KR20190018620A - cGAS 길항제 화합물 - Google Patents

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Abstract

cGAS 길항물질인 신규의 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 의학적 치료법에서의 그의 용도를 개시한다.

Description

cGAS 길항제 화합물
관련출원의 상호참조
본 출원은 2016년 4월 5일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/318,435 호 및 2016년 6월 28일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/355,403 호의 이점을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 신규의 cGAS 길항제 화합물, 그의 약학 조성물, 및 의학적 치료법에서 그의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 염증성, 알러지성, 자가면역 및 감염성 질병의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 또한 노화- 또는 연령-관련 질병, 예를 들어 신경퇴행성 질병, 심혈관 질병, 간 및 신장 질병, 암 및 조기 노화의 치료에 사용할 수 있다.
시토솔 DNA는 미생물 감염 및 암세포에 대한 면역 방어에 중요한 I형 인터페론 및 다른 사이토킨을 유도하지만 또한 자가면역성을 생성시킬 수 있다. 상기 DNA 신호전달 경로는 어댑터 단백질 STING(인터페론 유전자의 자극제) 및 전사인자 NF-κB 및 IRF3를 필요로 하나, DNA 감지 기전은 최근까지 불명확하였다. 텍사스 대학의 WO 2014099824는 포유동물 시토솔 추출물이 RNA는 아닌 DNA의 존재하에서 ATP 및 GTP로부터 시험관내에서 사이클릭-GMP-AMP(cGAMP)를 합성함을 개시하였다. 포유동물 세포의 DNA 형질감염 또는 DNA 바이러스 감염은 또한 cGAMP 생성을 촉발하였다. cGAMP는 STING에 결합하여 IRF3의 활성화 및 인터페론-β(IFN-β)를 포함한 I형 인터페론의 유도를 유도하였다. 따라서, cGAMP는 후생동물에서 첫 번째 사이클릭 디-뉴클레오티드를 표출하며 시토솔 DNA에 응답하여 인터페론 생성을 촉발시키는 내인성 제2 메신저로서 기능한다.
생화학적 단편화 및 정량적인 질량 분광분석을 통해, 발명자들은 WO 2014099824에서 또한 cGAMP 신타제(cGAS)(뉴클레오티딜트랜스퍼라제 계열에 속한다)를 동정하였다. cGAS의 과발현은 전사인자 IRF3를 활성화하고 IFN을 STING-의존적인 방식으로 유도하였다. cGAS의 녹다운은 DNA 형질감염 또는 DNA 바이러스 감염에 의해 IRF3 활성화 및 IFN 유도를 억제하였다. cGAS는 시토솔 중의 DNA에 결합하여 cGAMP 합성을 촉매화하였다. 이러한 결과는 cGAS가 제2 메신저 cGAMP를 생성시킴으로써 인터페론을 유도하는 시토솔 DNA 센서임을 가리킨다.
이 분야의 다수의 추가적인 특허출원들이 이후로 공개되었다:
아두로 바이오테크(Aduro Biotech)의 US20140205653 및 US 20140341976은 각각 STING을 활성화시키고 억제하는 사이클릭-디-뉴클레오티드(CDN) 화합물을 개시한다. 특히, 상기 발명의 CDN을 STING-의존적인 TBK1 활성화 및 생성되는 I형 인터페론의 생성을 활성화시키거나 억제하는 하나 이상의 사이클릭 퓨린 디뉴클레오티드를 포함하는 조성물의 형태로 제공한다.
시카고 대학의 WO 2015077354 Al은 본 명세서에 개시된 인터페론 유전자(STING) 작용물질의 자극제를 종양내 투여함으로써 암을 치료하는 방법 및 조성물을 개시한다. 일부 실시태양에서, 피실험자에게 유효량의 인터페론 유전자의 자극제(STING) 작용물질을 투여함을 포함하는 상기 피실험자에서 암을 치료하는 방법에 관한 조성물 및 방법을 제공하며, 여기에서 상기 STING 작용물질은 종양내 투여된다.
푸단(Fudan) 대학의 WO 2015161762는 항종양 약물의 제조를 위한 사이클릭 디뉴클레오티드 cGAMP의 용도를 개시하며, 여기에서 상기 종양은 위암, 폐암, 결장암, 간암, 전립선암 또는 췌장암이다. cGAMP는 면역타협된 마우스에서 인간 종양 세포주의 성장을 억제하는 것으로 입증되었다.
글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 WO 2015185565는 사이클릭 디뉴클레오티드 유사체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 토오토머 (tautomer), 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합 및 약제 및 이들의 제조 방법을 개시한다. 상기 발명은 또한 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 조절이 이로운 질병 및 상태, 예를 들어 염증, 알러지 및 자가면역 질병, 감염성 질병, 암의 치료, 및 백신 항원보강제로서 상기 화합물, 조합, 조성물 및 약제의 용도에 관한 것이다.
메모리얼 슬로안 케터링(Memorial Sloan Kettering) 암센터의 WO 2014179335는 효소 cGAS의 구조뿐만 아니라 cGAMP의 이성질체의 용도 및/또는 활용과 관련된 조성물, 방법, 키트 및 분석을 개시한다.
우리가 아는 한, cGAS의 특정한 길항제는 보고되거나 특허되지 않았다. 유전학적 실험은 cGAS의 결실이 마우스 모델에서 치명적인 자가면역 질병을 구제함을 입증하였으며(Gao et al, 2015, PNAS 112, E5699), 이는 cGAS 억제제를 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)(SLE), 피부경화증(scleroderma), 건선(psoriasis), 에카디 구티어 증후군(Aicardi Goutieres syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장 질병(inflammataory bowel disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 당뇨병(diabetes), 심혈관(cardiovascular), 및 신경퇴행성 질병(neurodegenerative diseases)을 포함한 인간 자가면역 및 자가염증성 질병의 치료에 사용할 수 있음을 암시한다. 또한, DNA 손상은 노화를 야기하고 염증전 사이토킨을 유도하므로, cGAS 억제제를 사용하여 노화- 또는 연령-관련된 질병을 치료할 수 있다.
상기 쇠약성 인간 질병의 치료를 위한 혁신 신약인, cGAS의 효능있고 특이적인 화학적 억제제를 개발할 필요가 시급하다.
발명의 요약
화학식 I은 화학식 Ia-Id를 포함한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 NH 또는 S이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
G는 N 또는 C이고;
G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고,
G가 N이고 Z가 R1a를 포함하는 경우, R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고;
G가 C이고 Z가 R1a를 포함하는 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 연결되어 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기를 형성하거나 또는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하고;
R2는 수소, 할로, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
R2a는 페닐, 또는 이미다졸릴, 피리딜, 피리디지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴기이고, 여기에서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릭기는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, -CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이고; 여기에서
상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화되고;
R5a, R6a, R7a, R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, 사이클릭 -(C1-8알콕실)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알콕실)-, 사이클릭 -(C1-6아자알콕실)-이고; 여기에서
상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸릴, 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화된다.
하나의 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2a는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, 카보닐, -CHO, -CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 이미다졸릴, 피리딜, 피리디지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐 기이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2a는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 이미다졸릴 기이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2a는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피리딜 기이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2a는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피리디지닐 기이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2a는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피리미디닐 기이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2a는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피라지닐 기이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2a는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐 기이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 N이고, R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, 청구항 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, Z는 NR1a이고, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이다.
또 다른 실시태양에서, R2는 수소, Cl, Br 또는 메틸이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 NH 또는 S이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
G는 N 또는 C이고;
G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고; G가 C인 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 연결되어 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기를 형성하거나 또는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하고;
R2는 수소, 할로, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, -C≡CR8a이거나, 또는 R2-R3는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 기로서 연결되고;
R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸릴, 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화되고;
R4는 수소 또는 할로겐이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 N이고, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 N이고, R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 C이고, Z는 NR1a이고, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, R2는 수소, Cl, Br 또는 메틸이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 N이고, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 C이고, Z는 NR1a이고, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ic]
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 NH 또는 S이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
G는 N 또는 C이고;
G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고; G가 C인 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
W는 OR10a 또는 NHR10a이고; 여기에서
R10a는 수소, C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R10a-R6는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N- 기로서 연결되고;
R2는 수소, 할로, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
R3 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, -CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), -C2-6알키닐, -C≡CR8a이거나, 또는 R2-R3는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 기로서 연결되고;
R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 또는 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화되고;
R4는 수소 또는 할로겐이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, Z는 O 또는 S이고, G는 N이고, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 N이고, Z는 NR1a이고, R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, X는 S이고, Y는 O 또는 S이고, G는 C이고, Z는 NR1a이고, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, R2는 수소, Cl, Br 또는 메틸이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 Id]
Figure pct00004
상기 식에서,
Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
G는 N 또는 C이고;
G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고; G가 C인 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R6는 수소, 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, -CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), -C2-6알키닐, -C≡CR8a이거나, 또는 R2-R3는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 기로서 연결되고;
R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 또는 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화된다.
또 다른 실시태양에서, Z는 O 또는 S이고, G는 N이고, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이다.
또 다른 실시태양에서, G는 N이고, Z는 NR1a이고, R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, G는 C이고, Z는 NR1a이고, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결된다.
또 다른 실시태양에서, G는 N이고, R1은 메틸이고, Z는 O이고, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R6는 -OR3a, -OCH2R3b, 또는 -OCH(CH3)R3b이고; 여기에서
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 또는 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화된다.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00005
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00006
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00007
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00008
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00009
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00010
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00011
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00012
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00013
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00014
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00015
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00016
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00017
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00018
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00019
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00020
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00021
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00022
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00023
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00024
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00025
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00026
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00027
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00028
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00029
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00030
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00031
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00032
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00033
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00034
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00035
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00036
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00037
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00038
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00039
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00040
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00041
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00042
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00043
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00044
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00045
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00046
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00047
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00048
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00049
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00050
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00051
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00052
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00053
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 실시태양에서, 구조
Figure pct00054
을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제들 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 cGAS 활성의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성, 자가면역 또는 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 cGAS 활성의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성, 자가면역 또는 감염성 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성, 자가면역 또는 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 적어도 하나의 추가의 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제들 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성, 자가면역 또는 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합을 투여함을 포함하는 상기 질병 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성, 자가면역 또는 감염성 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
각각의 변수에 대한 태양들을 각 변수에 대해 별도로 상기에 일반적으로 나열하였지만, 본 발명은 화학식 I의 다수의 또는 각각의 태양이 상기 나열된 각각의 태양으로부터 선택되는 화합물들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 각 변수에 대한 태양들의 모든 조합을 포함하고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이:
"본 발명의 화합물"이란 용어는 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 모든 용매화물, 복합체, 다형체, 방사성표지된 유도체, 토오토머, 입체이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다.
"유효량"이란 용어는 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 약물 또는 약제의 양을 의미한다.
"치료 유효량"이란 용어는 상기와 같은 양을 수용하지 않은 상응하는 피실험자와 비교시, 질병, 질환 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병 또는 질환의 진행속도의 감소를 생성시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 그의 범위내에 정상적인 생리학적 기능을 향상시키기에 유효한 양을 포함한다.
"예방학"이란 용어는 예방을 포함하며 질병의 치유 또는 치료보다는 방지를 위한 조치 또는 시술을 지칭한다. 예방은 질병 개시에 앞서 질병-유발제에 노출될 수 있는 피실험자 또는 상기 질병의 소인이 있는 피실험자가 상기 질병의 적어도 하나의 임상적 증상을 유발시키는 질병을 획득하거나 나타낼 위험을 감소시킴을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합당한 이익/위험 비와 비례하는, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여형을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 모든 희석제, 담체, 결합제, 활주제, 및 약학 제형의 다른 성분들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 본 발명의 화합물은 완전 비결정성에서부터 완전 결정성까지의 범위의 고체 상태의 연속체로서 존재할 수 있다.
'비결정성'이란 용어는 물질이 분자 수준에서 긴 범위의 정렬이 없고 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 상기와 같은 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 성질을 나타내면서 보다 형식적으로는 액체로서 기술된다. 가열시, 상태의 변화, 전형적으로 2차 변화('유리 전이')를 특징으로 하는 고체에서 액체로의 성질 변화가 발생한다.
'결정성'이란 용어는 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 가지며 한정된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 지칭한다. 상기와 같은 물질은 충분히 가열시 또한 액체의 성질을 나타낼 것이나, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 변화('융점')를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 다형성으로서 공지된 특징인 하나 초과의 형태로 결정화하는 능력을 가질 수 있으며, 상기와 같은 다형성 형태("다형체")는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 이해된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 이 둘 모두의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있으며 또한 결정화 과정의 변화로부터 생성될 수 있다. 다형체는 당해 분야에 공지된 다양한 물리적 특성, 예를 들어 x-선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 식별될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "용매화물"이란 용어는 용질(본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 염) 및 용매에 의해 형성되는 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 상기와 같은 용매는 상기 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 숙련가는 약학적으로 허용 가능한 용매화물이 결정성 화합물에 대해 형성될 수 있으며 여기에서 용매 분자는 결정화 도중 결정성 격자내에 통합됨을 알 것이다. 상기 통합된 용매 분자는 물분자 또는 비-수성, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트 분자일 수 있다. 물분자가 통합된 결정성 격자를 전형적으로는 "수화물"이라 칭한다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 상기와 같은 용매화물을 포함한다.
또한 일부 화합물은 토오토머를 형성할 수 있음이 주목된다. '토오토머'는 특정한 화합물 구조의 호환 가능한 형태이며 수소 원자 및 전자의 변위가 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조가 전자 및 원자(대개는 H)의 이동을 통해 평형하게 존재할 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산이나 염기의 처리에 의해 신속하게 상호전환되므로 토어토머이다. 본 발명 화합물의 모든 토오토머 및 토오토머들의 혼합물은 본 발명의 화합물의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 확실히 명확하게 하기 위해서, 화학식 I의 화합물에서 R1 또는 R3이 OH를 나타내는 경우, 상기 화합물은 케토 토오토머(=O)를 형성할 것이다.
상기 화학식 I의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어내에 포함되는 염은 본 발명 화합물의 무독성 염을 지칭한다. 적합한 염에 대한 리뷰를 위해서, 예를 들어 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조하시오. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 임의로 적합한 용매, 예를 들어 유기 용매 중에서 화학식 I의 화합물과 적합한 무기 또는 유기산(예를 들어 브롬화 수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어 2-나프탈렌설폰산)이 반응하여 염(이는 대개, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 단리된다)을 제공함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 예를 들어 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 또는 나프탈렌설포네이트(예를 들어 2-나프탈렌설포네이트) 염일 수 있다. 다른 비-약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 트리플루오로아세테이트를 예를 들어 본 발명 화합물의 단리에 사용할 수 있으며, 상기는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명은 그의 범위내에 화학식 I 화합물의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태들을 포함한다.
치료법에 사용하기 위해서, 본 발명의 화합물을 가공되지 않은 원 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 본 발명의 화합물을 약학 조성물 중의 활성 성분으로서 제공할 수 있다. 상기와 같은 조성물을 약학 분야에 주지된 방식으로 제조할 수 있으며 상기 조성물은 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. 상응하게, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 상기 부형제(들)는 상기 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용 가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 작용제 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 또한 제공한다. 상기 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 상태들 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제로 투여되는 상기 화합물의 양은 전형적으로 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 상기 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황들에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다. 약학 조성물을 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제공할 수 있다. "단위 투여형"이란 용어는 인간 피실험자 및 다른 포유동물의 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약학 부형제, 비히클 또는 담체와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 산정된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 예비 충전되거나, 미리측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다.
바람직한 단위 투여량 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적합한 분획을 함유하는 것이다. 따라서 상기와 같은 단위 용량을 하루에 1회 또는 1회를 초과하여 투여할 수 있다. 상기와 같은 약학 조성물을 제약 분야에 주지된 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학 조성물을 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비내, 국소(구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의해 투여에 맞출 수 있다. 상기와 같은 조성물을 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 상기 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 맞춘 약학 조성물을 별개의 단위, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 먹을 수 있는 포움 또는 휘프; 또는 수중 유적형 액체 유화액 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서 제공할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서, 상기 활성 약물 성분을 경구, 무독성의 약학적으로 허용 가능한 불활성 부형제, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 병용할 수 있다. 분말을, 상기 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고 유사하게 제조된 약학 부형제, 예를 들어 먹을 수 있는 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조한다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐을, 상술한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 형성된 젤라틴 싸개에 충전시켜 제조한다. 활주제 및 윤활제, 예를 들어 콜로이드성 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 부형제를 상기 충전 작업 전에 상기 분말 혼합물에 가할 수 있다. 붕해제 또는 용해제, 예를 들어 아가-아가, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨을 또한 가하여 상기 캡슐 섭취시 약제의 유용성을 개선시킬 수 있다.
더욱이, 목적하는 경우 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 활주제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 붕해제 및 착색제를 포함하는 부형제를 또한 상기 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여형에 사용되는 윤활제는 나트륨 올리에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함한다. 정제를 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 가하고 정제로 압착시킴으로써 제형화한다. 분말 혼합물을, 적합하게 분쇄된 상기 화합물을 상술한 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를 들어 4급염 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 이칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조한다. 상기 분말 혼합물을, 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점질물 또는 셀룰로스 또는 중합체성 물질의 용액으로 습윤시키고 스크린에 강제로 통과시킴으로써 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 상기 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있으며 그 결과 슬러그가 불완전하게 형성되고 과립으로 붕괴된다. 상기 과립을 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 무기 오일의 첨가에 의해 윤활시켜 정제 형성 다이에 들러붙는 것을 방지할 수 있다. 이어서 상기 윤활된 혼합물을 정제로 압착시킨다. 본 발명의 화합물을 또한 자유 유동 불활성 담체와 병용하고 과립화 또는 슬러깅 단계를 통해 진행하지 않고 바로 정제로 압착시킬 수 있다. 쉘락의 밀봉 코트, 당 또는 중합체성 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅을 제공할 수 있다. 염료를 상기 코팅에 가하여 상이한 단위 투여량을 식별할 수 있다.
경구 유체, 예를 들어 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를, 제공량이 소정량의 상기 화합물을 함유하도록 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 시럽은 상기 화합물을 적합한 풍미의 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면 엘릭서는 무-독성 알콜 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 상기 화합물을 무-독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 용해제 및 유화제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 솔비톨 에테르, 보존제, 풍미 첨가제, 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등을 또한 첨가할 수 있다.
적합한 경우, 경구 투여용 단위 투여 조성물을 미세캡슐화할 수 있다. 상기 조성물을 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에서 코팅하거나 포매시킴으로써 제조하여 방출을 연장시키거나 지연시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어 작은 단일라멜라 소낭, 큰 단일라멜라 소낭 및 다중라멜라 소낭의 형태로 투여할 수 있다. 리포솜을 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성시킬 수 있다. 경피 투여에 맞춘 약학 조성물을 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 긴밀히 접촉한 채로 있도록 의도된 별개의 패치로서 제공할 수도 있다.
국소 투여에 맞춘 약학 조성물을 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해서, 상기 조성물을 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용한다. 연고로 제형화시, 상기 활성 성분을 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다. 한편으로, 상기 활성 성분을 수중 유적형 크림 베이스 또는 유중 수적형 베이스를 갖는 크림으로 제형화할 수 있다.
눈에의 국소 적용에 맞춘 약학 조성물은 점안제를 포함하며, 여기에서 상기 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된다.
입에의 국소 투여에 맞춘 약학 조성물은 로젠지, 파스티유 및 구강 세척제를 포함한다.
직장 투여에 맞춘 약학 조성물을 좌약 또는 관장제로서 제공할 수 있다.
코 또는 흡입 투여용 투여형을 편의상 에어로졸, 용액, 현탁 점적제, 젤 또는 건조 분말로서 제형화할 수 있다.
비내 투여용 조성물은 점적제 또는 가압 펌프에 의해 코에 투여되는 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 상기 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코에 투여하기 위한 조성물은 하나 이상의 부형제, 예를 들어 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 긴장성 조절제, 하나 이상의 공-용매를 함유할 수 있으며, 상기 조성물의 pH를 조절하기 위한 성분, 예를 들어 완충제 시스템을 포함할 수도 있다. 추가로, 상기 조성물은 다른 부형제, 예를 들어 산화방지제, 예를 들어 나트륨 메타비설파이트, 및 맛-가림제를 함유할 수 있다. 조성물을 또한 분무에 의해 코 또는 호흡관의 다른 영역에 투여할 수 있다. 비내 조성물은 화학식 I의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(들)을 비강의 모든 영역(표적 조직)에 전달할 수 있게 하며 추가로, 화학식 I의 화합물(들) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염(들)을 보다 긴 기간 동안 표적 조직과 접촉한 채로 있게 할 수 있다. 비내 조성물에 적합한 투여 섭생은 환자가 비강 세척에 이어서 코를 통해 서서히 흡입하게 할 수 있다. 흡입 중 상기 조성물은 한 쪽 콧구멍을 손으로 누르는 동안 다른 쪽을 통해 투여될 수 있다. 이어서 상기 과정을 다른 쪽 콧구멍에 대해서 반복할 수 있다. 전형적으로, 콧구멍당 1 또는 2회의 스프레이를 상기 과정에 의해 매일 1, 2 또는 3회, 이상적으로는 매일 1회 투여할 수 있다. 매일 1회 투여에 적합한 비내 조성물이 특히 중요하다.
