JPH09504531A - ５‐アリールイソキサゾール‐４‐イル‐置換された２‐アミノカルボン酸化合物 - Google Patents

５‐アリールイソキサゾール‐４‐イル‐置換された２‐アミノカルボン酸化合物

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JPH09504531A JP7512970A JP51297095A JPH09504531A JP H09504531 A JPH09504531 A JP H09504531A JP 7512970 A JP7512970 A JP 7512970A JP 51297095 A JP51297095 A JP 51297095A JP H09504531 A JPH09504531 A JP H09504531A
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Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ〔式中Ａは結合又は架橋基てある；Ｂは−ＣＨ(ＮＲ’Ｒ”)−ＣＯＯＨ基（式中Ｒ’及びＲ”は独立して水素又はＣ1-6アルキルである。）の基か又はＢは式II（式中Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は置換基である；又はＲ3及びＲ4又はＲ4及びＲ2は連結して環を形成する。）である；ＥはＯ，Ｓ，ＣＯＯ，(ＣＨ2)n−ＣＯＯ，Ｏ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯ又はＳ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯ（式中ｎは１−６の整数である。）、５-テトラゾリル基、５-テトラゾリル-Ｃ1-6アルキル基、３-ヒドロキシイソオキサゾリル基又は３-ヒドロキシイソオキサゾリル-Ｃ1-6アルキル基である；Ｒ1は場合により置換されたアリール又はヘテロアリール残基である。〕の(５-アリールイソオキサゾール-４-イル)-又は(５-アリールイソチアゾール-４-イル)-置換された２-アミノカルボン酸化合物は、大脳虚血、ハンチングトン病、てんかん障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、精神分裂病、苦痛、うつ病又は不安の治療のために有用な興奮性アミノ酸レセプターリガンドである。

Description

【発明の詳細な説明】 ５-アリールイソオキサゾール-４-イル-置換された２-アミノカルボン酸化合 物 発明の分野 本発明は、(５-アリールイソオキサゾール-４-イル)-置換された２-アミノカ ルボン酸誘導体の新規なクラスの化合物に関し、これは大脳虚血、ハンチングト ン病、てんかん障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、精神分裂病、苦痛、 うつ病及び不安の治療に有用な興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）レセプターリガンドで ある。発明の背景 過去３０年間、中枢神経系（ＣＮＳ）に於ける興奮のメカニズムに関する多く の研究の結果として、現在(Ｓ)-グルタマート（Ｇｌｕ）がＣＮＳ中で主要なＥ ＡＡ神経伝達物質であるということで意見が一致している(Lodge，D.Excitatory Amino Acids in Health and Disease．J．Wiley & Sons: Chichester，1988; W heal，H.; Thomson，A．Excitatory Amino Acids and Synaptic Transmission． Academic Press: London，1991; Meldrum，B.S.Excitatory Amino Acid Antagon ists．Blackwell Sci．Publ.: Oxford，1991; Krogsgaard-Larsen，P.; Hansen ，J.J．Excitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonist and Antagonist s．E．Horwood: Chichester，1992)．Ｇｌｕ-作動神経伝達物質は多数のレセプ ターによって伝えられ、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイニン酸、メタボトロピック及 びレセプターのＬ-ＡＰ４クラスと呼称される少なくとも５個の異質性フアミリ ーに分類される(Monaghan，D.T.，等．Ann．Rev．pharmacol．Toxicol．1989，2 9，365-402; Watkins，J．C.,; Krogsgaard-Larsen，P.; Honore，T．Trends Ph armacol．Sci．1990，11，25-33; Simon，R.P．Excitatory Amino Acids．Thiem e Med．Publ.: New York．1992)． ＥＡＡレセプターによって伝えられる過剰の興奮（興奮毒性）が発作、頭部損 傷、窒息、クモ膜下出血、心臓停止及び他の状況の後の大脳虚血にもっとも重要 なファクターであるという見解を裏付ける極めて強力な証拠である(Lodge，D., 1988 supra; Meldrum，B.S.，1991 supra)．種々の虚血状態によって引き起され る傷害をＧｌｕ-拮抗剤の投与により阻害することができることは、動物実験で 示されている。したがって虚血発作の原因となる症状でＥＡＡレセプターの異な るクラスの相互の重要性は明らかではないが、ＥＡＡレセプター拮抗剤がこの状 態で体内で効力のある治療剤であると一般に承認されている。 神経化学及び薬理学的研究の異なる方面から導かれた証拠を集めると、正常で ないＥＡＡレセプターメカニズムが、恐らく“興奮毒性”も含めてハンチングト ン病(Young，A.B.,;等．Science 1988，241，981-983)，てんかん障害(Krogsgaa rd-Larsen，P.; Hansen，J.J.，1992 uspra)，パーキンソン病（Klockgether，T .;Turski，L．Trends．Neurocsi．1989，12，285-286）及びアルツハイマー病(G reenamyre，J.T.; Maragos，W.F．Cerebrovasc．Brain．Metab．Rev．1993，5， 61-94; Francis，P.T.，et al．J．Neurochem．1993，60，1589-1604)で作用す ると示唆される。 更に、中枢ＥＡＡレセプターは精神分裂病(Reynolds，G.P．Tharmacol．Sci． 1992，13，116-121)，苦痛及び不安(Drejer，J．ln: Excitatory Amino Acid Re ceptors: Design of（Eds．Krogsgaard-Larsen，P.; Hansen，J.J.）E．Horwood : Chichester 1992，pp．352-375)及びうつ病(Trullas，R.，Skolnick，P.，Eur ．J．Pharmacol．1990，185，1-10 and Trullas et al.，Eur．J．Pharmacol．1 991，203，379-385)．の原因となるシナップスメカニズムに関与する。したがっ てＥＡＡレセプターの低減された機能（ＥＡＡ低活性）は、たとえば虚血(Deuts ch，S.I.; et al．Clin．Neuropharmacol．1989，12，myre，J.T.; et al．Prog ．Neuro-Psychopharmacol．& Biol．Psychiat．1988，12，421-430)で作用する と考えられる。“興奮毒性”もＥＡＡ低活性もアルツハイマー病に関係する複雑 なメカニズムに関連すると考えられる(Greenamyre，J.T.; 1988supra; Greenamy re，J.T.; Maragos，W.F.，1993，supra)． したがって、ＥＡＡレセプターリガンドは、大脳虚血、ハンチングトン病、て んかん障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、不安、精神分裂病、うつ病及 び苦痛の治療に有用であると考えられる。 今までテストされた、ほとんどのＥＡＡレセプター作動物質は、典型的系で多 かれ少なかれ著しい神経毒性を示し、それゆえにこの様な化合物の臨床使用は制 限される(Carlsson，M.; Carlsson，A．Trends．Neurosci．1990，13，272-276) (Willetts，J.; Balster，R.L.; Leander，J.D．Trends．Pharmacol．Sci．1990 ，11，423-428)． 作動と拮抗の間で適当なバランスを示す部分的ＥＡＡ作動剤は一方で著しい治 療上の興味を有する。上記症状参照(Greenamyre，J.T.; 1988 supra；Christens en，I.T．等; Drug．Des．Del．1989，5，57-71; Francis，P.T.; et al．J．Ne urochem．1993，60，1589-1604)．部分的作動剤はそのＥＡＡ拮抗特性の理由で 治療上有用な神経保護を示し、同時に特別なＥＡＡレセプターによって伝えられ る神経伝達の全遮断を妨げるのに十分に作動する。 ＡＴＰＡ、すなわちＡＭＰＡ((ＲＳ)-２-アミノ-３-(３-ヒドロキシ-５-メチ ルイソオキサゾール-４-イル)プロピオン酸)の５-ｔ-ブチル同族体は、系統的に 活性であると記載されている。したがって動物に神経毒性作用を示すと報告され ていない(Ornstein，P.L.等; J．Med．Chem．1993，36，2046-2048; Lauridsen ，J.; Honore，T.; Krogsgaard-Larsen，P.J．Med．Chem．1985，28，668-672) ． ＡＭＰＡそれ自体の様に、多数の単-及び二環状ＡＭＰＡ同族体はＡＭＰＡレ セプターで選択的作動を示すことが分った(Hansen，J.J.; Krogsgaard-Larsen， P．Med．Rev．1990，10，55-94; Krogsgaard-Larsen，P.; Hansen，J.J.，1992s upra;).これらの同族体の１つ、(ＲＳ)-２-アミノ-３-(３-ヒドロキシ- 的作動特徴を示す(Christensen，I.T．等; 1989，supra)． 上記の文献から明らかな様に、ＣＮＳへの良好な浸透を有する非神経毒性ＣＮ Ｓ-活性ＥＥＡレセプターリガンドは、上記の種々の疾患の治療に極めて好まし くしたがって本発明の目的はこの様な新規薬剤を提供することである。 発明の要約 本発明者は(５-アリールイソオキサゾール-４-イル)-置換された２-アミノカ ルボン酸誘導体の新規クラスが体内で効力のあるＥＡＡレセプターリガンド であることを見い出した。 したがって本発明は、一般式Ｉ ｛式中Ａは結合又はＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン又はＣ2-6アルキニレ ン及びシクロアルキレンから選ばれる架橋基である； Ｂは-ＣＨ(ＮＲ’Ｒ”)-ＣＯＯＨ基（式中Ｒ’及びＲ”は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである。）及び 式II （式中Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は独立して ａ）水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シクロア ル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ルＣ1-6アル（ケ／キ）ニル、フエ ニル-Ｃ1-6アルキル、チエニル-Ｃ1-6-アルキル及び で炭素原子１個又はそれ以上はＮ，Ｏ及び（又は）Ｓによって置き換えら より成る群から選ばれる；又は Ｒ3及びＲ4は連結して、Ｃ2-Ｃ6アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン又はＣ2- Ｃ6アルキニレン基を形成する；又は Ｒ4及びＲ2は連結して、場合によりヒドロキシ又はメチルでモノ-又はジ-置 換されたＣ1-Ｃ3アルキレン、Ｃ2-Ｃ3アルケニレン又はＣ2-Ｃ3アルキニレンあ るいはＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2を形成する。） から選ばれる； ＥはＯ，Ｓ，ＣＯＯ，(ＣＨ2)n-ＣＯＯ，Ｏ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯ又はＳ-(ＣＨ2)n -ＣＯＯ（式中ｎは１−６の整数である。）あるいはＥは５-テトラゾリル基、５ -テトラゾリルＣ1-6アルキル基、３-ヒドロキシイソオキサゾリル基又は３-ヒド ロキシイソオキサゾリル-Ｃ1-6アルキル基； ＤはＯ又はＳ及び Ｒ1はアリール又はヘテロアリール残基、あるいはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキニチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル 、Ｃ1-6アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル又はトリフルオロメチルチオから選ばれた置換基１個又はそれ以 上で置換されたアリール又はヘテロアリール残基である；但しＡがメチレンであ る場合、Ｂは-ＣＨ(ＮＨ2)-ＣＯＯＨ基であり、ＥはＯ，ＤはＯであり、Ｒ1はフ エニル又はハロゲン又はメトキシで置換されたフエニルである。｝ の(５-アリールイソオキサゾール-４-イル)-又は(５-アリールイソチアゾール- ４-イル)-置換された２-アミノカルボン酸化合物（この化合物は鏡像純粋形でな ければならない）又はその薬学的に容認された塩に関する。 他の面で、本発明は式Ｉの新規化合物を製造する方法に関する。 また他の面で、本発明は式Ｉの化合物と一緒に薬学的に容認されたキャリヤー 又は希釈剤を含有する、薬学的調製物に関する。 更に他の面で、本発明は、大脳虚血、ハンチングトン病、てんかん障害、パー キンソン病、アルツハイマー病、精神分裂病、苦痛、うつ病又は不安の治療のた めの薬学的調製物を製造するために式Ｉの化合物を使用する方法に関する。 本発明の化合物のいくつかは、低いマイクロモル濃度で試験管内親和性を有す る選択的ＡＭＰＡレセプターリガンドであることが分った。一方、本発明の他の 化合物は、２つのＡＭＰＡ及びＮＭＤＡレセプター夫々に試験管内で親和性を示 すことが分った。更に、本発明の化合物のいくつかは作動物質であり、一方他の 化合物は拮抗物質であることが分った。したがって本発明の化合物は大脳虚血、 ハンチングトン病、てんかん障害、ハーキンソン病、アルツハイマー病、精神分 裂病、苦痛、うつ病又は不安の治療に有用である。 発明の詳細な説明 一般式Ｉの化合物のいくつかはその光学異性体として存在し、この様な光学異 性体も本発明に含まれる。 一般式に於いて、Ｃ1-6アルキルなる表現は、Ｃ原子数１ないし６の直鎖状又 は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１-プロピル、２-プロピル、１ -ブチル、２-ブチル、２-メチル-２-プロピル等を示す。同様にＣ2-6アルケニル 及びＣ2-6アルキニルは、Ｃ原子数２ないし６の直鎖状又は分枝状基、Ｃ2-6アル キニレンは分枝状又は直鎖状二価の基を示す。シクロアルキルはＣ原子数３−７ の基を示す。 “アル（キ／ケニ／キニ）ル”なる表現は、基がアルキル、アルケニル又はア ルキニルであることを示す。 “結合”（Ａに定義された）なる表現は、Ｂがイソオキサゾール環の４-位に 直接結合することを示す。 ハロゲンはフッ素-、塩素-、臭素-又はヨウ素原子を示す。 “アリール”なる表現は、炭素環式芳香族単環状又は融合された二環状基又は ビフエニル基を示し、“ヘテロアリール”なる表現は、少なくとも１個のヘテロ 原子を有する芳香族単環状又は二環状基を示す。この様な基の例は、Ｎ，Ｏ及び Ｓから選ばれたヘテロ原子１−４個を有する５-員成芳香族ヘテロアリール基、 たとえばチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア ゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジ アゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルである。他の例はベンゾチエニル、 ベンゾフラニル、インドリル、フエニル、ビフエニル、ピリジル、ピリダジニル 、ピラジニル、ナフチル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル及びシンノ リニルである。 一般式Ｉの化合物のいくつかは、本発明に含まれる、その薬学的な容認された 塩として存在することができる。 一般式Ｉの化合物の塩は、非毒性有機酸、たとえばマレイン酸、フマール酸、 安息香酸、アスコルビン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸及びリンゴ酸又は無機酸、 たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸との塩であるか又はこれらは 無機塩基の塩、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム、カリウム又はリ チウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム又はマグネシウム塩又はア ンモニウム塩又は有機塩基の塩であってよい。 式Ｉ中、Ａは結合又はＣ1-Ｃ3アルキレンであるのが好ましい。 Ｂは-ＣＨ(ＮＲ’Ｒ")-ＣＯＯＨ〔式中Ｒ’及びＲ”は水素又は式IIの基（Ｒ2 ,Ｒ3及びＲ4は水素又は低級アルキルであるか又はＲ4及びＲ2はＣ1-Ｃ3アルキレ ン基を形成するために連結する。）である。〕であるのが好ましい。Ｂは-ＣＨ( ＮＨ2)-ＣＯＯＨ又は式IIの基（式中Ｒ2,Ｒ3及びＲ4の夫々は水素である。）で あるのがもっとも好ましい。 ＥはＯ，ＣＯＯ，-Ｏ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯ（ｎ＝１，２又は３）又はテトラゾリ ルであり、Ｄは酸素であるのが好ましい。 