JP2013519727A - 新規の5員複素環誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】化学式1の化合物で表される新規の5員複素環誘導体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩、その前駆体及びその医薬的用途に関する。
【解決手段】本発明に係る新規の5員複素環誘導体、互変異性体、その薬学的に許容される塩、またはその前駆物質は抗癌作用を示して抗癌剤として有用に使用できる。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規の5員複素環誘導体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩、前駆物質及びその医薬的用途に関する。
分子シャペロン(molecular chaperone)は、タンパク質の機能的高次構造の形成を促進するために標的タンパク質と一時的に複合体を形成するタンパク質の総称である。分子シャペロンは、タンパク質の折り畳みまたは会合を助け且つ凝集を抑制する活性を有する。
一般に、熱、アルコール、重金属、及び酸化性障害を含む様々な環境障害への細胞の露出は、通常、熱ショックタンパク質(heat shock proteins、HSPs)として知られている多くのシャペロンに細胞蓄積をもたらす。このような熱ショックタンパク質(HSPs)は、分子量によってHSP70、HSP90、HSP27などに分類され、初期障害損傷から細胞を保護し、障害耐性状態を維持し且つ回復誘導を強化する。また、ある熱ショックタンパク質(HSPs)は重要な細胞タンパク質の折り畳み、分解、集積及び機能を調節する。
ヒトの幾つかの疾病は、誤った折り畳み方をされたタンパク質の結果によって誘導できる。例えば、アルツハイマー病、プリオン病及びハンチントン病において、誤った折り畳み方をされたタンパク質は、神経変性の疾病を招くタンパク質の凝集を引き起こすこともある(非特許文献1)。また、熱ショックタンパク質(HSPs)、特にHSP90は、細胞増殖またはアポトーシス(apoptosis)に関与する各種クライアントタンパク質の活性化を通じて腫瘍に影響を及ぼす。このような病理症状において、シャペロン機能の抑制による病気の治療が可能であり、特にHSP90の機能を阻害することが腫瘍の治療に有用であることが報告された(非特許文献2、非特許文献3)。
HSP90(Heat Shock Protein 90)は、HSP90α、HSP90β、GRP94、HSP75/TRAP1からなっており、全細胞タンパク質の質量の約1〜2%を占める。これは細胞内で二量体として存在し、多様なタンパク質、いわゆるコシャペロンと結合している。HSP90は、熱ショックなどの外部ストレスにより元々折リ畳みが変形した多くのタンパク質との相互作用を介して、本来の折り畳みに回復させ或いはタンパク質の凝集を予防する(非特許文献4)。また、HSP90は突然変異により引き起こされた不正確なタンパク質折り畳みの修正を介して、突然変異に対する緩衝剤として重要作用をする(非特許文献5)。生理学的条件の下で、HSP90は、小胞体内のその同族体であるGRP94と共に、多様なクライアントタンパク質(例えば、EGFRR/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr−Abl、Flt−3、突然変異型のp53、Akt、サバイビン(survine)、CDK4、Plk、Weel、VEGF−R、FAK、HIF−1、hTert、c−Metなど)の配列の安定性を保障し成熟させるために細胞内のバランスをとる役目を行う。これらのクライアントタンパク質は、腫瘍進行の6つのメカニズム、すなわち、i)成長因子の不在下に増殖させる能力(EGFE−R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr−Abl、Flt−3など)ii)アポトーシスを回避する能力(突然変異型のp53、Akt、サバイビン(surviving)など);iii)増殖停止シグナルに対する鈍感性(Cdk4、Plk、Weelなど);iv)新生血管形成(angiogenesis)を活性化させる能力(VEGF−R、FAK、HIF−1、Aktなど);v)いずれの複製限界もなく増殖させる能力(hTertなど);vi)新しい組織を回避して転移させる能力(c−Met)に関与する(非特許文献6)。したがって、HSP90活性抑制を介して、これらのクライアントタンパク質による腫瘍形成を抑制することができる。
現在知られているHSP90抑制剤は、最初に報告されたアンサマイシン(ansamycin)群の化合物、特にゲルダナマイシン(geldanamycin)及びハービマイシンA(herbimycin A)がある。X線研究の結果、ゲルダナマイシンはHSP90のN末端ドメインのATP部位に結合し、この際、ゲルダナマイシンがシャペロンのATPase活性を抑制するものと解明された(非特許文献7)。現在、NIH社及びコーサンバイオサイエンシズ社は、ゲルダナマイシンに由来した17AAGに対して臨床試験が進行中である。
ラディシコール(radicicol)は天然のHSP90抑制剤である(非特許文献8)。ラディシコールは、現在まで最高の試験管内HSP90抑制剤であるが、含硫黄求核体に対して代謝的に不安定であるため、生体内で使用することが難しい。天然HSP90抑制剤であるノボビオシン(novobiocin)は、タンパク質のC末端ドメインにある他のATP部位に結合する(非特許文献9)。また、低分子HSP90阻害剤として、プリン系の化合物PU3(非特許文献10)が報告されている。
その他にも、8−ヘテロアリール−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(特許文献1)、ピラゾール誘導体(特許文献2)、アリールイソオキサゾール誘導体(特許文献3)、及びベンゾフェノン誘導体(特許文献4)が腫瘍の治療に有用なHSP90抑制剤として報告されている。
現在知られている大部分のHSP90阻害剤は、HSP90のN末端ドメインのATP部位に結合してATPase活性を阻害し、コシャペロンの漸増を防止し、腫瘍関連クライアントタンパク質が細胞内タンパク質分解機構としてのプロテアソーム(proteasome)によって分解されるように誘導する。臨床に使用するためのHSP90阻害剤を開発する魅力的な理由は、多様な腫瘍とこれを誘発するタンパク質を同時に抑制させることにより、強い抗腫瘍効果を得ることができ、癌と正常細胞に対する選択性を持っており、治療的利点を成し遂げることができることにある。
一般に、熱、アルコール、重金属、及び酸化性障害を含む様々な環境障害への細胞の露出は、通常、熱ショックタンパク質(heat shock proteins、HSPs)として知られている多くのシャペロンに細胞蓄積をもたらす。このような熱ショックタンパク質(HSPs)は、分子量によってHSP70、HSP90、HSP27などに分類され、初期障害損傷から細胞を保護し、障害耐性状態を維持し且つ回復誘導を強化する。また、ある熱ショックタンパク質(HSPs)は重要な細胞タンパク質の折り畳み、分解、集積及び機能を調節する。
ヒトの幾つかの疾病は、誤った折り畳み方をされたタンパク質の結果によって誘導できる。例えば、アルツハイマー病、プリオン病及びハンチントン病において、誤った折り畳み方をされたタンパク質は、神経変性の疾病を招くタンパク質の凝集を引き起こすこともある(非特許文献1)。また、熱ショックタンパク質(HSPs)、特にHSP90は、細胞増殖またはアポトーシス(apoptosis)に関与する各種クライアントタンパク質の活性化を通じて腫瘍に影響を及ぼす。このような病理症状において、シャペロン機能の抑制による病気の治療が可能であり、特にHSP90の機能を阻害することが腫瘍の治療に有用であることが報告された(非特許文献2、非特許文献3)。
HSP90(Heat Shock Protein 90)は、HSP90α、HSP90β、GRP94、HSP75/TRAP1からなっており、全細胞タンパク質の質量の約1〜2%を占める。これは細胞内で二量体として存在し、多様なタンパク質、いわゆるコシャペロンと結合している。HSP90は、熱ショックなどの外部ストレスにより元々折リ畳みが変形した多くのタンパク質との相互作用を介して、本来の折り畳みに回復させ或いはタンパク質の凝集を予防する(非特許文献4)。また、HSP90は突然変異により引き起こされた不正確なタンパク質折り畳みの修正を介して、突然変異に対する緩衝剤として重要作用をする(非特許文献5)。生理学的条件の下で、HSP90は、小胞体内のその同族体であるGRP94と共に、多様なクライアントタンパク質(例えば、EGFRR/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr−Abl、Flt−3、突然変異型のp53、Akt、サバイビン(survine)、CDK4、Plk、Weel、VEGF−R、FAK、HIF−1、hTert、c−Metなど)の配列の安定性を保障し成熟させるために細胞内のバランスをとる役目を行う。これらのクライアントタンパク質は、腫瘍進行の6つのメカニズム、すなわち、i)成長因子の不在下に増殖させる能力(EGFE−R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr−Abl、Flt−3など)ii)アポトーシスを回避する能力(突然変異型のp53、Akt、サバイビン(surviving)など);iii)増殖停止シグナルに対する鈍感性(Cdk4、Plk、Weelなど);iv)新生血管形成(angiogenesis)を活性化させる能力(VEGF−R、FAK、HIF−1、Aktなど);v)いずれの複製限界もなく増殖させる能力(hTertなど);vi)新しい組織を回避して転移させる能力(c−Met)に関与する(非特許文献6)。したがって、HSP90活性抑制を介して、これらのクライアントタンパク質による腫瘍形成を抑制することができる。
現在知られているHSP90抑制剤は、最初に報告されたアンサマイシン(ansamycin)群の化合物、特にゲルダナマイシン(geldanamycin)及びハービマイシンA(herbimycin A)がある。X線研究の結果、ゲルダナマイシンはHSP90のN末端ドメインのATP部位に結合し、この際、ゲルダナマイシンがシャペロンのATPase活性を抑制するものと解明された(非特許文献7)。現在、NIH社及びコーサンバイオサイエンシズ社は、ゲルダナマイシンに由来した17AAGに対して臨床試験が進行中である。
ラディシコール(radicicol)は天然のHSP90抑制剤である(非特許文献8)。ラディシコールは、現在まで最高の試験管内HSP90抑制剤であるが、含硫黄求核体に対して代謝的に不安定であるため、生体内で使用することが難しい。天然HSP90抑制剤であるノボビオシン(novobiocin)は、タンパク質のC末端ドメインにある他のATP部位に結合する(非特許文献9)。また、低分子HSP90阻害剤として、プリン系の化合物PU3(非特許文献10)が報告されている。
その他にも、8−ヘテロアリール−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン(特許文献1)、ピラゾール誘導体(特許文献2)、アリールイソオキサゾール誘導体(特許文献3)、及びベンゾフェノン誘導体(特許文献4)が腫瘍の治療に有用なHSP90抑制剤として報告されている。
現在知られている大部分のHSP90阻害剤は、HSP90のN末端ドメインのATP部位に結合してATPase活性を阻害し、コシャペロンの漸増を防止し、腫瘍関連クライアントタンパク質が細胞内タンパク質分解機構としてのプロテアソーム(proteasome)によって分解されるように誘導する。臨床に使用するためのHSP90阻害剤を開発する魅力的な理由は、多様な腫瘍とこれを誘発するタンパク質を同時に抑制させることにより、強い抗腫瘍効果を得ることができ、癌と正常細胞に対する選択性を持っており、治療的利点を成し遂げることができることにある。
Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001),5, 3788-3796
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Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50,493-513
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本発明は、癌疾患を始めとする、哺乳類におけるHSP90活性の阻害に反応する疾病の治療及び予防のための新規の化合物を提供することを目的とする。
本発明の他の目的は、前記新規の化合物を有効成分として含有する、癌疾患を始めとする、哺乳類におけるHSP90活性の阻害に反応する疾病の治療及び予防用薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記新規の化合物を有効成分として含有する、癌疾患を始めとする、哺乳類におけるHSP90活性の阻害に反応する疾病の治療及び予防用薬学組成物を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式1で表される新規の5員複素環化合物誘導体を提供する。
<化学式1>
式中、
Aは窒素または酸素を示し、
R1はクロロまたはイソプロピルを示し、
R5はCH2RdまたはN−エチルカルボキサミドを示し、ここで、Rdはヒドロキシ、アセトアミド、プロピオンアミドまたはトリアゾリルであり、
R6は
を示し、ここで、Reはヒドロキシメチル、エチルカルボキシレートまたはN−エチルカルボキサミドであり、Rfは水素、メチルまたはエチルであり、Rgは水素、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはメタンスルホニルであり、Rhは水素、アセチルまたはプロピオニルであり、Riはヒドロキシ、メトキシまたはアミノであり、Rjはシアノ、チオフェニル、フェニルまたはジメトキシメチルであり、Rkは水素またはエチルであり、Rlはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり、Rmはヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはアリルオキシであり、Rnは水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルカルボキシレート、N−エチルカルボキサミド、N,N−ジメチルカルボキサミド、5−フェニル、5−フラニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピロリジニル、トリクロロメチル、ピペリジニル、ジメチルアミノ、モルホリノ、N,N−ジエチルカルボキサミド、ジエチルアミノ、メトキシメチル、2−チオフェニル、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ、メチルチオ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはp−エトキシフェニルであり、Roはヒドロキシ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Rpは(S)−ヒドロキシまたはヒドロキシであり、Rqは水素またはクロロであり、Rrは水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはn−プロピルであり、Rsは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
<化学式1>
式中、
Aは窒素または酸素を示し、
R1はクロロまたはイソプロピルを示し、
R5はCH2RdまたはN−エチルカルボキサミドを示し、ここで、Rdはヒドロキシ、アセトアミド、プロピオンアミドまたはトリアゾリルであり、
R6は
を示し、ここで、Reはヒドロキシメチル、エチルカルボキシレートまたはN−エチルカルボキサミドであり、Rfは水素、メチルまたはエチルであり、Rgは水素、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはメタンスルホニルであり、Rhは水素、アセチルまたはプロピオニルであり、Riはヒドロキシ、メトキシまたはアミノであり、Rjはシアノ、チオフェニル、フェニルまたはジメトキシメチルであり、Rkは水素またはエチルであり、Rlはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり、Rmはヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはアリルオキシであり、Rnは水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルカルボキシレート、N−エチルカルボキサミド、N,N−ジメチルカルボキサミド、5−フェニル、5−フラニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピロリジニル、トリクロロメチル、ピペリジニル、ジメチルアミノ、モルホリノ、N,N−ジエチルカルボキサミド、ジエチルアミノ、メトキシメチル、2−チオフェニル、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ、メチルチオ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはp−エトキシフェニルであり、Roはヒドロキシ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Rpは(S)−ヒドロキシまたはヒドロキシであり、Rqは水素またはクロロであり、Rrは水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはn−プロピルであり、Rsは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
前記本発明に係る化学式1の化合物のうち、好ましい化合物は下記i)〜x)に記載された化合物である。
i)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Rfは水素、メチルまたはエチル)である化合物。
ii)Aは酸素、R1はクロロまたはイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Rgは水素、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはメタンスルホニル)である化合物。
iii)Aは酸素、R1はクロロまたはイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Rhは水素、アセチルまたはプロピオニル)である化合物。
iv)Aは窒素または酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、R1はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、モルホリノまたはチオモルホリノ)である化合物。
v)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Rjはジメトキシメチル)である化合物。
vi)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Rmはヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはアリルオキシ)である化合物。
vii)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6
(ここで、Rnは水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルカルボキシレート、N−エチルカルボキサミド、N,N−ジメチルカルボキサミド、5−フェニル、5−フラニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピロリジニル、トリクロロメチル、ピペリジニル、ジメチルアミノ、モルホリノ、N,N−ジエチルカルボキサミド、ジエチルアミノ、メトキシメチル、2−チオフェニル、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ、メチルチオ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはp−エトキシフェニル)である化合物。
viii)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Roはヒドロキシ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ピペリジニルまたはピロリジニル)である化合物。
ix)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Rrは水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはn−プロピル)である化合物。
x)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
(ここで、Rsは水素、メチル、エチルまたはイソプロピル)である化合物。
i)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
ii)Aは酸素、R1はクロロまたはイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
iii)Aは酸素、R1はクロロまたはイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
iv)Aは窒素または酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
v)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
vi)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
vii)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6
viii)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
ix)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
x)Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6は
本発明に係る前記化学式1の化合物の特に好ましい例は、下記のとおりである。
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−1)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−2)
4−(3−ヒドロキシメチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;(1−3)
N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミド;(1−4)
4−(3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;(1−5)
N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミド;(1−6)
エチル5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート;(1−7)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−8)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−9)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−10)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−11)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−12)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−13)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−14)
エチル5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート;(1−15)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3,N3’−ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;(1−16)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−17)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−18)
メチル2−((5−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート;(1−19)
3’−((ジエチルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−20)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;(1−21)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−22)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−23)
5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−24)
エチル5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート;(1−25)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸;(1−26)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−27)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−28)
5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−29)
3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−30)
3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−31)
(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート;(1−32)
2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸;(1−33)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−34)
3’−(シアノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−35)
3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−36)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−37)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−38)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−39)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−40)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−41)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−42)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−43)
3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−44)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−45)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−46)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−47)
3’−シアノ−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−48)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−49)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−50)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−(ジメトキシメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−51)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−52)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミド)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−53)
3’−((アリルオキシイミド)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−54)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−55)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−N3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;(1−56)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−57)
メチル3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート;(1−58)
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;(1−59)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−60)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−61)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−62)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−63)
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;(1−64)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−65)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−66)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−67)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−68)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−69)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−70)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−71)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−72)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミド;(1−73)
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;(1−74)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−75)
4−(5−(ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−76)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−77)
4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−78)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−79)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−80)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−81)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−82)
(S)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−83)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−84)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−85)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−86)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−87)
4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−88)
4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−89)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−90)
4−(5−(2−クロロ−1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−91)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−92)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−93)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−94)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−95)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−96)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−97)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−98)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−99)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−100)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−101)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−102)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−103)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−104)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−105)
ナトリウム4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ビス(オレート);(1−106)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−1)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−2)
4−(3−ヒドロキシメチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;(1−3)
N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミド;(1−4)
4−(3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;(1−5)
N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミド;(1−6)
エチル5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート;(1−7)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−8)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−9)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−10)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−11)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−12)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−13)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−14)
エチル5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート;(1−15)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3,N3’−ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;(1−16)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−17)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−18)
メチル2−((5−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート;(1−19)
3’−((ジエチルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−20)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;(1−21)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−22)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−23)
5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−24)
エチル5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート;(1−25)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸;(1−26)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−27)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−28)
5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−29)
3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−30)
3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−31)
(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート;(1−32)
2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸;(1−33)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−34)
3’−(シアノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−35)
3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−36)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−37)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−38)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−39)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−40)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−41)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−42)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−43)
3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−44)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−45)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−46)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−47)
3’−シアノ−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−48)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−49)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−50)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−(ジメトキシメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−51)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−52)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミド)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−53)
3’−((アリルオキシイミド)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−54)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−55)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−N3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;(1−56)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−57)
メチル3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート;(1−58)
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;(1−59)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−60)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−61)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−62)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−63)
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;(1−64)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−65)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−66)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−67)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−68)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−69)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−70)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−71)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−72)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミド;(1−73)
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;(1−74)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−75)
4−(5−(ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−76)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−77)
4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−78)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−79)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−80)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−81)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−82)
(S)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−83)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−84)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−85)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−86)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−87)
4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−88)
4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−89)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−90)
4−(5−(2−クロロ−1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−91)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−92)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−93)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−94)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−95)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−96)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−97)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−98)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−99)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−100)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−101)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−102)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−103)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−104)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;(1−105)
ナトリウム4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ビス(オレート);(1−106)
前記化学式1の化合物において、薬学的に許容される塩は、塩基付加塩、酸付加塩及び第四次塩である。酸性である本発明の化合物は、例えばナトリウム及びカリウム水酸化物などのアルカリ金属水酸化物や、例えばカルシウム、バリウム及びマグネシウム水酸化物などのアルカリ土類金属水酸化物などの塩基と;例えばN−メチル−D−グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、L−アルギニン、L−リシン、N−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどの有機塩基と;薬学的に受け入れられる塩とを含む塩を形成することができる。塩基性であるこれらの化学式1の化合物は、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸と、例えば酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−エトルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、マンデル酸などの有機酸と、薬学的に受け入れられる塩とを含む塩を形成することができる。
本発明の幾つかの化合物は、非対称炭素原子の存在により、一つまたはそれ以上の実質的または優れた非対称中心を有する。幾つかの非対称炭素原子の存在は、各非対称中心においてRまたはS立体化学を有する多くの部分立体異性体を生じさせる。よって、本発明は、このような全ての部分立体異性体を含む。
本発明の幾つかの化合物は、非対称炭素原子の存在により、一つまたはそれ以上の実質的または優れた非対称中心を有する。幾つかの非対称炭素原子の存在は、各非対称中心においてRまたはS立体化学を有する多くの部分立体異性体を生じさせる。よって、本発明は、このような全ての部分立体異性体を含む。
また、本発明は、化学式1で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
本発明に係る製造方法は、下記反応式1に示す。
<反応式1>
本発明に係る製造方法は、下記反応式1に示す。
<反応式1>
本発明の化学式1の化合物は、前記反応式1に示すように、化学式2の化合物から一連の工程によって製造できる。前記反応式1に示した化学式1と化学式2〜4におけるA、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、下記で定義したとおりである。
前記式中、
Aは窒素または酸素を示し、
R1はクロロまたはイソプロピルを示し、
R2はヨウ素を示し、
R3はエチルカルボキシレートまたはN−エチルカルボキサミドを示し、
R4はシアノ、
を示し、ここで、Raは水素またはホルミルであり、Rbはメチル、チオフェニルまたはフェニルであり、Rcは水素、トリチル、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
R5はCH2RdまたはN−エチルカルボキサミドを示し、ここで、Rdはヒドロキシ、アセトアミド、プロピオンアミドまたはトリアゾリルであり、
R6は
を示し、ここで、Reはヒドロキシメチル、エチルカルボキシレートまたはN−エチルカルボキサミドであり、Rfは水素、メチルまたはエチルであり、Rgは水素、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、エチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノまたはメタンスルホニルであり、Rhは水素、アセチルまたはプロピオニルであり、Riはヒドロキシ、メトキシまたはアミノであり、Rjはシアノ、チオフェニル、フェニルまたはジメトキシメチルであり、Rkは水素またはエチルであり、Rlはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり、Rmはヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはアリルオキシであり、Rnは水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メチルカルボキシレート、N−エチルカルボキサミド、N、N−ジメチルカルボキサミド、5−フェニル、5−フラニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピロリジニル、トリクロロメチル、ピペリジニル、ジメチルアミノ、モルホリノ、N,N−ジエチルカルボキサミド、ジエチルアミノ、メトキシメチル、2−チオフェニル、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニル、メトキシ、メチルチオ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはp−エトキシフェニルであり、Roはヒドロキシ、モルホリノ、ジメチルアミノ、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Rpは(S)−ヒドロキシまたはヒドロキシであり、Rqは水素またはクロロであり、Rrは水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはn−プロピルであり、Rqは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
前記本発明に係る化学式1の化合物の製造方法は、
1)化学式2の化合物から、適当な温度及び適当な溶媒の下で、置換されたボロン酸化合物または置換されたトリブチルスズ化合物と鈴木クロスカップリング(Suzuki cross-coupling)またはスティルクロスカップリング(Stillecross-coupling)反応を用いて化学式3の化合物を製造する段階(第1段階)と;
2)前記第1段階で製造された化学式3の化合物から還元反応、置換反応、環化反応、還元性アミノ化反応、加水分解反応、酸化反応、脱水反応、加アルコール分解反応または脱アセタール化反応を用いて化学式4の化合物を製造する段階(第2段階)と;
3)前記第2段階で製造された化学式4の化合物からボロントリクロリド(BCl3)を用いてベンジル基の脱保護化反応を行って目的の化学式1の化合物を製造する段階(第3段階)と;を含んでなる。
前記式中、
Aは窒素または酸素を示し、
R1はクロロまたはイソプロピルを示し、
R2はヨウ素を示し、
R3はエチルカルボキシレートまたはN−エチルカルボキサミドを示し、
R4はシアノ、
R5はCH2RdまたはN−エチルカルボキサミドを示し、ここで、Rdはヒドロキシ、アセトアミド、プロピオンアミドまたはトリアゾリルであり、
R6は
前記本発明に係る化学式1の化合物の製造方法は、
1)化学式2の化合物から、適当な温度及び適当な溶媒の下で、置換されたボロン酸化合物または置換されたトリブチルスズ化合物と鈴木クロスカップリング(Suzuki cross-coupling)またはスティルクロスカップリング(Stillecross-coupling)反応を用いて化学式3の化合物を製造する段階(第1段階)と;
2)前記第1段階で製造された化学式3の化合物から還元反応、置換反応、環化反応、還元性アミノ化反応、加水分解反応、酸化反応、脱水反応、加アルコール分解反応または脱アセタール化反応を用いて化学式4の化合物を製造する段階(第2段階)と;
3)前記第2段階で製造された化学式4の化合物からボロントリクロリド(BCl3)を用いてベンジル基の脱保護化反応を行って目的の化学式1の化合物を製造する段階(第3段階)と;を含んでなる。
次に、前記製造方法の各段階別にさらに詳細に説明する。
1)出発物質である化学式2の化合物の製造
前記第1段階で出発物質として使用される化学式2の化合物は、公知の方法で製造できる(Paul A. Brough et al. J. Med. Chem (2008), 51, 196-218)。
1)出発物質である化学式2の化合物の製造
前記第1段階で出発物質として使用される化学式2の化合物は、公知の方法で製造できる(Paul A. Brough et al. J. Med. Chem (2008), 51, 196-218)。
2)第1段階:化学式3の化合物の製造
本発明の製造方法における第1段階は、化学式2の化合物から化学式3の化合物を製造することである。
前記第1段階で化学式3の化合物の置換基R4が
の場合には、鈴木クロスカップリング(Suzuki cross-coupling)を用いて化学式3の化合物を製造することができる。鈴木クロスカップリング反応は、パラジウム(2)の触媒下にDMFと水を溶媒として、置換されていない或いは置換された複素環ボロン酸化合物、すなわち
を用い、この際、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2)を使用することが好ましい。反応は窒素気流の下で2時間〜3時間加熱還流して化学式3の化合物を得る。
