JP2022105091A - cGASアンタゴニスト化合物 - Google Patents
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月5日出願の米国特許仮出願第62/318,435号および2016年6月28日出願の米国特許仮出願第62/355,403号の恩典を主張するものであり、これらの仮出願のそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規cGASアンタゴニスト化合物、その薬学的組成物、および医学的治療におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明の化合物は、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、および感染性疾患を処置するために有用である。本化合物は、神経変性疾患、心血管疾患、肝疾患および腎疾患、がん、ならびに早老症などの、老化関連疾患または加齢関連疾患の処置のためにも使用可能である。
サイトゾルDNAは、微生物感染および悪性細胞に対する免疫防御に重要なI型インターフェロンおよび他のサイトカインを誘導するが、自己免疫を生じさせることもある。このDNAシグナル伝達経路はアダプタータンパク質STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)および転写因子NF-κBおよびIRF3を必要とするが、DNAセンシング機構は最近まで不明であった。テキサス大学に対する国際公開公報第2014099824号(特許文献1)では、哺乳動物サイトゾル抽出物がインビトロでATPおよびGTPから、RNAの存在下ではなくDNAの存在下で環状GMP-AMP(cGAMP)を合成したことが開示された。哺乳動物細胞のDNA遺伝子導入またはDNAウイルス感染もcGAMP産生を誘発した。cGAMPがSTINGに結合することで、IRF3が活性化され、インターフェロンβ(IFN-β)を含むI型インターフェロンが誘導された。したがって、cGAMPは、後生動物において第1の環状ジヌクレオチドとなり、また、サイトゾルDNAに応答してインターフェロン産生を誘発する内在性のセカンドメッセンジャーとして機能する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GがNでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつ
GがCでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
R2aは、フェニル基、または、イミダゾリル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該フェニル基または複素環基は、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、-CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、および該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R5a、R6a、R7a、R8a、およびR9aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、環状-(C1~8アルコキシル)-、環状-(C1~6オキサアルコキシル)-、環状-(C1~6アザアルコキシル)-であり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく、該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、および該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
R3、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、および該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、および該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
WはOR10aまたはNHR10aであり;
R10aは、水素、C1~6アルキル、1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、または、R10a-R6は、-CH2-CH2-基、-CH=CH-基、-N=CH-基、もしくは-CH=N-基として連結されており;
R2は、水素、ハロ、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
R3およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R3およびR4は独立して水素またはハロゲンであり;
R6は、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
R3aおよびR3bは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
[本発明1001]
式Ia:
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GがNでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつ
GがCでありかつZがR1aを含む場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
R2aは、フェニル基、または、イミダゾリル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該フェニル基または複素環基は、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、-CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなるハロ(halothe)群より独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、またはC2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており; かつ
R5a、R6a、R7a、R8a、およびR9aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、環状-(C1~8アルコキシル)-、環状-(C1~6オキサアルコキシル)-、環状-(C1~6アザアルコキシル)-であり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、または該チアゾリル基、該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく、かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
[本発明1002]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、カルボニル、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0~3個の置換基を有するイミダゾリル基、ピリジル基、ピリジジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0~3個の置換基を有するイミダゾリル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0~3個の置換基を有するピリジル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0~3個の置換基を有するピリジジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0~3個の置換基を有するピリミジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0~3個の置換基を有するピラジニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2aが、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルまたは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、および-C≡CR8aからなる群より独立して選択される0~4個の置換基を有するフェニル基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1009]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
XがSであり、YがOまたはSであり、かつR2が、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
R2が水素、Cl、Br、またはメチルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
式Ib:
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R1は水素またはC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、連結されて-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、もしくは-CH=C(CH3)-基を形成し、またはそれらが結合している炭素原子もしくは窒素原子と一緒になってピリジン環、ピリミジン環、もしくはピラジン環を形成し;
R2は、水素、ハロ、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
R3、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
[本発明1015]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
R2が水素、Cl、Br、またはメチルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルである、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1014の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
式Ic:
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
XはNHまたはSであり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
WはOR10aまたはNHR10aであり;
R10aは、水素、C1~6アルキル、1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、または、R10a-R6は、-CH2-CH2-基、-CH=CH-基、-N=CH-基、もしくは-CH=N-基として連結されており;
R2は、水素、ハロ、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
R3およびR6は独立して、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されており;
R4は水素またはハロゲンである。
[本発明1022]
XがSであり、YがOまたはSであり、ZがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルである、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがNであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1024]
XがSであり、YがOまたはSであり、GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1025]
R2が水素、Cl、Br、またはメチルである、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1026]
式Id:
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ:
式中、
ZはO、S、CHR1a、またはNR1aであり;
R1aは、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであり;
GはNまたはCであり;
GがNである場合、R1は、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルであるか、あるいは、R1-R1aは、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されており; かつGがCである場合、R1-R1aは、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されており;
R3およびR4は独立して水素またはハロゲンであり;
R6は、水素、ハロゲン、-SR3a、-S(O)R3a、-OR3a、-OCH2R3b、-OCH(CH3)R3b、-OC(O)NHR3a、-NR3aR4a、-NHSO2R3a、アジド、-CHO、CO2R3a、シアノ、C1~6アルキルもしくは-CR5aR6aR7a、C2~6アルケニル、-C(R5a)=C(R8a)(R9a)、C2~6アルキニル、-C≡CR8aであるか、または、R2-R3は、-CH2CH2-基もしくは-CH2CH2CH2-基として連結されており;
R3a、R3b、およびR4aは独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基は、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基は、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている。
[本発明1027]
ZがOまたはSであり、GがNであり、かつR1が、水素、C1~6アルキル、または1個もしくは複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、もしくはアジド基を用いて選択的に官能基を付与されたC1~6アルキルである、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1028]
GがNであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、-CH2CH2-基、-CH2CH2CH2-基、-CH=CH-基、-C(CH3)=CH-基、または-CH=C(CH3)-基として連結されている、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1029]
GがCであり、ZがNR1aであり、かつR1-R1aが、=CH-CH=CH-基、=N-CH=CH-基、または=CH-N=CH-基として連結されている、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
GがNであり、R1がメチルであり、ZがOであり、R3およびR4が独立して水素またはハロゲンであり、かつR6が-OR3a、-OCH2R3b、または-OCH(CH3)R3bであり;
R3aおよびR3bが独立して、水素、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、C1~6アルキル、環状-(C1~8アルキル)-、環状-(C1~6オキサアルキル)-、環状-(C1~6アザアルキル)-、C2~6アルケニル、C2~6アルキニルであり;
該フェニル基、該ナフチル基、該ピリジル基、該ピリミジニル基、該イミダゾリル基、該1,2,3-トリアゾリル基、該キノリニル基、該イソキノリニル基、該チアゾリル基、または該テトラゾリル基が、ハロゲン基、チオール基、C1~6アルキルチオエーテル基、C1~6アルキルスルホキシド基、C1~6アルキル基、C1~6アルコキシル基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、C1~6ジアルキルアミノ基、C1~6アルキルスルホンアミド基、アジド基、-CHO基、-CO2H基、C1~6アルキルカルボン酸基、シアノ基、C2~6アルケニル基、およびC2~6アルキニル基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく; かつ該C1~6アルキル基、該環状-(C1~8アルキル)-基、該環状-(C1~6オキサアルキル)-基、該環状-(C1~6アザアルキル)-基、該C2~6アルケニル基、または該C2~6アルキニル基が、1個または複数のハロゲン基、チオール基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基、カルボニルオキシル基、C1~6アルコキシ基、C1~6ヒドロキシアルコキシ基、アミノ基、C1~6アルキルアミノ基、ジ(C1~6アルキル)アミノ基、アジド基、ピペリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、チアゾリル基、またはテトラゾリル基を用いて選択的に官能基を付与されている、本発明1026の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1031]
からなる群より選択される、化合物。
[本発明1032]
からなる群より選択される、化合物。
[本発明1033]
からなる群より選択される、化合物。
[本発明1034]
医学的治療における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ。
[本発明1035]
医学的治療における使用のための、(a) 式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと(b) 薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
[本発明1036]
研究開発、薬学的開発、およびバイオテクノロジー開発におけるcGAS活性の調節における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
cGAS活性の調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、cGAS活性の調節が有益である疾患または状態を処置するための方法。
[本発明1039]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、cGASの調節が有益である疾患または状態を処置するための方法。
[本発明1040]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1041]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1042]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
[本発明1043]
cGASの調節が有益である疾患または状態の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質と1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物。
[本発明1044]
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1045]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置する方法。
[本発明1046]
前記炎症性疾患、前記アレルギー疾患、または前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、強皮症、アイカルディ・グティエール症候群、皮膚筋炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、またはシェーグレン症候群(SS)である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患を処置するための方法。
[本発明1048]
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1049]
炎症性疾患、アレルギー疾患、または自己免疫疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
[本発明1050]
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1051]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置する方法。
[本発明1052]
前記感染性疾患がウイルス感染症、細菌感染症、または寄生虫感染症である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、感染性疾患を処置するための方法。
[本発明1054]
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1055]
感染性疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
[本発明1056]
老化関連疾患の処置における使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1057]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患を処置する方法。
[本発明1058]
前記老化関連疾患が、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、肝炎、腎疾患、糖尿病、がん、および加齢である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
それを必要とする患者に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む組み合わせの治療有効量を投与する段階を含む、老化関連疾患を処置するための方法。
[本発明1060]
老化関連疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
[本発明1061]
老化関連疾患の処置のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つのさらなる治療用物質とを含む薬学的組成物。
本明細書において使用されるように、「本発明の化合物」という用語は、別途規定がない限り、式Iの化合物およびその塩のすべての溶媒和物、複合体、多形、放射標識誘導体、互変異性体、立体異性体、および光学異性体を含む。
一般的手順
手順A(アミドカップリング)
指示された溶媒中のアミンおよびTEAの溶液に塩化アシルを室温で滴下する。16時間攪拌後、混合物を濃縮する。
指示された溶媒中のハロゲン化アリールの溶液にボロン酸またはボロン酸エステル、炭酸塩塩基、およびパラジウム触媒を室温で加える。100℃で終夜攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。
指示された溶媒中のアルデヒドの溶液に水素化ホウ素ナトリウムを0℃で加える。室温で2時間攪拌後、水を加え、混合物を濃縮する。
エステルのTHF溶液にDIBAL-Hを0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、水、15% NaOH溶液、水、および無水硫酸ナトリウムを0℃で順次加える。得られたスラリーを室温で1時間攪拌した後、濾過する。濾過ケークをEAで洗浄し、濾液を濃縮する。
エステルのTHF溶液にLAHを0℃で加える。室温で3時間攪拌後、水、15% NaOH溶液、および水を順次加える。次に混合物を室温で15分間攪拌し、濾過し、濃縮する。
指示された溶媒中のアルコールの溶液に塩化チオニルを0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮する。
アルコールのDCM溶液にDMPを加える。場合によっては水を加えて反応を促進する。1時間攪拌後、混合物を濃縮し、EAおよび10%チオ硫酸ナトリウムを加える。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
