである。）ペプチドは、Ｃ末端が蛍光団５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／放出５８０ｎｍ）で標識される。ペプチド基質の配列も、いくつかの修正を含むｐ５３に基づく。さらに、合成および精製中に酸化を起こすかもしれないので、配列中に自然に存在するメチオニン残渣は、ノルロイシンで置き換えた。

ペプチド基質を、ＮＡＤ^＋の存在下、サーチュインタンパク質に暴露し、基質の脱アセチル化を可能にし、トリプシンによる切断に対し感受性があるようにした。次いでトリプシンを加え、反応を完了させ（すなわち、脱アセチル化基質が切断される）、ＭＲ１２１または５ＴＭＲフラグメントを放出した。次いで、ストレプトアビジンを反応系に加え、そこで、切断されていない基質（すなわち、残存する任意のアセチル化された基質）、および切断ペプチド基質（すなわち、ビオチン含有フラグメント）の非蛍光部分の両方を結合することができる。ストレプトアビジンに結合された完全長ペプチド基質に関し観察される蛍光偏光信号は、放出されたＭＲ１２１または５ＴＭＲＣ末端フラグメントに関し観察される蛍光偏光信号より高い。このように、得られた蛍光偏光は、脱アセチル化のレベルに逆比例する（たとえば、信号は、サーチュインタンパク質の活性に逆比例する）。結果を、適正な励起および放出フィルターを持つマイクロプレート蛍光偏光リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＭＤ）で読んだ。

ペプチド１を使用する蛍光偏光アッセイは、以下のようにして行った。０．５μＭのペプチド基質と１５０μＭのβＮＡＤ^＋とを、反応緩衝液（２５ｍＭのトリス−アセテートｐＨ８，１３７ｍＭのＮａ−Ａｃ，２．７ｍＭのＫ−Ａｃ、１ｍＭのＭｇ−Ａｃ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％プルロニックＦ１２７、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２５％のＢＳＡ、０．１５ｍＭのニコチンアミド）中、０．１μｇ／ｍＬのＳＩＲＴ１で、３７℃６０分培養する。試験化合物１〜１８を、ＤＭＳＯに可溶化し、０．７μＭ〜１００μＭの範囲の１１の濃度で、反応系に加えた。

ペプチド２に使用する蛍光偏光アッセイは、以下のように行ってもよい。０．５μＭのペプチド基質と１２０μＭのβＮＡＤ^＋とを、反応緩衝液（２５ｍＭのトリス−アセテートｐＨ８、１３７ｍＭのＮａ−Ａｃ、２．７ｍＭのＫ−Ａｃ、１ｍＭのＭｇ−Ａｃ、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、０．１％のプルロニックＦ１２７、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２５％のＢＳＡ）中、３ｎＭのＳＩＲＴ１で、２５℃２０分培養した。試験化合物１９〜５６を、ＤＭＳＯに可溶化し、３倍希釈で、３００μＭ〜０．１５μＭの範囲の１０の濃度で反応系に加えた。

ＳＩＲＴ１で培養した後、ニコチンアミドを反応系に加え、最終濃度を３ｍＭとし、脱アセチル化反応を停止し、０．５μｇ／ｍＬのトリプシンを加え、脱アセチル化された基質を切断した。反応系を、１μＭのストレプトアビジンの存在下、３７℃で３０分培養した。蛍光偏光を、励起波長（６５０ｎｍ）および放出波長（６８０ｎｍ）で測定した。次いで、種々の濃度の試験化合物の存在下でのサーチュインタンパク質の活性のレベルを測定し、試験化合物の非存在下でのサーチュインタンパク質の活性のレベルおよび／または前記ネガティブコントロール（たとえば、抑制のレベル）およびポジティブコントロール（たとえば活性のレベル）におけるサーチュインタンパク質の活性のレベルと比較することができる。