상기 현탁제(들)는, 포함되는 경우, 전형적으로 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 5%(w/w), 예를 들어 1.5% 내지 2.4%(w/w)의 양으로 존재할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 현탁제의 예는 비제한적으로 아비세프(미정질 셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 비검, 트라가칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 잔탄검, 카르보폴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
폐 또는 코 투여를 위한 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있으며 하나 이상의 보존제의 포함에 의해 미생물 또는 진균 오염 및 증식으로부터 보호될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 항균제 또는 보존제의 예는 비제한적으로 4급 암모늄 화합물(예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은함유제(예를 들어 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티메로살), 알콜제(예를 들어 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜 및 벤질 알콜), 항균 에스테르(예를 들어 p-하이드록시벤조산의 에스테르), 킬레이트제, 예를 들어 이나트륨 에데테이트(EDTA) 및 다른 항균제, 예를 들어 크로르헥시딘, 클로로크레졸, 소르브산 및 그의 염(예를 들어 칼륨 소르베이트) 및 폴리믹신을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 항진균제 또는 보존제의 예는 비제한적으로 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 나트륨 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함한다. 상기 보존제(들)는, 포함되는 경우, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 1%(w/w), 예를 들어 0.015% 내지 0.5%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 조성물(예를 들어 여기에서 적어도 하나의 화합물이 현탁액 중에 있다)은 상기 조성물의 수성 상 중에 약제 입자의 용해를 촉진하는 기능을 하는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 사용되는 계면활성제의 양은 혼합 중 발포를 야기하지 않는 양이다. 약학적으로 허용 가능한 계면활성제의 예는 지방 알콜, 에스테르 및 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올리에이트(폴리솔베이트 80), 마크로골 에테르 및 폴록사머를 포함한다. 상기 계면활성제는 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.01 내지 10%(w/w), 예를 들어 0.01 내지 0.75%(w/w), 예를 들어 약 0.5%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 긴장성-조절제(들)를 체액, 예를 들어 비강액과의 긴장성을 성취하여 감소된 수준의 자극을 생성시키도록 포함시킬 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 긴장성-조절제의 예는 비제한적으로 염화 나트륨, 덱스트로스, 자일리톨, 염화 칼슘, 글루코스, 글리세린 및 솔비톨을 포함한다. 긴장성 조절제는, 존재하는 경우, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 10%(w/w), 예를 들어 4.5 내지 5.5%(w/w), 예를 들어 약 5.0%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물을 적합한 완충제, 예를 들어 나트륨 시트레이트, 시트르산, 트로메타몰, 포스페이트, 예를 들어 이나트륨 포스페이트(예를 들어 십이수화물, 칠수화물, 이수화물 및 무수 형태) 또는 나트륨 포스페이트 및 이들의 혼합물의 첨가에 의해 완충시킬 수 있다.
완충제는, 존재하는 경우, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 5%(w/w), 예를 들어 1 내지 3%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
맛-가림제의 예는 슈크랄로스, 슈크로스, 사카린 또는 그의 염, 프럭토스, 덱스트로스, 글리세롤, 옥수수 시럽, 아스파탐, 아세설팜-K, 자일리톨, 솔비톨, 에리쓰리톨, 암모늄 글리시리지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 장뇌, 천연 풍미제, 인공 풍미제 및 이들의 조합을 포함한다.
하나 이상의 공-용매(들)를 상기 약제 화합물(들) 및/또는 다른 부형제의 용해도를 돕기 위해서 포함시킬 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 공-용매의 예는 비제한적으로 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 PEG300 또는 PEG400) 및 메탄올을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 상기 공-용매는 프로필렌 글리콜이다.
공-용매(들)는, 존재하는 경우, 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.05 내지 30%(w/w), 예를 들어 1 내지 25%(w/w), 예를 들어 1 내지 10%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기, 예를 들어 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 사전-계량 다중-용량 건조 분말 흡입기, 코 흡입기 또는 가압 에어로졸 흡입기, 분무기 또는 주입기에 의해 호흡관에 투여되는 수성, 유기 또는 수성/유기 혼합물, 건조 분말 또는 결정성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 상기 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유하며 통상적인 부형제, 예를 들어 완충제, 긴장성 변형제 등이 제공될 수 있다. 수성 조성물을 또한 분무에 의해 코 및 호흡관의 다른 영역에 투여할 수 있다. 상기와 같은 조성물은 적합한 액화된 압축가스의 사용과 함께 가압팩, 예를 들어 계량 용량 흡입기로부터 전달되는 수용액 또는 현탁액 또는 에어로졸일 수 있다.
코(예를 들어 비염의 치료를 위해) 또는 폐에 국소 투여하기 위한 조성물은 가압 펌프에 의해 비강으로 전달되는 가압 에어로졸 조성물 및 수성 조성물을 포함한다. 가압되지 않고 비강에 국소 투여하기에 적합한 조성물이 특히 중요하다. 적합한 조성물은 상기 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코에 투여하기 위한 수성 조성물에 통상적인 부형제, 예를 들어 완충제, 긴장성-변형제 등을 제공할 수 있다. 수성 조성물을 또한 분무에 의해 코에 투여할 수 있다.
유체 분배기가 전형적으로 유체 조성물을 비강에 전달하기 위해 사용될 수 있다. 상기 유체 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있으나 전형적으로는 수성일 수 있다. 상기와 같은 유체 분배기는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 가질 수 있으며 이를 통해 계량된 용량의 상기 유체 조성물이, 사용자가 가하는 힘의 적용시, 상기 유체 분배기의 펌프 장치로 분배된다. 상기와 같은 유체 분배기에는 일반적으로 상기 유체 조성물의 다수의 계량 용량의 저장소가 제공되며, 상기 용량은 순차적인 펌프 작동시 분배될 수 있다. 상기 분배 노즐 또는 오리피스는 상기 유체 조성물의 비강내로의 분무 분배를 위해 사용자의 콧구멍에 삽입되도록 구성될 수 있다.
흡입에 의해 폐에 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 중에, 또는 예를 들어 흡입기 또는 주입기에 사용하기 위해 적층된 알루미늄 호일의 블리스터 중에 존재할 수 있다. 분말 블렌드 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적합한 분말 베이스(담체/희석제/부형제 물질), 예를 들어 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드(예를 들어 락토스 또는 전분)의 흡입용 분말 믹스를 함유한다. 건조 분말 조성물은 또한, 상기 약물 및 담체 외에, 추가의 부형제(예를 들어 3성분제, 예를 들어 당 에스테르, 예를 들어 셀로비오스 옥타아세테이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 마그네슘 스테아레이트)를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 맞춘 약학 조성물은 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제, 및 상기 조성물을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 조성물은 단일-용량 또는 수회-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알 중에서 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 동결-건조된(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액을 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
상기에 특별히 언급한 성분들 외에, 상기 조성물은 문제의 제형의 유형에 관하여 당해 분야에 통상적인 다른 작용제들을 포함할 수 있다, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 풍미제를 포함할 수 있다.
상기 작용제의 치료 유효량은 다수의 인자들, 예를 들어 피실험자의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 상기 제형의 성질 및 투여 경로에 따라 변할 것이며, 최종적으로 주치의나 수의사의 재량일 것이다. 특히, 치료되는 피실험자는 포유동물, 특히 인간이다.
상기 작용제를 1일 용량으로 투여할 수 있다. 상기 량을 하루에 단일 용량으로 제공하거나 또는 보다 대개, 전체 1일 용량이 동일하도록 하루에 다수(예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 하위-용량으로 제공할 수 있다.
적합하게, 본 발명에 따라 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 하루에 0.01 ㎎ 내지 10 g 중에서 선택되는 양(유리 또는 무염 화합물로서 산정됨)일 것이다.
상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 약학적으로 활성인 작용제(들)를 함께 또는 별도로 투여할 수 있으며, 별도로 투여하는 경우, 투여는 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로, 별도의 또는 병용된 약학 조성물 중에서 임의의 편리한 경로에 의해 발생할 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물(들) 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염(들) 및 다른 약학적으로 활성인 작용제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 목적하는 복합 치료 효과를 성취하기 위해 선택될 것이다. 상기 화학식 I의 화합물(들) 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염(들) 및 다른 치료제(들)를 2개의 화합물을 모두 포함하는 단일의 약학 조성물 중에서 동시에 투여함으로써 함께 사용할 수 있다. 한편으로, 상기 조성물을 별도로 별도의 약학 조성물 중에서 투여할 수 있으며, 이들은 각각 상기 화합물들 중 하나를 순차적인 방식으로 포함하며, 여기에서 예를 들어 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고 다른 것을 두 번째로 및 이와 역으로 투여한다. 상기와 같은 순차적인 투여는 시간상 가깝거나(예를 들어 동시에) 또는 시간상 멀리 떨어질 수도 있다. 더욱 또한, 상기 화합물을 동일한 투여형 중에서 투여하는지의 여부는 중요하지 않다, 예를 들어 하나의 화합물을 국소로 투여하고 다른 화합물을 경구로 투여할 수 있다. 적합하게, 상기 두 화합물을 모두 경구로 투여한다.
상기 조합을 병용 키트로서 제공할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "병용 키트" 또는 "키트 오브 파트"란 용어는 본 발명에 따른 조합을 투여하는데 사용되는 약학 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 상기 두 화합물을 모두 동시에 투여하는 경우, 상기 병용 키트는 상기 두 화합물을 모두 단일의 약학 조성물 중에, 예를 둘어 정제, 또는 별도의 약학 조성물 중에 함유할 수 있다. 상기 화합물들을 동시에 투여하지 않는 경우, 상기 병용 키트는 각각의 화합물을 단일 패키지 중의 별도의 약학 조성물 중에 또는 별도의 패키지 중의 별도의 약학 조성물 중에 함유할 것이다. 상기 병용 키트를 또한 설명서에 의해, 예를 들어 투여량 및 투여 설명서에 의해 제공할 수 있다. 상기와 같은 투여량 및 투여 설명서는 예를 들어 약품 표지에 의해 의사에게 제공되는 종류의 것이거나, 또는 환자에 대한 설명서와 같이, 의사에 의해 제공되는 종류의 것일 수 있다.
상기 조합을 하나를 먼저 투여하고 다른 것을 두 번째로 또는 이와 역으로 투여하는 순차적인 방식으로 별도로 투여하는 경우, 상기와 같은 순차적인 투여는 시간상 가깝거나 또는 시간상 멀리 떨어질 수도 있다. 예를 들어, 제1 작용제 투여후 수분 내지 수십분째에 다른 작용제의 투여, 및 상기 제1 작용제 투여후 수시간 내지 수일째에 다른 작용제의 투여가 포함되며, 여기에서 상기 시간의 경과는 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나의 작용제를 하루에 1회 투여하고 다른 작용제를 하루에 2 또는 3회 투여할 수 있거나, 또는 하나의 작용제를 1주일에 1회 투여하고 다른 작용제를 하루에 1회 투여할 수 있는 등이다. 적합한 경우, 상기 다른 치료 성분(들)을 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민염의 형태로 또는 산 부가염 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용하여, 상기 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예를 들어 용해도를 최적화시킬 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 적합한 경우, 상기 치료 성분을 광학적으로 순수한 형태로 사용할 수 있음도 또한 명백할 것이다.
상기 2개의 화합물은 동일한 조성물 중에서 병용시 안정성이고 서로 및 상기 조성물의 다른 성분들과 상용성이어야 하며 투여용으로 제형화될 수 있음을 알것이다. 별도로 제형화시 이들을 편의상 당해 분야에서 상기와 같은 화합물에 대해 공지된 바와 같은 방식으로, 임의의 편리한 조성물 중에 제공할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물을 동일한 질병, 상태 또는 질환에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 사용하는 경우, 각 화합물의 용량은 상기 화합물을 단독으로 사용하는 경우의 용량과 상이할 수 있다. 적합한 용량은 당해 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 인식될 것이다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 용도에서 포유동물은 인간이다. 본 발명의 화합물은 cGAS의 조절이 이로운 질병 및 상태의 치료에 유용하다. 면역반응의 조절제로서, 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 cGAS의 조절이 이로운 질병 및 상태의 치료에서, 단독으로, 조합으로 또는 보조제로서 유용할 수 있다.
하나의 태양에서, 상기 질병 또는 상태는 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병, 예를 들어 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 인슐린-의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus)(IDDM), 피부경화증(scleroderma), 에카디 구티어 증후군(Aicardi Gourtiers syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 염증성 장 질병(inflammatory bowel diseases), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)(SS)이다.
또 다른 태양에서, 상기 질병 또는 상태는 cGAS 활성의 조절이 이로운 감염성 질병, 예를 들어 세균, 바이러스 또는 기생충병이다.
또 다른 태양에서, 상기 질병 또는 상태는 노화- 또는 연령-관련된 질병, 예를 들어 신경퇴행성 질병, 예를 들어 알쯔하이머병 또는 파킨슨병(Alzheimer's or Parkinson disease), 심혈관 질병, 예를 들어 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 또는 심근경색(myocardial infaction), 간 또는 신장병, 암 또는 조기 노화이다.
염증은 외상에 대한 혈관, 세포 및 신경학적 반응의 그룹을 나타낸다. 염증은 염증세포, 예를 들어 단핵세포, 호중구 및 과립구의 조직으로의 이동으로서 특성화될 수 있다. 이는 대개 감소된 내피 장벽 기능 및 조직내 부종과 관련된다. 염증을 급성 또는 만성으로서 분류할 수 있다. 급성 염증은 유해 자극에 대한 신체의 초기 반응이며 혈액으로부터 손상된 조직으로의 혈장 및 백혈구의 증가된 이동에 의해 성취된다. 연속적인 생화학적 사건들이 상기 손상된 조직내 국소 혈관계, 면역계 및 다양한 세포를 수반하는 염증 반응을 전파하고 성숙화시킨다. 만성 염증으로서 공지된 연장된 염증은 염증 부위에 존재하는 세포 유형의 점진적인 이동을 유도하며 상기 염증 과정으로부터 조직의 동시적인 파괴 및 치유를 특징으로 한다.
감염에 대한 염증 반응의 부분으로서 또는 외상에 대한 급성 반응으로서 발생하는 경우, 염증은 이로울 수 있으며 통상적으로는 자기-제한적이다. 그러나, 염증은 다양한 조건하에서 유해할 수 있다. 여기에는 감염인자에 반응한 과도한 염증의 생성이 포함되며, 이는 상당한 기관 손상 및 사망(예를 들어 패혈증의 상황에서)에 이르게 할 수 있다. 더욱이, 만성 염증은 일반적으로 유해하며 조직에 대한 중증의 비가역적인 손상을 일으키는, 다수의 만성적인 질병의 근원이다. 상기와 같은 상황에서, 면역 반응은 종종 자기-조직을 향하지만(자가면역성), 외부 독립체에 대한 만성적인 반응이 자기-조직에 대한 방관자 손상을 또한 유도할 수 있다. 따라서 소염요법의 목적은 상기 염증을 감소시켜 자가면역성(존재하는 경우)을 억제하고 생리학적 과정 또는 치유 및 조직 수복의 진행을 허용하는 것이다.
본 발명의 화합물을 근골격 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화계 염증, 눈 염증, 생식계의 염증, 및 하기에 예시되는 바와 같은 다른 염증을 포함한, 신체의 임의의 조직 및 기관의 염증을 치료하는데 사용할 수 있다.
근골격 염증은 근골격계의 임의의 염증상태, 특히 손, 손목, 팔꿈치, 어깨, 턱, 척추, 목, 고관절, 무릎, 발목, 및 발의 관절을 포함한 골격관절을 침범하는 상태, 및 근육을 뼈에 결합시키는 조직, 예를 들어 힘줄을 침범하는 상태를 지칭한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 근골격 염증의 예는 관절염(arthritis)(예를 들어 골관절염(osteoarthritis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 급성 및 만성 감염성 관절염(acute and chronic infectious arthritis), 통풍 및 가통풍과 관련된 관절염(arthritis associated with gout and pseudogout), 및 소아 특발성 관절염(juvenile idiopathic arthritis)), 건염(tendonitis), 활막염(synovitis), 건막염(tenosynovitis), 활액낭염(bursitis), 섬유증(fibrositis)(섬유근육통(fibromyalgia)), 상과염(epicondylitis), 근염(myositis) 및 골염(osteitis)(예를 들어 파제트병(Paget's disease), 치골골염(osteitis pubis), 및 낭종섬유성 골염(osteitis fibrosa cystic)을 포함한다. 눈 염증은 눈꺼풀을 포함한 눈의 임의의 구조의 염증을 지칭한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 눈 염증의 예는 안검염(blepharitis), 안검이완(blepharochalasis), 결막염(conjunctivitis), 누선염(dacryoadenitis), 각막염(keratitis), 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)(안구건조증(dry eye)), 공막염(scleritis), 눈썹난생증(trichiasis) 및 포도막염(uveitis)을 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 신경계 염증의 예는 뇌염(encephalitis), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 뇌수막염(meningitis), 신경근긴장증(neuromyotonia), 기면증(narcolepsy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 척수염(myelitis) 및 조현병(schizophrenia)을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 혈관 또는 림프계 염증의 예는 죽상동맥경화증(arthrosclerosis), 관절염(arthritis), 정맥염(phlebitis), 혈관염(vasculitis) 및 림프관염(lymphangitis)을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 소화계 염증 상태의 예는 담관염(cholangitis), 담낭염(cholecystitis), 장염(enteritis), 전장염(enterocolitis), 위염(gastritis), 위장염(gastroenteritis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)(예를 들어 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)), 회장염(ileitis) 및 직장염(proctitis)을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 생식계 염증 상태의 예는 자궁경부염(cervicitis), 융모양막염(chorioamnionitis), 자궁내막염(endometritis), 부고환염(epididymitis), 제대염(omphalitis), 난소염(oophoritis), 고환염(orchitis), 난관염(salpingitis), 난관-난소 농양(tubo-ovarian abscess), 요도염(urethritis), 질염(vaginitis), 음문염(vulvitis) 및 외음부통(vulvodynia)을 포함한다.
상기 작용제들을 염증 성분을 갖는 자가면역 상태의 치료에 사용할 수 있다. 상기와 같은 상태는 전신 홍반성 루프스, 급성 파종성 전신 탈모증(acute disseminated alopecia universalise), 베체트병(Behcet's disease), 샤가스병(Chagas' disease), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 자율신경장애(dysautonomia), 뇌척수염(encephalomyelitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 화농성한선염(hidradenitis suppurativa), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 난소염(autoimmune oophoritis), 셀리악병(celiac disease), 크론병(Crohn's disease), I형 당뇨병(diabetes mellitus type I), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 굿파스쳐 증후군(goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Grave's disease), 길랑-바레 증후군, 하시모토병(Hashimoto's disease), 헤노흐-쉔라인 자색반(Henoch-Schonlein purpura), 카와사키병(Kawasaki's disease), 미세장염(microscopic colitis), 미세 다발동맥염(microscopic polyarteritis), 혼합 결합 조직병(mixed connective tissue disease), 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 안구간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 시신경염(optic neuritis), 오드의 갑상선염(ord's thyroiditis), 천포창(pemphigus), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 다발성근육통(polymyalgia), 류머티스성 관절염, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 쇼그렌 증후군, 에카디 구티어 증후군, 측두동맥염(temporal arteritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 온난 자가면역 용혈성 빈혈(warm autoimmune haemolytic anemia), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 라임병(lyme disease), 경피증(morphea), 건선, 사르코이드증(sarcoidosis), 피부경화증, 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 백반증(vitiligo)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 염증성 성분을 갖는 T-세포 매개된 과민성 질병을 치료할 수 있다. 상기와 같은 상태는 접촉성 과민증(contact hypersensitivity), 접촉성 피부염(contact dermatitis)(옻나무로 인한 경우 포함), 두드러기(uticaria), 피부 알러지, 호흡성 알러지(건초열(hayfever), 알러지성 비염(allergic rhinitis) 포함) 및 글루텐-민감성 장병증(gluten-sensitive enteropathy)(셀리악병)을 포함한다.
