KR101392086B1 - 신규 5각 헤테로 고리 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 화합물로 표시되는 신규의 5각 헤테로고리 유도체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 전구체 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
상기 본 발명에 따른 신규의 5각 헤테로고리 유도체, 호변이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구물질은 항암 작용을 나타내어 항암제로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규 5각 헤테로 고리 유도체 및 그 제조방법{A novel 5-membered heterocycle derivatives and manufacturing process thereof}
본 발명은 신규의 5각 헤테로 고리 유도체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구물질 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
분자 샤페론(molecular chaperone)은 단백질의 기능적 고차구조의 형성을 촉진하기 위해서 표적 단백질과 일시적으로 복합체를 형성하는 단백질의 총칭이다. 분자 샤페론은 단백질의 접힘이나 회합을 돕고, 응집을 억제하는 활성을 가진다.
일반적으로 열, 알콜, 중금속과 산화성 장애를 포함한 여러 환경 장애에 대한 세포의 노출은 통상적으로 열충격 단백질(heat shock proteins, HSPs)로 알려져 있는 많은 샤페론에 세포 축적을 가져온다. 이러한 열충격 단백질(HSPs)은 분자량에 따라 HSP70, HSP90, HSP27 등으로 분류되며, 초기 장애 손상에 대하여 세포를 보호하고 장애 내성 상태의 유지와 회복유도를 강화한다. 또한 어떠한 열충격 단백질(HSPs)은 중요한 세포 단백질의 접힘, 분해, 집적과 기능을 조절한다.
사람의 몇 가지 질병은 잘못 접힌 단백질의 결과에 따라서 유발될 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머, 프리온과 헌팅톤 질병에서 잘못 접힌 단백질은 신경 변성의 질병을 가져오는 단백질 응집을 일으킬 수 있다([Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796]). 또한, 열충격 단백질(HSPs) 특히 HSP90은 세포증식 또는 세포사멸(apoptosis)에 관여하는 각종 클라이언트 단백질의 활성화를 통해 종양에 영향을 끼친다. 이러한 병리 증상에서 샤페론 기능의 억제를 통한 병의 치료가 가능하며, 특히 HSP90의 기능을 저해하는 것이 종양치료에 유용하다는 것이 보고되었다([Moloney A. and Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24]; [Choisis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888]).
HSP90(Heat Shock Protein 90)은 HSP90α, HSP90β, GRP94, HSP75/TRAP1 로 이루어져 있으며, 총 세포 단백질 질량의 약 1-2% 를 차지한다. 이것은 세포내에서 이량체 형태이고, 다양한 단백질 소위, 공-샤페론과 결합되어 있다. HSP90은 열충격과 같은 외부 스트레스로 인해 원래 접힘이 변형된 많은 단백질들과의 상호작용을 통해, 원래의 접힘으로 회복시키거나 또는 단백질의 응집을 예방한다([Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513]). 또한 HSP90은 돌연변이로 야기된 부정확한 단백질 접힘의 수정을 통해서, 돌연변이에 대한 완충제로서 중요 작용을 한다([Rutherford and Lindquist, 1998]). 생리학적 조건하에서 HSP90 은 소포체 내의 그 동족체인 GRP94와 함께, 다양한 클라이언트 단백질(예를 들어 EGFR R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3, 돌연변이 형태의 p53, Akt, 서바이빈 (survivin), CDK4, Plk, Wee1, VEGF-R, FAK, HIF-1, hTert, c-Met 등)의 배열의 안정성을 보장하고, 성숙시키기 위해 세포내 균형을 잡는 역할을 수행한다. 이들 클라이언트 단백질은 종양 진행의 6가지 메카니즘 i) 성장 인자의 부재 하에 증식시키는 능력(EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 등); ii) 아팝토시스를 회피하는 능력(돌연변이 형태의 p53, Akt, 서바이빈 (survivin) 등); iii) 증식 중지 신호에 대한 둔감성(Cdk4, Plk, Wee1 등); iv) 신생혈관형성 (angiogenesis)을 활성화시키는 능력(VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt 등); v) 어떠한 복제 한계도 없이 증식시키는 능력(hTert 등); vi) 새로운 조직을 회피하여 전이시키는 능력(c-Met)에 관여한다(Hanahan D. and Weinberg R.A., Cell (2002), 100, 57-70). 따라서 HSP90 활성 억제를 통하여 이들 클라이언트 단백질에 의한 종양 형성을 억제 할 수 있다.
현재 알려진 HSP90 억제제는 최초로 보고된 안사마이신(ansamycin)군의 화합물, 특히 젤다나마이신(geldanamycin) 및 헤르비마이신 A (herbimycin A)가 있다. X선 연구 결과, 젤다나마이신은 HSP90의 N-말단 도메인의 ATP 부위에 결합하며, 이때 젤다나마이신이 샤페론의 ATPase 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다([Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75]). 현재, NIH 및 코산 바이오사이언시스는 젤다나마이신에서 유래된 17AAG에 대해 임상 진행 중이다.
라디시콜(radicicol)은 천연의 HSP90 억제제이다([Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999),42, 260-66]). 라디시콜은 현재까지 최고의 시험관내 HSP90 억제제이지만, 황-함유 친핵체에 대해 대사적으로 불안정하기 때문에 생체 내에서 사용하기가 어렵다. 천연 HSP90 억제제인 노보바이오신(novobiocin)은 단백질의 C-말단 도메인에 있는 다른 ATP 부위에 결합한다([Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703]). 또한, 저분자 HSP90 저해제로 퓨린 계열의 화합물인 PU3([Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299])가 HSP90 억제제로서 보고되었다.
그 외에도, 8-헤테로아릴-6-페닐이미다조[1,2-a]파이라진(WO 2004/072080호),파이라졸 유도체(WO 2004/050087호), 아릴아이속사졸 유도체(WO 2004/072051호) 및 벤조페논 유도체(WO 2005/00778호)가 종양을 치료하는 데 유용한 HSP90 억제제로서 보고되어 있다.
현재 알려진 대부분의 HSP90 저해제는 HSP90의 N-말단 도메인의 ATP 부위에 결합하여 ATPase 활성을 저해하며, 공동-샤페론의 점증을 방지하고, 종양 관련 클라이언트 단백질이 세포 내 단백질 분해 기구인 프로테아솜(proteasome)에 의해 분해되도록 유도한다. 임상에 사용하기 위한 HSP90 저해제를 개발하는 매력적인 이유는 다양한 종양과 이를 유발하는 단백질을 동시에 억제시킴으로써 강한 항종양 효과를 얻을 수 있고, 암과 정상 세포에 대한 선택성을 가지고 있어 치료적 이점을 성취할 수 있는 것이다.
본 발명은 암 질환을 비롯한, 포유류에서 HSP90 활성의 저해에 반응하는 질병의 치료 및 예방을 위한 신규의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 질환을 비롯한, 포유류에서 HSP90 활성의 저해에 반응하는 질병의 치료 및 예방용 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 신규의 5각 헤테로 고리 화합물 유도체를 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112011011261771-pat00001
위의 식 중에서,
A는 질소 또는 산소를 나타내며,
R1은 클로로 또는 아이소프로필을 나타내며,
R5는 CH2Rd 또는 N-에틸카복사마이드를 나타내며, 여기서 Rd는 하이드록시, 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 트라이아졸릴이고,
R6는
Figure 112011011261771-pat00002
,
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,
Figure 112011011261771-pat00015
,
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또는
Figure 112011011261771-pat00017
를 나타내며, 여기서, Re는 하이드록시메틸, 에틸카복실레이트 또는 N-에틸카복사마이드이고, Rf는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Rg는 수소, 하이드록시, 플루오로, 사이아노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 아이소프로필아미노, 알릴아미노, 다이아이소프로필아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노, 싸이오모폴리노 또는 메탄설포닐이고, Rh는 수소, 아세틸 또는 프로피오닐이고, Ri는 하이드록시, 메톡시 또는 아미노이고, Rj는 사이아노, 싸이오페닐, 페닐, 또는 다이메톡시메틸이고, Rk는 수소 또는 에틸이고, Rl는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 모폴리노 또는 싸이오모폴리노이고, Rm은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 알릴옥시이고, Rn은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메틸카복실레이트, N-에틸카복사마이드, N,N-다이메틸카복사마이드, 5-페닐, 5-퓨라닐, 모폴리노카보닐, 피롤리디노카보닐, 피롤리디닐, 트라이클로로메틸, 피페리디닐, 다이메틸아미노, 모폴리노, N,N-다이에틸카복사마이드, 다이에틸아미노, 메톡시메틸, 2-싸이오페닐, 아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 머캅토, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 메톡시, 메틸싸이오, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 p-에톡시페닐이고, Ro는 하이드록시, 모폴리노, 다이메틸아미노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 (S)-하이드록시 또는 하이드록시이고, Rq는 수소 또는 클로로이고, Rr은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 노말프로필이고, Rs는 수소, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물 중에서 바람직한 화합물은 하기 ⅰ) 내지 ⅹ)에 기재된 화합물이다.
ⅰ) A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00018
(여기서 Rf는 수소, 메틸 또는 에틸)인 화합물.
ⅱ) A는 산소, R1은 클로로 또는 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00019
(여기서 Rg는 수소, 하이드록시, 플루오로, 사이아노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 아이소프로필아미노, 알릴아미노, 다이아이소프로필아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노, 싸이오모폴리노 또는 메탄설포닐)인 화합물.
ⅲ) A는 산소, R1은 클로로 또는 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00020
(여기서, Rh는 수소, 아세틸 또는 프로피오닐)인 화합물.
ⅳ) A는 질소 또는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00021
(여기서, Rl는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 모폴리노 또는 싸이오모폴리노)인 화합물.
ⅴ) A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00022
(여기서, Rj는 다이메톡시메틸)인 화합물.
ⅵ) A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00023
(여기서, Rm은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 알릴옥시)인 화합물.
ⅶ) A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00024
(여기서, Rn은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메틸카복실레이트, N-에틸카복사마이드, N,N-다이메틸카복사마이드, 5-페닐, 5-퓨라닐, 모폴리노카보닐, 피롤리디노카보닐, 피롤리디닐, 트라이클로로메틸, 피페리디닐, 다이메틸아미노, 모폴리노, N,N-다이에틸카복사마이드, 다이에틸아미노, 메톡시메틸, 2-싸이오페닐, 아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 머캅토, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 메톡시, 메틸싸이오, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 p-에톡시페닐)인 화합물.
ⅷ) A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00025
(여기서, Ro는 하이드록시, 모폴리노, 다이메틸아미노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐)인 화합물.
ⅸ) A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00026
(여기서, Rr은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 노말프로필)인 화합물.
ⅹ) A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
Figure 112011011261771-pat00027
(여기서, Rs는 수소, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필)인 화합물.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-1)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-(모폴리노메틸)싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-2)
4-(3-(하이드록시메틸)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필벤젠-1,3-다이올; (I-3)
N-((5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-일)메틸)프로피온아마이드; (I-4)
4-(3-((1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필벤젤-1,3-다이올; (I-5)
N-((5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-일)메틸)아세트아마이드; (I-6)
에틸 5-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트; (I-7)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(3-(에틸카바모일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-8)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(3-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-9)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-10)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-11)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-12)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-13)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-14)
에틸 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트; (I-15)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N3,N3'-다이에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드; (I-16)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-17)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-18)
메틸 2-((5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세테이트; (I-19)
3'-((다이에틸아미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-20)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N3-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드; (I-21)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-22)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-23)
5-(5-클로로-2,4-다이하이드록시페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-24)
에틸 5-(5-클로로-2,4-다이하이드록시페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트; (I-25)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복시산; (I-26)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((에틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-27)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(플루오로메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-28)
5-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-1H-파이라졸-4-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-29)
3'-(아미노메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-30)
3'-(아세트아미도메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-31)
(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트; (I-32)
2-((5-(2,4-다이하이드록시-5-아이스프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세트산; (I-33)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(프로피온아미도메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-34)
3'-(사이아노메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-35)
3'-((2-아미노-2-옥소에톡시)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-36)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-메틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-37)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(피페리딘-1-일메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-38)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-39)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((아이소프로필아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-40)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이메틸아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-41)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((메틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-42)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-43)
3'-((알릴아미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-44)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이프로필아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-45)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오펜-3-일)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-46)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-47)
3'-사이아노-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-48)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-페닐-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-49)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-50)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-(다이메톡시메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-51)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((메톡시이미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-52)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((하이드록시이미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-53)
3'-((알릴옥시이미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-54)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-((에톡시이미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드; (I-55)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N3-에틸-N3'-메틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드; (I-56)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-57)
메틸 3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트; (I-58)
3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드; (I-59)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-60)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-61)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-62)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(퓨란-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-63)
3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N,N-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드; (I-64)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-아이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-65)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-66)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴린-4-카보닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-67)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-68)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-69)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-70)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-71)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(다이메틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-72)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-모폴리노-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-73)
3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N,N-다이에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드; (I-74)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-75)
4-(5-(다이에틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-76)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(싸이오펜-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-77)
4-(5-아미노-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-78)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-79)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-하이드록시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-80)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-81)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-머캅토-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-82)
(S)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-83)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-84)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-나이트로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-85)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메톡시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-86)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메틸싸이오)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-87)
4-(5-사이클로펜틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-88)
4-(5-사이클로헥실-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-89)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-90)
4-(5-(2-클로로-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-91)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴리노메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-92)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드; (I-93)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-94)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-95)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-96)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-97)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-98)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-99)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-아이소프로필-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-100)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-프로필-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-101)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-102)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-103)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-104)
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-아이소프로필-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드; (I-105)
소듐 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필벤젠-1,3-비스(올레이트); (I-106)
상기 화학식 Ⅰ 화합물에서 약학적으로 허용되는 염은 염기부가염, 산부가염과 사차염을 뜻한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를 들어, 나트륨과 칼륨 수산화물; 알카리 토류 금속 수산화물, 예를 들어, 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기염기, 예를 들어, N-메틸-D-글루카민, 콜린트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, L-알기닌, L-리신, N-에틸 피페리딘, 다이벤질아민 등과 약학적으로 수용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 이들 화학식 Ⅰ 화합물은 무기산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과 유기산, 예를 들어, 초산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말리산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산 등과 약학적으로 수용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 비대칭 탄소원자의 존재 때문에 하나 또는 그 이상의 실질적 또는 우수한 비대칭 중심을 갖는다. 몇몇 비대칭 탄소원자의 존재는 각 비대칭 중심에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 많은 부분 입체 이성질체를 일으킨다. 그러므로 본 발명은 이와 같은 모든 부분 입체 이성질체를 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
<반응식 1>
Figure 112011011261771-pat00028