特に好ましいＲ1基は、チエニル、置換されたチエニル、オキサゾリル、イソ オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ サジアゾリル、置換されたオキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、 トリアゾリル、ピリジル、フエニル、ビフエニル又はナフチルである。好ましい 基は、２-チエニル、３-チエニル、フエニル、２-ピリジル又は４-ピリジル又は ２-チエニルあるいはハロゲン又はメチルで置換されたフエニルである。 本発明の好ましい実施形態で、Ａは結合又はＣ1-Ｃ3アルキレンであり、Ｂは- ＣＨ(ＮＨ2)-ＣＯＯＨ又は式IIの基（式中Ｒ3,Ｒ4及びＲ2は水素、Ｅ及びＤの双 方が水素、Ｒ1が２-ピリジル、４-ピリジル、チエニル、フエニル、置換された チエニル又は置換されたフエニルである。）である。 本発明に従って、式Ｉの本発明の化合物を次の方法で製造する： ａ）式Ｉの化合物（式中Ｂは-ＣＨ(ＮＲ’Ｒ")-ＣＯＯＨ基、Ｒ’及びＲ”は上 述の意味を有する。）を得るために、一般式III （式中Ｒ1,Ｒ',Ａ，Ｄ及びＥは上述の意味を有し、Ｒ5,Ｒ7及びＲ8は保護基、 Ｒ6は水素又は保護基である。） の化合物の脱保護化； ｂ）式Ｉの化合物（式中Ｂは-ＣＨ(ＮＲ’Ｒ")-ＣＯＯＨ基、Ｒ’及びＲ”は双 方が水素である。）を得るために、式IV （式中Ｒ1,Ｒ5,Ａ，Ｄ及びＥは上述の意味を有する。） の化合物の脱保護化； ｃ）式Ｉの化合物（式中Ｂは式IIの基である。）を得るために、一般式Ｖの化合 物と一般式VIの化合物； （式中Ｒ1-Ｒ4，Ａ，Ｄ及びＥは上述の意味を有し、Ｒ5'は水素又は保護基で ある。） の付加-離脱反応； ｄ）式Ｉの化合物（式中Ｂは式IIの基、Ｒ4及びＲ2は連結して、場合によりヒ ドロキシ又はメチルでモノ-又はジ-置換されたＣ1-3アルキレン、Ｃ2-Ｃ3アルケ ニレン又はＣ2-Ｃ3アルキニレン基を形成する。）を得るために、式VII （式中Ｒ1,Ｒ3,Ａ，Ｄ及びＥは上述の意味を有し、Ｒ4及びＲ2は連結して、上 述の基を形成し、ＢＯＣはｔ-ブトキシカルボニルである。） の化合物を３，４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオンと反応させ及 び閉環し、脱保護化； ｅ）式Ｉの化合物（式中Ｂは式IIの基であり、Ｒ2-Ｒ4のうちの１つ又はそれ以 上が水素ではない。）を得るために、一般式VIII （式中Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ａ，Ｄ及びＥは上述の意味を有し、Ｒ2-Ｒ4のうちの 少なくとも１個は水素、Ｒ5'は水素又は保護基である。） の化合物のアルキル化。 本発明の方法で、好ましい保護基は次の通りである： Ｒ5及びＲ'5：低級アルキル、ベンジル又はベンゼンスルホニル基；Ｒ6：低級ア ルコキシカルボニル、Ｒ7：低級アルキル及びＲ8：低級アルキルカルボニル。 方法ａ）に従う一工程脱保護化は、式IIIの化合物を適する水性酸で、通常４ ８％ＨＢｒの水性溶液、ＨＢｒ-酢酸の飽和溶液又はＨＣｌの２-１２Ｎ水性溶液 中で行われる。脱保護化は、連続工程で水性酸及び水性塩基を用いて、好ましく は連続的に水性酸、たとえば１−１２ＨＣｌ、水性塩基、たとえば１−８Ｎ Ｎ ａＯＨ及び水性酸、たとえば１−１２Ｎ ＨＣｌ中で、あるいは連続的に水性塩 基、たとえば１−８Ｎ ＮａＯＨ及び水性酸、たとえば１−１２Ｎ ＨＣｌ中で も行われる。Ｒ5がベンジルである場合、Ｅ-基の脱保護をその代わりに接触水素 化によって、好ましくは触媒としてパラジウムを用いてα-アミノ酸の脱保護前 又はその後に行う。 一般式IIIの出発化合物はChristensen，I.T．et al，Drug Desing及びDeliver y 1989，5，57-71及びChristensen，S.B.等，Acta．Chem．Scand．1978，B32，2 7-30に記載されている様にして有利に得られる。式IIIの出発化合物〔式中Ｅは ＣＯＯ，(ＣＨ2)n-ＣＯＯ，Ｏ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯ，Ｓ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯ（ｎは１ −６，５-テトラゾリル-Ｃ1-6アルキル基又は３-ヒドロキシイソオキサゾリル- Ｃ1-6アルキル基である。）である。〕はKrogsgaard-Larsen，P.，等，J．Med． Chem．1991，34，123-130，Madsen，U.，Bio．Med．Chem．Lett．1993，8，1649 -1654 and Madsen，U．及びWong，E．J．Med．Chem1992，35，107-111，に記載 されている様にして有利に得られる。 式IIIの出発化合物（式中Ｒ1はヘテロアリール残基であり、これは酸性条件下 で不安定である。）は、（３-アルコキシ-４-メチルイソオキサゾール-５-イル ）カルボン酸から５-位にヘテロアリールを形成させ、４-メチルイソオキサゾー ル基を臭素化し、次いでアミノ酸前駆体、たとえばジエチルアセトアミドマロナ ートでアルキル化して、有利に製造される。アルキル保護された３-ヒドロキシ イソオキサゾール基を、イソオキサゾールの５-位にヘテロアリールを合成する 前、その間又はその後にたとえばベンゼンスルホニル基の様な適する保護基で再 保護するか又は再保護しなくてもよい。（３−アルコキシ-４-メチルイソオキサ ゾール-５-イル）カルボン酸は、Hansen，J.J.，J．Chem．Soc.，Perkin Trans. 1，1980，1826-33に記載されている様に製造される３-アルコキシ-４，５-ジメ チルイソオキサゾールから、５-メチルイソオキサゾール基を臭素化、次いで酸 化して対応する５-イソオキサゾールカルボン酸化合物とすることによって有利 に得られる。 他の場合、式IIIの出発化合物（式中Ｒ1はたとえばピリジル基である。）は、 K．Tomita，Ann．Sankyo Res．Lab.，1973，25，3-5に記載された方法の変法に よって得られる。得られた３-ヒドロキシ-５-アリールイソオキサゾールの３-ヒ ドロキシ基を保護し、イソオキサゾール環の４-位にヒドロキシメチル基を導入 することは、式IIIの出発化合物に容易に変換される中間体を生じる。 ｂ）に於て、一工程脱保護は式IVの化合物を適する水性酸又は水性塩基で、２ −８Ｎ水性塩酸中で処理して有利に行われる。脱保護化は、連続工程で方法ａ） で示した水性酸及び水性塩基を用いても行われる。ヒダントイン環をＢａ(ＯＨ)2 の水性溶液、水性１０−７０％硫酸の使用によって又は酵素、たとえばヒダン トイナーゼの使用によって開裂することもできる。ヒダントイン環の開裂はＥ- 基の脱保護化の前又はその後に行われる。 一般式IVの化合物中のヒダントイン環を、Ware，E.，Chem．Rev．1950，46，4 03-470に記載された方法に従って有利に形成する。ヒダントイン環の開裂は、Cu rry，K．等，J．Med．Chem．1988，31，864-867，Farrington，G.K．等，J．Med ．Chem．1987，30，2062-2067，Grunewald，G.L.等，J．Med．Chem．198023，75 4-758，Hiroi，K.等，Chem．Pharm．Bull．1968，16，444-447又はStark G.R.等 ，J．Biol．Chem．1963，238，214-226に記載された方法と同様にして有利に行 われる。 式IVの化合物の製造に対する出発化合物はMadsen，U.，Eur．J．Med．Chem．1 993，28，791-800に記載された方法と同様にして得られる。 Ｒ5がベンジルである場合、Ｅ-基の脱保護化は触媒としてパラジウムを用いる 水素化によって有利に行われる。 方法ｃ）による付加-離脱反応は、プロトン性有機溶剤、たとえばアルコール 中で好ましくは適する無機塩基、たとえば水性ＮａＯＨの存在下に室温で有利に 行われる。式VIの中間体をCohen．S.等，J．Amer．Chem．Soc．1966，88，1533- 1536，ヨーロッパ特許公開第0496561号公報又はKinney，W.A．等，J．Med．Chem ．1992，35，4720-4726に記載された方法で製造する。 一般式Ｖの中間体はSheehan．J.C.等，J．Am．Chem．Soc．1950，72，2786-88 に記載された第一アミンのカブリエル(Gabriel)合成によって容易に得られる。 この合成のアルキルハロゲニド出発明化合物は、方法ａ）で使用された出発化合 物に対して記載された様に有利に得られる。上記参照。 脱保護化は、水性酸又は水性塩基、好ましくは０．５−８Ｎ ＨＣｌ又は水性 ０．５−８Ｎ ＮａＯＨを用いて、室温で又は高められた温度で行われるのが有 利である。Ｒ'5がベンジルである場合、その代りに脱保護化を触媒としてパラジ ウムを用いる水素化によって行う。 方法ａ）で、反応及び次の閉環及び脱保護化を、Kinney等，ヨーロッパ特許公 開第0496561号公報に記載されている様に行う。 式VIIの出発化合物は、方法ａ）で出発化合物に関して記載された様に得られ た、たとえば４-ブロモメチルイソオキサゾールとモノ-ＢＯＣ-保護されたアル キレンジアミンとを反応させて得られる。ヨーロッパ特許公開第0496561号公報 参照。 方法ｅ）による一般式VIIIの化合物のアルキル化を、不活性溶剤、たとえば適 するアルコール、ケトン又はジメチルホルムアミド中で、適する塩基、たとえば 水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下に、Kinney，W. A.，ヨーロッパ特許公開第0496561号公報に記載された様に行うのが有利である 。式VIIIの出発化合物は方法ｃ）によって得られる。 出発化合物として使用する場合、これを市場で入手するか又はCason，J.等，J． Org．Chem．1953，18，1594-1600及びHannick，S.M.等，J．Org．Chem．1983，4 8，3833-3835に記載された方法に従って有利に製造される。対応するイソチアゾ ール出発化合物を、ヨーロッパ特許公開第３３６５５５号公報中に記載された方 法に従って製造する。 一般式Ｉの化合物の溶解は、光学的活性な酸又は塩基、たとえば１-フエニル エチルアミンを用いてジアステレオマー塩形成によって有利に行われる。いくつ かの場合、溶解はジアステレオマー化合物の形成、次いでフラッシュクロマトグ ラフィー又は結晶化によるジアステレオマーの分離によって有利に行われる。 本発明の化合物の塩は、公知の方法によって、たとえば化合物と等量の酸又は 塩基とを水溶性溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で反応させ、濃縮し、 冷却して塩を単離するか又は過剰の酸又は塩基と水に不溶性溶剤、たとえばエチ ルエーテル又はクロロホルム中で反応させ、所望の塩を直接分離することによっ て容易に得られる。この塩は適切な塩の複分解典型的方法によっても製造するこ とができる。 一般式Ｉの化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を適する方法で、たと えば経口又は腸管外投与し、化合物は、次の投与に適する形で、たとえば錠剤、 カプセル、粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在する。 一般式Ｉの化合物又はその薬学的に容認された塩の有効な一日薬用量は、１０ μｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重である。 例 次に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれによって限定されない。 すべての融点を、Buechi ＳＭＰ-２０装置で測定し、未修正である。1ＨＮＭ Ｒ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルを他に明記しない限りＴＭＳを内部基準として使 用して、BRUCKER ＡＣ２５０スペクトルメーター(1Ｈ ＮＭＲに対して２５０． １３ＭＨｚ及び13Ｃ ＮＭＲに対して６２．９０ＭＨｚ)で記録する。目的化合 物１３ａ、１３ｂ、１４ｃ及び１４ｄの場合、1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ ＮＭＲス ペクトルを、他に明記しない限りＴＭＳを内部基準として使用してBrucker２０ ０ＭＨｚスペクトルメーター(1Ｈ ＮＭＲに対して２００．０ＭＨｚ及び13Ｃ ＮＭＲに対して５０．３ＭＨｚ）で記録する。 マススペクトルは、ＶＧ Biotech，Fisons Instruments，マンチエスター、イ ギリスからのQnattro ＭＳ-ＭＳシステムで得られる。ＭＳ-ＭＳシステムをＨ Ｐ１０５０モデュラーＨＰＬＣシステムに連結する。アセトニトリル／水／濃ア ンモニア水（２５％）＝２５：２５：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）の株式會社金剛物中に溶 解されたサンプル（０．１−０．０５ｍｇ／ｍｌ）２０−５０μｌ容量を３０μ ｌ／分の流速で自動供給器を介してエレクトロスプレーソース(Electrospray So urce)に加える。スペクトルは分子量インホメーション（ＭＨ＋）を得るために 基準操作条件で達成される。バックグランドは差し引かれる。 鏡像体化合物の鏡像体過剰を、キラルクロウンエーテルカラムを用いてキラル ＨＰＬＣによって測定する。キラルＨＰＬＣを、１５−４０℃で水性過塩素酸／ メタノール（１００−８５％／０−１５％）０．４−１．０ｍｌ／分で溶離され る１５０−×４−ｍｍ Crownpak CR(-)又はCrownpak CR(＋)column(Daicel)で行 う。次の装置の１くを使用する： １）Jasco 880-PU pump，Rheodyne 7125 injector及びWaters 480 UV detector ，これは２１０ｎｍでセットされ、メルクー日立D-200 Chromato-Integratorに 連結される。 ２）日立-メルクL-6200 pump，日立-メルク655A-40 autosampler及び日立-メル クL-4000 UV detektor,これは205nmでセットされ、日立-メルクD-2500 lntegrat orに連結される。 鏡像体純度をピーク面積から算出する。 例１ (ＲＳ)-２-アミノ-３〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４- イル〕プロピオン酸、１ａ． ２-ブロモチオフエン（２５０．０ｇ，１．５３モル）及びＣｕＣＮ（１５７ ．５ｇ，１．７６モル）の混合物を還流下にＮＭＰ（６２５ｍｌ）中で９０分間 沸騰する。混合物を１００℃に冷却し、水中にＮａＣＮを有する熱い溶液（水２ ．５ｌ中にＮａＣＮ１５０ｇ）上に注ぐ。混合物を激しく８０℃で３０分間攪拌 し、熱時濾過する。冷却された混合物を、ジエチルエーテル（３×２ｌ）で抽出 し、減圧で１．５ｌに減少させる。有機相を水（７５０ｍｌ）で、次いでＮａＣ ｌの飽和溶液（７５０ｍｌ）で洗滌する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で 濃縮し、赤／紫色油状物を生じる。これは減圧（１ｍｍＨｇ）で蒸留して、２- チオフエンカルボンニトリル（１０５．３ｇ，６３％）を生じる。ベンゼン（３ ５０ｍｌ）中に２-チオフエンカルボンニトリル（２５．０ｇ）、活性化された 亜鉛（２２．５ｇ）及びＣｕＢｒ2（０．２ｇ；０．９ｍｍｏｌ）を還流温度（ ８３℃）に加熱する。ベンゼン（１５０ｍｌ）中のエチル２-ブロモプロピオナ ート（６２．２ｇ）を６０分かけて８３℃で加える。生じる混合物を２時間還流 し、０℃に冷却する。１５％水性Ｈ2ＳＯ4（４００ｍｌ）を６０分かけて加え（ 温度＜１０℃）、混合物を２０時間２０℃で攪拌する。混合物を濾過し、相を分 離する。水性相をジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた 有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発する。カラムクロマト グラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／メタノール＝４ ：４：１）はエチル２-メチル-３-(２-チエニル)-３-オキソプロピオナートを油 状物として生じる（３５．０ｇ；７２％）． メタノール／水（１０：１，２００ｍｌ）中にエチル２-メチル-３-(２-チエニ ル)-３-オキソブロピオナート（２５．３ｇ）及びＮａＯＨ（５．０ｇ；０．１ ２ｍｏｌ）を−３０℃に冷却する。メタノール／水（１０：１，２００ｍｌ）中 にＮＨ2ＯＨ，ＨＣｌ（１６．６ｇ）及びＮａＯＨ（１０．０ｇ）を有する氷冷 され（０℃）、濾過された溶液を加え、生じる溶液を３時間−３０℃に攪拌する 。溶液を５℃にし、次いで濃ＨＣｌ（２８０ｍｌ）に８０℃に４５分かけて加え る。生じる混合物を１時間８０℃で還流する。メタノールを蒸発し、水を加える （２５０ｍｌ）。溶液を５℃に冷却し、生じる結晶を濾過によって集める。結晶 をＣＨ2Ｃｌ2(５００ｍｌ)中に溶解する。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で 蒸発し、４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-３-オールを生じる（１ ２．０ｇ；５５％）。 アセトン（２５０ｍｌ）中に４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール- ３-オール（１２．５ｇ）及びＫ2ＣＯ3(１４．４ｇ)を有する懸濁液を還流温度 に加熱する。エチルブロマイド（８．０ｇ）を２５分かけて還流温度で加え、生 じる混合物を３時間還流する。更にエチルブロマイド（８．０ｇ）を一度で加え 、生じる混合物を更に３時間還流する。濾過及び溶剤の除去の後、残留物をカラ ムクロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン ＝１：１）、３-エトキシ-４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾールを油状 物として単離する（７．３ｇ：５１％）。 ＣＣｌ4(４００ｍｌ)中に３-エトキシ-４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキ サゾール（５．１ｇ）及びＮ-ブロモサクシンイミド(ＮＢＳ)(５．１ｇ）を有す る混合物を１８時間還流する。