상기 작용제들로 치료될 수 있는 다른 염증성 상태는 예를 들어 맹장염(appendicitis), 피부염(dermatitis), 피부근염(dermatomyositis), 심내막염(endocarditis), 섬유증(fibrositis), 치은염(gingivitis), 설염(glossitis), 간염(hepatitis), 화농성한선염(hidradenitis suppurativa), 홍채염(iritis), 후두염(laryngitis), 유선염(mastitis), 심근염(myocarditis), 신염(nephritis), 이염(otitis), 췌장염(pancreatitis), 이하선염(parotitis), 심낭염(percarditis), 복막염(peritonoitis), 인두염(pharyngitis), 늑막염(pleuritis), 폐렴(pneumonitis), 전립선염(prostatistis), 신우신염(pyelonephritis), 및 구내염(stomatisi), 이식편 거부(transplant rejection)(기관, 예를 들어 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예를 들어 섬세포), 골수, 각막, 소장, 피부 이형이식, 피부 동종이식, 및 심장판막 이종이식, 혈청병(sewrum sickness), 및 이식편대숙주병(graft vs host disease) 포함), 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 세자리 증후군(Sexary's syndrome), 선천성 부신 과형성(congenital adrenal hyperplasis), 비화농성 갑상선염(nonsuppurative thyroiditis), 암과 관련된 고칼슘혈증(hypercalcemia associated with cancer), 천포창, 물집 포진형 피부염(bullous dermatitis herpetiformis), 중증 다형 홍반(severe erythema multiforme), 탈락피부염(exfoliative dermatitis), 지루성 피부염(seborrheic dermatitis), 계절성 또는 만성 알러지성 비염(seasonal or perennial allergic rhinitis), 기관지 천식(bronchial asthma), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 아토피성 피부염(astopic dermatitis), 약물 과민 반응(drug hypersensistivity reactions), 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis), 각막염(keratitis), 눈대상포진(herpes zoster ophthalmicus), 홍채염 및 홍채섬모체염(oiridocyclitis), 맥락망막염(chorioretinitis), 시신경염(optic neuritis), 증상성 사르코이드증(symptomatic sarcoidosis), 전격성 또는 파종성 폐 결핵 화학요법(fulminating or disseminated pulmonary tuberculosis chemotherapy), 성인의 특발성 혈소판감소성 자반(idiopathic thrombocytopenic purpura in adults), 성인의 2차 혈소판감소증(secondary thrombocytopenia in adults), 후천성(자가면역) 용혈성 빈혈(acquired (autroimmine) haemolytic anemia), 성인의 백혈병 및 림프종(leukaemia and lymphomas in adults), 소아 급성 백혈병(acute leukaemia of childhood), 지방성 장염(regional enteritis), 자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis), 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 고형 기관 이식 거부(solid organ transplant rejection), 패혈증(sepsis)을 포함한다. 바람직한 치료는 이식편 거부, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 천식, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 만성 폐 질환, 및 염증 동반 감염성 상태(예를 들어 패혈증)의 치료를 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 알러지성 염증성 자가면역 질병의 예방 또는 치료에 하나 이상의 다른 작용제와 함께 사용할 수 있으며, 여기에서 상기와 같은 다른 작용제는 항원 면역요법제; 항-히스타민제; 스테로이드제, NSAID; 기관지확장제(예를 들어 베타2 작용물질, 아드레날린성 작용물질, 항콜린제, 테오필린); 메토트렉세이트; 류코트리엔 조절제; 단클론 항체제, 예를 들어 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사 작용제; 수용체 요법제, 예를 들어 에타너셉트; 및 항원 비-특이성 면역요법제, 예를 들어 인터페론 또는 다른 사이토킨/케모킨, 사이토킨/케모킨 수용체 조절제, 사이토킨 작용물질 또는 길항물질, 및 TLR 길항물질을 포함할 수 있다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 알러지성 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 알러지성, 염증성 또는 자가면역 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제들 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 감염성 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 감염성 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 감염성 질병의 다른 치료학적 치료 방법과 함께 사용할 수 있다. 특히, 세균 및 기생충 감염, 예를 들어 각각 결핵 및 말라리아(이들은 그들의 이익을 위해 I형 인터페론 경로를 이용한다)를 cGAS 억제제로 치료할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 세균 및 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 함께 사용할 수 있다. 상기와 같은 작용제의 예는 폴리머라제 억제제; 복제 억제제, 예를 들어 아사이클로비어, 팜시클로비어, 강시클로비어, 시도포비어 및 라미뷰딘; 프로테아제 억제제, 예를 들어 HIV 프로테아제 억제제 사퀴나비어, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 포스암프레나비어, 브레카나비어, 아타자나비어, 티프라나비어, 팔리나비어, 라시나비어, 및 HCV 프로테아제 억제제 BILN2061, VX-950, SCH503034; 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들어 지도뷰딘, 디다노신, 라미뷰딘, 잘시타빈, 아바카비어, 스타비딘, 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 포지뷰딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로뷰딘, 암독소비어, 및 엘뷰시타빈; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 갖는 작용제, 예를 들어 임뮤노칼 또는 올티프라즈 포함), 예를 들어 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비라이드, 임뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, TMC-278, TMC-125, 및 에트라비린; 진입 억제제, 예를 들어 엔푸비르티드(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스 및 유사한 작용제; 인테그라제 억제제, 예를 들어 L-870 및 180; 출아 억제제, 예를 들어 PA-344 및 PA-457; 케모킨 수용체 억제제, 예를 들어 비크리비록(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록(UK-427,857), 및 TAK449; 뉴라미니다제 억제제, 예를 들어 CS-8958, 자나미비어, 오셀타미비어, 및 페라미비어; 이온 채널 차단제, 예를 들어 아만타딘 또는 리만타딘; 간섭 RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 예를 들어 ISIS-14803; 및 미확인 작용기전의 항바이러스제, 예를 들어 리바비린을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 작용제, 예를 들어 면역 요법제(예를 들어 인터페론 또는 다른 사이토킨/케모킨, 사이토킨/케모킨 수용체 조절제, 사이토킨 작용물질 또는 길항물질 및 유사한 작용제); 치료백신; 섬유증치료제; 및 소염제, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 NSAID(비-스테로이드성 소염제)와 함께 사용할 수 있다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 감염성 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 감염성 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 감염성 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 감염성 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 감염성 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 감염성 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 감염성 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 감염성 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제들 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 노화- 또는 연령-관련 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 노화- 또는 연령-관련된 질병의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가적인 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제들 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 하기의 반응식 및/또는 하기에 기재된 구체적인 실시예들에 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법들에 의해 제조할 수 있다. 상기 방법들 모두에서, 필요한 경우 민감성 또는 반응성기에 대한 보호기를 일반적인 화학 원리에 따라 사용할 수 있음은 충분히 이해된다. 보호기를 표준 유기합성 방법에 따라 조작한다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기를 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명한 방법을 사용하여 편리한 화합물 합성 단계에서 제거한다. 공정뿐만 아니라 반응 조건의 선택 및 그의 실행 순서는 화학식 I 화합물의 제조와 일관될 것이다.
하기의 목록은 본 명세서에 사용되는 바와 같은 몇몇 약어들의 정의를 제공한다. 상기 목록은 총 망라된 것은 아니지만, 본 명세서에서 하기에 정의되지 않은 약어들의 의미는 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명할 것임을 알 것이다: AIBN은 2,2'-아조비스이소부티로니트릴이고; ATP는 아데노신 5'-트리포스페이트이고; BPO는 벤조일 퍼옥사이드이고; n-BuLi는 n-부틸리튬이고; BzCl은 염화 벤조일이고; CDI는 1,1'-카보닐디이미다졸이고; cGAS는 사이클릭 GMP-AMP 신타제이고; CO는 일산화 탄소이고; Cu(OAc)2는 구리(II) 아세테이트이고; CuCN은 구리(I) 시아나이드이고; CuI는 구리(I) 요오다이드이고; DAST는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드이고; DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이고; DCE는 디클로로에탄이고; DCM은 디클로로메탄이고; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논이고; DHP는 3,4-디하이드로-2H-피란이고; DIAD는 디이소프로필 아조디카복실레이트이고; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드이고; DIPA는 디이소프로필아민이고; DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; DMAP는 4-(디메틸아미노)피리딘이고; DMB는 2,4-디메톡시벤질이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMP는 데스-마틴 퍼요오디난이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; EA는 에틸 아세테이트이고; EtMgBr은 에틸마그네슘 브로마이드이고; Et2O는 디에틸 에테르이고; EtOH는 에탄올이고; GTP는 구아노신 트리포스페이트이고; HCl은 염산이고; HMTA는 헥사메틸렌테트라민이고; HOAc는 아세트산이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드이고; mCPBA는 3-클로로퍼벤조산이고; MeCN은 아세토니트릴이고; MeI는 요오도메탄이고; MeOH는 메탄올이고; MeMgBr은 메틸마그네슘 브로마이드이고; MOMCl은 클로로메틸 메틸 에테르이고; MOM은 메톡시메톡시이고; MS는 질량 분광계 또는 질량 스펙트럼이고; MsCl은 메탄설포닐 클로라이드이고; MTBE는 메틸 3급-부틸 에테르이고; NaH는 수소화 나트륨이고; NaOH는 수산화 나트륨이고; NBS는 N-브로모숙신이미드이고; NMM은 N-메틸모르폴린이고; NMR은 핵자기 공명이고; Pd(dba)2는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)이고; Pd(dppf)Cl2은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이고; Pd(OAc)2는 팔라듐(II) 아세테이트이고; Pd(PPh3)2Cl2은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드이고; Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고; Pd/C는 탄소상 팔라듐이고; PDC는 피리디늄 디크로메이트이고; PE는 석유 에테르이고; PMB는 4-메톡시벤질이고; PPh3는 트리페닐포스핀이고; 프렙-HPLC는 예비 고성능 액체 크로마토그래피이고; 프렙-TLC는 예비 박층 크로마토그래피이고; Py는 피리딘이고; TBAF는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이고; TBSCl은 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드이고; TEA는 트리에틸아민이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라하이드로푸란이고; THP는 테트라하이드로피라닐이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; TSA는 p-톨루엔설폰산 일수화물이고; TsCl은 p-톨루엔설포닐 클로라이드이다.
중간체 제조
일반적인 과정
과정 A(아미드 커플링)
지시된 용매 중의 아민 및 TEA의 용액에 실온에서 염화 아실을 적가한다. 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시킨다.
과정 B(스즈키 커플링)
지시된 용매 중의 아릴 할라이드의 용액에 실온에서 보론산 또는 에스테르, 탄산염 염기, 및 팔라듐 촉매를 가한다. 100 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고 농축시킨다.
과정 C(나트륨 보로하이드라이드 환원)
지시된 용매 중의 알데히드의 용액에 0 ℃에서 나트륨 보로하이드라이드를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 물을 가하고 상기 혼합물을 농축시킨다.
과정 D(DIBAL-H 환원)
THF 중의 에스테르의 용액에 0 ℃에서 DIBAL-H를 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 수, 15% NaOH 용액, 수 및 무수 황산 나트륨을 0 ℃에서 순차적으로 가한다. 생성 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 여과한다. 필터 케이크를 EA로 세척하고 여액을 농축시킨다.
과정 E(LAH 환원)
THF 중의 에스테르의 용액에 0 ℃에서 LAH를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 수, 15% NaOH 용액 및 수를 순차적으로 가한다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과하고 농축시킨다.
과정 F(알콜 염소화)
지시된 용매 중의 알콜의 용액에 0 ℃에서 염화 티오닐을 적가한다. 실온에서 20분 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시킨다.
과정 G(DMP 산화)
DCM 중의 알콜의 용액에 DMP를 가한다. 물을 임의로 가하여 상기 반응을 촉진시킨다. 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 EA 및 10% 나트륨 티오설페이트를 가한다. 층들을 분리시키고 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다.
A의 제조
A1의 제조
Figure pct00055
1(1.0 g, 8.7 mmol), TEA(1.35 ㎖, 10.4 mmol), DCM(10 ㎖) 및 BzCl(1.1 ㎖, 9.5 mmol)을 사용하여 과정 1에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:4)로 정제시켜 오일로서 A1(900 ㎎, 43% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 220.1)
하기의 화합물들을 A1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00056
Figure pct00057
A5의 제조
Figure pct00058
단계 1: 알켄 3
Figure pct00059
2(1 g, 4.81 mmol), 디옥산(9 ㎖), 수(1 ㎖), 비닐보론산 피나콜 에스테르(888 ㎎, 5.77 mmol), 탄산 나트륨(1.27 g, 12.02 mmol), 및 Pd(PPh3)4를 사용하여 과정 B에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 오일로서 3(680 ㎎, 91% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 156.1)
단계 2: 알데히드 4
Figure pct00060
-78 ℃에서 MeOH/DCM(15 ㎖/15 ㎖) 중의 용액 3(680 ㎎, 4.38 mmol)에 청색 색상이 지속될 때까지 서서히 오존을 발포시킨다. 이어서 상기 용액을 질소로 15분간 퍼징시킨 후에 나트륨 비카보네이트(200 ㎎) 및 디메틸 설파이드(1.5 ㎖)로 처리한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 수(30 ㎖)로 희석하고 DCM(30 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 조 물질 4(500 ㎎, 73% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 158.1)
단계 3: A5
Figure pct00061
조 물질 4(1.0 g, 6.35 mmol), MeOH, 및 나트륨 보로하이드라이드(360 ㎎, 9.55 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 수(1 ㎖)로 급냉시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)로 정제시켜 고체로서 A5(650 ㎎, 65% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 160.1)
하기의 화합물들을 A5의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00062
A8의 제조
Figure pct00063
단계 1: 실릴 에테르 6
Figure pct00064
THF 중의 5(288 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 DMAP(244 ㎎, 2.0 mmol), TEA(0.25 ㎖, 2.0 mmol), 및 TBSCl(600 ㎎, 4.0 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6(400 ㎎, 78% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 259.1)
단계 2: 피라졸 7
Figure pct00065
DMSO(5 ㎖) 중의 6(258 ㎎, 1.0 mmol), 피라졸, 탄산 세슘(656 ㎎, 2.0 mmol), CuI(19 ㎎, 0.1 mmol) 및 1,10-페난트롤린(18 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물을 극초단파 조사하에 130 ℃에서 45분간 반응시킨다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 EA(20 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 7(80 ㎎, 27% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 291.2)
단계 3: A8
Figure pct00066
THF(2 ㎖) 중의 7(80 ㎎, 0.276 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF(86 ㎎, 0.331 mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:30)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 A8(48 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 177.1)
하기의 화합물들을 A8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00067
A11의 제조
Figure pct00068
단계 1: 알데히드 8
Figure pct00069
DCM 중의 5(500 ㎎, 3.47 mmol)의 용액에 실온에서 활성화된 산화 망간(IV)(1.5 g, 17.4 mmol)을 가한다. 40 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 고체로서 조물질 8(400 ㎎, 80% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 143.0)
단계 2: 이미다졸 9
Figure pct00070
DMF(2 ㎖) 중의 8(50 ㎎, 0.35 mmol), 이미다졸(47 ㎎, 0.7 mmol), 및 탄산 칼륨(138 ㎎, 1.05 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(20 ㎖)로 희석하고, 수성 염화 리튬 용액(20 ㎖ x 3)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 9(70 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 175.1)
단계 3: A11
Figure pct00071
9(70 ㎎, 0.4 mmol), MeOH 및 나트륨 보로하이드라이드(15.2 ㎎, 0.4 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 수(0.25 ㎖)로 급냉시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:30)로 정제시켜 백색 고체로서 A11(50 ㎎, 71% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 177.1)
하기의 화합물을 A11의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00072
A13의 제조
Figure pct00073
10(1.0 g, 8.12 mmol), MeOH(10 ㎖), 및 나트륨 보로하이드라이드(615 ㎎, 16.25 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:20)로 정제시켜 백색 고체로서 A13(300 ㎎, 30% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 126.1)
하기의 화합물들을 A13의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00074
A17의 제조
Figure pct00075
단계 1: 피리딘 13
Figure pct00076
THF(15 ㎖) 중의 11(600 ㎎, 3.32 mmol)의 용액에 12(696 ㎎, 6.40 mmol) 및 TEA(1.34 ㎖, 9.60 mmol)를 실온에서 가한다. 25 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 내지 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 13(819 ㎎, 98% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 259.0)
단계 2: A17
Figure pct00077
13(819 ㎎, 3.17 mmol), THF(5 ㎖), DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5 M, 8.4 ㎖, 12.6 mmol)를 사용하여 과정 D에 따르고, 이어서 수(0.50 ㎖), 15% NaOH 용액(0.50 ㎖), 수(1.26 ㎖) 및 무수 황산 나트륨(5 g)으로 급냉시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)로 정제시켜 백색 고체로서 A17(610 ㎎, 89% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 217.0)
하기의 화합물들을 A17의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00078
Figure pct00079
A35의 제조
Figure pct00080
5(150 ㎎, 1.04 mmol), 4-피리딘보론산(191 ㎎, 1.56 mmol), 탄산 나트륨(220 ㎎, 2.1 mmol), 디옥산(5 ㎖), 수(0.5 ㎖) 및 Pd(dppf)Cl2(50 ㎎, 0.07 mmol)을 사용하여 과정 B에 따르고, 90 ℃에서 4시간 동안 반응시키고 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:2)로 정제시켜 고체로서 A35(100 ㎎, 78% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 188.1)
A36의 제조:
Figure pct00081
단계 1: 에스테르 15
Figure pct00082
MeOH(250 ㎖) 중의 14(20 g, 144 mmol)의 용액에 0 ℃에서 염화 티오닐(34.2 g, 288 mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 이어서 포화된 수성 나트륨 비카보네이트(100 ㎖)와 Et2O(100 ㎖) 사이에 분배시킨다. 수성층을 Et2O(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 15(10 g, 45% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 154.1)
단계 2: 에스테르 16
Figure pct00083
DCM(20 ㎖) 중의 조물질 15(2 g, 13.1 mmol), 페닐보론산(1.93 g, 15.7 mmol), TEA(2.64 g, 26.1 mmol), Py(2.07 g, 26.1 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2(3.56 g, 19.6 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 산소하에 반응시킨 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 16(2.3 g, 77% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 230.1)
단계 3: A36
Figure pct00084
THF(10 ㎖) 중의 16(500 ㎎, 2.18 mmol)의 용액에 0 ℃에서 리튬 보로하이드라이드(THF 중의 2 M, 1.64 ㎖, 3.28 mmol)를 적가한다. 실온에서 30분간 교반 후에, MeOH(15 ㎖) 및 수(3 ㎖)를 0 ℃에서 가한다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후에 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 A36(400 ㎎, 91% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 202.1)
A37의 제조
Figure pct00085
단계 1: 에스테르 17
Figure pct00086
DMF(3 ㎖) 중의 14(500 ㎎, 3.27 mmol), 탄산 칼륨(901 ㎎, 6.54 mmol) 및 2-요오도프로판(555 ㎎, 3.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 조물질 17(446 ㎎, 70% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 196.1)
단계 2: A37
Figure pct00087
조물질 17(400 ㎎, 2.05 mmol), THF(10 ㎖) 및 리튬 보로하이드라이드(THF 용액 중의 2 M, 1.55 ㎖, 3.1 mmol)를 사용하여 A36에 대한 과정에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)로 정제시켜 황색 고체로서 A37(200 ㎎, 58% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 168.1)
A38의 제조
Figure pct00088
단계 1: 산 19
Figure pct00089
MeOH(20 ㎖) 및 수(20 ㎖) 중의 18(800 ㎎, 3.40 mmol)의 용액에 NaOH(408 ㎎, 10.2 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 수(10 ㎖) 중에 용해시킨 다음 농축된 수성 HCl의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시킨다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 조물질 19(600 ㎎, 91% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 236.0)
단계 2: A38
Figure pct00090
THF(5 ㎖) 중의 조물질 19(100 ㎎, 0.48 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.05 ㎖, 0.58 mmol)를 가한 다음 -10 ℃에서 NMM(0.06 ㎖, 0.58 mmol)을 가한다. 10분간 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 수(0.2 ㎖) 중 나트륨 보로하이드라이드(37 ㎎, 0.96 mmol)를 0 ℃에서 적가한다. 실온에서 20분간 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(20 ㎖) 및 수(10 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 A38(50 ㎎, 74% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 194.1)
A39의 제조
Figure pct00091
단계 1: 에스테르 20
Figure pct00092
11(500 ㎎, 2.67 mmol), 디옥산(10 ㎖), 페닐보론산(650 ㎎, 5.36 mmol), 탄산 칼륨(1.85 g, 13.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(50 ㎎)을 사용하여 과정 B에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:100 내지 1:50)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 20(400 ㎎, 65% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.1)
단계 2: A39
Figure pct00093
20(400 ㎎, 1.75 mmol), THF(20 ㎖) 및 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5 M, 4.1 ㎖, 6.13 mmol)를 사용하여 과정 D에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)로 정제시켜 백색 고체로서 A39(240 ㎎, 74% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 187.1)
A40의 제조
Figure pct00094
단계 1: 에스테르 22
Figure pct00095
디옥산(20 ㎖) 중의 21(1.53 g, 9.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2 g, 16.8 mmol)의 용액을 100 ℃에서 4시간 동안 가열한다. 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 톨루엔과 공-증발시켜 황색 오일로서 조물질 22(2.1 g, 78% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 214.1)
단계 2: 피리미딘 23
Figure pct00096
n-부탄올(40 ㎖) 중의 22(1 g, 4.73 mmol) 및 구아니딘 하이드로클로라이드(452 ㎎, 4.73 mmol)의 용액에 NaOH(189 ㎎, 4.73 mmol)를 가한다. 120 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(100 ㎖)에 용해시키고, 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, n-헥산(30 ㎖)으로 습성화시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산(3 ㎖ x 3)으로 세척하고 건조시켜 담황색 고체로서 23(400 ㎎, 40% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 208.1)
단계 3: A40
Figure pct00097
23(100 ㎎, 0.48 mmol), THF(5 ㎖) 및 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5 M, 1.3 ㎖, 1.93 mmol)을 사용하여 과정 D에 따르나, 15% 수성 NaOH 용액(0.5 ㎖)으로 급냉시켜 백색 고체로서 조물질 A40(60 ㎎, 40% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 166.1)
A41의 제조
Figure pct00098
단계 1: 알데히드 25
Figure pct00099
DMF(10 ㎖) 중의 24(1.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH(625 ㎎, 15.6 mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2.0 g, 12.5 mmol)를 0 ℃에서 적가한다. 이어서 상기 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에 EA(50 ㎖)로 희석하고, 수성 염화 리튬 용액(20 ㎖ x 4)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:10)에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 25(1.0 g, 43% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 227.1)
단계 2: A41
Figure pct00100
25(1.0 g, 4.4 mmol), THF(10 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(152 ㎎, 6.6 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 수(0.1 ㎖)로 급냉시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:10)로 정제시켜 갈색 오일로서 A41(450 ㎎, 45% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.1)
A42의 제조
Figure pct00101
26(408 ㎎, 3.0 mmol), THF(5 ㎖), MeOH(1 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(230 ㎎, 6.0 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 수(0.1 ㎖)로 급냉시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:30)로 정제시켜 오일로서 A42(220 ㎎, 53% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 139.1)
A43의 제조
Figure pct00102
단계 1: 알데히드 27
Figure pct00103
이소니코티노일 클로라이드(2.76 g, 19.5 mmol), 디옥산(20 ㎖), 10(800 ㎎, 6.5 mmol), 및 TEA(5.42 ㎖, 39 mmol)를 사용하여 과정 A에 따르고, 100 ℃에서 반응시키고, 이어서 상기 혼합물을 EA(20 ㎖)로 희석하고, 수(30 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)로 정제시켜 백색 고체로서 27(400 ㎎, 27% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.1)
단계 2: A43
Figure pct00104
27(300 ㎎, 1.31 mmol), MeOH(5 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(75 ㎎, 1.97 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:20)로 정제시켜 백색 고체로서 A43(180 ㎎, 60% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 231.1)
A44의 제조
Figure pct00105
단계 1: 알데히드 29
Figure pct00106
50% 수성 H2SO4 용액(2 ㎖) 중의 28(150 ㎎, 1.25 mmol)의 혼합물에 Pd/C(5 중량%, 15 ㎎)를 가한다. 실온에서 수소하에 8시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 0 ℃에서 고체 나트륨 비카보네이트로 중화시키고 EA(30 ㎖ x 5)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 29(100 ㎎, 65% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 124.0)
단계 2: A44
Figure pct00107
29(100 ㎎, 0.8 mmol), MeOH(0.5 ㎖), THF(1.5 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(34 ㎎, 0.9 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)로 정제시켜 백색 고체로서 A44(90 ㎎, 88% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 126.1)
A45의 제조
Figure pct00108
단계 1: 에놀 에테르 31
Figure pct00109
DMF(20 ㎖) 중의 30(1.0 g, 5.17 mmol)의 혼합물에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.8 g, 5.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4(150 ㎎, 0.13 mmol)를 가한다. 100 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 포화된 수성 칼륨 플루오라이드 용액(20 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석하고, 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 31(560 ㎎, 66% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 185.0)
단계 2: 케톤 32
Figure pct00110
THF(20 ㎖) 중의 조물질 31(560 ㎎, 3.0 mmol) 용액에 실온에서 수성 HCl 용액(1 M, 5 ㎖)을 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 포화된 수성 나트륨 비카보네이트(20 ㎖) 및 EA(100 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(20 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(DCM:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 32(450 ㎎, 95% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 157.0)
단계 3: 알콜 33
Figure pct00111