A1の調製
1(1.0g、8.7mmol)、TEA(1.35mL、10.4mmol)、DCM(10mL)、およびBzCl(1.1mL、9.5mmol)を使用して手順Aに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製してA1を油状物(900mg、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 220.1)
2(1g、4.81mmol)、ジオキサン(9mL)、水(1mL)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(888mg、5.77mmol)、炭酸ナトリウム(1.27g、12.02mmol)、およびPd(PPh3)4を使用して手順Bに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3を油状物(680mg、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 156.1)
3(680mg、4.38mmol)のMeOH/DCM(15mL/15mL)溶液に-78℃でオゾンをゆっくりと、青色が持続するまで吹き込む。次に溶液を窒素で15分間掃流した後、炭酸水素ナトリウム(200mg)およびジメチルスルフィド(1.5mL)で処理する。室温で終夜攪拌後、混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物4を黄色油状物(500mg、収率73%)として得る。(MS: [M+H]+ 158.1)
粗生成物4(1.0g、6.35mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(360mg、9.55mmol)を使用して手順Cに従った後、水(1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA5を固体(650mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 160.1)
5(288mg、2.0mmol)のTHF溶液にDMAP(244mg、2.0mmol)、TEA(0.25mL、2.0mmol)、およびTBSCl(600mg、4.0mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して6を白色固体(400mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 259.1)
6(258mg、1.0mmol)、ピラゾール、炭酸セシウム(656mg、2.0mmol)、CuI(19mg、0.1mmol)、および1,10-フェナントロリン(18mg、0.1mmol)のDMSO(5mL)中混合物をマイクロ波照射下、130℃で45分間反応させる。室温に冷却後、混合物をEA(20mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して7を白色固体(80mg、収率27%)として得る。(MS: [M+H]+ 291.2)
7(80mg、0.276mmol)のTHF(2mL)溶液にTBAF(86mg、0.331mmol)を室温で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA8を白色固体(48mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
5(500mg、3.47mmol)のDCM溶液に活性酸化マンガン(IV)(1.5g、17.4mmol)を室温で加える。40℃で4時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して粗生成物8を固体(400mg、80%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.0)
8(50mg、0.35mmol)、イミダゾール(47mg、0.7mmol)、および炭酸カリウム(138mg、1.05mmol)のDMF(2mL)中混合物を50℃で16時間攪拌する。次に混合物をEA(20mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して9を白色固体(70mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 175.1)
9(70mg、0.4mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(15.2mg、0.4mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.25mL)で反応停止させ、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA11を白色固体(50mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
10(1.0g、8.12mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(615mg、16.25mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA13を白色固体(300mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 126.1)
11(600mg、3.32mmol)のTHF(15mL)溶液に12(696mg、6.40mmol)およびTEA(1.34mL、9.60mmol)を室温で加える。25℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:5)で精製して13(819mg、収率98%)を白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 259.0)
13(819mg、3.17mmol)、THF(5mL)、DIBAL-H(トルエン中1.5M、8.4mL、12.6mmol)を使用して手順Dに従った後、水(0.50mL)、15% NaOH溶液(0.50mL)、水(1.26mL)、および無水硫酸ナトリウム(5g)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA17を白色固体(610mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 217.0)
5(150mg、1.04mmol)、4-ピリジニルボロン酸(191mg、1.56mmol)、炭酸ナトリウム(220mg、2.1mmol)、ジオキサン(5mL)、水(0.5mL)、およびPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)を使用して手順Bに従い、90℃で4時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してA35を固体(100mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 188.1)
14(20g、144mmol)のMeOH(250mL)溶液に塩化チオニル(34.2g、288mmol)を0℃で加える。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とEt2O(100mL)との間で分配する。水層をEt2O(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物15(10g、収率45%)を白色固体として得る。(MS: [M+H]+ 154.1)
粗生成物15(2g、13.1mmol)、フェニルボロン酸(1.93g、15.7mmol)、TEA(2.64g、26.1mmol)、Py(2.07g、26.1mmol)のDCM(20mL)中混合物にCu(OAc)2(3.56g、19.6mmol)を加える。酸素下、室温で終夜反応後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して16を黄色固体(2.3g、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.1)
16(500mg、2.18mmol)のTHF(10mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(THF中2M、1.64mL、3.28mmol)を0℃で滴下する。室温で30分間攪拌後、MeOH(15mL)および水(3mL)を0℃で加え、次に混合物を室温で30分間攪拌した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA36を黄色固体(400mg、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 202.1)
14(500mg、3.27mmol)、炭酸カリウム(901mg、6.54mmol)、および2-ヨードプロパン(555mg、3.27mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を水(5mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物17を黄色油状物(446mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 196.1)
粗生成物17(400mg、2.05mmol)、THF(10mL)、および水素化ホウ素リチウム(THF中2M溶液、1.55mL、3.1mmol)を使用してA36のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA37を黄色固体(200mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 168.1)
18(800mg、3.40mmol)のMeOH(20mL)および水(20mL)溶液にNaOH(408mg、10.2mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解させ、続いて濃HCl水溶液の添加によりpH 1に酸性化する。析出物を濾取し、乾燥させて粗生成物19(600mg、収率91%)を得る。(MS: [M+H]+ 236.0)
粗生成物19(100mg、0.48mmol)のTHF(5mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.05mL、0.58mmol)、続いてNMM(0.06mL、0.58mmol)を-10℃で加える。10分間攪拌後、混合物を濾過し、水(0.2mL)中水素化ホウ素ナトリウム(37mg、0.96mmol)を0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(20mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してA38を無色油状物(50mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 194.1)
11(500mg、2.67mmol)、ジオキサン(10mL)、フェニルボロン酸(650mg、5.36mmol)、炭酸カリウム(1.85g、13.4mmol)、およびPd(dppf)Cl2(50mg)を使用して手順Bに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100→1:50)で精製して20を白色固体(400mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
20(400mg、1.75mmol)、THF(20mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、4.1mL、6.13mmol)を使用して手順Dに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA39を白色固体(240mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 187.1)
21(1.53g、9.8mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2g、16.8mmol)のジオキサン(20mL)溶液を100℃で4時間加熱する。次に混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて粗生成物22を黄色油状物(2.1g、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 214.1)
22(1g、4.73mmol)およびグアニジン塩酸塩(452mg、4.73mmol)のn-ブタノール(40mL)溶液にNaOH(189mg、4.73mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、n-ヘキサン(30mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサン(3mL×3)で洗浄し、乾燥させて23を淡黄色固体(400mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.1)
23(100mg、0.48mmol)、THF(5mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、1.3ml、1.93mmol)を使用して手順Dに従ったが、15% NaOH水溶液(0.5mL)で反応停止させて粗生成物A40を白色固体(60mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 166.1)
24(1.0g、10.4mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(625mg、15.6mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.0g、12.5mmol)を0℃で滴下する。次に混合物を16時間攪拌した後、EA(50mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して25を褐色油状物(1.0g、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.1)
25(1.0g、4.4mmol)、THF(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(152mg、6.6mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製してA41を褐色油状物(450mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
26(408mg、3.0mmol)、THF(5mL)、MeOH(1mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(230mg、6.0mmol)を使用して手順Cに従った後、水(0.1mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してA42を油状物(220mg、収率53%)として得る。(MS: [M+H]+ 139.1)
塩化イソニコチノイル(2.76g, 19.5mmol)、ジオキサン(20mL)、10(800mg、6.5mmol)、およびTEA(5.42mL、39mmol)を使用して手順Aに従い、100℃で反応させた後、混合物をEA(20mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して27を白色固体(400mg、収率27%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
27(300mg、1.31mmol)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(75mg、1.97mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA43を白色固体(180mg、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 231.1)
28(150mg、1.25mmol)の50% H2SO4水溶液(2mL)中混合物にPd/C(5重量%、15mg)を加える。水素下、室温で8時間攪拌後、混合物を固体炭酸水素ナトリウムによって0℃で中和し、EA(30mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物29を白色固体(100mg、収率65%)として得る。(MS: [M+H]+ 124.0)
29(100mg、0.8mmol)、MeOH(0.5mL)、THF(1.5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.9mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA44を白色固体(90mg、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 126.1)
30(1.0g、5.17mmol)のDMF(20mL)中混合物にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.8g、5.17mmol)およびPd(PPh3)4(150mg、0.13mmol)を加える。100℃で2時間攪拌後、飽和フッ化カリウム水溶液(20mL)を加え、混合物を30分間攪拌する。次に混合物をEA(50mL)で希釈し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物31を白色固体(560mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 185.0)
粗生成物31(560mg、3.0mmole)のTHF(20mL)溶液にHCl水溶液(1M、5mL)を室温で加える。室温で5時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)とEA(100mL)との間で分配する。有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:PE = 1:1)で精製して32を白色固体(450mg、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 157.0)
32(130mg、0.67mmol)のEtOH(5mL)溶液にエタノールアミン(50mg、0.67mmol)を室温で加える。80℃で30分間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮して33を無色油状物(162mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 182.1)
33(160mg、0.87mmole)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(15.5mg、0.41mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してA45を無色油状物(150mg、収率99%)として得る。(MS: [M+H]+ 184.1)
30(580mg、3.0mmol)のn-ブタノール(6mL)溶液にアニリン(335mg、3.6mmol)を加える。110℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して34を帯黄白色固体(500mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 250.0)
34(500mg、2.0mmol)およびNaH(72mg、3.0mmol)のTHF(5mL)溶液を-70℃で15分間攪拌した後、n-BuLi(2.5M、1.2mL、3.0mmol)を滴下する。1時間攪拌後、DMF(1mL)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぐ。次に混合物をEA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して35を白色固体(150mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 200.0)
35(150mg、0.7mmol)、MeOH(2mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(42mg、1.1mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してA46を白色固体(115mg、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 202.0)
36(400mg、2.5mmol)のHOAc(5mL)溶液にFe(700mg、12.5mmol)を加える。75℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して37を油状物(320mg、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 130.0)
37(300mg、2.3mmol)のMeCN(1.5mL)およびTHF(1.5mL)溶液にTEA(468mg、4.6mmol)、DMAP(284mg、2.3mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.5g、11.6mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100)で精製して38を白色固体(380mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 330.1)
38(380mg、1.1mmol)およびTEA(348mg、3.4mmol)のMeOH(5mL)溶液にPd(dppf)Cl2(169mg、0.2mmol)を加える。CO(60psi)下、100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して39を明桃色固体(260mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
39(200mg、0.8mmol)、MeOH(3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(45mg、1.2mmol)を使用して手順Cに従い、飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)で反応停止させ、EA(20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製してA47を帯黄白色固体(150mg、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.1)
40(10g、26.8mole)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10g、84.5mmol)の混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を濃縮し、トルエン(10mL×3)と共蒸発させて粗生成物41を黄色油状物(14g、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 186.1)
41(3g、16.2mmol)およびグアニジン塩酸塩(1.55g、16.2mmol)のn-ブタノール(50mL)溶液にNaOH(648mg、16.2mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、n-ヘキサン(50mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサン(5mL×3)で洗浄し、乾燥させて42を白色固体(800mg、収率28%)として得る。(MS: [M+H]+ 182.1)