蛍光偏光法アッセイに関し、サーチュイン活性抑制の制御は、反応の開始時にネガティブコントロールとして１μＬの５００ｍＭニコチンアミドを加えることによって行う（たとえば、最高サーチュイン抑制の測定を可能にするために）。サーチュイン活性の活性化の制御を、化合物の代わりに１μＬのＤＭＳＯとともに、３ｎＭのサーチュインタンパク質を使用して行い、基質のベースライン脱アセチル化に到達した（たとえば、正規化サーチュイン活性を測定するために）。

質量スペクトル分析法に基づくアッセイを、以下に示すＡｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ_［０］−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）（ここで、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リシン残渣であり、Ｎｌｅはノルロイシンである）２０アミノ酸残渣を有するペプチドを利用する。ペプチドは、Ｃ末端が蛍光団５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／放出５８０ｎｍ）で標識される。ペプチド基質の配列は、いくつかの修正を含むｐ５３に基づく。さらに、メチオニンは合成および精製中に酸化を起こすかもしれないので、配列中に自然に存在するメチオニン残渣は、ノルロイシンで置き換えた。

質量スペクトルアッセイを以下のように行う。０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ^＋を、反応緩衝液（５０ｍＭのトリス−アセテートｐＨ８，１３７ｍＭのＮａＣｌ，２．７ｍＭのＫＣｌ，１ｍＭのＭｇＣｌ_２，５ｍＭのＤＴＴ，０．０５％ＢＳＡ）中で、１０ｎＭのＳＩＲＴ１を用いて、２５℃で２５分培養した。試験化合物を先に記載した反応系に加えてもよい。ＳｉｒＴ１遺伝子をベクターを含むＴ７−プロモーターにクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）に転移する。ＳＩＲＴ１による培養の２５分後、１０μＬの１０％ギ酸を加え、反応を停止させる。反応系を密封し、後の質量スペクトル分析のため冷凍する。基質ペプチドの質量の定量は、脱アセチル化ペプチド（生成物）に比べて、アセチル化度（すなわち、出発物質）の正確な測定を可能にする。

質量スペクトル分析を基礎とするアッセイに関し、サーチュイン活性抑制の制御は、反応の開始に、１μＬの５００ｍＭニコチンアミドを、ネガティブコントロールとして加えることによって行う（たとえば、最高サーチュイン抑制の測定を可能にするために）。サーチュイン活性の活性化の制御を、化合物の代わりに１μＬのＤＭＳＯとともに、１０μＭのサーチュインタンパク質を使用して行い、アッセイの線形範囲内のある時点で、基質の脱アセチル化の量を測定する。この時点は、試験化合物のために使用したものと同じであり、線形範囲内であり、終点は速度の変化を表す。

前記アッセイのそれぞれに監視、ＳＩＲＴ１タンパク質が発現し、以下のように精製した。ＳｉｒＴ１遺伝子を、ベクターを含有するＴ７−プロモーターにクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）に転移する。タンパク質を、Ｎ末端Ｈｉｓ−標識融合タンパク質として１ｍＭのＩＰＴＧを用いて、１８℃一晩誘導することによって発現させ、３０，０００×ｇで収集した。細胞を、溶解緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、２ｍＭのトリス［２−カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭのＺｎＣｌ_２、２００ｍＭのＮａＣｌ）中で、リゾチームを使用して溶解し、さらに、完全に細胞溶解するため、１０分間音波処理を行った。タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）で精製し、純粋タンパク質を含むフラクションを、プールし、濃縮し、サイジングカラム（ＳｅｐｈａｄｅｘＳ２００ ２６／６０グローバル）からあふれ出させた。可溶性タンパク質を含むピークを集め、イオン交換カラム（ＭｏｎｏＱ）上を走らせた。勾配溶出（２００ｍＭ〜５００ｍＭのＮａＣｌ）により純粋タンパク質を得た。このタンパク質を濃縮し、透析緩衝液（２０ｍＭのトリスＨＣｌ、２ｍＭのＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。タンパク質を小分けし、−８０℃でさらに使用する時まで冷凍した。