本発明の製造方法のうち、第1段階の工程で化学式2の化合物から鈴木クロスカップリング反応を用いて化学式3の化合物を製造する一実施例を示すと、下記反応式のとおりである。
本発明の製造方法における第1段階は、化学式2の化合物から化学式3の化合物を製造することである。
前記第1段階で化学式3の化合物の置換基R4が
本発明の製造方法のうち、第1段階の工程で化学式2の化合物から鈴木クロスカップリング反応を用いて化学式3の化合物を製造する一実施例を示すと、下記反応式のとおりである。
また、本発明の第1段階の製造方法において、化学式3の化合物の置換基R4がシアノ、
の場合には、スティルクロスカップリング反応
(Stille cross-coupling)を用いて化学式3の化合物を製造することができる。
第1段階でスティルクロスカップリング反応は、パラジウム(0)の触媒下に無水CH3CNまたはトルエンを溶媒として、ビニルトリブチルスズ(
)、エチニルトリブチルスズ(
)、エチル5−(トリブチルステニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(
)、Rbで置換されたイソオキサゾールトリブチルスズ(
)、およびRcで置換されたピラゾリルトリブチルスズ化合物(
)を用い、この際、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用することが好ましい。反応は、窒素気流の下で2.5時間〜一晩加熱還流して化学式3の化合物を得る。
(Stille cross-coupling)を用いて化学式3の化合物を製造することができる。
第1段階でスティルクロスカップリング反応は、パラジウム(0)の触媒下に無水CH3CNまたはトルエンを溶媒として、ビニルトリブチルスズ(
本発明の製造方法のうち、第1段階の工程で化学式2の化合物からスティルクロスカップリング反応を用いて化学式3の化合物を製造する一実施例を示すと、下記反応式のとおりである。
3)第2段階:化学式4の化合物の製造
前記本発明に係る第2段階において、化学式3の化合物から還元反応、置換反応、環化反応、還元性アミノ化反応、加水分解反応、酸化反応、脱水反応、加アルコール分解反応または脱アセチル化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。
本発明において、還元反応を用いて化学式4の化合物を製造する方法は、テトラヒドロフラン(THF)を溶媒としてリチウムアルミニウムハイドライド(LiAlH4)、リチウムボロハイドライド(LiBH4)またはトリフェニルホスフィンを使用するものであって、窒素気流の下で0℃〜65℃で2時間〜一晩反応して化学式4の化合物を得る。
また、本発明は、第2段階で置換反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。
第一、前記置換反応は、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、エタノール、及びアセトニトリル(CH3CN)の中から溶媒を選択してアルコール化合物からメタンスルホニルクロリド(MsCl)を用いてメシラート化合物を合成した後、置換されていない或いは置換されたアルキルアミン、置換されていない或いは置換された環アミン、アリルアミン、シアン化カリウム(KCN)、フッ素化カリウム(KF)、フタルイミドカリウム塩、モルホリンまたはチオモルホリンなどを取り込んで所望の置換体を導入することができる。本発明において、化学式3の化合物から置換反応を用いて化学式4の化合物を製造する一実施例を図示すると、下記反応式の代表図のとおりである。
前記本発明に係る第2段階において、化学式3の化合物から還元反応、置換反応、環化反応、還元性アミノ化反応、加水分解反応、酸化反応、脱水反応、加アルコール分解反応または脱アセチル化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。
本発明において、還元反応を用いて化学式4の化合物を製造する方法は、テトラヒドロフラン(THF)を溶媒としてリチウムアルミニウムハイドライド(LiAlH4)、リチウムボロハイドライド(LiBH4)またはトリフェニルホスフィンを使用するものであって、窒素気流の下で0℃〜65℃で2時間〜一晩反応して化学式4の化合物を得る。
また、本発明は、第2段階で置換反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。
第一、前記置換反応は、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、エタノール、及びアセトニトリル(CH3CN)の中から溶媒を選択してアルコール化合物からメタンスルホニルクロリド(MsCl)を用いてメシラート化合物を合成した後、置換されていない或いは置換されたアルキルアミン、置換されていない或いは置換された環アミン、アリルアミン、シアン化カリウム(KCN)、フッ素化カリウム(KF)、フタルイミドカリウム塩、モルホリンまたはチオモルホリンなどを取り込んで所望の置換体を導入することができる。本発明において、化学式3の化合物から置換反応を用いて化学式4の化合物を製造する一実施例を図示すると、下記反応式の代表図のとおりである。
第二、本発明に係る第2段階においてメシラート化合物にアジ化ナトリウム(NaN3)を用いてアジド化合物を合成し、還元反応を経てアミンに合成した後、塩化アセチルまたは塩化プロピオニルなどを用いてアミン置換体を導入する置換反応によって別の化学式4の化合物を製造することができる。例えば、下記反応式のとおりである。
第三、本発明の第2段階でシアノ基化合物、化学式3の化合物からヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて置換反応によって、別の化学式4の化合物であるアミノヒドロキシルイミン中間体を合成することができる。下記反応式は、本発明で化学式3の化合物から置換反応を用いて化学式4の化合物を製造する一実施例を示したものである。
第四、本発明は、第2段階で置換反応によって化学式3のアセチレン化合物からギ酸溶媒の下でアセチル化合物を得た後、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いて、別の化学式4の化合物であるジメチルアミノ−アクリロイル化合物を合成することができる。下記反応式は、前記反応式による一実施例を示したものである。
第五、アルコール化合物からメチルブロモアセテートを用いてアセテート化合物を置換反応によって合成し、或いはトリクロロメチル化合物にアンモニア水、または置換されていない或いは置換されたアミンを導入して、化学式3の化合物から置換反応によって、別の化学式4の化合物であるアミン化合物を得ることができる。前記反応は、窒素気流の下で1時間乃至一晩反応し、温度は0℃乃至加熱還流して化学式4の化合物を得る。
また、本発明は、第2段階で環化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。
第一、前記環化反応はトルエン、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ピリジン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの中から溶媒を選択し、ビニル化合物からエチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートを用いて、化学式4の化合物であるイソオキサゾリンを合成することができる。下記反応式は上記反応式による一実施例を示したものである。
また、本発明は、第2段階で環化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。
第一、前記環化反応はトルエン、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ピリジン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの中から溶媒を選択し、ビニル化合物からエチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートを用いて、化学式4の化合物であるイソオキサゾリンを合成することができる。下記反応式は上記反応式による一実施例を示したものである。
第二、アミノヒドロキシイミン化合物から酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、エチルクロロオキソアセテート、ベンゾイルクロリド、プロピオニルクロリド、2−フロイルクロリド、イソブチリルクロリド、メトキシアセチルクロリド、アセトキシアセチルクロリド、2−チオフェンカルボニルクロリド、エチルクロロホルメート、(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド、置換されていない或いは置換されたベンゾイルクロリド、シクロアルカンカルボニルクロリド、アクリロイルクロリド、トリメチルオルトホルメートとp−トルエンスルホニル酸一水和物、または1,1−チオカルボニルジイミダゾールと1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−センを用いて、化学式4の化合物である置換されたオキサジアゾール化合物を合成することができる。下記反応式は、前記反応式による一実施例を示したものである。
第三、別の環化反応は、シアノ化合物からアジ化ナトリウムと塩化亜鉛(2)を用いてテトラゾール化合物を合成することができ、ジメチルアミノ−アクリロイル化合物からヒドラジンモノハイドレートを用いてピラゾール化合物を合成することができ、またはビニル化合物から過酸化水素水を用いてエポキシド化合物を合成し或いはアジド化合物からビニルアセテートを用いてトリアゾール化合物を合成することができる。反応は、窒素気流の下で1.5時間〜67時間0℃、室温または加熱還流して化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で還元性アミノ化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記還元性アミノ化反応は、塩化メチレンを溶媒としてアルデヒド化合物からモルホリンとナトリウムシアノボロハイドライド(NaCNBH3)を同時に用いて合成することができる。反応は窒素気流の下に一晩室温で反応して化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で加水分解反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記加水分解反応は、エチルカルボキシレート化合物からテトラヒドロフラン(THF)と水を混合溶媒として水酸化リチウム(LiOH)を用いて酸化合物を合成することができる。反応は1時間0℃で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で酸化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記酸化反応はアルコール化合物から塩化メチレンを溶媒としてピリジウムクロロクロメート(PCC)を用いてアルデヒド化合物を合成することができる。反応は一晩室温で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で脱水反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記脱水反応は、N,N−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンとメタノールを混合溶媒としてアミド化合物から塩化チオニルを用いてシアノ化合物を合成することができ、或いはアルデヒド化合物から、置換されていない或いは置換されたアルキルオキシルアミン塩酸塩またはO−アリルヒドロキシルアミンを用いてアルコキシイミン化合物またはO−アリルヒドロキシルイミン化合物を合成することができる。反応は1時間〜一晩室温で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で加アルコール分解反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記加アルコール分解反応は、メタノールを溶媒としてアセトキシ化合物から炭酸カリウムを用いてアルコール化合物を合成することができる。反応を30分間室温で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で脱アセチル化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記脱アセチル化反応は、メタノールを溶媒としてアセトキシ化合物から炭酸カリウムを用いて脱アセチル化アルコール化合物を合成することができる。反応は30分間室温で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で還元性アミノ化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記還元性アミノ化反応は、塩化メチレンを溶媒としてアルデヒド化合物からモルホリンとナトリウムシアノボロハイドライド(NaCNBH3)を同時に用いて合成することができる。反応は窒素気流の下に一晩室温で反応して化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で加水分解反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記加水分解反応は、エチルカルボキシレート化合物からテトラヒドロフラン(THF)と水を混合溶媒として水酸化リチウム(LiOH)を用いて酸化合物を合成することができる。反応は1時間0℃で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で酸化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記酸化反応はアルコール化合物から塩化メチレンを溶媒としてピリジウムクロロクロメート(PCC)を用いてアルデヒド化合物を合成することができる。反応は一晩室温で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で脱水反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記脱水反応は、N,N−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンとメタノールを混合溶媒としてアミド化合物から塩化チオニルを用いてシアノ化合物を合成することができ、或いはアルデヒド化合物から、置換されていない或いは置換されたアルキルオキシルアミン塩酸塩またはO−アリルヒドロキシルアミンを用いてアルコキシイミン化合物またはO−アリルヒドロキシルイミン化合物を合成することができる。反応は1時間〜一晩室温で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で加アルコール分解反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記加アルコール分解反応は、メタノールを溶媒としてアセトキシ化合物から炭酸カリウムを用いてアルコール化合物を合成することができる。反応を30分間室温で行って化学式4の化合物を得る。
また、第2段階で脱アセチル化反応を用いて化学式4の化合物を製造することができる。前記脱アセチル化反応は、メタノールを溶媒としてアセトキシ化合物から炭酸カリウムを用いて脱アセチル化アルコール化合物を合成することができる。反応は30分間室温で行って化学式4の化合物を得る。
4)第3段階:化学式1の化合物の製造
本発明は、前記第3段階で前記化学式4の化合物のベンジル基の脱保護化反応を行い、目的化合物である化学式1の化合物を製造する。本発明の第3段階における脱保護化反応は、Pd/C、アンモニウムホルメートまたはボロントリクロリド(BCl3)を用いて、目的化合物である化学式1の化合物を得ることができる。この際、塩化メチレン溶媒の下でボロントリクロリドを使用することが好ましく、0℃で10分、室温で10分〜1時間反応することが好ましい。
また、本発明は、下記化学式2で表される、化学式1の化合物の前駆物質を提供する。
<化学式2>
式中、R7はアセチル、ブチリル、5−オキソペンタン酸、(tert−ブトキシカルボニル)プロリニル、(tert−ブトキシカルボニル)アラニル、5−(2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノイルまたは(tert−ブトキシカルボニル)バリニルであり、置換基A、R1、R5及びR6は前記化学式1の化合物で定義したとおりである。
本発明は、前記第3段階で前記化学式4の化合物のベンジル基の脱保護化反応を行い、目的化合物である化学式1の化合物を製造する。本発明の第3段階における脱保護化反応は、Pd/C、アンモニウムホルメートまたはボロントリクロリド(BCl3)を用いて、目的化合物である化学式1の化合物を得ることができる。この際、塩化メチレン溶媒の下でボロントリクロリドを使用することが好ましく、0℃で10分、室温で10分〜1時間反応することが好ましい。
また、本発明は、下記化学式2で表される、化学式1の化合物の前駆物質を提供する。
<化学式2>
本発明に係る前記化学式1の化合物の前駆物質として特に好ましい例は、下記のとおりである。
4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジアセテート;(2−1)
4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジブチラート;(2−2)
5−(4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタン酸;(2−3)
(2S,2’S)−1−tert−ブチル’2,2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレート;(2−4)
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート);
(2−5)
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(5−(2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノアート);(2−6)
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノアート);(2−7)
(2S,2’S)−1−tert−ブチル’2,2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレート;(2−8)
5−(4−(3−エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタノン酸;(2−9)
4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジアセテート;(2−1)
4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジブチラート;(2−2)
5−(4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタン酸;(2−3)
(2S,2’S)−1−tert−ブチル’2,2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレート;(2−4)
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート);
(2−5)
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(5−(2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノアート);(2−6)
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノアート);(2−7)
(2S,2’S)−1−tert−ブチル’2,2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレート;(2−8)
5−(4−(3−エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタノン酸;(2−9)
本発明に係る化学式1の化合物の前駆物質である化学式2の化合物は、アミノ酸、アシル塩化物または酸無水物を用いて製造することができ、テトラヒドロフラン(THF)または塩化メチレンを溶媒としてBoc(tertiary butyl)で保護したアミノ酸であるBoc−Pro−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Arg(Boc)2−OH、またはBoc−Val−OH;アシル塩化物である塩化アセチルまたは塩化ブチリル;酸無水物であるグルタル酸無水物及び4−(ジメチルアミノ)ピリジンと1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用するものであって、室温で一晩反応して化学式2の化合物を得る。
下記反応式は、化学式1の化合物の前駆物質である化学式2の化合物を製造するための一実施例を示したものである。
しかも、本発明は、前記化学式1の化合物、互変異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含有する抗癌用薬学組成物を提供する。
本発明の抗癌用薬学組成物は、経口投与剤形であって、錠剤、カプセル、粉剤、粒剤、糖衣錠、または殺菌した経口の溶液や懸濁液などの液剤またはゲル剤とすることができる。経口投与用錠剤とカプセルは、単位投薬表示形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル−ピロリドン;充填剤、例えばラクトース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン;錠剤潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;錠剤分解物質、例えばジャガイモ澱粉または硫酸ラウリルナトリウムなどの受け入れられる湿潤剤と一般的基礎剤を含有することができる。錠剤は、正常の薬学的実施でよく知られている方法によって被覆することができる。経口液剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液またはシロップの形にし、或いは使用の前に水または他の賦形剤と再構成することが可能な乾燥製品の形にすることができる。このような液剤は懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロール、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用油;乳化剤、例えばレキシチン、モノオレイン酸、ソルビタンまたはアラビアゴム;非水性賦形剤(これは食用油を含むことができる。)、例えば、アモンド油、分別されたヤシ油、グリセリンなどのオイルエステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;防腐剤、例えばメチルまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸などの通常の添加剤を含有することができ、必要であれば、通常の香味剤または着色剤を含有することができる。
本発明の抗癌用薬学組成物は、経口投与剤形であって、錠剤、カプセル、粉剤、粒剤、糖衣錠、または殺菌した経口の溶液や懸濁液などの液剤またはゲル剤とすることができる。経口投与用錠剤とカプセルは、単位投薬表示形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル−ピロリドン;充填剤、例えばラクトース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン;錠剤潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;錠剤分解物質、例えばジャガイモ澱粉または硫酸ラウリルナトリウムなどの受け入れられる湿潤剤と一般的基礎剤を含有することができる。錠剤は、正常の薬学的実施でよく知られている方法によって被覆することができる。経口液剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液またはシロップの形にし、或いは使用の前に水または他の賦形剤と再構成することが可能な乾燥製品の形にすることができる。このような液剤は懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロール、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用油;乳化剤、例えばレキシチン、モノオレイン酸、ソルビタンまたはアラビアゴム;非水性賦形剤(これは食用油を含むことができる。)、例えば、アモンド油、分別されたヤシ油、グリセリンなどのオイルエステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;防腐剤、例えばメチルまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸などの通常の添加剤を含有することができ、必要であれば、通常の香味剤または着色剤を含有することができる。
皮膚の局所使用において、薬剤をクリーム、ローションまたは軟膏として作ることができる。薬剤に使用できるクリームまたは軟膏製剤は本分野によく知られている通常の剤形であり、例えば、英国薬局方などの医薬品の標準教科書に記述されている。
また、有効成分は、殺菌した媒体で非経口的に投与できる。使用される濃度と賦形剤によって、薬剤は賦形剤に懸濁または溶解させることができる。好ましくは、局部麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤などの補助剤を賦形剤に溶解させることができる。
また、本発明の化合物は、HSP90活性の阻害による生体外分析に、例えば、試験化合物を本発明の化合物にし、或いはこれで置き換える選択的HSP90阻害剤の種類を選別することに有用である。したがって、他の特徴として、本発明は、前述した化学式1の化合物とHSP90酵素を生体外で接触させる或いはHSP活性を阻害する方法を含む。
そこで、本発明の目的は、前記化学式1の5員複素環を有するHSP90阻害剤誘導体を提供することにある。レゾルシノール置換体に多様な複素環を導入させた新規の誘導体は様々な癌腫に対して有効な抗癌活性を示す。
また、有効成分は、殺菌した媒体で非経口的に投与できる。使用される濃度と賦形剤によって、薬剤は賦形剤に懸濁または溶解させることができる。好ましくは、局部麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤などの補助剤を賦形剤に溶解させることができる。
また、本発明の化合物は、HSP90活性の阻害による生体外分析に、例えば、試験化合物を本発明の化合物にし、或いはこれで置き換える選択的HSP90阻害剤の種類を選別することに有用である。したがって、他の特徴として、本発明は、前述した化学式1の化合物とHSP90酵素を生体外で接触させる或いはHSP活性を阻害する方法を含む。
そこで、本発明の目的は、前記化学式1の5員複素環を有するHSP90阻害剤誘導体を提供することにある。レゾルシノール置換体に多様な複素環を導入させた新規の誘導体は様々な癌腫に対して有効な抗癌活性を示す。
また、本発明は、他の広い観点から、哺乳類においてHSP90活性の阻害に反応する疾病を治療する方法を提供し、この方法は、前記HSP90活性の阻害に効果的な請求項1に定義された一定量の化合物を哺乳類に投与して行う。本発明の生体内用途と方法は、免疫抑制または関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、タイプ1糖尿病、狼瘡、乾癬と炎症、腸疾病などの炎症性疾病、ウイルス性疾病;糖尿病性網膜病症、血管腫及び子宮内膜症;または化学療法−誘導毒性に対する正常細胞の保護;心臓と脳におけるHSP70の上昇による低酸素症−虚血性傷害からの保護のために使用する用途を含むHSP90活性関連疾病;スクレピー/CJD、ハンチントン病またはアルツハイマー病の治療に適する。特に癌を治療する用途を示す。
しかも、本発明に係る薬学的組成物の投与量または服用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度によってその範囲が様々であり、具体的な構成薬物の服用量は、成人を基準として化学式1の化合物を0.1〜1,000mgを1回〜数回に分けて服用することができる。
しかも、本発明に係る薬学的組成物の投与量または服用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度によってその範囲が様々であり、具体的な構成薬物の服用量は、成人を基準として化学式1の化合物を0.1〜1,000mgを1回〜数回に分けて服用することができる。
本発明は、HSP90活性の阻害作用を有する新規の5員複素環誘導体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明に係る新規の5員複素環誘導体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩は、HSP90活性の阻害によって治療又は予防される各種疾患、特に卵巣癌、胃癌を含む様々な癌腫を治療することに非常に効果的に使用することができる。
本発明に係る新規の5員複素環誘導体、互変異性体またはその薬学的に許容される塩は、HSP90活性の阻害によって治療又は予防される各種疾患、特に卵巣癌、胃癌を含む様々な癌腫を治療することに非常に効果的に使用することができる。
本発明は下記実施例及び実験例によってさらに詳細に説明できるが、これらは本発明を例示するものに過ぎず、本発明を限定するものではない。
<実施例1>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−1)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(890mg、1.49mmol)、5−ホルミルチオフェン−2−イル−2−ボロン酸(465.5mg、2.98mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(376mg、4.47mmol)を窒素気流の下でDMF(6.19mL)と水(1.21mL)に滴加し、10分後に攪拌した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2)(523mg、0.745mmol)を加え、2〜3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(360.6mg、0.62mmol、42%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.57-7.24 (m, 9H),7.09-7.04 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.47(m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.23-1.15 (m, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(1.73g、2.97mmol)を塩化メチレン(50.6mL)に溶かし、モルホリン(761.8μL、8.9mmol)、分子篩4Å(1.684g)及び酢酸(850.2μL、14.8mmol)を加えた後、1時間室温で攪拌し、その後、ナトリウムシアノボロハイドライド(NaCNBH3)(373.7mg、5.9mmol)を加えた後、一晩攪拌する。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.13g、1.73mmol、58%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 12H), 7.07 (d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H), 3.47 (q,2H), 3.26 (m, 1H), 2.43 (d, 4H), 1.23(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(1.13g、1.73mmol)を塩化メチレン(34.5mL)に溶かし、0℃に冷却した後、ボロントリクロリド(1.0M塩化メチレン溶液、8.67mL、8.67mmol)をゆっくり滴加し、しかる後に、同じ温度で10分間攪拌する。その後、室温で10分間攪拌した後、メタノールで反応を終結し、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記目的化合物(311.5mg、0.66mmol、38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 12H), 7.07 (d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H), 3.47 (q,2H), 3.26 (m, 1H), 2.43 (d, 4H), 1.23(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
段階4:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.13g、1.73mmol)を塩化メチレン(34.5mL)に溶かし、0℃に冷却した後、ボロントリクロリド(1.0M塩化メチレン溶液、8.67mL、8.67mmol)をゆっくり滴加し、しかる後に、同じ温度で10分間攪拌する。その後、室温で10分間攪拌した後、メタノールで反応を終結し、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記目的化合物(311.5mg、0.66mmol、38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t,1H), 6.83 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.43 (m, 2H),3.23-3.06 (m,1H), 2.51 (s, 4H), 1.28-1.19 (t, 3H), 1.03 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(890mg、1.49mmol)、5−ホルミルチオフェン−2−イル−2−ボロン酸(465.5mg、2.98mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(376mg、4.47mmol)を窒素気流の下でDMF(6.19mL)と水(1.21mL)に滴加し、10分後に攪拌した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2)(523mg、0.745mmol)を加え、2〜3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(360.6mg、0.62mmol、42%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.57-7.24 (m, 9H),7.09-7.04 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.47(m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.23-1.15 (m, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(1.73g、2.97mmol)を塩化メチレン(50.6mL)に溶かし、モルホリン(761.8μL、8.9mmol)、分子篩4Å(1.684g)及び酢酸(850.2μL、14.8mmol)を加えた後、1時間室温で攪拌し、その後、ナトリウムシアノボロハイドライド(NaCNBH3)(373.7mg、5.9mmol)を加えた後、一晩攪拌する。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.13g、1.73mmol、58%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 12H), 7.07 (d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H), 3.47 (q,2H), 3.26 (m, 1H), 2.43 (d, 4H), 1.23(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(1.13g、1.73mmol)を塩化メチレン(34.5mL)に溶かし、0℃に冷却した後、ボロントリクロリド(1.0M塩化メチレン溶液、8.67mL、8.67mmol)をゆっくり滴加し、しかる後に、同じ温度で10分間攪拌する。その後、室温で10分間攪拌した後、メタノールで反応を終結し、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記目的化合物(311.5mg、0.66mmol、38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 12H), 7.07 (d, 1H), 6.71(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H), 3.47 (q,2H), 3.26 (m, 1H), 2.43 (d, 4H), 1.23(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
段階4:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.13g、1.73mmol)を塩化メチレン(34.5mL)に溶かし、0℃に冷却した後、ボロントリクロリド(1.0M塩化メチレン溶液、8.67mL、8.67mmol)をゆっくり滴加し、しかる後に、同じ温度で10分間攪拌する。その後、室温で10分間攪拌した後、メタノールで反応を終結し、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記目的化合物(311.5mg、0.66mmol、38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t,1H), 6.83 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.43 (m, 2H),3.23-3.06 (m,1H), 2.51 (s, 4H), 1.28-1.19 (t, 3H), 1.03 (d, 6H)
<実施例2>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−2)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−ホルミルチオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨ−ドイソオキサゾール−3−カルボキサミド(122.5mg、0.2mmol)、2−ホルミルチオフェン−3−イル−3−ボロン酸(64mg、0.41mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(51.8mg、0.616mmol)を用いて実施例1の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−ホルミルチオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(78.8mg、0.135mmol、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.57-7.24 (m, 9H),7.09-7.04 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.09-1.07 (m, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−(モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(48mg、0.083mol)をモルホリン(21.2μl、0.248mmol)とナトリウムシアノボロハイドライド(10.39mg、0.16mmol)を用いて実施例1の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−(モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(35.5mg、0.054mol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 10H), 7.21 (d, 1H),6.99-6.95 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.52 (t, 4H), 3.41(t, 2H), 3.23-3.17 (m, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.20 (t, 3H), 1.02 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−(モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(48.8mg、0.0749mmol)を用いて実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(35.1mg、0.74mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (s,1H), 6.30 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H),3.05 (m, 1H), 2.24 (s, 4H),1.26 (t, 3H), 1.03 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨ−ドイソオキサゾール−3−カルボキサミド(122.5mg、0.2mmol)、2−ホルミルチオフェン−3−イル−3−ボロン酸(64mg、0.41mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(51.8mg、0.616mmol)を用いて実施例1の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−ホルミルチオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(78.8mg、0.135mmol、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.57-7.24 (m, 9H),7.09-7.04 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.09-1.07 (m, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−(モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(48mg、0.083mol)をモルホリン(21.2μl、0.248mmol)とナトリウムシアノボロハイドライド(10.39mg、0.16mmol)を用いて実施例1の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−(モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(35.5mg、0.054mol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 10H), 7.21 (d, 1H),6.99-6.95 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.52 (t, 4H), 3.41(t, 2H), 3.23-3.17 (m, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.20 (t, 3H), 1.02 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−(モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(48.8mg、0.0749mmol)を用いて実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(35.1mg、0.74mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (s,1H), 6.30 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H),3.05 (m, 1H), 2.24 (s, 4H),1.26 (t, 3H), 1.03 (d, 6H)
<実施例3>4−(3−ヒドロキシメチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオールの製造(1−3)
段階1:エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(1.5g、3.18mmol)とN−ヨードサクシンイミド(2.15g、9.54mmol)をCH3CN(40mL)に懸濁させた後、硝酸アンモニウムセリウム(4)(174mg、0.32mmol)を添加した。反応液を18時間加熱還流し、反応の終結を確認した後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を終結した。しかる後に、減圧し、塩化メチレンで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記化合物(1.47g、2.46mmol、77%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 11H), 6.59 (s, 1H), 5.08(s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(1.4g、2.34mmol)、炭酸水素ナトリウム(591mg、7.03mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(524mg、4.69mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2)(822mg、1.17mmol)を用いて実施例1の段階1と同様の方法で製造して前記エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(940mg、1.70mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (m, 2H), 6.95(dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.29 (sept,1H), 2.09 (t, 1H), 1.14 (d, 6H)
段階3:(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メタノールの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(940mg、1.70mmol)を窒素の下でTHF(15mL)に溶かし、0℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(97mg、2.55mmol)をゆっくり加えた後、反応温度を室温に上げ、4時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水(0.1mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)、及び水(0.3mL)を順次滴加して反応を終結した。温度を室温に上げ、ジエチルエーテル(15mL)を添加した後、30分間攪拌した。これをセライト濾過し、濾液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(600mg、1.17mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (m, 2H), 6.95(dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.29 (sept,1H), 2.09 (t, 1H), 1.14 (d, 6H)
段階4:4−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオールの製造
前記段階3で製造された中間体化合物(70mg、0.14mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して目的化合物(40mg、0.12mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.59 (dd,1H), 7.50 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.58 (t, 1H),4.55 (d, 2H), 3.05 (sept, 1H), 1.03 (d, 6H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(1.5g、3.18mmol)とN−ヨードサクシンイミド(2.15g、9.54mmol)をCH3CN(40mL)に懸濁させた後、硝酸アンモニウムセリウム(4)(174mg、0.32mmol)を添加した。反応液を18時間加熱還流し、反応の終結を確認した後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を終結した。しかる後に、減圧し、塩化メチレンで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記化合物(1.47g、2.46mmol、77%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 11H), 6.59 (s, 1H), 5.08(s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(1.4g、2.34mmol)、炭酸水素ナトリウム(591mg、7.03mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(524mg、4.69mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2)(822mg、1.17mmol)を用いて実施例1の段階1と同様の方法で製造して前記エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(940mg、1.70mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (m, 2H), 6.95(dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.29 (sept,1H), 2.09 (t, 1H), 1.14 (d, 6H)
段階3:(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メタノールの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(940mg、1.70mmol)を窒素の下でTHF(15mL)に溶かし、0℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(97mg、2.55mmol)をゆっくり加えた後、反応温度を室温に上げ、4時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水(0.1mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)、及び水(0.3mL)を順次滴加して反応を終結した。温度を室温に上げ、ジエチルエーテル(15mL)を添加した後、30分間攪拌した。これをセライト濾過し、濾液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(600mg、1.17mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (m, 2H), 6.95(dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.29 (sept,1H), 2.09 (t, 1H), 1.14 (d, 6H)
段階4:4−(3−(ヒドロキシメチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオールの製造
前記段階3で製造された中間体化合物(70mg、0.14mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して目的化合物(40mg、0.12mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.59 (dd,1H), 7.50 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.58 (t, 1H),4.55 (d, 2H), 3.05 (sept, 1H), 1.03 (d, 6H)
<実施例4>N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミドの製造(1−4)
段階1:(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネートの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(100mg、0.19mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶かし、トリエチルアミン(81.7μL、0.57mmol)を加えた後、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(30.2μL、0.39mmol)を滴加した後、反応温度を室温に上げ、1.5時間攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネート(95mg、0.16mmol、82%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (dd, 2H), 6.92(dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.28 (sept,1H), 2.96 (s, 3H), 1.14 (d, 6H)
段階2:(3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾールの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(173mg、0.29mmol)をDMF(3mL)に溶かし、アジ化ナトリウム(76mg、1.17mmol)を加えた後、反応液を65℃で加熱し、6時間攪拌した後、室温に冷却した。反応溶媒を減圧蒸留し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記中間体化合物(3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(135mg、0.25mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.13 (m, 2H), 6.91(dd, 1H,), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.28 (sept,1H), 1.14 (d, 6H)
段階3:N−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(85mg、0.16mmol)をTHF(3mL)に溶かした後、トリフェニルホスフィン(50mg、0.19mmol)を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、水(1.5mL)を添加し、65℃で加熱しながら5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶かした後、0℃に冷却し、ピリジン(27.9μL、0.34mmol)を加えた。塩化プロピオニル(15.0μL、0.17mmol)を滴加した後、同じ温度で30分、反応温度を室温に上げて18時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物N−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミド(50mg、0.09mmol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.21 (m, 10H), 7.14-7.09 (m, 3H),6.87 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.63(d, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.25 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階4:N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミドの製造
前記段階3で製造された中間体化合物(50mg、0.09mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15mg、0.04mmol、44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.28 (brt, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (s,1H), 4.39 (d, 2H), 3.02 (sept, 1H), 2.08 (q, 2H), 1.00 (d, 6H), 0.96 (t, 3H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メタノール(100mg、0.19mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶かし、トリエチルアミン(81.7μL、0.57mmol)を加えた後、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(30.2μL、0.39mmol)を滴加した後、反応温度を室温に上げ、1.5時間攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネート(95mg、0.16mmol、82%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (dd, 2H), 6.92(dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.28 (sept,1H), 2.96 (s, 3H), 1.14 (d, 6H)