EtOH(5 ㎖) 중의 32(130 ㎎, 0.67 mmol) 용액에 실온에서 에탄올아민(50 ㎎, 0.67 mmol)을 가한다. 80 ℃에서 30분간 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 무색 오일로서 33(162 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 182.1)
단계 4: A45
Figure pct00112
33(160 ㎎, 0.87 mmol), MeOH(5 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(15.5 ㎎, 0.41 mmol)을 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제시켜 무색 오일로서 A45(150 ㎎, 99% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 184.1)
A46의 제조
Figure pct00113
단계 1: 피리미딘 34
Figure pct00114
n-부탄올(6 ㎖) 중의 30(580 ㎎, 3.0 mmol) 용액에 아닐린(335 ㎎, 3.6 mmol)을 가한다. 110 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 34(500 ㎎, 66% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 250.0)
단계 2: 알데히드 35
Figure pct00115
THF(5 ㎖) 중의 34(500 ㎎, 2.0 mmol) 및 NaH(72 ㎎, 3.0 mmol) 용액을 -70 ℃에서 15분간 교반한 후에 n-BuLi(2.5 M, 1.2 ㎖, 3.0 mmol)를 적가한다. 1시간 동안 교반 후에, DMF(1 ㎖)를 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 포화된 염화 암모늄 용액(20 ㎖)에 붓는다. 이어서 상기 혼합물을 EA(30 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 35(150 ㎎, 37% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 200.0)
단계 3: A46
Figure pct00116
35(150 ㎎, 0.7 mmol), MeOH(2 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(42 ㎎, 1.1 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:2)로 정제시켜 백색 고체로서 A46(115 ㎎, 76% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 202.0)
A47의 제조
Figure pct00117
단계 1: 피리미딘 37
Figure pct00118
HOAc(5 ㎖) 중의 36(400 ㎎, 2.5 mmol)의 용액에 Fe(700 ㎎, 12.5 mmol)를 가한다. 75 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 오일로서 37(320 ㎎, 98% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 130.0)
단계 2: 피리미딘 38
Figure pct00119
MeCN(1.5 ㎖) 및 THF(1.5 ㎖) 중의 37(300 ㎎, 2.3 mmol)의 용액에 TEA(468 ㎎, 4.6 mmol), DMAP(284 ㎎, 2.3 mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.5 g, 11.6 mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:100)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 38(380 ㎎, 49% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 330.1)
단계 3: 에스테르 39
Figure pct00120
MeOH(5 ㎖) 중의 38(380 ㎎, 1.1 mmol) 및 TEA(348 ㎎, 3.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(169 ㎎, 0.2 mmol)를 가한다. 100 ℃에서 CO(60 psi) 하에 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 밝은 분홍색 고체로서 39(260 ㎎, 89% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 254.1)
단계 4: A47
Figure pct00121
39(200 ㎎, 0.8 mmol), MeOH(3 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(45 ㎎, 1.2 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 포화된 염화 암모늄 용액(1 ㎖)으로 급냉시키고, EA(20 ㎖)로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:20)로 정제시켜 회색 고체로서 A47(150 ㎎, 84% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 226.1)
A48의 제조
Figure pct00122
(guanidine 구아니딘, then 이어서)
단계 1: 에스테르 41
Figure pct00123
40(10 g, 26.8 몰) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(10 g, 84.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고, 톨루엔(10 ㎖ x 3)과 공-증발시켜 황색 오일로서 조물질 41(14 g, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 186.1)
단계 2: 피리미딘 42
Figure pct00124
n-부탄올(50 ㎖) 중의 41(3 g, 16.2 mmol) 및 구아니딘 하이드로클로라이드(1.55 g, 16.2 mmol)의 용액에 NaOH(648 ㎎, 16.2 mmol)를 가한다. 120 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(100 ㎖)에 용해시키고, 수(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 n-헥산(50 ㎖)으로 습성화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산(5 ㎖ x 3)으로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 42(800 ㎎, 28% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 182.1)
단계 3: 산 43
Figure pct00125
MeOH(20 ㎖) 및 수(20 ㎖) 중의 42(500 ㎎, 2.8 mmol)의 용액에 NaOH(331 ㎎, 8.3 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 수(10 ㎖)에 용해시키고 농축된 수성 HCl로 pH 1로 산성화시킨다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 43(330 ㎎, 85% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 154.1)
단계 4: A48
Figure pct00126
THF(5 ㎖) 중의 43(100 ㎎, 0.65 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(89 ㎎, 0.65 mmol)에 이어서 NMM(66 ㎎, 0.65 mmol)을 가한다. 10분간 교반 후에, 침전물을 여과에 의해 제거한다. 상기 여액에 0 ℃에서 수(0.2 ㎖) 중 나트륨 보로하이드라이드(37 ㎎, 0.96 mmol)의 용액을 가한다. 실온에서 20분간 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(20 ㎖) 및 수(10 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 A48(60 ㎎, 67% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 140.1)
A49의 제조
Figure pct00127
THF(2 ㎖) 중의 44(100 ㎎, 0.9 mmol)의 용액에 -70 ℃에서 MgMeBr(1 M, 1.1 ㎖, 1.1 mmol)을 적가한다. 1시간 동안 교반 후에, EtOH(1 ㎖)를 0 ℃에서 가하고 이어서 상기 혼합물을 2 M HCl로 pH 6으로 산성화한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(10 ㎖ x 2)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 A49(80 ㎎, 70% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 125.1)
A50의 제조
Figure pct00128
단계 1: 피리미딘 46
Figure pct00129
THF(50 ㎖) 중의 45(5.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(13.8 g, 63.2 mmol), TEA(12.0 ㎖, 86 mmol) 및 DMAP(360 ㎎, 2.87 mmol)를 가한다. 60 ℃에서 16시간동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 46(9.0 g, 84% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 374.1)
단계 2: 에놀 에테르 47
Figure pct00130
46(3.0 g, 8.0 mmol), DMF(30 ㎖), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄네이트(4.3 g, 12.0 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2(281 ㎎, 0.4 mmol)를 사용하여 31에 대한 과정에 따르고, 80 ℃에서 16시간 동안 반응시키고 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:8)로 정제시켜 오일로서 47(2.49 g, 85% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 366.2)
단계 3: 케톤 48
Figure pct00131
THF(5 ㎖) 중의 47(2.49 g, 6.82 mmol)의 용액에 실온에서 수성 HCl 용액(1 M, 2 ㎖, 2.0 mmol)을 가한다. 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 48(2.1 g, 91% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 338.2)
단계 A: A50
Figure pct00132
48(1.0 g, 2.97 mmol), THF(8 ㎖), MeOH(1 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(26 ㎎, 0.68 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)로 정제시켜 백색 고체로서 A50(819 ㎎, 82% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 340.2)
AA1의 제조
Figure pct00133
단계 1: 피리미딘 51
Figure pct00134
EtOH(10 ㎖) 중의 50(3.87 g, 40.9 mmol)의 현탁액에 EtOH(10 ㎖) 중의 나트륨 메톡사이드(2.2 g, 40.9 mmol) 용액을 가한다. 실온에서 40분 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 고체를 EtOH(1 ㎖)로 세척한다. 이어서 여액을 49(2.5 g, 20.5 mmol)로 처리하고 생성 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 51(700 ㎎, 26%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 109.0)
단계 2: 알데히드 52
Figure pct00135
수 및 H2SO4 중의 51(700 ㎎, 5.2 mmol)의 용액에 Pd/C(10 중량%, 543 ㎎)를 가한다. 실온에서 수소 하에 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 물로 세척한다. 상기 여액을 수산화 암모늄으로 처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 52(500 ㎎, 70%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 138.1)
단계 3: AA1
Figure pct00136
52(500 ㎎, 3.6 mmol), MeOH(2 ㎖), THF(2 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(138 ㎎, 3.6 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제시켜 백색 고체로서 AA1(250 ㎎, 50%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 140.0)
AA2의 제조
Figure pct00137
단계 1: 피리미딘 54
Figure pct00138
DMF 중의 53(500 ㎎, 2.68 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(555 ㎎, 4.02 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민(500 ㎎, 2.99 mmol)을 가한다. 50 ℃에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, EA로 희석하고, 포화된 수성 염화 리튬 용액(20 ㎖ x 3)으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체로서 54(617 ㎎, 73%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 318.1)
단계 2: 알콜 55
Figure pct00139
54(617 ㎎, 1.95 mmol), THF, LAH(555 ㎎, 4.02 mmol)를 사용하여 과정 E에 따르고, 수(0.2 ㎖), 15% NaOH 용액(0.2 ㎖) 및 수(0.6 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 오일로서 55(200 ㎎, 37%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 276.1)
단계 3: 알데히드 56
Figure pct00140
DCM(5 ㎖) 중의 55(200 ㎎, 0.73 mmol)의 용액에 활성화된 산화 망간(IV)(632 ㎎, 7.3 mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 56(180 ㎎, 90%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 274.1)
단계 4: AA2
Figure pct00141
THF(3 ㎖) 중의 56(180 ㎎, 0.66 mmol)의 용액에 MeMgBr(THF 중의 3 M, 0.33 ㎖)을 -78 ℃에서 가한다. 2시간 동안 교반 후에, 포화된 수성 염화 암모늄 용액을 가하고 상기 혼합물을 EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 AA2(88 ㎎, 46%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 290.1)
AA3의 제조
Figure pct00142
단계 1: 피리미딘 58
Figure pct00143
MeCN(20 ㎖) 중의 57(2.0 g, 8.62 mmol)의 용액에 2,4-디메톡시벤질아민(1.43 g, 8.62 mmol) 및 탄산 칼륨(2.37 g, 17.2 mmol)을 가한다. 50 ℃에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고 농축시킨다. 이어서 에탄올(20 ㎖)을 가하고 생성 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOH(1 ㎖)로 세척하여 황색 고체로서 58(2.3 g, 72% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 364.0)
단계 2: AA3
Figure pct00144
58(500 ㎎, 1.37 mmol), THF(50 ㎖) 및 LAH(104 ㎎, 2.74 mmol)를 사용하여 과정 E에 따르고, 이어서 포화된 수성 염화 암모늄 용액(10 ㎖)으로 급냉시키고, EA(50 ㎖ x 3)로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)로 정제시켜 백색 고체(309 ㎎, 70%)로서 AA3를 제공한다. (MS:[M+H]+ 322.2)
AB1의 제조
Figure pct00145
AA2의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 173.6)
AB2의 제조
Figure pct00146
단계 1: 케톤 60
Figure pct00147
톨루엔(20 ㎖) 중의 59(300 ㎎, 1.19 mmol), 이소프로페닐 아세테이트(143 ㎎, 1.43 mmol), 트리부틸주석 메톡사이드(458.5 ㎎, 1.43 mmol) 및 Pd(OAc)2의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 60(110 ㎎, 40.3%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 230.1)
단계 2: AB2
Figure pct00148
A42의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 232.1)
B의 제조
B1의 제조
Figure pct00149
사염화 탄소(30 ㎖) 중의 61(1.5 g, 11.7 mmol) 및 NBS(2.3 g, 12.8 mmol)의 용액에 BPO(28 ㎎, 0.12 mmol)를 가한다. 80 ℃에서 6시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 무색 오일(850 ㎎, 35% 수율)로서 B1을 제공한다. (MS:[M+H]+ 208.9)
B2의 제조
Figure pct00150
단계 1: 피라졸 62
Figure pct00151
THF(30 ㎖) 중의 61(1.4 g, 10.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH(480 ㎎, 12.0 mmol)에 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2.5 g, 15.0 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 포화된 염화 암모늄 용액을 가하고 상기 혼합물을 EA(20 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:20 내지 1:5)에 의해 정제시켜 오일로서 62(2.60 g, 96% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 271.1)
단계 2: 알콜 63
Figure pct00152
62(2.00 g, 7.41 mmol), THF(30 ㎖), 및 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.5 M, 16.7 ㎖, 25.0 mmol)을 사용하여 과정 D에 따르고 수(1 ㎖), 15% NaOH 용액(1 ㎖), 수(2.4 ㎖) 및 무수 황산 나트륨(20 g)으로 급냉시키고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 내지 1:3)로 정제시켜 오일로서 63(1.3 g, 77% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.3)
단계 3: B2
Figure pct00153
DCM(8 ㎖) 중의 63(160 ㎎, 0.70 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TEA(0.2 ㎖) 및 MsCl(0.065 ㎖, 1.05 mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 포화된 염화 암모늄 용액을 가하고 상기 혼합물을 EA(8 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:20 내지 1:5)에 의해 정제시켜 오일로서 B2(130 ㎎, 76% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 247.2)
B3의 제조
Figure pct00154
단계 1: 피리미딘 64
Figure pct00155
5(200 ㎎, 1.4 mmol), 사이클로프로필보론산(356 ㎎, 4.15 mmol), 탄산 나트륨(440 ㎎, 4.15 mmol), 디옥산(10 ㎖), 수(1 ㎖) 및 Pd(PPh3)4(80 ㎎, 0.07 mmol)를 사용하여 과정 B에 따르고, 100 ℃에서 3시간 동안 반응시키고 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 내지 10:1)로 정제시켜 백색 고체로서 64(19 ㎎, 9% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 151.1)
단계 2: B3
Figure pct00156
64(19 ㎎, 0.13 mmol), MeCN(2 ㎖) 및 염화 티오닐(0.1 ㎖)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 B3(21.3 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 169.1)
하기의 화합물들을 B3의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00157
B6의 제조
Figure pct00158
단계 1: 알콜 65
Figure pct00159
57(1.20 g, 5.17 mmol), THF(30 ㎖) 및 DIBAL-H(톨루엔 중 1.5 M, 9.0 ㎖, 13.1 mmol)를 사용하여 과정 D에 따르고 수(0.6 ㎖), 15% NaOH 용액(0.6 ㎖), 수(1.5 ㎖)로 급냉시키고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 내지 1:3)로 정제시켜 오일로서 65(850 ㎎, 87% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 190.1)
단계 2: B6
Figure pct00160
65(100 ㎎, 0.53 mmol), MeCN(5 ㎖) 및 염화 티오닐(0.20 ㎖, 2.75 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 B6(108 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 208.9)
B7의 제조
Figure pct00161
단계 1: 에스테르 66
Figure pct00162
MeOH(40 ㎖) 중의 57(1.20 g, 5.1 mmol)의 용액에 NaOMe(330 ㎎, 6.08 mmol)를 가한다. 50 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:30 내지 1:20)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 66(1.02 g, 93% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 215.2)
단계 2: 알콜 67
Figure pct00163
66(428 ㎎, 2.0 mmol), THF(30 ㎖) 및 DIBAL-H(톨루엔 중 1.5 M, 3.3 ㎖, 5.0 mmol)를 사용하여 과정 D에 따르고 수(0.2 ㎖), 15% NaOH 용액(0.2 ㎖), 수(0.5 ㎖) 및 무수 황산 나트륨(4 g)으로 급냉시키고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 내지 1:3)로 정제시켜 오일로서 67(260 ㎎, 70% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 187.1)
단계 3: B7
Figure pct00164
67(372 ㎎, 2.0 mmol), MeCN(10 ㎖) 및 염화 티오닐(0.36 ㎖, 5.0 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 B7(380 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 205.1)
B8의 제조
Figure pct00165
단계 1: 에스테르 68
Figure pct00166
THF(20 ㎖) 중의 57(1.16 g, 5.00 mmol)의 용액에 나트륨 메탄티올레이트(20 중량% 수용액, 5.3 g, 15.0 mmol)를 가한다. 50 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:30 내지 1:20)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 68(400 ㎎, 33% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 245.1)
단계 2: 알콜 69
Figure pct00167
68(400 ㎎, 1.64 mmol), THF(15 ㎖) 및 DIBAL-H(톨루엔 중 1.5 M, 2.7 ㎖, 4.1 mmol)를 사용하여 과정 D에 따르고 수(0.2 ㎖), 15% NaOH 용액(0.2 ㎖), 수(0.5 ㎖) 및 무수 황산 나트륨(4 g)으로 급냉시키고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 내지 1:3)로 정제시켜 오일로서 69(180 ㎎, 54% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 203.1)
단계 3: B8
Figure pct00168
69(180 ㎎, 0.89 mmol), MeCN(8 ㎖) 및 염화 티오닐(0.20 ㎖, 2.75 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 B8(186 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 220.2)
B9의 제조
Figure pct00169
A49(80 ㎎, 0.65 mmol), MeCN(3 ㎖) 및 염화 티오닐(0.5 ㎖)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 B9(91.2 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 143.0)
B10의 제조
Figure pct00170
단계 1: 알콜 70
Figure pct00171
32(75 ㎎, 0.48 mmol), MeOH(5 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(36.2 ㎎, 0.96 mmol)을 사용하여 과정 C에 따르고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA)로 정제시켜 백색 고체로서 70(37 ㎎, 49% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 159.0)
단계 2: B10
Figure pct00172
70(37 ㎎, 0.23 mmol), DCM(3 ㎖) 및 염화 티오닐(55 ㎎, 0.47 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 B10(41 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 177.0)
B11의 제조
Figure pct00173
단계 1: 피리미딘 71
Figure pct00174
THF(30 ㎖) 중의 32(117 ㎎, 0.76 mmol)의 용액에 TEA(383 ㎎, 3.78 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(153 ㎎, 2.27 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:4 내지 1:1)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 71(100 ㎎, 89% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 152.1)
단계 2: 피리미딘 72
Figure pct00175
THF(10 ㎖) 중의 71(100 ㎎, 0.66 mmol), TEA(201 ㎎, 1.98 mmol) 및 DMAP(81 ㎎, 0.66 mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(360 ㎎, 1.65 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 내지 1:1)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 72(137 ㎎, 83% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 252.1)
단계 3: 알콜 73
Figure pct00176
72(200 ㎎, 0.80 mmol), MeOH(10 ㎖), 나트륨 보로하이드라이드(60 ㎎, 1.6 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA)로 정제시켜 무색 오일로서 73(127 ㎎, 64% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 254.1)
단계 4: B11
Figure pct00177
73(60 ㎎, 0.24 mmol), DCM(5 ㎖) 및 염화 티오닐(38.82 ㎎, 0.28 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 B11(64 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 272.1)
B12의 제조
Figure pct00178
A16(24.8 ㎎, 0.20 mmol), MeCN(8 ㎖) 및 염화 티오닐(0.044 ㎖, 0.60 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 B12(26 ㎎, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 143.1)
하기의 화합물들을 B12의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00179
Figure pct00180
B15의 제조
Figure pct00181
단계 1: 피리미딘 74
Figure pct00182
THF(30 ㎖) 중의 A13(2.0 g, 15.9 mmol), TEA(6.47 g, 63.9 mmol) 및 DMAP(1.95 mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(12.2 g, 55.9 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 EA(100 ㎖) 중에 용해시키고, HCl 용액(0.5 M, 30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 74(680 ㎎, 10% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 426.2)
단계 2: 알콜 75
Figure pct00183
MeOH(30 ㎖) 중의 74(680 ㎎, 1.6 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(518 ㎎, 9.6 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 EA(50 ㎖) 및 수(10 ㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 75(290 ㎎, 81% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 226.1)
단계 3: B15
Figure pct00184
DCM(50 ㎖) 중의 75(290 ㎎, 1.3 mmol)의 용액에 Py(306 ㎎, 3.9 mmol) 및 TsCl(368 ㎎, 1.9 mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 B15(240 ㎎, 77% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 244.1)
하기의 화합물들을 B15의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00185
B19의 제조
Figure pct00186
DCM(3 ㎖) 중의 A50(100 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TEA(44 ㎎, 0.44 mmol) 및 MsCl(40 ㎎, 0.35 mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액(10 ㎖)에 붓고 DCM(20 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 회색 고체로서 조물질 B19(120 ㎎, 98% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 418.2)
B20의 제조
Figure pct00187
단계 1: 피리미딘 77
Figure pct00188
11(1.0 g, 5.36 mmol), 76(2.48 g, 8.04 mmol), 탄산 나트륨(568 ㎎, 5.36 mmol), 디옥산(30 ㎖), 수(3 ㎖), 및 Pd(PPh3)4(100 ㎎, 0.087 mmol)을 사용하여 과정 B에 따르고, 80 ℃에서 16시간 동안 반응시키고 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)로 정제시켜 백색 고체로서 77(890 ㎎, 50% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 334.2)
단계 2: 피리미딘 78
Figure pct00189
EA(5 ㎖) 및 EtOH(20 ㎖) 중의 77(890 ㎎, 2.67 mmol)의 용액에 Pd/C(5 중량%, 200 ㎎)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 78(840 ㎎, 95% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 336.2)
단계 3: 알콜 79
Figure pct00190
78(110 ㎎, 0.34 mmol), THF(10 ㎖) 및 DIBAL-H(톨루엔 중 1.5 M, 0.68 ㎖, 1.03 mmol)를 사용하여 과정 D에 따르고 수성 NaOH 용액(0.5 ㎖, 15%) 및 무수 황산 마그네슘(2 g)으로 급냉시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA)로 정제시켜 무색 오일로서 79(50 ㎎, 50% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 294.2)
단계 4: B20
Figure pct00191
79(100 ㎎, 0.34 mmol), TEA(0.2 ㎖, 1.36 mmol), THF(10 ㎖) 및 MsCl(0.1 ㎖, 1.36 mmol)을 사용하여 B19에 대한 과정에 따르고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(DCM:PE = 1:2 내지 1:1)로 정제시켜 무색 오일로서 B20(80 ㎎, 59% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 372.2)
B21의 제조
Figure pct00192
THF(10 ㎖) 중의 70(140 ㎎, 0.9 mmol)의 용액에 TEA(180 ㎎, 1.8 mmol)에 이어서 MsCl(123 ㎎, 1.1 mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(50 ㎖) 및 수(10 ㎖) 사이에 분배시킨다. 층들을 분리시키고 유기층을 포화된 수성 나트륨 비카보네이트(15 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 B21(200 ㎎, 96% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 237.0)
B22의 제조
Figure pct00193
DCM(10 ㎖) 중의 80(500 ㎎, 2.70 mmol) 및 TEA(0.9 ㎖, 6.75 mmol)의 용액에 0 ℃에서 p-TsCl(514 ㎎, 2.70 mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 염수(20 ㎖)를 가하고 층들을 분리시킨다. 수성층을 DCM(20 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 B22(400 ㎎, 44% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 340.5)
B23의 제조
Figure pct00194
단계 1: 에스테르 81
Figure pct00195
DMF(20 ㎖) 중의 15(1.0 g, 6.53 mmol)의 용액에 0 ℃에서 탄산 칼륨(1.8 g, 13.1 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.8 ㎖, 13.1 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 수(20 ㎖)로 희석하고 EA(40 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 수성 염화 암모늄 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 81(1.3 g, 82% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 244.3)
단계 2: 알데히드 82
Figure pct00196
DCM(30 ㎖) 중의 81(600 ㎎, 2.47 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIBAL-H(1.5 M 톨루엔 용액, 6.5 ㎖, 9.88 mmol)를 적가한다. 실온에서 2h 동안 교반 후에, 포화된 염화 암모늄 수용액을 0 ℃에서 가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 조물질 82(300 ㎎, 57.0% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 214.2)
단계 3: 알콜 83
Figure pct00197
82(300 ㎎, 1.41 mmol), MeOH(10 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(106 ㎎, 2.81 mmol)를 사용하여 과정 C에 따라 백색 고체로서 83(200 ㎎, 66% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 216.2)
단계 4: B23
Figure pct00198
83(100 ㎎, 0.46 mmol), DCM(5 ㎖), TEA(0.2 ㎖, 1.16 mmol) 및 TsCl(86 ㎎, 0.46 mmol)을 사용하여 B22에 대한 과정에 따라 밝은 황색 오일로서 B23(100 ㎎, 58% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 370.4)
B24의 제조
Figure pct00199
단계 1: 피리미딘 84
Figure pct00200
53(500 ㎎, 2.68 mmol), THF(15 ㎖), 및 나트륨 메탄티올레이트(20 중량%, 1.2 ㎖, 3.22 mmol)를 사용하여 68에 대한 과정에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:30 내지 1:20)로 정제시켜 백색 고체로서 84(400 ㎎, 75% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 199.1)
단계 2: 산 85
Figure pct00201
THF(4 ㎖) 중의 84(400 ㎎, 2.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수(4 ㎖) 중의 NaOH(400 ㎎, 10.0 mmol) 용액을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 농축된 HCl을 가하여 상기 혼합물을 pH 5로 조절한다. 이어서 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서 조물질 85(250 ㎎, 74% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 171.1)
단계 3: 알콜 86
Figure pct00202
THF(20 ㎖) 중의 조물질 85(237 ㎎, 1.39 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(0.18 ㎖, 1.39 mmol) 및 NMM(154 ㎎, 1.52 mmol)을 가한다. 0 ℃에서 20분간 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 농축시킨다. 잔사를 THF(10 ㎖)에 용해시키고 수(3 ㎖) 중 나트륨 보로하이드라이드(43 ㎎, 1.11 mmol)를 -15 ℃에서 적가한다. 20분간 교반 후에, 포화된 염화 암모늄 용액을 가하고 상기 혼합물을 EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 내지 1:3)에 의해 정제시켜 오일로서 86(100 ㎎, 46% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 156.1)
단계 5: B24
Figure pct00203
86(95 ㎎, 0.60 mmol), MeCN(8 ㎖) 및 염화 티오닐(0.10 ㎖, 1.38 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 오일로서 조물질 B24(97 ㎎, 100% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 174.1)
B25의 제조
Figure pct00204
단계 1: 에스테르 88
Figure pct00205
MeCN(20 ㎖) 중의 87(2.0 g, 11.6 mmol), 탄산 세슘(6.2 g, 19.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.4 ㎖, 12.3 mmol)를 가한다. 70 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 수(20 ㎖)로 희석하고 EA(20 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 88(2 g, 93% 수율)을 제공한다.