ＳＩＲＴ１を活性化したサーチュイン調節化合物を、先に記載したアッセイを使用して、同定した。それらを以下の表４に示す。ＳＩＲＴ１を抑制したサーチュイン調節化合物を、先に記載したアッセイを使用して同定した。それらを表５に示す。蛍光偏光アッセイ（ＦＰ）または質量スペクトルアッセイ（ＭＳ）において、化合物を活性化するＥＤ_５０値を、Ａ’（ＥＤ_５０＝＜５μＭ）、Ａ（ＥＤ_５０＝５〜５０μＭ）、Ｂ（ＥＤ_５０＝５１〜１００μＭ）、Ｃ（ＥＤ_５０＝１０１〜１５０μＭ）およびＤ（ＥＤ_５０＝＞１５０μＭ）で表す。ＮＴは、示されたアッセイを用いて試験しなかった化合物を意味する。ＮＡは、化合物が、示されたアッセイで活性でなかったことを意味する。ＭＳで測定された活性化の倍数は、Ａ（活性化倍数＞２５０％）、Ｂ（活性化倍数＜２５０％）またはＣ（活性化なし）で表す。ＳＩＲＴ１の活性化に関するレスベラトロールのＥＤ_５０は、１６μＭであり、ＭＳアッセイにおけるＳＩＲＴ１に関するレスベラトロールの活性化倍数は、約２００％である。同様に、化合物を抑制するＩＣ_５０値を、Ａ（ＩＣ_５０＝＜５０μＭ）、Ｂ（ＩＣ_５０＝５１〜１００μＭ）、Ｃ（ＩＣ_５０＝１０１〜１５０μＭ）およびＤ（ＩＣ_５０＝＞１５０μＭ）で表す。

実施例３：ＳＩＲＴ３を使用するサーチュイン調節剤の同定
ＳＩＲＴ３活性の調節剤を同定するために、蛍光偏光アッセイを使用した。同じアッセイを、任意のサーチュインタンパク質の調節剤を同定するために使用してもよい。該アッセイは、ヒストンＨ４、公知のサーチュイン脱アセチル化標的物質のフラグメントに基づくペプチド基質を利用する。基質は、以下に示すビオチン−ＧＡＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＶＬＫ（ＭＲ１２１）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）ここで、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リシン残渣である）の１４アミノ酸残渣を有するペプチドを含む。ペプチドは、Ｃ末端が蛍光団ＭＲ１２１（励起６３５ｎｍ／放出６８０ｎｍ）で、およびＮ末端がビオチンで標識されている。

ペプチド基質を、ＮＡＤ^＋の存在下、サーチュインタンパク質に暴露し、基質の脱アセチル化を可能にし、トリプシンによる切断に対し感受性があるようにする。次いでトリプシンを加え、反応を完了させ（すなわち、脱アセチル化基質が切断される）、ＭＲ１２１フラグメントを放出する。次いで、ストレプトアビジンを反応系に加え、そこで、切断されていない基質（すなわち、残存する任意のアセチル化された基質）、および切断ペプチド基質（すなわち、ビオチン含有フラグメント）の非蛍光部分の両方を結合することができる。ストレプトアビジンに結合された完全長ペプチド基質に関し観察される蛍光偏光信号は、放出されたＭＲ１２１Ｃ末端フラグメントに関し観察される蛍光偏光信号より高い。したがって、得られた蛍光偏光は、脱アセチル化のレベルに逆比例する（たとえば、信号は、サーチュインタンパク質の活性に逆比例する）。結果を、適正な励起および放出フィルターを持つマイクロプレート蛍光偏光リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＭＤ）で読んだ。