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응식 1에 도시된 화학식 I와, 화학식 2 내지 화학식 4에서 A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 아래에서 정의한 바와 같다.
위의 식 중에서,
A는 질소 또는 산소를 나타내며,
R1은 클로로 또는 아이소프로필을 나타내며,
R2는 아이오도를 나타내며,
R3는 에틸카복실레이트 또는 N-에틸카복사마이드를 나타내며,
R4는 사이아노,
Figure 112011011261771-pat00029
,
Figure 112011011261771-pat00030
,
Figure 112011011261771-pat00031
,
Figure 112011011261771-pat00032
,
Figure 112011011261771-pat00033
,
Figure 112011011261771-pat00034
또는
Figure 112011011261771-pat00035
로 나타내며, 여기서 Ra는 수소 또는 포밀이며, Rb는 메틸, 싸이오페닐 또는 페닐이며, Rc는 수소, 트리틸, 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필이고,
R5는 CH2Rd 또는 N-에틸카복사마이드를 나타내며, 여기서 Rd는 하이드록시, 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 트라이아졸릴이고,
R6는
Figure 112011011261771-pat00036
,
Figure 112011011261771-pat00037
,
Figure 112011011261771-pat00038
,
Figure 112011011261771-pat00039
,
Figure 112011011261771-pat00040
,
Figure 112011011261771-pat00041
,
Figure 112011011261771-pat00042
,
Figure 112011011261771-pat00043
,
Figure 112011011261771-pat00044
,
Figure 112011011261771-pat00045
,
Figure 112011011261771-pat00046
,
Figure 112011011261771-pat00047
,
Figure 112011011261771-pat00048
,
Figure 112011011261771-pat00049
,
Figure 112011011261771-pat00050
또는
Figure 112011011261771-pat00051
을 나타내며, 여기서, Re는 하이드록시메틸, 에틸카복실레이트 또는 N-에틸카복사마이드이며, Rf는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Rg는 수소, 하이드록시, 플루오로, 사이아노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 아이소프로필아미노, 알릴아미노, 다이아이소프로필아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노, 싸이오모폴리노 또는 메탄설포닐이고, Rh는 수소, 아세틸 또는 프로피오닐이고, Ri는 하이드록시, 메톡시 또는 아미노이고, Rj는 사이아노, 싸이오페닐, 페닐, 또는 다이메톡시메틸이고, Rk는 수소 또는 에틸이고, Rl는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 모폴리노 또는 싸이오모폴리노이고, Rm은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 알릴옥시이고, Rn은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸 ,메틸카복실레이트, N-에틸카복사마이드, N,N-다이메틸카복사마이드, 5-페닐, 5-퓨라닐, 모폴리노카보닐, 피롤리디노카보닐, 피롤리디닐, 트라이클로로메틸, 피페리디닐, 다이메틸아미노, 모폴리노, N,N-다이에틸카복사마이드, 다이에틸아미노, 메톡시메틸, 2-싸이오페닐, 아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 머캅토, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 메톡시, 메틸싸이오, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 p-에톡시페닐이고, Ro는 하이드록시, 모폴리노, 다이메틸아미노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 (S)-하이드록시 또는 하이드록시이고, Rq는 수소 또는 클로로이고, Rr은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 노말프로필이고, Rs는 수소, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 제조 방법은
1) 화학식 2 화합물을 적당한 온도 및 적당한 용매 하에서 치환된 보론산 화합물 또는 치환된 트리뷰틸틴 화합물과 스즈키 크로스-커플링(Suzuki cross-coupling) 또는 스틸 크로스-커플링(Stille cross-coupling) 반응을 이용하여 화학식 3 화합물을 제조하는 단계(제1단계);
2) 상기 제1단계에서 제조된 화학식 3 화합물을 환원 반응, 치환반응, 고리화 반응, 환원성 아미노화 반응, 가수분해 반응, 산화 반응, 탈수 반응, 가알콜 분해 반응 또는 탈아세탈화 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조하는 단계(제2단계);
3) 상기 제2단계에서 제조된 화학식 4 화합물을 보론 트리클로라이드(BCl3)를 이용하여 벤질기를 탈보호화 반응을 진행하여 목적하는 화학식 Ⅰ 화합물을 제조하는 단계(제3단계)를 포함한다.
상기 제조 방법의 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
1) 출발물질인 화학식 2 화합물의 제조
상기 제1단계에서 출발물질로 사용되는 화학식 2 화합물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다(Paul A. Brough et al. J. Med. Chem (2008), 51, 196-218).
2) 제1단계 : 화학식 3 화합물의 제조
본 발명의 제조방법 중 제1단계는 화학식 2 화합물로부터 화학식 3 화합물을 제조하는 것이다.
상기 제1단계에서 화학식 3 화합물의 치환기 R4가
Figure 112011011261771-pat00052
또는
Figure 112011011261771-pat00053
인 경우에는 스즈키 크로스 커플 반응(Suzuki cross-coupling)을 이용하여 화학식 3 화합물을 제조할 수 있다. 스즈키 크로스 커플 반응(Suzuki cross-coupling)은 팔라듐(II) 촉매하에 DMF와 물을 용매로 하여 치환되지 않거나 치환된 헤테로 고리 보론산 화합물, 즉
Figure 112011011261771-pat00054
또는
Figure 112011011261771-pat00055
을 이용하며, 이 때 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 질소 기류하에서 2시간 내지 3시간 동안 가열 환류하여 화학식 3 화합물을 얻는다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 2 화합물을 스즈키 크로스 커플 반응을 이용하여 화학식 3 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112011011261771-pat00056

또한, 본 발명의 제1단계 제조방법에서 화학식 3 화합물의 치환기 R4가 사이아노,
Figure 112011011261771-pat00057
,
Figure 112011011261771-pat00058
,
Figure 112011011261771-pat00059
,
Figure 112011011261771-pat00060
또는
Figure 112011011261771-pat00061
인 경우에는 스틸 크로스 커플링 반응(Stille cross-coupling)을 이용하여 화학식 3 화합물을 제조할 수 있다.
제1단계에서 스틸 크로스 커플링 반응은 팔라듐(0) 촉매하에 무수 CH3CN 또는 톨루엔을 용매로 하여 바이닐 트리뷰틸틴(
Figure 112011011261771-pat00062
), 에타이닐 트리뷰틸틴(
Figure 112011011261771-pat00063
), 에틸 5-(트리뷰틸스테닐)아이속사졸-3-카복실레이트(
Figure 112011011261771-pat00064
), Rb로 치환된 아이속사졸릴 트리뷰틸틴(
Figure 112011011261771-pat00065
), 그리고 Rc로 치환된 파이라졸릴 트리뷰틸틴 화합물 (
Figure 112011011261771-pat00066
)을 이용하며, 이 때 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 질소 기류하에서 2.5시간 내지 밤새 동안 가열 환류하여 화학식 3 화합물을 얻는다.
본 발명의 제조방법 중 제1단계 공정에서 화학식 2 화합물로부터 스틸 크로스 커플링 반응을 이용하여 화학식 3 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure 112011011261771-pat00067

3) 제2단계 : 화학식 4 화합물의 제조
상기 본 발명에 의한 제2단계에서 화학식 3 화합물로부터 환원 반응, 치환반응, 고리화 반응, 환원성 아미노화 반응, 가수분해 반응, 산화 반응, 탈수 반응, 가알콜 분해 반응 또는 탈아세틸화 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에서 환원반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조하는 방법은 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 하여 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4) 또는 트라이페닐포스핀을 사용하는 것으로서, 질소 기류하에서 0℃ 내지 65℃ 에서 2시간 내지 밤새 동안 반응하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 본 발명은 제2단계에서 치환반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다.
첫째, 상기 치환반응은 메틸렌 클로라이드, N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴(CH3CN) 중에서 용매를 선택하여 알콜 화합물을 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)를 이용하여 메실레이트 화합물을 합성한 후, 치환되지 않거나 치환된 알킬 아민, 치환되지 않거나 치환된 고리 아민, 알릴아민, 시안화칼륨(KCN), 불소화칼륨(KF), 프탈이미드 칼륨염, 모폴린 또는 싸이오모폴린 등을 도입하여 원하는 치환체를 도입할 수 있다. 본 발명에서 화학식 3 화합물로부터 치환반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조하는 일 실시예를 도시하면 하기 반응식의 대표도와 같다.
Figure 112011011261771-pat00068

둘째, 본 발명에 의한 제2단계에서 메실레이트 화합물에 소듐 아자이드(NaN3)를 이용하여 아지도 화합물을 합성 한 후 환원반응을 거쳐 아민으로 합성한 다음 아세틸 클로라이드 또는 프로피오닐 클로라이드 등을 이용하여 아민 치환체를 도입하는 치환반응에 의해 또 다른 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면 하기 반응식과 같다.
Figure 112011011261771-pat00069

셋째, 본 발명의 제2단계에서 사이아노기 화합물을 하이드록실아민 염산염을 이용하여 화학식 3 화합물을 치환반응에 의해 또 다른 화학식 4 화합물인 아미노 하이드록실 이민 중간체를 합성할 수 있다. 하기 반응식은 본 발명에서 화학식 3 화합물로부터 치환반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조하는 일 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112011011261771-pat00070

넷째, 본 발명은 제2단계에서 치환반응에 의해 화학식 3인 아세틸렌 화합물에 폼산 용매하에서 아세틸 화합물을 얻은 다음, N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈을 이용하여 또 다른 화학식 4 화합물인 다이메틸아미노-아크릴로일 화합물을 합성할 수 있다. 하기 반응식은 상기 반응식에 의한 일 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112011011261771-pat00071

다섯째, 알콜 화합물을 메틸 브로모아세테이트를 이용하여 아세테이트 화합물을 치환반응에 의해 합성하거나, 또는 트라이클로로메틸 화합물에 암모니아수 또는 치환되지 않거나 치환된 아민을 도입하여 화학식 3 화합물을 치환반응에 의해 또 다른 화학식 4 화합물인 아민 화합물을 얻을 수 있다. 위 반응은 질소 기류하에서 1 시간 내지 밤새 동안 반응하며, 온도는 0℃ 내지 가열 환류하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 본 발명은 제2단계에서 고리화 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다.
첫째, 상기 고리화 반응은 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 피리딘, 아세톤, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴 중에서 용매를 선택하여 바이닐 화합물에 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트를 이용하여 화학식 4 화합물인 아이속사졸린을 합성할 수 있다. 하기 반응식은 상기 반응식에 의한 일 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112011011261771-pat00072

둘째, 아미노 하이드록시이민 화합물에 아세트산 무수물, 트라이플루오로아세트산 무수물, 트라이클로로아세트산 무수물, 에틸 클로로옥소아세테이트, 벤조일 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 2-퓨로일 클로라이드, 아이소뷰티릴 클로라이드, 메톡시아세틸 클로라이드, 아세톡시아세틸 클로라이드, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드, 에틸 클로로포메이트, (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 클로라이드, 사이클로알칸카보닐 클로라이드, 아크릴로일 클로라이드, 트라이메틸 오쏘포메이트와 p-톨루엔설포닐산 일수화물, 또는 1,1-싸이오카보닐다이이미다졸와 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센을 이용하여 화학식 4 화합물인 치환된 옥사다이아졸 화합물을 합성할 수 있다. 하기 반응식은 상기 반응식에 의한 일 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112011011261771-pat00073

셋째, 또 다른 고리화 반응은 사이아노 화합물에 소듐 아자이드와 염화아연(II)을 이용하여 테트라졸 화합물을 합성할 수 있으며, 다이메틸아미노-아크릴로일 화합물에 하이드라진 모노하이드레이트를 이용하여 파이라졸 화합물을 합성할 수 있으며, 또는 바이닐 화합물에 과산화수소수를 이용하여 에폭사이드 화합물을 합성하거나 아지도 화합물에 바이닐 아세테이트를 이용하여 트리아졸 화합물을 합성 할 수 있다. 반응은 질소 기류하에서 1.5 시간 내지 67시간 동안 0℃, 실온 또는 가열 환류하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 제2단계에서 환원성 아미노화 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다. 상기 환원성 아미노화 반응은 메틸렌 클로라이드를 용매로 하여 알데하이드 화합물에 모폴린과 소듐 사이아노보로하이드라이드(NaCNBH3)를 동시에 이용하여 합성 할 수 있다. 반응은 질소 기류하에서 밤새도록 실온에서 반응하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 제2단계에서 가수분해 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다. 상기 가수분해 반응은 에틸 카복실레이트 화합물에 테트라하이드로퓨란(THF)과 물을 혼합용매로 하여 수산화리튬(LiOH)을 이용하여 산 화합물을 합성 할 수 있다. 반응은 1시간 동안 0℃에서 반응하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 제2단계에서 산화 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다. 상기 산화 반응은 알콜 화합물에 메틸렌 클로라이드를 용매로 하여 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 이용하여 알데히드 화합물을 합성할수 있다. 반응은 밤새동안 실온에서 반응하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 제2단계에서 탈수 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다. 상기 탈수 반응은 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 메틸렌 클로라이드와 메탄올을 혼합용매로 하여 아마이드 화합물에 싸이오닐 클로라이드를 이용하여 사이아노 화합물을 합성 할 수 있으며, 또는 알데히드 화합물에 치환되지 않거나 치환된 알킬옥실아민 염산염 또는 O-알릴하이드록실아민을 이용하여 알콕시 이민 화합물 또는 O-알릴하이드록실이민 화합물을 합성 할 수 있다. 반응은 1시간 내지 밤새동안 실온에서 반응하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 제2단계에서 가알콜 분해 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다. 상기 가알콜 분해 반응은 메탄올을 용매로 하여 아세톡시 화합물을 탄산칼륨을 이용하여 알콜 화합물을 합성할 수 있다. 반응은 30분간 실온에서 반응하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
또한, 제2단계에서 탈아세틸화 반응을 이용하여 화학식 4 화합물을 제조할 수 있다. 상기 탈아세틸화 반응은 메탄올을 용매로 하여 아세톡시 화합물을 탄산칼륨을 이용하여 탈아세틸화된 알콜화합물을 합성할 수 있다. 반응은 30분 동안 실온에서 반응하여 화학식 4 화합물을 얻는다.
4) 제3단계 : 화학식 1 화합물의 제조
본 발명은 상기 제3단계에서 상기 화학식 4 화합물의 벤질기의 탈보호화 반응시켜 목적 화합물인 화학식 Ⅰ 화합물을 제조한다. 본 발명의 제3단계에서 탈보호화 반응은 Pd/C, 암모늄포메이트 또는 보론트리클로라이드(BCl3)을 이용하여 목적 화합물인 화학식 Ⅰ 화합물을 얻을 수 있다. 이 때 메틸렌 클로라이드 용매하에서 보론 트리클로라이드를 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도는 0℃에서 10분 그리고 실온에서 10분 내지 한 시간 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화학식 Ⅰ 화합물의 전구물질을 제공한다.
<화학식 Ⅱ>
Figure 112011011261771-pat00074
상기 식에서, R7은 아세틸, 뷰티릴, 5-옥소펜탄산, (터트-뷰톡시카보닐)프롤리닐, (터트-뷰톡시카보닐)알라닐, 5-(2,3-비스(터트-뷰톡시카보닐)구아니디노)-2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)펜타노일 또는 (터트-뷰톡시카보닐)발리닐이며, 치환기 A, R1, R5, 및 R6는 상기 화학식 Ⅰ 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ 화합물의 전구물질로서 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이아세테이트; (Ⅱ-1)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이뷰티레이트; (Ⅱ-2)
5-(4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페녹시)-5-옥소펜탄산; (Ⅱ-3)
(2S,2‘S)-1-터트-뷰틸‘2,2-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이피롤리딘-1,2-다이카복실레이트; (Ⅱ-4)
(2S,2‘S)-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)프로파노에이트); (Ⅱ-5)
(2S,2‘S)-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(5-(2,3-비스(터트-뷰톡시카보닐)구아니디노)-2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)펜타노에이트); (Ⅱ-6)
(2S,2‘S)-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)-3-메틸뷰타노에이트); (Ⅱ-7)
(2S,2‘S)-1-터트-부틸'2,2-4-(3-(에틸카바모일)-4-(1-메틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이피롤리딘-1,2-다이카복실레이트; (Ⅱ-8)
5-(4-(3-(에틸카바모일)-4-(1-메틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페녹시)-5-옥소펜타논산; (Ⅱ-9)
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 전구물질인 화학식 Ⅱ 화합물은 아미노산, 아실 염화물 또는 산 무수물을 이용하여 제조할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 메틸렌 클로라이드를 용매로 하여 Boc(tertiary butyl)으로 보호한 아미노산인 Boc-Pro-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Boc)2-OH 또는 Boc-Val-OH; 아실 염화물인 아세틸 클로라이드 또는 뷰티릴 클로라이드; 산 무수물인 글루타르산 무수물 및 4-(다이메틸아미노)피리딘과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염을 사용하는 것으로서, 실온에서 밤새 동안 반응하여 화학식 Ⅱ 화합물을 얻는다.
하기 반응식은 화학식 Ⅰ 화합물의 전구물질인 화학식 Ⅱ 화합물을 제조하기 위한 일 실시예를 나타낸 것이다.
Figure 112011011261771-pat00075