42(500mg、2.8mmol)のMeOH(20mL)および水(20mL)溶液にNaOH(331mg、8.3mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解させ、濃HCl水溶液でpH 1に酸性化する。析出物を濾取し、乾燥させて43(330mg、収率85%)を得る。(MS: [M+H]+ 154.1)
43(100mg、0.65mmol)のTHF(5mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(89mg、0.65mmol)、続いてNMM(66mg、0.65mmol)を-10℃で加える。10分間攪拌後、析出物を濾去する。濾液に水素化ホウ素ナトリウム(37mg、0.96mmol)の水(0.2mL)溶液を0℃で加える。室温で20分間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(20mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してA48を無色油状物(60mg、収率67%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.1)
44(100mg、0.9mmol)のTHF(2mL)溶液にMgMeBr(1M、1.1mL、1.1mmol)を-70℃で滴下する。1時間攪拌後、EtOH(1mL)を0℃で加え、次に混合物を2M HClでpH 6に酸性化する。次に混合物をEA(10mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してA49を無色油状物(80mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 125.1)
45(5.0g、28.7mmol)のTHF(50mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(13.8g、63.2mmol)、TEA(12.0mL、86mmol)、およびDMAP(360mg、2.87mmol)を加える。60℃で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して46を白色固体(9.0g、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 374.1)
46(3.0g、8.0mmol)、DMF(30mL)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(4.3g、12.0mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(281mg、0.4mmol)を使用して31のための手順に従い、80℃で16時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:8)で精製して47を油状物(2.49g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 366.2)
47(2.49g、6.82mmol)のTHF(5mL)溶液にHCl水溶液(1M、2mL、2.0mmol)を室温で加える。3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して48を白色固体(2.1g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 338.2)
48(1.0g、2.97mmol)、THF(8mL)、MeOH(1mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.68mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してA50を白色固体(819mg、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 340.2)
50(3.87g、40.9mmol)のEtOH(10mL)懸濁液にナトリウムメトキシド(2.2g、40.9mmol)のEtOH(10mL)溶液を加える。室温で40分間攪拌後、混合物を濾過し、固体をEtOH(1mL)で洗浄する。次に濾液を49(2.5g、20.5mmol)で処理し、得られた固体を濾取し、乾燥させて51(700mg、26%)を得る。(MS: [M+H]+ 109.0)
51(700mg、5.2mmol)の水およびH2SO4溶液にPd/C(10重量%、543mg)を加える。水素下、室温で16時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、水で洗浄する。濾液を水酸化アンモニウムで処理し、固体を濾取し、乾燥させて52(500mg、70%)を得る。(MS: [M+H]+ 138.1)
52(500mg、3.6mmol)、MeOH(2mL)、THF(2mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(138mg、3.6mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してAA1を白色固体(250mg、50%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.0)
53(500mg、2.68mmol)のDMF溶液に炭酸カリウム(555mg、4.02mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(500mg、2.99mmol)を加える。50℃で3時間攪拌後、混合物を冷却し、EAで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液(20mL×3)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して54を固体(617mg、73%)として得る。(MS: [M+H]+ 318.1)
54(617mg、1.95mmol)、THF、LAH(555mg、4.02mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、および水(0.6mL)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して55を油状物(200mg、37%)として得る。(MS: [M+H]+ 276.1)
55(200mg、0.73mmol)のDCM(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(632mg、7.3mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して56を白色固体(180mg、90%)として得る。(MS: [M+H]+ 274.1)
56(180mg、0.66mmol)のTHF(3mL)溶液にMeMgBr(THF中3M、0.33mL)を-78℃で加える。2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してAA2を白色固体(88mg、46%)として得る。(MS: [M+H]+ 290.1)
57(2.0g、8.62mmol)のMeCN(20mL)溶液に2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.43g、8.62mmol)および炭酸カリウム(2.37g、17.2mmol)を加える。50℃で3時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。次にエタノール(20mL)を加え、得られた懸濁液を室温で1時間攪拌する。固体を濾取し、EtOH(1mL)で洗浄して58を黄色固体(2.3g、収率72%)として得る。(MS: [M+H]+ 364.0)
58(500mg、1.37mmol)、THF(50mL)、およびLAH(104mg、2.74moml)を使用して手順Eに従った後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)で反応停止させ、EA(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してAA3を白色固体(309mg、70%)として得る。(MS: [M+H]+ 322.2)
59(300mg、1.19mmol)、酢酸イソプロペニル(143mg、1.43mmol)、トリブチルスズメトキシド(458.5mg、1.43mmol)、およびPd(OAc)2のトルエン(20mL)中混合物を100℃で16時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して60を白色固体(110mg、40.3%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.1)
B1の調製
61(1.5g、11.7mmol)およびNBS(2.3g、12.8mmol)の四塩化炭素(30mL)溶液にBPO(28mg、0.12mmol)を加える。80℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してB1を無色油状物(850mg、収率35%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.9)
61(1.4g、10.0mmol)のTHF(30mL)溶液にNaH(480mg、12.0mmol)、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.5g、15.0mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:5)で精製して62を油状物(2.60g、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 271.1)
62(2.00g、7.41mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、16.7mL、25.0mmol)を使用して手順Dに従い、水(1mL)、15% NaOH溶液(1mL)、水(2.4mL)、および無水硫酸ナトリウム(20g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して63を油状物(1.3g、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.3)
63(160mg、0.70mmol)のDCM(8mL)溶液にTEA(0.2mL)およびMsCl(0.065mL、1.05mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(8mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:5)で精製してB2を油状物(130mg、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 247.2)
5(200mg、1.4mmol)、シクロプロピルボロン酸(356mg、4.15mmol)、炭酸ナトリウム(440mg、4.15mmol)、ジオキサン(10mL)、水(1mL)、およびPd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)を使用して手順Bに従い、100℃で3時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→10:1)で精製して64を白色固体(19mg、収率9%)として得る。(MS: [M+H]+ 151.1)
64(19mg、0.13mmol)、MeCN(2mL)、および塩化チオニル(0.1mL)を使用して手順Fに従って粗生成物B3を白色固体(21.3mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 169.1)
57(1.20g、5.17mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、9.0mL、13.1mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.6mL)、15% NaOH溶液(0.6mL)、水(1.5mL)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して65を油状物(850mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 190.1)
65(100mg、0.53mmol)、MeCN(5mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B6を白色固体(108mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 208.9)
57(1.20g、5.1mmol)のMeOH(40mL)溶液にNaOMe(330mg、6.08mmol)を加える。50℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して66を白色固体(1.02g、収率93%)として得る。(MS: [M+H]+ 215.2)
66(428mg、2.0mmol)、THF(30mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、3.3mL、5.0mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、水(0.5mL)、および無水硫酸ナトリウム(4g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して67を油状物(260mg、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 187.1)
67(372mg、2.0mmol)、MeCN(10mL)、および塩化チオニル(0.36mL、5.0mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B7を白色固体(380mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 205.1)
57(1.16g、5.00mmol)のTHF(20mL)溶液にナトリウムメタンチオラート(20重量%水溶液、5.3g、15.0mmol)を加える。50℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して68を白色固体(400mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 245.1)
68(400mg、1.64mmol)、THF(15mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、2.7mL、4.1mmol)を使用して手順Dに従い、水(0.2mL)、15% NaOH溶液(0.2mL)、水(0.5mL)、および無水硫酸ナトリウム(4g)で反応停止させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して69を油状物(180mg、収率54%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
69(180mg、0.89mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B8を白色固体(186mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 220.2)
A49(80mg、0.65mmol)、MeCN(3mL)、および塩化チオニル(0.5mL)を使用して手順Fに従ってB9を白色固体(91.2mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.0)
32(75mg、0.48mmol)、MeOH(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(36.2mg、0.96mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して70を白色固体(37mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.0)
70(37mg、0.23mmol)、DCM(3mL)、および塩化チオニル(55mg、0.47mmol)を使用して手順Fに従ってB10を白色固体(41mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.0)
32(117mg、0.76mmol)のTHF(30mL)溶液にTEA(383mg、3.78mmol)およびメチルアミン塩酸塩(153mg、2.27mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4→1:1)で精製して71を淡黄色固体(100mg、収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 152.1)
71(100mg、0.66mmol)、TEA(201mg、1.98mmol)、およびDMAP(81mg、0.66mmol)のTHF(10mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(360mg、1.65mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:1)で精製して72を無色油状物(137mg、収率83%)として得る。(MS: [M+H]+ 252.1)
72(200mg、0.80mmol)、MeOH(10mL)、水素化ホウ素ナトリウム(60mg、1.6mmol)を使用して手順Cに従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して73を無色油状物(127mg、収率64%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
73(60mg、0.24mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(38.82mg、0.28mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B11を白色固体(64mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 272.1)
A16(24.8mg、0.20mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.044mL、0.60mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B12を白色固体(26mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 143.1)
A13(2.0g、15.9mmol)、TEA(6.47g、63.9mmol)、およびDMAP(1.95mmol)のTHF(30mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(12.2g、55.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EA(100mL)に溶解させ、HCl溶液(0.5M、30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して74を白色固体(680mg、収率10%)として得る。(MS: [M+H]+ 426.2)
74(680mg、1.6mmol)のMeOH(30mL)溶液にナトリウムメトキシド(518mg、9.6mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EA(50mL)と水(10mL)との間で分配する。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物75を白色固体(290mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.1)
75(290mg、1.3mmol)のDCM(50mL)溶液にPy(306mg、3.9mmol)およびTsCl(368mg、1.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してB15を白色固体(240mg、収率77%)として得る。(MS: [M+H]+ 244.1)
A50(100mg、0.29mmol)のDCM(3mL)溶液にTEA(44mg、0.44mmol)およびMsCl(40mg、0.35mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物B19を帯黄白色固体(120mg、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 418.2)
11(1.0g、5.36mmol)、76(2.48g、8.04mmol)、炭酸ナトリウム(568mg、5.36mmol)、ジオキサン(30mL)、水(3mL)、およびPd(PPh3)4(100mg、0.087mmol)を使用して手順Bに従い、80℃で16時間反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して77を白色固体(890mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 334.2)
77(890mg、2.67mmol)のEA(5mL)およびEtOH(20mL)溶液にPd/C(5重量%、200mg)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮して粗生成物78を白色固体(840mg、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 336.2)
78(110mg、0.34mmol)、THF(10mL)、およびDIBAL-H(トルエン中1.5M、0.68mL、1.03mmol)を使用して手順Dに従い、NaOH水溶液(0.5mL、15%)および無水硫酸マグネシウム(2g)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して79を無色油状物(50mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 294.2)
79(100mg、0.34mmol)、TEA(0.2mL、1.36mmol)、THF(10mL)、およびMsCl(0.1mL、1.36mmol)を使用してB19のための手順に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:PE = 1:2→1:1)で精製してB20を無色油状物(80mg、収率59%)として得る。(MS: [M+H]+ 372.2)
70(140mg、0.9mmol)のTHF(10mL)溶液にTEA(180mg、1.8mmol)、続いてMsCl(123mg、1.1mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(50mL)と水(10mL)との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物B21を白色固体(200mg、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 237.0)
80(500mg、2.70mmol)およびTEA(0.9mL、6.75mmol)のDCM(10mL)溶液にp-TsCl(514mg、2.70mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、ブライン(20mL)を加え、層を分離する。水層をDCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してB22を明黄色油状物(400mg、収率44%)として得る。(MS: [M+H]+ 340.5)