단계 2: 피리미딘 89
Figure pct00206
EtOH(20 ㎖) 중의 조물질 88(2.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 S-메틸이소티오우레아 헤미설페이트 염(5.99 g, 21.6 mmol) 및 MeONa(1.16 g, 21.6 mmol)를 가한다. 80 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 수(10 ㎖)를 가한다. 이어서 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서 89(1.0 g, 41% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 227.2)
단계 3: 알콜 90
Figure pct00207
89(1.0 g, 4.4 mmol), THF(10 ㎖) 및 DIBAL-H(1.5 M 톨루엔 용액, 88 ㎖, 13.2 mmol)를 사용하여 과정 D에 따르고 15% 수성 NaOH 용액(1 ㎖)으로 급냉시켜 백색 고체로서 조물질 90(0.7 g, 87% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 185.1)
단계 4: B25
Figure pct00208
90(235 ㎎, 1.1 mmol), DCM(5 ㎖), TEA(0.34 ㎖, 2.2 mmol) 및 MsCl(0.18 ㎖, 2.2 mmol)을 사용하여 B2에 대한 과정에 따르고 수(3 ㎖)로 급냉시켜 황색 오일로서 조물질 B25(258 ㎎, 100% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 203.1)
B26의 제조
Figure pct00209
단계 1: 에스테르 92
Figure pct00210
DMF(30 ㎖) 및 MeOH(15 ㎖) 중의 91(3.0 g, 15.2 mmol), Pd(OAc)2(342 ㎎, 1.52 mmol), 잔트포스(881 ㎎, 1.52 mmol) 및 TEA(3.08 g, 30.5 mmol, 4.22 ㎖)의 용액을 CO(50 psi)하에 80 ℃에서 10시간 동안 교반한다. 여과 및 MeOH의 제거 후에, 상기 혼합물을 EA(200 ㎖)로 희석하고, 수(30 ㎖ x 3) 및 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 내지 1:2)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 92(2.7 g, 71% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 177.1)
단계 2: 토실레이트 93
Figure pct00211
DMF(10 ㎖) 중의 92(500 ㎎, 2.84 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH(81.8 ㎎, 3.41 mmol)를 나누어 가한다. 15 ℃에서 10분간 교반 후에, TsCl(650 ㎎, 3.41 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 15 ℃에서 2시간 동안 교반 후에 얼음을 가한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(20 ㎖ x 2)로 추출하고 합한 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 93(0.8 g, 85% 수율)을 제공한다.
단계 3: 알콜 94
Figure pct00212
93(500 ㎎, 1.51 mmol), THF(20 ㎖) 및 LAH(86 ㎎, 2.27 mmol)을 사용하여 과정 E에 따르고 수(0.2 ㎖)로 급냉시켜 황색 오일로서 조물질 94(0.4 g, 88% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 303.1)
단계 4: B26
Figure pct00213
94(800 ㎎, 2.65 mmol), TEA(804 ㎎, 7.95 mmol, 1.10 ㎖), DCM(20 ㎖), 및 MsCl(364 ㎎, 3.18 mmol, 0.25 ㎖)을 사용하여 B19에 대한 과정을 따르고, 이어서 상기 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고 HCl(20 ㎖) 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 조물질 B26(800 ㎎, 80% 수율)을 제공한다.
B27의 제조
Figure pct00214
단계 1: 인돌 95
Figure pct00215
THF(5.00 ㎖) 중의 91(900 ㎎, 4.54 mmol), DHP(1.91 g, 22.7 mmol, 2.1 ㎖) 및 TSA(86 ㎎, 0.45 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5 내지 1:1)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 95(900 ㎎, 70% 수율)를 제공한다.
단계 2: 에스테르 96
Figure pct00216
95(700 ㎎, 2.48 mmol), Pd(OAc)2(83.5 ㎎, 0.37 mmol), 잔트포스(215 ㎎, 0.37 mmol), TEA(753 ㎎, 7.44 mmol, 1.03 ㎖), DMF(10 ㎖), 및 MeOH(10 ㎖)을 사용하여 92에 대한 과정에 따르고, 100 ℃에서 3시간 동안 반응시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일로서 96(300 ㎎, 46% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 178.1)
단계 3: 알콜 97
Figure pct00217
96(300 ㎎, 1.15 mmol), THF(10 ㎖) 및 LAH(65 ㎎, 1.72 mmol)를 사용하여 과정 E에 따르고 수(0.2 ㎖) 및 고체 황산 나트륨으로 급냉시켜 황색 오일로서 조물질 97(100 ㎎, 37% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 150.1)
단계 4: B27
Figure pct00218
97(90 ㎎, 0.386 mmol), TEA(117 ㎎, 1.16 mmol, 0.16 ㎖), DCM(10 ㎖) 및 MsCl(53 ㎎, 0.463 mmol, 0.036 ㎖)을 사용하여 B19에 대한 과정에 따라 조물질 B27(80 ㎎, 66.6% 수율)을 제공한다.
B28의 제조
Figure pct00219
단계 1: 피리미딘 98
Figure pct00220
30(5.0 g, 25.9 mmol), 트리부틸(비닐)주석(9.02 g, 28.4 mmol, 8.3 ㎖), Pd(PPh3)2Cl2(1.81 g, 2.58 mmol) 및 톨루엔(5 ㎖)을 사용하여 31에 대한 과정에 따르고, 90 ℃에서 3시간 동안 반응시키고, 포화된 칼륨 플루오라이드(200 ㎖)로 급냉시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:100 내지 1:20)로 정제시켜 밝은 황색 고체로서 98(2.46 g, 68% 수율)을 제공한다.
단계 2: 알콜 99
Figure pct00221
THF(50 ㎖) 중의 98(2.5 g, 17.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 보란 디메틸 설파이드 착체(10 M, 1.78 ㎖)를 가한다. 1시간 동안 교반 후에, NaOH(2.10 g, 52.5 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 16 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 포화된 아황산 나트륨(600 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 EA(500 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA/PE = 1:10 내지 1:5 내지 1:2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 99(1.00 g)를 제공한다.
단계 3: 피리미딘 100
Figure pct00222
MeCN(10 ㎖) 중의 99(1.0 g, 6.31 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(1.05 g, 7.57 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민(1.27 g, 7.57 mmol, 1.14 ㎖)을 가한다. 80 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 농축시킨다. 이어서 잔사를 EA(20 ㎖)에 용해시키고 5% 수성 시트르산 용액으로 세척한다. 수성층을 EA(20 ㎖)로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 조물질 100(350 ㎎)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 290.1)
단계 4: B28
Figure pct00223
100(150 ㎎, 0.52 mmol), DCM(5 ㎖), TsCl(297 ㎎, 1.56 mmol) 및 TEA(157 ㎎, 1.56 mmol, 0.22 ㎖)를 사용하여 B15에 대한 과정에 따르고, 상기 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 수(20 ㎖) 및 나트륨 비카보네이트(20 ㎖ x 3)로 세척하고, 나트륨 비카보네이트상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 B28(300 ㎎)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 444.0)
B29의 제조
Figure pct00224
단계 1: 피리미딘 101
Figure pct00225
디옥산(6 ㎖) 중의 6(300 ㎎, 1.16 mmol), 2-아미노피리딘(142 ㎎, 1.51 mmol), 탄산 세슘(755 ㎎, 2.32 mmol), 잔트포스(268 ㎎, 0.464 mmol) 및 Pd(dba)2(133 ㎎, 0.232 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 12시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:20 내지 1:10)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 101(200 ㎎, 55% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 316.9)
단계 2: 알콜 102
Figure pct00226
THF(10 ㎖) 중의 101(200 ㎎, 0.632 mmol)의 용액에 TBAF(1 M, 1.26 ㎖, 2.0 eq)를 가한다. 16 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 102(100 ㎎, 78% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 203.0)
단계 3: B29
Figure pct00227
THF(5 ㎖) 중의 102(100 ㎎, 0.495 mmol), TEA(150 ㎎, 1.48 mmol, 0.21 ㎖) 및 MsCl(113 ㎎, 0.99 mmol, 0.077 ㎖)을 사용하여 B19에 대한 과정에 따르고, 이어서 DCM(100 ㎖)으로 희석하고, 수(30 ㎖) 및 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 B29(100 ㎎)를 제공한다.
BA1 제조
Figure pct00228
단계 1: 피리미딘 104
Figure pct00229
THF(50 ㎖) 중의 103(2.42 g, 10.0 mmol)의 용액에 DMAP(611 ㎎, 5.0 mmol), TEA(5.6 ㎖, 40.0 mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(6.9 ㎖, 30.0 mmol)를 가한다. 60 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:50 내지 1:30)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 104(1.5 g, 34%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 442.1)
단계 2: 에놀 에테르 105
Figure pct00230
104(500 ㎎, 1.13 mmol), DMF(20 ㎖), Pd(dppf)Cl2(83 ㎎, 0.113 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(0.49 ㎖, 1.47 mmol)을 사용하여 31에 대한 과정에 따르고, 100 ℃에서 밤새 반응시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:50 내지 1:20)로 정제시켜 오일로서 105(180 ㎎, 37%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 433.2)
단계 3: 케톤 106
Figure pct00231
THF(10 ㎖) 중의 105(180 ㎎, 0.42 mmol)의 용액에 HCl 용액(6 N, 2 ㎖)을 가한다. 60 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:50 내지 1:20)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 106(120 ㎎, 70%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 406.1)
단계 4: 알콜 107
Figure pct00232
106(72 ㎎, 0.18 mmol), MeOH(8 ㎖), 나트륨 보로하이드라이드(4.5 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:30 내지 1:20)로 정제시켜 백색 고체로서 107(20 ㎎, 28%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 408.1)
단계 5: BA1
Figure pct00233
107(20 ㎎, 0.049 mmol), MeCN(8 ㎖) 및 염화 티오닐(0.20 ㎖, 2.75 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 BA1(20 ㎎, 100%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 426.1)
BA2의 제조
Figure pct00234
단계 1: 실릴 에테르 108
Figure pct00235
DCM(10 ㎖) 중의 33(220 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 TEA(0.4 ㎖, 2.78 mmol), DMAP(200 ㎎, 1.64 mmol) 및 TBSCl(252 ㎎, 1.67 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 108(287 ㎎, 80%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 296.2)
단계 2: 카바메이트 109
Figure pct00236
THF(20 ㎖) 중의 108(220 ㎎, 0.74 mmol)의 용액에 DMAP(59 ㎎, 0.48 mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(346 ㎎, 1.58 mmol)를 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 109(290 ㎎, 99%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 396.2)
단계 3: 알콜 110
Figure pct00237
THF(20 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖) 중의 109(280 ㎎, 0.71 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(16 ㎎, 0.42 mmol)를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석하고, 수(20 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 조물질 110(280 ㎎, 100%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 398.2)
단계 4: BA2
Figure pct00238
110(280 ㎎, 0.70 mmol), DCM(10 ㎖), TEA(0.3 ㎖, 2.1 mmol) 및 MsCl(0.08 ㎖, 1.04 mmol)을 사용하여 B2에 대한 과정에 따르고, 실온에서 5시간 동안 반응시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)로 정제시켜 황색 고체로서 BA2(200 ㎎, 68%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 416.2)
BA3의 제조
Figure pct00239
THF(25 ㎖) 및 수(9 ㎖) 중의 47(2.4 g, 6.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NBS(1.17 g, 6.5 mmol)를 가한다. 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA(20 ㎖ x 2)로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 수성 나트륨 비카보네이트, 염수로 세척하고, 농축시켜 황색 고체로서 BA3(2.69 g, 100%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 416.1)
BA4의 제조
Figure pct00240
111(70 ㎎, 0.18 mmol), DCM(5 ㎖) 및 염화 티오닐(43 ㎎, 0.36 mmol)을 사용하여 과정 F에 따라 백색 고체로서 조물질 BA4(72 ㎎, 100%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 328.1)
BA5 제조
Figure pct00241
B6의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
BB1의 제조
Figure pct00242
단계 1: 피리미딘 114
Figure pct00243
DMF(30 ㎖) 중의 30(5.5 g, 33 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민(5.5 g, 33 mmol) 및 탄산 칼륨(4.97 g, 36 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수(100 ㎖)로 희석한다. 고체를 여과에 의해 수집하고 EA/헥산(1:4)으로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 114(9.4 g, 88% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 324.0)
단계 2: 알킨 115
Figure pct00244
THF(30 ㎖) 중의 114(9.4 g, 30 mmol), 에티닐트리메틸실란(3.5 g, 36 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.1 g, 1.5 mmol), CuI(285 ㎎, 1.5 mmol) 및 TEA(6.0 g, 60 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, EA(50 ㎖)로 희석하고, 수 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 MeOH(50 ㎖)에 용해시키고 K2CO3(7.8 g, 60 mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 이어서 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 고체로서 115(4.0 g, 49% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 270.1)
단계 3: 브론산 에스테르 116
Figure pct00245
THF(20 ㎖) 중의 115의 용액에 CuCl(45 ㎎, 0.45 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(4.5 g, 18 mmol), 잔트포스(1.3 g, 2.25 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(100 ㎎, 0.9 mmol) 및 MeOH(960 ㎎, 30.0 mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 116(3.5 g, 29%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 398.2)
단계 4: BB1
Figure pct00246
아세톤(10 ㎖) 및 수(10 ㎖) 중 116(1.9 g, 4.78 mmol) 및 나트륨 퍼요오데이트(2.0 g, 9.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(100 ㎖)로 희석하고, 수(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 BB1(600 ㎎, 40%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 316.1)
BB2의 제조
Figure pct00247
단계 2: 케톤 117
Figure pct00248
아세톤(5 ㎖) 중의 AB1(280 ㎎, 1.6 mmol)의 용액에 활성화된 산화 망간(IV)(704 ㎎, 8.0 mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 117(160 ㎎, 59%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 171.0)
단계 3: BB2
Figure pct00249
사염화 탄소(10 ㎖) 중의 117(120 ㎎, 0.7 mmol)의 용액에 브롬(0.07 ㎖, 1.4 mmol) 및 염화 알루미늄(19 ㎎, 0.14 mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 수 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 BB2(110 ㎎, 63%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 249.1)
BB3의 제조
Figure pct00250
단계 1: 에스테르 119
Figure pct00251
Et2O(75 ㎖) 중의 NaH(2.75 g, 114 mmol)의 혼합물에 EtOH(20 ㎖) 중의 118(20 g, 114 mmol) 및 에틸 포르메이트(10.2 g, 138 mmol)의 용액을 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 수(50 ㎖)를 가하고 층들을 분리시킨다. 수성층을 2 M HCl로 중화시키고 에테르(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조물질 119(12 g, 52%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 203.1)
단계 2: 피리미딘 120
Figure pct00252
수(240 ㎖) 중 조물질 119(53.4 g, 0.26 mol) 및 S-메틸이소티오우레아 헤미설페이트 염(36.8 g, 0.264 mol)의 용액에 수(60 ㎖) 중 NaOH(15.8 g, 0.40 mol)를 가한다. 100 ℃에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 아세트산으로 중화시킨다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 120(32.6 g, 55% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.1)
단계 3: 피리미딘 121
Figure pct00253
염화 포스포릴(240 ㎖) 중 120(28.8 g, 0.128 mol)의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 농축시키고, 벤젠과 2회 공-증류시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산 = 1:3)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 121(29.7 g, 94% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 247.1)
단계 4: 피리미딘 122
Figure pct00254
EtOH(20 ㎖) 중의 121(2.6 g, 10 mmol)의 용액에 아연 분말(2.6 g, 40 mmol) 및 HOAc(2 ㎖)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 농축시킨다. 잔사를 EA(30 ㎖)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 122(1.2 g, 56% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 213.1)
단계 5: 피리미딘 123
Figure pct00255
DMF(5 ㎖) 중의 122(500 ㎎, 2.44 mmol) 및 NaH(142 ㎎, 3.6 mmol)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(900 ㎎, 4.8 mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(10 ㎖)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 123(240 ㎎, 41%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 239.1)
단계 7: 알콜 124
Figure pct00256
과정 D를 사용하여 제조된다.