아울러, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 화합물, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하며, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 항암용 약학조성물은 경구 투여 제형으로 정제, 캡슐, 분제, 입제, 당의정, 또는 살균한 경구의 용액 또는 현탁액과 같은 액제 또는 겔제의 형태로 할 수 있다. 경구투여용 정제와 캡슐은 단위 투약 표시 형태이고, 결합제, 예를 들어, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토오스, 설탕, 옥수수-전분, 인산칼슘, 솔비톨, 글리신; 정제윤활제, 예를 들어, 스테아르 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 정제분해물질, 예를 들어, 감자전분 또는 황산 라우릴 나트륨과 같은 수용할 수 있는 습윤제와 일반적 기초제를 함유할 수 있다. 정제는 정상의 약학적 실시에 잘 알려져 있는 방법에 따라 피복할 수 있다. 경구액제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액 또는 시럽 형태로 하거나 사용 전에 물 또는 다른 부형제와 재구성할 수 있는 건조 제품으로 나타낼 수 있다. 이와 같은 액제는 현탁제, 예를 들어, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴 수소화 식용유; 유화제, 예를 들어, 렉시틴, 모노올레산, 솔비탄 또는 아라비아 고무; 비-수성 부형제 (이는 식용유를 포함할 수 있다), 예를 들어, 아몬드유, 분별된 코코넛 오일, 글리세린과 같은 오일에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있고, 필요하면 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부의 국소 사용에 있어, 약제를 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약제에 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제제는 본 분야에 잘 알려져 있는 통상의 제형이고, 예를 들면, 영국 약전과 같은 의약품의 표준 교과서에 기술되어 있다.
또한, 유효 성분은 살균한 매체에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 농도와 부형제에 따라서 약제는 부형제에 현탁 아니면 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국부 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 부형제에 용해시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 HSP90 활성의 저해에 따른 생체 외 분석에, 예를 들면, 시험 화합물을 본 발명의 화합물로 하거나 또는 이것으로 대치하는 선택적 HSP90 저해제 종류를 선별하는데 유용하다. 따라서, 다른 특징으로 본 발명은 상기에서 설명한 화학식 I 화합물과 HSP90 효소를 생체 외에서 접촉시키는 것으로 이루어지거나 HSP90 활성을 저해하는 방법을 포함한다.
따라서 본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 5각 헤테로 고리를 가진 HSP90 저해제 유도체를 제공하는 것이다. 레조시놀 치환체에 여러 헤테로 고리를 도입시킨 신규 유도체들은 여러 암종에 대해 유효한 항암 활성을 나타낸다.
또한 본 발명은 다른 넓은 면에서 포유류에서 HSP90 활성의 저해에 반응하는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 HSP90 활성을 저해시키는데 효과적인 특허청구범위 제1항에 정의된 일정량의 화합물을 포유류에 투여하여서 한다. 본 발명의 생체 내 용도와 방법은 면역 억제 또는 류마티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 타입1 당뇨병, 낭창, 건선과 염증과 장질병과 같은 염증성 질병, 바이러스성 질병; 당뇨병성 망막병증, 혈관종과 자궁내막증; 또는 화학요법-유도 독성에 대한 정상 세포의 보호; 심장과 뇌에서 HSP70의 상승으로 인한 저산소증-허혈성 상해로부터의 보호를 위하여 사용하는 용도를 포함한 HSP90 활성이 관련되는 질병; 스크래피/CJD, 헌팅돈 또는 알츠하이머 질병을 치료하는데 적합하다. 특히 암을 치료하는 용도를 나타낸다.
더불어, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 구체적인 구성 약물의 복용량은 성인 기준으로 화학식 Ⅰ 화합물을 0.1~1,000mg을 1회 내지 수회에 나누어 복용할 수 있다.
본 발명은 HSP90 활성의 저해 작용을 갖는 신규의 5각 헤테로 고리 유도체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명에 따른 신규의 5각 헤테로 고리 유도체, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HSP90 활성의 저해에 따라 치료, 예방되는 각종 질환, 특히 난소암, 위암을 포함하는 여러 암종을 치료하는 데 매우 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐이지 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-1)
Figure 112011011261771-pat00076
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 포밀싸이오펜 -2-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(890㎎, 1.49mmol)와 5-포밀싸이오펜-2-일-2-보론산(465.5㎎, 2.98mmol), 탄산수소나트륨(376㎎, 4.47mmol)을 질소 기류 하에서 DMF(6.19㎖)와 물(1.21㎖)에 적가한 후 10분 후에 교반한 다음 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(523㎎, 0.745mmol)을 가하고 2~3시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고 유기층을 추출한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-포밀싸이오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(360.6㎎, 0.62mmol, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1H), 7.57-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.23-1.15 (m, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(1.73g, 2.97mmol)을 메틸렌 클로라이드(50.6㎖)에 녹인 후 모폴린(761.8㎕, 8.9mmol), molecular sieves 4Å (1.684g) 그리고 아세트산(850.2㎕, 14.8mmol)을 가한 후 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 소듐 사이아노보로하이드라이드(NaCNBH3)(373.7㎎, 5.9mmol)을 가한 후 밤새 교반한다. 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고 유기층을 추출한 다음 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(1.13g, 1.73mmol, 58%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 12H), 7.07 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H), 3.47 (q, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.43 (d, 4H), 1.23(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
단계 3 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(1.13g, 1.73mmol)를 메틸렌 클로라이드(34.5㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각한 다음 보론 트라이클로라이드(1.0M 메틸렌 클로라이드 용액, 8.67㎖, 8.67mmol)을 천천히 적가한 후 같은 온도에서 10분간 교반한 후 실온에서 10분간 교반한 다음 메탄올로 반응을 종결하고 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적 화합물(311.5㎎, 0.66mmol, 38%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.16 (m, 12H), 7.07 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 6H), 3.47 (q, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.43 (d, 4H), 1.23(t, 3H), 1.11 (d, 6H)
단계 4 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -2-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴리노메틸)싸이오펜-2-일)아이속사졸-3-카복사마이드(1.13g, 1.73mmol)를 메틸렌 클로라이드(34.5㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각한 다음 보론 트라이클로라이드(1.0M 메틸렌 클로라이드 용액, 8.67㎖, 8.67mmol)을 천천히 적가한 후 같은 온도에서 10분간 교반한 후 실온에서 10분간 교반한 다음 메탄올로 반응을 종결하고 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 목적 화합물(311.5㎎, 0.66mmol, 38%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.43 (m, 2H),3.23-3.06 (m, 1H), 2.51 (s, 4H), 1.28-1.19 (t, 3H), 1.03 (d, 6H)
< 실시예 2> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-2)
Figure 112011011261771-pat00077
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2- 포밀싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(122.5㎎, 0.2mmol)와 2-포밀싸이오펜-3-일-3-보론산(64㎎, 0.41mmol), 탄산수소나트륨(51.8㎎, 0.616mmol)을 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-포밀싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(78.8㎎, 0.135mmol, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 7.57-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.09-1.07 (m, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(48㎎, 0.083mmol)을 모폴린(21.2㎕, 0.248mmol)과 소듐 사이아노보로 하이드라이드(10.39㎎, 0.16mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-(모폴리노메틸)싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(35.5㎎, 0.054mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 10H), 7.21 (d, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.52 (t, 4H), 3.41 (t, 2H), 3.23-3.17 (m, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.20 (t, 3H), 1.02 (d, 6H)
단계 3 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2-( 모폴리노메틸 ) 싸이오펜 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(48.8㎎, 0.0749mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(35.1㎎, 0.74mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.42-3.34 (m, 4H),3.05 (m, 1H), 2.24 (s, 4H), 1.26 (t, 3H), 1.03 (d, 6H)
< 실시예 3> 4-(3-( 하이드록시메틸 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필벤젠 -1,3- 다이올의 제조 (I-3)
Figure 112011011261771-pat00078
단계 1 : 에틸 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4- 아이오도아이속사졸 -3- 카복실레이트의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)아이속사졸-3-카복실레이트 (1.5g, 3.18mmol)와 N-아이오도석신이미드(2.15g, 9.54mmol)를 CH3CN(40㎖)에 현탁시킨 후 질산암모늄세륨(IV)(174㎎, 0.32mmol)을 첨가하였다. 반응액을 18시간 동안 가열 환류한 후 반응의 종결을 확인한 후 티오황산나트륨 포화 수용액으로 반응을 종결하고 감압한 후 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축한 다음 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 화합물(1.47g, 2.46mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.28 (m, 11H), 6.59 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
단계 2 : 에틸 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(1.4g, 2.34mmol), 탄산수소나트륨(591㎎, 7.03mmol), 싸이오펜-3-일보론산(524㎎, 4.69mmol) 그리고 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) (822㎎, 1.17mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 제조하여 상기 에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-카복실레이트(940㎎, 1.70mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.09 (t, 1H), 1.14 (d, 6H)
단계 3 : (5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일)메탄올의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(940㎎, 1.70mmol)을 질소 하에서 THF(15㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(97㎎, 2.55mmol)를 천천히 가한 후 반응 온도를 실온으로 올리고 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 물(0.1㎖), 10% 수산화나트륨 수용액(0.2㎖) 그리고 물(0.3㎖) 순으로 적가하여 반응을 종결하였다. 온도를 실온으로 올리고 다이에틸 에테르(15㎖)을 첨가한 후 30분간 교반하였다. 이를 셀라이트 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 (5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-일)메탄올(600㎎, 1.17mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.09 (t, 1H), 1.14 (d, 6H)
단계 4 : 4-(3-( 하이드록시메틸 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필벤젠 -1,3- 다이올의 제조
상기 단계 3에서 제조된 중간체 화합물(70㎎, 0.14mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 목적 화합물(40㎎, 0.12mmol, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.58 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.05 (sept, 1H), 1.03 (d, 6H)
< 실시예 4> N-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일) 메틸 ) 프로피온아마이드의 제조 (I-4)
Figure 112011011261771-pat00079
단계 1 : (5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-일)메탄올(100㎎, 0.19mmol)을 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 녹인 후 트라이에틸아민(81.7㎕, 0.57mmol)을 가하고 0℃로 냉각하였다. 메탄설포닐 클로라이드(30.2㎕, 0.39mmol)를 적가한 후 반응 온도를 실온으로 올리고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축한 다음 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 (5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(95㎎, 0.16mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.10 (dd, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.14 (d, 6H)
단계 2 : 3-( 아지도메틸 )-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(173㎎, 0.29mmol)를 DMF(3㎖)에 녹인 후 소듐 아자이드(76㎎, 1.17mmol)를 가한 후 반응액을 65℃로 가열하며 6시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응용매를 감압증류한 후 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 상기 중간체 화합물 3-(아지도메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸(135㎎, 0.25mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 11H), 7.13 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H,), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.14 (d, 6H)
단계 3 : N-((5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일) 메틸 ) 프로피온아마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(85㎎, 0.16mmol)을 THF(3㎖)에 녹인 후 트라이페닐포스핀(50㎎, 0.19mmol)을 가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물(1.5㎖)을 첨가하고 65℃로 가열하며 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드(3㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각하고 피리딘(27.9㎕, 0.34mmol)을 가하였다. 프로피오닐 클로라이드(15.0㎕, 0.17mmol)를 적가한 후 같은 온도에서 30분, 반응 온도를 실온으로 올려 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 2N-염산, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축한 후, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 N-((5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-일)메틸)프로피온아마이드(50㎎, 0.09mmol, 66%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.21 (m, 10H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.15 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.25 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
단계 4 : N-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일) 메틸 ) 프로피온아마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 중간체 화합물(50㎎, 0.09mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(15㎎, 0.04mmol, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.28 (br t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.02 (sept, 1H), 2.08 (q, 2H), 1.00 (d, 6H), 0.96 (t, 3H)
< 실시예 5> 4-(3-((1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 메틸 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필벤젤 -1,3- 다이올의 제조 (I-5)
Figure 112011011261771-pat00080
단계 1 : 3-((1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 메틸 )-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸의 제조
3-(아지도메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸(65㎎, 0.12mmol)을 바이닐 아세테이트(3㎖)에 녹인 후 가압 하에 100℃로 가열하며 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 3-((1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸(60㎎, 0.11mmol, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.27 (sept, 1H), 1.12 (d, 6H)
단계 2 : 4-(3-((1H-1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 메틸 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필벤젤 -1,3- 다이올의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(55㎎, 0.10mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(10㎎, 0.03mmol, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.08 (sept, 1H), 1.02 (d, 6H)
< 실시예 6> N-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드의 제조 (I-6)
Figure 112011011261771-pat00081
단계 1 : N-((5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드의 제조
3-(아지도메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸(60㎎, 0.11mmol)과 트라이페닐포스핀(35㎎, 0.13mmol)을 이용하여 실시예 4의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 중간체 화합물 N-((5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(싸이오펜-3-일)아이속사졸-3-일)메틸)아세트아마이드(40㎎, 0.072mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 9H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.27 (sept, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.13 (d, 6H)
단계 2 : N-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-( 싸이오펜 -3-일) 아이속사졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(20㎎, 0.05mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.11 (sept, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.03 (d, 6H)
< 실시예 7> 에틸 5-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-3- 카복실레이트의 제조 (I-7)
Figure 112011011261771-pat00082
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4- 바이닐아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(300㎎, 0.50mmol)와 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(29㎎, 0.03mmol)을 질소 기류 하에서 무수 톨루엔(5㎖)에 녹이고 110℃로 가열하여 10분간 교반하였다. 트라이뷰틸(바이닐)틴(0.18㎖, 0.60mmol)을 첨가하고 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-바이닐아이속사졸-3-카복사마이드(240㎎, 0.48mmol, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 11H), 6.85 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.56 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 에틸 5-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-4,5-다 이하이드로아이속 사졸-3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(180㎎, 0.36mmol)를 메틸렌 클로라이드(5㎖)에 녹인 후 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트(60㎎, 0.40mmol)와 탄산칼륨(55㎎, 0.40mmol)을 가하였다. 실온에서 16시간 교반한 후 물로 반응을 종결하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 에틸 5-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트(190㎎, 0.31mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.22 (m, 11H), 6.75 (br t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.06-5.00 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 3.47-3.29 (m, 4H), 3.11 (dd, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.28-1.20 (m, 9H)
단계 3 : 에틸 5-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-4,5-다 이하이드로아이속 사졸-3- 카복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(35㎎, 0.06mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(24㎎, 0.06mmol, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.23-1.18 (m, 9H)
< 실시예 8> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(3-( 에틸카바모일 )-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-8)
Figure 112011011261771-pat00083
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(3-( 에틸카바모일 )-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일)- 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
에틸 5-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트(70㎎, 0.11mmol)를 에틸아민의 30~40% 메탄올 용액(1㎖)에 녹인 후 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(3-(에틸카바모일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일)-아이속사졸-3-카복사마이드(65㎎, 0.11mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.20 (m, 11H), 6.80 (br t, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.54 (br t, 1H), 5.89 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.40-3.22 (m, 5H), 1.28-1.16 (m, 12H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(3-( 에틸카바모일 )-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일)- 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(60㎎, 0.10mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(37㎎, 0.09mmol, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.78 (t, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.36 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.24-1.15 (m, 12H)
< 실시예 9> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N -에틸-4-(3-( 하이드록시메틸 )-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-9)
Figure 112011011261771-pat00084
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이스프로필페닐 )-N-에틸-4-(4,5- 다이하이드로 -3-( 하이드록시메틸 ) 아이속사졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
에틸 5-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트(53㎎, 0.09mmol)을 THF (1㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(3.8㎎, 0.17mmol)를 천천히 가한 후 반응 온도를 실온으로 올리고 밤새 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액과 물로 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이스프로필페닐)-N-에틸-4-(4,5-다이하이드로-3-(하이드록시메틸)아이속사졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(30㎎, 0.05mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 11H), 6.76 (br t, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.64 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.69 (br s, 1H), 1.26-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(3-( 하이드록시메틸 )-4,5- 다이하이드로아이속사졸 -5-일)- 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(25㎎, 0.04mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(15㎎, 0.04mmol, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.62 (t, 1H), 4.28 (dd, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.19 (sept, 1H), 1.23-1.18 (m, 9H)
< 실시예 10> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-10)
Figure 112011011261771-pat00085
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3-카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-사이아노-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(1.14g, 2.30mmol)와 소듐 아자이드(1.50g, 23.0mmol)를 피리딘 (23㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 염화아연(1.57g, 11.5mmol)을 첨가한 후 하루 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석하고 짧은 패드의 셀라이트 545에서 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 2N-염산, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척한 후 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(1.10g, 2.04mmol, 89%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.3 (br s, 1H), 7.44-7.36 (m, 6H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (sept, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.25 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(20㎎, 0.04mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(13㎎, 0.04mmol, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.12 (sept, 1H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
< 실시예 11> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-11)
Figure 112011011261771-pat00086
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(900㎎, 1.67mmol)를 CH3CN(20㎖)에 현탁시킨 후 탄산칼륨 (277㎎, 2.00mmol)과 아이오도메탄(0.12㎖, 2.00mmol)을 가하였다. 1시간 동안 가열 환류한 후 아이오도메탄(0.12㎖, 2.00mmol)을 첨가하였다. 1시간 더 가열 환류한 후 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/물에 분배하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(410㎎, 0.74mmol, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 8H), 7.09 (dd, 2H), 6.88 (br t, 1H), 6.39 (s, 1H),4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.24-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(410㎎, 0.74mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(120㎎, 0.32mmol, 43%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.21-1.16 (m, 9H)
<실시예 12> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-12)
Figure 112011011261771-pat00087
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(900㎎, 1.67mmol)와 아이오도메탄(0.12㎖, 2.00mmol)을 이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(446㎎, 0.81mmol, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(446㎎, 0.81mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(260㎎, 0.70mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<실시예 13> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-13)
Figure 112011011261771-pat00088
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-에틸-1H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(200㎎, 0.37mmol)와 아이오도에탄(35.6㎕, 0.44mmol)을 이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.10mmol, 28%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H), 7.09 (m, 2H), 6.89 (br t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.26 (sept, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(57㎎, 0.10mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(22㎎, 0.06mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.52 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 1.18 (t, 3H)
<실시예 14> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-14)
Figure 112011011261771-pat00089
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2-에틸-2H- 테트라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(200㎎, 0.37mmol)과 아이오도에탄(35.6㎕, 0.44mmol)을 이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드 (140㎎, 0.25mmol, 66%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.13 (m, 2H), 7.10 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.54 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(2-에틸-2H- 테트라졸 -5-일)- 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물 (135㎎, 0.24mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(78㎎, 0.20mmol, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.69 (q, 2H), 3.38 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.59 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<실시예 15> 에틸 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트의 제조 (I-15)
Figure 112011011261771-pat00090
단계 1 : 에틸 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'- 카복실레이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(118㎎, 0.199mmol)와 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (11.5㎎, 0.01mmol) 그리고 에틸 5-(트라이뷰틸스테닐)아이속사졸-3-카복실레이트(102.7㎎, 0.238mmol)을 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(94.8㎎, 0.155mmol, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.79 (s, 2H),4.40 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.27-1.23 (m, 9H)
단계 2 : 에틸 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-카 복실레이 트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(37㎎, 0.086mmol, 56%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 12H)
<실시예 16> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N 3 ,N 3' -다이에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드의 제조 (I-16)
Figure 112011011261771-pat00091
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )- N 3 , N 3' - 다이에틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'-다이카복사마이드의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(486.7㎎, 0.798mmol)를 에탄올(4.89㎖)에 녹인 후 2M-에틸아민(3.99㎖)을 가한 후 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축한 다음 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N3,N3'-다이에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드(415.3㎎, 0.68mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.24 (m, 6H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 12H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N 3 , N 3' - 다이에틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'-다이카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(410.6㎎, 0.675mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(278.3㎎, 0.649mmol, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 12H)
<실시예 17> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-17)
Figure 112011011261771-pat00092
단계 1 : 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(828.4㎎, 1.35mmol)를 THF(13.5㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(77.32㎎, 2.03mmol)를 천천히 가한 후 반응 온도를 실온으로 올리고 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 물(0.08㎖), 10% 수산화나트륨 수용액(0.16㎖), 물(0.24㎖) 순으로 적가하여 반응을 종결하였다. 온도를 실온으로 올리고 다이에틸 에테르(15㎖)을 첨가한 후 30분간 교반하였다. 이를 셀라이트 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(472.5㎎, 0.83mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 9H), 7.13-7.12 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 하이드록시메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물 (511.3㎎, 0.9mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(322.6㎎, 0.83mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 18> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 모폴리노메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-18)
Figure 112011011261771-pat00093
단계 1 : (5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(831.7㎎, 1.465mmol)를 메틸렌 클로라이드(8㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각한 다음 트라이에틸아민(611.87㎕, 4.26mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(226.7㎕, 2.93mmol)를 가한 후 같은 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 완결을 확인한 후 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고 유기층을 추출한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 다음 감압 하에 농축한 후 중간체 화합물 (5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(472.5㎎, 0.83mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.11 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 모폴리노메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(866.4㎎, 1.34mmol)을 DMF(10.9㎖)에 녹인 후 실온에서 모폴린(458.4㎕, 5.36mmol)을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결을 확인한 후 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(741.6㎎, 1.165mmol, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 4H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 1.29-1.20 (m, 9H)
단계 3 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 모폴리노메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(736.6㎎, 1.157mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물 (547㎎, 1.19mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.19 (t, 1H), 2.50 (t, 4H), 1.28-1.17 (m, 9H)
< 실시예 19> 메틸 2-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일) 메톡시 )아세테이트의 제조 (I-19)
Figure 112011011261771-pat00094
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일) 메톡시 )아세테이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(59.1㎎, 0.104mmol)를 CH3CN(1㎖)에 녹인 후 메틸 브로모아세테이트(12.5㎕, 0.135mmol)과 세슘 카보네이트(50.9㎎, 0.156mmol)를 가한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완결을 확인한 후 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고 유기층을 추출한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 다음 감압 하에 농축한 후 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세테이트(20.7㎎, 0.0323mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 메틸 2-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일) 메톡시 )아세테이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(10㎎, 0.0217mmol, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 9H)
< 실시예 20> 3'-(( 다이에틸아미노 ) 메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-20)
Figure 112011011261771-pat00095
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 다이에틸아미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(38.1㎎, 0.059mmol)과o 다이에틸아민(24.4㎕, 0.236mmol)을 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이에틸아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(26.2㎎, 0.042mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.83-6.79(m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.49 (q, 4H), 1.29-1.19 (m, 12H), 1.03 (t, 3H)
단계 2 : 3'-(( 다이에틸아미노 ) 메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(18㎎, 0.04mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.26 (t, 3H), 1.18-1.12 (m, 12H)
< 실시예 21> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N 3 -에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'- 다이카복사마이드의 제조 (I-21)
Figure 112011011261771-pat00096
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )- N 3 -에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'- 다이카복사마이드의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(53㎎, 0.087mmol)와 포타슘 사이아나이드(KCN)(1.4㎎, 0.022mmol)을 7N-암모니아/메탄올(1.45㎖)에 녹인 다음 50℃에서 가압하여 밤새 가열 교반한다. 반응 완결을 확인한 후 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N3-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드(45.8㎎, 0.078mmol, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N 3 -에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'- 다이카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(30.8㎎, 0.077mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 9H)
< 실시예 22> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-((2- 하이드록시에틸아미노 ) 메틸 )-4,5'-바 이아이속 사졸-3- 카복사마이드의 제조 (I-22)
Figure 112011011261771-pat00097
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-((2- 하이드록시에틸아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(50㎎, 0.077mmol)와 하이드록시에틸아민(18.7㎕, 0.309mmol)을 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(42.6㎎, 0.0697mmol, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 1.27-1.19 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-((2- 하이드록시에틸아미노 ) 메틸 )-4,5'-바 이아이속 사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(29.4㎎, 0.068mmol, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 1.25-1.17 (m, 9H)
< 실시예 23> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 모폴린 -4- 카보닐 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-23)
Figure 112011011261771-pat00098
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 모폴리노 -4- 카보닐 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(51.5㎎, 0.0845mmol)와 모폴린(72.13㎕, 0.845mmol)을 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(32.6㎎, 0.05mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 9H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.78-3.76 (m, 6H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 모폴리노 -4- 카보닐 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(15.2㎎, 0.032mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.82-3.78 (m, 6H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 24> 5-(5- 클로로 -2,4- 다이하이드록시페닐 )-N-에틸-3'-( 하이드록시메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-24)
Figure 112011011261771-pat00099
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 클로로페닐 )-N-에틸-3'-( 하이드록시메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(71.8㎎, 0.12mmol)과 리튬 알루미늄 하이드라이드(6.78㎎, 0.178mmol)를 이용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(17㎎, 0.03mmol, 25%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 9H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.47 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
단계 2 : 5-(5- 클로로 -2,4- 다이하이드록시페닐 )-N-에틸-3'-( 하이드록시메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(8㎎, 0.02mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
< 실시예 25> 에틸 5-(5- 클로로 -2,4- 다이하이드록시페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'- 카복실레이트의 제조 (I-25)
Figure 112011011261771-pat00100
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-클로로페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(21.3㎎, 0.0353mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(7.2㎎, 0.017mmol, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.23 (t, 3H)
< 실시예 26> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'- 카복시산의 제조 (I-26)
Figure 112011011261771-pat00101
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-카복시산의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(97.5㎎, 0.16mmol)을 THF/물(2.5㎖/1.65㎖) 혼합용매에 녹인 후 0℃로 냉각한 다음 2N-LiOH(99.7㎕)을 천천히 적가한다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반 후 2N-염산을 첨가하여 pH를 4에 맞춘다. 그리고 나서 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고 유기층을 추출한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 다음 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복시산(86.1㎎, 0.148mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-카복시산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(42.1㎎, 0.0723mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(27㎎, 0.68mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br, 1H), 9.97 (br, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 9H)
< 실시예 27> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 에틸아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-27)
Figure 112011011261771-pat00102
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 에틸아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-(3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(52.2㎎, 0.081mmol)와 2N-에틸아민(161.7㎕, 0.323mmol)을 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법을 이용하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((에틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(38.8㎎, 0.065mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 1.24-1.20 (m, 9H), 1.07 (t, 3H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 에틸아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(27.0㎎, 0.064mmol, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 9H), 0.99 (t, 3H)
< 실시예 28> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 플루오로메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-28)
Figure 112011011261771-pat00103
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 플루오로메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(50㎎, 0.077mmol)를 CH3CN(1㎖)에 녹인 후 포타슘 플루오라이드(KF)(8.99㎎, 0.154mmol)와 18-크라운-6(2㎎, 0.0077mmol)를 가한 후 실온에서 24시간 동안 반응하였다. 반응 완결을 확인한 후 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(플루오로메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(34.2㎎, 0.06mmol, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.254 (m, 9H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 플루오로메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(15.0㎎, 0.038mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 29> 5-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-1H- 파이라졸 -4-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-29)
Figure 112011011261771-pat00104
단계 1 : 에틸 5-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복실레이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도-1H-파이라졸-3-카복사마이드(79㎎, 0.13mmol)와 에틸 5-(트라이뷰틸스테닐)아이속사졸-3-카복실레이트(62.77㎎, 0.145mmol)를 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 제조하여 중간체 화합물 에틸 5-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복실레이트(47㎎, 0.077mmol, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.24 (m, 9H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.27-1.23 (m, 9H)
단계 2 : 5-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-1H- 파이라졸 -4-일)-N-에틸아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 2M-에틸아민(0.386㎖)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-1H-파이라졸-4-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(14.3㎎, 0.023mmol, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 10H), 6.93-6.91 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.06 (s, 4H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 6H), 1.01 (d, 6H)
단계 3 : 5-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-1H- 파이라졸 -4-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(6㎎, 0.014mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 1.21 (q, 6H), 1.07 (d, 6H)
< 실시예 30> 3'-( 아미노메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페 닐 )-N- 에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카복사마이드의 제조 (I-30)
Figure 112011011261771-pat00105
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3'-((1,3- 다이옥소아이소인돌린 -2-일) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(43.7㎎, 0.068mmol)를 CH3CN(1㎖)에 녹인 후 프탈이미드 포타슘염(37.6㎎, 0.203mmol)을 가한 후 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응 완결을 확인한 후 실온으로 냉각한 후 고체를 여과한 다음 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-((1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드 (44.8㎎, 0.0642mmol, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.39-7.12 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.79 (2H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 9H)