蛍光偏光アッセイは、以下のように行ってもよい。０．５μＭのペプチド基質と５０μＭのβＮＡＤ^＋とを、反応緩衝液（２５ｍＭのトリス−アセテートｐＨ８、１３７ｍＭのＮａ−Ａｃ、２．７ｍＭのＫ−Ａｃ、１ｍＭのＭｇ−Ａｃ、０．１％のプルロニックＦ１２７、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．０２５％ＢＳＡ）中、２ｎＭのＳＩＲＴ３を用いて、３７℃で６０分培養する。試験化合物をＤＭＳＯに可溶化し、０．７μＭ〜１００μＭの範囲の１１の濃度で、反応系に加える。アッセイに使用したＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端Ｈｉｓ標識を持つヒトＳＩＲＴ３のアミノ酸残渣１０２−３９９に対応した。タンパク質を、大腸菌中で過剰発現させ、標準の技術を用いニッケルキレートで精製した。ＳＩＲＴ３による培養の６０分後、ニコチンアミドを反応系に加え、最終濃度を３ｍＭとし、脱アセチル化反応を停止し、０．５μｇ／ｍＬのトリプシンを加え、脱アセチル化基質を切断する。１ｍＭのストレプトアビジンの存在下、反応系を３７℃で３０分培養した。蛍光偏光を、励起波長（６５０ｎｍ）および放出波長（６８０ｎｍ）で測定する。次いで、種々の濃度の試験化合物の存在下、サーチュインタンパク質の活性のレベルを測定し、試験化合物の非存在下のサーチュインタンパク質の活性のレベルおよび／または先に記載したネガティブコントロール（たとえば、抑制のレベル）およびポジティブコントロール（たとえば、活性化のレベル）におけるサーチュインタンパク質の活性のレベルと比較することができる。

サーチュイン活性の抑制の制御は、反応の開始時に３０ｍＭのニコチンアミドを加えることにより行う（たとえば、最高サーチュイン抑制の測定を可能にするために）。サーチュイン活性の活性化の制御は、０．５μｇ／ｍＬのサーチュインタンパク質を使用して行い、基質のベースライン脱アセチル化に到達する（たとえば、正規化サーチュイン活性を測定するために）。

ＳＩＲＴ３を活性化したサーチュイン調節化合物を、前記アッセイを使用して同定した。それらを表６に示す。ＳＩＲＴ３を抑制したサーチュイン調節化合物を、前記アッセイを使用して同定した。それらを表７に示す。化合物活性化に関するＥＤ_５０値を、Ａ（ＥＤ_５０＝＜５０μＭ）、Ｂ（ＥＤ_５０＝５１〜１００μＭ）、Ｃ（ＥＤ_５０＝１０１〜１５０μＭ）およびＤ（ＥＤ_５０＝＞１５０μＭ）で表す。ＳＩＲＴ３の活性に関するレスベラトロールのＥＤ_５０は、＞３００ｕＭであった。同様に、化合物を抑制するＩＣ_５０値を、Ａ（ＩＣ_５０＝＜５０μＭ）、Ｂ（ＩＣ_５０＝５１〜１００μＭ）、Ｃ（ＩＣ_５０＝１０１〜１５０μＭ）およびＤ（ＩＣ_５０＝＞１５０μＭ）で表す。

実施例４：サーチュイン活性の細胞ベースアッセイ
脂肪動員アッセイ ３Ｔ３Ｌ１細胞を、３０，０００個の細胞／ｍｌ、２ｍｌとともに、２４−ウェルプレート中のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）／１０％の新生牛血清に置く。次いで、このウェルを、１００ｎＭのロシグリタゾンの添加によって、分化を可能とする。未分化のコントロール細胞は、アッセイの間中、新鮮なＤＭＥＭ／１０％新生牛血清中に維持する。４８時間（２日）目に、脂肪生成を、ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清／０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）／１μＭのデキサメタソンの添加によって開始する。９６時間（４日）目に、脂肪生成を、培地の除去および２ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清を、１０μｇ／ｍＬのインスリンあるいは１００ｎＭのロシグリタゾンのどちらかとともに各ウェルに加えることによって、進行させる。１４４時間（６日）および１９２時間（８日）目に、全ウェルをＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清に変える。