단계 7: BB3
Figure pct00257
B20의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 275.1)
BB4의 제조
Figure pct00258
단계 1: 알콜 A50-d1
Figure pct00259
48, 나트륨 보로듀테라이드, THF 및 MeOD를 사용하여 A50의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 341.2)
단계 3: BB4
Figure pct00260
A50-d1(80 ㎎, 0.23 mmol), DCM(5 ㎖) 및 염화 티오닐(55 ㎎, 0.47 mmol)을 사용하여 과정 G에 따라 조물질 BB4(60 ㎎, 100%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 259.1)
BB5의 제조
Figure pct00261
단계 1: 디브로마이드 126
Figure pct00262
t-부탄올(100 ㎖) 중의 125(2.0 g, 13.02 mmol)의 혼합물에 피리디늄 트리브로마이드(25.0 g, 78.1 mmol)를 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(100 ㎖)에 용해시키고, 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 2:1)에 의해 정제시켜 고체로서 126(3.5 g, 82%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 327.8)
단계 2: 클로라이드 127
Figure pct00263
HOAc(50 ㎖) 중의 126(3.5 g, 10.7 mmol)의 혼합물에 Zn 분말(7.0 g, 107 mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(100 ㎖)에 용해시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액(50 ㎖ x 3), 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:2)에 의해 정제시켜 고체로서 127(1.3 g, 72%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 170.0)
단계 3: 아민 128
Figure pct00264
n-부탄올(10 ㎖) 중의 127(600 ㎎, 3.54 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민(887 ㎎, 5.31 mmol)의 혼합물에 TEA(716 ㎎, 7.08 mmol)를 가한다. 130 ℃에서 30분 동안 극초단파 조사하에서 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 128(700 ㎎, 66%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 301.1)
단계 4: 에스테르 129
Figure pct00265
EtOH(10 ㎖) 중의 128(700 ㎎, 2.33 mmol)의 용액에 농축된 H2SO4(0.5 ㎖)를 가한다. 80 ℃에서 30분 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(100 ㎖)로 희석하고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액으로 중화시키고, 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조물질 129(280 ㎎, 61% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 301.1)
단계 5: 알콜 130
Figure pct00266
과정 E를 사용하여 제조된다.
단계 6: 카바메이트 131
Figure pct00267
74의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 7: 알콜 132
Figure pct00268
75의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 8: BB5
B20의 경우와 필수적으로 동일한 방법을 사용하여 제조된다. (MS:[M+H]+ 333.1)
BA5-d2의 제조
Figure pct00270
단계 1: 산 133
Figure pct00271
MeOH(15 ㎖) 중의 112(1.0 g, 5 mmol)의 용액에 1 N NaOH 용액(6 ㎖)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 농축된 HCl(0.5 ㎖)을 가한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 133(811 ㎎, 95%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 171.1)
단계 2: 알콜 113-d2
Figure pct00272
133(1.18 g, 6.9 mmol), NMM(695 ㎎, 6.9 mmol), THF(20 ㎖), 이소부틸 클로로포르메이트(1.13 g, 8.25 mmol), 나트륨 보로듀테라이드(289 ㎎, 6.9 mmol) 및 중수소화 수(0.5 ㎖)를 사용하여 A38에 대한 과정에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)로 정제시켜 밝은 황색 고체로서 113-d2(290 ㎎, 25%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 159.1)
단계 3: BA5-d2
Figure pct00273
A50의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 177.1)
BB6의 제조
Figure pct00274
단계 1: 알데히드 134
Figure pct00275
8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 155.0)
단계 1: 알콜 135
Figure pct00276
AA2의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 1: 케톤 136
Figure pct00277
8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 1: BB6
Figure pct00278
BB2의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조됨. (MS:[M+H]+ 261.0)
BB7의 제조
Figure pct00279
단계 1: 브로마이드 137
Figure pct00280
DCM(50 ㎖) 중의 113(1.02 g, 6.53 mmol) 및 PPh3(3.4 g, 13.1 mmol)의 혼합물에 탄소 테트라브로마이드(4.3 g, 13.1 mmol)를 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:20)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 137(900 ㎎, 63%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 219.0)
단계 2: BB7
Figure pct00281
톨루엔(15 ㎖) 중의 137(255 ㎎, 1.16 mmol) 및 PPh3(457 ㎎, 1.75 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고 여과하여 백색 고체로서 BB7(476 ㎎, 44%)을 제공한다. (MS:[M-Br]+ 401.1)
하기의 화합물을 BB7의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00282
C의 제조
C1의 제조
Figure pct00283
단계 1: 아세테이트 139
Figure pct00284
DCM(250 ㎖) 중의 138(50.0 g, 329 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(37.5 ㎖, 399 mmol) 및 Py(32 ㎖, 79 mmol)를 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반 후에, 수(100 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 EA(100 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 1 N HCl 용액(100 ㎖) 및 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액(100 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조물질 139(60.0 g, 94% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 195.2)
단계 2: 브로마이드 140
Figure pct00285
수(50 ㎖) 중 139(5.0 g, 25.5 mmol) 및 칼륨 브로마이드(10.0 g, 85 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 브롬(1.5 ㎖, 28.5 mmol)을 적가한다. 실온에서 15시간 동안 교반 후에, 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 조물질 140(6.0 g, 87% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 274.1)
단계 3: C1
6 N HCl 수용액(1.0 L) 중 140(66 g, 243 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 10시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 C1(50 g, 90% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 232.2)
하기의 화합물을 C1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00286
C3의 제조
Figure pct00287
단계 1: 카테콜 142
Figure pct00288
DCM(500 ㎖) 중 141(30 g, 130 mmol)의 용액에 0 ℃에서 붕소 트리브로마이드(65.3 g, 261 mmol)를 적가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, MeOH(100 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:15)에 의해 정제시켜 고체로서 142(12 g, 42% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 218.2)
단계 2 C3
Figure pct00289
아세톤(20 ㎖) 중 142(4.32 g, 20 mmol) 및 탄산 칼륨(4.14 g, 30 mmol)의 현탁액에 실온에서 MOMCl(1.7 g, 22 mmol)을 적가한다. 실온에서 12시간 동안 교반 후에, 포화된 수성 염화 암모늄 용액(20 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 EA(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:4)에 의해 정제시켜 오일로서 C3(2.2 g, 42% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 262.2)
C4의 제조
Figure pct00290
단계 1: 페놀 144
Figure pct00291
THF(800 ㎖) 중의 143(100 g, 794 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 1시간에 걸쳐 n-BuLi(THF 중 2.5 M, 300 ㎖, 7.5 mol)를 적가한다. 2시간 동안 교반 후에, THF(200 ㎖) 중 트리메틸 보레이트(90 ㎖, 807 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하고 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에 HCl 용액(2 N, 1.0 L) 및 30% 과산화 수소(100 ㎖, 880 mmol)를 0 ℃에서 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 포화된 나트륨 티오설페이트 용액(200 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 MTBE(800 ㎖ x 2)로 추출한다. 합한 유기층을 수(300 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 144(54.9 g, 49% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 143.1)
단계 2: 아민 145
Figure pct00292
EtOH(400 ㎖) 중 144(54.9 g, 387 mmol)의 용액에 메틸아민 수용액(40 중량%, 82.4 g, 767 mmol) 및 포름알데히드 수용액(37 중량%, 49 ㎖, 767 mmol)을 가한다. 환류하에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 에테르(200 ㎖)로 습성화하고 고체를 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서 145(73.0 g, 95% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 200.2)
단계 3: 암모늄 염 146
Figure pct00293
클로로포름(900 ㎖) 중 145(73.0 g, 380 mmol)의 용액에 MeI(380 ㎖)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 회색 고체로서 조물질 146(124 g, 95% 수율)을 제공한다.
단계 4: 알데히드 147
Figure pct00294
HOAc(300 ㎖) 및 수(300 ㎖) 중 146(124 g, 362 mmol)의 용액에 HMTA(196 g, 1.4 mol)를 환류하에서 가한다. 2시간 동안 교반 후에, 농축된 HCl 용액(80 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 5분간 교반하고, 냉각시키고 MTBE(800 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 수(800 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 147(46 g, 75% 수율)을 제공한다.
단계 5: 피발레이트 148
Figure pct00295
DCM(500 ㎖) 중 147(46 g, 271 mmol), TEA(90 ㎖, 649 mmol) 및 DMAP(1.65 g, 13.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 염화 피발로일(39 ㎖, 325 mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석하고, 수(100 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 148(62 g, 91% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 254.1)
단계 6: 브로마이드 149
Figure pct00296
148(10.0 g, 39.4 mmol), 칼륨 브로마이드(32.7 g, 275 mmol), 수(100 ㎖), 및 브롬(12 ㎖, 236 mmol)을 사용하여 140의 과정에 따라 황색 고체로서 조물질 149(26.3 g, 99% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 334.1)
단계 7: C4
Figure pct00297
EtOH(5 ㎖) 중 149(333 ㎎, 1 mmol)의 용액에 NaOH 수용액(4 N, 1 ㎖, 4 mmol)을 가한다. 환류하에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 N HCl 수용액으로 pH 5로 산성화시키고 DCM(20 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 조물질 C4(195 ㎎, 78% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 249.0)
C5의 제조
Figure pct00298
C3의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조하여 C5를 제공한다. (MS:[M+H]+ 280.2)
C6의 제조
Figure pct00299
단계 1: 니트로아렌 152
Figure pct00300
DCE(20 ㎖) 중 현탁액 151(2.5 g, 12.5 mmol)에 실온에서 비스무스 니트레이트 오수화물(7.28 g, 15 mmol)를 가한다. 80 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 152(1.19 g, 39% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 246.0)
단계 2: 아닐린 153
Figure pct00301
수(1.2 ㎖) 중 152(1.19 g, 4.86 mmol) 및 철 분말(0.82 g, 14.6 mmol)의 현탁액에 실온에서 HOAc(2.8 ㎖)를 가한다. 100 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 이어서 수성 수산화 칼륨 용액(10%, 20 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 여과하고, EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 수 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 153(0.63 g, 60% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 216.0)
단계 3: C6
Figure pct00302
MeOH(24 ㎖), THF(1.5 ㎖) 및 수(6.0 ㎖) 중 153(0.63 g, 2.92 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DDQ(1.99 g, 8.77 mmol)를 가한다. 실온에서 15분간 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(20 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 C6(390 ㎎, 58% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 230.0)
C7의 제조
Figure pct00303
DMF(8 ㎖) 중 142(217 ㎎, 1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH(120 ㎎, 3 mmol)를 가하고 25 ℃에서 30분간 교반한 후에 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로클로라이드(252 ㎎, 1 mmol)를 0 ℃에서 가한다. 25 ℃에서 밤새 교반 후에 MeOH(1 ㎖)를 0 ℃에서 가하고 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 C7(100 ㎎, 35% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 308.1)
C8의 제조
Figure pct00304
단계 1: 알데히드 154
Figure pct00305
THF(3 ㎖) 중 A43(200 ㎎, 0.87 mmol)의 용액에 실온에서 C3(190 ㎎, 0.73 mmol), PPh3(455 ㎎, 1.74 mmol) 및 DIAD(351 ㎎, 1.74 mmol)를 가한다. 30 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 154(100 ㎎, 29% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 473.1)
단계 2: C8
Figure pct00306
DCM(4 ㎖) 중 154(50 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(0.4 ㎖)를 적가한다. 실온에서 20분간 교반 후에, 상기 혼합물을 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액으로 염기화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 수(3 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 조물질 C8(23 ㎎, 50% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 429.0)
하기의 화합물들을 C8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00307
C11의 제조
Figure pct00308
155(52 ㎎, 0.2 mmol), HMTA(56 ㎎, 0.4 mmol) 및 TFA(1 ㎖)의 용액을 70 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EA(10 ㎖)에 용해시키고, 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(10 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 C11(10 ㎎, 17% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 286.3)
C12의 제조
Figure pct00309
단계 1: 알콜 157
Figure pct00310
156(2.0 g, 9.3 mmol), MeOH(10 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.2 g, 5.3 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 상기 반응 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석하고, 수(50 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체로서 157(2 g, 100% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 215.1)
단계 2: 페놀 158
Figure pct00311
157(0.5 g, 2.3 mmol), DCM(5 ㎖), 트리에틸실란(0.7 ㎖, 4.6 mmol) 및 TFA(1 ㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 158(0.3 g, 60% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 201.2)
단계 3: C12
Figure pct00312
158(0.1 g, 0.5 mmol), TFA(3 ㎖) 및 HMTA(0.14 g, 1.0 mmol)의 용액을 105 ℃에서 30분간 교반하고 이어서 EA(100 ㎖)로 희석하고, 포화된 나트륨 비카보네이트(20 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 C12(30 ㎎, 30% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.2)
C13의 제조
Figure pct00313
단계 1: 케톤 160
Figure pct00314
159(5.0 g, 26.7 mmol) 및 염화 아세틸(10.5 g, 134 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에 염화 알루미늄(5.4 g, 40.1 mmol)을 실온에서 가한다. 160 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 염화 암모늄 용액(50 ㎖)에 붓고, EA(50 ㎖ x 5)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 회색 고체로서 조물질 160(5.5 g, 90% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.0)
단계 2: 아세테이트 161
Figure pct00315
DCM(30 ㎖) 중 160(3.0 g, 13.1 mmol) 및 TEA(2.6 g, 26.2 mmol)의 용액에 염화 아세틸(1.54 g, 19.6 mmol)을 실온에서 적가한다. 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액(20 ㎖)에 붓고 EA(50 ㎖ x 5)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 161(3.3 g, 93% 수율)을 제공한다.
단계 3: 브로마이드 162
Figure pct00316
사염화 탄소(15 ㎖) 중 161(2.0 g, 7.4 mmol)의 용액에 NBS(2.6 g, 14.7 mmol) 및 AIBN(200 ㎎, 1.2 mmol)을 가한다. 90 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 162(3.0 g, 94% 수율)를 제공한다.
단계 4: C13
Figure pct00317
EtOH(30 ㎖) 중 162(3.0 g, 6.9 mmol)의 용액에 수(20 ㎖) 중 질산은(5.9 g, 34.9 mmol)의 용액을 적가한다. 75 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(20 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:8)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 C13(1.6 g, 94% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 243.0)
C14의 제조
Figure pct00318
DCM(5 ㎖) 중 163(230 ㎎, 1.0 mmol) 및 Py(0.25 ㎖, 3.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(338 ㎎, 1.2 mmol)을 적가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체(303 ㎎, 84% 수율)로서 C14를 제공한다. (MS:[M+H]+ 362.0)
C15의 제조
Figure pct00319
단계 1: 염화 설포닐 165
Figure pct00320
클로로설폰산(4.1 g, 35.2 mmol)에 164(1.0 g, 7.04 mmol)를 나누어 가한다. 100 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(100 ㎖)에 붓고 EA(50 ㎖ x 2)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 165(100 ㎎, 6% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 241.0)
단계 2: 알콜 166
Figure pct00321
163(671 ㎎, 2.92 mmol), MeOH(3 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(220 ㎎, 5.84 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액(3 ㎖) 및 수(5 ㎖)로 후처리하고, EA(30 ㎖ x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3 내지 1:2)로 정제시켜 담황색 고체로서 166(550 ㎎, 81% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 232.0)
단계 3: 설폰아미드 167
Figure pct00322
Py(2 ㎖) 중 165(100 ㎎, 0.41 mmol)의 용액에 166(230 ㎎, 1.0 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 7로 산성화하고 EA(30 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 167(130 ㎎, 72% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 436.0)
단계 4: 알콜 168
Figure pct00323
EtOH(2 ㎖) 중 167(130 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 2 ㎖, 8.0 mmol)을 가한다. 80 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 NaOH 용액으로 pH 9로 염기화하고, EA(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 168(100 ㎎, 85% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 394.0)
단계 5: C15
Figure pct00324
DMF(2 ㎖) 및 DCM(5 ㎖) 중 168(100 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 활성화된 산화 망간(IV)(376 ㎎, 4.33 mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 C15(80 ㎎, 81% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 392.0)
C16의 제조
Figure pct00325
단계 1: 페놀 169
Figure pct00326
DCM(30 ㎖) 중 152(2.5 g, 10.2 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 붕소 트리브로마이드(3.0 ㎖, 30.5 mmol)를 적가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, MeOH(2 ㎖)를 0 ℃에서 가하고 상기 혼합물을 DCM(20 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 169(2.3 g, 98% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 233.0)
단계 2: 벤질 에테르 170
Figure pct00327
DMF(20 ㎖) 중 169(2.3 g, 9.91 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(4.11 g, 29.7 mmol) 및 벤질 브로마이드(1.4 ㎖, 11.9 mmol)를 가한다. 80 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EA(40 ㎖) 및 수(20 ㎖)를 첨가한다. 층들을 분리시키고 수성층을 EA(40 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 170(2.7 g, 85% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 323.2)
단계 3: 아닐린 171
Figure pct00328
포화된 염화 암모늄 수용액(4 ㎖) 및 EtOH(20 ㎖) 중 170(1.7 g, 5.28 mmol)의 혼합물에 철 분말(1.8 g, 31.66 mmol)을 가한다. 90 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 EA(40 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 171(1.1 g, 71% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 293.2)
단계 4: 알데히드 172
Figure pct00329
THF(25 ㎖), MeOH(5 ㎖) 및 수(1 ㎖) 중 171(1.1 g, 3.76 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DDQ(2.6 g, 11.3 mmol)를 가한다. 실온에서 30분간 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(30 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 172(1.1 g, 95% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 307.2)
단계 5: C16
Figure pct00330
DCM(10 ㎖) 중 172(700 ㎎, 2.29 mmol) 및 Py(0.7 ㎖, 9.15 mmol)의 용액에 0 ℃에서 165(660 ㎎, 2.74 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 C16(430 ㎎, 37% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 511.4)
C17의 제조
Figure pct00331
DCM(20 ㎖) 중 173(1.0 g, 7.2 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 TiCl4 용액(1M, 15 ㎖, 15.0 mmol)을 가한다. 10분간 교반 후에, 디클로로메틸 메틸 에테르(1.1 ㎖, 12.2 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 얼음상에 붓고 고체를 여과에 의해 수집하고 EA 및 에테르로 세척하고 건조시켜 갈색 분말로서 조물질 C17(131 ㎎, 11% 수율)을 제공한다.
C18의 제조
Figure pct00332
단계 1: 인돌린 175
Figure pct00333
HOAc(10 ㎖) 중 174(5.0 g, 25.5 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.8 g, 76.5 mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액(100 ㎖)에 서서히 붓고 EA(50 ㎖ x 6)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 175(3.5 g, 69% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 198.0)
단계 2: 인돌린 176
Figure pct00334
DMF(8 ㎖) 중 175(880 ㎎, 4.4 mmol) 4-메톡시벤질 클로라이드(835 ㎎, 5.3 mmol)의 혼합물에 탄산 칼륨(920 ㎎, 6.6 mmol) 및 요오드화 나트륨(88 ㎎, 0.6 mmol)을 가한다. 50 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액(20 ㎖)에 붓고 EA(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:30)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 176(1.2 g, 85% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 318.0)
단계 3: 알데히드 177
Figure pct00335
DMF(10 ㎖) 중 176(1.2 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 염화 포스포릴(867 ㎎, 5.7 mmol)을 적가한다. 실온에서 1시간 및 50 ℃에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 포화된 염화 암모늄 용액(30 ㎖)에 붓고 EA(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 밝은 황색 오일로서 177(1.2 g, 91% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 346.0)
단계 4: 인돌린 178
Figure pct00336
DCM(5 ㎖) 중 177(1.0 g, 2.9 mmol)의 용액에 TFA(10 ㎖)를 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 178(600 ㎎, 92% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 226.0)
단계 5: C18
Figure pct00337
DCM(8 ㎖) 중 178(800 ㎎, 3.5 mmol)의 용액에 활성화된 산화 망간(IV)(1.2 g, 14.1 mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 조물질 C18(700 ㎎, 87% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 224.0)
C19의 제조
Figure pct00338
DMF(5 ㎖) 중 C5(100 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 B15(100 ㎎, 0.43 mmol) 및 탄산 칼륨(99.4 ㎎, 0.72 mmol)을 가한다. 50 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(10 ㎖)로 희석하고, 수성 염화 리튬 용액(10 ㎎ x 3)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 C19(120 ㎎, 86% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 487.3)
하기의 화합물들을 각각 B26, B27, B28 및 B29로부터 C19의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조하나, 단 임의로 C8의 경우와 필수적으로 동일한 방법을 사용하여 MOMO 기를 제거한다.