단계 2 : 3'-( 아미노메틸 )-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )일)-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 에탄올(0.74㎖)에 녹인 후 메틸아민(40% w/w 수용액)(74.4㎕)를 가한 후 5.5시간 동안 가열 환류한 다음 다시 메틸아민(40% w/w 수용액)(12.4㎕)를 가한 후 1시간 동안 더 가열 환류한다. 반응 완결을 확인한 후 실온으로 냉각한 후 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 3'-(아미노메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)일)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(41.9㎎, 0.074mmol, 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.26 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.70 (2H), 3.39 (q, 2H), 3.30 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 9H)
단계 3 : 3'-( 아미노메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(20.7㎎, 0.0365mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(16.1㎎, 0.04mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 9H)
< 실시예 31> 3'-( 아세트아미도메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-31)
Figure 112011011261771-pat00106
단계 1 : 3'-( 아세트아미도메틸 )-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
3'-(아미노메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)일)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(21.5㎎, 0.038mmol)를 메틸렌 클로라이드(1㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각한 다음 아세트산 무수물(7㎕)와 피리딘(12.3㎕)을 가한 후 같은 온도에서 30분간 교반한다. 반응 완결을 확인한 후 메틸렌 클로라이드/물에 분배하고 유기층을 추출한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조한 다음 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 고체를 여과한 다음 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 3'-(아세트아미도메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(14㎎, 0.023mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m, 9H), 7.14-6.85 (m, 2H), 6.83 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 9H)
단계 2 : 3'-( 아세트아미도메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(7.2㎎, 0.016mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H), 1.17 (d, 6H)
< 실시예 32> (5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일)메틸 메탄설포네이트의 제조 (I-32)
Figure 112011011261771-pat00107
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(20.2㎎, 0.03mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(17.1㎎, 0.036mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 33> 2-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이스프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일) 메톡시 )아세트산의 제조 (I-33)
Figure 112011011261771-pat00108
단계 1 : 2-((5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일) 메톡시 )아세트산의 제조
메틸 2-((5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세테이트(24.3㎎, 0.038mmol)와 2N-LiOH (23.8㎕)를 실시예 26의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 중간체 화합물 2-((5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세트산(15㎎, 0.024mmol, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.13 (m, 9H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.69 (s 1H), 6.26 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 3H), 1.20-1.07 (m, 9H)
단계 2 : 2-((5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이스프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3'-일) 메톡시 )아세트산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(3.5㎎, 0.008mmol, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.09 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 9H)
< 실시예 34> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 프로피온아미도메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-34)
Figure 112011011261771-pat00109
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 프로피온아미도메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
3'-(아미노메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(32.5㎎, 0.057mmol)와 프로피온산 무수물(11㎕, 0.086mmol)를 실시예 31의 단계 1과 같은 방법으로 반응시켜 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(프로피온아미도메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(33.9㎎, 0.0544mmol, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.22 (q, 2H), 1.27-1.13 (m, 12H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 프로피온아미도메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(10.4㎎, 0.024mmol, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.40-4.39 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.24 (q, 2H), 1.25-1.10 (m, 12H)
< 실시예 35> 3 '-( 사이아노메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-35)
Figure 112011011261771-pat00110
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3'-( 사이아노메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(55.1㎎, 0.085mmol), 포타슘 사이아나이드 (KCN)(22.2㎎, 0.034mmol)과 18-크라운-6(4.5㎎, 0.017mmol)를 이용하여 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-(사이아노메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(48.1㎎, 0.083mmol, 98%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 9H)
단계 2 : 3'-( 사이아노메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(15.0㎎, 0.037mmol, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.19-1.16 (m, 6H)
< 실시예 36> 3'-((2-아미노-2- 옥소에톡시 ) 메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조 (I-36)
Figure 112011011261771-pat00111
단계 1 : 3'-((2-아미노-2- 옥소에톡시 ) 메틸 )-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'-바 이아이속 사졸-3- 카복사마이드의 제조
메틸 2-((5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세테이트(34㎎, 0.053mmol), 포타슘 사이아나이드(KCN)(0.86㎎, 0.25mmol)을 7N-NH3/MeOH(0.89㎖)에 녹인 후 실시예 21의 단계 1과 동일한 방법을 이용하여 중간체 화합물 3'-((2-아미노-2-옥소에톡시)메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(29.5㎎, 0.047mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 3'-((2-아미노-2- 옥소에톡시 ) 메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'-바 이아이속 사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(30.8㎎, 0.077mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 37> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'- 메틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-37)
Figure 112011011261771-pat00112
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'- 메틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(102㎎, 0.17mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(9.9㎎, 0.001mmol)와 에틸 5-(트라이뷰틸스테닐)아이속사졸-3-카복실레이트(76.3㎎, 0.205mmol)를 이용하여 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-메틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(57.9㎎, 0.104mmol, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.84 (s,2H), 4.48 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'- 메틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(35㎎, 0.094mmol, 91%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 9H)
< 실시예 38> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(피페리딘-1- 일메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-38)
Figure 112011011261771-pat00113
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(피페리딘-1- 일메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(102㎎, 0.16mmol)와 피페리딘(62.8㎕, 0.64mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(피페리딘-1-일메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(96㎎, 0.15mmol, 95%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.51 (s,1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 4H), 3.30 (sept, 1H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(피페리딘-1- 일메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(96㎎, 0.15mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(61㎎, 0.14mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.47-1.46 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 39> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-39)
Figure 112011011261771-pat00114
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(46.2㎎, 0.072mmol)와 피롤리딘(25㎕, 0.286mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(44.4㎎, 0.072mmol, 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (s, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(31.5㎎, 0.0715mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.64 (s, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 40> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-40)
Figure 112011011261771-pat00115
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )-4,5'-바 이아이속 사졸-3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(42㎎, 0.065mmol)와 아이소프로필아민(22.3㎕, 0.26mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((아이소프로필아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(35㎎, 0.057mmol, 88%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.81 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.04 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N -에틸-3'-(( 아이소프로필아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(35㎎, 0.057mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(22㎎, 0.053mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18-1.14 (s, 12H)
< 실시예 41> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-41)
Figure 112011011261771-pat00116
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(55.1㎎, 0.085mmol)와 50% 수용액의 다이메틸아민(0.5㎖, 0.34mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이메틸아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(50.8㎎, 0.085mmol, 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.16 (m, 2H), 6.83 (t, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(30.3㎎, 0.0731mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 42> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-42)
Figure 112011011261771-pat00117
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸메탄설포네이트(50.9㎎, 0.08mmol)와 40% 수용액의 메틸아민 (0.5㎖, 0.32mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((메틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(45.8㎎, 0.08mmol, 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 9H), 7.15 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(29.0㎎, 0.07mmol, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<실시예 43> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-43)
Figure 112011011261771-pat00118
단계 1 : 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(49.8㎎, 0.08mmol)와 1-메틸피페라진(34.2㎕, 0.31mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(50.1㎎, 0.08mmol, 99%)를 얻었다
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.48 (br, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-4,5'-바 이아이속 사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(29.4㎎, 0.062mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.53 (br, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
<실시예 44> 3'-((알릴아미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-44)
Figure 112011011261771-pat00119
단계 1 : 3'-(( 알릴아미노 ) 메틸 )-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(50.5㎎, 0.078mmol)와 알릴아민(23.5㎕, 0.313mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 3'-((알릴아미노)메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(32.6㎎, 0.054mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.86 (ddt, 1H), 5.19-5.11 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 3'-((알릴아미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(32㎎, 0.078mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(20㎎, 0.047mmol, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.88 (ddt, 1H), 5.22 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.23-3.16 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<실시예 45> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이프로필아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-45)
Figure 112011011261771-pat00120
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 다이프로필아미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(50.5㎎, 0.078mmol)와 다이프로필아민(42.9㎕, 0.31mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이프로필아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(42.8㎎, 0.066mmol, 84%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.24 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 2.37-2.33 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 4H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (d, 6H), 0.83 (t, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 다이프로필아미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(42㎎, 0.065mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(32.3㎎, 0.068mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.50 (sext, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H), 0.88 (t, 6H)
<실시예 46> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오펜-3-일)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-46)
Figure 112011011261771-pat00121
단계 1 : 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오펜-3-일)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(123㎎, 0.21mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(12㎎, 0.013mmol)과 3-(싸이오펜-3-일)-5-(트라이페닐스태닐)아이속사졸(182㎎, 0.41mmol)을 이용하여 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오펜-3-일)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(104㎎, 0.17mmol, 81%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 7H), 7.18-7.04 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.28-1.22 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 싸이오펜 -3-일)-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(104㎎, 0.17mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(31㎎, 0.07mmol, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 47> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-47)
Figure 112011011261771-pat00122
단계 1 : 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트(41㎎, 0.064mmol)와 싸이오모폴린(24.3㎕, 0.26mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(27㎎, 0.043mmol, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 9H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(27㎎, 0.043mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(21㎎, 0.045mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.76-2.74 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 48> 3'-사이아노-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-48)
Figure 112011011261771-pat00123
단계 1 : 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-사이아노-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N3-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드(35㎎, 0.059mmol)를 DMF(0.7㎖)에 녹인 후 싸이오닐 클로라이드(6.5㎕, 0.089mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사에 물과 소금물을 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-사이아노-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(30㎎, 0.053mmol, 90%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.33 (m, 9H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.35 (sept, 1H), 1.27-1.24 (m, 9H)
단계 2 : 3'- 사이아노 -5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(48㎎, 0.083mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(17㎎, 0.044mmol, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 49> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-페닐-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-49)
Figure 112011011261771-pat00124
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'- 페닐 -4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(193㎎, 0.32mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(19㎎, 0.016 mmol)과 5-(트라이페닐스태닐)-3-페닐아이속사졸(211㎎, 0.48mmol)을 이용하여 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-페닐-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(139㎎, 0.23mmol, 70%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 9H), 7.18-7.08 (m, 6H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.33 (sept, 1H), 1.29-1.22 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'- 페닐 -4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(138㎎, 0.23mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(97㎎, 0.22mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<실시예 50> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-50)
Figure 112011011261771-pat00125
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-( 싸이오모폴린 -4- 카보닐 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(68㎎, 0.11mmol)와 싸이오모폴린(104㎕, 1.12mmol)을 이용하여 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(39㎎, 0.05mmol, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 9H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(38㎎, 0.05mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(25㎎, 0.06mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.73-2.67 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 51> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-(다이메톡시메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-51)
Figure 112011011261771-pat00126
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'- 포밀 -4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(55㎎, 0.097mmol)를 메틸렌 클로라이드(1㎖)에 녹인 후 PCC(32㎎, 0.15mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-포밀-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(53㎎, 0.093mmol, 95%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 6H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.33 (sept, 1H), 1.27-1.22 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3'-( 다이메톡시메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(52㎎, 0.093mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(19㎎, 0.033mmol, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
< 실시예 52> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 메톡시이미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-52)
Figure 112011011261771-pat00127
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 메톡시이미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-포밀-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎, 0.09mmol)를 메틸렌 클로라이드/메탄올(0.46㎖/0.46㎖)에 녹인 후 메톡실아민 염산염(11.25㎎, 0.14mmol)와 탄산칼륨(19㎎, 0.14mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사에 물과 소금물을 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((메톡시이미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(41㎎, 0.69mmol, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 6H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N -에틸-3'-(( 메톡시이미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(40㎎, 0.069mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(27㎎, 0.063mmol, 92%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 53> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 하이드록시이미노 ) 메틸 )-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-53)
Figure 112011011261771-pat00128
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-3'-(( 하이드록시이미노 ) 메틸 )-4,5'-바이아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-포밀-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(49㎎, 0.087mmol)와 하이드록실아민 염산염(8.43㎎, 0.13 mmol)를 이용하여 실시예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((하이드록시이미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(43㎎, 0.074mmol, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 6H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N -에틸-3'-(( 하이드록시이미노 ) 메틸 )-4,5'-바이아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(43㎎, 0.074mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적화합물(23㎎, 0.057mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 54> 3'-(( 알릴옥시이미노 ) 메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-54)
Figure 112011011261771-pat00129
단계 1 : 3'-(( 알릴옥시이미노 ) 메틸 )-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
출발물질 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-포밀-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(73㎎, 0.129mmol)와 O-알릴하이드록시아민(21㎎, 0.19mmol)를 이용하여 실시예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3'-((알릴옥시이미노)메틸)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(56㎎, 0.089mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 6H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 5.38-5.26 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.70-4.68 (m,2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.32 (sept, 1H), 1.28-1.20 (m, 9H)
단계 2 : 3'-(( 알릴옥시이미노 ) 메틸 )-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(55㎎, 0.089mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(30㎎, 0.068mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (ddt, 1H), 5.30 (dd, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 55> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 에톡시이미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-55)
Figure 112011011261771-pat00130
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 에톡시이미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-포밀-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(64㎎, 0.11mmol)와 O-에틸하이드록시아민(17㎎, 0.17mmol)를 이용하여 실시예 52의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3'-((에톡시이미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드(49㎎, 0.08mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.51-7.32 (m, 6H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.28-4.22 (m,2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.35-1.22 (m, 12H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3'-(( 에톡시이미노 ) 메틸 )-N-에틸-4,5'- 바이아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(49㎎, 0.08mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(35㎎, 0.08mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 56> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N 3 -에틸- N 3' - 메틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'- 다이카복사마이드의 제조 (I-56)
Figure 112011011261771-pat00131
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )- N 3 -에틸- N 3 ' - 메틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'-다이카복사마이드의 제조
에틸 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트(37.4㎎, 0.061mmol)와 40% 메틸아민 수용액(47.6㎕, 0.061mmol)을 이용하여 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N3-에틸-N3'-메틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드(32.6㎎, 0.055mmol, 90%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.25 (m, 9H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 2.94 (d, 3H), 1.28-1.20 (m, 9H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )- N 3 -에틸- N 3 ' - 메틸 -4,5'- 바이아이속사졸 -3,3'-다이카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(32㎎, 0.055mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(13㎎, 0.032mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.42 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 57> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 트라이플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-57)
Figure 112011011261771-pat00132
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4- 사이아노 -N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(2.18g, 3.65mmol)와 시안화구리(I)(1.31g, 14.6mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(211㎎, 0.18mmol)을 질소 기류하에서 무수 CH3CN(35㎖)에 녹인 후 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이를 짧은 패드의 셀라이트 545에서 여액 중에 고체가 생성되지 않을 때까지 여과하고, 그 여액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-사이아노-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(1.16g, 2.34mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 10H), 6.71 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-( N' - 하이드록시카밤이미도일 ) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(667㎎, 1.34mmol)을 에탄올(15㎖)에 녹인 후 하이드록실아민 염산염(468㎎, 6.73mmol), 탄산수소나트륨(565㎎, 6.73mmol)을 가하였다. 반응액을 16시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(690㎎, 1.30mmol, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 11H), 7.07 (br m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 3 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 트라이플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(91㎎, 0.17mmol)을 톨루엔(3㎖)에 녹인 후 피리딘(20.8㎕, 0.26mmol)을 가하고 0℃로 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물 (35.8㎕, 0.26mmol)을 적가한 후 같은 온도에서 30분, 반응 온도를 실온으로 올려 1시간 교반한 다음 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축한 다음 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드/물에 분배하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 2N-염산, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(75㎎, 0.12mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 8H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (br t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 4 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 트라이플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(50㎎, 0.12mmol, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.29-1.20 (m, 9H)
< 실시예 58> 메틸 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-1,2,4-옥 사다 이아졸-5- 카복실레이트의 제조 (I-58)
Figure 112011011261771-pat00133
단계 1 : 에틸 3-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-1,2,4-옥 사다 이아졸-5- 카복실레이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(300㎎, 0.57mmol), 피리딘(0.14㎖, 1.70mmol)과 에틸 클로로옥소아세테이트(95.1㎕, 0.26mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 에틸 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(225㎎, 0.37mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 6.86 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.26-1.21 (m, 9H)
단계 2 : 메틸 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-1,2,4-옥 사다 이아졸-5- 카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(20㎎, 0.03mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(14㎎, 0.03mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.26-1.17 (m, 9H)
< 실시예 59> 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N-에틸-1,2,4-옥 사다 이아졸-5- 카복사마이드의 제조 (I-59)
Figure 112011011261771-pat00134
단계 1 : 3-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N-에틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조
에틸 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(30㎎, 0.05mmol)와 에틸아민의 30~40% 메탄올 용액(1㎖)를 이용하여 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드(30㎎, 0.05mmol, 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 8H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.50-3.29 (m, 5H), 1.27-1.19 (m, 12H)
단계 2 : 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N-에틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(28㎎, 0.05mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(16㎎, 0.04mol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.40 (quint, 4H), 3.19 (sept, 1H), 1.29-1.19 (m, 12H)
< 실시예 60> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-60)
Figure 112011011261771-pat00135
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(345㎎, 0.65mmol)와 아세트산 무수물(92.5㎕, 0.98mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(280㎎, 0.51mmol, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(140㎎, 0.38mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 61> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-61)
Figure 112011011261771-pat00136
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol)와 벤조일 클로라이드(19.8㎕, 0.17mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(40㎎, 0.06mmol, 57%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.18-7.16 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 페닐 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(37㎎, 0.06mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(18㎎, 0.04mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 62> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-에틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-62)
Figure 112011011261771-pat00137
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-에틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol)와 프로피오닐 클로라이드 (19.7㎕, 0.23mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(58㎎, 0.10mmol, 67%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (br t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.79 (q, 2H), 1.30-1.21 (m, 6H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-에틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(53㎎, 0.09mmol)를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(26㎎, 0.07mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 63> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 퓨란 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-63)
Figure 112011011261771-pat00138
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 퓨란 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(70㎎, 0.13mmol)와 퓨란-2-카보닐 클로라이드 (19.6㎕, 0.20mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(퓨란-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(43㎎, 0.07mmol, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 6H), 7.21 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.06 (br t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 퓨란 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(39㎎, 0.06mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(22㎎, 0.05mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 64> 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N,N- 다이메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조 (I-64)
Figure 112011011261771-pat00139
단계 1 : 3-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N,N-다이메틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조
에틸 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(75㎎, 0.11mmol)과 50% 다이메틸아민 수용액(0.5㎖)을 이용하여 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N,N-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드(25㎎, 0.04mmol, 38%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.41-7.23 (m, 8H), 7.14 (m, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N,N-다이메틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(15㎎, 0.04mmol, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (sept, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
< 실시예 65> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 아이소프로필 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-65)
Figure 112011011261771-pat00140
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 아이소프로필 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(70㎎, 0.13mmol)와 아이소뷰티릴 클로라이드 (20.8㎕, 0.20mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-아이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.10mmol, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H), 7.17-7.15 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 3.13 (sept, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 아이소프로필 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(30㎎, 0.07mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.18 (sept, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 66> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-66)
Figure 112011011261771-pat00141
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol)를 트라이메틸 오쏘포메이트(1㎖)에 녹인 후 p-톨루엔설포닐산 일수화물(2.1㎎, 0.01mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 이를 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(45㎎, 0.08mmol, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.13 (dd, 2H), 6.89 (br t, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(25㎎, 0.07mmol, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 67> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-67)
Figure 112011011261771-pat00142
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
에틸 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(80㎎, 0.12mmol)와 모폴린(53㎕, 0.61mmol)을 이용하여 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴린-4-카보닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.09mmol, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.13 (dd, 2H), 6.80 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.76 (br t, 6H), 3.63 (br t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴린 -4- 카보닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(36㎎, 0.08mmol, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
< 실시예 68> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-68)
Figure 112011011261771-pat00143
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
에틸 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(90㎎, 0.12mmol)와 피롤리딘 (114㎕, 1.37mmol)을 이용하여 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(31㎎, 0.05mmol, 35%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 8H), 7.12 (dd, 2H), 6.87 (br t, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.67 (br t, 2H), 3.62 (br t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(17㎎, 0.04mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
< 실시예 69> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-69)
Figure 112011011261771-pat00144
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(148㎎, 0.23mmol)를 DMF(3㎖)에 녹인 후 피롤리딘(1㎖)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기층을 2N-염산, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 이를 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(108㎎, 0.18mmol, 79%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.21 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.98 (s, 4H), 3.50-3.42 (m, 6H), 3.29 (sept, 1H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(34㎎, 0.06mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(18㎎, 0.04mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 6H)
< 실시예 70> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 트라이클로로메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-70)
Figure 112011011261771-pat00145
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 트라이클로로메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(100㎎, 0.19mmol)와 트라이클로로아세트산 무수물(51.8㎕, 0.28mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(75㎎, 0.11mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 8H), 7.13 (d, 2H), 6.83 (br, 1H), 4.94 (s, 2H),4.90 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 트라이클로로메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(35㎎, 0.23mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(20㎎, 0.04mmol, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
< 실시예 71> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-71)
Figure 112011011261771-pat00146
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(187.5㎎, 0.29mmol)와 피페리딘(0.28㎖, 2.86mmol)을 이용하여 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(114㎎, 0.18mmol, 64%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.47 (br m, 6H), 3.28 (sept, 1H), 1.56 (br m, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(54㎎, 0.12mmol, 66%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.58 (br m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.68 (br m, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 72> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-( 다이메틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-72)
Figure 112011011261771-pat00147
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-( 다이메틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(185㎎, 0.28mmol)와 50% 다이메틸아민 수용액(1.5㎖)을 이용하여 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(다이메틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(135㎎, 0.23mmol, 82%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (br t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 8H), 7.24 (dd, 2H), 6.46(s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.03 (s, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-( 다이메틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(66㎎, 0.16mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.19-3.14 (m, 7H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 73> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 모폴리노 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조 (I-73)
Figure 112011011261771-pat00148
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 모폴리노 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(148㎎, 0.23mmol)와 모폴린(1㎖)을 이용하여 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-모폴리노-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(97㎎, 0.15mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.22 (dd, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.50-3.43 (m, 6H), 3.29 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 모폴리노 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(18㎎, 0.03mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(9㎎, 0.02mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
< 실시예 74> 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N,N- 다이에틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조 (I-74)
Figure 112011011261771-pat00149
단계 1 : 3-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N,N-다이에틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조