15(1.0g、6.53mmol)のDMF(20mL)溶液に炭酸カリウム(1.8g、13.1mmol)および臭化ベンジル(0.8mL、13.1mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、EA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して81を白色固体(1.3g、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 244.3)
81(600mg、2.47mmol)のDCM(30mL)溶液にDIBAL-H(1.5Mトルエン溶液、6.5mL、9.88mmol)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、濃縮して粗生成物82を白色固体(300mg、収率57.0%)として得る。(MS: [M+H]+ 214.2)
82(300mg、1.41mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(106mg、2.81mmol)を使用して手順Cに従って83を白色固体(200mg、収率66%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.2)
83(100mg、0.46mmol)、DCM(5mL)、TEA(0.2mL、1.16mmol)、およびTsCl(86mg、0.46mmol)を使用してB22のための手順に従ってB23を明黄色油状物(100mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 370.4)
53(500mg、2.68mmol)、THF(15mL)、およびナトリウムメタンチオラート(20重量%、1.2mL、3.22mmol)を使用して68のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して84を白色固体(400mg、収率75%)として得る。(MS: [M+H]+ 199.1)
84(400mg、2.0mmol)のTHF(4mL)溶液にNaOH(400mg、10.0mmol)の水(4mL)溶液を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、濃HClを加えて混合物をpH 5に調整する。次に固体を濾取して粗生成物85を白色固体(250mg、収率74%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.1)
粗生成物85(237mg、1.39mmol)のTHF(20mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.18mL、1.39mmol)およびNMM(154mg、1.52mmol)を加える。0℃で20分間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をTHF(10mL)に溶解させ、水(3mL)中水素化ホウ素ナトリウム(43mg、1.11mmol)を-15℃で滴下する。20分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:3)で精製して86を油状物(100mg、収率46%)として得る。(MS: [M+H]+ 156.1)
86(95mg、0.60mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.10mL、1.38mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物B24を油状物(97mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 174.1)
87(2.0g、11.6mmol)、炭酸セシウム(6.2g、19.0mmol)のMeCN(20mL)中混合物を室温で3時間攪拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(1.4mL、12.3mmol)を加える。70℃で終夜攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、EA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して88を黄色油状物(2g、収率93%)として得る。
粗生成物88(2.0g、10.8mmol)のEtOH(20mL)溶液にS-メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩(5.99g、21.6mmol)およびMeONa(1.16g、21.6mmol)を加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、水(10mL)を加える。次に固体を濾取して89を白色固体(1.0g、収率41%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.2)
89(1.0g、4.4mmol)、THF(10mL)、およびDIBAL-H(1.5Mトルエン溶液、88mL、13.2mmol)を使用して手順Dに従い、15% NaOH水溶液(1mL)で反応停止させて粗生成物90を白色固体(0.7g、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 185.1)
90(235mg、1.1mmol)、DCM(5mL)、TEA(0.34mL、2.2mmol)、およびMsCl(0.18mL、2.2mmol)を使用してB2のための手順に従い、水(3mL)で反応停止させて粗生成物B25を黄色油状物(258mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
91(3.0g、15.2mmol)、Pd(OAc)2(342mg、1.52mmol)、キサントホス(881mg、1.52mmol)、およびTEA(3.08g、30.5mmol、4.22mL)のDMF(30mL)およびMeOH(15mL)溶液をCO(50psi)下、80℃で10時間攪拌する。濾過およびMeOH除去の後、混合物をEA(200mL)で希釈し、水(30mL×3)およびブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:2)で精製して92を黄色固体(2.7g、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 177.1)
92(500mg、2.84mmol)のDMF(10mL)溶液にNaH(81.8mg、3.41mmol)を0℃で数回に分けて加える。15℃で10分間攪拌後、TsCl(650mg、3.41mmol)を加え、混合物を15℃で2時間攪拌した後、氷を加える。次に混合物をEA(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物93を白色固体(0.8g、収率85%)として得る。
93(500mg、1.51mmol)、THF(20mL)、およびLAH(86mg、2.27mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)で反応停止させて粗生成物94を黄色油状物(0.4g、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 303.1)
94(800mg、2.65mmol)、TEA(804mg、7.95mmol、1.10mL)、DCM(20mL)、およびMsCl(364mg、3.18mmol、0.25mL)を使用してB19のための手順に従った後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、HCl(20mL)およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B26を黄色油状物(800mg、収率80%)として得る。
91(900mg、4.54mmol)、DHP(1.91g、22.7mmol、2.1mL)、およびTSA(86mg、0.45mmol)のTHF(5.00mL)中混合物を70℃で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5→1:1)で精製して95を黄色油状物(900mg、収率70%)として得る。
95(700mg、2.48mmol)、Pd(OAc)2(83.5mg、0.37mmol)、キサントホス(215mg、0.37mmol)、TEA(753mg、7.44mmol、1.03mL)、DMF(10mL)、およびMeOH(10mL)を使用して92のための手順に従い、100℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して96を黄色油状物(300mg、収率46%)として得る。(MS: [M+H]+ 178.1)
96(300mg、1.15mmol)、THF(10mL)、およびLAH(65mg、1.72mmol)を使用して手順Eに従い、水(0.2mL)および固体硫酸ナトリウムで反応停止させて粗生成物97を黄色油状物(100mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 150.1)
97(90mg、0.386mmol)、TEA(117mg、1.16mmol、0.16mL)、DCM(10mL)、およびMsCl(53mg、0.463mmol、0.036mL)を使用してB19のための手順に従って粗生成物B27(80mg、収率66.6%)を得る。
30(5.0g、25.9mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(9.02g、28.4mmol、8.3mL)、Pd(PPh3)2Cl2(1.81g、2.58mmol)、およびトルエン(5mL)を使用して31のための手順に従い、90℃で3時間反応させ、飽和フッ化カリウム(200mL)で反応停止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:100→1:20)で精製して98を明黄色固体(2.46g、収率68%)として得る。
98(2.5g、17.8mmol)のTHF(50mL)溶液にボランジメチルスルフィド錯体(10M、1.78mL)を0℃で加える。1時間攪拌後、NaOH(2.10g、52.5mmol)を加え、混合物を16℃で16時間攪拌する。次に飽和亜硫酸ナトリウム(600mL)を加え、混合物をEA(500mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/PE = 1:10→1:5→1:2)で精製して99を白色固体(1.00g)として得る。
99(1.0g、6.31mmol)のMeCN(10mL)溶液に炭酸カリウム(1.05g、7.57mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.27g、7.57mmol、1.14mL)を加える。80℃で16時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。次に残渣をEA(20mL)に溶解させ、5%クエン酸水溶液で洗浄する。水層をEA(20mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物100(350mg)を得る。(MS: [M+H]+ 290.1)
100(150mg、0.52mmol)、DCM(5mL)、TsCl(297mg、1.56mmol)、およびTEA(157mg、1.56mmol、0.22mL)を使用してB15のための手順に従い、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(20mL)および炭酸水素ナトリウム(20mL×3)で洗浄し、炭酸水素ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B28(300mg)を得る。(MS: [M+H]+ 444.0)
6(300mg、1.16mmol)、2-アミノピリジン(142mg、1.51mmol)、炭酸セシウム(755mg、2.32mmol)、キサントホス(268mg、0.464mmol)、およびPd(dba)2(133mg、0.232mmol)のジオキサン(6mL)中混合物を110℃で12時間攪拌する。次に混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20→1:10)で精製して101を黄色固体(200mg、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 316.9)
101(200mg、0.632mmol)のTHF(10mL)溶液にTBAF(1M、1.26mL、2.0当量)を加える。16℃で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製して102を白色固体(100mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 203.0)
THF(5mL)中102(100mg、0.495mmol)、TEA(150mg、1.48mmol、0.21mL)、およびMsCl(113mg、0.99mmol、0.077mL)を使用してB19のための手順に従った後、DCM(100mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物B29(100mg)を得る。
103(2.42g、10.0mmol)のTHF(50mL)溶液にDMAP(611mg、5.0mmol)、TEA(5.6mL、40.0mmol)、および二炭酸ジ-tert-ブチル(6.9mL、30.0mmol)を加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:30)で精製して104を白色固体(1.5g、34%)として得る。(MS: [M+H]+ 442.1)
104(500mg、1.13mmol)、DMF(20mL)、Pd(dppf)Cl2(83mg、0.113mmol)、およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.49mL、1.47mmol)を使用して31のための手順に従い、100℃で終夜反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:20)で精製して105を油状物(180mg、37%)として得る。(MS: [M+H]+ 433.2)
105(180mg、0.42mmol)のTHF(10mL)溶液にHCl溶液(6N、2mL)を加える。60℃で2時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:50→1:20)で精製して106を白色固体(120mg、70%)として得る。(MS: [M+H]+ 406.1)
106(72mg、0.18mmol)、MeOH(8mL)、水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg、0.12mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30→1:20)で精製して107を白色固体(20mg、28%)として得る。(MS: [M+H]+ 408.1)
107(20mg、0.049mmol)、MeCN(8mL)、および塩化チオニル(0.20mL、2.75mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物BA1を白色固体(20mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 426.1)
33(220mg、1.21mmol)のDCM(10mL)溶液にTEA(0.4mL、2.78mmol)、DMAP(200mg、1.64mmol)、およびTBSCl(252mg、1.67mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して108を黄色油状物(287mg、80%)として得る。(MS: [M+H]+ 296.2)
108(220mg、0.74mmol)のTHF(20mL)溶液にDMAP(59mg、0.48mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(346mg、1.58mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して109を黄色油状物(290mg、99%)として得る。(MS: [M+H]+ 396.2)
109(280mg、0.71mmol)のTHF(20mL)およびMeOH(2mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.42mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物110を黄色固体(280mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 398.2)
110(280mg、0.70mmol)、DCM(10mL)、TEA(0.3mL、2.1mmol)、およびMsCl(0.08mL、1.04mmol)を使用してB2のための手順に従い、室温で5時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してBA2を黄色固体(200mg、68%)として得る。(MS: [M+H]+ 416.2)
47(2.4g、6.5mmol)のTHF(25mL)および水(9mL)溶液にNBS(1.17g、6.5mmol)を0℃で加える。1時間攪拌後、混合物を水で希釈し、EA(20mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮してBA3を黄色固体(2.69g、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 416.1)
111(70mg、0.18mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(43mg、0.36mmol)を使用して手順Fに従って粗生成物BA4を白色固体(72mg、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 328.1)
30(5.5g、33mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(5.5g、33mmol)、および炭酸カリウム(4.97g、36mmol)のDMF(30mL)中混合物を50℃で16時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈する。固体を濾取し、EA/ヘキサン(1:4)から再結晶して114を白色固体(9.4g、収率88%)として得る。(MS: [M+H]+ 324.0)。
114(9.4g、30mmol)、エチニルトリメチルシラン(3.5g、36mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g、1.5mmol)、CuI(285mg、1.5mmol)、およびTEA(6.0g、60mmol)のTHF(30mL)中混合物を室温で16時間攪拌する。次に混合物を濾過し、EA(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をMeOH(50mL)に溶解させ、K2CO3(7.8g、60mmol)を加える。混合物を室温で5時間攪拌した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して115を固体(4.0g、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 270.1)。
115のTHF(20mL)溶液にCuCl(45mg、0.45mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.5g、18mmol)、キサントホス(1.3g、2.25mmol)、カリウムtert-ブトキシド(100mg、0.9mmol)、およびMeOH(960mg、30.0mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して116を白色固体(3.5g、29%)として得る。(MS: [M+H]+ 398.2)。
116(1.9g、4.78mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(2.0g、9.56mmol)のアセトン(10mL)および水(10mL)中混合物を室温で16時間攪拌する。次に混合物をEA(100mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製してBB1を白色固体(600mg、40%)として得る。(MS: [M+H]+ 316.1)
117(120mg、0.7mmol)の四塩化炭素(10mL)溶液に臭素(0.07mL、1.4mmol)および塩化アルミニウム(19mg、0.14mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物をEAで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してBB2を黄色固体(110mg、63%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.1)
NaH(2.75g、114mmol)のEt2O(75mL)中混合物に118(20g、114mmol)およびギ酸エチル(10.2g、138mmol)のEtOH(20mL)溶液を加える。室温で終夜攪拌後、水(50mL)を加え、層を分離する。水層を2M HClで中和し、エーテル(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物119(12g、52%)を得る。(MS: [M+H]+ 203.1)
粗生成物119(53.4g、0.26mol) およびS-メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩(36.8g、0.264mol)の水(240mL)溶液に水(60mL)中NaOH(15.8g、0.40mol)を加える。100℃で1時間攪拌後、混合物を酢酸で中和する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて120(32.6g、収率55%)を得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
120(28.8g、0.128mol)の塩化ホスホリル(240mL)中混合物を還流下で4時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、ベンゼンと2回共蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して121を黄色油状物(29.7g、収率94%)として得る。(MS: [M+H]+ 247.1)
121(2.6g、10mmol)のEtOH(20mL)溶液に亜鉛末(2.6g、40mmol)およびHOAc(2mL)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をEA(30mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して122を黄色油状物(1.2g、収率56%)として得る。(MS: [M+H]+ 213.1)
122(500mg、2.44mmol)およびNaH(142mg、3.6mmol)のDMF(5mL)中混合物に1,2-ジブロモエタン(900mg、4.8mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物をEA(10mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して123を黄色油状物(240mg、41%)として得る。(MS: [M+H]+ 239.1)
A50-d1(80mg、0.23mmol)、DCM(5mL)、および塩化チオニル(55mg、0.47mmol)を使用して手順Gに従って粗生成物BB4(60mg、100%)を得る。(MS: [M+H]+ 259.1)
125(2.0g、13.02mmol)のt-ブタノール(100mL)中混合物に三臭化ピリジニウム(25.0g、78.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 2:1)で精製して126を固体(3.5g、82%)として得る。(MS: [M+H]+ 327.8)