濾過及び溶剤の除去によって、４-ブロモメチル- ３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール（７．８ｇ；１００％）が得ら れる。 Ｎ-メチル-２-ピロリドン(ＮＭＰ)(１００ｍｌ)中にジエチルアセトアミドマ ロナート（４．６ｇ）及びカリウム-ブトキサイド（２．４ｇ）を有する混 合物にＮＭＰ（２５ｍｌ）中に４-ブロモメチル-３-エトキシ-５-(２-チエニル) イソオキサゾール（３．０ｇ）を有する溶液を２２℃で加える。生じる混合物を １時間２２℃で攪拌し、水／氷混合物上に注ぐ。水性相をジエチルエーテルで抽 出し、一緒にされた有機相をＮａＣｌの水性飽和溶液で洗滌する。有機相を乾燥 し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発する。残留物クロマトグラフィー分離（シリカゲル 、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／メタノール＝５：５：１）、エチル２-ア セチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソ オキサゾール-４-イル〕プロピオナート（３．０ｇ；６８％）が得られる。 ２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-エトキシ-５-(２-チエニ ル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（２．７ｇ）及びＨＢｒ４８％ （２０ｍｌ）の混合物を１時間還流する。混合物を減圧で蒸発し、残留物を水（ ５０ｍｌ）中に溶解し、木炭で処理する。濾過後、ｐＨを４Ｎ水性ＮａＯＨで３ に調整する。生じる結晶を濾過によって集め、減圧で乾燥して、目的化合物、１ ａ（０．５ｇ；３０％）が得られる。Ｍｐ（融点）２３７−３９℃(dec.)，ＣＨ Ｎ；計算値：４７．２３；３．９７；１１．０２，測定値：４７．２１；４．０ ２；１０．９２．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９．９０（ｂ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ ）、２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１７１．４２，１７１．２３，１５９．６２， １２９．２７，１２８．６５，１２８．２２，１２７．１５，１０１．８９，５ ２．５９，２４．９９． 次の化合物を同様な方法で製造する： (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(３-チエニル)イソオキサゾール-４- イル〕プロピオン酸、１ｂ、Ｍｐ：２３９−４０℃（分解）．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８．０３−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６− ７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６３ （ｍ，１Ｈ）、３．００−２．７６（ｍ，２Ｈ）． 次の化合物を、３-ヒドロキシイソオキサゾール基に対する保護基としてベン ゼンスルホニル基を用いて同様な方法で製造する： (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-ナフチル)イソオキサゾール-４- イル〕プロピオン酸、水和物、１ｃ．Ｍｐ：２３５−３７℃（分解）1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２．８９−３．１６（ｍ，２Ｈ）；３．７０− ３．７７（ｍ，１Ｈ）；７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｄｄ，１ Ｈ）；７．９２−８．０９（ｍ，３Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２５．１０；５３．０３；１０３．０３；１２ ４．３０；１２５．９０；１２６．８９；１２６．９６；１２７．４５，１２７ ．７９；１２８．７０（２Ｃ）；１３２．７４；１３３．１８；１６４．６７； １７１．４１；１７１．５４；ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２９９． (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(４-トリフルオロメチルフエニル)イ ソオキサゾール-４-イル〕プロピオン酸、１ｄ．Ｍｐ：２３７−３９℃（分解）1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２．８０（ｄｄ，１Ｈ）；２，９７（ｄｄ，１ Ｈ）；３．７１（ｄｄ，１Ｈ）；７．８７（Ｓ，４Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，５％ ＣＦ3ＣＯＯＨ）δ２３．３５；５０．９ ４；１０１．７２；１２１．９４；１２６．１１；１２６．１６；１２７．７７ （２Ｃ）；１３０．３４(ｑ，ＣＦ3)；１３１．７４；１６４．１３；１７０． ２９（２Ｃ）．ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３１７． (ＲＳ)-２-アミン-３-〔３-ヒドロキシ-５-(３-ベンゾ〔ｂ〕チエニル)イソオキ サゾール-４-イル〕プロピオン酸、半水和物、１ｅ． Ｍｐ：２２２−２４℃（分解）1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２．７５（ｄｄ，１Ｈ）；２．９６（ｄｄ，１ Ｈ）；３．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．９６− ８．０３（ｍ，１Ｈ）；８．０５−８．１４（ｍ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２５．０２；５２．９５；１０４．０５；１ ２３．１７；１２３．３４；１２３．６７；１２５．２７（２Ｃ）；１２９．４ ９；１３６．８０、１３９．３５；１６１．４９；１７１．１１；１７１．３１ ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３０５． 次の化合物を同様な方法で２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔 ３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナートから チエニル基の５-位のリチウム化及びメチル化、次いで沸騰ＨＢｒ４７％（水性 ）による脱保護化によって製造する。 (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(５-メチル-２-チエニル)イソオキサ ゾール-４-イル〕プロピオン酸、水和物、１ｆ、Ｍｐ：２４２−４４℃．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）；２．８４−２．９３（ ｍ，２Ｈ）；３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，１Ｈ）；７． ３３（ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１４．９１；２４．９５；５２．６２；１０１ ．２４；１２６．６３；１２６．８８；１２７．２３；１４２．３３；１５９． ７１；１７１．２０；１７１．３１．ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２６９． 例２ (ＲＳ)-２-アミノ-２-(３-ヒドロキシ-５-フエニルイソオキサゾール-４-イル） 酢酸，２ａ． ＣＣｌ4(４００ｍｌ)中に Christensen，I.T．1989，supra，に記載されてい る様に製造された３-エトキシ-４-メチル-５-フエニルイソオキサゾール（３． ０ｇ；１５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．５ｇ；３１ｍｍｏｌ）及びジベンゾイルパ ーオキサイド（０．２ｇ；０．８ｍｍｏｌ）を有する混合物を２０時間還流する 。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を水（９５ｍｌ）中 に溶解し、２０時間還流する。冷却後、水相をジエチルエーテル（３×１００ｍ ｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧で蒸発し、 ４-(３-エトキシ-５-フエニルイソオキサゾール)カルボアルデヒド（２．４ｇ； ７５％）が得られる。 ５０％水性メタノール（２５０ｍｌ）中に４-(３-エトキシ-５-フエニルイソ オキサゾール)カルボアルデヒド（１．９ｇ；８．７ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（２ ．７ｇ；４０．５ｍｍｏｌ）又は(ＮＨ4)2ＣＯ3(７．８ｇ；８１．１ｍｍｏｌ) を有する混合物を６時間還流する。メタノールを減圧で蒸発し、水性相を酢酸エ チル（３×１５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4) 、溶剤を減圧で乾燥する。残留物をカラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル 、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／メタノール＝５：５：１）して、３-エト キシ-４-〔５-(イミダゾリジン-２，４-ジオン)〕-５-フエニルイソオキサゾー ル（１．０ｇ；４０％）が得られる。 ６Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍｌ；１２０ｍｍｏｌ）中に３-エトキシ-４-〔５-(イミ ダゾリジン-２，４-ジオン)〕-５-フエニルイソオキサゾール（８００ｍｇ；２ ．８ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を４８時間還流する。混合物を減圧で蒸発し、残 留物を水（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン(ＴＥＡ)(８７０ｍｇ；８．５ｍ ｍｏｌ)中に溶解する。テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(５０ｍｌ)中のジ-ｔ-ブチ ルジカルボナート（９３０ｍｇ；４．３ｍｍｏｌ）を加え、生じる溶液を２０時 間２０℃で攪拌する。ＴＨＦを減圧で蒸発し、ｐＨを６．５に０．１Ｎ水性ＨＣ ｌで調整する。水性相を排出されるジエチルエーテルで抽出する。水性相中のｐ Ｈを０．１Ｎ水性ＨＣｌで調整し、水性相をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧で蒸発する。残 留物をジエチルエーテル（４０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中にＨＣｌ を有する飽和溶液を加える。生じる混合物を２０時間、２０℃で攪拌する。沈澱 物を濾過して集め、乾燥する。結晶を水（５ｍｌ）中に溶解し、ｐＨを３に調整 する。沈澱を濾過して集め、乾燥し、目的化合物、２ａ、（１００ｍｇ；１５％ ）が得られる。Ｍｐ：２２８−２３０℃（分解）。 ＣＨＮ；計算値：５６．４０；４．３１；１１．９６． 測定値：５６．２０；４．３７；１１．７４． ２ａ、ＨＣｌに対する1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ ＮＭＲ：1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ７．８３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６４− ７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．１２−４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（広幅）13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１６９．１０，１６８．３８，１６８．３１，１ ３１．３９，１２９．６０（２Ｃ）、１２７．７３（２Ｃ）、１２６．９５ 、９９．６９、４６．０６． 次の化合物を同様な方法で製造するが、対応する４-イソオキサゾールブロモ メチル化合物から熱い（１１５℃）ジメチルスルホキシド及び炭酸水素ナトリウ ムを用いる４-イソオキサゾールカルボアルデヒドの製造を伴う。 (ＲＳ)-２-アミノ-２-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４- イル〕酢酸，２ｂ．Ｍｐ：１９１−１９３℃（分解）．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ４．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ） 、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＨＣｌ塩)(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ４６．１６、９８．８７、１２７．６ ２、１２９．１５、１２９．８３、１３１．２０、１６３．５６、１６８．４５ 、１６９．３９． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２４１． (ＲＳ)-２-アミノ-２-〔３-ヒドロキシ-５-(４-トリフルオロメチルフエニル)イ ソオキサゾール-４-イル〕酢酸、水和物、２ｃ．Ｍｐ：２００−２０１℃．13 Ｃ ＮＭＲ(ＨＣｌ塩)(ＤＭＳＯ-ｄ6)：４５．８４；１０１．１６；１２１． ９８；１２６．４３；１２６．５０；１２８．７６（２Ｃ）；１３０．７５；１ ３１．００（ｑ，ＣＦ3）；１６６．７５；１６８．２０；１６９．２１． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３０３． 例３ (ＲＳ)-２-アミノ-５-(３-ヒドロキシ-５-フエニルイソオキサゾール-４-イル) ペンタン酸水和物、３ａ． 目的化合物をChristensen，I.T.等，Drug Design and Delivery 1989，5，57- 71に記載された方法が次の点を変更する。１）エチルベンゾイルアセタートを出 発化合物として使用する。２）中間体５-フエニル-４-(２-プロペニル)-３-イソ オキサゾール中のイソオキサゾール環をSato，K．等，Agric．Biol．Chem．1986 ，50，1831-1837の方法に従って製造する。３）目的化合物３ａの双性イオンを 、水性相中のｐＨを０．１Ｎ水性ＮａＯＨで３．５に調整した得る。 Ｍｐ：２１０−２１２℃（分解）、 ＣＨＮ；計算値：５４．６２；６．４０；９．１０． 測定値：５４．６７；６．３６；９．１３．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ７．７２−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５９− ７．４３（ｍ，３Ｈ）、３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（広幅）、 ３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．５３（ｍ，４Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１７０．７５、１６３．４４、１６１．６５ 、１２９．７２、１２９．２３（２Ｃ）、１２８．５８、１２６．１９（２Ｃ） 、１０５．６８、５３．９３、３０．５７、２５．１３、２０．８８． 例４ (ＲＳ)-２-アミノ-４-〔５-(４-フルオロフエニル)-３-ヒドロキシイソオキサゾ ール-４-イル〕ブタン酸、４ａ． β-ケトエステル、エチル３-オキソ-３-(４-フルオロフエニル)プロピオナート を、例１に記載した方法と同様に４-フルオロベンゾニトリル（２５．０ｇ；０ ．２１ｍｏｌ）、エチル２-ブロモアセタート（５１．７ｇ；０．３１モル）、 活性化された亜鉛（２０．３ｇ；０．３１モル）、ＣｕＢｒ2（０．２ｇ；０． ９ｍｍｏｌ）及びベンゼン（５００ｍｌ）を用いて製造する。残留物をカラムク ロマトグラフィー分離（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／メタ ノール＝５：５：１）して、油状物としてエチル３-オキソ-３-(４-フルオロフ エニル)プロピオナート（２８．０ｇ；６５％）が得られる。 エタノール（５００ｍｌ）中にＮａＨ（４．４ｇ；０．１５モル、鉱油中８０ ％）を有する溶液に、エチル３-オキソ-３-(４-フルオロフエニル)プロピオナー ト（２８．０ｇ；０．１３ｍｏｌ）を加える。生じる溶液を１．５時間２５℃で 攪拌する。エチル３-クロロピロピオナート（２０．０ｇ；０．１５モル）を３ ０分間にわたって２５℃で加え、混合物を２０時間還流する。溶剤を蒸発して除 去し、残留物水を水（４００ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。一緒に された有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で蒸発する。残留物をカラムクロマ トグラフィー分離（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／メタノー ル＝４：４：１）して、エチル４-エトキシカルニル-５-(４-フルオロフエニル) -５-オキソペンタノアート（２７．５ｇ；６７％）が得られる。 エチル３-〔５-(４-フルオロフエニル)-３-ヒドロキシイソオキサゾール-４-イ ル〕プロピオナートを例１に記載した方法と同様に製造するが次の点を変更する ：１）エチル４-エトキシカルボニル-５-(４-フルオロフエニル)-５-オキソペン タノアート（２７．５ｇ；８９ｍｍｏｌ）を出発化合物として使用する。２）メ タノール／水溶液からメタノールを蒸発後、水性相をジエチルエーテルで抽出す る。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で蒸発する。