에틸 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트(65㎎, 0.10mmol)와 다이에틸아민(102.5㎕, 0.99mmol)을 이용하여 실시예 16의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N,N-다이에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드(34㎎, 0.05mmol, 54%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 8H), 7.14 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.52 (q, 2H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.29 (sept, 1H), 1.27-1.20 (m, 12H), 1.16 (t, 3H)
단계 2 : 3-(5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-N,N-다이에틸-1,2,4- 옥사다이아졸 -5- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(21㎎, 0.04mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.17 (t, 3H)
< 실시예 75> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-75)
Figure 112011011261771-pat00150
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol)와 메톡시아세틸 클로라이드 (15.6㎕, 0.17mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(45㎎, 0.08mmol, 68%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.15 (dd, 2H), 6.95 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.51-3.42 (m, 5H), 3.29 (sept, 1H), 1.25 (t, 13H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(40㎎, 0.07mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(23㎎, 0.06mmol, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 76> 4-(5-( 다이에틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-76)
Figure 112011011261771-pat00151
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-( 다이에틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(65㎎, 0.10mmol)와 다이에틸아민(102.5㎕, 0.99mmol)을 이용하여 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(다이에틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(10㎎, 0.02mmol, 16%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.37-3.24 (m, 4H), 1.30-1.16 (m, 15H)
단계 2 : 4-(5-( 다이에틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(6㎎, 0.01mmol, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.42-3.33 (m, 6H), 3.17 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 77> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 싸이오펜 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-77)
Figure 112011011261771-pat00152
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 싸이오펜 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(70㎎, 0.13mmol)와 싸이오펜 2-카보닐 클로라이드(21㎕, 0.20mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(싸이오펜-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(35㎎, 0.06mmol, 43%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 7H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 싸이오펜 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(20㎎, 0.05mmol, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
< 실시예 78> 4-(5-아미노-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-78)
Figure 112011011261771-pat00153
단계 1 : 4-(5-아미노-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.09mmol)를 DMF(1㎖)에 녹인 후 암모니아수(0.5㎖)을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서 반응액에 암모니아수(0.5㎖)을 더 가하고 실온에서 밤새 교반한 다음 메탄올로 반응을 종결하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 4-(5-아미노-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(41.5㎎, 0.07mmol, 82%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.22 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 4-(5-아미노-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(41㎎, 0.07mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(24㎎, 0.06mmol, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 79> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-79)
Figure 112011011261771-pat00154
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(45㎎, 0.07mmol)와 40% 메틸아민 수용액(0.5㎖)을 이용하여 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(28.5㎎, 0.05mmol, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 8H), 7.23 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메틸아미노 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(28㎎, 0.05mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(16㎎, 0.04mmol, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
<실시예 80> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-하이드록시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-80)
Figure 112011011261771-pat00155
단계 1 : 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-하이드록시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(100㎎, 0.19mmol)를 아세톤(3㎖)에 녹인 후 탄산칼륨(43.1㎎, 0.31mmol)을 가하고 0℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포메이트(30㎕, 0.31mmol)를 적가한 후 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 한데 모아 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 진공 건조한 다음, 피리딘(3㎖)에 녹였다. 반응액을 밤새 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드에 녹이고 2N-염산, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-하이드록시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(65㎎, 0.12mmol, 62%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 9H), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.51 (quint, 2H), 3.33 (sept, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 하이드록시 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)아이속사졸-3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(35㎎, 0.06mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(22㎎, 0.06mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
<실시예 81> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-81)
Figure 112011011261771-pat00156
단계 1 : (3-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-1,2,4-옥 사다 이아졸-5-일) 메틸 아세테이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(200㎎, 0.38mmol)와 아세톡시아세틸 클로라이드 (44.7㎕, 0.42mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸 아세테이트(167㎎, 0.27mmol, 72%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.14 (dd, 2H), 6.91 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 하이드록시메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 메탄올(3㎖)에 녹인 후 탄산칼륨 (41.6㎎, 0.30mmol)을 가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(142㎎, 0.25mmol, 91%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 8H), 7.12 (dd, 2H), 6.98 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 3 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 하이드록시메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(25㎎, 0.04mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(16㎎, 0.04mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 82> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 머캅토 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-82)
Figure 112011011261771-pat00157
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 머캅토 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(80㎎, 0.15mmol)를 CH3CN(3㎖)에 녹인 후 1,1-싸이오카보닐다이이미다졸(40.5㎎, 0.23mmol)을 한번에 가하였다. 현탁 상태가 된 반응액에 1,8-다이아카바이사이클로[5,4,0]운데-7-센(90.5㎕, 0.61mmol)을 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응액에 1,1-싸이오카보닐다이이미다졸(67.4㎎, 0.38mmol)을 더 가하고 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응액을 물(10㎖)에 부어 반응을 종결하고 2N-염산으로 중화하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기층을 한데 모아 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-머캅토-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol, 69%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 9H), 7.19 (dd, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.47 (quint, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 머캅토 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(45㎎, 0.08mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(21㎎, 0.05mmol, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<실시예 83> (S)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-83)
Figure 112011011261771-pat00158
단계 1 : (S)-1-(3-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)에틸 아세테이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(100㎎, 0.19mmol)와 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드(26.3㎕, 0.21mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-1-(3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸 아세테이트(69㎎, 0.11mmol, 58%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 8H), 7.14 (dd, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.98 (q, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : (S)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(45㎎, 0.07mmol)과 탄산칼륨(11㎎, 0.08mmol)을 이용하여 실시예 81의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 (S)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(14㎎, 0.02mmol, 33%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.13 (dd, 2H), 6.98 (br t, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 3.13 (br d, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 3 : (S)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(20㎎, 0.03mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(13㎎, 0.03mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.04 (q, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 84> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-84)
Figure 112011011261771-pat00159
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎, 0.10mmol)와 4-메톡시벤조일 클로라이드(19.2㎕, 0.14mmol)을 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(29㎎, 0.05mmol, 47%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.24-7.17 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(16.5㎎, 0.04mmol, 79%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (dd, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
<실시예 85> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-나이트로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-85)
Figure 112011011261771-pat00160
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(4- 나이트로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(80㎎, 0.15mmol)와 4-나이트로벤조일 클로라이드(42㎎, 0.23mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-나이트로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(80㎎, 0.12mmol, 80%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 나이트로페닐 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(45㎎, 0.09mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.19 (sept, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 86> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메톡시 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-86)
Figure 112011011261771-pat00161
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메톡시 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-하이드록시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(65㎎, 0.12mmol)를 DMF(1㎖)에 녹인 후 탄산칼륨(40.5㎎, 0.29mmol)을 가하였다. 이어서 아이오도메탄(18.2㎕, 0.29mmol)을 가하고 반응액을 밤새 교반한 후, 물로 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 한데 모아 2N-염산, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메톡시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(55㎎, 0.10mmol, 82%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 8H), 7.18 (dd, 2H), 6.83 (br t, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메톡시 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(37㎎, 0.10mmol, 98%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.38 (q, 2H), 3.20 (sept, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.22 (d, 6H), 1.21 (t, 3H)
<실시예 87> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메틸싸이오)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-87)
Figure 112011011261771-pat00162
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메틸싸이오 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-머캅토-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.10mmol)와 아이오도메탄 (16.4㎕, 0.26mmol)을 이용하여 실시예 86의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메틸싸이오)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(45㎎, 0.08mmol, 73%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.18 (dd, 2H), 6.97 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 메틸싸이오 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(22㎎, 0.05mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 88> 4-(5-사이클로펜틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-88)
Figure 112011011261771-pat00163
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-(5- 사이클로펜틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol)와 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(20.7㎕, 0.17mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(5-사이클로펜틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(41㎎, 0.07mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 8H), 7.18-7.16 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
단계 2 : 4-(5-사이클로펜틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(38㎎, 0.06mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(23㎎, 0.05mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.44-3.34 (m, 3H), 3.17 (sept, 1H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 89> 4-(5-사이클로헥실-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-89)
Figure 112011011261771-pat00164
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-(5- 사이클로헥실 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol)와 사이클로헥산카보닐 클로라이드(22.8㎕, 0.17mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(5-사이클로헥실-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(42㎎, 0.07mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 4-(5- 사이클로헥실 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(39㎎, 0.06mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(21㎎, 0.05mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 3H), 1.50-1.29 (m, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
<실시예 90> 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드의 제조 (I-90)
Figure 112011011261771-pat00165
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-(4- 에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.11mmol)를 피리딘(3㎖)에 녹인 후 p-에톡시벤조일 클로라이드(31.4㎎, 0.17mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(55㎎, 0.08mmol, 74%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-(4- 에톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(25㎎, 0.05mmol, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.17 (sept, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
< 실시예 91> 4-(5-(2- 클로로 -1-하이드록시에틸)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-91)
Figure 112011011261771-pat00166
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-바이닐-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)아이속사졸-3-카복사마이드(150㎎, 0.28mmol)를 톨루엔(3㎖)에 녹인 후 피리딘(69㎕, 0.85mmol)과 아크릴로일 클로라이드(34.6㎕, 0.43mmol)를 이용하여 실시예 57의 단계 3과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-바이닐-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(82㎎, 0.14mmol, 51%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.14 (dd, 2H), 7.00 (br t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.45-6.41 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 옥시란 -2-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(40㎎, 0.07mmol)과 벤조나이트릴(11㎕, 0.11mmol)을 메탄올(1㎖)에 녹인 후 탄산수소칼륨(7.1㎎, 0.07mmol)을 가하였다. 과산화수소수(11㎕, 0.11mmol)를 적가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축한 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(옥시란-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(20㎎, 0.03mmol, 49%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.14 (dd, 2H), 6.92 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.21 (d, 6H)
단계 3 : 4-(5-(2- 클로로 -1-하이드록시에틸)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-5-(2,4- 다이하이드록시 -5-아이소프로필페닐)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(20㎎, 0.03mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(13㎎, 0.03mmol, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 1.23 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 92> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴리노메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-92)
Figure 112011011261771-pat00167
단계 1 : (3-(5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-3-( 에틸카바모일 ) 아이속사졸 -4-일)-1,2,4-옥 사다 이아졸-5-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(143㎎, 0.25mmol)와 메탄설포닐 클로라이드(39㎕, 0.50mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 (3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸 메탄설포네이트(146㎎, 0.23mmol, 90%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.11 (dd, 2H), 6.83 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.22 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴리노메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(69㎎, 0.11mmol)과 모폴린(37.3㎕, 0.43mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴리노메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(67㎎, 0.10mmol, 98%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.15 (dd, 2H), 6.95 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (sept, 1H), 2.53 (t, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
단계 3 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 모폴리노메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(48㎎, 0.10mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (t, 4H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.60 (t, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
< 실시예 93> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-93)
Figure 112011011261771-pat00168
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸 메탄설포네이트(67㎎, 0.10mmol)와 50% 다이메틸아민 수용액(0.5㎖)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(56㎎, 0.09mmol, 91%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.16 (dd, 2H), 6.99 (br t, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-4-(5-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(24㎎, 0.06mmol, 61%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 94> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1- 일메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-94)
Figure 112011011261771-pat00169
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1- 일메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸 메탄설포네이트(73㎎, 0.11mmol)와 피페리딘(55.8㎕, 0.56mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(69㎎, 0.11mmol, 96%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 8H), 7.16 (dd, 2H), 7.04 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.47 (t, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1- 일메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(66㎎, 0.10mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(47㎎, 0.10mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.56 (t, 4H), 1.62 (quint, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 95> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-95)
Figure 112011011261771-pat00170
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
(3-(5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸 메탄설포네이트(73㎎, 0.11mmol)와 피롤리딘(47.1㎕, 0.56mmol)을 이용하여 실시예 18의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(65㎎, 0.10mmol, 93%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 8H), 7.16 (dd, 2H), 7.02 (br t, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (sept, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(62㎎, 0.10mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(42.5㎎, 0.10mmol, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.18 (sept, 1H), 2.71 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 96> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-96)
Figure 112011011261771-pat00171
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4- 에티닐아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(1.5g, 2.52mmol)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(145㎎, 0.13mmol)과 톨루엔(25㎖)을 넣고 질소 기류 하에서 112℃에서 약 10분간 교반한 후, 에타이닐 트리뷰틸틴(0.87㎖, 3.02mmol)을 적가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-에티닐아이속사졸-3-카복사마이드(934㎎, 1.89mmol, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2 : 4-아세틸-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 질소 기류 하에서 폼산(20㎖)를 가하고 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음/탄산수소나트륨에 붓고 pH = 8까지 탄산수소나트륨을 가하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 4-아세틸-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(431㎎, 0.85mmol, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.24 (m, 12H), 6.52 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.23 (d, 6H)
단계 3 : (E)-5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-4-(3-( 다이메틸아미노 )아크릴로일)-N- 에틸아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물을 질소 기류 하에서 에탄올(8㎖)에 녹이고 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(0.65㎖, 4.92mmol)을 가한 후, 4시간 동안 환류한 뒤 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 (E)-5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-4-(3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드(356㎎, 0.63mmol, 76%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.24 (m, 13H), 6.51 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
단계 4 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3-카복사마이드의 제조
상기 단계 3에서 제조된 중간체 화합물을 에탄올(7㎖)에 녹이고 하이드라진 모노하이드레이트(120㎕, 2.47mmol)를 가한 후, 67시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 후, 감압 하에 농축하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(331㎎, 0.62mmol, 99%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.26 (br, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 6H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 5 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3-카복사마이드의 제조
상기 단계 4에서 제조된 중간체 화합물(180㎎, 0.34mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(80.0㎎, 0.22mmol, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (br, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.19 (br, 1H) 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.12 (d, 6H)
< 실시예 97> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-97)
Figure 112011011261771-pat00172
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(80㎎, 0.15mmol)와 아이오도메탄(11㎕, 0.18mmol)를 이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(67.8㎎, 0.12mmol, 83%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, 1H), 7.42-7.20 (m, 14H), 6.51 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.14 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(43.7㎎, 0.12mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
< 실시예 98> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -5-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-98)
Figure 112011011261771-pat00173
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(80mg, 0.15mmol)와 아이오도메탄(11㎕, 0.18mmol)이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드(4.9mg, 0.009mmol, 6%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.45-7.28 (m, 14H), 6.76 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -5-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(181.4mg, 0.329mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(40.0mg, 0.11mmol, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.14 (d, 6H)
< 실시예 99> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-에틸-1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-99)
Figure 112011011261771-pat00174
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-에틸-1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(100㎎, 0.19mmol)와 아이오도에탄(36㎕, 0.45mmol)을 이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드 (91.2㎎, 0.16mmol, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 14H), 6.52 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-에틸-1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(57.5㎎, 0.15mmol, 95%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
< 실시예 100> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 아이소프로필 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-100)
Figure 112011011261771-pat00175
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 아이소프로필 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(100㎎, 0.19mmol)와 2-아이오도프로판(45㎕, 0.45mmol)을 이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-아이소프로필-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(84.1㎎, 0.15mmol, 78%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 14H), 6.52 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.48 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.13 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 아이소프로필 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(53.1㎎, 0.14mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
< 실시예 101> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-프로필-1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-101)
Figure 112011011261771-pat00176
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-프로필-1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(80㎎, 0.15mmol)와 1-아이오도프로판(73㎕, 0.75mmol)을 이용하여 실시예 11의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-프로필-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드 (75.0㎎, 0.13mmol, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 14H), 6.52 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 1.85 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.13 (d, 6H), 0.90 (t, 3H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-프로필-1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(19.6㎎, 0.05mmol, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (d, 6H), 0.90 (t, 3H)
< 실시예 102> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-102)
Figure 112011011261771-pat00177
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(100㎎, 0.17mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(19.4㎎, 0.02mmol)와 1-메틸-4-(트라이뷰틸스태닐)-1H-파이라졸(66㎕, 0.20mmol)을 이용하여 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.55-7.33 (m, 6H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.18 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(23㎎, 0.06mmol, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.12 (d, 6H)
< 실시예 103> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-103)
Figure 112011011261771-pat00178
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 트리틸 -1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(60㎎, 0.10mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(11.6㎎, 0.01mmol)와 4-(트라이뷰틸스태닐)-1-트리틸-1H-파이라졸(72.3㎎, 0.25mmol)을 이용하여 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-트리틸-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 10H), 7.25-7.18 (m, 8H), 7.16-7.06 (m, 8H), 6.71 (br t, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.26 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.12 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3-카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 밀봉관 내에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(1/2) 혼합 용매(3.2㎖)에 녹이고 트라이플루오로아세트산(0.8㎖)을 가하였다. 반응액을 75℃에서 3시간 동안 가열 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드(47㎎, 0.09mmol, 87%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (br m, 2H), 7.42-7.27 (m, 8H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (dd, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
단계 3 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(45㎎, 0.08mmol)을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(17㎎, 0.05mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.45 (br m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
< 실시예 104> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-에틸-1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3-카 복사마이드 의 제조 (I-104)
Figure 112011011261771-pat00179
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-에틸-1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
출발물질 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드 (100㎎, 0.17mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(19.4㎎, 0.02mmol)와 4-(트라이뷰틸스태닐)-1-에틸-1H-파이라졸(77.5㎎, 0.20mmol)을 이용하여 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.17 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1-에틸-1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(22㎎, 0.06mmol, 34%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
< 실시예 105> 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 아이소프로필 -1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조 (I-105)
Figure 112011011261771-pat00180
단계 1 : 5-(2,4- 비스 ( 벤질옥시 )-5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 아이소프로필 -1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-아이오도아이속사졸-3-카복사마이드(100㎎, 0.17mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(19.4㎎, 0.02mmol)와 4-(트라이뷰틸스태닐)-1-아이소프로필-1H-파이라졸(100.4㎎, 0.25mmol)를 이용하여 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 중간체 화합물 5-(2,4-비스(벤질옥시)-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-아이소프로필-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (dd, 2H), 6.84 (br t, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.41 (sept, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (sept, 1H), 1.44 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
단계 2 : 5-(2,4- 다이하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(1- 아이소프로필 -1H- 파이라졸 -4-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물을 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 제조하여 상기 목적 화합물(38㎎, 0.09mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.46 (sept, 1H), 3.41 (q, 2H), 3.16 (sept, 1H), 1.44 (d, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
< 실시예 106> 소듐 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필벤젠 -1,3- 비스(올레이트)의 제조 (I-106)
Figure 112011011261771-pat00181
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(92.6㎎, 0.249mmol)와 탄산나트륨 (52.7㎎, 0.497mmol)을 물 4.6㎖에 넣고 실온에서 30분 반응한 후 불순물을 여과하고 난 후 여액을 동결건조하여 상기 목적 화합물(100㎎, 0.24mmol, 96%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 6.96 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.70 (q, 2H), 3.30 (sept, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.09 (d, 6H)
< 실시예 107> 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3-페닐렌 다이아세테이트의 제조 (Ⅱ-1)
Figure 112011011261771-pat00182
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(150㎎, 0.40mmol)를 THF(5㎖)에 녹인 후 트라이에틸아민(140㎕, 1.00mmol), 아세트산무수물(114㎕, 1.21mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(4.9㎎, 0.04mmol)을 차례대로 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 2N-염산, 포화 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 이를 감압 하에 농축한 다음 진공 건조하여 상기 목적 화합물(179㎎, 0.39mmol, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (br t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.05 (sept, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.20 (d, 6H)
< 실시예 108> 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3-페닐렌 다이뷰티레이트의 제조 (Ⅱ-2)
Figure 112011011261771-pat00183
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(150㎎, 0.40mmol), 트라이에틸아민(140㎕, 1.00mmol), 뷰티릴 클로라이드(125.5㎕, 1.21mmol)와 4-(다이메틸아미노)피리딘 (4.9㎎, 0.04mmol)을 이용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(206㎎, 0.40mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H),6.97 (s, 1H), 6.91 (br t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.03 (sept, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.42 (dd, 2H), 1.80 (sext, 2H), 1.66 (sext, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.05 (t, 3H), 0.97 (t, 3H)
< 실시예 109> 5-(4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2-아 이소프로필페녹 시)-5- 옥소펜탄산의 제조 (Ⅱ-3)
Figure 112011011261771-pat00184
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(70㎎, 0.19mmol), 글루타르산무수물(64㎎, 0.56mmol)와 4-(다이메틸아미노)피리딘(2.3㎎, 0.02mmol)을 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(55㎎, 0.11mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.86 (sept, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (br t, 2H), 2.13 (br t, 2H), 1.94 (br t, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.10 (d, 6H)
< 실시예 110> (2S,2‘S)-1- 터트 - 뷰틸 ‘2 ,2-4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 다이피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트의 제조 (Ⅱ-4)
Figure 112011011261771-pat00185
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(80㎎, 0.21mmol), Boc-Pro-OH(140㎎, 0.64mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(13㎎, 0.11mmol)와 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(144㎎, 0.75mmol)을 이용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(140㎎, 0.18mmol, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45-1.89 (m, 8H), 1.47-1.44 (m, 13H), 1.39-1.38 (m, 5H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.20-1.14 (m, 6H)
< 실시예 111> (2S, 2'S)-4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 비스(2-( 터트 - 뷰톡시카보닐아미노 ) 프로파노에이트 )의 제조 (Ⅱ-5)
Figure 112011011261771-pat00186
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎, 0.13mmol), Boc-Ala-OH(76.2㎎, 0.40mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(8.2㎎, 0.07mmol)와 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(90㎎, 0.47mmol)을 이용하여 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(86㎎, 0.12mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.00 (br s, 2H), 5.04 (br t, 2H), 4.57 (br t, 1H), 4.43 (br t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
< 실시예 112> (2S,2'S)-4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 비스(5-(2,3- 비스(터트-뷰톡시카보닐)구아니디노 )-2-( 터트 - 뷰톡시카보닐아미노 ) 펜타노에이트 )의 제조 (Ⅱ-6)
Figure 112011011261771-pat00187
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎, 0.13mmol)와 Boc-Arg(Boc)2-OH(191㎎, 0.40mmol)를 실시예 116과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(153㎎, 0.12mmol, 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39-9.15 (br m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (br t, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.48 (quint, 2H), 3.05 (sept, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.00-1.69 (m, 8H), 1.53 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 113> (2S,2'S)-4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 비스(2-( 터트 - 뷰톡시카보닐아미노 )-3- 메틸뷰타노에이트 )의 제조 (Ⅱ-7)
Figure 112011011261771-pat00188
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎, 0.13mmol)와 Boc-Val-OH(87.5㎎, 0.40mmol)를 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(96㎎, 0.12mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.05 (dd, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.08 (sept, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.10 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)
< 실시예 114> ( 2S,2'S)-1- 터트 -부틸 '2 ,2-4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 다이피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트의 제조 (Ⅱ-8)
Figure 112011011261771-pat00189
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(49.7㎎, 0.13mmol)와 Boc-Pro-OH(86.7㎎, 0.40mmol)를 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(102.6㎎, 0.13mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (t, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.30 (m, 6H), 2.96 (t, 1H), 2.48-1.82 (m, 6H), 1.49-1.37 (m, 18H), 1.26 (t, 3H), 1.13-1.05 (m, 6H)
< 실시예 115> 5-(4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(1- 메틸 -1H- 파이라졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2- 아이소프로필페녹시 )-5- 옥소펜타논산의 제조 (Ⅱ-9)
Figure 112011011261771-pat00190
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(50㎎, 0.14mmol)와 글루타르산무수물 (46.2㎎, 0.41mmol)을 실시예 106과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(37㎎, 0.08mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.33 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.10 (d, 6H)
< 실험예 1> 시험관내 항암활성 측정
본 발명의 화합물에 대해 말라카이트 그린 분석법을 이용하여 효모의 HSP90 ATPase 저해활성을 측정하였으며, 화학식 Ⅰ 화합물들의 1차적인 항암 활성 평가는 HSP90의 클라이언트 단백질이 활성화되어 있는 대장암 세포주인 HCT116를 이용하여 세포독성을 측정하고 IC50값을 산출하였다. 측정결과는 아래 표 1에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
Figure 112011011261771-pat00191
상기 표에서 산출된 IC50값을 하기 3가지 범위로 구분하여 표기 하였다.
범위 A: IC50 < 500nM
범위 B: IC50 500nM ~ IC50 1000nM
범위 C: IC50 > 1000nM
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 ATPase 저해 활성뿐 아니라 세포 독성에서도 우수한 활성을 보였다.
< 실험예 2> 생체내 항암활성 측정 시험
본 발명의 화합물의 생체 내 항암 효능을 평가하기 위해 실시예 60에서 제조된 화합물을 대상으로 다음과 같은 시험을 수행하였다.
A2780 난소암 세포주를 8 × 106 농도로 Balb/c 암컷 누드 마우스에 피하로 이종 이식한 후, 적당한 크기(50-200 mm3)의 종양을 가지고 있는 마우스를 시험 동물로 선택하였다(n=3~6/시험군). 실시예 60에서 제조된 화합물(Ⅰ-60)은 에탄올-PEG400-멸균 증류수에 용해하여 조제하였으며, 200mg/kg 농도로 경구 투여하였다. 대조군에는 기제 자체만을 경구 투여하였다. 투여 일정은 2주 동안 하루에 한 번 5일 연속(월요일부터 금요일까지)이었다.
시험 동물의 몸무게 및 종양 크기는 일주일에 두 번 측정하였으며, 특히 종양 크기는 디지털캘리퍼스를 이용하여 종양의 장축(l)과 단축(w)을 측정하고 [l×w2]/2(mm3)의 식으로 계산하였다. 각 군의 평균 종양 크기를 계산한 뒤, 시험군의 크기 변화 수치에서 대조군의 크기 변화 수치를 나누고 100을 곱한 다음 100%에서 감하여 종양 성장 억제율을 구하였다.
[표 2]
Figure 112011011261771-pat00192