Figure pct00339
C24의 제조
Figure pct00340
단계 1: 케톤 180
Figure pct00341
DMF(4 ㎖) 중 179(260 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(543 ㎎, 1.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(110 ㎎, 0.15 mmol)를 가한다. 100 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 180(30 ㎎, 15% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 138.1)
단계 2: 알콜 181
Figure pct00342
180(137 ㎎, 1.0 mmol), MeOH 및 나트륨 보로하이드라이드(19 ㎎, 0.5 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:30)로 정제시켜 백색 고체로서 181(100 ㎎, 73% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 140.2)
단계 3: C24
Figure pct00343
THF 중 C3(130 ㎎, 0.5 mmol), 181(70 ㎎, 0.5 mmol) 및 PPh3(262 ㎎, 1.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 DIAD(200 ㎎, 1.0 mmol)를 가한다. 실온에서 30분간 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:30)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 C24(60 ㎎, 32% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 383.3)
C25의 제조
Figure pct00344
MeCN(2 ㎖) 중 182(113 ㎎, 0.44 mmol), C1(50 ㎎, 0.22 mmol) 및 탄산 세슘(143 ㎎, 0.44 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 수(10 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체로서 조물질 C25(80 ㎎, 56% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 330.1)
C26의 제조
Figure pct00345
단계 1: 산 184
Figure pct00346
황산(228 ㎖) 중 183(25 g, 114 mmol)의 용액에 0 ℃에서 10분에 걸쳐 질산 칼륨(11.5 g, 114 mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 얼음상에 붓고 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고 예비-HPLC(0.1% TFA와 함께 수/MeOH, 35% 내지 60%)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 184(5.6 g, 52% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 265.2)
단계 2: 에스테르 185
Figure pct00347
MeOH(5 ㎖) 중 184(5.5 g, 20.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 염화 티오닐(5 g, 42 mmol)을 적가한다. 120 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:4)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 185(4.0 g, 70% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 279.1)
단계 3: 아닐린 186
Figure pct00348
185(55 ㎎, 0.2 mmol), 3급-부틸아민(29.2 ㎎, 0.4 mmol) 및 Py(1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(20 ㎖)로 희석하고, 1N HCl 용액(5 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 조물질 186(30 ㎎, 45% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 332.1)
단계 4: 아닐린 187
Figure pct00349
MeOH(20 ㎖) 중 조물질 186(4.0 g, 12.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 농 황산(1 ㎖)을 가한다. 100 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액(20 ㎖)으로 희석하고 EA(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 조물질 187(3.0 g, 91% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 276.2)
단계 5: 에스테르 188
Figure pct00350
187(3.0 g, 11 mmol), 철 분말(3.0 g, 55 mmol), 포화된 수성 염화 암모늄 용액(10 ㎖), 및 EtOH(10 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, 물로 희석하고 EA(50 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 조물질 188(2.4 g, 92% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 246.1)
단계 6: 벤조트리아졸 189
Figure pct00351
MeOH 중 조물질 188(2.0 g, 8.20 mmol)의 용액에 0 ℃에서 1N HCl(120 ㎖) 및 아질산 나트륨(622 ㎎, 9.0 mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액(50 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 EA(100 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 조물질 189(1.5 g, 83% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 256.2)
단계 7: 알콜 190
Figure pct00352
189(1.0 g, 3.92 mmol), THF(10 ㎖) 및 LAH(300 ㎎, 8.0 mmol)을 사용하여 과정 E에 따르고, 상기 반응물을 수(10 ㎖)로 급냉시키고, 상기 혼합물을 6N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화하고, THF(30 ㎖ x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 고체로서 조물질 190(700 ㎎, 79% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 229.1)
단계 8: C26
Figure pct00353
아세톤(20 ㎖) 중 190(700 ㎎, 3.08 mmol), PDC(1.27 g, 3.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:2)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 C26(200 ㎎, 29% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 227.2)
C27의 제조
Figure pct00354
C8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조하여 회색 고체로서 C27을 제공한다. (MS:[M+H]+ 323.9)
C28의 제조
Figure pct00355
단계 1: 카테콜 193
Figure pct00356
DCM(2 ㎖) 중 192(322 ㎎, 1.75 mmol)의 용액에 붕소 트리브로마이드(DCM 중 1M, 4 ㎖, 4 mmol)를 0 ℃에서 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 수(0.5 ㎖)를 가한다. 유기층을 수(2 ㎖) 및 염수(2 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 193(280 ㎎, 99% 수율)을 제공한다.
단계 2: 페놀 194
Figure pct00357
아세톤(2 ㎖) 중 조물질 193(34 ㎎) 및 탄산 칼륨(45 ㎎, 0.33 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드(0.03 ㎖, 0.24 mmol)를 가한다. 밤새 교반 후에, 수(1 ㎖) 및 EA(10 ㎖)를 가한다. 상기 층을 분리시키고 유기층을 수(2 ㎖) 및 염수(2 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산 = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 194(30 ㎎, 55% 수율)를 제공한다.
단계 3: 메틸 에테르 195
Figure pct00358
아세톤(1.5 ㎖) 중 194(13 ㎎, 0.05 mmol) 및 탄산 칼륨(11 ㎎, 0.08 mmol)의 혼합물에 디메틸 설페이트(0.015 ㎖, 0.16 mmol)를 가한다. 환류하에서 2시간 동안 교반하고 다시 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 이어서 EA(10 ㎖)를 가한다. 유기층을 5% 염화 암모늄 수용액(2 ㎖), 수(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 195(15 ㎎, 99% 수율)를 제공한다.
단계 4: C28
Figure pct00359
MeOH(1.0 ㎖) 중 195(15 ㎎, 0.058 mmol)의 용액에 Pd/C(20 중량%, 3 ㎎)를 가한다. 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산 = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 C28(8 ㎎, 81% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 171.2)
C29의 제조
Figure pct00360
단계 1: 벤질 에테르 196
Figure pct00361
DMF(1.0 ㎖) 중 C1(230 ㎎, 1.0 mmol) 및 탄산 칼륨(180 ㎎, 1.3 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드(0.125 ㎖, 1.15 mmol)를 가한다. 60 ℃에서 1.5시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수(2 ㎖) 및 EA(10 ㎖)를 가한다. 상기 층을 분리시키고 유기층을 염수(5 ㎖)에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 196(300 ㎎, 94% 수율)을 제공한다.
단계 2: 알콜 197
Figure pct00362
조물질 196(300 ㎎, 0.94 mmol), THF(1.5 ㎖), 수(0.3 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(20 ㎎, 0.54 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 상기 반응 혼합물을 EA(15 ㎖)로 희석하고, 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 197(286 ㎎, 95% 수율)을 제공한다.
단계 3: 벤질 에테르 198
Figure pct00363
THF(1 ㎖) 중 NaH(53 ㎎, 1.33 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 197(286 ㎎, 0.89 mmol)의 용액을 가한다. 30분간 교반 후에, 벤질 브로마이드(0.14 ㎖, 1.15 mmol)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화된 염화 암모늄 용액(1 ㎖)을 가한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(10 ㎖)로 추출하고 유기층을 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 플래시 크로마토그래피(EA:헥산 = 1:10)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 198(330 ㎎, 91% 수율)을 제공한다.
단계 4: 트리플루오라이드 199
Figure pct00364
DMF(1 ㎖) 및 디메틸 아세트아미드(0.5 ㎖) 중 198(52 ㎎, 0.125 mmol), 나트륨 트리플루오로아세테이트(51 ㎎, 0.38 mmol) 및 CuI(48 ㎎, 0.25 mmol)의 혼합물을 152 ℃에서 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 수(2 ㎖) 및 EA(15 ㎖)를 가한다. 유기층을 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 199(50 ㎎)를 제공한다.
단계 5: 알콜 200
Figure pct00365
MeOH(1.0 ㎖) 및 THF(0.2 ㎖) 중 조물질 199(10 ㎎) 및 Pd/C(30 중량%, 1.5 ㎎)의 용액을 50 ℃에서 수소하에 2시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 예비-TLC(EA:헥산 = 1:2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 200(5 ㎎, 2단계에 대해 89% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 223.0)
단계 6: C29
Figure pct00366
200(5 ㎎, 0.022 mmol), DCM(1.0 ㎖), DMP(15 ㎎, 0.045 mmol) 및 수(0.6 ㎕, 0.045 mmol)를 사용하여 과정 G에 따르고, 30분간 반응시키고 이어서 EA(5 ㎖)를 가하고, 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 C29(1.2 ㎎, 24% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 221.1)
C30 제조
Figure pct00367
(pro.. 프로파길 브로마이드)
DMSO(1 ㎖) 중 NaH(95 ㎎, 2.4 mmol)의 혼합물을 10분간 교반한 후에 DMSO(1 ㎖) 중 142(235 ㎎, 1.1 mmol)의 용액을 가한다. 30분간 교반 후에, 프로파길 브로마이드(0.13 ㎖, 1.2 mmol)를 적가하고 상기 혼합물을 밤새 교반한 후에 빙수(0.5 ㎖)를 0 ℃에서 가한다. 이어서 상기 혼합물을 EA(5 ㎖)로 추출하고, 유기층을 수(1 ㎖) 및 염수(1 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산 = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 C30(180 ㎎, 65% 수율)을 제공한다. (MS:[M-1]- 253.2)
C31의 제조
Figure pct00368
단계 1: 알콜 202
Figure pct00369
201(3.0 g, 8.8 mmol), MeOH(30 ㎖), 및 나트륨 보로하이드라이드(0.57 g, 15 mmol)을 사용하여 과정 C에 따르고, 포화된 염화 암모늄(50 ㎖)으로 급냉시키고 EA(200 ㎖)로 희석하고, 수(100 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 202(2.9 g, 99% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 343.0)
단계 2: 시아나이드 203
Figure pct00370
DMF(10 ㎖) 중 202(1.37 g, 4.0 mmol) 및 CuCN(0.39 g, 4.4 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석하고, 여과하고, 포화된 나트륨 비카보네이트(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산 = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 203(0.57 g, 59% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 242.2)
단계 3: 테트라졸 204
Figure pct00371
DMF(2 ㎖) 중 203(0.12 g, 0.5 mmol), 염화 암모늄(0.11 g, 4 mmol) 및 나트륨 아지드의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 EA(10 ㎖) 및 1N HCl(4 ㎖)로 희석한다. 상기 층을 분리시키고 유기층을 수(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조물질 204(96 ㎎, 67% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 285.2)
단계 4: C31
Figure pct00372
204(29 ㎎, 0.1 mmol), DCM(1.0 ㎖) 및 DMP(64 ㎎, 0.15 mmol)를 사용하여 과정 G에 따라 C31(30 ㎎, 99% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 283.2)
C32의 제조
Figure pct00373
톨루엔(5 ㎖) 중 C1(200 ㎎, 0.87 mmol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세트알데히드(264 ㎎, 0.87 mmol)의 용액을 80 ℃에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 예비-TLC(EA:헥산 = 7:10)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 C32(5 ㎎, 2% 수율)를 제공한다.
C33의 제조
Figure pct00374
THF(2 ㎖) 중 205(100 ㎎, 0.52 mmol)의 용액에 0 ℃에서 보란 테트라하이드로푸란 착체(1.0 M, 1.57 ㎖ , 1.57 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 수(1 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 EA(10 ㎖)로 희석한다. 유기층을 1 N HCl(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨다. 이어서 상기 수득된 잔사의 절반, DCM(2.0 ㎖) 및 DMP(250 ㎎, 0.6 mmol)을 사용하여 과정 G에 따라 백색 고체로서 C32(36 ㎎, 2 단계에 대해서 79% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 176.2)
C34의 제조
Figure pct00375
클로로포름(0.1 ㎖) 중 206(147 ㎎, 1 mmol) 및 폴리인산(2.11 g)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 포화된 나트륨 비카보네이트(200 ㎖)를 서서히 가하고 상기 혼합물을 EA(300 ㎖ x 4)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(150 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서 C34(75 ㎎, 42% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 179.2)
C35의 제조
Figure pct00376
단계 1: 에스테르 208
Figure pct00377
MeOH(50 ㎖) 중 207(5.0 g, 21.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 염화 티오닐(7.7 g, 64.9 mmol, 4.7 ㎖)을 가한다. 80 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 DCM(200 ㎖)에 용해시키고, 포화된 나트륨 비카보네이트 용액(50 ㎖ x 3)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 황색 오일로서 조물질 208(4.80 g, 91% 수율)을 제공한다.
단계 2: 염화 티오닐 209
Figure pct00378
208(500 ㎎, 2.04 mmol) 및 클로로설폰산(1.19 g, 10.2 mmol, 0.68 ㎖)의 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 수(3 ㎖ x 3) 및 염수(3 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 예비-TLC(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 209(500 ㎎, 71% 수율)를 제공한다.
단계 3: 메틸 설파이드 210
Figure pct00379
톨루엔(20 ㎖) 중 209(2.0 g, 5.82 mmol)의 용액에 0 ℃에서 톨루엔(20 ㎖) 중 PPh3(4.58 g, 17.5 mmol)를 가한다. 15 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, TEA(1.77 g, 17.5 mmol, 2.4 ㎖) 및 메틸 요오다이드(2.48 g, 17.5 mmol, 1.1 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 15 ℃에서 추가로 30분간 교반 후에 상기를 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 내지 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 210(1.69 g, 30% 수율)을 제공한다.
단계 4: 알콜 211
Figure pct00380
210(500 ㎎, 1.72 mmol), THF(10 ㎖) 및 LAH(98 ㎎, 2.58 mmol)을 사용하여 과정 E에 따르고, -20 ℃에서 반응시켜 백색 고체로서 211(400 ㎎, 88% 수율)을 제공한다.
단계 5: 알데히드 212
Figure pct00381
211(350 ㎎, 1.33 mmol), DCM(5 ㎖), 활성화된 산화 망간(IV)(1.16 g, 13.3 mmol)을 사용하여 8에 대한 과정에 따르고, 15 ℃에서 12시간 동안 반응시켜 황색 고체로서 조물질 212(320 ㎎, 92% 수율)를 제공한다.
단계 6: C35
Figure pct00382
DCM(5 ㎖) 중 212(320 ㎎, 1.23 mmol)의 용액에 -40 ℃에서 붕소 트리브로마이드(308 ㎎, 1.23 mmol, 0.12 ㎖)를 가한다. 15 ℃에서 12시간 동안 교반 후에, MeOH를 가하고 상기 혼합물을 포화된 탄산 나트륨(20 ㎖ x 3)으로 세척한다. 상기 수용액을 1 N HCl로 pH 4-5로 조절하고 이어서 DCM(30 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 C35(130 ㎎, 43% 수율)를 제공한다.
하기의 화합물을 C19의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00383
CB1의 제조
Figure pct00384
DCM(30 ㎖) 중 C3(200 ㎎, 1.2 mmol) 및 5-퀴놀리닐보론산(200 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(130 ㎎, 1.03 mmol) 및 TEA(300 ㎎, 3.11 mmol)를 가한다. 실온에서 산소 분위기하에 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 내지 1:3)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 CB1(85 ㎎, 29%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 388.0)
하기의 화합물들을 C36의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00385
Figure pct00386
CB6의 제조
Figure pct00387
단계 1: 페놀 214
Figure pct00388
DMSO(10 ㎖) 중 213(2.0 g, 8.23 mmol) 및 아세토하이드록삼산(2.47 g, 32.9 mmol)의 혼합물에 탄산 칼륨(5.69 g, 41.2 mmol)을 가한다. 80 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(150 ㎖)로 희석하고, 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 214(1.3 g, 66%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 240.9)
단계 2: CB6
Figure pct00389
214(1.3 g, 5.39 mmol), TFA(20 ㎖) 및 HMTA(1.51 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 CB6(1.1 g, 76% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 268.9)
CB7의 제조
Figure pct00390
단계 1: 알콜 215
Figure pct00391
THF(20 ㎖) 중 156(1.0 g, 4.65 mmol)의 용액에 0 ℃에서 MeMgBr(THF 중 1 M, 14 ㎖, 14.0 mmol)을 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반 후에, 수(20 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 EA(20 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:15)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 215(1.0 g, 93%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 232.8)
단계 2: 페놀 216
Figure pct00392
DCM(10 ㎖) 중 215(1.0 g, 4.32 mmol)의 용액에 트리에틸실란(1.5 ㎖, 9.5 mmol) 및 TFA(2 ㎖)를 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 오일로서 216(0.9 g, 97% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 216.7)
단계 3: CB7
Figure pct00393
TFA(30 ㎖) 중 216(900 ㎎, 4.19 mmol)의 용액에 HMTA(1.4 g, 10.3 mmol)를 가한다. 70 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액(50 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 EtOAc(100 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 오일로서 CB7(150 ㎎, 15%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 243.2)
CB8의 제조
Figure pct00394
단계 1: 알콜 218
Figure pct00395
THF 중 217(214 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(170 ㎎, 1.2 mmol)에 이어서 TBAF(107 ㎎, 0.41 mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 물을 가하고 상기 혼합물을 EA(20 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(PE 100%)에 의해 정제시켜 오일로서 218(170 ㎎, 62%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 285.0)
단계 2: 페놀 219
Figure pct00396
DCM(20 ㎖) 중 218(660 ㎎, 2.32 mmol)의 용액에 0 ℃에서 붕소 트리브로마이드(580 ㎎, 2.32 mmol)를 서서히 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 1 N HCl을 가하고 상기 혼합물을 DCM(10 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:20)에 의해 정제시켜 오일로서 219(480 ㎎, 77%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 269.0)
단계 3: 클로라이드 220
Figure pct00397
톨루엔 중 219(480 ㎎, 1.77 mmol), Py(0.15 ㎖, 1.77 mmol)의 용액에 염화 티오닐(0.25 ㎖, 3.54 mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 DCM과 1 N HCl 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일로서 220(500 ㎎, 98%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 287.0)
단계 4: 페놀 221
Figure pct00398
THF(20 ㎖) 중 220(500 ㎎, 1.736 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(131 ㎎, 3.47 mmol)를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 1 N HCl을 가하고 상기 혼합물을 EA로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 오일로서 221(360 ㎎, 82%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 255.1)
단계 5: CB8
Figure pct00399
C11의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 283.0)
CB9의 제조
Figure pct00400
DMF(15 ㎖) 중 141(231 ㎎, 1.0 mmol) 및 222(200 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 3급-부톡사이드(135 ㎎, 1.2 mmol)를 가한다. 100 ℃에서 8시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 CB9(175 ㎎, 54%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 383.2)
CB10의 제조
Figure pct00401
단계 1: 요오다이드 224
Figure pct00402
DMF(5 ㎖) 중 223(300 ㎎, 1.34 mmol)의 용액에 수산화 칼륨(98 ㎎, 1.74 mmol)을 가한 다음 요오드(408 ㎎, 1.61 mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(100 ㎖)로 희석하고, 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 224(310 ㎎, 66%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 349.9)
단계 2: 요오다이드 225
Figure pct00403
THF(10 ㎖) 중 224(300 ㎎, 0.85 mmol)의 용액에 NaH(51 ㎎, 1.29 mmol)를 가하고 10분간 교반 후에 트리이소프로필실릴 클로라이드(198 ㎎, 1.03 mmol)를 0 ℃에서 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 포화된 염화 암모늄 수용액 및 EA(100 ㎖)를 가한다. 유기층을 염수(30 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 225(400 ㎎, 92%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 506.0)
단계 3: CB10
Figure pct00404
디옥산(5 ㎖) 및 수(0.5 ㎖) 중 225(200 ㎎, 0.39 mmol), 226(118 ㎎, 0.39 mmol) 및 탄산 나트륨(83.7 ㎎, 0.79 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(50 ㎎, 0.07 mmol)를 가한다. 90 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석하고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 CB10(87 ㎎, 40%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 553.2)
CB11의 제조
Figure pct00405
C18의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 362.0)
CB12의 제조
Figure pct00406
CB10의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 533.1)
D의 제조
D1의 제조
Figure pct00407
DMF(100 ㎖) 중 233(20 g, 171 mmol) 및 탄산 칼륨(47.3 g, 342 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 MeI(32 ㎖, 513 mmol)를 적가한다. 실온에서 12시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 수(100 ㎖) 및 DCM(100 ㎖) 사이에 분배시킨다. 수성층을 DCM(60 ㎖ x 4)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 D1(10 g, 50% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 132.2)
하기의 화합물을 D1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00408
D3 제조
Figure pct00409
EtOH(10 ㎖) 중 234(500 ㎎, 4.9 mmol) 및 TEA(1.1 ㎖, 7.4 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(814 ㎎, 4.9 mmol)를 가한다. 60 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수(5 ㎖) 및 EA(100 ㎖)로 희석한다. 층을 분리시키고 유기층을 수(10 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 D3(77 ㎎, 7% 수율)을 제공한다.