段階2:(3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾールの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(173mg、0.29mmol)をDMF(3mL)に溶かし、アジ化ナトリウム(76mg、1.17mmol)を加えた後、反応液を65℃で加熱し、6時間攪拌した後、室温に冷却した。反応溶媒を減圧蒸留し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して前記中間体化合物(3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(135mg、0.25mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.13 (m, 2H), 6.91(dd, 1H,), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.28 (sept,1H), 1.14 (d, 6H)
段階3:N−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(85mg、0.16mmol)をTHF(3mL)に溶かした後、トリフェニルホスフィン(50mg、0.19mmol)を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、水(1.5mL)を添加し、65℃で加熱しながら5時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶かした後、0℃に冷却し、ピリジン(27.9μL、0.34mmol)を加えた。塩化プロピオニル(15.0μL、0.17mmol)を滴加した後、同じ温度で30分、反応温度を室温に上げて18時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物N−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミド(50mg、0.09mmol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.21 (m, 10H), 7.14-7.09 (m, 3H),6.87 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.63(d, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.25 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階4:N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミドの製造
前記段階3で製造された中間体化合物(50mg、0.09mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15mg、0.04mmol、44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.28 (brt, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (s,1H), 4.39 (d, 2H), 3.02 (sept, 1H), 2.08 (q, 2H), 1.00 (d, 6H), 0.96 (t, 3H)
<実施例5>4−(3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオールの製造(1−5)
段階1:3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾールの製造
3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(65mg、0.12mmol)を酢酸ビニル(3mL)に溶かした後、加圧の下に100℃で加熱して6時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(60mg、0.11mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39-7.34(m, 5H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H),5.70 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.27 (sept, 1H), 1.12 (d, 6H)
段階2:4−(3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオールの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(55mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(10mg、0.03mmol、27%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (dd,1H), 7.29 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.80 (s, 2H),3.08 (sept, 1H), 1.02 (d, 6H)
3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(65mg、0.12mmol)を酢酸ビニル(3mL)に溶かした後、加圧の下に100℃で加熱して6時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(60mg、0.11mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39-7.34(m, 5H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H),5.70 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.27 (sept, 1H), 1.12 (d, 6H)
段階2:4−(3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオールの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(55mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(10mg、0.03mmol、27%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (dd,1H), 7.29 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.80 (s, 2H),3.08 (sept, 1H), 1.02 (d, 6H)
<実施例6>N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミドの製造(1−6)
段階1:N−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミドの製造
3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(60mg、0.11mmol)とトリフェニルホスフィン(35mg、0.13mmol)を用いて、実施例4の段階3と同様の方法で製造して中間体化合物N−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミド(40mg、0.072mmol、65%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 9H), 7.21 (s, 1H),7.13-7.09 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.01 (s, 2H),4.83 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.27 (sept, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階2:N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.05mmol、74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.96 (dd,1H), 6.88 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.11 (sept, 1H), 1.92 (s, 3H),1.03 (d, 6H)
3−(アジドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール(60mg、0.11mmol)とトリフェニルホスフィン(35mg、0.13mmol)を用いて、実施例4の段階3と同様の方法で製造して中間体化合物N−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミド(40mg、0.072mmol、65%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 9H), 7.21 (s, 1H),7.13-7.09 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.01 (s, 2H),4.83 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.27 (sept, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階2:N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.05mmol、74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.96 (dd,1H), 6.88 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.11 (sept, 1H), 1.92 (s, 3H),1.03 (d, 6H)
<実施例7>エチル5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造(1−7)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ビニルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(300mg、0.50mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.03mmol)を窒素気流の下で無水トルエン(5mL)に溶かし、110℃で加熱して10分間攪拌した。トリブチル(ビニル)スズ(0.18mL、0.60mmol)を添加し、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ビニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(240mg、0.48mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 11H), 6.85 (dd, 1H), 6.80(t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.56 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.04 (s,2H), 3.50 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(180mg、0.36mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶かした後、エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシアミノ)アセテート(60mg、0.40mmol)と炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、水で反応を終結した。塩化メチレンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート(190mg、0.31mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.22 (m, 11H), 6.75 (br t, 1H),6.58 (s, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.06-5.00 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 3.47-3.29 (m, 4H),3.11 (dd, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.28-1.20 (m, 9H)
段階3:エチル5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(35mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(24mg、0.06mmol、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.85 (dd,1H), 4.30 (q, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.34 (t, 3H),1.23-1.18 (m, 9H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(300mg、0.50mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.03mmol)を窒素気流の下で無水トルエン(5mL)に溶かし、110℃で加熱して10分間攪拌した。トリブチル(ビニル)スズ(0.18mL、0.60mmol)を添加し、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ビニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(240mg、0.48mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 11H), 6.85 (dd, 1H), 6.80(t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.56 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.04 (s,2H), 3.50 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(180mg、0.36mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶かした後、エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシアミノ)アセテート(60mg、0.40mmol)と炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、水で反応を終結した。塩化メチレンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート(190mg、0.31mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.22 (m, 11H), 6.75 (br t, 1H),6.58 (s, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.06-5.00 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 3.47-3.29 (m, 4H),3.11 (dd, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.28-1.20 (m, 9H)
段階3:エチル5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(35mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(24mg、0.06mmol、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.85 (dd,1H), 4.30 (q, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.34 (t, 3H),1.23-1.18 (m, 9H)
<実施例8>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−8)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート(70mg、0.11mmol)をエチルアミンの30〜40%メタノール溶液(1mL)に溶かした後、1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.11mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.20 (m, 11H), 6.80 (br t, 1H),6.56 (s, 1H), 6.54 (br t, 1H), 5.89 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.46(m, 2H), 3.40-3.22 (m, 5H), 1.28-1.16 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(60mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の目的で製造して前記目的化合物(37mg、0.09mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.78 (t,1H), 3.48 (dd, 1H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.24-1.15 (m, 12H)
エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート(70mg、0.11mmol)をエチルアミンの30〜40%メタノール溶液(1mL)に溶かした後、1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.11mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.20 (m, 11H), 6.80 (br t, 1H),6.56 (s, 1H), 6.54 (br t, 1H), 5.89 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.46(m, 2H), 3.40-3.22 (m, 5H), 1.28-1.16 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(60mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の目的で製造して前記目的化合物(37mg、0.09mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.78 (t,1H), 3.48 (dd, 1H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.24-1.15 (m, 12H)
<実施例9>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−9)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(4,5−ジヒドロ−3−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート(53mg、0.09mmol)をTHF(1mL)に溶かした後、0℃に冷却した。リチウムボロハイドライド(3.8mg、0.17mmol)をゆっくり加えた後、反応温度を室温に上げ、一晩攪拌した。反応液を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と水で反応を終結した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(4,5−ジヒドロ−3−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.05mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 11H), 6.76 (br t, 1H),6.59 (s, 1H), 5.64 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m,1H), 3.44 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.69 (br s, 1H), 1.26-1.21(m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(25mg、0.04mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15mg、0.04mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.62 (t,1H), 4.28 (dd, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.19 (sept, 1H), 1.23-1.18 (m, 9H)
エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート(53mg、0.09mmol)をTHF(1mL)に溶かした後、0℃に冷却した。リチウムボロハイドライド(3.8mg、0.17mmol)をゆっくり加えた後、反応温度を室温に上げ、一晩攪拌した。反応液を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と水で反応を終結した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(4,5−ジヒドロ−3−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.05mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 11H), 6.76 (br t, 1H),6.59 (s, 1H), 5.64 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m,1H), 3.44 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.69 (br s, 1H), 1.26-1.21(m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(25mg、0.04mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15mg、0.04mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.62 (t,1H), 4.28 (dd, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.19 (sept, 1H), 1.23-1.18 (m, 9H)
<実施例10>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−10)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−シアノ−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.14g、2.30mmol)とアジ化ナトリウム(1.50g、23.0mmol)をピリジン(23mL)に溶かした後、0℃に冷却した。塩化亜鉛(1.57g、11.5mmol)を添加した後、1日間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、短いパッドのセライト545で濾過して不溶性固体を除去した。濾液を2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.10g、2.04mmol、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.3 (br s, 1H), 7.44-7.36 (m, 6H),7.29-7.24 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.35 (sept, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.25 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(20mg、0.04mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.04mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.12 (sept, 1H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−シアノ−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.14g、2.30mmol)とアジ化ナトリウム(1.50g、23.0mmol)をピリジン(23mL)に溶かした後、0℃に冷却した。塩化亜鉛(1.57g、11.5mmol)を添加した後、1日間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、短いパッドのセライト545で濾過して不溶性固体を除去した。濾液を2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.10g、2.04mmol、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.3 (br s, 1H), 7.44-7.36 (m, 6H),7.29-7.24 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.35 (sept, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.25 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(20mg、0.04mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.04mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.12 (sept, 1H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
<実施例11>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−11)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(900mg、1.67mmol)をCH3CN(20mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(277mg、2.00mmol)とヨードメタン(0.12mL、2.00mmol)を加えた。1時間加熱還流した後、ヨードメタン(0.12mL、2.00mmol)を添加した。さらに1時間加熱還流した後、反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(410mg、0.74mmol、44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 8H), 7.09(dd, 2H), 6.88 (br t, 1H), 6.39 (s, 1H),4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (s,3H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.24-1.21 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(410mg、0.74mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(120mg、0.32mmol、43%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.97 (s,3H), 3.34 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.21-1.16 (m, 9H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(900mg、1.67mmol)をCH3CN(20mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(277mg、2.00mmol)とヨードメタン(0.12mL、2.00mmol)を加えた。1時間加熱還流した後、ヨードメタン(0.12mL、2.00mmol)を添加した。さらに1時間加熱還流した後、反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(410mg、0.74mmol、44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 8H), 7.09(dd, 2H), 6.88 (br t, 1H), 6.39 (s, 1H),4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (s,3H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.24-1.21 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(410mg、0.74mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(120mg、0.32mmol、43%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.97 (s,3H), 3.34 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.21-1.16 (m, 9H)
<実施例12>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−12)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(900mg、1.67mmol)とヨードメタン(0.12mL、2.00mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(446mg、0.81mmol、48%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.12(m, 2H), 7.02 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (s,3H), 3.48 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(446mg、0.81mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(260mg、0.70mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.36 (s,3H), 3.38 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(900mg、1.67mmol)とヨードメタン(0.12mL、2.00mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(446mg、0.81mmol、48%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.12(m, 2H), 7.02 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (s,3H), 3.48 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(446mg、0.81mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(260mg、0.70mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.36 (s,3H), 3.38 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<実施例13>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−13)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.37mmol)とヨードエタン(35.6μL、0.44mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol、28%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H), 7.09 (m,2H), 6.89 (br t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (q, 2H),3.42 (m, 2H), 3.26 (sept, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(57mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.06mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.25 (q,2H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.52 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.18 (t, 3H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.37mmol)とヨードエタン(35.6μL、0.44mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol、28%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H), 7.09 (m,2H), 6.89 (br t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (q, 2H),3.42 (m, 2H), 3.26 (sept, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(57mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.06mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.25 (q,2H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.52 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.18 (t, 3H)
<実施例14>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−14)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.37mmol)とヨードエタン(35.6μL、0.44mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(140mg、0.25mmol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.13(m, 2H), 7.10 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.53 (q,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.54 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(135mg、0.24mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(78mg、0.20mmol、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.69 (q,2H), 3.38 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.59 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.37mmol)とヨードエタン(35.6μL、0.44mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(140mg、0.25mmol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.13(m, 2H), 7.10 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.53 (q,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.54 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(135mg、0.24mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(78mg、0.20mmol、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.69 (q,2H), 3.38 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.59 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<実施例15>エチル5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレートの製造(1−15)
段階1:エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(118mg、0.199mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.5mg、0.01mmol)、及びエチル5−(トリブチルステニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(102.7mg、0.238mmol)を実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(94.8mg、0.155mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H),6.88 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.79 (s, 2H),4.40 (q, 2H), 3.48 (m,2H), 3.33 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.27-1.23 (m, 9H)
段階2:エチル5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(37mg、0.086mmol、56%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 12H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(118mg、0.199mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.5mg、0.01mmol)、及びエチル5−(トリブチルステニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(102.7mg、0.238mmol)を実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(94.8mg、0.155mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H),6.88 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.79 (s, 2H),4.40 (q, 2H), 3.48 (m,2H), 3.33 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.27-1.23 (m, 9H)
段階2:エチル5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(37mg、0.086mmol、56%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 12H)
<実施例16>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 ,N 3’ −ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造(1−16)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N 3 ,N 3’ −ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(486.7mg、0.798mmol)をエタノール(4.89mL)に溶かし、2M−エチルアミン(3.99mL)を加えた後、2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3,N3’−ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(415.3mg、0.68mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 6H), 7.29-7.26 (m, 3H),7.10-7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 ,N 3’ −ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(410.6mg、0.675mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(278.3mg、0.649mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 3.49 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 12H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(486.7mg、0.798mmol)をエタノール(4.89mL)に溶かし、2M−エチルアミン(3.99mL)を加えた後、2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3,N3’−ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(415.3mg、0.68mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 6H), 7.29-7.26 (m, 3H),7.10-7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 ,N 3’ −ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(410.6mg、0.675mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(278.3mg、0.649mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 3.49 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 12H)
<実施例17>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−17)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(828.4mg、1.35mmol)をTHF(13.5mL)に溶かした後、0℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(77.32mg、2.03mmol)をゆっくり加えた後、反応温度を室温に上げ、2時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水(0.08mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.16mL)、水(0.24mL)を順次滴加して反応を終結した。温度を室温に上げ、ジエチルエーテル(15mL)を添加した後、30分間攪拌した。これをセライト濾過し、濾液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(472.5mg、0.83mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 9H), 7.13-7.12 (m, 2H),6.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s,2H), 3.45 (q, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(511.3mg、0.9mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(322.6mg、0.83mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 4.61 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(828.4mg、1.35mmol)をTHF(13.5mL)に溶かした後、0℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(77.32mg、2.03mmol)をゆっくり加えた後、反応温度を室温に上げ、2時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水(0.08mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.16mL)、水(0.24mL)を順次滴加して反応を終結した。温度を室温に上げ、ジエチルエーテル(15mL)を添加した後、30分間攪拌した。これをセライト濾過し、濾液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(472.5mg、0.83mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 9H), 7.13-7.12 (m, 2H),6.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s,2H), 3.45 (q, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(511.3mg、0.9mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(322.6mg、0.83mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 4.61 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例18>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−18)
段階1:(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(831.7mg、1.465mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶かし、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(611.87μL、4.26mmol)とメタンスルホニルクロリド(226.7μL、2.93mmol)を加え、しかる後に、同じ温度で3時間攪拌する。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(472.5mg、0.83mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.11 (m, 2H), 6.84(s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.50 (m, 2H),3.30 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(866.4mg、1.34mmol)をDMF(10.9mL)に溶かし、室温でモルホリン(458.4μL、5.36mmol)を加えた後、2時間攪拌した。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(741.6mg、1.165mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.87 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 4H), 3.53-3.46(m, 4H), 3.31 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 1.29-1.20 (m, 9H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(736.6mg、1.157mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(547mg、1.19mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.14 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.59 (s, 2H),3.41 (q, 2H), 3.19 (t, 1H), 2.50 (t, 4H), 1.28-1.17 (m, 9H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(831.7mg、1.465mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶かし、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(611.87μL、4.26mmol)とメタンスルホニルクロリド(226.7μL、2.93mmol)を加え、しかる後に、同じ温度で3時間攪拌する。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(472.5mg、0.83mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.11 (m, 2H), 6.84(s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.50 (m, 2H),3.30 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(866.4mg、1.34mmol)をDMF(10.9mL)に溶かし、室温でモルホリン(458.4μL、5.36mmol)を加えた後、2時間攪拌した。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(741.6mg、1.165mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.87 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 4H), 3.53-3.46(m, 4H), 3.31 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 1.29-1.20 (m, 9H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(736.6mg、1.157mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(547mg、1.19mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.14 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.59 (s, 2H),3.41 (q, 2H), 3.19 (t, 1H), 2.50 (t, 4H), 1.28-1.17 (m, 9H)
<実施例19>メチル2−((5−(2,4-ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテートの製造(1−19)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(59.1mg、0.104mmol)をCH3CN(1mL)に溶かし、メチルブロモアセテート(12.5μL、0.135mmol)とセシウムカーボネート(50.9mg、0.156mmol)を加えた後、室温で一晩攪拌する。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート(20.7mg、0.0323mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H),6.83 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.07 (s,2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 9H)
段階2:メチル2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(10mg、0.0217mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (m, 1H),1.28-1.17 (m, 9H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(59.1mg、0.104mmol)をCH3CN(1mL)に溶かし、メチルブロモアセテート(12.5μL、0.135mmol)とセシウムカーボネート(50.9mg、0.156mmol)を加えた後、室温で一晩攪拌する。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート(20.7mg、0.0323mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H),6.83 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.07 (s,2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 9H)
段階2:メチル2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(10mg、0.0217mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (m, 1H),1.28-1.17 (m, 9H)
<実施例20>3’−((ジエチルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−20)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジエチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(38.1mg、0.059mmol)とジエチルアミン(24.4μL、0.236mmol)を実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジエチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(26.2mg、0.042mmol、71%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 2H),6.83-6.79(m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.49(q, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.49 (q, 4H), 1.29-1.19 (m, 12H), 1.03 (t, 3H)
段階2:3’−((ジエチルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(18mg、0.04mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (s,1H), 3.84 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.26 (t, 3H),1.18-1.12 (m, 12H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(38.1mg、0.059mmol)とジエチルアミン(24.4μL、0.236mmol)を実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジエチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(26.2mg、0.042mmol、71%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 2H),6.83-6.79(m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.49(q, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.49 (q, 4H), 1.29-1.19 (m, 12H), 1.03 (t, 3H)