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 유의성 있는 종양 성장 억제율을 보여주었다. 또한, 본 발명의 화합물은 좋은 내약성을 보였으며, 해당 용량에서 약물 투여 관련 독성을 보이지 않았다.
그러므로 상기 실험예 1 및 2로부터 본 발명에 의한 신규의 화학식 Ⅰ 화합물은 항암용 약학조성물로 매우 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 3> 마우스에서의 약물 동태 시험
본 발명의 전구물질이 생체 내에서 모약물로 전환되는지 확인하기 위해 약물 동태 시험을 실시하였다. 전구물질은 Balb/c 수컷 마우스에 경구 삽입관을 이용하여, kg 당 10mL의 용량으로 단회 경구 투여하였다.
혈액 샘플은 투여 시간 기준으로 투여 후 10, 20, 30, 60, 120분에 채혈하였으며, 리튬 헤파린이 코팅된 튜브에 모았다. 이렇게 얻은 혈액은 원심분리 후 상층액(혈장)을 분리하여 분석 전까지 냉동 보관하였다.
혈장 샘플은 내부표준물질을 첨가한 후 에틸 아세테이트를 이용한 액상 추출법으로 준비하였다. 정량 분석은 선택된 화합물에 특화된 조건으로 LC-MS/MS 방법을 통해 실시하였으며, 선택된 화합물이 투여된 시험 동물에 대해 프로드럭 및 모약물 관련 분석을 진행하였다. 약물 동태학적 파라미터는 WinNonLinnon-compartmental 분석 소프트웨어를 통해 구하였다.
[표 3]
Figure 112011011261771-pat00193