残留物をエ タノール（４００ｍｌ）中に溶解し、アセチルクロライド（４０ｍｌ）を加える 。生じる混合物を２０時間還流し、冷却し、溶剤を減圧で蒸発して除去する。残 留物のカラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ｎ- ヘプタン／メタノール＝２：２：１）によって、エチル３-〔５-(４-フルオロフ エニル)-３-ヒドロキシオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（９．３ｇ；３ １％）が得られる。 エチル３-〔３-エトキシ-５-(４-フルオロフエニル)イソオキサゾール-４-イル 〕プロピオナートを例１に記載した様に製造するが次の点を変更する：１）エチ ル３-〔５-(４-フルオロフエニル)-３-ヒドロキシイソオキサゾール-４-イル〕 プロピオナート（５．５ｇ；２０ｍｍｏｌ）を出発化合物として使用する。２） 二当量の代りにエチルブロマイド１当量しか加えない。残留物のカラムクロマト グラフィー分離（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／メタノール ＝１０：１０：１）によってエチル３-(３-エトキシ-５-(４-フルオロフエニル) イソオキサゾール-４-イル)プロピオナート（４．０ｇ；６５％）が得られる。 ３-〔３-エトキシ-５-(４-フルオロフエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロ ピオナートから Rich，et al，J．Org．Chem．1978，43，3624-3626に記載され た方法に従って製造する。 ３-エトキシ-５-(４-フルオロフエニル)-４-〔２-〔５-(イミダゾリジン-２，４ -ジオン)〕エチル〕イソオキサゾールを例２に記載した様に対応するアルデヒド を出発化合物として製造する。得られた粗生成物を２回エタノールから再結晶し 、純粋な物質とする。 目的化合物、４ａ、を例２に記載した方法と同様にヒダントインから収率１９ ％で製造する。Ｍｐ．２３５−２３７℃（分解）． ＣＨＮ；計算値：５５．７１；４．６８；１０．００． 測定値：５４．５９；４．６１；９．９７．1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,３４０°Ｋ）：δ７．７８−７．５４（ｍ，２Ｈ ）、７．３９−７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｂ）、３．３５−３．１８（ ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．７０（ｍ，２Ｈ ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１７２．７９、１７０．７９、１６４．７０ 、１６０．７６（Ｃ-Ｆ）、１６２．９６、１２８．６４、１２８．５０、１２ ５．１３、１１６．５５、１１６．２１、１０４．５２、５２．３５、３１．４ ４、１７．８１． 次の化合物を同様な方法で製造する： (ＲＳ)-２-アミノ-４-(３-ヒドロキシ-５-フエニルイソオキサゾール-４-イル) ブタン酸、ハイドロクロライド、４ｂ．Ｍｐ．２３０−２３３℃（分解）1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３２（ ｍ，３Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４１（ｍ，２Ｈ ）、２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１７９．１２、１７６．６４、１６１．１２、 １３０．４１、１２８．７９（２Ｃ）、１２８．１３、１２５．７２（２Ｃ）、 １０７．１３、５３．３１、３２．９７、１８．６２． (ＲＳ)-２-アミノ-４-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４- イル〕ブタン酸、水和物、４ｃ． Ｍｐ．２１４−２１６℃（分解）．1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6,３２０°Ｋ）：δ７．８４−７．７３（ｍ，１Ｈ） 、７．５９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５ ０（極めて広幅）、３．３２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．６０（ｍ ，２Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ，２Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１７２．１１、１７０．６４、１５９．４７、 １２９．４１、１２８．４１（２Ｃ）、１２６．３５、１０３．７３、５２． ４２、３０．７６、１７．９３． (ＲＳ)-２-アミノ-４-〔３-ヒドロキシ-５-(３-チエニル)イソオキサゾール-４- イル〕ブタン酸、４ｄ．Ｍｐ．２１２−１４℃．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７８− ７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１６ （ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．５４（ｍ，１ Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ，２Ｈ）． (ＲＳ)-２-アミノ-４-〔３-ヒドロキシ-５-(２-ナフチル)イソオキサゾール-４- イル〕ブタン酸、水和物、４ｅ．Ｍｐ．２０９−１１℃．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１．８７−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６０− ２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．０６（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．６６ （ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９３−８．１６（ｍ，３Ｈ）、８ ．２６（ｓ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１７．９２、３１．５０、５２．４０、１０５ ．０２、１２３．２１、１２５．６６、１２５．９５、１２７．０４、１２７． ４４、１２７．７６、１２８．７５、１２８．９１、１３２．８２、１３３．０ ９、１６３．７１、１７０．７０、１７２．３０． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３１３． 例５ ４-〔（２-アミノ-３，４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル）アミノエチル〕 -３-ヒドロキシ-５-フエニルイソオキサゾール、半水和物、５ａ． ＤＭＦ（５０ｍｌ）中にカリウムフタルイミド（１．０ｇ；５．４ｍｍｏｌ） を有する混合物に、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４-ブロモメチル-３-エトキシ-５- フエニルイソオキサゾール（１．４ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を９０℃で加える。４ -ブロモメチル-３-エトキシ-５-フエニルイソオキサゾールを、４-ブロモメチル -３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾールの製造に使用される上記方法 と同様に製造する。生じる混合物を４０分間９０℃で攪拌する。ＣＨ2Ｃｌ2(２ ００ｍｌ)を加え、混合物を水上に注ぐ。相を分離し、水相をジエチルエーテル で抽出する。一緒にされた有機相を０．１Ｎ水性ＮａＯＨで、次 いで水で洗滌し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧で蒸発し、Ｎ-〔（３-エトキシ- ５-フエニルイソオキサゾール-４-イル）メチル〕フタルイミド（１．５ｇ；８ ８％）を生じる。 水性４８％ＨＢｒ（２０ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）中にＮ-〔（３-エトキシ- ５-フエニルイソオキサゾール-４-イル）メチル〕フタルイミド（１．３ｇ；３ ．７ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を６時間１１０℃で攪拌する。混合物を減圧で蒸 発し、残留物を水中に溶解する。水性相を、排出されるジエチルエーテルで抽出 する。水相を減圧で蒸発し、アセトン（５ｍｌ）を残留物に加える。沈澱を濾過 して集め、乾燥して４-アミノメチル-５-フエニル-３-イソオキサゾール、ハイ ドロブロマイド（７００ｍｇ；７０％）を生じる。 エタノール（７５ｍｌ）中にCohen，S.等，J．Amer．Chem．Soc．1966，88，1 533-1536に記載された方法に従って製造された３-アミノ-４-エトキシ-３-シク ロブテン-１，２-ジオン（３６５ｍｇ）及び４-アミノメチル-５-フエニル-３- イソオキサゾール、ハイドロブロマイド（７００ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）を有す る溶液に、水（５ｍｌ）中にＮａＯＨ（２１０ｍｇ；５．２ｍｍｏｌ）を有する 溶液を２２℃で加える。生じる混合物を４時間２２℃で攪拌する。溶剤を蒸発し 、残留物を水（２００ｍｌ）中に溶解する。水相中のｐＨを８．５に調整する。 水性相を排出するジエチルエーテルで抽出する。ｐＨを３．７５に調整し、沈澱 を濾過して集め、乾燥して目的化合物５ａ（６７５ｍｇ；９２％）を生じる。 Ｍｐ．２５９−６１℃（分解）， ＣＨＮ；計算値；５７．１３；４．１２；１４．２８． 測定値：５７．７０；３．８５；１４．２９．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ７．８１−７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．７８− ４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｓ，極めて広幅）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１８３．３４、１８３．２１、１７０．１４、 １６９．４８、１６８．２９、１６５．８４、１３０．５８、１２９．３２（２ ｃ）、１２７．５１、１２６．７２（２ｃ）、１０２．５２、３５．４６．次の 化合物を同様な方法で製造する： ４-〔（２-アミノ-３，４-ジオキソ-１-シクロブタン-１-イル）アミノエチル〕 -３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール、５ｂ． Ｓｍｐ．２３７−３９℃（分解）．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１ Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、４．７８−４．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ ｓ，極めて広幅）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１８３．３６、１８３．１８、１６９．９７、 １６９．５１、１６８．２３、１６１．２９、１２９．８０、１２８．５９、１ ２８．２５、１２７．８２、１０１．４１、３５．２０． ４-〔（２-アミノ-３，４-ジオキソ-１-シクロブタテン-１-イル）アミノメチル 〕-３-ヒドロキシ-５-(３-チエニル)イソオキサゾール、５ｃ． Ｍｐ．２７６−７８℃（分解）．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８２− ７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．６６ （ｍ，２Ｈ）． ４-〔（２-アミノ-３，４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル）アミノメチル〕 -３-ヒドロキシ-５-(４-トリフルオロメチルフエニル)イソオキサゾール、５ｄ ．Ｍｐ．２６９−７２℃．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ４．７２（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，４Ｈ ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：３５．２９、１０４．１９、１２１．７５、１２ ６．１２、１２６．１７、１２７．６０（２Ｃ）、１３０．２５（ｑ，ＣＦ3） 、１３１．１１、１６４．０９、１６８．２１、１６９．５１、１７０．１１、 １８３．２９（２Ｃ）．ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３５４． 例６ ４-〔２-〔（２-アミノ-３，４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル）アミノ〕 エチル〕-３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール、水和物、６ａ． ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中にシアン化ナトリウム（４．０ｇ；８１ｍｍｏｌ）を 有する混合物を９０℃に加熱する。ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中に溶解された４-ブ ロモメチル-３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール（４．９ｇ；１６ ｍｍｏｌ）を、熱い反応混合物に滴加する。反応混合物を更に３０分間攪拌し、 水／氷混合物上に注ぐ。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にされた有機相をＮ ａＣｌの飽和水溶液で洗滌する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で蒸発す る。残留物をカラムクロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチ ル／ｎ-ヘプタン＝１：３）、（３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾー ル）アセトニトリル（２．２ｇ；５８％）を生じる。 乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中にＡｌＣｌ3（１．２ｇ；９ｍｍｏｌ） を有する混合物を、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ4（０． ３４ｇ；９ｍｍｏｌ）を有する混合物に滴加する。反応混合物を更に１０分間室 温で攪拌する。乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に〔３-エトキシ-５-(２- チエニル)イソオキサゾール〕アセトニトリル（２．０ｇ；９ｍｍｏｌ）を有す る混合物を攪拌された溶液に加え、反応混合物を更に４５分間攪拌する。反応混 合物を５℃に冷却し、水（３０ｍｌ）及び６Ｍ Ｈ2ＳＯ4（５ｍｌ）を加える。 酸性水溶液中のｐＨを６Ｍ ＮａＯＨを用いて１１に調整する。相を分離し、水 性相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4) 、減圧で蒸発する。残留物をクロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤： 酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／メタノール／トリエチルアミン＝９０：１０：５： ５）、４-(２-アミノ-エチル)-３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール （１．７ｇ；７６％）を生じる。 ４-(２-アミノエチル)-３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール（１ ．７ｇ；７ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ４７％（水性）の混合物を１時間還流する。反 応混合物を減圧で蒸発し、アセトンを加える。生じる結晶を濾紙して集め、減圧 で乾燥し、４-(２-アミノエチル)-３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサ ゾール、ヒドロブロマイド（１．９ｇ；９４％）を生じる。 エタノール（３０ｍｌ）中に前述の様に製造された３-アミノ-４-エトキシ-３ -シクロブテン-１，２-ジオン（４８０ｍｇ；３．４ｍｍｏｌ）及び４-(２-アミ ノエチル)-３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール、ハ イドロブロマイド（１．０ｇ；３．４ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水（５ｍｌ） 中にＮａＯＨ（２７０ｍｇ；６．８ｍｍｏｌ）を有する溶液を加える。生じる溶 液を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を減圧で蒸発し、水とジエチルエーテ ルを加える。相を分離し、水性相を排出されるジエチルエーテルで抽出する。水 性相を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化し、５℃で１８時間放置する。形成さ れた結晶を濾過で集め、水、アセトン、次いでジエチルエーテルで洗滌する。結 晶を減圧で乾燥し、目的化合物６ａ（９０６ｍｇ；８７％）を生じる。 Ｍｐ．２４８−５０℃（分解）． ＣＨＮ；計算値：５０．３９、３．７５、１３．５７ 測定値：５０．６６、３．７２、１３．５５1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２．