段階2:3’−((ジエチルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(18mg、0.04mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (s,1H), 3.84 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.26 (t, 3H),1.18-1.12 (m, 12H)
<実施例21>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造(1−21)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(53mg、0.087mmol)とシアン化カリウム(KCN)(1.4mg、0.022mmol)を7N−アンモニア/メタノール(1.45mL)に溶かした後、50℃で加圧して一晩加熱攪拌する。反応終結を確認した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(45.8mg、0.078mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 3H),7.10-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93(s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m,9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30.8mg、0.077mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 9H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(53mg、0.087mmol)とシアン化カリウム(KCN)(1.4mg、0.022mmol)を7N−アンモニア/メタノール(1.45mL)に溶かした後、50℃で加圧して一晩加熱攪拌する。反応終結を確認した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(45.8mg、0.078mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 3H),7.10-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93(s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m,9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30.8mg、0.077mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 9H)
<実施例22>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−22)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50mg、0.077mmol)とヒドロキシエチルアミン(18.7μL、0.309mmol)を実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(42.6mg、0.0697mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (t,2H), 3.40 (q, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.27-1.19 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(29.4mg、0.068mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 3.97 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.84 (t, 2H),1.25-1.17 (m, 9H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50mg、0.077mmol)とヒドロキシエチルアミン(18.7μL、0.309mmol)を実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(42.6mg、0.0697mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (t,2H), 3.40 (q, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.27-1.19 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(29.4mg、0.068mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 3.97 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.84 (t, 2H),1.25-1.17 (m, 9H)
<実施例23>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−23)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノ−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(51.5mg、0.0845mmol)とモルホリン(72.13μL、0.845mmol)を実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノ−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(32.6mg、0.05mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 9H), 7.13-7.11 (m, 2H),7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.78-3.76(m, 6H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノ−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15.2mg、0.032mmol、65%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (s,1H), 3.82-3.78 (m, 6H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.26 (t,3H), 1.19 (d, 6H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(51.5mg、0.0845mmol)とモルホリン(72.13μL、0.845mmol)を実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノ−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(32.6mg、0.05mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 9H), 7.13-7.11 (m, 2H),7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.78-3.76(m, 6H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノ−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15.2mg、0.032mmol、65%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (s,1H), 3.82-3.78 (m, 6H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.26 (t,3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例24>5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−24)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−クロロフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−クロロフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(71.8mg、0.12mmol)とリチウムアルミニウムハイドライド(6.78mg、0.178mmol)を用いて実施例17の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−クロロフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(17mg、0.03mmol、25%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 9H),7.09-7.07 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.80 (s, 2H),4.61 (s, 2H), 3.47 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
段階2:5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(8mg、0.02mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s,1H), 4.62 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−クロロフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(71.8mg、0.12mmol)とリチウムアルミニウムハイドライド(6.78mg、0.178mmol)を用いて実施例17の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−クロロフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(17mg、0.03mmol、25%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 9H),7.09-7.07 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.80 (s, 2H),4.61 (s, 2H), 3.47 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
段階2:5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(8mg、0.02mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s,1H), 4.62 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
<実施例25>エチル5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレートの製造(1−25)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−クロロフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(21.3mg、0.0353mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(7.2mg、0.017mmol、48%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.44 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.42 (m, 2H),1.38 (t, 3H), 1.23 (t, 3H)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.44 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.42 (m, 2H),1.38 (t, 3H), 1.23 (t, 3H)
<実施例26>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸の製造(1−26)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸の製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(97.5mg、0.16mmol)をTHF/水(2.5mL/1.65mL)の混合溶媒に溶かし、0℃に冷却した後、2N−LiOH(99.7μL)をゆっくり滴加する。その後、同じ温度で1時間攪拌した後、2N−塩酸を添加してpHを4に合わせる。次いで、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸(86.1mg、0.148mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H),7.09-7.07 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.38(q, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸の製造
前記段階1で製造された中間体化合物(42.1mg、0.0723mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(27mg、0.68mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br, 1H), 9.97 (br, 1H), 8.98(t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.09 (m,1H), 1.13-1.10 (m, 9H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(97.5mg、0.16mmol)をTHF/水(2.5mL/1.65mL)の混合溶媒に溶かし、0℃に冷却した後、2N−LiOH(99.7μL)をゆっくり滴加する。その後、同じ温度で1時間攪拌した後、2N−塩酸を添加してpHを4に合わせる。次いで、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸(86.1mg、0.148mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H),7.09-7.07 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.38(q, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸の製造
前記段階1で製造された中間体化合物(42.1mg、0.0723mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(27mg、0.68mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br, 1H), 9.97 (br, 1H), 8.98(t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.09 (m,1H), 1.13-1.10 (m, 9H)
<実施例27>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−27)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−(3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(52.2mg、0.081mmol)と2N−エチルアミン(161.7μL、0.323mmol)を実施例18の段階2と同様の方法を用いて中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(38.8mg、0.065mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H),6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (q,2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 1.24-1.20 (m, 9H), 1.07 (t, 3H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(27.0mg、0.064mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.98(t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30-3.25 (m,2H), 3.09 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 9H), 0.99 (t, 3H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−(3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(52.2mg、0.081mmol)と2N−エチルアミン(161.7μL、0.323mmol)を実施例18の段階2と同様の方法を用いて中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(38.8mg、0.065mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H),6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (q,2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 1.24-1.20 (m, 9H), 1.07 (t, 3H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(27.0mg、0.064mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.98(t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30-3.25 (m,2H), 3.09 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 9H), 0.99 (t, 3H)
<実施例28>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−28)
1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50mg、0.077mmol)をCH3CN(1mL)に溶かし、フッ化カリウム(KF)(8.99mg、0.154mmol)と18−クラウン−6(2mg、0.0077mmol)を加えた後、室温で24時間反応させた。反応終結を確認した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(34.2mg、0.06mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.254 (m, 9H), 7.12-7.10 (m, 2H),6.88-6.83 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15.0mg、0.038mmol、64%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 5.49 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.18(d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50mg、0.077mmol)をCH3CN(1mL)に溶かし、フッ化カリウム(KF)(8.99mg、0.154mmol)と18−クラウン−6(2mg、0.0077mmol)を加えた後、室温で24時間反応させた。反応終結を確認した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(34.2mg、0.06mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.254 (m, 9H), 7.12-7.10 (m, 2H),6.88-6.83 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15.0mg、0.038mmol、64%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 5.49 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.18(d, 6H)
<実施例29>5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−29)
段階1:エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(79mg、0.13mmol)とエチル5−(トリブチルステニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(62.77mg、0.145mmol)を実施例7の段階1と同様の方法で製造して中間体化合物エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(47mg、0.077mmol、59%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H),6.88 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.48 (m,2H), 3.33 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.27-1.23 (m, 9H)
段階2:5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を2M−エチルアミン(0.386mL)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(14.3mg、0.023mmol、30%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 10H), 6.93-6.91 (m, 3H),6.80 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.06 (s, 4H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.21 (m, 1H),1.29-1.18 (m, 6H), 1.01 (d, 6H)
段階3:5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(6mg、0.014mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 1.21 (q, 6H), 1.07 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨード−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(79mg、0.13mmol)とエチル5−(トリブチルステニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(62.77mg、0.145mmol)を実施例7の段階1と同様の方法で製造して中間体化合物エチル5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(47mg、0.077mmol、59%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H),6.88 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.48 (m,2H), 3.33 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.27-1.23 (m, 9H)
段階2:5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を2M−エチルアミン(0.386mL)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(14.3mg、0.023mmol、30%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 10H), 6.93-6.91 (m, 3H),6.80 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.06 (s, 4H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.21 (m, 1H),1.29-1.18 (m, 6H), 1.01 (d, 6H)
段階3:5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(6mg、0.014mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 1.21 (q, 6H), 1.07 (d, 6H)
<実施例30>3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−30)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(43.7mg、0.068mmol)をCH3CN(1mL)に溶かし、フタルイミドカリウム塩(37.6mg、0.203mmol)を加えた後、24時間加熱還流した。反応終結を確認し、室温に冷却した後、固体を濾過し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(44.8mg、0.0642mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.39-7.12(m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.87 (s,2H), 4.79 (2H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 9H)
段階2:3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物をエタノール(0.74mL)に溶かした後、メチルアミン(40% w/w 水溶液)(74.4μL)を加え、5.5時間加熱還流した後、さらにメチルアミン(40%w/w 水溶液)(12.4μL)を加え、さらに加熱還流する。反応終結を確認した後、室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41.9mg、0.074mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H),6.78 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.70 (2H), 3.39 (q,2H), 3.30 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 9H)
段階3:3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(20.7mg、0.0365mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16.1mg、0.04mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 4.01 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 9H)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(43.7mg、0.068mmol)をCH3CN(1mL)に溶かし、フタルイミドカリウム塩(37.6mg、0.203mmol)を加えた後、24時間加熱還流した。反応終結を確認し、室温に冷却した後、固体を濾過し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(44.8mg、0.0642mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.39-7.12(m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.87 (s,2H), 4.79 (2H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 9H)
段階2:3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物をエタノール(0.74mL)に溶かした後、メチルアミン(40% w/w 水溶液)(74.4μL)を加え、5.5時間加熱還流した後、さらにメチルアミン(40%w/w 水溶液)(12.4μL)を加え、さらに加熱還流する。反応終結を確認した後、室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41.9mg、0.074mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H),6.78 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.70 (2H), 3.39 (q,2H), 3.30 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 9H)
段階3:3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(20.7mg、0.0365mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16.1mg、0.04mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 4.01 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 9H)
<実施例31>3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−31)
段階1:3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(21.5mg、0.038mmol)を塩化メチレン(1mL)に溶かし、0℃に冷却した後、酢酸無水物(7μL)とピリジン(12.3μL)を加え、しかる後に、同じ温度で30分間攪拌する。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して固体を濾過した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(14mg、0.023mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m,9H), 7.14-6.85 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.05 (s, 2H),4.84 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.29-1.22(m, 9H)
段階2:3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(7.2mg、0.016mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 4.39 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H),1.17 (d, 6H)
3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)イル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(21.5mg、0.038mmol)を塩化メチレン(1mL)に溶かし、0℃に冷却した後、酢酸無水物(7μL)とピリジン(12.3μL)を加え、しかる後に、同じ温度で30分間攪拌する。反応終結を確認した後、塩化メチレン/水に分配し、有機層を抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して固体を濾過した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(14mg、0.023mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m,9H), 7.14-6.85 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.05 (s, 2H),4.84 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.29-1.22(m, 9H)
段階2:3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(7.2mg、0.016mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 4.39 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H),1.17 (d, 6H)
<実施例32>(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネートの製造(1−32)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(20.2mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(17.1mg、0.036mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 5.32 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.18(d, 6H)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 5.32 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.18(d, 6H)
<実施例33>2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸の製造(1−33)
段階1:2−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ酢酸の製造
メチル2−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート(24.3mg、0.038mmol)と2N−LiOH(23.8μL)を実施例26の段階1と同様の方法で反応させて中間体化合物2−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸(15mg、0.024mmol、63%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.13 (m, 9H), 7.00-6.98 (m, 2H),6.69 (s 1H), 6.26 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.83 (s,2H), 3.30-3.20 (m, 3H), 1.20-1.07 (m, 9H)
段階2:2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸の製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(3.5mg、0.008mmol、33%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.27 (s,1H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.09 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 9H)
メチル2−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート(24.3mg、0.038mmol)と2N−LiOH(23.8μL)を実施例26の段階1と同様の方法で反応させて中間体化合物2−((5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸(15mg、0.024mmol、63%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.13 (m, 9H), 7.00-6.98 (m, 2H),6.69 (s 1H), 6.26 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.83 (s,2H), 3.30-3.20 (m, 3H), 1.20-1.07 (m, 9H)
段階2:2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸の製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(3.5mg、0.008mmol、33%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.27 (s,1H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.09 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 9H)
<実施例34>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−34)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(32.5mg、0.057mmol)とプロピオン酸無水物(11μL、0.086mmol)を実施例31の段階1と同様の方法で反応させて中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(33.9mg、0.0544mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 2H),6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.83 (s,2H), 4.40 (d, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.22 (q, 2H), 1.27-1.13 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(10.4mg、0.02mmol、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 4.40-4.39 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.24 (q, 2H),1.25-1.10 (m, 12H)
3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(32.5mg、0.057mmol)とプロピオン酸無水物(11μL、0.086mmol)を実施例31の段階1と同様の方法で反応させて中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(33.9mg、0.0544mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 2H),6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.83 (s,2H), 4.40 (d, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.22 (q, 2H), 1.27-1.13 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(10.4mg、0.02mmol、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 4.40-4.39 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.24 (q, 2H),1.25-1.10 (m, 12H)
<実施例35>3’−(シアノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−35)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−(シアノメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(55.1mg、0.085mmol)、シアン化カリウム(KCN)(22.2mg、0.034mmol)及び18−クラウン−6(4.5mg、0.017mmol)を用いて実施例28の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−(シアノメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(48.1mg、0.083mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H),6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.59 (s,2H), 3.47 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 9H)
段階2:3’−(シアノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15.0mg、0.037mmol、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.16 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.01(s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.19-1.16 (m, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(55.1mg、0.085mmol)、シアン化カリウム(KCN)(22.2mg、0.034mmol)及び18−クラウン−6(4.5mg、0.017mmol)を用いて実施例28の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−(シアノメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(48.1mg、0.083mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H),6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.59 (s,2H), 3.47 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 9H)
段階2:3’−(シアノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15.0mg、0.037mmol、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.16 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.01(s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.19-1.16 (m, 6H)
<実施例36>3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−36)
段階1:3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
メチル2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート(34mg、0.053mmol)、及びシアン化カリウム(KCN)(0.86mg、0.25mmol)を7N−NH3/MeOH(0.89mL)に溶かした後、実施例21の段階1と同様の方法を用いて中間体化合物3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(29.5mg、0.047mmol、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 2H),6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.04 (s,2H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.32 (m, 1H),1.28-1.21 (m, 9H)
段階2:3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30.8mg、0.077mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 4.67 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
メチル2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート(34mg、0.053mmol)、及びシアン化カリウム(KCN)(0.86mg、0.25mmol)を7N−NH3/MeOH(0.89mL)に溶かした後、実施例21の段階1と同様の方法を用いて中間体化合物3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(29.5mg、0.047mmol、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 2H),6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.04 (s,2H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.32 (m, 1H),1.28-1.21 (m, 9H)
段階2:3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30.8mg、0.077mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 4.67 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
<実施例37>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−37)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(102mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.9mg、0.001mmol)、及びエチル5−(トリブチルステニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(76.3mg、0.205mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(57.9mg、0.104mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.84 (s,2H), 4.48 (q,2H), 3.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(35mg、0.094mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.41 (q,2H), 3.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 9H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(102mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.9mg、0.001mmol)、及びエチル5−(トリブチルステニル)イソオキサゾール−3−カルボキシレート(76.3mg、0.205mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(57.9mg、0.104mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.84 (s,2H), 4.48 (q,2H), 3.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(35mg、0.094mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.41 (q,2H), 3.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 9H)
<実施例38>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−38)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(102mg、0.16mmol)とピペリジン(62.8μL、0.64mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(96mg、0.15mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H),6.83-6.81 (m, 2H), 6.51 (s,1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 4H),3.30 (sept, 1H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H), 1.26(t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(96mg、0.15mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(61mg、0.14mmol、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 3.62 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.64-1.58(m, 4H), 1.47-1.46 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(102mg、0.16mmol)とピペリジン(62.8μL、0.64mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(96mg、0.15mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H),6.83-6.81 (m, 2H), 6.51 (s,1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 4H),3.30 (sept, 1H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H), 1.26(t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(96mg、0.15mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(61mg、0.14mmol、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 3.62 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.64-1.58(m, 4H), 1.47-1.46 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例39>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−39)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(46.2mg、0.072mmol)とピロリジン(25μL、0.286mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(44.4mg、0.072mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.14 (m, 2H), 6.83(s, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (s, 2H),3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (s, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.21 (d,6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(31.5mg、0.0715mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.64 (s, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.23(t, 3H), 1.18 (d, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(46.2mg、0.072mmol)とピロリジン(25μL、0.286mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(44.4mg、0.072mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.14 (m, 2H), 6.83(s, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (s, 2H),3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (s, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.21 (d,6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(31.5mg、0.0715mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.64 (s, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.23(t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例40>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−40)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(42mg、0.065mmol)とイソプロピルアミン(22.3μL、0.26mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(35mg、0.057mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.83-6.81 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.81 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H),1.21 (d, 6H), 1.04 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(35mg、0.057mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.053mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.18-1.14 (s, 12H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(42mg、0.065mmol)とイソプロピルアミン(22.3μL、0.26mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(35mg、0.057mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.83-6.81 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.81 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H),1.21 (d, 6H), 1.04 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(35mg、0.057mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.053mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.25 (s,3H), 1.18-1.14 (s, 12H)