126(3.5g、10.7mmol)のHOAc(50mL)中混合物にZn末(7.0g、107mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をEA(100mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して127を固体(1.3g、72%)として得る。(MS: [M+H]+ 170.0)
127(600mg、3.54mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(887mg、5.31mmol)のn-ブタノール(10mL)中混合物にTEA(716mg、7.08mmol)を加える。マイクロ波照射下、130℃で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して128を白色固体(700mg、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 301.1)
128(700mg、2.33mmol)のEtOH(10mL)溶液に濃H2SO4(0.5mL)を加える。80℃で30分間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物129(280mg、収率61%)を得る。(MS: [M+H]+ 301.1)
112(1.0g、5mmol)のMeOH(15mL)溶液に1N NaOH溶液(6mL)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、濃HCl(0.5mL)を加える。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて133を黄色固体(811mg、95%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.1)
133(1.18g、6.9mmol)、NMM(695mg、6.9mmol)、THF(20mL)、クロロギ酸イソブチル(1.13g、8.25mmol)、重水素化ホウ素ナトリウム(289mg、6.9mmol)、および重水素化水(0.5mL)を使用してA38のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して113-d2を明黄色固体(290mg、25%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.1)
113(1.02g、6.53mmol)およびPPh3(3.4g、13.1mmol)のDCM(50mL)中混合物に四臭化炭素(4.3g、13.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して137を淡黄色油状物(900mg、63%)として得る。(MS: [M+H]+ 219.0)
137(255mg、1.16mmol)およびPPh3(457mg、1.75mmol)のトルエン(15mL)中混合物を110℃で16時間攪拌する。次に混合物を冷却し、濾過してBB7を白色固体(476mg、44%)として得る。(MS: [M-Br]+ 401.1)
138(50.0g、329mmol)のDCM(250mL)溶液に無水酢酸(37.5mL、399mmol)およびPy(32mL、79mmol)を加える。室温で18時間攪拌後、水(100mL)を加え、混合物をEA(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を1N HCl溶液(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物139(60.0g、収率94%)を得る。(MS: [M+H]+ 195.2)
139(5.0g、25.5mmol)および臭化カリウム(10.0g、85mmol)の水(50mL)懸濁液に臭素(1.5mL、28.5mmol)を0℃で滴下する。室温で15時間攪拌後、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物140を白色固体(6.0g、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 274.1)
140(66g、243mmol)の6N HCl水溶液(1.0L)中混合物を90℃で10時間攪拌した後、室温に冷却する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させてC1を白色固体(50g、収率90%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.2)
141(30g、130mmol)のDCM(500mL)溶液に三臭化ホウ素(65.3g、261mmol)を0℃で滴下する。室温で16時間攪拌後、MeOH(100mL)を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:15)で精製して142を固体(12g、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 218.2)
142(4.32g、20mmol)および炭酸カリウム(4.14g、30mmol)のアセトン(20mL)懸濁液にMOMCl(1.7g、22mmol)を室温で滴下する。室温で12時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、混合物をEA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製してC3を油状物(2.2g、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 262.2)
143(100g、794mmol)のTHF(800mL)溶液にn-BuLi(THF中2.5M、300mL、7.5mol)を-78℃で1時間かけて滴下する。2時間攪拌後、THF(200mL)中ホウ酸トリメチル(90mL、807mmol)を1時間かけて滴下し、混合物を-78℃で30分間攪拌し、次にHCl溶液(2N、1.0L)および30%過酸化水素(100mL、880mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を加え、混合物をMTBE(800mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して144(54.9g、収率49%)を得る。(MS: [M+H]+ 143.1)
144(54.9g、387mmol)のEtOH(400mL)溶液にメチルアミン水溶液(40重量%、82.4g、767mmol)およびホルムアルデヒド水溶液(37重量%、49mL、767mmol)を加える。還流下で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をエーテル(200mL)でトリチュレートし、固体を濾取して145を白色固体(73.0g、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 200.2)
145(73.0g、380mmol)のクロロホルム(900mL)溶液にMeI(380mL)を加える。室温で終夜攪拌後、固体を濾取して粗生成物146を帯黄白色固体(124g、収率95%)として得る。
146(124g、362mmol)のHOAc(300mL)および水(300mL)溶液にHMTA(196g、1.4mol)を還流下で加える。2時間攪拌後、濃HCl溶液(80mL)を加え、混合物を5分間攪拌し、冷却し、MTBE(800mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(800mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して147を白色固体(46g、収率75%)として得る。
147(46g、271mmol)、TEA(90mL、649mmol)、およびDMAP(1.65g、13.5mmol)のDCM(500mL)溶液に塩化ピバロイル(39mL、325mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して148を黄色固体(62g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 254.1)
148(10.0g、39.4mmol)、臭化カリウム(32.7g、275mmol)、水(100mL)、および臭素(12mL、236mmol)を使用して140のための手順に従って粗生成物149を黄色固体(26.3g、収率99%)として得る。(MS: [M+H]+ 334.1)
149(333mg、1mmol)のEtOH(5mL)溶液にNaOH水溶液(4N、1mL、4mmol)を加える。還流下で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、6N HCl水溶液でpH 5に酸性化し、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物C4を黄色固体(195mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.0)
151(2.5g、12.5mmol)のDCE(20mL)懸濁液に硝酸ビスマス五水和物(7.28g、15mmol)を室温で加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して152を明黄色固体(1.19g、収率39%)として得る。(MS: [M+H]+ 246.0)
152(1.19g、4.86mmol)および鉄粉(0.82g、14.6mmol)の水(1.2mL)懸濁液にHOAc(2.8mL)を室温で加える。100℃で4時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮する。次に水酸化カリウム水溶液(10%、20mL)を加え、混合物を濾過し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して153を白色固体(0.63g、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.0)
153(0.63g、2.92mmol)のMeOH(24mL)、THF(1.5mL)、および水(6.0mL)溶液にDDQ(1.99g、8.77mmol)を0℃で加える。室温で15分間攪拌後、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してC6を褐色固体(390mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 230.0)
142(217mg、1mmol)のDMF(8mL)溶液にNaH(120mg、3mmol)を0℃で加え、25℃で30分間攪拌した後、4-(ブロモメチル)ピリジン塩酸塩(252mg、1mmol)を0℃で加える。25℃で終夜攪拌後、MeOH(1mL)を0℃で加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してC7を黄色固体(100mg、収率35%)として得る。(MS: [M+H]+ 308.1)
A43(200mg、0.87mmol)のTHF(3mL)溶液にC3(190mg、0.73mmol)、PPh3(455mg、1.74mmol)、およびDIAD(351mg、1.74mmol)を室温で加える。30℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して154を黄色固体(100mg、収率29%)として得る。(MS: [M+H]+ 473.1)
154(50mg、0.11mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(0.4mL)を0℃で滴下する。室温で20分間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化する。固体を濾取し、水(3mL)で洗浄し、乾燥させて粗生成物C8を黄色固体(23mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 429.0)
155(52mg、0.2mmol)、HMTA(56mg、0.4mmol)、およびTFA(1ml)の溶液を70℃で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、残渣をEA(10mL)に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してC11を黄色固体(10mg、収率17%)として得る。(MS: [M+H]+ 286.3)
156(2.0g、9.3mmol)、MeOH(10mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5.3mmol)を使用して手順Cに従い、反応混合物をEA(50mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して157を黄色固体(2g、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 215.1)
157(0.5g、2.3mmol)、DCM(5mL)、トリエチルシラン(0.7mL、4.6mmol)、およびTFA(1mL)の溶液を室温で終夜攪拌した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して158を黄色油状物(0.3g、収率60%)として得る。(MS: [M+H]+ 201.2)
158(0.1g、0.5mmol)、TFA(3mL)、およびHMTA(0.14g、1.0mmol)の溶液を105℃で30分間攪拌した後、EA(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してC12を黄色油状物(30mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.2)
159(5.0g、26.7mmol)および塩化アセチル(10.5g、134mmol)の混合物を60℃で1時間攪拌した後、塩化アルミニウム(5.4g、40.1mmol)を室温で加える。160℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)に注ぎ、EA(50mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物160を帯黄白色固体(5.5g、収率90%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.0)
160(3.0g、13.1mmol)およびTEA(2.6g、26.2mmol)のDCM(30mL)溶液に塩化アセチル(1.54g、19.6mmol)を室温で滴下する。1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、EA(50mL×5)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して161を帯黄白色固体(3.3g、収率93%)として得る。
161(2.0g、7.4mmol)の四塩化炭素(15mL)溶液にNBS(2.6g、14.7mmol)およびAIBN(200mg、1.2mmol)を加える。90℃で16時間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して162を帯黄白色固体(3.0g、収率94%)として得る。
162(3.0g、6.9mmol)のEtOH(30mL)溶液に硝酸銀(5.9g、34.9mmol)の水(20mL)溶液を滴下する。75℃で16時間攪拌後、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:8)で精製してC13を帯黄白色固体(1.6g、収率94%)として得る。(MS: [M+H]+ 243.0)
163(230mg、1.0mmol)およびPy(0.25ml、3.1mmol)のDCM(5mL)溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸(338mg、1.2mmol)を0℃で滴下する。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してC14を黄色固体(303mg、収率84%)として得る。(MS: [M+H]+ 362.0)
クロロスルホン酸(4.1g、35.2mmol)に164(1.0g、7.04mmol)を数回に分けて加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、EA(50mL×2)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して165を黄色固体(100mg、収率6%)として得る。(MS: [M+H]+ 241.0)
163(671mg、2.92mmol)、MeOH(3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(220mg、5.84mmol)を使用して手順Cに従い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)および水(5mL)でワークアップし、EA(30mL×3)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3→1:2)で精製して166を淡黄色固体(550mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.0)
165(100mg、0.41mmol)のPy(2mL)溶液に166(230mg、1.0mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を1N HCl溶液でpH 7に酸性化し、EA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して167を黄色固体(130mg、収率72%)として得る。(MS: [M+H]+ 436.0)
167(130mg、0.30mmol)のEtOH(2mL)溶液にHCl(1,4-ジオキサン中4M、2mL、8.0mmol)を室温で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、1N NaOH水溶液でpH 9に塩基性化し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して168を淡黄色固体(100mg、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 394.0)
168(100mg、0.25mmol)のDMF(2mL)およびDCM(5mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(376mg、4.33mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮してC15を黄色固体(80mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 392.0)
152(2.5g、10.2mmol)のDCM(30mL)溶液に三臭化ホウ素(3.0mL、30.5mmol)を-78℃で滴下する。室温で終夜攪拌後、MeOH(2mL)を0℃で加え、混合物をDCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して169を黄色固体(2.3g、収率98%)として得る。(MS: [M+H]+ 233.0)
169(2.3g、9.91mmol)のDMF(20mL)溶液に炭酸カリウム(4.11g、29.7mmol)および臭化ベンジル(1.4mL、11.9mmol)を加える。80℃で終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、続いてEA(40mL)および水(20mL)を加える。層を分離し、水層をEA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して170を黄色固体(2.7g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 323.2)
170(1.7g、5.28mmol)の飽和塩化アンモニウム水溶液(4mL)およびEtOH(20mL)中混合物に鉄粉(1.8g、31.66mmol)を加える。90℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、EA(40mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製して171を白色固体(1.1g、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 293.2)
171(1.1g、3.76mmol)のTHF(25mL)、MeOH(5mL)、および水(1mL)溶液にDDQ(2.6g、11.3mmol)を0℃で加える。室温で30分間攪拌後、混合物をEA(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して172を褐色固体(1.1g、収率95%)として得る。(MS: [M+H]+ 307.2)
172(700mg、2.29mmol)およびPy(0.7mL、9.15mmol)のDCM(10mL)溶液に165(660mg、2.74mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してC16を灰色固体(430mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 511.4)
173(1.0g、7.2mmol)のDCM(20mL)溶液にTiCl4溶液(1M、15mL、15.0mmol)を-78℃で加える。10分間攪拌後、ジクロロメチルメチルエーテル(1.1mL、12.2mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌する。次に混合物を氷上に注ぎ、固体を濾取し、EAおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて粗生成物C17を褐色粉末(131mg、収率11%)として得る。
174(5.0g、25.5mmol)のHOAc(10mL)中混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.8g、76.5mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)にゆっくりと注ぎ、EA(50mL×6)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して175を白色固体(3.5g、収率69%)として得る。(MS: [M+H]+ 198.0)
175(880mg、4.4mmol)、4-メトキシベンジルクロリド(835mg、5.3mmol)のDMF(8mL)中混合物に炭酸カリウム(920mg、6.6mmol)およびヨウ化ナトリウム(88mg、0.6mmol)を加える。50℃で16時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)に注ぎ、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30)で精製して176を無色油状物(1.2g、収率85%)として得る。(MS: [M+H]+ 318.0)
176(1.2g、3.8mmol)のDMF(10mL)中混合物に塩化ホスホリル(867mg、5.7mmol)を0℃で滴下する。室温で1時間および50℃で1時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)に注ぎ、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して177を明黄色油状物(1.2g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 346.0)
177(1.0g、2.9mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(10mL)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して178を帯黄白色固体(600mg、収率92%)として得る。(MS: [M+H]+ 226.0)