７７（ｄｄ，２Ｈ）、３．５１−３．７８ （ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２４．１２、４２．０６、１０２．０６、１２ ６．６５、１２７．９４、１２８．５３、１２９．００、１６０．４１、１６８ ．６５、１６９．４１、１７０．０５、１８２．８２、１８３．００． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３０６． 例７ (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-(カルボキシメトキシ)-５-(２-チエニル)イソオキサ ゾール-４-イル〕プロピオン酸、一水和物、７ａ． アセトン（３５０ｍｌ）中に前述の様に製造された４-メチル-５-(２-チエニ ル)イソオキサゾール-３-オール（１０．０ｇ；５５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（ １９．１ｇ；１３８ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を、室温で３０分間攪拌し、次い で還流温度に加熱する。アセトン（１２５ｍｌ）中にエチルクロロアセタート（ １７．６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を４５分かけて加え、生じる混合物を２１０分間 還流下で煮沸する。混合物を５℃冷却し、減圧で濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2 (５００ｍｌ)中に溶解し、水（２×５００ｍｌ）、次いでＮａＣｌの飽和水溶液 で洗滌する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濃縮する。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ｎ-ヘプタン／酢酸エチル／メタノ ール＝２０：１０：１）を行い、減圧で濃縮して、エチル〔４-メチル-５-(２- チエニル)-３-イソオキサゾリルオキシ〕アセタート（８．７ｇ，５９％）を生 じる。 ＣＣｌ4(１２５ｍｌ)中にエチル〔４-メチル-５-(２-チエニル)-３-イソオキ サゾリルオキシ〕アセタート（２．５ｇ，９．４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２．０ ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を有する混合物を、還流下で８時間煮沸する。混合物を 冷却し、濾過し、減圧で濃縮し、エチル〔４-ブロモメチル-５-(２-チエニル)- ３-イソオキサゾリルオキシ〕アセタート（２．８ｇ，８８％）を生じる。 ＮＭＰ（３０ｍｌ）中にジエチルアセトアミドマロナート（３．５ｇ，１６． ２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ-ブトキサイド（０．９ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を 有する混合物を、室温（２５℃）で３０分間攪拌する。ＮＭＰ（５ｍｌ）中のエ チル〔４-ブロモメチル-５-(２-チエニル)-３-イソオキサゾリルオキシ〕アセタ ート（２．８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え（温度２５−２８℃）、生じる混合物 を２８℃で１時間攪拌し、水／氷混合物（２５０ｍｌ）上に注ぐ。水性相をジエ チルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相をＮａＣｌの飽 和水溶液（２００ｍｌ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濃縮する。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル＝ ７：１）によって、エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３- 〔（エトキシカルボニル）メトキシ〕-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４- イル〕プロピオナート（２．３ｇ，５９％）が得られる。１ＭＨＣｌ（１３０ｍ ｌ）中にエチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-〔（エトキ シカルボニル）メトキシ〕-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロ ピオナート（２．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を還流下に２４時間煮 沸する。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2(２×１５０ｍｋ)で抽出し、木炭で処 理する。減圧で濃縮して、目的化合物を塩酸塩として生じる（１．２ｇ，８６％ ）、目的化合物７ａが水の添加によって得られる（１．０ｇ，７％）。 Ｍｐ．２２８−２３０℃（分解）． ＣＨＮ；計算値：４３．６４；４．２７；８．４８． 測定値：４３．０７；４．１７；８．４３．1 Ｈ ＮＭＲ ８ＤＭＳＯ-ｄ6)δ２．８６−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ ｄｄ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ２３．５０、５２．４２、６７．３９、１００． ４５、１２７．９１、１２８．２３、１２８．４８、１２９．４７、１６１．４ ４、１６９．６３、１７０．１４、１７０．５７． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３１３． 次の化合物を同様な方法でアルキル化剤としてエチルクロロアセタートの代りに エチル４-ブモロブチラートを用いて製造する： (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-(カルボキシプロポキシ)-５-(２-チエニル)イソオキ サゾール-４-イル〕プロピオン酸，７ｂ． Ｍｐ．１９７−１９８℃（分解）． ＣＨＮ；計算値：４９．４１、４．７４、８．２３． 測定値：４９．２７、４．７３、８．３０．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ２．０１（qui,２Ｈ）、２．２３−２．６０（ｍ ，２Ｈ）、２．７１−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２ ５（ｔ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５ （ｄｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ２４．３７、２５．２０、３２．４４、５３．０ ３、６９．６５、１０１．０１、１２７．９２、１２８．６９、１２８．７９、 １２９．３７、１６１．１５、１７０．３９、１７０．９７、１７５．４４． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３４１． 例８ 〔４-〔（２-アミノ-３，４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル）アミノメチル 〕-５-(２-チエニル)-３-イソオキサゾリルオキシ〕酢酸、一水和物、８ａ． カリウムフタルイミド（０．７１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ） 中に懸濁し、９０℃に加熱する。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で前述の様に製造された エチル〔４-ブロモメチル-５-(２-チエニル)-３-イソオキサゾリルオキシ〕アセ タート（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、生じる混合物を９０ ℃で４０分間攪拌する。混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2(２００ｍｌ)及び水（２０ ０ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相を飽和ＣａＣｌ2溶液（２×１５０ｍｌ ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル、溶離剤：ｎ-ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）によって、 エチル〔４-(Ｎ-フタルイミドメチル)-５-(２-チエニル)-３-イソオキサゾリル オキシ〕アセタートを生じ、これをＣＨ2Ｃｌ2(２００ｍｌ)中に溶解し、飽和Ｃ ａＣｌ2水溶液（２×２００ｍｌ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濃縮 し、ＥｔＯＨから結晶化して、白色針状結晶が得られる（０．９ｇ，６４％）． エチル〔４-(Ｎ-フタルイミドメチル)-５-(２-チエニル)-３-イソオキサゾリル オキシ〕アセタート（０．６０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を還流下に１ＭＮａＯＨ（ ６０ｍｌ）中で４５分間煮沸する。溶液を冷却し、ジエチルエーテル（３×６０ ｍｌ）で抽出し、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）でｐＨ１−２に酸性化する。水相をＣＨ2 Ｃｌ2（３×８０ｍｌ）及びジエチルエーテル（４×８０ｍｌ）で抽出する。一 緒にされた有機相を減圧で蒸発し、〔４-〔Ｎ-(２-カルボキシベンズアミド)メ チル〕-５-(２-チエニル)-３-イソオキサゾリルオキシ〕酢酸（０．６ｇ，１０ ０％）が得られる。 〔４-〔Ｎ-(２-カルボキシベンズアミド)メチル〕-５-(２-チエニル)-３-イソオ キサゾリルオキシ〕酢酸（０．６０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を還流下に１ＭＨＣｌ （１２５ｍｌ）中で４５分間煮沸する。溶液を冷却し、ジエチルエーテル（４× ２００ｍｌ）で抽出し、減圧で蒸発し、〔４-アミノメチル-５-(２-チエニル)- ３-イソオキサゾリルオキシ〕酢酸、ハイドロクロライド（０．３８ｇ，１００ ％）が得られる。 ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に〔４-アミノメチル-５-(２-チエニル)-３-イソオキサ ゾリルオキシ〕酢酸、ハイドロクロライド（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び 前述の様に製造された３-アミノ-４-エトキシ-３-シクロブテン-１， ２-ジオン（０．１６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を有する混合物に水（３ｍｌ）中に 溶解されたＮａＯＨ（０．０８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２２℃ で１８時間攪拌する。生じる懸濁液を減圧で蒸発し、水中に溶解し、ジエチルエ ーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出する。水相（５０ｍｌ）をｐＨ３に１ＭＨＣｌ を用いて調整する。生じた結晶を濾過して集め、減圧で乾燥して、目的化合物、 ８ａ（０．２６ｇ，６９％）が得られる。Ｍｐ．２２２−２２３℃（分解）． ＣＨＮ；計算値：４５．７８；３．５７；１１．４４． 測定値：４５．１３；３．６１；１１．１６．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ４．７５（ｄ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、 ７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ３４．８８、６６．２７、１００．９７、１２７ ．４５、１２８．５２、１２８．６７、１３０．４８、１６２．４２、１６８． １９、１６８．７４、１６９．５５、１６９．９５、１８３．２９． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３５０． 例９ (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-カルボキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４- イル〕プロピオン酸、水和物、９ａ． ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中にナトリウム（４．１ｇ，０．１８モル）を有する 冷却された溶液に、ジエチルオキザラート（２４ｍｌ，０．１８モル）を加える 。ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に１-(２-チエニル)-１-プロパン（２０ｍｌ，０．１ ６モル）を１５分かけて冷たい溶液に加え、生じる混合物を０℃で２時間、次い で１６時間２２℃で攪拌する。混合物を減圧で濃縮し、残留物を水（４００ｍｌ ）中に溶解する。水性相を１ＭＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2(３ ×３００ｍｌ)で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で 濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ｎ-ヘプタン ／酢酸エチル＝３：１）によってエチル２，４-ジオキソ-３-メチル-４-(２-チ エニル)ブチラート（２０．５ｇ，５３％）が得られる。 ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中にヒドロキシルアンモニウムクロライド（１２．６ ｇ，０．１８ｍｏｌ）を有する沸騰溶液に、ＥｔＯＨ中のエチル-２，４-ジオ キソ-３-メチル-４-(２-チエニル)ブチラート（６０ｍｌ）を加える。生じる混 合物を還流下に２時間煮沸し、冷却し、減圧で濃縮する。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、溶離剤：ｎ-ヘプタン／酢酸エチル＝４：１）によって 、エチル〔４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボキシ ラート（１３．２ｇ，９２％）が得られる。 ＣＣｌ4中にエチル〔４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-３-イル 〕カルボキシラート（８．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．６ｇ，３７ｍｍ ｏｌ）及びジベンゾイルパーオキシド（０．１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を有する混 合物を還流下に６時間煮沸し、２２℃で１４時間放置する。混合物を冷却し、濾 過し、減圧で濃縮し、エチル〔４-ブロモメチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾ ール-３-イル〕カルボキシラート（１０．７ｇ，１００％）が得られる。 エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-エトキシカルボニ ル-５-(２-チエニルイソオキサゾール-４-イル〕プロピオナートを例７に記載し た方法と同様にしてエチル〔４-ブロモメチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾー ル-３-イル〕カルボキシラートから製造する。 エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-エトキシカルボニ ル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（１．０ｇ， ２．２ｍｍｏｌ）及び４７％ＨＢｒ（水性）（５０ｍｌ）の混合物を還流温度に 加熱し、４０分間煮沸する。生じる溶液を減圧で蒸発し、水（２０ｍｌ）を加え る。水性ＮａＯＨ（０．１Ｍ，２２ｍｌ）を加え、混合物を２２℃で２時間攪拌 する。反応混合物を減圧で蒸発し、水（２０ｍｌ）を加える。生じた結晶を濾過 して集め、減圧で乾燥する。結晶を４７％ＨＢｒ中に溶解し、溶液を排出される ジエチルエーテルで抽出する。水溶液を減圧で蒸発し、ジエチルエーテルを加え る。反応混合物を２２℃で１６時間攪拌し、結晶をジエチルエーテルのデカンテ ーションによって集める。結晶を減圧で乾燥し、水性ＮａＯＨ（０．１Ｍ）を滴 加えしてｐＨ２．５とする。生じた結晶を濾過して集め、水（１５ｍｌ）中に懸 濁する。反応混合物を２２℃で４８時間攪拌し、生じる結晶を濾過して集め、目 的化合物、９ａ（２７０ｍｇ，４３％）が得られる。 Ｍｐ．２２７−２８℃（分解）． ＣＨＮ；計算値：４６．０７；３．６９；９．７７． 測定値：４６．１５；３．６８；９．７４．1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ；ＤＳＳ）：δ２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１５ −３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、 ７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ｐＨ＝１２（ＮａＯＤ）；ジオキサン）：δ２９．０６ 、５７．１８、１１１．３８、１２９．００、１２９．０１（２Ｃ）、１２９． ７９、１６２．２８、１６３．２６、１６７．７６、１８２．６５． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２８３． 例１０ (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-(５-テトラゾリル)-５-(２-チエニル)イソオキサゾ ール-４-イル〕プロピオン酸、水和物、１０ａ． ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に前述の様に製造されたエチル〔４-メチル-５-(２-チ エニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボキシラート（３．７ｇ，１５．６ｍ ｍｏｌ）を有する溶液に、水性ＨＣｌ（６Ｍ，１００ｍｌ）を加える。反応混合 物を還流下に６時間煮沸する。冷却された反応混合物をジエチルエーテル（３× １００ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液で洗滌し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濃縮する。残留物にＣＨ2Ｃｌ2を加え、生じる結 晶を濾過によって集める。濾液を減圧で蒸発し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を加 える。水性相をＣＨ2Ｃｌ2(２×６０ｍｌ)で洗滌し、６ＭＨＣｌでｐＨ１−２に 酸性化する。水性相をジエチルエーテル（３×８０ｍｌ）で抽出する。一緒にさ れた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で蒸発する。〔４-メチル-５-(２-チエ ニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボン酸の一緒の収量は１．６ｇ（４８％ ）である。 〔４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボン酸（４． ０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2(４０ｍｌ)及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）の 混合物を６０分間還流する。溶液を減圧で蒸発する。残留物をＴＨＦ（５０ｍｌ ）中に溶解し、有機相をアンモニアの水性溶液（２５％）上に０−５℃で 注ぐ。反応混合物を２２℃で１時間攪拌し、ジエチルエーテル（４×２５０ｍｌ ）で抽出する。一緒にされた有機相を水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗滌し、乾 燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濃縮して、〔４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキ サゾール-３-イル〕カルボキシアミド（３．７ｇ，９３％）が得られる。 〔４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボキシアミド （３．４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3(４０ｍｌ)の溶液を２０分間還 流する。反応混合物を減圧で蒸発し、残留物をジエチルエーテル中に溶解する。 有機相を氷／水混合物上に注ぐ。相を分離し、水性相をジエチルエーテル（３× １００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を水及びＮａＣｌの水性飽和を溶 液で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧で濃縮して、〔４-メチル-５-(２-チエ ニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボニトリル（２．９ｇ，９５％）が得ら れる。 〔４-ブロモメチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボニト リルを例７に記載した方法と同様に〔４-メチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾ ール-３-イル〕カルボニトリルから製造する。 エチル２-アセトアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-シアノ-５-(２-チエ ニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナートを例７に記載した方法と同様 に４-〔ブロモメチル-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-３-イル〕カルボニト リルから製造する。 ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中にエチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカ ルボニル-３-〔３-シアノ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピ オナート（２．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、ＮａＮ3(０．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ) 及びトリエチルアミンヒドクロライド（０．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を有する懸 濁液を、還流下に４８時間煮沸する。更にＮａＮ3(０．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ) 及びトリエチルアミンハイドロクロライド（０．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加え 、反応混合物を更に２０時間還流する。冷却された反応混合物を減圧で蒸発し、 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／酢 酸＝１０：１）分離する。用材を蒸発して、エチル２-アセチルアミノ-２-エト キシカルボニル-３-〔３-(５-テトラゾリル)-５-(２-チエニル )イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（０．７ｇ，３２％）が得られる 。 エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-(５-テトラゾリル )-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（０．６ｇ，１ ．３ｍｍｏｌ）及び４７％水性ＨＢｒ（２０ｍｌ）を３０分間還流する。反応混 合物を冷却し、水（５０ｍｌ）を加える。水性相をジエチルエーテル（３×７５ ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発する。水（２５ｍｌ）及び 水性ＮａＯＨ（０．１Ｍ，１６ｍｌ）を加え、生じる結晶を濾過によって集める 。結晶を減圧で乾燥して、目的化合物、１０ａ（０．４ｇ，９０％）を生じる。 Ｍｐ．２０９−１１℃（分解）．1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ３．２７−３．５４（ｍ，２Ｈ）、４．３７− ４．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７． ９４（ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ２４．５１、５１．８１、１０８．０３、１２ ７．８０、１２７．９５、１２８．５７、１２９．７１、１５１．６３、１５５ ．９１、１６１．９６、１７０．４０． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：３０７． 例１１ (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-オキサゾリル)イソオキサゾール -４-イル〕プロピオン酸、アセタート、１１ａ． ３-ヒドロキシ-４，５-ジメチルイソオキサゾールをJacquier，R．等，Bull． Soc．Chim．Fr.，1970，2685-90に記載された方法でSato，K．等，Agric．Biol ．Chem．1986，50(7)，1831-1837によって変更された様に製造する。 アセトン（１００ｍｌ）中に３-ヒドロキシ-４，５-ジメチルイソオキサゾー ル（６８．５ｇ，０．６ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3(１２５．６ｇ，０．９ｍｍｏｌ) を還流温度に加熱する。アセトン中のエチルブロマイド（９９．１ｇ，０．９ｍ ｏｌ）を有する溶液を煮沸反応混合物に滴加する。反応混合物を更に８時間攪拌 し、冷却し、濾過し、減圧で蒸発する。残留物のフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン＝１：３）によって、３-エ トキシ-４，５-ジメチルイソオキサゾール（５２．７ｇ，６２％）が得られる。 ＣＣｌ4(５００ｍｌ)中に３-エトキシ-４，５-ジメチルイソオキサゾール（６ ５．６ｇ，０．５モル）を有する冷却された（５℃）混合物に、Ｂｒ2(１５０ｇ ，０．９モル)を加える。反応混合物を９６時間暗所で攪拌する。水（２００ｍ ｌ）を加え、反応混合物を亜硫酸ナトリウムの添加によって脱色する。相を分離 し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。一緒にされた有機相をＮａＣｌの水性飽和 溶液で洗滌し、乾燥し(Ｍｇｓｏ4)、減圧で蒸発する。残留物を水／ＮＭＰ混合 物（１５：８５，７００ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を１００℃で２４時間攪 拌する。水を加え、水性相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相 を水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗滌し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発する 。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー分離し、（シリカゲル、溶離剤：酢 酸エチル／ｎ-ヘプタン＝１：２）、３-エトキシ-５-ヒドロキシメチル-４-メチ ルイソオキサゾール（２６．３ｇ，３６％）が得られる。 Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ／酢酸混合物（１：２：７，２００ｍｌ）中に３-エトキシ- ５-ヒドロキシメチル-４-メチルイソオキサゾール（２５．０ｇ，０．１６モル ）を有する溶液にＣｒＯ3／Ｈ2Ｏ／酢酸混合物（１：１：２，１６０ｍｌ）を加 える。生じる反応混合物を１８時間２２℃で攪拌する。水を加え、水性相をジエ チルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を溶液で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ4）、減圧で蒸発して、３-エトキシ-５-ヒドロキシメチル-４-メチルイソオキ サゾール（２６．３ｇ，３６％）が得られる。 Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏ／酢酸中に３-エトキシ-５-ヒドロキシメチル-４-メチルイソ オキサゾール（２５．０ｇ，０．１６モル）を有する溶液に、ＣｒＯ3／Ｈ2Ｏ／ 酢酸混合物（１：１：２，１６０ｍｌ）を加える。生じる反応混合物を１８時間 ２２℃で攪拌する。水を加え、水性相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にさ れた有機相を水及びＮａＣｌの水性飽和溶液で洗滌し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減 圧で蒸発して、（３-エトキシ-４-メチルイソオキサゾール-５-イル）カルボン 酸（２２．７ｇ，８３％）が得られる。 ＣＨ2Ｃｌ2(２５０ｍｌ)、ＳＯＣｌ2(４．３ｍｌ)及びＤＭＦ（０．２ｍｌ） （３-エトキシ-４-メチルイソオキサゾール-５-イル）カルボン酸（５．０ｇ， ２９ｍｍｏｌ）を有する溶液を、還流下２時間煮沸する。反応混合物を減圧で蒸 発し、ＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)中に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)中にアミノ アセトアルデヒドジメチルアセタール（３．５ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）を有する 、冷却された（５℃）混合物に滴加する。生じる溶液を４時間２２℃で攪拌する 。水を加え、相を分離する。有機相を水及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗滌し、乾 燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発して、５-(Ｎ-(アセトアルデヒドジメチルアセタ ール)カルボキシアミド〕-３-エトキシ-４-メチルイソオキサゾール（７．０ｇ ，９３％）が得られる。 ５-〔Ｎ-(アセトアルデヒドジメチルアセタール)カルボキシアミド〕-３-エト キシ-４-メチルイソオキサゾール（６．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）、Ｐ2Ｏ5（７．１ ｇ，２５ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ2ＳＯ4(１５０ｍｌ)を有する混合物を３０分間還流 下に煮沸する。冷却された（５℃）反応混合物を氷／水混合物上に注ぎ、水性相 をジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を水及 びＮａＣｌの飽和水溶液で洗滌し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧で蒸発する。残留 物をフラッシュクロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ 酢酸エチル／メタノール＝１：１：０．５％）、３-ヒドロキシ-４-メチル-５-( ２-オキサゾリル)イソオキサゾール（３４０ｍｇ，８．３％）が得られる。 ＴＥＡ（０．３３ｍｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）中に３-ヒドロキシ-４-メ チル-５-(２-オキサゾリル)イソオキサゾール（３４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ） を有する冷却された（−５℃）溶液に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にベンゼンスルホ ニルツロライド（０．２７ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を有する溶液を加える。生じ る反応混合物を２２℃で１８時間攪拌する。減圧で溶剤を蒸発し、フラッシュク ロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン＝１ ：３）、３-ベンゼンスルホニルオキシ-４-メチル-５-(２-オキサゾリル)イソオ キサゾール（５２０ｍｇ，８５％）が得られる。 ＣＣｌ4(１００ｍｌ)中に３-ベンゼンスルホニル-４-メチル-５-(２-オ キサゾリル)イソオキサゾール（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３０ ０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びジベンゾイルパーオキシド（０．１ｇ，０．４ｍ ｍｏｌ）を有する混合物を、還流下に２４時間煮沸する。冷却された反応混合物 を濾過し、減圧で蒸発して、３-ベンゼンスルホニル-４-ブロモメチル-５-(２- オキサゾリル)イソオキサゾール（４４０ｍｇ，７０％）が得られる。 エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-ベンゼンスルホニ ルオキシ-５-(２-オキサゾリル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（ １２０ｍｇ，２２％）を例７に記載された方法と同様に３-ベンゼンスルホニル オキシ-４-ブロモメチル-５-(２-オキサゾリル)イソオキサゾール（４４０ｍｇ ）を製造する。 メタノール（１０ｍｌ）中にエチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニ ル-３-〔３-ベンゼンスルホニルオキシ-５-(２-オキサゾリル)イソオキサゾール -４-イル〕プロピオナート（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、 メタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加える。 反応混合物を２時間２２℃で攪拌し、溶剤を減圧で蒸発する。水を残留物に加え 、水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。水性相を〇．一ＭＨＣｌでｐＨ２に酸性化し 、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。水性相を減圧で蒸発し、１Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ） を加える。反応混合物を３時間還流下に煮沸する。反応混合物を減圧で蒸発し、 エーテル（１０ｍｌ）を加える。生じる結晶を濾過によって集め、減圧で乾燥す る。結晶を１Ｍ水性ＨＣｌ中に溶解し、水性相をジエチルエーテルで洗滌する。 水性相を減圧で蒸発し、残留物を水中に溶解する。水性相を、溶離剤として酢酸 （１Ｍ）を用いてイオン交換樹脂〔Amberlite ＩＲＡ４００，Ｃｌ，１５０ｍｌ 〕を含有するカラムを通す。用材の蒸発によって目的化合物、１１ａ、（１５ｍ ｇ，２７％）が得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ジオキサン）：δ３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ）、４． １１−４．