<実施例41>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−41)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(55.1mg、0.085mmol)と50%水溶液のジメチルアミン(0.5mL、0.34mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(50.8mg、0.085mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.16 (m, 2H), 6.83(t, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.30 (m,1H), 2.23 (s, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30.3mg、0.0731mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.18(d, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(55.1mg、0.085mmol)と50%水溶液のジメチルアミン(0.5mL、0.34mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(50.8mg、0.085mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.16 (m, 2H), 6.83(t, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.30 (m,1H), 2.23 (s, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30.3mg、0.0731mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.18(d, 6H)
<実施例42>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−42)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50.9mg、0.08mmol)と40%水溶液のメチルアミン(0.5mL、0.32mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(45.8mg、0.08mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.15 (m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H),3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(29.0mg、0.07mmol、92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 4.01 (s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.19(d, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50.9mg、0.08mmol)と40%水溶液のメチルアミン(0.5mL、0.32mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(45.8mg、0.08mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.15 (m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H),3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(29.0mg、0.07mmol、92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 4.01 (s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.19(d, 6H)
<実施例43>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−43)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(49.8mg、0.08mmol)と1−メチルピペラジン(34.2μL、0.31mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(50.1mg、0.08mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.15 (m, 2H), 6.85(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.47 (m, 2H),3.31 (m, 1H), 2.48 (br, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(29.4mg、0.062mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.53 (br, 6H), 2.31 (s, 3H),1.28 (s, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(49.8mg、0.08mmol)と1−メチルピペラジン(34.2μL、0.31mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(50.1mg、0.08mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.15 (m, 2H), 6.85(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.47 (m, 2H),3.31 (m, 1H), 2.48 (br, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(29.4mg、0.062mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.53 (br, 6H), 2.31 (s, 3H),1.28 (s, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例44>3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(1−44)
段階1:3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50.5mg、0.078mmol)とアリルアミン(23.5μL、0.313mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(32.6mg、0.054mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.84-6.83 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.86 (ddt, 1H), 5.19-5.11 (m,2H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.33-3.28 (m,1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(32mg、0.078mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.047mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (s,1H), 5.88 (ddt, 1H), 5.22 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.42 (q, 2H),3.23-3.16 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50.5mg、0.078mmol)とアリルアミン(23.5μL、0.313mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(32.6mg、0.054mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H),6.84-6.83 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.86 (ddt, 1H), 5.19-5.11 (m,2H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.33-3.28 (m,1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(32mg、0.078mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.047mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (s,1H), 5.88 (ddt, 1H), 5.22 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.42 (q, 2H),3.23-3.16 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<実施例45>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−45)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50.5mg、0.078mmol)とジプロピルアミン(42.9μL、0.31mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(42.8mg、0.066mmol、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.24 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 2H),6.83-6.82 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 2.37-2.33 (m, 4H), 1.48-1.42 (m,4H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 0.83 (t, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(42mg、0.065mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(32.3mg、0.068mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.50(sext, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H), 0.88 (t, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(50.5mg、0.078mmol)とジプロピルアミン(42.9μL、0.31mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(42.8mg、0.066mmol、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.24 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 2H),6.83-6.82 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 2.37-2.33 (m, 4H), 1.48-1.42 (m,4H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 0.83 (t, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(42mg、0.065mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(32.3mg、0.068mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s,1H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.50(sext, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H), 0.88 (t, 6H)
<実施例46>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−46)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(123mg、0.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.013mmol)と3−(チオフェン−3−イル)−5−(トリフェニルステニル)イソオキサゾール(182mg、0.41mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(104mg、0.17mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H),7.41-7.34 (m, 7H), 7.18-7.04 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.54 (s,1H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.28-1.22(m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(104mg、0.17mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(31mg、0.07mmol、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 (dd,1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H),1.24 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(123mg、0.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.013mmol)と3−(チオフェン−3−イル)−5−(トリフェニルステニル)イソオキサゾール(182mg、0.41mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(104mg、0.17mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H),7.41-7.34 (m, 7H), 7.18-7.04 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.54 (s,1H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.28-1.22(m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(104mg、0.17mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(31mg、0.07mmol、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 (dd,1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H),1.24 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例47>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−47)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(41mg、0.064mmol)とチオモルホリン(24.3μL、0.26mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(27mg、0.043mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m,2H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.53 (s, 2H),3.51-3.46 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H), 1.27(t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(27mg、0.043mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.045mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.61 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.76-2.74 (m, 4H), 2.66-2.64(m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート(41mg、0.064mmol)とチオモルホリン(24.3μL、0.26mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(27mg、0.043mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m,2H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.53 (s, 2H),3.51-3.46 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H), 1.27(t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(27mg、0.043mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.045mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.61 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.76-2.74 (m, 4H), 2.66-2.64(m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例48>3’−シアノ−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−48)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−シアノ−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(35mg、0.059mmol)をDMF(0.7mL)に溶かした、塩化チオニル(6.5μL、0.089mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣に水と塩水を入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−シアノ−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.053mmol、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.33 (m, 9H), 7.09-7.07 (m, 2H),6.87-6.86 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H),3.35 (sept, 1H), 1.27-1.24 (m, 9H)
段階2:3’−シアノ−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(48mg、0.083mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(17mg、0.044mmol、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.35 (s,1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(35mg、0.059mmol)をDMF(0.7mL)に溶かした、塩化チオニル(6.5μL、0.089mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣に水と塩水を入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−シアノ−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(30mg、0.053mmol、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.33 (m, 9H), 7.09-7.07 (m, 2H),6.87-6.86 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H),3.35 (sept, 1H), 1.27-1.24 (m, 9H)
段階2:3’−シアノ−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(48mg、0.083mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(17mg、0.044mmol、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.35 (s,1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例49>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−カルボキサミドの製造(1−49)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(193mg、0.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol)、及び5−(トリフェニルステニル)−3−フェニルイソオキサゾール(211mg、0、48mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(139mg、0.23mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 9H),7.18-7.08 (m, 6H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.82 (s, 2H),3.53-3.46 (m, 2H), 3.33 (sept, 1H), 1.29-1.22 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(138mg、0.23mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(97mg、0.22mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H),7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.24(t, 3H), 1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(193mg、0.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol)、及び5−(トリフェニルステニル)−3−フェニルイソオキサゾール(211mg、0、48mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(139mg、0.23mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 9H),7.18-7.08 (m, 6H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.82 (s, 2H),3.53-3.46 (m, 2H), 3.33 (sept, 1H), 1.29-1.22 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(138mg、0.23mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(97mg、0.22mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H),7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.24(t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<実施例50>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−50)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(68mg、0.11mmol)とチオモルホリン(104μL、1.12mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(39mg、0.05mmol、53%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.13-7.11 (m, 2H),7.01 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.85 (s, 2H),4.02-3.99 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H),2.71-2.69 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(38mg、0.05mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(25mg、0.06mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s,1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H),2.73-2.67 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(68mg、0.11mmol)とチオモルホリン(104μL、1.12mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(39mg、0.05mmol、53%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.13-7.11 (m, 2H),7.01 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.85 (s, 2H),4.02-3.99 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H),2.71-2.69 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(38mg、0.05mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(25mg、0.06mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s,1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H),2.73-2.67 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例51>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−(ジメトキシメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−51)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(55mg、0.097mmol)を塩化メチレン(1mL)に溶かした後、PCC(32mg、0.15mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、濾過し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(53mg、0.093mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 6H),7.26-7.24 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.54 (s,1H), 5.05 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.33 (sept, 1H), 1.27-1.22(m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−(ジメトキシメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(52mg、0.093mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(19mg、0.033mmol、37%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H),6.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.18 (sept, 1H), 1.23(t, 3H), 1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(55mg、0.097mmol)を塩化メチレン(1mL)に溶かした後、PCC(32mg、0.15mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、濾過し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(53mg、0.093mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 6H),7.26-7.24 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.54 (s,1H), 5.05 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.33 (sept, 1H), 1.27-1.22(m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−(ジメトキシメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(52mg、0.093mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(19mg、0.033mmol、37%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H),6.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.18 (sept, 1H), 1.23(t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<実施例52>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−52)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.09mmol)を塩化メチレン/メタノール(0.46mL/0.46mL)に溶かした後、メトキシルアミン塩酸塩(11.25mg、0.14mmol)と炭酸カリウム(19mg、0.14mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣に水と塩水を入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41mg、0.69mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 6H),7.29-7.23 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.51 (s,1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept,1H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(40mg、0.069mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(27mg、0.063mmol、92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.09mmol)を塩化メチレン/メタノール(0.46mL/0.46mL)に溶かした後、メトキシルアミン塩酸塩(11.25mg、0.14mmol)と炭酸カリウム(19mg、0.14mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、減圧の下に濃縮し、得られた残渣に水と塩水を入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41mg、0.69mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 6H),7.29-7.23 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.51 (s,1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept,1H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(40mg、0.069mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(27mg、0.063mmol、92%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
<実施例53>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−53)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジル)オキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(49mg、0.087mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(8.43mg、0.13mmol)を用いて実施例52の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジル)オキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(43mg、0.074mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 6H),7.29-7.23 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.51 (s,1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.25 (t,3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(43mg、0.074mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.057mmol、77%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.76 (s,1H), 6.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(49mg、0.087mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(8.43mg、0.13mmol)を用いて実施例52の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジル)オキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(43mg、0.074mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 6H),7.29-7.23 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.51 (s,1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.25 (t,3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(43mg、0.074mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.057mmol、77%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.76 (s,1H), 6.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例54>3’−((アリルオキシイミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−54)
段階1:3’−((アリルオキシイミノ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
出発物質5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(73mg、0.129mmol)とO−アリルヒドロキシアミン(21mg、0.19mmol)を用いて実施例52の段階1と同様の方法で中間体化合物3’−((アリルオキシイミノ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(56mg、0.089mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H),7.27-7.24 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.52 (s,1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 5.38-5.26 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H),4.70-4.68 (m,2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.28-1.20 (m, 9H)
段階2:3’−((アリルオキシイミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(55mg、0.089mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30mg、0.068mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (ddt, 1H), 5.30 (dd, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.67 (d, 2H),3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
出発物質5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(73mg、0.129mmol)とO−アリルヒドロキシアミン(21mg、0.19mmol)を用いて実施例52の段階1と同様の方法で中間体化合物3’−((アリルオキシイミノ)メチル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(56mg、0.089mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H),7.27-7.24 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.52 (s,1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 5.38-5.26 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H),4.70-4.68 (m,2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.28-1.20 (m, 9H)
段階2:3’−((アリルオキシイミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(55mg、0.089mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30mg、0.068mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (ddt, 1H), 5.30 (dd, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.67 (d, 2H),3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例55>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−55)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(64mg、0.11mmol)と0−エチルヒドロキシアミン(17mg、0.17mmol)を用いて実施例52の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(49mg、0.08mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.51-7.32 (m, 6H),7.29-7.25 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.51 (s,1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.28-4.22 (m,2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31(sept, 1H), 1.35-1.22 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(49mg、0.08mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(35mg、0.08mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.29 (t, 3H),1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−ホルミル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(64mg、0.11mmol)と0−エチルヒドロキシアミン(17mg、0.17mmol)を用いて実施例52の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド(49mg、0.08mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.51-7.32 (m, 6H),7.29-7.25 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.51 (s,1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.28-4.22 (m,2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31(sept, 1H), 1.35-1.22 (m, 12H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(49mg、0.08mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(35mg、0.08mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (s,1H), 6.38 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.29 (t, 3H),1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例56>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−N 3’ −メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造(1−56)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−N 3’ −メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(37.4mg、0.061mmol)と40%メチルアミン水溶液(47.6μL、0.061mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−N3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(32.6mg、0.055mmol、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.09-7.06 (m, 2H),7.00 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (s, 2H),3.49-3.42 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.94 (d, 3H), 1.28-1.20 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−N 3’ −メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(32mg、0.055mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.032mmol、58%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
エチル5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート(37.4mg、0.061mmol)と40%メチルアミン水溶液(47.6μL、0.061mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−N3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド(32.6mg、0.055mmol、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.09-7.06 (m, 2H),7.00 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (s, 2H),3.49-3.42 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.94 (d, 3H), 1.28-1.20 (m, 9H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N 3 −エチル−N 3’ −メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(32mg、0.055mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.032mmol、58%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (s,1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例57>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−57)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−シアノ−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(2.18g、3.65mmol)、シアン化銅(1)(1.31g、14.6mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(211mg、0.18mmol)を窒素気流の下で無水CH3CN(35mL)に溶かした後、16時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。これを短いパッドのセライト545で濾液中に固体が生成されないまで濾過し、その濾液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−シアノ−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.16g、2.34mmol、64%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 10H), 6.71(t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (sept,1H), 1.28 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(667mg、1.34mmol)をエタノール(15mL)に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(468mg、6.73mmol)、炭酸水素ナトリウム(565mg、6.73mmol)を加えた。反応液を16時間加熱還流した後、室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶かした後、濾過して不溶性固体を除去した。濾液を減圧の下に濃縮し、中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(690mg、1.30mmol、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 11H), 7.07 (br m, 1H),6.52 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.48 (m,2H), 3.29 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(91mg、0.17mmol)をトルエン(3mL)に溶かした後、ピリジン(20.8μL、0.26mmol)を加え、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(35.8μL、0.26mmol)を滴加した後、同じ温度で30分、反応温度を室温に上げて1時間攪拌した後、1.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(75mg、0.12mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 8H), 7.09(m, 2H), 6.80 (br t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.48 (m,2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階4:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階3で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(50mg、0.12mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.20 (sept, 1H), 1.29-1.20 (m, 9H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(2.18g、3.65mmol)、シアン化銅(1)(1.31g、14.6mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(211mg、0.18mmol)を窒素気流の下で無水CH3CN(35mL)に溶かした後、16時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。これを短いパッドのセライト545で濾液中に固体が生成されないまで濾過し、その濾液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−シアノ−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.16g、2.34mmol、64%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 10H), 6.71(t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (sept,1H), 1.28 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(667mg、1.34mmol)をエタノール(15mL)に溶かした後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(468mg、6.73mmol)、炭酸水素ナトリウム(565mg、6.73mmol)を加えた。反応液を16時間加熱還流した後、室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶かした後、濾過して不溶性固体を除去した。濾液を減圧の下に濃縮し、中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(690mg、1.30mmol、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 11H), 7.07 (br m, 1H),6.52 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.48 (m,2H), 3.29 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(91mg、0.17mmol)をトルエン(3mL)に溶かした後、ピリジン(20.8μL、0.26mmol)を加え、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(35.8μL、0.26mmol)を滴加した後、同じ温度で30分、反応温度を室温に上げて1時間攪拌した後、1.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣を塩化メチレン/水に分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(75mg、0.12mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 8H), 7.09(m, 2H), 6.80 (br t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.48 (m,2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階4:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階3で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(50mg、0.12mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.20 (sept, 1H), 1.29-1.20 (m, 9H)
<実施例58>メチル3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレートの製造(1−58)
段階1:エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(300mg、0.57mmol)、ピリジン(0.14mL、1.70mmol)及びエチルクロロオキソアセテート(95.1μL、0.26mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(225mg、0.37mmol、65%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.08(m, 2H), 6.86 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (q,2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.26-1.21 (m, 9H)
段階2:メチル3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(20mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(14mg、0.03mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.03(s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.26-1.17 (m, 9H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(300mg、0.57mmol)、ピリジン(0.14mL、1.70mmol)及びエチルクロロオキソアセテート(95.1μL、0.26mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(225mg、0.37mmol、65%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.08(m, 2H), 6.86 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (q,2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.26-1.21 (m, 9H)