178(800mg、3.5mmol)のDCM(8mL)溶液に活性酸化マンガン(IV)(1.2g、14.1mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して粗生成物C18を白色固体(700mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 224.0)
C5(100mg、0.36mmol)のDMF(5mL)溶液にB15(100mg、0.43mmol)および炭酸カリウム(99.4mg、0.72mmol)を加える。50℃で2時間攪拌後、混合物をEA(10mL)で希釈し、塩化リチウム水溶液(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製してC19を白色固体(120 mg、収率86%)として得る。(MS: [M+H]+ 487.3)
179(260mg、1.5mmol)のDMF(4mL)溶液にトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(543mg、1.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(110mg、0.15mmol)を加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して180を褐色固体(30mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 138.1)
180(137mg、1.0mmol)、MeOH、および水素化ホウ素ナトリウム(19mg、0.5mmol)を使用して手順Cに従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製して181を白色固体(100mg、収率73%)として得る。(MS: [M+H]+ 140.2)
C3(130mg、0.5mmol)、181(70mg、0.5mmol)、およびPPh3(262mg、1.0mmol)のTHF中混合物にDIAD(200mg、1.0mmol)を室温で加える。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してC24を白色固体(60mg、収率32%)として得る。(MS: [M+H]+ 383.3)
182(113mg、0.44mmol)、C1(50mg、0.22mmol)、および炭酸セシウム(143mg、0.44mmol)のMeCN(2mL)中混合物を70℃で1.5時間攪拌する。次に混合物を室温に冷却し、DCM(10mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物C25を褐色固体(80mg、収率56%)として得る。(MS: [M+H]+ 330.1)
183(25g、114mmol)の硫酸(228mL)溶液に硝酸カリウム(11.5g、114mmol)を0℃で10分かけて加える。室温で3時間攪拌後、混合物を氷上に注ぎ、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、prep-HPLC(水/0.1% TFAを含むMeOH、35%→60%)で精製して184を白色固体(5.6g、収率52%)として得る。(MS: [M+H]+ 265.2)
184(5.5g、20.9mmol)のMeOH(50mL)溶液に塩化チオニル(5g、42mmol)を0℃で滴下する。120℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:4)で精製して185を白色固体(4.0g、収率70%)として得る。(MS: [M+H]+ 279.1)
185(55mg、0.2mmol)、tert-ブチルアミン(29.2mg、0.4mmol)、およびPy(1mL)の混合物を室温で18時間攪拌する。次に混合物をEA(20mL)で希釈し、1N HCl溶液(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物186を黄色固体(30mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 332.1)
粗生成物186(4.0g、12.1mmol)のMeOH(20mL)溶液に濃硫酸(1mL)を0℃で加える。100℃で16時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物187を褐色固体(3.0g、収率91%)として得る。(MS: [M+H]+ 276.2)
187(3.0g、11mmol)、鉄粉(3.0g、55mmol)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、およびEtOH(10mL)の混合物を80℃で1.5時間攪拌する。次に混合物を濾過し、水で希釈し、EA(50mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物188を褐色固体(2.4g、収率92%)として得る。(MS: [M+H]+ 246.1)
粗生成物188(2.0g、8.20mmol)のMeOH溶液に1N HCl(120mL)および亜硝酸ナトリウム(622mg、9.0mmol)を0℃で加える。室温で1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物をEA(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物189を褐色固体(1.5g、収率83%)として得る。(MS: [M+H]+ 256.2)
189(1.0g、3.92mmol)、THF(10mL)、およびLAH(300mg、8.0mmol)を使用して手順Eに従い、反応液を水(10mL)で反応停止させ、混合物を6N HCl溶液でpH 3に酸性化し、THF(30mL×3)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物190を褐色固体(700mg、収率79%)として得る。(MS: [M+H]+ 229.1)
190(700mg、3.08mmol)、PDC(1.27g、3.39mmol)のアセトン(20mL)混合物を室温で4時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してC26を灰色固体(200mg、収率29%)として得る。(MS: [M+H]+ 227.2)
192(322mg、1.75mmol)のDCM(2mL)溶液に三臭化ホウ素(DCM中1M、4mL、4mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、水(0.5mL)を加える。有機層を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物193(280mg、収率99%)を得る。
粗生成物193(34mg)および炭酸カリウム(45mg、0.33mmol)のアセトン(2mL)中混合物に臭化ベンジル(0.03mL、0.24mmol)を加える。終夜攪拌後、水(1mL)およびEA(10mL)を加える。層を分離し、有機層を水(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して194を白色固体(30mg、収率55%)として得る。
194(13mg、0.05mmol)および炭酸カリウム(11mg、0.08mmol)のアセトン(1.5mL)中混合物に硫酸ジメチル(0.015mL、0.16mmol)を加える。還流下で2時間攪拌し、冷却して室温に戻した後、混合物を濃縮し、次にEA(10mL)を加える。有機層を5%塩化アンモニウム水溶液(2mL)、水(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物195(15mg、収率99%)を得る。
195(15mg、0.058mmol)のMeOH(1.0mL)溶液にPd/C(20重量%、3mg)を加える。終夜攪拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン = 1:3)で精製してC28を白色固体(8mg、収率81%)として得る。(MS: [M+H]+ 171.2)。
C1(230mg、1.0mmol)および炭酸カリウム(180mg、1.3mmol)のDMF(1.0mL)中混合物に臭化ベンジル(0.125mL、1.15mmol)を加える。60℃で1.5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(2mL)およびEA(10mL)を加える。層を分離し、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物196(300mg、収率94%)を得る。
粗生成物196(300mg、0.94mmol)、THF(1.5mL)、水(0.3mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.54mmol)を使用して手順Cに従い、反応混合物をEA(15mL)で希釈し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物197(286mg、収率95%)を得る。
NaH(53mg、1.33mmol)のTHF(1mL)中混合物に197(286mg、0.89mmol)の溶液を0℃で加える。30分間攪拌後、臭化ベンジル(0.14mL、1.15mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を加える。次に混合物をEA(10mL)で抽出し、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:10)で精製して198を白色固体(330mg、収率91%)として得る。
198(52mg、0.125mmol)、トリフルオロ酢酸ナトリウム(51mg、0.38mmol)、およびCuI(48mg、0.25mmol)のDMF(1mL)およびジメチルアセトアミド(0.5mL)中混合物を152℃で攪拌する。室温に冷却後、水(2mL)およびEA(15mL)を加える。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物199(50mg)を得る。
粗生成物199(10mg)およびPd/C(30重量%、1.5mg)のMeOH(1.0mL)およびTHF(0.2mL)溶液を水素下、50℃で2時間攪拌する。次に混合物をprep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製して200を白色固体(5mg、2工程で収率89%)として得る。(MS: [M+H]+ 223.0)
200(5mg、0.022mmol)、DCM(1.0mL)、DMP(15mg、0.045mmol)、および水(0.6μL、0.045mmol)を使用して手順Gに従い、30分間反応させた後、EA(5mL)を加え、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物C29(1.2mg、収率24%)を得る。(MS: [M+H]+ 221.1)
NaH(95mg、2.4mmol)のDMSO(1mL)中混合物を10分間攪拌した後、142(235mg、1.1mmol)のDMSO(1mL)溶液を加える。30分間攪拌後、臭化プロパルギル(0.13mL、1.2mmol)を滴下し、混合物を終夜攪拌し、次に氷水(0.5mL)を0℃で加える。次に混合物をEA(5mL)で抽出し、有機層を水(1mL)およびブライン(1mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製してC30を白色固体(180mg、収率65%)として得る。(MS: [M-1]- 253.2)
201(3.0g、8.8mmol)、MeOH(30mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(0.57g、15mmol)を使用して手順Cに従い、飽和塩化アンモニウム(50mL)で反応停止させ、EA(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して202(2.9g、収率99%)を得る。(MS: [M+H]+ 343.0)
202(1.37g、4.0mmol)およびCuCN(0.39g、4.4mmol)のDMF(10mL)中混合物を85℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA(50mL)で希釈し、濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:3)で精製して203を白色固体(0.57g、収率59%)として得る。(MS: [M+H]+ 242.2)
203(0.12g、0.5mmol)、塩化アンモニウム(0.11g、4mmol)、およびアジ化ナトリウムのDMF(2mL)中混合物を100℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA(10mL)および1N HCl(4mL)で希釈し、層を分離し、有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物204(96mg、収率67%)を得る。(MS: [M+H]+ 285.2)
204(29mg、0.1mmol)、DCM(1.0mL)、およびDMP(64mg、0.15mmol)を使用して手順Gに従ってC31(30mg、収率99%)を得る。(MS: [M+H]+ 283.2)
C1(200mg、0.87mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(264mg、0.87mmol)のトルエン(5mL)溶液を80℃で終夜攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 7:10)で精製してC32を黄色固体(5mg、収率2%)として得る。
205(100mg、0.52mmol)のTHF(2mL)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体(1.0M、1.57mL、1.57mmol)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、水(1mL)を加え、混合物をEA(10mL)で希釈する。有機層を1N HCl(5mL)およびブライン(5mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。次に、上記で得た残渣の半分、DCM(2.0mL)、およびDMP(250mg、0.6mmol)を使用して手順Gに従って、C32を白色固体(36mg、2工程で収率79%)として得る。(MS: [M+H]+ 176.2)。
206(147mg、1mmol)およびポリリン酸(2.11g)のクロロホルム(0.1mL)中混合物を80℃で2時間攪拌する。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)をゆっくりと加え、混合物をEA(300mL×4)で抽出する。一緒にした有機層をブライン(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してC34を黄色固体(75mg、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 179.2)
207(5.0g、21.6mmol)のMeOH(50mL)溶液に塩化チオニル(7.7g、64.9mmol、4.7mL)を0℃で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣をDCM(200mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物208を黄色油状物(4.80g、収率91%)として得る。
208(500mg、2.04mmol)およびクロロ硫酸(1.19g、10.2mmol、0.68mL)の混合物を60℃で12時間攪拌し、混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(3mL×3)およびブライン(3mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:3)で精製して209を白色固体(500mg、収率71%)として得る。
209(2.0g、5.82mmol)のトルエン(20mL)溶液にトルエン(20mL)中PPh3(4.58g、17.5mmol)を0℃で加える。15℃で2時間攪拌後、TEA(1.77g、17.5mmol、2.4mL)およびヨウ化メチル(2.48g、17.5mmol、1.1mL)を加え、混合物を15℃でさらに30分間攪拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:5)で精製して210を白色固体(1.69g、収率30%)として得る。
210(500mg、1.72mmol)、THF(10mL)、およびLAH(98mg、2.58mmol)を使用して手順Eに従い、-20℃で反応させて211を白色固体(400mg、収率88%)として得る。
211(350mg、1.33mmol)、DCM(5mL)、活性酸化マンガン(IV)(1.16g、13.3mmol)を使用して8のための手順に従い、15℃で12時間反応させて粗生成物212を黄色固体(320mg、収率92%)として得る。
212(320mg、1.23mmol)のDCM(5mL)溶液に三臭化ホウ素(308mg、1.23mmol、0.12mL)を-40℃で加える。15℃で12時間攪拌後、MeOHを加え、混合物を飽和炭酸ナトリウム(20mL×3)で洗浄する。水溶液を1N HClでpH 4~5に調整した後、DCM(30mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してC35を白色固体(130mg、収率43%)として得る。
C3(200mg、1.2mmol)および5-キノリニルボロン酸(200mg、1.5mmol)のDCM(30mL)溶液にCu(OAc)2(130mg、1.03mmol)およびTEA(300mg、3.11mmol)を加える。酸素雰囲気下、室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10→1:3)で精製してCB1(85mg、29%)を無色油状物として得る。(MS: [M+H]+ 388.0)
213(2.0g、8.23mmol)およびアセトヒドロキサム酸(2.47g、32.9mmol)のDMSO(10mL)中混合物に炭酸カリウム(5.69g、41.2mmol)を加える。80℃で16時間攪拌後、混合物をEA(150mL)で希釈し、ブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して214を白色固体(1.3g、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 240.9)
214(1.3g、5.39mmol)、TFA(20mL)、およびHMTA(1.51g、10.8mmol)の混合物を70℃で30分間攪拌する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB6を白色固体(1.1g、収率76%)として得る。(MS: [M+H]+ 268.9)
156(1.0g、4.65mmol)のTHF(20mL)溶液にMeMgBr(THF中1M、14mL、14.0mmol)を0℃で加える。室温で12時間攪拌後、水(20mL)を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:15)で精製して215を黄色固体(1.0g、93%)として得る。(MS: [M+H]+ 232.8)
215(1.0g、4.32mmol)のDCM(10mL)溶液にトリエチルシラン(1.5mL、9.5mmol)およびTFA(2mL)を加える。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して216を油状物(0.9g、97%)として得る。(MS: [M+H]+ 216.7)
216(900mg、4.19mmol)のTFA(30mL)溶液にHMTA(1.4g、10.3mmol)を加える。70℃で2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製してCB7を油状物(150mg、15%)として得る。(MS: [M+H]+ 243.2)
217(214mg、1.0mmol)のTHF溶液にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(170mg、1.2mmol)を0℃で、続いてTBAF(107mg、0.41mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE 100%)で精製して218を油状物(170mg、62%)として得る。(MS: [M+H]+ 285.0)
218(660mg、2.32mmol)のDCM(20mL)溶液に三臭化ホウ素(580mg、2.32mmol)を0℃でゆっくりと滴下する。室温で3時間攪拌後、1N HClを加え、混合物をDCM(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:20)で精製して219を油状物(480mg、77%)として得る。(MS: [M+H]+ 269.0)
219(480mg、1.77mmol)、Py(0.15mL、1.77mmol)のトルエン溶液に塩化チオニル(0.25mL、3.54mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、DCMと1N HCl水溶液との間で分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して220を油状物(500mg、98%)として得る。(MS: [M+H]+ 287.0)
220(500mg、1.736mmol)のTHF(20mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(131mg、3.47mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、1N HClを加え、混合物をEAで抽出し、乾燥させ、濃縮して221を油状物(360mg、82%)として得る。(MS: [M+H]+ 255.1)
141(231mg、1.0mmol)および222(200mg、1.2mmol)のDMF(15mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(135mg、1.2mmol)を加える。100℃で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB9を黄色固体(175mg、54%)として得る。(MS: [M+H]+ 383.2)
223(300mg、1.34mmol)のDMF(5mL)溶液に水酸化カリウム(98mg、1.74mmol)、続いてヨウ素(408mg、1.61mmol)を加える。室温で2時間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して224を白色固体(310mg、66%)として得る。(MS: [M+H]+ 349.9)
224(300mg、0.85mmol)のTHF(10mL)溶液にNaH(51mg、1.29mmol)を加え、10分間攪拌した後、トリイソプロピルシリルクロリド(198mg、1.03mmol)を0℃で加える。室温で2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液およびEA(100mL)を加える。有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して225を白色固体(400mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 506.0)
225(200mg、0.39mmol)、226(118mg、0.39mmol)、および炭酸ナトリウム(83.7mg、0.79mmol)のジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中混合物にPd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol)を加える。90℃で2時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製してCB10を白色固体(87mg、40%)として得る。(MS: [M+H]+ 553.2)