２１（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）13 Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，ジオキサン）：δ２３．４１、５４．１７、１０５．８３ 、１２８．９６、１４２．１６、１５２．５６、１７１．５５、１７７．２６、 １７７．７４． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２４０． 例１２ (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チアゾリル)イソオキサゾール- ４-イル〕プロピオン酸，１２ａ． トルエン中に例１１に記載した様に製造された５-〔Ｎ-アセトアルデヒドジメ チルアセタール）カルボキシアミド〕-３-エトキシ-４-メチルイソオキサゾール （６．５ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）及びＰ2Ｓ5(５．６ｇ，２５．２ｍｍｏｌ)を有 する混合物を還流下に２時間煮沸する。反応混合物を減圧で蒸発し、残留物を、 フラッシュクロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エ チル＝１：１）、３-エトキシ-４-メチル-５-(２-チアゾリル)イソオキサゾール （０．５ｇ，９％）が得られる。 ＣＣｌ4(５０ｍｌ)中に３-エトキシ-４-メチル-５-(２-チアゾリル)イソオキ サゾール（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ ）を有する混合物を３６時間、還流下に煮沸する。冷却された反応混合物を濾過 し、減圧で蒸発して、４-ブロモメチル-３-エトキシ-５-(２-チアゾリル)イソオ キサゾール（０．６ｇ，８７％）が得られる。 エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-〔３-エトキシ-５-(２- チアゾリル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（３２０ｍｇ，４１％ ）を例７に記載された方法と同様にブロモメチル-３-エトキシ-５-(２-チアゾリ ル)イソオキサゾール（５４０ｍｇ）を製造する。 ４７％水性ＨＢｒ（５ｍｌ）中にエチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカル ボニル-３-〔３-エトキシ-５-(２-チアゾリル)イソオキサゾール-４-イル〕プロ ピオナート（２４５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を有する懸濁液を、還流下に３０分 間煮沸する。反応混合物を減圧で蒸発し、水（３０ｍｌ）を加える。水性溶液を 木炭で処理し、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を水に溶解し、水性溶液溶離剤 として酢酸（２Ｍ）を用いてイオン交換樹脂〔Amberlite ＩＲＡ４００、Ｃｌ， ２５ｍｌ）を含有するカラムを通す。溶剤の蒸発によって目的化合物、１２ａ、 （６６ｍｇ，４５％）が得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6,１０％，ＣＦ3ＣＯＯＨ）：δ３．１３−３．２ ７（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．２８（ｍ， １Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，１０％，ＣＦ3ＣＯＯＨ）：δ２２．９８、５１ ．０３、１０２．４３、１２２．６４、１４４．７６、１５４．９７、１５９． ８１、１７０．３１、１７０．５０． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２５６． (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(５-テトラゾリル)イソオキサゾール -４-イル〕プロピオン酸を同様にして製造するか、以下、下記の点か異なる： 前述の様に製造された（３-エトキシ-４-メチルイソオキサゾール-５-イル）カ ルボン酸を常法でＳＯＣｌ2及びアンモニア水（２５％）を用いて対応するカル ボキシアミドに変える。対応するニトリル化合物（３-エトキシ-４-メチルオキ サゾール-５-イル）カルボニトリルを、アミドのＰＯＣｌ3による脱水によって 得られる。（３-エトキシ-４-メチルイソオキサゾール-５-イル）カルボニトリ ルのＮＢＳによる臭素化、引き続きのジエチルアセトアミドマロナートとの反応 によって、エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル-３-(５-シアノ-３ -エトキシイソオキサゾール-４-イル)プロピオナートを生じる。対応する５-(５ -テトラゾリル)化合物の生成を、ジメトキシエタン中でエチル２-アセチルアミ ノ-２-エトキシカルボニル-３-(５-シアノ-３-エトキシイソオキサゾール-４-イ ル)プロピオナートとＮａＮ3及びトリエチルアミンハイドロクロライドとの反応 によって行うのが好ましい。エチル２-アセチルアミノ-２-エトキシカルボニル- ３-〔３-エトキシ-５-(５-テトラゾリル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオ ナートの脱保護化を水性ＨＢｒ４７％を用いて行い、(ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３ -ヒドロキシ-５-(５-テトラゾリル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオン酸を 生じる。 例１３ (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-ピリジル)イソオキサゾール-４- イル）プロピオン酸、ヒドラート、１３ａ． 水（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）中に５-(２-ピリジル)イソオキ サゾール-３-オール（１．１４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）（K．Tomita，Ann.Sankyo Res．Lad.，1973，25，3-5に記載された方法の変法によってメチル２，３-ジブ ロモ-３-(２-ピリジル)プロパノアートハイドロブロマトドから製造）及びＮａ ＯＨ（０．２８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、蒸発乾固し、２時間０．０１ｍｍＨｇ で乾燥する。残留物を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁し、−１０℃に冷却する 。硫酸ジメチル（０．７３ｍｌ，７．７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−１０℃ で１時間、次いで２２℃で１５時間攪拌する。生じる溶液を減圧で蒸発する。水 （１５ｍｌ）を残留物に加え、混合物をメチレンクロライド（３×３０ｍｌ）で 抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル／氷酢 酸＝１：１：１％）、３-エトキシ-５-(２-ピリジル)イソオキサゾール（０．７ ３ｇ，５９％）が得られる。 乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に３-メトキシ-５-(２-ピリジル)イソオキサゾール （１．５３ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を有する溶液を−７８℃に冷却する。ヘキサ ン中にｎ-ブチルリチウム（９．０ｍｌ、１．６Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を有する溶 液を、５分間加え、次いでパラホルムアルデヒド（２．４８ｇ，８３ｍｍｏｌ） を加える。反応混合物を−７８℃で１５分間、次いで２２℃で２時間攪拌する。 反応混合物を減圧で蒸発し、水（２５ｍｌ）及びメチレンクロライド（４０ｍｌ ）を加え、ｐＨを希ＨＣｌで６に調整する。相を分離し、水性相をメチレンクロ ライド（２×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で蒸発 する。４-ヒドロキシメチル-３-メトキシ-５-(２-ピリジル)イソオキサゾールを フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝ １９：１）の使用によって収量３５７ｍｇ（２０％）で単離する。 ４-ヒドロキシメチル-３-メトキシ-５-(２-スリジル)イソオキサゾール（３５ ７ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）及びチオニルクロライド（１０ｍｌ）の混合物を還 流下に２時間煮沸する。反応混合物を減圧で蒸発する。炭酸水素ナトリウム水溶 液（５％，１５ｍｌ）を残留物に加え、混合物をメチレンクロライド（２×２５ ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で蒸発し、４-クロロメ チル-３-メトキシ-５-(２-ピリジル)イソオキサゾール（３８８ｍｇ ，１００％）を生じる。 水素化ナトリウム（８４ｍｇ，油中６０％，２．０９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭ Ｆ（４ｍｌ）中にジメチルアセトイミドマロナート（３６１ｍｇ、１．９１ｍｍ ｏｌ）を有する溶液に少量づつ加える。混合物を２２℃で４５分間攪拌する。乾 燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中に４-クロロメチル-３-メトキシ-５-(２-ピリジル)イソオ キサゾール（３９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を有する溶液を反応混合物に滴加 し、生じる反応混合物を２２℃で更に６時間攪拌する。混合物を減圧で蒸発し、 水（１０ｍｌ）を残留物に加える。水性反応混合物をメチレンクロライドで抽出 する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をフラッシュクロ マトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝１９：１ ：１）。 メチル２-アセチルアミノ-２-メトキシカルボニル-３-〔３-メトキシ-５-(２- ピリジル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（５００ｍｇ、７６％） を生じる。 メチル２-アセチルアミノ-２-メトキシカルボニル-３-〔３-メトキシ-５-(２- ピリジル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（５００ｍｇ、１．３ｍ ｍｏｌ）及び水性臭化水素酸（４７％、２０ｍｌ）の混合物を還流下に１時間煮 沸する。混合物を減圧で蒸発し、水（１０ｍｌ）を残留物に加える。水性溶液を 木炭で処理し、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ）をｐＨ３になるまで濾液に注意深 く加える。５℃で２４時間後、沈澱を集め、水洗し、減圧で乾燥して目的化合物 １３ａ（１７４ｍｇ、５４％）を生じる。 ＣＨＮ；計算値：５２．０７；４．５７；１６．５６． 測定値：５２．０３；４．５０；１６．３８．1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ８．７０（ｄ，１Ｈ）、７．９５ （ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ， １Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１７１．８３、１７１．５３、１ ６２．８８、１４９．６８、１４７．６４、１３７．８２、１２４．４１、１２ １．１７、１０４．８６、５３．３０、２４．２４． 次の化合物を同様な方法で製造する： (ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(４-ピリジル)イソオキサゾール-４- イル〕プロピオン酸、水和物、１３ｂ． ＣＨＮ；計算値：４９．４４；４．９０；１５．７２． 測定値：４９．４９；４．８８；１５．８３．1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ８．７０（ｄ，２Ｈ）、７．６５ （ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄ ｄ，１Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ１７２．９７、１７１．２０、１ ６１．７３、１５０．５２、１３５．３０、１２１．０１、１０５．３９、５２ ．７０、２４．６９． 例１４ (Ｓ)-(＋)-２-アミノ-３-(３-ヒドロキシ-５-フエニルイソオキサゾール-４-イ ル)プロピオン酸、１４ａ． Christensen，I.T.，1989，sapra に記載された様に製造された(ＲＳ)-２-ア ミノ-３-(３-ヒドロキシ-５-フエニルイソオキサゾール-４-イル)プロピオン酸 、０．５Ｈ2Ｏ（１１．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）と(Ｒ)-(＋)-１-フエニルエチルア ミン（５．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジアステレオマー塩を０℃でエタノール（３ ００ｍｌ）から沈澱させる。結晶を水に溶解し、混合物を０．１Ｎ塩酸を用いて ｐＨ２．５に酸性化する。結晶性目的化合物を濾過によって集める（３２０ｍｇ 、６％）。Ｍｐ．２５１−５３℃、〔α〕D：＋３５．３°（ｃ＝０．２５、１ Ｎ ＨＣｌ、２０℃）．ｅｅ＝９９．０％、 ＣＨＮ；計算値：５８．０５；４．８８；１１．２９． 測定値：５８．０３；５．２２；１１．３３． (Ｒ)-(-)-２-アミノ-３-(３-ヒドロキシ-５-フエニルイソオキサゾール-４-イル )プロピオン酸、水和物、１４ｂ、を同様な方法で(Ｓ)-(-)-１-フエニルエチル アミン（５．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を用いて製造する。目的化合物、Ｈ2Ｏの収 量は１．４ｇ、２６％である。水分含有率は測定して、７．７％である。Ｍｐ． ２５２−５４℃、〔α〕D：−３７．８°（ｃ＝１、１Ｎ ＨＣｌ、 ２０℃）．ｅｅ＝９９．８％、 ＣＨＮ；計算値：５４．１２；５．３１；１０．５２． 測定値：５４．１０；５．２７；１０．５４． 次の化合物を同様な方法で例１に記載された様に(ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３- ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオン酸と同様 に製造された(ＲＳ)-２-アミノ-３-〔５-(４-フルオロフエニル）-３-ヒドロキ シイソオキサゾール-４-イル〕プロピオン酸から製造する。 (-)-２-アミノ-３-〔５-(４-フオルロフエニル)-３-ヒドロキシイソオキサゾー ル-４-イル〕プロピオン酸、１４ｃ． Ｍｐ．２４７℃（分解）；ｅｅ＝９９．６％ ＣＨＮ；計算値：５４．１２；４．１６；１０．５６． 測定値：５４．１６；４．１２；１０．４８．1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ＮａＯＤ，Dioxane)δ２．５６（ｄｄ，１ Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，２ Ｈ）、７．６７（ｄｄ，２Ｈ）． (＋)-２-アミノ-３-〔５-(４-フルオロフエニル)-３-ヒドロキシイソオキサゾー ル-４-イル〕プロピオン酸、１４ｄ． Ｍｐ．２４６℃（分解）；〔α〕D：＋３７．９°（ｃ＝０．２５，１Ｎ ＨＣ １，２０℃）；ｅｅ＝９９．８％； ＣＨＮ；計算値：５４．１２、４．１６、１０．５６． 測定値：５４．１２；４．０６；１０．４５．1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ＮａＯＤ，ジオキサン）δ１４ｃと同一 例１５ (-)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４−イ ル〕プロピオン酸、１５ａ． 例１に記載した様に製造された化合物１ａ（２０．８ｇ、８１．８ｍｍｏｌ） をエタノール（３５０ｍｌ）及びアセチルクロライド（３５ｍｌ）の混合物して ２５℃で加える。生じる反応混合物を還流下に３．５時間煮沸する。冷却された 溶液を減圧で蒸発して、(ＲＳ)-２-アミノ-３-〔３-エトキシ-５-(２-チ エニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオン酸（２５．０ｇ、９６％）を生 じる。 ＣＨ2Ｃｌ2（１２００ｍｌ）及びＴＥＡ（４５ｍｌ）中に(ＲＳ)-２-アミノ- ３-〔３-エトキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロヒオン酸 （２４．９ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を有する溶液を、還流温度に加熱する。ＣＨ2 Ｃｌ2(２５０ｍｌ)中で(Ｓ)-(ｔ)-２-メトキシ-２-フエニル酢酸から常法で製 造された(Ｓ)-(＋)-２-メトキシ-２-フエニルアセチルクロライド（１６．２ｇ 、８７．９ｍｍｏｌ）を、４０分かけて熱い反応混合物に加える。生じる反応混 合物を還流下に１時間煮沸する。冷却された反応混合物を減圧で蒸発し、フラッ シュクロマトグラフィー分離し（シリカゲル、溶離剤：ｎ-ヘプタン／酢酸エチ ル／酢酸＝５５：４５：１）、(ＲＳ)-エチル-２-〔Ｎ-(２-メトキシ-２-フエニ ルアセトアミド)〕-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４ -イル〕プロピオナート（２７．２ｇ、８１％）が生じる。 乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）及びＴＥＡ（１０ｍｌ）中に(ＲＳ)-エチル-２-〔 Ｎ-(２-メトキシ-２-フエニルアセトアミド)〕-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チ エニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロピオナート（２７．２ｇ、６１．１ｍ ｍｏｌ）を有する冷却された（０℃）溶液に、乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のベ ンゼンスルホニルクロライド（１２．５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を６０分かけて 加える。生じる反応混合物を１８時間２２℃で攪拌する。反応混合物を減圧で蒸 発し、水及びＣＨ2Ｃｌ2を加える。相を分離し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、 減圧で蒸発する。（ＲＳ）エチル２-〔Ｎ-(２-メトキシ-２-フエニルアセトアミ ド)〕-３-〔３-ベンゼンスルホニルオキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール- ４-イル〕プロピオナートの２つのジアステレオマーを含有する残留物を、フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝７： １）分離する。第一溶離異性体（異性体１）の収量は１０．４ｇ（６０％）及び 第二溶離異性体（異性体２）の収量は９．０ｇ（５１％）である。異性体１（１ ０．４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍｌ）中に溶解する。メタ ノール（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ ．０ｍｍｏｌ）を加え、生じる反応混合物を２２℃で１０分間攪拌する。水（５ ０００ｍｌ）を反応混合物に加え，水溶液のｐＨを濃水性ＨＣｌで１に調整する 。水溶液をジエチルエーテル及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。一緒にされた有機相を 乾燥し、減圧で蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤 ：酢酸エチル／ｎ-ヘプタン／酢酸＝５０：５０：１）によって、(ＲＳ)-エチル ２-〔Ｎ-(２-メトキシ２-フリニルアセトアミド)〕-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２ -チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕-プロピオナート（５．８ｇ，７４％） の異性体１を生じる。 得られた１−異性体（５．８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）と水性４７％ＨＢｒ（２ ５０ｍｌ）の混合物を還流下に１時間煮沸する。反応混合物を減圧で蒸発し、水 を加える。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で洗滌し、木炭で処理する。水溶液の容量は、減 圧で蒸発して２００ｍｌに下がる。異性体１の双性イオンを水溶液から水性Ｎａ ＯＨの添加でｐＨ３にして結晶化する。生じる結晶を濾過によって集め(-)-２- アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕プロ ピオン酸、１５ａ（１．０ｇ，３０％）が得られる。 Ｍｐ．２５８−６０℃（分解），〔α〕D：−２６．８°（ｃ＝０．２５，１Ｎ ＨＣｌ，２０℃）、ｅｅ＝９６．９％、 ＣＨＮ；計算値：４７．２３；３．９７；１１．０２． 測定値：４６．８８；３．９７；１０．８９． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２５５．２． 同様な方法で異性体２の処理で次の化合物が得られる： (＋)-２-アミノ-３-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イ ル〕プロピオン酸、１５ｂ． Ｍｐ．２５９−６１℃（分解），〔α〕D：＋２４．４°（ｃ＝０．２５，一Ｎ ＨＣｌ，２０℃）、ｅｅ＝９８．９％、 ＣＨＮ；計算値：４７．２３；３．９７；１１．０２． 測定値：４７．１５；４．０５；１０．８８． ＭＳ（ＭＨ＋）ｍ／ｚ：２５５．２． 化合物４ｃを同様な方法で処理して次の化合物が得られる： (-)-２-アミノ-４-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イ ル〕ブタン酸，１５ｃ，Ｍｐ．２１７−１９℃（分解），〔α〕D：−１６．３ °（ｃ＝０．２５，１Ｎ ＨＣｌ，２０℃）、ｅｅ＝８５．１％及び(＋)-２-ア ミノ-４-〔３-ヒドロキシ-５-(２-チエニル)イソオキサゾール-４-イル〕ブタン 酸，１５ｄ，Ｍｐ．２１７−１９℃（分解）、〔α〕D：＋１５．６°（ｃ＝０ ．２５，１Ｎ ＨＣｌ，２０℃）、ｅｅ＝８１．９％． 薬理学 本発明で使用される化合物を、十分に認められかつ信頼できるテスト方法に従 ってテストする。レセプター結合テストのテスト結果を表１に示し、電気生理学 的ラット大脳皮質ウェッジ調製物のテスト結果を表２に示す。 〔3Ｈ〕ＡＭＰＡ結合 このテストでＡＭＰＡレセプターに対する薬剤の親和性をＡＭＰＡレセプター から〔3Ｈ〕ＡＭＰＡに置き換わる可能性を測定して決定する。 テストを Honore，T．及びNielsen，M.，Neurosci．Lett．1985，54，27-32の 方法の変法に従って実施する。テストをＫＳＣＮの存在下に行う。これは〔3Ｈ 〕ＡＭＰＡ高親和性結合部位のみが標識されることを意味する。 使用される膜調製物は、Ransom，R.W.及びStec，J．Neurochem．1988，51，83 0-836の方法に従って得られる。 〔3Ｈ〕ＣＰＰ結合 これはＮＭＤＡ-レセプターに対する薬剤の親和性を測定するテストである。 テストで、ＮＭＤＡ-レセプターの伝達物質結合部位から〔3H〕ＣＰＰ〔４-(３- ホスホノプロピル)ピペラジン-２-カルボン酸）に置き換わる薬剤の可能性を測 定する。 テストをMurphy，D.E.,等．J．Pharm．Exp．Ther．1987，240，778-784に記載 された方法に従って行う。使用される膜調製物をウエスタントレーディング(株) 述の様に調製する。 大脳皮質ウェッジモデル 大脳皮質ウェッジモデルは、ラット脳の切片をＧｌｕ-レセプターでリガンド の作用を定量化し、リガンドの薬理学的特徴（すなわち作動／拮抗性質）を評価 するために、試験管内で調べるテストである。テストを Wheatly，P.L．Br．J． Pharmacol．1986，87，159Pに従って変化された様にHarrison，N.L．and Simmon ds，M.A．Br．J．Pharmacol．1985，84，381-391の記載に従って行う。 大脳皮質ウェッジ調製物に於ける薬理学的特徴で、化合物のいくつかはＡＭＰ Ａ及びＮＭＤＡレセプター作動剤であり、他の化合物は選択的ＮＭＤＡ拮抗剤で あることが分る。しかし他の化合物はＡＭＰＡ及びＮＭＤＡレセプター夫々で非 選択的拮抗剤であることが分る。化合物はμＭ範囲で活性を示す。 結果 表１から、本発明の化合物のいくつかは低いマイクロモル濃度で親和性と共に 試験管内でＡＭＰＡから〔3Ｈ〕ＡＭＰＡに選択的に置き換わることが明らかで ある。他の化合物は、試験管内でＮＭＤＡレセプターから〔3Ｈ〕ＣＰＰに選択 的に置き換わる。本発明の他の化合物でさえ、試験管内でＡＭＰＡ及びＮＭＤＡ レセプター夫々から〔3Ｈ〕ＡＭＰＡと〔3Ｈ〕ＣＰＰの双方に置き換わることが 分った。 大脳皮質ウェッジ調製物中で、本発明の化合物のいくつかは作動剤又は一部作 動剤であり、一方他の化合物は拮抗剤であることが分る。したがって本発明は低 いマイクロモル濃度で親和性と共にグルタミン酸レセプターとは異なる作動／拮 抗特徴を有する。 製剤例 本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造することができる。 たとえば： 錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠 機中で混合物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ 、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、 ゴム等々を含む、他の賦形剤又は添加着色剤、香料、保存剤等々を使用すること ができるが、これらは有効成分と適合するものである。 注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅 菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビ ンに詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加え る。たとえば張度剤、保存剤、酸化防止剤等々。 本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りである。 １）化合物１ａ ５ｍｇを含有する錠剤： 化合物１ａ ５．０ ｍｇ 乳糖 ６０ ｍｇ トウモロコシでんぷん ３０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．４ ｍｇ 微晶質セルロース １９．２ ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ ２．４ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．８４ ｍｇ ２）化合物４ｃ １ｍｇを含有する錠剤： 化合物４ｃ １．０ ｍｇ 乳糖 ４６．９ ｍｇ トウモロコシでんぷん ２３．５ ｍｇ ポビドン １．８ ｍｇ 微晶質セルロース １４．４ ｍｇ クロスカルメロースナトリウムタイプＡ １．８ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６３ ｍｇ ３）ミリリットルにつき各成分を含むシロップ： 化合物１ａ ２．５ ｍｇ ソルビトール ５００ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １５ ｍｇ グリセロール ５０ ｍｇ メチル-パラベン １ ｍｇ プロピル-パラベン ０．１ ｍｇ エタノール ０．００５ ｍｇ 風味剤 ０．０５ ｍｇ サッカリンナトリウム ０．５ ｍｇ 水 全量 １ ｍｌ ４）ミリリットルにつき各成分を含む注射用溶液： 化合物４ａ ０．５ ｍｇ ソルピトール ５．１ ｍｇ 酢酸 ０．０８ ｍｇ 注射用水 全量 １ ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 261/10 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 261/10 261/18 9051−4Ｃ 261/18 275/02 9283−4Ｃ 275/02 275/03 9159−4Ｃ 413/04 ２１３ 413/04 ２１３ 9159−4Ｃ ２６１ ２６１ 9159−4Ｃ ３３３ ３３３ 9159−4Ｃ 413/14 ２５７ 413/14 ２５７ 9283−4Ｃ 275/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベッゲス・クラウス・ペーター デンマーク国、デーケー‐2970 ヘルスホ ルム、ヘルスホルム・パーク、16 (72)発明者 クログスゴール‐ラルセン・ポール デンマーク国、デーケー‐3450 アレルー ド、エルメヴェイ、25

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ ｛式中Ａは結合又はＣ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン又はＣ2-6アルキニ レン及びシクロアルキレンから選ばれる架橋基である； Ｂは−ＣＨ(ＮＲ’Ｒ”)-ＣＯＯＨ基（式中Ｒ’及びＲ”は独立して水素又 はＣ1-6アルキルである。）であるか又は Ｂは式II （式中Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は独立して ａ）水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、シクロ アル（キ／ケニ）ル、シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ1-6アル（ケ／キ）ニル、フ エニル-Ｃ1-6アルキル、チエニル-Ｃ1-6アルキル、及び、 中で炭素原子１個又はそれ以上はＮ，Ｏ及び（又は）Ｓによって置き換 より成る群から選ばれる；又は Ｒ3及びＲ4は連結して、Ｃ2-Ｃ6アルキレン、Ｃ2-Ｃ6アルケニレン又はＣ2 -Ｃ6アルキニレン基を形成する；又は Ｒ4及びＲ2は連結して、場合によりヒドロキシ又はメチルでモノ-又はジ- 置換されたＣ1-Ｃ3アルキレン、Ｃ2-Ｃ3アルケニレン又はＣ2-Ｃ3 アルキニレンあるいはＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2を形成する。） の基である； ＥはＯ，Ｓ，ＣＯＯ，（ＣＨ2）n-ＣＯＯ，Ｏ-(ＣＨ2)n-ＣＯＯ，又はＳ-( ＣＨ2)n-ＣＯＯ（式中ｎは１−６の整数である。）あるいはＥは５-テトラゾリ ル基、５-テトラゾリル -Ｃ1-6アルキル基、３-ヒドロキシイソオキサゾリル基 又は３-ヒドロキシイソオキサゾリル-Ｃ1-6アルキル基； ＤはＯ又はＳである； Ｒ1はアリール又はヘテロアリール残基あるいはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル 、Ｃ1-6アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル又はトリフルオロメチルチオから選ばれた置換基１個又はそれ以 上で置換されたアリール又はヘテロアリール残基である； 但しＡがメチレンである場合、Ｂは−ＣＨ(ＮＨ2)-ＣＯＯＨ基であり、Ｅは Ｏ，ＤはＯであり、Ｒ1はフエニル又はハロゲン又はメトキシで置換されたフエ ニルである。｝ の(５-アリールイソオキサゾール-４-イル)-又は(５-アリールイソチアゾール -４-イル)-置換された２-アミノカルボン酸化合物（この化合物は鏡像体純粋形 でなければならない）又はその薬学的に容認された塩。 ２．Ａが結合又はＣ1-Ｃ3アルキレンである請求の範囲１記載の化合物。 ３．Ｂが−ＣＨ(ＮＲ’Ｒ")-ＣＯＯＨ又は式IIの基（式中Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は水素 又は低級アルキル、又はＲ4及びＲ2は連結して、場合によりヒドロキシによって 置換されたＣ1-Ｃ3アルキレン基を形成する。）である、請求の範囲１記載の化 合物。 ４．Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)-ＣＯＯＨ又は式IIの基（式中Ｒ2,Ｒ3及びＲ4の夫々は水 素である。）である、請求の範囲１記載の化合物。 ５．ＥがＯ，ＣＯＯ，−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯ（ｎ＝１，２又は３）又はテトラ ゾリルであり、Ｄは酸素である、請求の範囲１記載の化合物。 ６．Ｒ1がＮ，Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子１−４個を有する５-員成芳香族 ヘテロアリール基から成る群より選ばれるアリール又はヘテロアリール残基、た とえばチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾ リル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、 インドリル、フエニル、ビフエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、 ピラジニル、ナフチル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル及びシンノリ ニル、及びハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6ア ルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルキルアミノ又はジ-(Ｃ1-6ア ルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチル チオから選ばれた置換基１個又はそれ以上によって置換された上記アリール又は ヘテロアリール残基である、請求の範囲１記載の化合物。 ７．Ｒ1がチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テト ラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、フエニル、ビフエニル又はナフチル又はチ エニル、オキサジアゾリルあるいはハロゲン又はメチルで置換されたフエニルで ある、請求の範囲６記載の化合物。 ８．Ｒ1が２-チエニル、３-チエニル、フエニル、２-ピリジル又は４-ピリジル 又は２-チエニルあるいはハロゲン又はメチルで置換されたフエニルである請求 の範囲７記載の化合物。 ９．Ａが結合又はＣ1-Ｃ3アルキレン、Ｂが−ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯＯＨ又は式IIの 基（式中Ｒ3，Ｒ4及びＲ2の夫々は水素である。）、Ｅ及びＤの双方が水素、Ｒ1 が２-ピリジル、４-ピリジル、チエニル、フエニル、置換されたチエニル又は置 換されたフエニルである、請求の範囲１記載の化合物。 １０．請求の範囲１−９のいずれかに記載の化合物を薬学的に容認されたキャリ ヤー又は希釈剤と共に含有する、薬学的調製物。 １１．大脳虚血、ハンチングトン病、てんかん障害、パーキンソン病、アルツハ イマー病、精神分裂病、苦痛、うつ病又は不安の治療のための薬学的調製物を 製造するために請求の範囲１−９のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
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