２４０時間（最初の細胞の平板培養から１０日）目に、濃度の範囲での試験化合物を、１００ｎＭのロシグリタゾンとともに、３本の個別のウェルに加える。未分化細胞の３つのウェルを、ＤＭＥＭ／１０％新生牛血清中に維持し、分化コントロール細胞の３つのウェルを、１００ｎＭのロシグリタゾンを含む新鮮なＤＭＥＭ／１０％新生牛血清中に維持する。脂肪動員のポジティブコントロールとして、レスベラトロール（ＳＩＲＴ１活性化剤）を、１００μＭ〜０．４μＭの３倍希釈の範囲の濃度で使用する。

３１２時間（１３日）目に、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。０．５ｍＬのオイルレッドＯ溶液（脂肪生成アッセイキット，Ｃａｔ．＃ＥＣＭ９５０中にある，Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）を、バックグラウンドコントロールとして細胞を持たないウェルを含む、ウェル毎に適用する。プレートを室温で１５分培養し、次いでオイルレッドＯ着色溶液を除き、ウェルを、１ｍＬの洗浄溶液（脂肪生成アッセイキット）で３回洗浄する。最後の洗浄液を除去した後、染色されたプレートを可視化し、スキャンまたは写真を撮る。染料を抽出（脂肪生成アッセイキット）し、プレートリーダーを用い５２０ｎｍで定量化する。定量結果およびビジュアル結果を図１６に示す。
第一背側根神経節（ＤＲＧ）細胞保護アッセイ 試験化合物を、（Ａｒａｋｉら（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０５（５６８６）：１０１０−３）記載の軸索保護アッセイで試験する。つまり、Ｅ１２．５胚からのマウスＤＲＧ移植片を、１ｎＭの神経成長因子の存在下、培養する。５−フルオロウラシルを培養培地に加えることによって、非神経細胞を培養物から取り除く。軸索離断の１２〜２４時間前に、試験化合物を加える。神経線維の離断を、インビトロ（ＤＩＶ）で、１０〜２０日目に、１８−ゲージ針を用いて行い、神経細胞細胞体を除いた。

実施例５：ＡＴＰ細胞ベースアッセイ
この実施例は、ＳＩＲＴ１活性化剤の効果、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞における細胞ＡＴＰレベル上のレスベラトロールを記載する。細胞ＡＴＰレベルは、細胞代謝性ラットおよび、ひいては、ミトコンドリアの機能の間接測定である。ＳＩＲＴ１活性化は、インビボでミトコンドリア生合成の増加とリンクしていたので、この実験は、細胞ＡＴＰレベルを読出しとして使用して、レスベラトロールがミトコンドリアの機能を増加したかどうかを決定するように、設計する。ＡＴＰアッセイを、細胞ＡＴＰレベルが、生存可能な細胞に正規化できるように、細胞生育力アッセイと組合わせる。細胞ＡＴＰレベルを、ＡＴＰＬｉｔｅ １Ｓｔｅｐキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を使用して測定し、細胞生育力を、細胞浸透性染料、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）を使用して測定した。

細胞ＡＴＰアッセイは、ＡＴＰレベルおよびある細胞サンプルの生育力の両方を測定する多重アッセイである。このアッセイは、９６−ウェルアッセイプレートで実施され、データーは、アッセイプレート中の各ウェルに関し、［ＡＴＰ］／生育力として報告される。

ＡＴＰＬｉｔｅ １Ｓｔｅｐ^ＴＭキットは、ＡＴＰ検出のためのシングルステップ発光細胞ベースアッセイである。キットは、Ｄ−ルシフェリンおよびホタル（フォチヌス・ピラリス（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ））酵素ルシフェラーゼで構成される凍結乾燥された基質混合物を含む。さらに、該キットは、細胞膜の溶解を誘発する洗浄剤ベースの再構成緩衝液を含む。アッセイ混合物中のルシフェラーゼは、遊離細胞ＡＴＰとＤ−ルシフェリンとの間の反応を触媒し、以下に概要を述べる概略反応に従って、生体発光を起こす。作られた光の量は、細胞ＡＴＰ濃度に比例する。

ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）アッセイは、細胞増殖培地に添加される可溶性、非毒性、細胞浸透性染料を利用するシングルステップアッセイである。この染料は、死細胞ではなく生細胞中で電子還元を受ける。還元された染料生成物は蛍光信号を出し、これを蛍光プレートリーダー（励起５４５ｎｍおよび放出５７５ｎｍ）でモニターすることができる。あるウェルで発生した蛍光量は、生細胞の数に比例する。このアッセイによって発生する生育力信号を、ＡＴＰＬｉｔｅ １Ｓｔｅｐ（商標）アッセイ結果からＡＴＰ信号を正規化するために使用する。細胞ＡＴＰアッセイの試験物質の生成：レスベラトロールを計量し、茶色のバイアル中に置いた。物質を、１００％ベヒクル（ＤＭＳＯ）に溶解し、最終濃度１０ｍＭを得る（原液）。原液を、ＳＯＰ７．１０に記載するように、１００％ＤＭＳＯで連続的に希釈した。化合物プレート中のレスベラトロールの最終濃度は、０．００８、０．０２３、０．０６９、０．２０６、０．６１７、１．８５２、５．５５６、１６．６６７、５０および１５０μＭであった。

ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（１００μＬ）における細胞ＡＴＰレベル上のレスベラトロールの効果を、記載したような細胞ＡＴＰアッセイを使用して試験した。実験計画を図１にまとめる。このアッセイでは、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（米国ティッシュ・カルチャー・コレクション，ＡＴＣＣから入手）を、９６ウェルマイクロプレートに種を埋めた（１０^４個の細胞／ウェル）。ＮＣＩ−Ｈ３５８成長培養培地は、１０％ＦＢＳ、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１００単位／ｍＬのペニシリンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で構成されている。３個の複製細胞マイクロプレートを、１５μＬの１０種類の濃度のレスベラトロール（０．００８、０．０２３、０．０６９、０．２０６、０．６１７、１．８５２、５．５５６、１６．６６７、５０および１５０μＭ）または１５μＬのベヒクル（ＤＭＳＯ；最終濃度０．５％；１プレートにつき１２個の複製）で処理した。細胞増殖条件下での化合物処理の４８時間後、プレートを培養器からはずし、１５μｌのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）染料を各ウェルに加えた。細胞マイクロプレートを、成長条件下、２時間染料で培養し、蛍光を、プレートリーダーを使用して続けて測定した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）を含む培地を取り除き、プレートを、１ウェル当たり１００μｌのＰＢＳで洗浄した。この洗浄液を取り除き、２００μｌの１×ＡＴＰＬｉｔｅ １Ｓｔｅｐ試薬を各ウェルに加えた。次いで、発光を、プレートリーダーを使用して測定した。発光スキャンで測定した各ウェルのＡＴＰ信号を、蛍光スキャンで測定した、その対応する細胞生育力値に正規化し、生細胞単位当たりの平均ＡＴＰレベル（ＡＴＰ／ｖ細胞）を出した。次いで、各処理のＡＴＰ／ｖ細胞を、それぞれの細胞マイクロプレートの平均ベヒクルＡＴＰ／ｖ細胞に正規化し、正規化ＡＴＰ／ｖ細胞（正常ＡＴＰ／ｖ細胞）を得た。最後に、それぞれ独特の処理の正常ＡＴＰ／ｖ細胞をプレート複製にわたって平均化し、平均正常ＡＴＰ／ｖ細胞を出した。細胞ＡＴＰレベルを増加させるレスベラトロールの用量は、１０を超える正規化ＡＴＰ／ｖ細胞値である。正規化ＡＴＰ／ｖ細胞における最高増加の５０％をもたらすレスベラトロールの濃度（ＥＣ５０ＡＴＰ）を、Ｓ字型用量−応答曲線モデルを使用して、最良適合曲線分析によって測定した。