D1の調製
233(20g、171mmol)および炭酸カリウム(47.3g、342mmol)のDMF(100mL)中混合物にMeI(32mL、513mmol)を0℃で滴下する。室温で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、残渣を水(100mL)とDCM(100mL)との間で分配する。水層をDCM(60mL×4)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製してD1を帯黄白色固体(10g、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 132.2)
234(500mg、4.9mmol)およびTEA(1.1mL、7.4mmol)のEtOH(10mL)溶液に2-ブロモ酢酸エチル(814mg、4.9mmol)を加える。60℃で2時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(5mL)およびEA(100mL)で希釈する。層を分離し、有機層を水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してD3を白色固体(77mg、収率7%)として得る。
236(30g、218mmol)のEtOH(300mL)溶液に炭酸ナトリウム(25g、237mmol)および2-メルカプト酢酸エチル(31mL、283mmol)を加える。90℃で2.5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、水(500mL)を加える。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて237を黄色固体(45g、収率94%)として得る。(MS:[M+H]+ 223.3)
237(20.0g、90.1mmol)のEtOH(500mL)および水(500mL)溶液にNaOH(7.2g、180mmol)を数回に分けて加える。70℃で45分間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH 5に酸性化する。次に黄色固体を濾取し、乾燥させて238(17g、収率98%)を得る。(MS: [M+H]+ 195.2)
238(17g、87mmol)のリン酸(150mL、85%水溶液)溶液を100℃で45分間攪拌する。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えてpH 8に調整する。固体を濾取し、EtOH(100mL×2)で洗浄してD5を橙色固体(9.0g、収率54%)として得る。(MS: [M+H]+ 152.1)
239(0.76g、10mmol)、2-クロロ酢酸エチル(2.1mL、20mmol)、および酢酸ナトリウムのEtOH(100mL)溶液を60℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、固体を収集してD10を白色固体(0.65g、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 117.2)
240(1.0g、10mmol)およびNaOH(0.8g、2.0mmol)のEtOH(20mL)中混合物を80℃で1時間攪拌した後、クロロ酢酸(1.03g、1.1mmol)を加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、濃HCl(4mL)を加える。次に混合物を室温で10分間攪拌した後、濃縮して241を黄色固体(2.5g、100%)として得る。(MS: [M+H]+ 159.1)
241(1.0g、6.3mmol)のPy(10mL)溶液に無水酢酸(3mL)を加える。55℃で40分間攪拌後、混合物をEA(100mL)で希釈し、水(40mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製してDA1を黄色固体(150mg、17%)として得る。(MS: [M+H]+ 141.1)
242(500mg、4.81mmol)および酢酸ナトリウム(1.97g、24.1mmol)のEtOH(20mL)中混合物に2-クロロ酢酸エチル(1.17g、9.62mmol)を加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製してDB1を白色固体(619mg、90%)として得る。(MS: [M+H]+ 145.0)
242(1.04g、10mmol)および亜硝酸ナトリウム(696mg、10.1mmol)のDCM(10mL)中混合物に0.1N HCl(20mL、200mmol)を加える。-10℃~5℃で4時間攪拌後、混合物をDCM(100mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:30)で精製して243を黄色油状物(224mg、17%)として得る。(MS: [M+H]+ 134.0)
243(224mg、1.66mmol)のMeCN(3mL)中混合物にエチルアミン(225mg、5mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して244を固体(90mg、46%)として得る。(MS: [M+H]+ 119.0)
E1の調製
C1(100mg、0.43mmol)のEtOH(5mL)溶液にD1(57mg、0.43mmol)およびピペリジン(37mg、0.43mmol)を加える。80℃で4時間攪拌後、固体を濾取し、EtOHで洗浄する。EtOHから再結晶してE1(32mg、収率21%)を黄色固体として得る。(MS: [M+H]+ 344.2)
E1(200mg、0.58mmol)のMeCN(5mL)溶液に182(104mg、0.58mmol)および炭酸セシウム(474mg、1.46mmol)を加える。70℃で3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 0:100→1:200)で精製して246を黄色固体(100mg、収率39%)として得る。(MS: [M+H]+ 442.1)
246(200mg、0.45mmol)およびTEA(0.3mL、2.26mmol)のDCM(10mL)溶液に塩化アセチル(0.06mL、0.9mmol)を室温で滴下する。3時間攪拌後、水を加え、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物E12を黄色固体(170mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 484.2)
246(100mg、0.23mmol)のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(180mg、0.7mmol)を0℃で滴下する。室温で3時間攪拌後、水(2mL)を0℃で加える。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物E13を黄色固体(80mg、収率52%)として得る。(MS: [M+H]+ 428.1)
E2(200mg、0.53mmol)、DMF(3mL)、炭酸カリウム(148mg、1.07mmol)、および臭化プロパルギル(0.1mL、1.04mmol)の混合物を室温で3時間攪拌する。次に混合物を水(10mL)で希釈し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物E14を黄色固体(228mg、収率100%)として得る。(MS: [M+H]+ 412.1)
THF(3mL)中のE2(55mg、0.1mmol)、247(22mg、0.1mmol)、およびトリフェニルホスフィン(58mg、0.2mmol)を室温で10分間攪拌する。次にDIAD(44mg、0.2mmol)を-5℃で加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:100)で精製してE20を黄色固体(35mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 480.0)
B20(100mg、0.27mmol)およびE2(100mg、0.27mmol)のDMF(5mL)溶液に炭酸カリウム(74.4mg、0.54mmol)を室温で加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して248を黄色固体(150mg、収率86%)として得る。(MS: [M+H]+ 651.1)
248(150mg、0.23mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてE23を明黄色固体(78mg、収率67%)として得る。(MS: [M+H]+ 507.0)
E11(400mg、1.16mmol)およびフェニルボロン酸(425mg、3.49mmol)のDCM(10mL)中混合物にCu(OAc)2(253mg、1.39mmol)およびTEA(588mg、5.81mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、EtOH(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取してE24を黄色固体(208mg、収率43%)として得る。(MS: [M+H]+ 420.1)
例1
249(11mg、0.1mmol)、233(12mg、0.1mmol)、およびβ-アラニン(11mg、0.12mmol)の酢酸(0.5mL)溶液を還流下で3時間攪拌する。固体を収集し、酢酸(0.5mL)で洗浄してEx1を白色固体(20mg、収率97%)として得る。(MS: [M+H]+ 207.2)
250(79mg、0.27mmol)のDCM(0.6mL)溶液に三臭化ホウ素(DCM中1M、0.4mL、0.4mmol)を0℃で加える。室温で3時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:1)で精製してEx10を褐色固体(40mg、収率56%)として得る。(MS: [M-H]- 268.2)
249(200mg、1.87mmol)、251(187mg、1.87mmol)、グリシン(140mg、1.87mmol)、および炭酸ナトリウム(98mg、0.94mmol)の水(2mL)中混合物を還流下で3時間攪拌する。室温に冷却後、固体を収集し、水(0.5mL)で洗浄してEx14を桃色固体(28mg、収率8%)として得る。(MS: [M+H]+ 190.2)
C1(200mg、0.87mmol)、240(87mg、0.87mmol)、2-クロロ酢酸エチル(0.082mL、0.87mmol)、および酢酸ナトリウムのHOAc(5mL)中混合物を還流下で終夜攪拌する。室温に冷却後、固体を収集し、水(0.5mL)で洗浄し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)で精製してEx16を黄色固体(0.8mg、収率0.3%)として得る。(MS: [M+H]+ 354.9)
E1(17mg、0.05mmol)および五硫化リン(33 mg、0.075mmol)のPy(1.0mL)溶液を120℃で3時間攪拌する。室温に冷却後、混合物の5分の1をHPLC(MeCN:0.1% TFAを含む水 = 1:1→1:0)で精製してEx18を黄色固体(1.5mg、収率42%)として得る。(MS: [M+H]+ 360.2)
C1(115mg、0.5mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.083mL、0.55mmol)、およびDIPA(0.5mL)のDMF(1.0mL)およびTHF(5.0mL)溶液にPd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)を室温で加える。88℃で1時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、濾過し、EA(10mL)で希釈し、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製して252を白色固体(50mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 249.0)
252(10mg、0.04mmol)、D1(7mg、0.05mmol)、およびピペリジン(0.002mL、0.02mmol)のEtOH(0.4mL)溶液を還流下で2時間攪拌した後、室温に冷却する。混合物をprep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)において精製して253を白色固体(10mg、収率69%)として得る。(MS: [M+H]+ 362.2)
253(3.5mg、0.01mmol)のTHF(0.5mL)溶液にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.005mL、0.03mmol)を加える。2時間攪拌後、混合物をHPLC(MeCN:0.1% TFAを含む水 = 2:3→1:0)で精製してEx19を白色固体(2.0mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 290.2)
粗生成物196(394mg)、D1(161mg、1.23mmol)、およびピペリジン(0.03mL、0.25mmol)のEtOH(2mL)溶液を還流下で2時間攪拌した後、室温に冷却する。固体を収集して254を白色固体(256mg、2工程で収率68%)として得る。(MS: [M+H]+ 434.2)
254(256mg、0.46mmol)のDCM(4mL)溶液に臭素(0.03mL、0.58mmol)を0℃で加える。室温で1.5時間攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム(0.5mL)を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン = 1:1)で精製して255を白色固体(37mg、収率14%)として得る。
255(37mg、0.062mmol)のDCM(2mL)溶液にDBU(0.02mL、0.124mmol)を0℃で加える。室温で4時間攪拌後、1N HCl(0.5mL)を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:1)で精製して256を無色油状物(5mg、収率16%)として得る。(MS: [M+H]+ 512.0)
256(77mg、0.15mmol)およびジメチルスルフィド(0.03mL、0.45mmol)のDCM(3mL)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.06mL、0.45mmol)を0℃で加える。室温で5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム(1mL)を加え、混合物をEA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、prep-TLC(EA:ヘキサン = 1:2)で精製してEx20を黄色油状物(24mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 422.0)
E4(100mg、0.29mmol)およびTEA(88mg、0.87mmol)のDCM(2.5mL)およびDCE(2.5mL)溶液に257(100mg、0.58mmol)を0℃で加える。60℃で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:30)で精製してEx21を黄色固体(7mg、収率5%)として得る。(MS: [M+H]+ 486)
E4(250mg、0.73mmol)のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(547mg、2.19mmol)を-78℃でゆっくりと滴下する。-78℃で1時間、次に室温で1.5時間攪拌後、水(2mL)を-30℃で加える。固体を濾取し、乾燥させて258を黄色固体(230mg、収率96%)として得る。(MS: [M+H]+ 329.1)
258(50mg、0.15mmol)およびCDI(49mg、0.30mmol)のTHF(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌する。次に混合物を濾過し、MeOH(5mL)でトリチュレートしてEx25を黄色固体(20mg、収率37%)として得る。(MS: [M+H]+ 355.1)
E24(50mg、0.12mmol)のDCM(5mL)溶液に三臭化ホウ素(89.4mg、0.36mmol)を-78℃でゆっくりと滴下する。-78℃で1時間、次に室温で終夜攪拌後、水(2mL)を-30℃で加え、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx27を白色固体(15mg、収率31%)として得る。(MS: [M+H]+ 406.1)
C27(60mg、0.16mmol)のDCM溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で2時間攪拌後、混合物を濃縮して粗生成物259を黄色油状物(40mg、収率75%)として得る。(MS: [M+H]+ 339.3)
259(40mg、0.12mmol)のEtOH(1mL)溶液にピペリジン(10mg、0.12mmol)およびD1(16mg、0.12mmol)を加える。60℃で12時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx80を黄色固体(3.6mg、収率7%)として得る。(MS: [M+H]+ 453)
E2(50mg、0.14mmol)、5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(20mg、0.16mmol)、およびPPh3(42mg、0.16mmol)のTHF(2mL)溶液にDIAD(54mg、0.27mmol)を室温で加える。30℃で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、EtOH(3mL)でトリチュレートし、濾取して260を白色固体(23mg、収率36%)として得る。(MS: [M+H]+ 481.1)
260(20mg、0.05mmol)およびMeOH中2M HCl(5mL)の混合物を室温で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx125を黄色固体(4mg、収率22%)として得る。(MS: [M+H]+ 437.2)
E1(200mg、0.58mmol)のDMF(10mL)溶液に2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(192mg、1.16mmol)および炭酸セシウム(568mg、1.74mmol)を加える。70℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:1)で精製してEx201を黄色固体(4mg、収率2%)として得る。(MS: [M+H]+ 428.1)
E1(200mg、0.58mmol)、DCM(10mL)、キノリン-4-ボロン酸(301mg、1.74mmol)、Cu(OAc)2(116mg、0.64mmol)、およびTEA(0.4mL、0.9mmol)を使用して16のための手順に従い、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx204を黄色固体(15mg、収率5%)として得る。(MS: [M+H]+ 471.1)
E1(86mg、0.25mmol)およびCuCN(27mg、0.30mmol)のDMF(1mL)中混合物を150℃で4時間攪拌する。室温に冷却後、混合物をEA/ジクロロメタン(75mL、1:1)とブライン(25mL)との間で分配する。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:ヘキサン)で精製してEx205を黄色固体(15mg、収率21%)として得る。
E12(100mg、0.21mmol)のDMF(2mL)溶液に4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(104mg、0.42mmol)および炭酸カリウム(171mg、1.24mmol)を加える。60℃で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製して261を黄色固体(30mg、収率25%)として得る。(MS: [M+H]+ 575.1)
261(30mg、0.05mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を室温で5時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx206を黄色固体(10mg、収率36%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.1)
E10(380mg、1.1mmol)のTFA(3mL)溶液にHMTA(315mg、2.2mmol)を室温で加える。マイクロ波照射下、100℃で20分間攪拌後、混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEA(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)との間で分配する。水層をEA(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:5)で精製して262を黄色固体(210mg、収率51%)として得る。(MS: [M+H]+ 365.0)
262(50mg、0.1mmol)のジオキサン(2mL)中混合物にトシルヒドラジド(40mg、0.2mmol)を室温で加える。80℃で2時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:10)で精製して263を黄色固体(40mg、収率55%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.0)
263(40mg、0.07mmol)のジオキサン(2mL)混合物に炭酸カリウム(26mg、0.2mmol)および264(51mg、0.1mmol)を加える。120℃で2時間攪拌後、混合物を冷却し、濾過する。固体をEA(10mL×3)で洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物265を褐色固体(95mg)として得る。(MS: [M+H]+ 644.1)
粗生成物265(95mg)のDCM(2mL)中混合物にTFA(4mL)を室温で滴下する。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx208を黄色固体(5.0mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 444.0)
E23(100mg、0.2mmol)のMeOH(20mL)溶液にホルムアルデヒド水溶液(37%、1mL)を室温で加え、2時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.5mmol)を加える。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、水(1mL)で洗浄し、乾燥させてEx209を黄色固体(33.6mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 521.1)
E9(40mg、0.1mmol)のDCM(3mL)溶液にDAST(360mg、2.2mmol)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を氷水(10mL)に注ぎ、DCM(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサンおよびエタノール(10:1、22mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させてEx210を明黄色固体(30mg、収率71%)として得る。(MS: [M+H]+ 378.0)