段階2:メチル3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレートの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(20mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(14mg、0.03mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.03(s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.26-1.17 (m, 9H)
<実施例59>3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造(1−59)
段階1:3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)とエチルアミンの30〜40%メタノール溶液(1mL)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(30mg、0.05mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 8H), 7.11(m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.81 (s, 2H),3.50-3.29 (m, 5H), 1.27-1.19 (m, 12H)
段階2:3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(28mg、0.05mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16mg、0.04mol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.40(quint, 4H), 3.19 (sept, 1H), 1.29-1.19 (m, 12H)
エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)とエチルアミンの30〜40%メタノール溶液(1mL)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(30mg、0.05mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 8H), 7.11(m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.81 (s, 2H),3.50-3.29 (m, 5H), 1.27-1.19 (m, 12H)
段階2:3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(28mg、0.05mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16mg、0.04mol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.40(quint, 4H), 3.19 (sept, 1H), 1.29-1.19 (m, 12H)
<実施例60>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−60)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(345mg、0.65mmol)と酢酸無水物(92.5μL、0.98mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(280mg、0.51mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H),7.40-7.27 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H),4.89 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20(d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(140mg、0.38mmol、74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.18 (sept, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(345mg、0.65mmol)と酢酸無水物(92.5μL、0.98mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(280mg、0.51mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H),7.40-7.27 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H),4.89 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20(d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(140mg、0.38mmol、74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.18 (sept, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例61>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−61)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)と塩化ベンゾイル(19.8μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(40mg、0.06mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 4H),7.38-7.30 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s,2H), 4.85 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(37mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(18mg、0.04mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m,2H), 7.34 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)と塩化ベンゾイル(19.8μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(40mg、0.06mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 4H),7.38-7.30 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s,2H), 4.85 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(37mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(18mg、0.04mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m,2H), 7.34 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
<実施例62>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−62)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)と塩化プロピオニル(19.7μL、0.23mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(58mg、0.10mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.16(m, 2H), 7.08 (br t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m,2H), 3.28 (sept, 1H), 2.79 (q, 2H), 1.30-1.21 (m, 6H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(53mg、0.09mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(26mg、0.07mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.18 (sept, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)と塩化プロピオニル(19.7μL、0.23mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(58mg、0.10mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.16(m, 2H), 7.08 (br t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m,2H), 3.28 (sept, 1H), 2.79 (q, 2H), 1.30-1.21 (m, 6H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(53mg、0.09mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(26mg、0.07mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.18 (sept, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例63>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−63)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)とフラン−2−カルボニルクロリド(19.6μL、0.20mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(43mg、0.07mmol、53%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.30(m, 6H), 7.21 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.06 (br t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.43 (s,1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.27 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(39mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.05mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (s,1H), 6.74 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)とフラン−2−カルボニルクロリド(19.6μL、0.20mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(43mg、0.07mmol、53%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.30(m, 6H), 7.21 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.06 (br t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.43 (s,1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.27 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(39mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.05mmol、81%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (s,1H), 6.74 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
<実施例64>3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造(1−64)
1:3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(75mg、0.11mmol)と50%ジメチルアミン水溶液(0.5mL)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(25mg、0.04mmol、38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.41-7.23 (m, 8H), 7.14(m, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.46 (m,2H), 3.29 (sept, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15mg、0.04mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (sept, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(75mg、0.11mmol)と50%ジメチルアミン水溶液(0.5mL)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(25mg、0.04mmol、38%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.41-7.23 (m, 8H), 7.14(m, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.46 (m,2H), 3.29 (sept, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(15mg、0.04mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (sept, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
<実施例65>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−65)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)とイソブチリルクロリド(20.8μL、0.20mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H),7.17-7.15 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H),3.28 (sept, 1H), 3.13 (sept, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30mg、0.07mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.38 (m,2H), 3.29 (sept, 1H), 3.18 (sept, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)とイソブチリルクロリド(20.8μL、0.20mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H),7.17-7.15 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H),3.28 (sept, 1H), 3.13 (sept, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(30mg、0.07mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.38 (m,2H), 3.29 (sept, 1H), 3.18 (sept, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例66>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−66)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)をトリメチルオルトホルメート(1mL)に溶かした後、p−トルエンスルホン酸一水和物(2.1mg、0.01mmol)を加えた。室温で一晩攪拌し、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。これを減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.08mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.26(m, 8H), 7.13 (dd, 2H), 6.89 (br t, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.84 (s,2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(25mg、0.07mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)をトリメチルオルトホルメート(1mL)に溶かした後、p−トルエンスルホン酸一水和物(2.1mg、0.01mmol)を加えた。室温で一晩攪拌し、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。これを減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−(イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.08mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.26(m, 8H), 7.13 (dd, 2H), 6.89 (br t, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.84 (s,2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(25mg、0.07mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例67>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−67)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(80mg、0.12mmol)とモルホリン(53μL、0.61mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.09mmol、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.13(dd, 2H), 6.80 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.76 (brt, 6H), 3.63 (br t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d,6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(36mg、0.08mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.81 (m,2H), 3.76 (s, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.21 (d, 6H)
エチル(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(80mg、0.12mmol)とモルホリン(53μL、0.61mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.09mmol、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.13(dd, 2H), 6.80 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.76 (brt, 6H), 3.63 (br t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d,6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(36mg、0.08mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.81 (m,2H), 3.76 (s, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.21 (d, 6H)
<実施例68>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−68)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
エチル(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(90mg、0.12mmol)とピロリジン(114μL、1.37mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(31mg、0.05mmol、35%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 8H), 7.12(dd, 2H), 6.87 (br t, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.67 (brt, 2H), 3.62 (br t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d,6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(17mg、0.04mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.81 (m,2H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
エチル(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(90mg、0.12mmol)とピロリジン(114μL、1.37mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(31mg、0.05mmol、35%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 8H), 7.12(dd, 2H), 6.87 (br t, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.67 (brt, 2H), 3.62 (br t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d,6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(17mg、0.04mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.81 (m,2H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
<実施例69>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−69)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(148mg、0.23mmol)をDMF(3mL)に溶かした後、ピロリジン(1mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。これを減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(108mg、0.18mmol、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br t, 1H), 7.45 (s, 1H),7.39-7.21 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.98 (s, 4H), 3.50-3.42 (m, 6H), 3.29 (sept,1H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(34mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(18mg、0.04mmol、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.56 (t,4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(148mg、0.23mmol)をDMF(3mL)に溶かした後、ピロリジン(1mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。これを減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(108mg、0.18mmol、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br t, 1H), 7.45 (s, 1H),7.39-7.21 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.98 (s, 4H), 3.50-3.42 (m, 6H), 3.29 (sept,1H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(34mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(18mg、0.04mmol、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.56 (t,4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 6H)
<実施例70>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−70)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)とトリクロロ酢酸無水物(51.8μL、0.28mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(75mg、0.11mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H), 7.13(d, 2H), 6.83 (br, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.29(sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(35mg、0.23mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.04mmol、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)とトリクロロ酢酸無水物(51.8μL、0.28mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(75mg、0.11mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H), 7.13(d, 2H), 6.83 (br, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.29(sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(35mg、0.23mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.04mmol、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
<実施例71>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−71)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(187.5mg、0.29mmol)とピペリジン(0.28mL、2.86mmol)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(114mg、0.18mmol、64%)を得た
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br t, 1H), 7.47 (s, 1H),7.37-7.23 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.47 (br m, 6H),3.28 (sept, 1H), 1.56 (br m, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(54mg、0.12mmol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.58 (br m,4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.68 (br m, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(187.5mg、0.29mmol)とピペリジン(0.28mL、2.86mmol)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(114mg、0.18mmol、64%)を得た
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br t, 1H), 7.47 (s, 1H),7.37-7.23 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.47 (br m, 6H),3.28 (sept, 1H), 1.56 (br m, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(54mg、0.12mmol、66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.58 (br m,4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.68 (br m, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<実施例72>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−72)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(185mg、0.28mmol)と50%ジメチルアミン水溶液(1.5mL)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(135mg、0.23mmol、82%)を得た
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (br t, 1H), 7.49 (s, 1H),7.40-7.27 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 6.46(s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.47(m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.03 (s, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(66mg、0.16mmol、71%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.19-3.14 (m, 7H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(185mg、0.28mmol)と50%ジメチルアミン水溶液(1.5mL)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(135mg、0.23mmol、82%)を得た
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (br t, 1H), 7.49 (s, 1H),7.40-7.27 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 6.46(s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.47(m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.03 (s, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(66mg、0.16mmol、71%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.19-3.14 (m, 7H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<実施例73>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミドの製造(1−73)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(148mg、0.23mmol)とモルホリン(1mL)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミド(97mg、0.15mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.22(dd, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.50-3.43 (m,6H), 3.29 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(18mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(9mg、0.02mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.76 (m,4H), 3.60 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(148mg、0.23mmol)とモルホリン(1mL)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミド(97mg、0.15mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.22(dd, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.50-3.43 (m,6H), 3.29 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(18mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(9mg、0.02mmol、70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.76 (m,4H), 3.60 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<実施例74>3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造(1−74)
段階1:3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(65mg、0.10mmol)とジエチルアミン(102.5μL、0.99mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(34mg、0.05mmol、54%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.52 (q,2H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.29 (sept, 1H), 1.27-1.20 (m, 12H), 1.16 (t, 3H)
段階2:3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.04mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.59-3.52(m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d,6H), 1.17 (t, 3H)
エチル3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(65mg、0.10mmol)とジエチルアミン(102.5μL、0.99mmol)を用いて実施例16の段階1と同様の方法で中間体化合物3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド(34mg、0.05mmol、54%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.52 (q,2H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.29 (sept, 1H), 1.27-1.20 (m, 12H), 1.16 (t, 3H)
段階2:3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.04mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.59-3.52(m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d,6H), 1.17 (t, 3H)
<実施例75>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−75)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)とメトキシアセチルクロリド(15.6μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.08mmol、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.15(dd, 2H), 6.95 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.53 (s,2H), 3.51-3.42 (m, 5H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 13H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(40mg、0.07mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.06mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.72 (s,2H), 3.47 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)とメトキシアセチルクロリド(15.6μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.08mmol、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.15(dd, 2H), 6.95 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.53 (s,2H), 3.51-3.42 (m, 5H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 13H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(40mg、0.07mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.06mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.72 (s,2H), 3.47 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例76>4−(5−(ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−76)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.10mmol)とジエチルアミン(102.5μL、0.99mmol)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイキサゾール−3−カルボキサミド(10mg、0.02mmol、16%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 10H), 6.45(s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.37-3.24 (m, 4H), 1.30-1.16(m, 15H
段階2:4−(5−ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(6mg、0.01mmol、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.42-3.33(m, 6H), 3.17 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.10mmol)とジエチルアミン(102.5μL、0.99mmol)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイキサゾール−3−カルボキサミド(10mg、0.02mmol、16%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 10H), 6.45(s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.37-3.24 (m, 4H), 1.30-1.16(m, 15H
段階2:4−(5−ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(6mg、0.01mmol、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.42-3.33(m, 6H), 3.17 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<実施例77>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−77)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)とチオフェン2−カルボニルクロリド(21μL、0.20mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(35mg、0.06mmol、43%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (s,1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 7H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.87 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.05mmol、80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.33 (s,1H), 7.28 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)とチオフェン2−カルボニルクロリド(21μL、0.20mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(35mg、0.06mmol、43%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (s,1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 7H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.87 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(20mg、0.05mmol、80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.33 (s,1H), 7.28 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.18 (d, 6H)
<実施例78>4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−78)
段階1:4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、アンモニア水(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、反応液にアンモニア水(0.5mL)をさらに加え、室温で一晩攪拌した後、メタノールで反応を終結した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41.5mg、0.07mmol、82%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br t, 1H), 7.43 (s, 1H),7.40-7.26 (m, 8H), 7.22 (m, 2H),6.49 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.24(t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(41mg、0.07mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(24mg、0.06mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.09mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、アンモニア水(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。次いで、反応液にアンモニア水(0.5mL)をさらに加え、室温で一晩攪拌した後、メタノールで反応を終結した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41.5mg、0.07mmol、82%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br t, 1H), 7.43 (s, 1H),7.40-7.26 (m, 8H), 7.22 (m, 2H),6.49 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.24(t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(41mg、0.07mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(24mg、0.06mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<実施例79>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−79)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.07mmol)と40%メチルアミン水溶液(0.5mL)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(28.5mg、0.05mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 8H), 7.23(m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 1H),2.94 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(28mg、0.05mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16mg、0.04mmol、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.17 (sept, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.07mmol)と40%メチルアミン水溶液(0.5mL)を用いて実施例69の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(28.5mg、0.05mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 8H), 7.23(m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 1H),2.94 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(28mg、0.05mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16mg、0.04mmol、84%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.17 (sept, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<実施例80>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−80)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)をアセトン(3mL)に溶かした後、炭酸カリウム(43.1mg、0.31mmol)を加え、0℃に冷却した。エチルクロロホルメート(30μL、0.31mmol)を滴加した後、同じ温度で1時間攪拌した。水で反応を終結し、塩化メチレンで抽出した。有機層を一所に集めて飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣を真空乾燥させた後、ピリジン(3mL)に溶かした。反応液を一晩加熱還流した後、室温に冷却し、減圧の下に濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンで溶かし、2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.12mmol、62%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 9H),7.24-7.18 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.51 (quint, 2H),3.33 (sept, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(35mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.06mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.40(q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)をアセトン(3mL)に溶かした後、炭酸カリウム(43.1mg、0.31mmol)を加え、0℃に冷却した。エチルクロロホルメート(30μL、0.31mmol)を滴加した後、同じ温度で1時間攪拌した。水で反応を終結し、塩化メチレンで抽出した。有機層を一所に集めて飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣を真空乾燥させた後、ピリジン(3mL)に溶かした。反応液を一晩加熱還流した後、室温に冷却し、減圧の下に濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンで溶かし、2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.12mmol、62%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 9H),7.24-7.18 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.51 (quint, 2H),3.33 (sept, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(35mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.06mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.40(q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
<実施例81>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−81)