１０種類の濃度のレスベラトロールまたはベヒクル単独で処理した細胞のＡＴＰレベルを測定した。これらのＡＴＰレベルのそれぞれを、対応する処理ウェル中の細胞生育力に正規化し、ＡＴＰ／ｖ細胞値を出した。各ＡＴＰ／ｖ細胞値を、そのそれぞれの細胞マイクロプレートに関するその平均ベヒクルＡＴＰ／ｖ細胞値に、連続的に正規化した。

データーを、正規化ＡＴＰ／ｖ細胞（任意の単位）として表す。図２に、対応正規化ＡＴＰ／ｖ細胞値に対してプロットした、１０種類の濃度のレスベラトロールの最良適合、Ｓ字型用量−応答曲線を示す。これらの値は、３つのプレート複製の平均を表す。レスベラトロールは、用量依存的様式で、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞における細胞ＡＴＰレベルを増やす。細胞ＡＴＰレベルにおける最高の増加は、３．０倍であり、５０μＭレスベラトロールの処理で起こった。レスベラトロールのＥＣ５０ＡＴＰを測定すると、２９μＭであった。

実施例６：ＡＴＰ細胞ベースアッセイによる試験化合物のスクリーニング
数多くの化合物を、実施例５で記載したアッセイで、ＡＴＰレベル上の影響に関しスクリーニングした。結果を表８に示す。細胞内ＡＴＰレベルを上げた化合物のＥＤ_５０値を、Ａ（ＥＤ_５０＝＜５０μＭ）、Ｂ（ＥＤ_５０＝５１〜１００μＭ）、Ｃ（ＥＤ_５０＝１０１〜１５０μＭ）およびＤ（ＥＤ_５０＝＞１５０μＭ）で表す。ＮＡは、化合物を示されたアッセイで試験しなかったことを意味する。同様に、細胞内ＡＴＰレベルを下げた化合物のＩＣ_５０値を、Ａ（ＩＣ_５０＝＜５０μＭ）、Ｂ（ＩＣ_５０＝５１〜１００μＭ）、Ｃ（ＩＣ_５０＝１０１〜１５０μＭ）およびＤ（ＩＣ_５０＝＞１５０μＭ）で表す。

等価物
本発明は、特に、サーチュイン活性化化合物およびその使用方法を提供する。本発明の特定の実施形態を検討してきたが、前記明細書は、説明的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形が、この明細書を精査した時、当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項およびそれらの等価物の全範囲、ならびに明細書およびそれらの変形によって決定するべきである。

参照による組入れ
本明細書に記載された全ての刊行物および特許は、以下に挙げる項も含んで、それらの個々の刊行物または特許が参照によって組入れることを特別におよび個別に示すように、その全体を、参照によって本明細書に組入れられる。矛盾する場合、本明細書のいかなる定義も含め、本明細書が優先する。

また、公共のダーターベースのエントリーに相関する受託番号を記載するいかなるポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列、たとえば、ゲノム研究所（Ｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＴＩＧＲ）（ｗｗｗ．ｔｉｇｒ．ｏｒｇ）および／または国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）によって記載されるようなものも、その全体を参照によって組入れる。

また、以下のＰＣＴ公報国際公開第２００５／００２６７２号、第２００５／００２５５５号および第２００４／０１６７２６号も、参照によって組み入れられる。

図１は、実施例５で記載する細胞ＡＴＰアッセイの概略図を示す。 図２は、レスベラトロール治療後の細胞内のＡＴＰレベルに関する用量−応答曲線を示す。

Claims (10)

1. 式（XIV）：
   

   

   の化合物、またはその塩であって、該式において、
   Ｒ^２３およびＲ^２４の各々は、Ｈ、−ＣＨ_３または可溶化基から独立して選択され；
   Ｒ^２５は、Ｈまたは可溶化基から選択され；そして
   Ｒ^１９は：
   

   