E13(80mg、0.18mmol)、THF(10mL)、A13(28mg、0.22mmol)、PPh3(98mg、0.37mmol)、およびDIAD(57mg、0.28mmol)を使用してEx125のための手順に従ってEx211を黄色固体(10mg、収率8%)として得る。(MS: [M+H]+535.1)
E16(27.1mg、0.05mmol)およびmCPBA(10.0mg、0.06mmol)のDCM(5mL)溶液を0~10℃で6時間攪拌する。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20→1:9)で精製して266を黄色固体(13.8mg、収率50%)として得る。(MS: [M+H]+ 557.9)
266(13.8mg、0.025mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx212を黄色固体(6.2mg、収率49%)として得る。(MS: [M+H]+ 514.0)
Ex213(57mg、118mmol)のTHF(5mL)溶液にNaOH(9.4mg、235mmol)および水(0.2ml)を加える。0~10℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮してTHFを除去し、1M HClを加えてpH 5に到達する。次に混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、MeOH(2mL)でトリチュレートし、濾取し、MeOH(0.5mL)で洗浄してEx217を黄色固体(30mg、収率58%)として得る。(MS: [M+H]+ 438.0)
Ex213(50mg、103mmol)のTHF(2mL)溶液に硫化水素ナトリウム(11mg、206mmol)および水(0.5ml)を加える。0~10℃で6時間攪拌後、混合物を濃縮してTHFを除去し、1M HClを加えてpH 5に到達する。次に混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、MeOH(2mL)でトリチュレートし、濾取し、MeOH(0.5mL)で洗浄してEx219を黄色固体(18mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 454.0)
E16(27mg、0.05mmol)のDCM(5mL)溶液にmCPBA(10mg、0.06mmol)を加える。0~10℃で6時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をEA(5mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20→1:9)で精製して267を黄色固体(13.6mg、収率47%)として得る。(MS: [M+H]+ 574.1)
267(13.6mg、0.024mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を0℃で滴下する。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx220を黄色固体(6.0mg、収率47%)として得る。(MS: [M+H]+ 530.0)
封管中でEx220(100mg、0.19mmol)のTHF溶液にアンモニアを-78℃で2分間吹き込む。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。次に固体を濾取し、乾燥させてEx222を黄色固体(13.2mg、収率15%)として得る。(MS: [M+H]+ 467.0)
E20(20mg、0.04mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化ニコチノイル(9mg、0.06mmol)およびTEA(9mg、0.08mmol)を加える。室温で16時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して268を帯黄白色固体(20mg、収率87%)として得る。(MS: [M+H]+ 585.0)
268(20mg、0.03mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を室温で16時間攪拌する。次に混合物を濾過し、MeOH(10mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx224を黄色固体(7mg、収率38%)として得る。(MS: [M+H]+ 541.0)
E20(80mg、0.2mmol)のEtOH(3mL)中混合物にピコリンアルデヒド(36mg、0.3mmol)を室温で加える。90℃で16時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32mg、0.5mmol)を加える。次に混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:50)で精製して269を黄色固体(60mg、収率63%)として得る。(MS: [M+H]+ 571.1)
269(60mg、0.1mmol)およびHCl(MeOH中2M、5mL)を使用してEx224のための手順に従ってEx227を黄色固体(25mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 527.0)
E11(400mg、1.16mmol)、DCM(10mL)、4-ピリジンボロン酸(430mg、3.49mmol)、Cu(OAc)2(253mg、1.39mmol)、およびTEA(588mg、5.81mmol)を使用して16のための手順に従い、EtOH(5mL)でトリチュレートして270を黄色固体(215mg、収率44%)として得る。(MS: [M+H]+ 421.0)
270(84.3mg、0.2mmol)のDCM(8mL)溶液に三臭化ホウ素(100mg、0.4mmol)を-78℃で滴下する。-78℃で1時間、次に室温で終夜攪拌後、水を-30℃で加え、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してEx230を白色固体(32mg、収率40%)として得る。(MS: [M+H]+ 407.0)
E14(20mg、0.05mmol)のMeCN(2mL)溶液にアジドベンゼン(17.3mg、0.05mmol)、CuI(18.5mg、0.10mmol)、およびTEA(14.7mg、0.15mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濾過し、濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製して271を黄色固体(20mg、収率78%)として得る。(MS: [M+H]+ 531.1)
271(20mg、0.04mmol)のメタノール性HCl(2M、5mL)溶液を50℃で1時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-TLC(MeOH:DCM = 1:20)で精製してEx232を黄色固体(4mg、収率22%)として得る。(MS: [M+H]+ 487.1)
E19(120mg、0.24mmol)、鉄粉(68mg、1.20mmol)、塩化アンモニウム(65mg、1.20mmol)のEtOH(20mL)および水(1mL)中混合物を90℃で終夜攪拌する。室温に冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:20)で精製して272を黄色固体(50mg、収率45%)として得る。(MS: [M+H]+ 466.1)
272(60mg、0.13mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(1.5mL)を0℃で加える。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてEx234を黄色固体(10mg、収率19%)として得る。(MS: [M+H]+ 422.0)
E3(68mg、0.17mmol)およびAA2(50mg、0.17mmol)のTHF(3mL)溶液にPPh3(90mg、0.34mmol)およびDIAD(69mg、0.34mmol)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して273を黄色固体(30mg、26%)として得る。(MS: [M+H]+ 683.0)
273(30mg、0.04mmol)のDCM(4mL)および水(2mL)溶液にDDQ(20mg、0.08mmol)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物をEA(50mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製して274を黄色固体(15mg、65%)として得る。(MS: [M+H]+ 512.0)
274(30mg、0.04mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(0.4mL)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してExA18を黄色固体(4mg、29%)として得る。(MS: [M+H]+ 469.0)
BA4(71mg、0.2mmol)のDMF(5mL)溶液にE3(83.5mg、0.2mmol)および炭酸カリウム(59mg、0.43mmol)を加える。室温で1時間攪拌後、混合物を濃縮し、水(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、PE(12mL)で洗浄して275を黄色固体(120mg、収率82%)として得る。(MS: [M+H]+ 683.0)
275(120mg、0.18mmol)のDCM(10mL)および水(1mL)溶液にDDQ(80mg、0.35mmol)を加える。室温で3時間攪拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、水層をDCM(20mL×2)で抽出する。一緒にした有機層を濃縮し、prep-TLC(EA:PE = 1:1)で精製して276を明黄色固体(45mg、48%)として得る。(MS: [M+H]+ 533.0)
276(45mg、0.08mmol)のDCM(4mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で滴下する。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、MeCN(5mL)でトリチュレートする。固体を濾取し、乾燥させてExA19を明黄色固体(7mg、収率17%)として得る。(MS: [M+H]+ 491.0)
ExA10(45mg、0.09mmol)のDCM溶液にDAST(145mg、0.9mmol)を0℃で加える。室温で30分間攪拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM = 1:10)で精製し、MeOHでトリチュレートしてExA20を固体(10.8mg、24%)として得る。(MS: [M+H]+ 505.0)
E3(100mg、0.25mmol)のDMF(15mL)溶液にNaH(15mg、0.38mmol)を0℃で加え、30分間攪拌した後、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.074mL、0.38mmol)を加える。室温で5時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(20mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:10)で精製して277を黄色固体(100mg、77%)として得る。(MS: [M+H]+ 507.2)
277(100mg、0.20mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(2mL)を加える。室温で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、MeOH(1mL)でトリチュレートする。固体を濾取して278(80mg、100%)を得る。(MS: [M+H]+ 407.2)
278(80mg、0.20mmol)のMeCN(5mL)溶液に塩化チオニル(0.044mL、0.60mmol)を加える。室温で10分間攪拌後、混合物を濃縮して279を油状物(80mg、96%)として得る。(MS: [M+H]+ 425.6)。
279(80mg、0.19mmol)、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール(29mg、0.29mmol)のDCM(10mL)溶液にTEA(0.053mL、0.38mmol)を加える。25℃で5時間攪拌後、混合物を濃縮し、pre-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeOH = 7:1)で精製してExB1を固体(40mg、43%)として得る。(MS: [M+H]+ 490.2)
280(20mg、0.03mmol)のDCM(1mL)溶液にTFA(0.1mL)を加える。室温で4時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLCで精製してExB11を黄色固体(2.0mg、14%)として得る。(MS: [M+H]+ 467.0)
E3(44mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(31mg、0.22mmol)、DMF(5mL)、およびB28(50mg、0.11mmol)を使用してC19のための手順に従い、70℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して281を黄色固体(25mg、35%)として得る。(MS: [M+H]+ 663.1)
E3(157mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)、DMF(10mL)、BB2(100mg、0.4mmol)を使用してC19のための手順に従い、60℃で3時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して282を黄色固体(160mg、71%)として得る。(MS: [M+H]+ 560.1)
282(150mg、0.27mmol)、TEA(0.07mL、0.54mmol)、THF(5mL)、および2,4-ジメトキシベンジルアミン(44mg、0.27mmol)を使用して57のための手順に従い、室温で終夜攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して283を黄色固体(180mg、97%)として得る。(MS: [M+H]+ 691.1)
283(100mg、0.14mmol)、DCM(5mL)、水(2mL)、DDQ(65mg、0.28mmol)を使用して276のための手順に従った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して284を黄色固体(70mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 541.1)
285(15mg、0.031mmol)、THF(5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(1.17mg、0.031mmol)を使用して手順Cに従った後、粗生成物をMeCN(5mL)でトリチュレートしてExB4を淡黄色固体(4.5mg、収率30%)として得る。(MS: [M+H]+ 499.0)
CB1(85mg、0.34mmol)、D1(23mg、0.34mmol)、および酢酸アンモニウム(70mg、1.54mmol)の酢酸(3mL)中混合物をマイクロ波照射下、130℃で45分間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeOH = 4:1)で精製してExB14を黄色固体(30mg、30%)として得る。(MS: [M+H]+ 459.0)
286(100mg、0.18mmol)のDCM(5mL)溶液にmCPBA(60mg、0.36mmol)を加える。室温で5時間攪拌後、混合物をEAで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:1)で精製して287を黄色固体(100mg、92%)として得る。(MS: [M+H]+ 602.1)
封管中で287(100mg、0.16mmol)のTHF(5mL)溶液にアンモニアを-78℃で3分間吹き込む。室温で3時間攪拌後、混合物を濃縮して288を黄色固体(60mg、67%)として得る。(MS: [M+H]+ 539.1)
290(200mg、0.37mmol)の4Nメタノール性HCl(3mL)中混合物に塩化スズ(II)二水和物(100mg、0.44mmol)を加える。60℃で5時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、乾燥させ、MeOHで洗浄し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeCN = 5:1)で精製してExB7を黄色固体(10mg、6%)として得る。
291(90mg、0.12mmol)のTHF(5mL)中混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(38mg、0.61mmol)を0℃で加える。室温で4時間攪拌後、水を加え、混合物をEA(10mL)で抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:3)で精製して292を黄色固体(30mg、収率33%)として得る。(MS: [M+H]+ 735.1)
293(86mg、0.14mmol)のEtOH(15mL)および水(5mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(99mg、1.42mmol)を加える。100℃で24時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeCN = 6:1)で精製してExB9を白色固体(8 mg、12%)として得る。(MS: [M+H]+ 485.0)
294(200mg、0.45mmol)、B19(250mg、0.6mmo)、およびヨウ化ナトリウム(7mg、0.045mmol)のDMF(5mL)中混合物に炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)を加える。室温で終夜攪拌後、水を加え、固体を濾取し、乾燥させて295を得る。(MS:[M+H]+ 767.1)
295(200mg、0.45mmol)のTFA(5mL)溶液を室温で3時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeOH = 5:1)で精製してExB10(6.4mg、3%)を得る。(MS: [M+H]+ 567.0)
296のDCM(10mL)溶液に三臭化ホウ素(3mL)を0℃で加える。室温で3時間攪拌後、MeOH(10mL)を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM 1:9)で精製して297(220mg、91%)を得る。(MS: [M+H]+ 482.2)。
297(220mg、0.44mmol)のEtOH(10mL)溶液に飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)および鉄粉(246mg、4.4mmol)を加える。70℃で8時間攪拌後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeCN = 6:1)で精製してExB11を固体(200mg、99%)として得る。
ExB12(120mg、0.27mmol)のオルト酢酸トリメチル(8mL)溶液を130℃で1時間攪拌する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1%ギ酸を含むMeCN = 5:1)で精製してExB13を固体(20mg、16%)として得る。(MS: [M+H]+ 463.3)
299(188mg、0.55mmol)、BB7(318mg、0.66mmol)、および炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)のDMSO(5mL)中混合物を65℃で3時間攪拌する。次に混合物を水で希釈し、pH 5に酸性化し、EA(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE = 1:2)で精製して300を黄色固体(100mg、85%)として得る。(MS: [M+H]+ 464.0)
300(100mg、0.22mmol)のEtOH(5mL)溶液にトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(20mg、0.02mmol)を室温で加える。水素雰囲気下、70℃で3時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮する。Pre-HPLC(0.1% HCOOHを含む、MeCN:H2O = 1:4)で精製して標記生成物(33mg、33.2%)を黄色固体として得る。(MS: [M+H]+ 466.1)
ExB31(209mg、1.59mmol)の飽和エタノール性アンモニア溶液(8mL)中溶液をマイクロ波照射下、100℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物を濃縮し、prep-HPLC(水:0.1% HCOOHを含むMeOH = 7:1)で精製してExB44を固体(20.0mg、21%)として得る。
組換えcGASタンパク質の発現および精製
ヒトcGASの全長またはアミノ酸147~520をコードするcDNAを、インフレームHis6-SUMOタグを含む改変pET28aベクターに挿入する。このプラスミドを有する大腸菌BL21/pLys株を0.5mM IPTGにより18℃で終夜誘導する。既に記載のように、His6-SUMO-cGASの精製後に、His6-SUMOタグをSUMOプロテアーゼにより除去した(Sun et al, 2013, Science 339, 786)。
組換えcGAS(aa147~522)1.5ng/μLと試験化合物の段階希釈液またはDMSOとを含む40μL混合物を96ウェルプレートに加え、37℃で20分間インキュベートした。反応の終了時に、Kinase Glo(Promega)20μLを加え、化学発光をルミノメーターで測定した。化合物の阻害効果を、化合物濃度の対数に対してATP消費パーセントをプロットすることで評価する。IC50値をGraphpad(Sigma)を使用して算出した。
インターフェロン刺激応答配列(ISRE)の5つのタンデムリピートの制御下でガウシアルシフェラーゼをコードする遺伝子を有するレポーターTHP1細胞株を使用して、ヒト細胞における合成化合物によるcGAS活性の阻害を試験した。これらの細胞を96ウェルプレート上に0.3×106個/ウェルでプレーティングし、様々な濃度の化合物またはDMSOと共に5分間インキュベートした後、製造者の説明書に従って、ISD(インターフェロン刺激DNA、45bp DNAオリゴ)2μg/mLを遺伝子導入したか、またはリポフェクタミン2000(Life Technology)法を使用して偽遺伝子導入した。16時間後、各ウェルから培地15μLを新たなプレートに移し、50mM Hepes-NaOH、50mM NaCl、10mM EDTA、1μMセレンテラジンを含む溶液50μLを各ウェルに加え、発光を直ちに測定した。偽遺伝子導入に対する発光の増大倍率を各化合物の濃度に対してプロットし、IC50をGraphpadを使用して算出する。化合物の特異性を評価するために、RIG-I-MAVS経路を活性化することが知られている、poly(I:C)2μg/mLを細胞に遺伝子導入したか、またはセンダイウイルス(SeV)を細胞に50単位/mLで注射した以外は、同じ手順を行った。特異的阻害化合物は、DNAによるインターフェロン誘導を阻害するはずであるが、poly(I:C)またはセンダイウイルス誘導インターフェロンレポーター遺伝子発現に対して最小限の効果しか示さない。
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