상기 표 3에는 전구물질에 대한 경구 투여 후 혈장 AUC0 -120 min을 구한 결과가 나타나 있다. 본 발명에 따른 실시예 113(II-8 화합물)의 경우, 혈장 AUC0 -120 min는 100mg/kg의 용량으로 단회 투여 후 계산하였다. 시험 결과 본 발명에 따른 실시예 113(II-8 화합물)의 화학식 Ⅰ의 전구물질은 투여 용량에 비해 항암 활성을 나타내는 모약물(본 발명에 따른 실시예 97 화합물, Ⅰ-97)을 최적의 농도로 생체 내에 분포시키고 있음을 보여주었다.
따라서, 본 발명에 의한 화학식 Ⅱ 화합물들은 본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물의 전구물질로서 항암용 약학조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 화합물, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112013119664971-pat00194

    위의 식 중에서,
    A는 산소를 나타내며,
    R1은 클로로 또는 아이소프로필을 나타내고,
    R5는 N-에틸카복사마이드를 나타내고,
    R6는
    Figure 112013119664971-pat00197
    ,
    Figure 112013119664971-pat00198
    ,
    Figure 112013119664971-pat00199
    ,
    Figure 112013119664971-pat00200
    ,
    Figure 112013119664971-pat00201
    ,
    Figure 112013119664971-pat00202
    ,
    Figure 112013119664971-pat00203
    ,
    Figure 112013119664971-pat00204
    ,
    Figure 112013119664971-pat00205
    ,
    Figure 112013119664971-pat00206
    ,
    Figure 112013119664971-pat00207
    ,
    Figure 112013119664971-pat00208
    ,
    Figure 112013119664971-pat00209
    또는
    Figure 112013119664971-pat00210
    를 나타내며, 여기서, Re는 하이드록시메틸, 에틸카복실레이트 또는 N-에틸카복사마이드이며, Rf는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Rg는 수소, 하이드록시, 플루오로, 사이아노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 아이소프로필아미노, 알릴아미노, 다이아이소프로필아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노, 싸이오모폴리노 또는 메탄설포닐이고, Rh는 수소, 아세틸 또는 프로피오닐을 나타내고, Ri는 하이드록시, 메톡시 또는 아미노이고, Rj는 사이아노, 싸이오페닐, 페닐, 또는 다이메톡시메틸이고, Rk는 수소 또는 에틸이고, Rl는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 모폴리노 또는 싸이오모폴리노이고, Rm은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 알릴옥시이고, Rn은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메틸카복실레이트, N-에틸카복사마이드, N,N-다이메틸카복사마이드, 5-페닐, 5-퓨라닐, 모폴리노카보닐, 피롤리디노카보닐, 피롤리디닐, 트라이클로로메틸, 피페리디닐, 다이메틸아미노, 모폴리노, N,N-다이에틸카복사마이드, 다이에틸아미노, 메톡시메틸, 2-싸이오페닐, 아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 머캅토, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 메톡시, 메틸싸이오, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 p-에톡시페닐이고, Ro는 하이드록시, 모폴리노, 다이메틸아미노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 (S)-하이드록시 또는 하이드록시이며, Rq는 수소 또는 클로로이고, Rr은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 노말프로필이고, Rs는 수소, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00211
    이며, Rf는 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 Ⅰ 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 클로로 또는 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00212
    이며, Rg는 수소, 하이드록시, 플루오로, 사이아노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 아이소프로필아미노, 알릴아미노, 다이아이소프로필아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노, 싸이오모폴리노 또는 메탄설포닐인 화학식 Ⅰ 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 클로로 또는 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00213
    이며, Rh는 수소, 아세틸 또는 프로피오닐인 화학식 Ⅰ 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112013119664971-pat00214
    이며, Rl는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 모폴리노 또는 싸이오모폴리노인 화학식 Ⅰ 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00215
    이며, Rj는 다이메톡시메틸인 화학식 Ⅰ 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00216
    이며, Rm은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 알릴옥시인 화학식 Ⅰ 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00217
    이며, Rn은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메틸카복실레이트, N-에틸카복사마이드, N,N-다이메틸카복사마이드, 5-페닐, 5-퓨라닐, 모폴리노카보닐, 피롤리디노카보닐, 피롤리디닐, 트라이클로로메틸, 피페리디닐, 다이메틸아미노, 모폴리노, N,N-다이에틸카복사마이드, 다이에틸아미노, 메톡시메틸, 2-싸이오페닐, 아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 머캅토, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 메톡시, 메틸싸이오, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 p-에톡시페닐인 화학식 Ⅰ 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00218
    이며, Ro는 하이드록시, 모폴리노, 다이메틸아미노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 화학식 Ⅰ 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00219
    이며, Rr은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 노말프로필인 화학식 Ⅰ 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, A는 산소, R1은 아이소프로필, R5는 N-에틸카복사마이드, R6는
    Figure 112011011261771-pat00220
    이며, Rs는 수소, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필인 화학식 Ⅰ 화합물.
  12. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    에틸 5-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카복실레이트;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(3-(에틸카바모일)-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(3-(하이드록시메틸)-4,5-다이하이드로아이속사졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    에틸 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N3,N3'-다이에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    메틸 2-((5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세테이트;
    3'-((다이에틸아미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N3-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(5-클로로-2,4-다이하이드록시페닐)-N-에틸-3'-(하이드록시메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    에틸 5-(5-클로로-2,4-다이하이드록시페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복실레이트;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-카복시산;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((에틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(플루오로메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    3'-(아미노메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    3'-(아세트아미도메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    (5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메틸 메탄설포네이트;
    2-((5-(2,4-다이하이드록시-5-아이스프로필페닐)-3-(에틸카바모일)-4,5'-바이아이속사졸-3'-일)메톡시)아세트산;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(프로피온아미도메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    3'-(사이아노메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    3'-((2-아미노-2-옥소에톡시)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-메틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(피페리딘-1-일메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((아이소프로필아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이메틸아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((메틸아미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    3'-((알릴아미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-((다이프로필아미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오펜-3-일)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴리노메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    3'-사이아노-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-페닐-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-(싸이오모폴린-4-카보닐)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-(다이메톡시메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((메톡시이미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-3'-((하이드록시이미노)메틸)-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    3'-((알릴옥시이미노)메틸)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3'-((에톡시이미노)메틸)-N-에틸-4,5'-바이아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N3-에틸-N3'-메틸-4,5'-바이아이속사졸-3,3'-다이카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    메틸 3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실레이트;
    3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-에틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(퓨란-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N,N-다이메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-아이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴린-4-카보닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-트라이클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(다이메틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-모폴리노-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    3-(5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-3-(에틸카바모일)아이속사졸-4-일)-N,N-다이에틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    4-(5-(다이에틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(싸이오펜-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    4-(5-아미노-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-하이드록시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(하이드록시메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-머캅토-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    (S)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(4-나이트로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메톡시-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(메틸싸이오)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    4-(5-사이클로펜틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    4-(5-사이클로헥실-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    4-(5-(2-클로로-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(모폴리노메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-4-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-N-에틸아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-5-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-아이소프로필-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-프로필-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-메틸-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-에틸-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(1-아이소프로필-1H-파이라졸-4-일)아이속사졸-3-카복사마이드;
    소듐 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필벤젠-1,3-비스(올레이트);
  13. 하기 화학식 2 화합물을 치환된 트리뷰틸틴 화합물과 스틸 크로스-커플링(Stille cross-coupling) 반응을 이용하여 하기 화학식 3 화합물을 제조하는 제1단계;
    상기 제1단계에서 제조된 화학식 3 화합물을 환원 반응, 치환반응, 고리화 반응, 가수분해 반응, 산화 반응, 탈수 반응, 가알콜 분해 반응, 또는 탈아세탈화 반응을 이용하여 하기 화학식 4 화합물을 제조하는 제2단계; 및
    상기 제2단계에서 제조된 화학식 4 화합물을 보론 트리클로라이드(BCl3)를 이용하여 벤질기를 탈보호화 반응을 진행하여 하기 화학식 Ⅰ 화합물을 제조하는 제3단계를 포함하는 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112013119664971-pat00221