段階1:(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルアセテートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.38mmol)とアセトキシアセチルクロリド(44.7μL、0.42mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルアセテート(167mg、0.27mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 6.91 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.87 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物をメタノール(3mL)に溶かした後、炭酸カリウム(41.6mg、0.30mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(142mg、0.25mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 8H), 7.12(dd, 2H), 6.98 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.62 (s,2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(25mg、0.04mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16mg、0.04mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(200mg、0.38mmol)とアセトキシアセチルクロリド(44.7μL、0.42mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルアセテート(167mg、0.27mmol、72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 6.91 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.87 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物をメタノール(3mL)に溶かした後、炭酸カリウム(41.6mg、0.30mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(142mg、0.25mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 8H), 7.12(dd, 2H), 6.98 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.62 (s,2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(25mg、0.04mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16mg、0.04mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例82>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−82)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)をCH3CN(3mL)に溶かした後、1,1−チオカルボニルジイミダゾール(40.5mg、0.23mmol)を一挙に加えた。懸濁状態となった反応液に1,8−ジアカビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン(90.5μL、0.61mmol)を滴加し、室温で一晩攪拌した。その後、反応液に1,1−チオカルボニルジイミダゾール(67.4mg、0.38mmol)をさらに加え、室温で3時間さらに攪拌した。反応液を水(10mL)に注いで反応を終結し、2N−塩酸で中和した。塩化メチレンで抽出し、有機層を一所に集めて硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 9H), 7.19 (dd, 2H), 6.58(s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (quint, 2H), 3.31(sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(45mg、0.08mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.05mmol、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.40 (q,2H), 3.16 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)をCH3CN(3mL)に溶かした後、1,1−チオカルボニルジイミダゾール(40.5mg、0.23mmol)を一挙に加えた。懸濁状態となった反応液に1,8−ジアカビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン(90.5μL、0.61mmol)を滴加し、室温で一晩攪拌した。その後、反応液に1,1−チオカルボニルジイミダゾール(67.4mg、0.38mmol)をさらに加え、室温で3時間さらに攪拌した。反応液を水(10mL)に注いで反応を終結し、2N−塩酸で中和した。塩化メチレンで抽出し、有機層を一所に集めて硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol、69%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 9H), 7.19 (dd, 2H), 6.58(s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (quint, 2H), 3.31(sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(45mg、0.08mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.05mmol、68%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.40 (q,2H), 3.16 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<実施例83>(S)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−83)
段階1:(S)−1−(3−(5−(2,4−(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアセテートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)と(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(26.3μL、0.21mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物(S)−1−(3−(5−(2,4−(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアセテート(69mg、0.11mmol、58%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.98 (q, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 (s,2H), 3.46 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.24 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
段階2:(S)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(45mg、0.07mmol)と炭酸カリウム(11mg、0.08mmol)を用いて実施例81の段階2と同様の方法で中間体化合物(S)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(14mg、0.02mmol、33%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.13(dd, 2H), 6.98 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.44 (m,2H), 3.28 (sept, 1H), 3.13 (br d, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階3:(S)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(20mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.03mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04 (q,1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)と(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド(26.3μL、0.21mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物(S)−1−(3−(5−(2,4−(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアセテート(69mg、0.11mmol、58%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.98 (q, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 (s,2H), 3.46 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.24 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
段階2:(S)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(45mg、0.07mmol)と炭酸カリウム(11mg、0.08mmol)を用いて実施例81の段階2と同様の方法で中間体化合物(S)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(14mg、0.02mmol、33%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.13(dd, 2H), 6.98 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.44 (m,2H), 3.28 (sept, 1H), 3.13 (br d, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階3:(S)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(20mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.03mmol、94%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04 (q,1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例84>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−84)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.10mmol)と4−メトキシベンゾイルクロリド(19.2μL、0.14mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(29mg、0.05mmol、47%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.30(m, 5H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s,2H), 4.86 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16.5mg、0.04mmol、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (dd, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (m,2H), 6.31 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H),1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.10mmol)と4−メトキシベンゾイルクロリド(19.2μL、0.14mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(29mg、0.05mmol、47%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.30(m, 5H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s,2H), 4.86 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(16.5mg、0.04mmol、79%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (dd, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (m,2H), 6.31 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H),1.17 (d, 6H)
<実施例85>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−85)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)と4−ニトロベンゾイルクロリド(42mg、0.23mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.12mmol、80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 7.55 (s,1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (br t, 1H), 6.42(s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t,3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(45mg、0.09mmol、77%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 7.35 (s,1H), 6.30 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)と4−ニトロベンゾイルクロリド(42mg、0.23mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.12mmol、80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 7.55 (s,1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (br t, 1H), 6.42(s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t,3H), 1.21 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(45mg、0.09mmol、77%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 7.35 (s,1H), 6.30 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例86>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−86)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.12mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、炭酸カリウム(40.5mg、0.29mmol)を加えた。次いで、ヨードメタン(18.2μL、0.29mmol)を加え、反応液を一晩攪拌した後、水で反応を終結した。酢酸エチルで抽出し、有機層を一所に集めて2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(55mg、0.10mmol、82%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 8H), 7.18(dd, 2H), 6.83 (br t, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.45 (m,2H), 3.30 (sept, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(37mg、0.10mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.38 (q,2H), 3.20 (sept, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.22 (d, 6H), 1.21 (t, 3H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.12mmol)をDMF(1mL)に溶かした後、炭酸カリウム(40.5mg、0.29mmol)を加えた。次いで、ヨードメタン(18.2μL、0.29mmol)を加え、反応液を一晩攪拌した後、水で反応を終結した。酢酸エチルで抽出し、有機層を一所に集めて2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(55mg、0.10mmol、82%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 8H), 7.18(dd, 2H), 6.83 (br t, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.45 (m,2H), 3.30 (sept, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(37mg、0.10mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.38 (q,2H), 3.20 (sept, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.22 (d, 6H), 1.21 (t, 3H)
<実施例87>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−87)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol)とヨードメタン(16.4μL、0.26mmol)を用いて実施例86の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.08mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.18(dd, 2H), 6.97 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m,2H), 3.28 (sept, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.05mmol、71%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.18 (sept, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol)とヨードメタン(16.4μL、0.26mmol)を用いて実施例86の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(45mg、0.08mmol、73%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.18(dd, 2H), 6.97 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m,2H), 3.28 (sept, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.05mmol、71%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.18 (sept, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例88>4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−88)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)とシクロペンタンカルボニルクロリド(20.7μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41mg、0.07mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 8H),7.18-7.16 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H),3.29-3.23 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (d,6H)
段階2:4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(38mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.05mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.44-3.34(m, 3H), 3.17 (sept, 1H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.84-1.71 (m,4H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)とシクロペンタンカルボニルクロリド(20.7μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(41mg、0.07mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 8H),7.18-7.16 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H),3.29-3.23 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (d,6H)
段階2:4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(38mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.05mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.44-3.34(m, 3H), 3.17 (sept, 1H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.84-1.71 (m,4H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例89>4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−89)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)とシクロヘキサンカルボニルクロリド(22.8μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(42mg、0.07mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H),7.19-7.15 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28(sept, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 1H),1.56-1.46 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(39mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.05mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.17 (sept, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H),1.74-1.61 (m, 3H), 1.50-1.29 (m, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)とシクロヘキサンカルボニルクロリド(22.8μL、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(42mg、0.07mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H),7.19-7.15 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28(sept, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 1H),1.56-1.46 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(39mg、0.06mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(21mg、0.05mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q,2H), 3.17 (sept, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H),1.74-1.61 (m, 3H), 1.50-1.29 (m, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<実施例90>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−90)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)をピリジン(3mL)に溶かした後、p−エトキシベンゾイルクロリド(31.4mg、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(55mg、0.08mmol、74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s,2H), 4.86 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.46 (t, 3H),1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(25mg、0.05mmol、63%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m,2H), 6.31 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.43 (t, 3H),1.23 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)をピリジン(3mL)に溶かした後、p−エトキシベンゾイルクロリド(31.4mg、0.17mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(55mg、0.08mmol、74%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s,2H), 4.86 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.46 (t, 3H),1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(25mg、0.05mmol、63%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m,2H), 6.31 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.43 (t, 3H),1.23 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<実施例91>4−(5−(2−クロロ−1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−91)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ビニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(150mg、0.28mmol)をトルエン(3mL)に溶かした後、ピリジン(69μL、0.85mmol)とアクリロイルクロリド(34.6μL、0.43mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ビニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(82mg、0.14mmol、51%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.45-6.41 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H),4.96 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.19(d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(オキシラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(40mg、0.07mmol)とベンゾニトリル(11μL、0.11mmol)をメタノール(1mL)に溶かした後、炭酸水素カリウム(7.1mg、0.07mmol)を加えた。過酸化水素水(11μL、0.11mmol)を滴加した後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(オキシラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.03mmol、49%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 6.92 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (dd,1H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階3:4−(5−(2−クロロ−1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(20mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.03mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.14 (dd,1H), 3.96 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(150mg、0.28mmol)をトルエン(3mL)に溶かした後、ピリジン(69μL、0.85mmol)とアクリロイルクロリド(34.6μL、0.43mmol)を用いて実施例57の段階3と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ビニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(82mg、0.14mmol、51%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.45-6.41 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H),4.96 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.19(d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(オキシラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(40mg、0.07mmol)とベンゾニトリル(11μL、0.11mmol)をメタノール(1mL)に溶かした後、炭酸水素カリウム(7.1mg、0.07mmol)を加えた。過酸化水素水(11μL、0.11mmol)を滴加した後、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(オキシラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(20mg、0.03mmol、49%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.14(dd, 2H), 6.92 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (dd,1H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
段階3:4−(5−(2−クロロ−1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(20mg、0.03mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(13mg、0.03mmol、86%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.14 (dd,1H), 3.96 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
<実施例92>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−92)
段階1:(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネートの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(143mg、0.25mmol)とメタンスルホニルクロリド(39μL、0.50mmol)を用いて実施例18の段階1と同様の方法で中間体化合物(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(146mg、0.23mmol、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.11(dd, 2H), 6.83 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.86 (s,2H), 3.46 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(69mg、0.11mmol)とモルホリン(37.3μL、0.43mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(67mg、0.10mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.15(dd, 2H), 6.95 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.70 (s,2H), 3.65 (t, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.53 (t, 4H), 1.25 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(48mg、0.10mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.89 (s,2H), 3.70 (t, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.60 (t, 4H), 1.22 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(143mg、0.25mmol)とメタンスルホニルクロリド(39μL、0.50mmol)を用いて実施例18の段階1と同様の方法で中間体化合物(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(146mg、0.23mmol、90%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.11(dd, 2H), 6.83 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.86 (s,2H), 3.46 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(69mg、0.11mmol)とモルホリン(37.3μL、0.43mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(67mg、0.10mmol、98%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.15(dd, 2H), 6.95 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.70 (s,2H), 3.65 (t, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.53 (t, 4H), 1.25 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(48mg、0.10mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.89 (s,2H), 3.70 (t, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.60 (t, 4H), 1.22 (t, 3H),1.20 (d, 6H)
<実施例93>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−93)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(67mg、0.10mmol)と50%ジメチルアミン水溶液(0.5mL)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(56mg、0.09mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.16(dd, 2H), 6.99 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(24mg、0.06mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.87 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(67mg、0.10mmol)と50%ジメチルアミン水溶液(0.5mL)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(56mg、0.09mmol、91%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.16(dd, 2H), 6.99 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(24mg、0.06mmol、61%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.87 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例94>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−94)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(73mg、0.11mmol)とピペリジン(55.8μL、0.56mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(69mg、0.11mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 8H), 7.16(dd, 2H), 7.04 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.71 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.47 (t, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.39 (m, 2H),1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(66mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(47mg、0.10mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.85 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.56 (t, 4H), 1.62 (quint, 4H), 1.47 (m,2H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(73mg、0.11mmol)とピペリジン(55.8μL、0.56mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(69mg、0.11mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 8H), 7.16(dd, 2H), 7.04 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.71 (s,2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.47 (t, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.39 (m, 2H),1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(66mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(47mg、0.10mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.85 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.56 (t, 4H), 1.62 (quint, 4H), 1.47 (m,2H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例95>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−95)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(73mg、0.11mmol)とピロリジン(47.1μL、0.56mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.10mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.16(dd, 2H), 7.02 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.85 (s,2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.25 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(62mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(42.5mg、0.10mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.01 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.71 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.22 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
(3−(5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(73mg、0.11mmol)とピロリジン(47.1μL、0.56mmol)を用いて実施例18の段階2と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(65mg、0.10mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.16(dd, 2H), 7.02 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.85 (s,2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.25 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(62mg、0.10mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(42.5mg、0.10mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.01 (s,2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.71 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.22 (t, 3H),1.19 (d, 6H)
<実施例96>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−96)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−エチニルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.5g、2.52mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(145mg、0.13mmol)とトルエン(25mL)を入れ、窒素気流の下に112℃で約10分間攪拌した後、エチニルトリブチルスズ(0.87mL、3.02mmol)を滴加し、2時間還流させた。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−エチニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(934mg、1.89mmol、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 10H), 6.78(s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (m, 1H),1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:4−アセチル−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を窒素気流の下でギ酸(20mL)を加え、95℃で1時間攪拌した。反応液を氷/炭酸水素ナトリウムに注ぎ、pH=8まで炭酸水素ナトリウムを加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物4−アセチル−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(431mg、0.85mmol、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.24 (m, 12H), 6.52 (s, 1H), 5.03(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, 3H),1.23 (d, 6H)
段階3:(E)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物を窒素気流の下でエタノール(8mL)に溶かし、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.65mL、4.92mmol)を加えた後、4時間還流し、しかる後に、常温で一晩攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物(E)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(356mg、0.63mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.24 (m, 13H), 6.51 (s, 1H), 5.03(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),1.27 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
段階4:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階3で製造された中間体化合物をエタノール(7mL)に溶かし、ヒドラジンモノハイドレート(120μL、2.47mmol)を加えた後、67時間常温で攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈させた後、減圧の下に濃縮して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(331mg、0.62mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.26 (br, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H),7.30-7.20 (m, 6H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.09 (s, 2H),4.94 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階5:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階4で製造された中間体化合物(180mg、0.34mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(80.0mg、0.22mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (br, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.41 (s,1H), 6.19 (br, 1H) 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.12 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(1.5g、2.52mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(145mg、0.13mmol)とトルエン(25mL)を入れ、窒素気流の下に112℃で約10分間攪拌した後、エチニルトリブチルスズ(0.87mL、3.02mmol)を滴加し、2時間還流させた。反応液を室温に冷却し、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−エチニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(934mg、1.89mmol、75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 10H), 6.78(s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (m, 1H),1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階2:4−アセチル−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を窒素気流の下でギ酸(20mL)を加え、95℃で1時間攪拌した。反応液を氷/炭酸水素ナトリウムに注ぎ、pH=8まで炭酸水素ナトリウムを加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させ、減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物4−アセチル−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(431mg、0.85mmol、45%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.24 (m, 12H), 6.52 (s, 1H), 5.03(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, 3H),1.23 (d, 6H)
段階3:(E)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物を窒素気流の下でエタノール(8mL)に溶かし、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.65mL、4.92mmol)を加えた後、4時間還流し、しかる後に、常温で一晩攪拌した。反応液を減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物(E)−5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−4−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド(356mg、0.63mmol、76%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.24 (m, 13H), 6.51 (s, 1H), 5.03(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),1.27 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
段階4:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階3で製造された中間体化合物をエタノール(7mL)に溶かし、ヒドラジンモノハイドレート(120μL、2.47mmol)を加えた後、67時間常温で攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈させた後、減圧の下に濃縮して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(331mg、0.62mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.26 (br, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H),7.30-7.20 (m, 6H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.09 (s, 2H),4.94 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
段階5:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階4で製造された中間体化合物(180mg、0.34mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(80.0mg、0.22mmol、67%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (br, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.41 (s,1H), 6.19 (br, 1H) 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.12 (d, 6H)
<実施例97>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−97)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)とヨードメタン(11μL、0.18mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(67.8mg、0.12mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.42-7.20 (m, 14H), 6.51(s, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (m, 2H),3.28 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.14 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(43.7mg、0.12mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (s,1H), 6.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.10(d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)とヨードメタン(11μL、0.18mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(67.8mg、0.12mmol、83%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.42-7.20 (m, 14H), 6.51(s, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (m, 2H),3.28 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.14 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(43.7mg、0.12mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (s,1H), 6.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.10(d, 6H)
<実施例98>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−98)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)とヨードメタン(11μL、0.18mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミ(4.9mg、0.009mmol、6%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 14H), 6.76(t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.52 (s, 3H),3.44 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(181.4mg、0.329mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(40.0mg、0.11mmol、33%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 6.25 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.14(d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)とヨードメタン(11μL、0.18mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミ(4.9mg、0.009mmol、6%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 14H), 6.76(t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.52 (s, 3H),3.44 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物(181.4mg、0.329mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(40.0mg、0.11mmol、33%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 6.25 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.14(d, 6H)