   であり：
   各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、Ｎ、ＣＲ^２０、またはＣＲ_１’から独立して選択され；
   Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３のうちの０〜２個は、Ｎであり； ０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；そして
   ０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルであり；
   各Ｒ^２０は、Ｈまたは可溶化基から独立して選択され；
   可溶化基は、
   

   

   または−（ＣＨ _２ ） _ｎ −Ｒ ^１０２ から選択され、式中、ｎは、１または２であり；Ｒ ^１０２ は、−ＯＨ、
   

   

   より選択され；
   Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；そして
   各Ｒ_１’は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルから独立して選択され；そして
   Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式アリールもしくは二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールから選択され、ただし、Ｒ^３１は２，４−ジメトキシフェニルではない、化合物。
2. Ｒ^２５が、Ｈ、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、または
   

   

   から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２３およびＲ^２４がＨである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１９が、フェニルまたはピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１９が必要に応じて置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
6. 前記フェニルが：
   ａ）３個までの−Ｏ−ＣＨ_３基；または
   ｂ）１個の−Ｎ（ＣＨ_３）_２基
   で必要に応じて置換されている、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^２１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
8. 医薬組成物であって：
   ａ）式（XIV）：
   

   

   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において：
   Ｒ^２３およびＲ^２４の各々は、Ｈ、−ＣＨ_３または可溶化基から独立して選択され；
   Ｒ^２５は、Ｈまたは可溶化基から選択され；そして
   Ｒ^１９は：
   

   

   であり：
   各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、Ｎ、ＣＲ^２０、またはＣＲ_１’から独立して選択され；
   Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３のうちの０〜２個は、Ｎであり； ０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；そして
   ０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルであり；
   各Ｒ^２０は、Ｈまたは可溶化基から独立して選択され；
   可溶化基は、
   

   

   または−（ＣＨ _２ ） _ｎ −Ｒ ^１０２ から選択され、式中、ｎは、１または２であり；Ｒ ^１０２ は、−ＯＨ、
   

   

   より選択され；
   Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；そして
   各Ｒ_１’は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルから独立して選択され；そして
   Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式アリールもしくは二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールから選択される、化合物；
   ならびに
   ｂ）薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤、
   を含有する、医薬組成物。
9. 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤および請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
10. インスリン抵抗性、メタボリック症候群、糖尿病、もしくはその合併症を処置もしくは予防するため、または被験体におけるインスリン感受性を増加させるための医薬組成物であって、該医薬組成物は、式（XIV）：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、該式において：
    Ｒ^２３およびＲ^２４の各々は、Ｈ、−ＣＨ_３または可溶化基から独立して選択され；
    Ｒ^２５は、Ｈまたは可溶化基から選択され；そして
    Ｒ^１９は：
    

    

    であり：
    各Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２およびＺ_１３は、Ｎ、ＣＲ^２０、またはＣＲ_１’から独立して選択され；
    Ｚ_１０、Ｚ_１１、Ｚ_１２またはＺ_１３のうちの０〜２個は、Ｎであり； ０〜１個のＲ^２０は可溶化基であり；そして
    ０〜１個のＲ_１’は、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルであり；
    各Ｒ^２０は、Ｈまたは可溶化基から独立して選択され；
    可溶化基は、
    

    

    または−（ＣＨ _２ ） _ｎ −Ｒ ^１０２ から選択され、式中、ｎは、１または２であり；Ｒ ^１０２ は、−ＯＨ、
    

    

    より選択され；
    Ｒ^２１は、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝ＮＲ_１’）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＣＲ_１’Ｒ’_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’＝ＣＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＲ_１’−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１’−ＣＲ_１’Ｒ’_１−ＣＲ_１’Ｒ’_１−、−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲ_１’−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ_１’Ｒ_１’−から選択され；そして
    各Ｒ_１’は、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_３の直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルから独立して選択され；そして
    Ｒ^３１は、必要に応じて置換された単環式アリールもしくは二環式アリール、または必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールもしくは二環式ヘテロアリールから選択される、医薬組成物。

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