    <화학식 2>
    Figure 112013119664971-pat00222


    <화학식 3>
    Figure 112013119664971-pat00223


    <화학식 4>
    Figure 112013119664971-pat00224


    위의 식 중에서,
    A는 산소를 나타내며,
    R1은 클로로 또는 아이소프로필을 나타내며,
    R2는 아이오도를 나타내며,
    R3는 에틸카복실레이트 또는 N-에틸카복사마이드를 나타내며,
    R4는 사이아노,
    Figure 112013119664971-pat00227
    ,
    Figure 112013119664971-pat00228
    ,
    Figure 112013119664971-pat00229
    ,
    Figure 112013119664971-pat00230
    또는
    Figure 112013119664971-pat00231
    로 나타내며, 여기서 Rb는 메틸, 싸이오페닐 또는 페닐이며, Rc는 수소, 트리틸, 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필이고,
    R5는 N-에틸카복사마이드를 나타내고,
    R6는
    Figure 112013119664971-pat00234
    ,
    Figure 112013119664971-pat00235
    ,
    Figure 112013119664971-pat00236
    ,
    Figure 112013119664971-pat00237
    ,
    Figure 112013119664971-pat00238
    ,
    Figure 112013119664971-pat00239
    ,
    Figure 112013119664971-pat00240
    ,
    Figure 112013119664971-pat00241
    ,
    Figure 112013119664971-pat00242
    ,
    Figure 112013119664971-pat00243
    ,
    Figure 112013119664971-pat00244
    ,
    Figure 112013119664971-pat00245
    ,
    Figure 112013119664971-pat00246
    또는
    Figure 112013119664971-pat00247
    을 나타내며, 여기서, Re는 하이드록시메틸, 에틸카복실레이트 또는 N-에틸카복사마이드이며, Rf는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Rg는 수소, 하이드록시, 플루오로, 사이아노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 아이소프로필아미노, 알릴아미노, 다이아이소프로필아미노, 피페리디닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노, 싸이오모폴리노 또는 메탄설포닐이고, Rh는 수소, 아세틸 또는 프로피오닐이고, Ri는 하이드록시, 메톡시 또는 아미노이고, Rj는 사이아노, 싸이오페닐, 페닐, 또는 다이메톡시메틸이고, Rk는 수소 또는 에틸이고, Rl는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 모폴리노 또는 싸이오모폴리노이고, Rm은 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 알릴옥시이고, Rn은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸 ,메틸카복실레이트, N-에틸카복사마이드, N,N-다이메틸카복사마이드, 5-페닐, 5-퓨라닐, 모폴리노카보닐, 피롤리디노카보닐, 피롤리디닐, 트라이클로로메틸, 피페리디닐, 다이메틸아미노, 모폴리노, N,N-다이에틸카복사마이드, 다이에틸아미노, 메톡시메틸, 2-싸이오페닐, 아미노, 메틸아미노, 하이드록시, 머캅토, p-메톡시페닐, p-나이트로페닐, 메톡시, 메틸싸이오, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 p-에톡시페닐이고, Ro는 하이드록시, 모폴리노, 다이메틸아미노, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고, Rp는 (S)-하이드록시 또는 하이드록시이며, Rq는 수소 또는 클로로이고, Rr은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 노말프로필이고, Rs는 수소, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다.
  14. 삭제
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 제1단계에서 팔라듐(0) 촉매하에 무수 CH3CN 또는 톨루엔을 용매로 하여 화학식 2 화합물을 바이닐 트리뷰틸틴(
    Figure 112011011261771-pat00252
    ), 에타이닐 트리뷰틸틴(
    Figure 112011011261771-pat00253
    ), 에틸 5-(트리뷰틸스테닐)아이속사졸-3-카복실레이트(
    Figure 112011011261771-pat00254
    ), 치환기 Rb가 메틸, 싸이오페닐 또는 페닐로 치환된 아이속사졸릴 트리뷰틸틴(
    Figure 112011011261771-pat00255
    ) 또는 치환기 Rc가 수소, 트리틸, 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필로 치환된 파이라졸릴 트리뷰틸틴 화합물(
    Figure 112011011261771-pat00256
    )과 반응시켜 치환기 R4가 사이아노,
    Figure 112011011261771-pat00257
    ,
    Figure 112011011261771-pat00258
    ,
    Figure 112011011261771-pat00259
    ,
    Figure 112011011261771-pat00260
    또는
    Figure 112011011261771-pat00261
    인 화학식 3 화합물을 제조함을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 제2단계에서 고리화 반응은 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 피리딘, 아세톤, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴 용매 중에서 치환기 R4가
    Figure 112011011261771-pat00262
    인 화학식 3 화합물을 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트와 반응시켜 치환기 R6가
    Figure 112011011261771-pat00263
    로 고리화된 화학식 4 화합물을 제조함을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 제2단계에서 고리화 반응은 치환기 R4가 사이아노인 화학식 3 화합물을 하이드록실 아민을 첨가하여 아미노 하이드록실 이민을 합성한 후 아세트산 무수물, 트라이플루오로아세트산 무수물, 트라이클로로아세트산 무수물, 에틸 클로로옥소아세테이트, 프로피오닐 클로라이드, 2-퓨로일 클로라이드, 아이소뷰티릴 클로라이드, 메톡시아세틸 클로라이드, 아세톡시아세틸 클로라이드, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드, 에틸 클로로포메이트, (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 클로라이드, 사이클로알칸카보닐 클로라이드, 아크릴로일 클로라이드, 트라이메틸 오쏘포메이트와 p-톨루엔설포닐산 일수화물, 1,1-싸이오카보닐다이이미다졸 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센 화합물과 반응하여 치환기 R6가
    Figure 112011011261771-pat00264
    ,
    Figure 112011011261771-pat00265
    또는
    Figure 112011011261771-pat00266
    로 고리화 된 화학식 4 화합물을 제조함을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 상기 제2단계에서 고리화 반응은 치환기 R4가 사이아노인 화학식 3 화합물을 소듐 아자이드와 염화아연(II)을 이용하여 치환기 R6가
    Figure 112011011261771-pat00267
    로 고리화 된 화학식 4 화합물을 제조함을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법.
  19. 제 13 항에 있어서, 상기 제2단계에서 고리화 반응은 치환기 R4가
    Figure 112011011261771-pat00268
    인 화합식 3 화합물을 폼산 용매하에서 아세틸 중간체 화합물을 얻은 다음, N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈을 이용하여 다이메틸아미노-아크릴로일 화합물을 합성한 후 하이드라진 모노하이드레이트와 반응하여 치환기 R6가
    Figure 112011011261771-pat00269
    로 고리화 된 화학식 4 화합물을 제조함을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 상기 제3단계에서 Pd/C, 암모늄포메이트 또는 보론트리클로라이드(BCl3)을 이용하여 화학식 4 화합물의 벤질기를 탈보호시켜 화학식 Ⅰ 화합물을 제조함을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법.
  21. 제 1 항에 기재된 화학식 Ⅰ 화합물, 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하며, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암용 약학조성물.
  22. 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ 화합물을 유효성분으로 함유하며, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암용 약학조성물.
  23. 제 12 항에 기재된 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제.
  24. 제 1 항에 기재된 화학식 Ⅰ 화합물의 전구물질인 하기 화학식 Ⅱ 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112011011261771-pat00270

    상기 식 중에서,
    치환기 A, R1, R5, R6은 상기 제1항에 정의된 바와 같으며,
    R7은 아세틸, 뷰티릴, 5-옥소펜탄산, (터트-뷰톡시카보닐)프롤리닐, (터트-뷰톡시카보닐)알라닐, 5-(2,3-비스(터트-뷰톡시카보닐)구아니디노)-2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)펜타노일 또는 (터트-뷰톡시카보닐)발리닐이다.
  25. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 1 항에 기재된 화학식 Ⅰ화합물의 전구물질;

    4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이아세테이트;
    4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이뷰티레이트;
    5-(4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페녹시)-5-옥소펜탄산;
    (2S,2‘S)-1-터트-뷰틸‘2,2-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이피롤리딘-1,2-다이카복실레이트;
    (2S,2'S)-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)프로파노에이트);
    (2S,2'S)-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(5-(2,3-비스(터트-뷰톡시카보닐)구아니디노)-2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)펜타노에이트);
    (2S,2'S)-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(2-(터트-뷰톡시카보닐아미노)-3-메틸뷰타노에이트);
    (2S,2'S)-1-터트-부틸'2,2-4-(3-(에틸카바모일)-4-(1-메틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이피롤리딘-1,2-다이카복실레이트;
    5-(4-(3-(에틸카바모일)-4-(1-메틸-1H-파이라졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페녹시)-5-옥소펜타논산.
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