<実施例99>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−99)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)とヨードメタン(36μL、0.45mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(91.2mg、0.16mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 14H), 6.52(s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.50 (m, 2H),3.28 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(57.5mg、0.15mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 6.20 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.23(t, 3H), 1.10 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)とヨードメタン(36μL、0.45mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(91.2mg、0.16mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 14H), 6.52(s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.50 (m, 2H),3.28 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(57.5mg、0.15mmol、95%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.39 (s,1H), 6.20 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.23(t, 3H), 1.10 (d, 6H)
<実施例100>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−100)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mol)と2−ヨードプロパン(45μL、0.45mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(84.1mg、0.15mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 14H), 6.52(s, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.51 (m, 2H),3.27 (m, 1H), 1.48 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(53.1mg、0.14mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.41 (s,1H), 6.21 (d, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.24(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.19mol)と2−ヨードプロパン(45μL、0.45mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(84.1mg、0.15mmol、78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 14H), 6.52(s, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.51 (m, 2H),3.27 (m, 1H), 1.48 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(53.1mg、0.14mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.41 (s,1H), 6.21 (d, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.24(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
<実施例101>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−101)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)と1−ヨードプロパン(73μL、0.75mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(75.0mg、0.13mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 14H), 6.52(s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.50 (m, 2H),3.27 (m, 1H), 1.85 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.13 (d, 6H), 0.90 (t, 3H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(19.6mg、0.05mmol、40%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.40 (s,1H), 6.20 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.24(t, 3H), 1.11 (d, 6H), 0.90 (t, 3H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)と1−ヨードプロパン(73μL、0.75mmol)を用いて実施例11の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(75.0mg、0.13mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 14H), 6.52(s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.50 (m, 2H),3.27 (m, 1H), 1.85 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.13 (d, 6H), 0.90 (t, 3H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(19.6mg、0.05mmol、40%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.40 (s,1H), 6.20 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.24(t, 3H), 1.11 (d, 6H), 0.90 (t, 3H)
<実施例102>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−102)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.4mg、0.02mmol)と1−メチル−4−(トリブチルステニル)−1H−ピラゾール(66μL、0.20mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.55-7.33 (m, 6H),7.32-7.24 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.56 (s, 1H),5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.26(t, 3H), 1.18 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.06mmol、37%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (s,1H), 6.41 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H),1.12 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.4mg、0.02mmol)と1−メチル−4−(トリブチルステニル)−1H−ピラゾール(66μL、0.20mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.55-7.33 (m, 6H),7.32-7.24 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.56 (s, 1H),5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.26(t, 3H), 1.18 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(23mg、0.06mmol、37%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (s,1H), 6.41 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H),1.12 (d, 6H)
<実施例103>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−103)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.6mg、0.01mmol)、及び4−(トリブチルステニル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(72.3mg、0.25mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.30(m, 10H), 7.25-7.18 (m, 8H), 7.16-7.06 (m, 8H), 6.71 (br t, 1H), 6.46 (s, 1H),5.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.26 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.12(d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を密封管内で塩化メチレン/メタノール(1/2)の混合溶媒(3.2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加えた。反応液を75℃で3時間加熱攪拌した後、室温に冷却した。減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(47mg、0.09mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (br m, 2H), 7.42-7.27 (m, 8H),7.20 (s, 1H), 7.13 (dd, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.46 (m,2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(45mg、0.08mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(17mg、0.05mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.45 (br m, 2H), 6.97 (s, 1H),6.41 (s, 1H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.6mg、0.01mmol)、及び4−(トリブチルステニル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(72.3mg、0.25mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.30(m, 10H), 7.25-7.18 (m, 8H), 7.16-7.06 (m, 8H), 6.71 (br t, 1H), 6.46 (s, 1H),5.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.26 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.12(d, 6H)
段階2:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を密封管内で塩化メチレン/メタノール(1/2)の混合溶媒(3.2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加えた。反応液を75℃で3時間加熱攪拌した後、室温に冷却した。減圧の下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(47mg、0.09mmol、87%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (br m, 2H), 7.42-7.27 (m, 8H),7.20 (s, 1H), 7.13 (dd, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.46 (m,2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
段階3:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階2で製造された中間体化合物(45mg、0.08mmol)を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(17mg、0.05mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.45 (br m, 2H), 6.97 (s, 1H),6.41 (s, 1H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
<実施例104>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−104)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
出発物質5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.4mg、0.02mmol)と4−(トリブチルステニル)−1−エチル−1H−ピラゾール(77.5mg、0.20mmol)を用いて実施例17の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.21(s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (s,2H), 4.08 (q, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.26 (t, 3H),1.17 (d, 6H)
段階2:5−(2,4-ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.06mmol、34%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (s,1H), 6.41 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.41 (t, 3H),1.23 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
出発物質5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.4mg、0.02mmol)と4−(トリブチルステニル)−1−エチル−1H−ピラゾール(77.5mg、0.20mmol)を用いて実施例17の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.21(s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (s,2H), 4.08 (q, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.26 (t, 3H),1.17 (d, 6H)
段階2:5−(2,4-ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(22mg、0.06mmol、34%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (s,1H), 6.41 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.41 (t, 3H),1.23 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
<実施例105>5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造(1−105)
段階1:5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.4mg、0.02mmol)、及び4−(トリブチルステニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(100.4mg、0.25mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.20(s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.91 (s,2H), 4.41 (sept, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.44 (d, 6H), 1.26 (t,3H), 1.16 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(38mg、0.09mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s,1H), 6.42 (s, 1H), 4.46 (sept, 1H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.44 (d,6H), 1.23 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−ヨードイソオキサゾール−3−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.4mg、0.02mmol)、及び4−(トリブチルステニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール(100.4mg、0.25mmol)を用いて実施例7の段階1と同様の方法で中間体化合物5−(2,4−ビス(ベンジルオキシ)−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.20(s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.91 (s,2H), 4.41 (sept, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.44 (d, 6H), 1.26 (t,3H), 1.16 (d, 6H)
段階2:5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミドの製造
前記段階1で製造された中間体化合物を実施例1の段階3と同様の方法で製造して前記目的化合物(38mg、0.09mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s,1H), 6.42 (s, 1H), 4.46 (sept, 1H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.44 (d,6H), 1.23 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
<実施例106>ナトリウム4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ビス(オレート)の製造(1−106)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(92.6mg、0.249mmol)と炭酸ナトリウム(52.7mg、0.497mmol)を水4.6mLに入れ、室温で30分間反応した後、不純物を濾過し、しかる後に、濾液を凍結乾燥させて前記目的化合物(100mg、0.24mmol、96%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6.96 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.70 (q, 2H),3.30 (sept, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.09 (d, 6H)
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6.96 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.70 (q, 2H),3.30 (sept, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.09 (d, 6H)
<実施例107>4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジアセテートの製造(2−1)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(150mg、0.40mmol)をTHF(5mL)に溶かした後、トリエチルアミン(140μL、1.00mmol)、酢酸無水物(114μL、1.21mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4.9mg、0.04mmol)を順次添加した。反応液を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、2N−塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム無水物で乾燥させた。これを減圧の下に濃縮した後、真空乾燥させて前記目的化合物(179mg、0.39mmol、97%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (br t,1H), 3.49 (m, 2H), 3.05 (sept, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (br t,1H), 3.49 (m, 2H), 3.05 (sept, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
<実施例108>4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジブチラートの製造(2−2)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(150mg、0.40mmol)、トリエチルアミン(140μL、1.00mmol)、塩化ブチリル(125.5μL、1.21mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4.9mg、0.04mmol)を用いて実施例106と同様の方法で前記目的化合物(206mg、0.40mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H),6.97 (s, 1H), 6.91 (br t,1H), 3.49 (m, 2H), 3.03 (sept, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.42 (dd, 2H),1.80 (sext, 2H), 1.66 (sext, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.05 (t, 3H),0.97 (t, 3H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H),6.97 (s, 1H), 6.91 (br t,1H), 3.49 (m, 2H), 3.03 (sept, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.42 (dd, 2H),1.80 (sext, 2H), 1.66 (sext, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.05 (t, 3H),0.97 (t, 3H)
<実施例109>5−(4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタン酸の製造(2−3)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.19mmol)、グルタル酸無水物(64mg、0.56mmol)、及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(2.3mg、0.02mmol)を用いて実施例106と同様の方法で前記目的化合物(55mg、0.11mmol、60%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.63 (s,1H), 3.43 (m, 2H), 2.86 (sept, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (br t, 2H), 2.13 (br t,2H), 1.94 (br t, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.63 (s,1H), 3.43 (m, 2H), 2.86 (sept, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (br t, 2H), 2.13 (br t,2H), 1.94 (br t, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
<実施例110>(2S,2’S)−1−tert−ブチル ’2 ,2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの製造(2−4)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(80mg、0.21mmol)、Boc−Pro−OH(140mg、0.64mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(13mg、0.11mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(144mg、0.75mmol)を用いて実施例106と同様の方法で前記目的化合物(140mg、0.18mmol、85%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.54(m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.61 (s, 3H),2.45-1.89 (m, 8H), 1.47-1.44 (m, 13H), 1.39-1.38 (m, 5H), 1.28-1.25 (m, 3H),1.20-1.14 (m, 6H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.54(m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.61 (s, 3H),2.45-1.89 (m, 8H), 1.47-1.44 (m, 13H), 1.39-1.38 (m, 5H), 1.28-1.25 (m, 3H),1.20-1.14 (m, 6H)
<実施例111>(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート)の製造(2−5)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)、Boc−Ala−OH(76.2mg、0.40mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(8.2mg、0.07mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(90mg、0.47mmol)を用いて実施例106と同様の方法で前記目的化合物(86mg、0.12mmol、89%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.00 (br s, 2H), 5.04 (brt, 2H), 4.57 (br t, 1H), 4.43 (br t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.63(s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.00 (br s, 2H), 5.04 (brt, 2H), 4.57 (br t, 1H), 4.43 (br t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.63(s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<実施例112>(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(5−(2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノアート)の製造(2−6)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)とBoc−Arg(Boc)2−OH(191mg、0.40mmol)を実施例116と同様の方法で前記目的化合物(153mg、0.12mmol、88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39-9.15 (brm, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (br t, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.64 (d,1H), 4.49 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.48 (quint, 2H),3.05 (sept, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.00-1.69 (m, 8H), 1.53 (s, 9H), 1.51 (s, 9H),1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d,6H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39-9.15 (brm, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (br t, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.64 (d,1H), 4.49 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.48 (quint, 2H),3.05 (sept, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.00-1.69 (m, 8H), 1.53 (s, 9H), 1.51 (s, 9H),1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d,6H)
<実施例113>(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノアート)の製造(2−7)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)とBoc−Val−OH(87.5mg、0.40mmol)を実施例106と同様の方法で前記目的化合物(96mg、0.12mmol、93%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.05(dd, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.08 (sept, 1H), 2.62 (s,3H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, 3H), 1.19(d, 6H), 1.10 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.05(dd, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.08 (sept, 1H), 2.62 (s,3H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, 3H), 1.19(d, 6H), 1.10 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)
<実施例114>(2S,2‘S)−1−tert−ブチル ’2 、2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレートの製造(2−8)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(49.7mg、0.13mmol)とBoc−Pro−OH(86.7mg、0.40mmol)を実施例106と同様の方法で前記目的化合物(102.6mg、0.13mmol、99%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (t, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.30 (m,6H), 2.96 (t, 1H), 2.48-1.82 (m, 6H), 1.49-1.37 (m, 18H), 1.26 (t, 3H),1.13-1.05 (m, 6H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (t, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.30 (m,6H), 2.96 (t, 1H), 2.48-1.82 (m, 6H), 1.49-1.37 (m, 18H), 1.26 (t, 3H),1.13-1.05 (m, 6H)
<実施例115>5−(4−(3−エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタノン酸の製造(2−9)
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.14mmol)とグルタル酸無水物(46.2mg、0.41mmol)を実施例106と同様の方法で前記目的化合物(37mg、0.08mmol、57%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.62 (s,1H), 6.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.33(m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.10 (d, 6H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.62 (s,1H), 6.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.33(m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.10 (d, 6H)
<実験例1>試験管内抗癌活性の測定
本発明の化合物に対してマラカイトグリーン分析法を用いて酵母のHSP90 ATPase阻害活性を測定した。化学式1の化合物の1次的な抗癌活性評価はHSP90のクライアントタンパク質が活性化されている大腸癌細胞株HCT116を用いて細胞毒性を測定し、IC50値を算出した。結果は下記表1に示す。
前記表から算出されたIC50値を下記3つの範囲に区分して表記した。
範囲A:IC50<500nM
範囲B:IC50 500nM〜IC50 1000nM
範囲C:IC50>1000nM
前記表1から分かるように、本発明の化合物は、ATPase阻害活性だけでなく、細胞毒性においても優れた活性を示した。
本発明の化合物に対してマラカイトグリーン分析法を用いて酵母のHSP90 ATPase阻害活性を測定した。化学式1の化合物の1次的な抗癌活性評価はHSP90のクライアントタンパク質が活性化されている大腸癌細胞株HCT116を用いて細胞毒性を測定し、IC50値を算出した。結果は下記表1に示す。
範囲A:IC50<500nM
範囲B:IC50 500nM〜IC50 1000nM
範囲C:IC50>1000nM
前記表1から分かるように、本発明の化合物は、ATPase阻害活性だけでなく、細胞毒性においても優れた活性を示した。
<実験例2>生体内抗癌活性の測定試験
本発明の化合物の生体内抗癌効能を評価するために、実施例60で製造された化合物を対象として次のような試験を行った。
A2780卵巣癌細胞株を8×106濃度でBalb/c雌ヌードマウスの皮下に異種移植した後、適正のサイズ(50〜200mm3)の腫瘍を持っているマウスを試験動物として選択した(n=3〜6/試験群)。実施例60で製造された化合物(1−60)は、エタノール−PEG400−滅菌蒸留水に溶解させて調製し、200mg/kgの濃度で経口投与した。対照群には基剤自体のみを経口投与した。投与日程は2週間1日1回5日連続(月曜日〜金曜日)であった。
試験動物の体重及び腫瘍サイズは1週2回測定した。特に、腫瘍サイズはデジタルキャリパスを用いて腫瘍の長軸(l)と短軸(w)を測定し、[l×w2]/2(mm3)の式で計算した。各群の平均腫瘍サイズを計算した後、試験群のサイズ変化数値を対照群のサイズ変換数値で割り、100を掛けた後、100%から差し引いて腫瘍成長抑制率を求めた。
本発明の化合物の生体内抗癌効能を評価するために、実施例60で製造された化合物を対象として次のような試験を行った。
A2780卵巣癌細胞株を8×106濃度でBalb/c雌ヌードマウスの皮下に異種移植した後、適正のサイズ(50〜200mm3)の腫瘍を持っているマウスを試験動物として選択した(n=3〜6/試験群)。実施例60で製造された化合物(1−60)は、エタノール−PEG400−滅菌蒸留水に溶解させて調製し、200mg/kgの濃度で経口投与した。対照群には基剤自体のみを経口投与した。投与日程は2週間1日1回5日連続(月曜日〜金曜日)であった。
試験動物の体重及び腫瘍サイズは1週2回測定した。特に、腫瘍サイズはデジタルキャリパスを用いて腫瘍の長軸(l)と短軸(w)を測定し、[l×w2]/2(mm3)の式で計算した。各群の平均腫瘍サイズを計算した後、試験群のサイズ変化数値を対照群のサイズ変換数値で割り、100を掛けた後、100%から差し引いて腫瘍成長抑制率を求めた。
前記表2から分かるように、本発明に係る化合物は、有意性のある腫瘍成長抑制率を示した。また、本発明の化合物は良い耐薬性を示し、該当用量において薬物投与関連毒性を示していない。
したがって、前記実験例1及び2から、本発明に係る新規の化学式1の化合物は、抗癌用薬学組成物として非常に有用に利用できることが分かる。
したがって、前記実験例1及び2から、本発明に係る新規の化学式1の化合物は、抗癌用薬学組成物として非常に有用に利用できることが分かる。
<実験例3>マウスにおける薬物動態試験
本発明の前駆物質が生体内で親薬物に転換されるかを確認するために、薬物動態試験を行った。前駆物質は、Balb/c雄マウスに経口挿入管を用いてkg当たり10mLの用量で単回経口投与した。
血液サンプルは、投与時間を基準として投与した後、10、20、30、60、120分に採血し、リチウムヘパリンでコートされたチューブに集めた。こうして得た血液は、遠心分離の後、上澄液(血漿)を分離して分析の前まで冷凍保管した。
血漿サンプルは、内部標準物質を添加した後、酢酸エチルを用いた液相抽出法で準備した。定量分析は選択された化合物に特化した条件でLC−MS/MS方法によって行った。選択された化合物が投与された試験動物に対して、プロドラッグ及び親薬物関連分析を行った。薬物動態学的パラメータはWinNonLinnon−compartmental分析ソフトウェアを用いて求めた。
本発明の前駆物質が生体内で親薬物に転換されるかを確認するために、薬物動態試験を行った。前駆物質は、Balb/c雄マウスに経口挿入管を用いてkg当たり10mLの用量で単回経口投与した。
血液サンプルは、投与時間を基準として投与した後、10、20、30、60、120分に採血し、リチウムヘパリンでコートされたチューブに集めた。こうして得た血液は、遠心分離の後、上澄液(血漿)を分離して分析の前まで冷凍保管した。
血漿サンプルは、内部標準物質を添加した後、酢酸エチルを用いた液相抽出法で準備した。定量分析は選択された化合物に特化した条件でLC−MS/MS方法によって行った。選択された化合物が投与された試験動物に対して、プロドラッグ及び親薬物関連分析を行った。薬物動態学的パラメータはWinNonLinnon−compartmental分析ソフトウェアを用いて求めた。
前記表3には、前駆物質に対する経口投与の後、血漿AUC0〜120minを求めた結果が示されている。本発明に係る実施例113(2−8化合物)の場合、血漿ACU0〜120minは100mg/kgの用量で単回投与した後に計算した。試験結果、本発明に係る実施例113(2−8化合物)の化学式1の前駆物質は投与用量に比べて抗癌活性を示す親薬物(本発明に係る実施例97の化合物、1−97)を最適の濃度で生体内に分布させていることを示した。
したがって、本発明に係る化学式2の化合物は、本発明の化学式1の化合物の前駆物質であって、抗癌用薬学組成物として有用に使用できる。
したがって、本発明に係る化学式2の化合物は、本発明の化学式1の化合物の前駆物質であって、抗癌用薬学組成物として有用に使用できる。
Claims (25)
- 下記化学式1の化合物、互変異性体またはその薬学的に許容される塩。
<化学式1>
Aは窒素または酸素を示し、
R1はクロロまたはイソプロピルを示し、
R5はCH2RdまたはN−エチルカルボキサミドを示し(ここで、Rdはヒドロキシ、アセトアミド、プロピオンアミドまたはトリアゾリルであり)、
R6は
- Aは酸素、R1はイソプロピル、R5はN−エチルカルボキサミド、R6
- 下記化合物よりなる群から選ばれる、化合物:
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−モルホリノメチル)チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
4−(3−ヒドロキシメチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)プロピオンアミド;
4−(3−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ジオール;
N−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)アセトアミド;
エチル5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−カルボキシレート;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−(エチルカルバモイル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(3−ヒドロキシメチル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
エチル5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3,N3’−ジエチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
メチル2−((5−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)アセテート;
3’−((ジエチルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(モルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−N−エチル−3’−(ヒドロキシメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
エチル5−(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボキシレート;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−カルボン酸;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((エチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(フルオロメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3’−(アミノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3’−(アセトアミドメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メチルメタンスルホネート;
2−((5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3’−イル)メトキシ)酢酸;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(プロピオンアミドメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3’−(シアノメチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3’−((2−アミノ−2−オキソエトキシ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(ピロリジン−1−イルメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((イソプロピルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジメチルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メチルアミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3’−((アリルアミノ)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((ジプロピルアミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオフェン−3−イル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリノメチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3’−シアノ−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−フェニル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−(チオモルホリン−4−カルボニル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−(ジメトキシメチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((メトキシイミノ)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−3’−((ヒドロキシイミド)メチル)−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3’−((アリルオキシイミド)メチル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3’−((エトキシイミノ)メチル)−N−エチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N3−エチル−N3’−メチル−4,5’−ビイソオキサゾール−3,3’−ジカルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
メチル3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート;
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(フラン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ピロリジン−1−カルボニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピペリジン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(ジメチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−モルホリノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサイミド;
3−(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−3−(エチルカルバモイル)イソオキサゾール−4−イル)−N,N−ジエチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
4−(5−(ジエチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
4−(5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルアミノ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−ヒドロキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ヒドロキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メルカプト−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(4−ニトロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−メトキシ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(メチルチオ)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
4−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
4−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−(4−エトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
4−(5−(2−クロロ−1−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(モルホリノメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−N−エチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド;
ナトリウム4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピルベンゼン−1,3−ビス(オレート)。 - 下記化学式2の化合物から、置換されたボロン酸化合物または置換されたトリブチルスズ化合物と鈴木クロスカップリング(Suzukicross-coupling)またはスティルクロスカップリング(Stille cross-coupling)反応を用いて下記化学式3の化合物を製造する第1段階と、
前記第1段階で製造された化学式3の化合物から還元反応、置換反応、環化反応、還元性アミノ化反応、加水分解反応、酸化反応、脱水反応、加アルコール分解反応または脱アセタール化反応を用いて下記化学式4の化合物を製造する第2段階と、
前記第2段階で製造された化学式4の化合物からボロントリクロリド(BCl3)を用いてベンジル基の脱保護化反応を行って下記化学式1の化合物を製造する第3段階と、を含んでなる、化学式1の化合物の製造方法。
<化学式1>
Aは窒素または酸素を示し、
R1はクロロまたはイソプロピルを示し、
R2はヨウ素を示し、
R3はエチルカルボキシレートまたはN−エチルカルボキサミドを示し、
R4はシアノ、
を示し、ここで、Raは水素またはホルミルであり、Rbはメチル、チオフェニルまたはフェニルであり、Rcは水素、トリチル、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
R5はCH2RdまたはN−エチルカルボキサミドを示し、ここで、Rdはヒドロキシ、アセトアミド、プロピオンアミドまたはトリアゾリルであり、
R6は
- 前記第2段階における環化反応は、置換基R4がシアノである化学式3の化合物にヒドロキシルアミンを添加してアミノヒドロキシルアミンを合成した後、それを酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、トリクロロ酢酸無水物、エチルクロロオキソアセテート、プロピオニルクロリド、2−フロイルクロリド、イソブチリルクロリド、メトキシアセチルクロリド、アセトキシアセチルクロリド、2−チオフェンカルボニルクロリド、エチルクロロホルメート、(S)−(−)−2−アセトキシプロピオニルクロリド、置換されていない或いは置換されたベンゾイルクロリド、シクロアルカンカルボニルクロリド、アクリロイルクロリド、トリメチルオルトホルメート及びp−トルエンスルホニル酸一水和物、または1,1−チオカルボニルジイミダゾールおよび1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデ−7−セン化合物と反応して、置換基R6が
- 前記第3段階でPd/c、アンモニウムホルメートまたはボロントリクロリド(BCl3)を用いて化学式4の化合物のベンジル基を脱保護させて化学式1の化合物を製造することを特徴とする、請求項13に記載の化学式1の化合物の製造方法。
- 請求項1に記載の化学式1の化合物、互変異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含有する、抗癌用薬学組成物。
- 請求項2〜11のいずれか1項に記載の化学式1の化合物を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含有する、抗癌用薬学組成物。
- 請求項12に記載のいずれか一つの化合物を有効成分として含有する、抗癌剤。
- 下記化合物よりなる群から選ばれる請求項1に記載の化学式1の化合物の前駆物質:
4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジアセテート;
4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジブチラート;
5−(4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタン酸;
(2S,2’S)−1−tert−ブチル’2,2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレート;
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート);
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(5−(2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタノアート);
(2S,2’S)−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノアート);
(2S,2’S)−1−tert−ブチル’2,2−4−(3−(エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−6−イソプロピル−1,3−フェニレンジピロリジン−1,2−ジカルボキシレート;
5−(4−(3−エチルカルバモイル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソオキサゾール−5−イル)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピルフェノキシ)−5−オキソペンタノン酸。
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