하기의 화합물을 D3의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00410
D5의 제조
Figure pct00411
단계 1: 에스테르 237
Figure pct00412
EtOH(300 ㎖) 중 236(30 g, 218 mmol)의 용액에 탄산 나트륨(25 g, 237 mmol) 및 에틸 2-머캅토아세테이트(31 ㎖, 283 mmol)를 가한다. 90 ℃에서 2.5시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수(500 ㎖)를 가한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고체로서 237(45 g, 94% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 223.3)
단계 2: 산 238
Figure pct00413
EtOH(500 ㎖) 및 수(500 ㎖) 중 237(20.0 g, 90.1 mmol)의 용액에 NaOH(7.2 g, 180 mmol)를 나누어 가한다. 70 ℃에서 45분간 교반 후에, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 농축된 HCl로 pH 5로 산성화한다. 이어서 황색 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 238(17 g, 98% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 195.2)
단계 3: D5
Figure pct00414
인산(150 ㎖, 85% 수용액) 중 238(17 g, 87 mmol)의 용액을 100 ℃에서 45분간 교반한다. 이어서 포화된 수성 나트륨 비카보네이트 용액을 실온에서 가하여 pH 8로 조절한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOH(100 ㎖ x 2)로 세척하여 오렌지색 고체로서 D5(9.0 g, 54% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 152.1)
하기의 화합물들을, DMF를 첫 번째 단계에 대한 용매로서 사용하였음을 제외하고 D5의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00415
D10 제조
Figure pct00416
EtOH(100 ㎖) 중 239(0.76 g, 10 mmol), 에틸 2-클로로아세테이트(2.1 ㎖, 20 mmol) 및 나트륨 아세테이트의 용액을 60 ℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 고체를 수집하여 백색 고체로서 D10(0.65 g, 55% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 117.2)
DA1의 제조
Figure pct00417
단계 1: 산 241
Figure pct00418
EtOH(20 ㎖) 중 240(1.0 g, 10 mmol) 및 NaOH(0.8 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반 후에 클로로아세트산(1.03 g, 1.1 mmol)을 가한다. 80 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 농축된 HCl(4 ㎖)을 가한다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에 농축시켜 황색 고체로서 241(2.5 g, 100%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 159.1)
단계 2: DA1
Figure pct00419
Py(10 ㎖) 중 241(1.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(3 ㎖)을 가한다. 55 ℃에서 40분간 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(100 ㎖)로 희석하고, 수(40 ㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:2)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 DA1(150 ㎎, 17%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 141.1)
DB1의 제조
Figure pct00420
EtOH(20 ㎖) 중 242(500 ㎎, 4.81 mmol) 및 나트륨 아세테이트(1.97 g, 24.1 mmol)의 혼합물에 에틸 2-클로로아세테이트(1.17 g, 9.62 mmol)를 가한다. 60 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 DB1(619 ㎎, 90%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 145.0)
DB2의 제조
Figure pct00421
단계 1: 니트로소티오우레아 242
Figure pct00422
DCM(10 ㎖) 중 242(1.04 g, 10 mmol) 및 아질산 나트륨(696 ㎎, 10.1 mmol)의 혼합물에 0.1 N HCl(20 ㎖, 200 mmol)을 가한다. -10 ℃ 내지 5 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 DCM(100 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:30)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 243(224 ㎎, 17%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 134.0)
단계 2: 티오우레아 244
Figure pct00423
MeCN(3 ㎖) 중 243(224 ㎎, 1.66 mmol)의 혼합물에 에틸아민(225 ㎎, 5 mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 고체로서 244(90 ㎎, 46%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 119.0)
단계 3: DB2
Figure pct00424
DB1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 159.2)
DB3의 제조
Figure pct00425
DB2의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 173.2)
E의 제조
E1의 제조
Figure pct00426
EtOH(5 ㎖) 중 C1(100 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 D1(57 ㎎, 0.43 mmol) 및 피페리딘(37 ㎎, 0.43 mmol)을 가한다. 80 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOH로 세척한다. EtOH로부터 재결정화시켜 황색 고체로서 E1(32 ㎎, 21% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 344.2)
하기의 화합물들을 E1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00427
Figure pct00428
E12의 제조
Figure pct00429
단계 1: 에테르 246
Figure pct00430
MeCN(5 ㎖) 중 E1(200 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 182(104 ㎎, 0.58 mmol) 및 탄산 세슘(474 ㎎, 1.46 mmol)을 가한다. 70 ℃에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 0:100 내지 1:200)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 246(100 ㎎, 39% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 442.1)
단계 2: E12
Figure pct00431
DCM(10 ㎖) 중 246(200 ㎎, 0.45 mmol) 및 TEA(0.3 ㎖, 2.26 mmol)의 용액에 실온에서 염화 아세틸(0.06 ㎖, 0.9 mmol)을 적가한다. 3시간 동안 교반 후에, 물을 가하고 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 황색 고체로서 조물질 E12(170 ㎎, 78% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 484.2)
E13의 제조
Figure pct00432
DCM(10 ㎖) 중 246(100 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 0 ℃에서 붕소 트리브로마이드(180 ㎎, 0.7 mmol)를 적가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 수(2 ㎖)를 0 ℃에서 가한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 조물질 E13(80 ㎎, 52% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 428.1)
E14의 제조
Figure pct00433
E2(200 ㎎, 0.53 mmol), DMF(3 ㎖), 탄산 칼륨(148 ㎎, 1.07 mmol) 및 프로파길 브로마이드(0.1 ㎖, 1.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 수(10 ㎖)로 희석하고 EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고체로서 조물질 E14(228 ㎎, 100% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 412.1)
하기의 화합물들을 E14의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00434
E20의 제조
Figure pct00435
THF(3 ㎖) 중 E2(55 ㎎, 0.1 mmol), 247(22 ㎎, 0.1 mmol) 및 트리페닐포스핀(58 ㎎, 0.2 mmol)을 실온에서 10분간 교반한다. 이어서 EIAD(44 ㎎, 0.2 mmol)를-5 ℃에서 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:100)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 E20(35 ㎎, 45% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 480.0)
하기의 화합물들을 E20의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00436
E23의 제조
Figure pct00437
단계 1: 에테르 248
Figure pct00438
DMF(5 ㎖) 중 B20(100 ㎎, 0.27 mmol) 및 E2(100 ㎎, 0.27 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(74.4 ㎎, 0.54 mmol)을 실온에서 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 248(150 ㎎, 86% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 651.1)
단계 2: E23
Figure pct00439
DCM(4 ㎖) 중 248(150 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(2 ㎖)를 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 MeOH(5 ㎖)로 습성화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 밝은 황색 고체로서 E23(78 ㎎, 67% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 507.0)
E24의 제조
Figure pct00440
DCM(10 ㎖) 중 E11(400 ㎎, 1.16 mmol) 및 페닐보론산(425 ㎎, 3.49 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2(253 ㎎, 1.39 mmol) 및 TEA(588 ㎎, 5.81 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, EtOH(5 ㎖)로 습성화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 황색 고체로서 E24(208 ㎎, 43% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 420.1)
하기의 화합물들을 상술한 바와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00441
Figure pct00442
실시예
하기 본 발명 화합물들의 실시예를 본 명세서에 기재된 과정 및 방법에 따라 제조하고 시험하였다.
화학
실시예 1
Figure pct00443
아세트산(0.5 ㎖) 중 249(11 ㎎, 0.1 mmol), 233(12 ㎎, 0.1 mmol), 및 β-알라닌(11 ㎎, 0.12 mmol)의 용액을 환류하에서 3시간 동안 교반한다. 상기 고체를 수집하고 아세트산(0.5 ㎖)으로 세척하여 백색 고체로서 Ex1(20 ㎎, 97% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 207.2)
하기의 화합물들을 Ex1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00444
Figure pct00445
실시예 10
Figure pct00446
DCM(0.6 ㎖) 중 250(79 ㎎, 0.27 mmol)의 용액에 0 ℃에서 붕소 트리브로마이드(DCM 중 1 M, 0.4 ㎖, 0.4 mmol)를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 플래시 크로마토그래피(EA:헥산 = 1:1)에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 Ex10(40 ㎎, 56% 수율)을 제공한다. (MS:[M-H]- 268.2)
하기의 화합물을 Ex10의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00447
하기의 화합물들을 Ex1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00448
실시예 14
Figure pct00449
수(2 ㎖) 중 249(200 ㎎, 1.87 mmol), 251(187 ㎎, 1.87 mmol), 글리신(140 ㎎, 1.87 mmol) 및 탄산 나트륨(98 ㎎, 0.94 mmol)의 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 고체를 수집하고 수(0.5 ㎖)로 세척하여 분홍색 고체로서 Ex14(28 ㎎, 8% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 190.2)
하기의 화합물을 Ex14의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00450
실시예 16
Figure pct00451
HOAc(5 ㎖) 중 C1(200 ㎎, 0.87 mmol), 240(87 ㎎, 0.87 mmol), 에틸 2-클로로아세테이트(0.082 ㎖, 0.87 mmol) 및 나트륨 아세테이트의 혼합물을 환류하에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 고체를 수집하고, 수(0.5 ㎖)로 세척하고, 예비-TLC(EA:헥산 = 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex16(0.8 ㎎, 0.3% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 354.9)
하기의 화합물을 Ex16의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00452
실시예 18
Figure pct00453
Py(1.0 ㎖) 중 E1(17 ㎎, 0.05 mmol) 및 인 펜타설파이드(33 ㎎, 0.075 mmol)의 용액을 120 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물의 1/5을 HPLC(0.1% TFA와 함께 MeCN:수 = 1:1 내지 1:0)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex18(1.5 ㎎, 42% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 360.2)
실시예 19
Figure pct00454
단계 1: 알킨 252
Figure pct00455
DMF(1.0 ㎖) 및 THF(5.0 ㎖) 중 C1(115 ㎎, 0.5 mmol), CuI(10 ㎎, 0.05 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.083 ㎖, 0.55 mmol) 및 DIPA(0.5 ㎖)의 용액에 실온에서 Pd(PPh3)4(30 ㎎, 0.026 mmol)를 가한다. 88 ℃에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 EA(10 ㎖)로 희석하고, 수(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 예비-TLC(EA:헥산 = 1:2)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 252(50 ㎎, 40% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 249.0)
단계 2: 티아졸리딘디온 253
Figure pct00456
EtOH(0.4 ㎖) 중 252(10 ㎎, 0.04 mmol), D1(7 ㎎, 0.05 mmol) 및 피페리딘(0.002 ㎖, 0.02 mmol)의 용액을 환류하에서 2시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 예비-TLC(EA:헥산 = 1:1)상에서 정제시켜 백색 고체로서 253(10 ㎎, 69% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 362.2)
단계 3: Ex19
Figure pct00457
THF(0.5 ㎖) 중 253(3.5 ㎎, 0.01 mmol)의 용액에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.005 ㎖, 0.03 mmol)를 가한다. 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 HPLC(0.1% TFA와 함께 MeCN:수 = 2:3 내지 1:0)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 Ex19(2.0 ㎎, 71% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 290.2)
실시예 20
Figure pct00458
단계 1: 티아졸리딘디온 254
Figure pct00459
EtOH(2 ㎖) 중 조물질 196(394 ㎎), D1(161 ㎎, 1.23 mmol) 및 피페리딘(0.03 ㎖, 0.25 mmol)의 용액을 환류하에서 2시간 동안 교반하고 이어서 실온으로 냉각시킨다. 상기 고체를 수집하여 백색 고체로서 254(256 ㎎, 2 단계에 대해서 68% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 434.2)
단계 2: 브로마이드 255
Figure pct00460
DCM(4 ㎖) 중 254(256 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 0 ℃에서 브롬(0.03 ㎖, 0.58 mmol)을 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반 후에, 포화된 나트륨 티오설페이트(0.5 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 수(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산 = 1:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 255(37 ㎎, 14% 수율)를 제공한다.
단계 3: 브로마이드 256
Figure pct00461
DCM(2 ㎖) 중 255(37 ㎎, 0.062 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DBU(0.02 ㎖, 0.124 mmol)를 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반 후에, 1 N HCl(0.5 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 EA(5 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 수(3 ㎖) 및 염수(3 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 예비-TLC(EA:헥산 = 1:1)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 256(5 ㎎, 16% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 512.0)
단계 4: Ex20
Figure pct00462
DCM(3 ㎖) 중 256(77 ㎎, 0.15 mmol) 및 디메틸설파이드(0.03 ㎖, 0.45 mmol)의 용액에 0 ℃에서 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.06 ㎖, 0.45 mmol)를 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반 후에, 포화된 나트륨 비카보네이트(1 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 수(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 예비-TLC(EA:헥산 = 1:2)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 Ex20(24 ㎎, 38% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 422.0)
실시예 21
Figure pct00463
DCM(2.5 ㎖) 및 DCE(2.5 ㎖) 중 E4(100 ㎎, 0.29 mmol) 및 TEA(88 ㎎, 0.87 mmol)의 용액에 0 ℃에서 257(100 ㎎, 0.58 mmol)을 가한다. 60 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:30)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex21(7 ㎎, 5% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 486)
하기의 화합물들을 Ex21의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00464
실시예 25
Figure pct00465
단계 1: 페놀 258
Figure pct00466
DCM(10 ㎖) 중 E4(250 ㎎, 0.73 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 붕소 트리브로마이드(547 ㎎, 2.19 mmol)를 서서히 가한다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반 후에, 수(2 ㎖)를 -30 ℃에서 가한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 258(230 ㎎, 96% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 329.1)
단계 2: Ex25
Figure pct00467
THF(2 ㎖) 중 258(50 ㎎, 0.15 mmol) 및 CDI(49 ㎎, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 MeOH(5 ㎖)로 습성화시켜 황색 고체로서 Ex25(20 ㎎, 37% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 355.1)
하기의 화합물을 Ex25의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00468
실시예 27
Figure pct00469
DCM(5 ㎖) 중 E24(50 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 붕소 트리브로마이드(89.4 ㎎, 0.36 mmol)를 서서히 가한다. -78 ℃에서 1시간 및 이어서 실온에서 밤새 교반 후에, 수(2 ㎖)를 -30 ℃에서 가하고 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 Ex27(15 ㎎, 31% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 406.1)
실시예 28
Figure pct00470
E1에 대해 상술한 바와 같이 제조된다.
하기의 화합물들을 Ex28의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
실시예 80
Figure pct00478
단계 1: 페놀 222
Figure pct00479
DCM 중 C27(60 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 TFA(1 ㎖)를 0 ℃에서 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시켜 황색 오일로서 조물질 259(40 ㎎, 75% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 339.3)
단계 2: Ex80
Figure pct00480
EtOH(1 ㎖) 중 259(40 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 피페리딘(10 ㎎, 0.12 mmol) 및 D1(16 ㎎, 0.12 mmol)을 가한다. 60 ℃에서 12시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex80(3.6 ㎎, 7% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 453)
하기의 화합물들을 Ex80의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00481
Figure pct00482
하기의 화합물들을 Ex23의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
실시예 125
Figure pct00492
단계 1: 피리디논 260
Figure pct00493
THF(2 ㎖) 중 E2(50 ㎎, 0.14 mmol), 5-(하이드록시메틸)피리딘-2(1H)-온(20 ㎎, 0.16 mmol) 및 PPh3(42 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 DIAD(54 ㎎, 0.27 mmol)를 가한다. 30 ℃에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고, EtOH(3 ㎖)로 습성화시키고, 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서 260(23 ㎎, 36% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 481.1)
단계 2: Ex125
Figure pct00494
MeOH(5 ㎖) 중 260(20 ㎎, 0.05 mmol) 및 2 M HCl의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex125(4 ㎎, 22% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 437.2)
하기의 화합물들을 Ex125의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
실시예 201
Figure pct00512
DMF(10 ㎖) 중 E1(200 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 2-브로모-1,3,4-티아디아졸(192 ㎎, 1.16 mmol) 및 탄산 세슘(568 ㎎, 1.74 mmol)을 가한다. 70 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-TLC(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex201(4 ㎎, 2% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 428.1)
하기의 화합물을 Ex201의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00513
하기의 화합물들을 Ex125의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00514
실시예 204
Figure pct00515
E1(200 ㎎, 0.58 mmol), DCM(10 ㎖), 퀴놀린-4-보론산(301 ㎎, 1.74 mmol), Cu(OAc)2(116 ㎎, 0.64 mmol) 및 TEA(0.4 ㎖, 0.9 mmol)를 사용하여 16에 대한 과정에 따르고, 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:20)로 정제시켜 황색 고체로서 Ex204(15 ㎎, 5% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 471.1)
실시예 205
Figure pct00516
DMF(1 ㎖) 중 E1(86 ㎎, 0.25 mmol) 및 CuCN(27 ㎎, 0.30 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 EA/디클로로메탄(75 ㎖, 1;1) 및 염수(25 ㎖) 사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex205(15 ㎎, 21% 수율)를 제공한다.
실시예 206
Figure pct00517
단계 1: 아미드 261
Figure pct00518
DMF(2 ㎖) 중 E12(100 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(104 ㎎, 0.42 mmol) 및 탄산 칼륨(171 ㎎, 1.24 mmol)을 가한다. 60 ℃에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 261(30 ㎎, 25% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 575.1)
단계 2: Ex206
Figure pct00519
메탄올성 HCl(2 M, 5 ㎖) 중 261(30 ㎎, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex206(10 ㎎, 36% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 533.1)
하기의 화합물을 Ex206의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00520
실시예 208
Figure pct00521
단계 1: 알데히드 262
Figure pct00522
TFA(3 ㎖) 중 E10(380 ㎎, 1.1 mmol)의 용액에 실온에서 HMTA(315 ㎎, 2.2 mmol)를 가한다. 100 ℃에서 20분간 극초단파 조사하에서 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고 농축시킨다. 상기 잔사를 EA(30 ㎖) 및 포화된 나트륨 비카보네이트 용액(20 ㎖) 사이에 분배시킨다. 상기 수성층을 EA(20 ㎖ x 2)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:5)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 262(210 ㎎, 51% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 365.0)
단계 2: 히드라존 263
Figure pct00523
디옥산(2 ㎖) 중 262(50 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 토실히드라지드(40 ㎎, 0.2 mmol)를 가한다. 80 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:10)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 263(40 ㎎, 55% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 533.0)
단계 3: 피리미딘 265
Figure pct00524
디옥산(2 ㎖) 중 263(40 ㎎, 0.07 mmol)의 혼합물에 탄산 칼륨(26 ㎎, 0.2 mmol) 및 264(51 ㎎, 0.1 mmol)를 가한다. 120 ℃에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 고체를 EA(10 ㎖ x 3)에 의해 세척하고 상기 여액을 농축시켜 갈색 고체로서 조물질 265(95 ㎎)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 644.1)
단계 4: Ex208
Figure pct00525
DCM(2 ㎖) 중 조물질 265(95 ㎎)의 혼합물에 실온에서 TFA(4 ㎖)를 적가한다. 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex208(5.0 ㎎, 15% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 444.0)
실시예 209
Figure pct00526
MeOH(20 ㎖) 중 E23(100 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 수성 포름알데히드(37%, 1 ㎖)를 가하고 2시간 동안 교반 후에 나트륨 시아노보로하이드라이드(31 ㎎, 0.5 mmol)를 가한다. 2시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 포화된 나트륨 비카보네이트 용액(5 ㎖)으로 습성화시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 수(1 ㎖)로 세척하고 건조시켜 황색 고체로서 Ex209(33.6 ㎎, 33% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 521.1)
실시예 210
Figure pct00527
DCM(3 ㎖) 중 E9(40 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DAST(360 ㎎, 2.2 mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 빙수(10 ㎖)에 붓고 DCM(20 ㎖ x 3)으로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헥산 및 에탄올(10:1, 22 ㎖)으로 습성화시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 밝은 황색 고체로서 Ex210(30 ㎎, 71% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 378.0)
실시예 211
Figure pct00528
E13(80 ㎎, 0.18 mmol), THF(10 ㎖) A13(28 ㎎, 0.22 mmol), PPh3(98 ㎎, 0.37 mmol) 및 DIAD(57 ㎎, 0.28 mmol)을 사용하여 Ex125에 대한 과정에 따라 황색 고체로서 Ex211(10 ㎎, 8% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 535.1)
실시예 212
Figure pct00529
단계 1: 설폭사이드 266
Figure pct00530
DCM(5 ㎖) 중 E16(27.1 ㎎, 0.05 mmol) 및 mCPBA(10.0 ㎎, 0.06 mmol)의 용액을 0 내지 10 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 이어서 포화된 나트륨 비카보네이트 용액을 가하고 상기 혼합물을 EA(5 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:20 내지 1:9)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 266(13.8 ㎎, 50% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 557.9)
단계 2: Ex212
Figure pct00531
DCM(5 ㎖) 중 266(13.8 ㎎, 0.025 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(1 ㎖)를 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 MeOH(1 ㎖)로 습성화시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 Ex212(6.2 ㎎, 49% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 514.0)
하기의 화합물들을 Ex212의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00532
Figure pct00533
실시예 217
Figure pct00534
THF(5 ㎖) 중 Ex213(57 ㎎, 118 mmol)의 용액에 NaOH(9.4 ㎎, 234 mmol) 및 수(0.2 ㎖)를 가한다. 0 내지 10 ℃에서 6시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고 1 M HCl을 가하여 pH 5에 도달시킨다. 이어서 상기 혼합물을 EA(5 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, MeOH(2 ㎖)로 습성화하고, 여과에 의해 수집하고, MeOH(0.5 ㎖)로 세척하여 황색 고체로서 Ex217(30 ㎎, 58% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 438.0)
하기의 화합물을 Ex217의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00535
실시예 219
Figure pct00536
THF(2 ㎖) 중 Ex213(50 ㎎, 103 mmol)의 용액에 나트륨 하이드로설파이드(11 ㎎, 206 mmol) 및 수(0.5 ㎖)를 가한다. 0 내지 10 ℃에서 6시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고 1 M HCl을 가하여 pH 5에 도달시킨다. 이어서 상기 혼합물을 EA(5 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 MeOH(2 ㎖)로 습성화하고, 여과에 의해 수집하고, MeOH(0.5 ㎖)로 세척하여 황색 고체로서 Ex219(18 ㎎, 38% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 454.0)
실시예 220
Figure pct00537
단계 1: 설폰 267
Figure pct00538
DCM(5 ㎖) 중 E16(27 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 mCPBA(10 ㎎, 0.06 mmol)를 가한다. 0 내지 10 ℃에서 6시간 동안 교반 후에, 포화된 나트륨 비카보네이트 용액을 가하고 상기 혼합물을 EA(5 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:20 내지 1:9)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 267(13.6 ㎎, 47% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 574.1)
단계 2: Ex220
Figure pct00539
DCM(5 ㎖) 중 267(13.6 ㎎, 0.024 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(1 ㎖)를 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 MeOH(1 ㎖)로 습성화시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 Ex220(6.0 ㎎, 47% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 530.0)
하기의 화합물을 Ex220의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00540
실시예 222
Figure pct00541
암모니아를 -78 ℃에서 밀봉된 튜브에서 2분 동안 THF 중 Ex220(100 ㎎, 0.19 mmol)의 용액을 통해 발포시킨다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 MeOH(1 ㎖)로 습성화시킨다. 이어서 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 Ex222(13.2 ㎎, 15% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 467.0)
하기의 화합물을 Ex222의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00542
실시예 268
Figure pct00543
단계 1: 아미드 268
Figure pct00544
DCM(2 ㎖) 중 E20(20 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 니코티노일 클로라이드(9 ㎎, 0.06 mmol) 및 TEA(9 ㎎, 0.08 mmol)를 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 268(20 ㎎, 87% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 585.0)
단계 2: Ex224
Figure pct00545
메탄올성 HCl(2 M, 5 ㎖) 중 268(20 ㎎, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 MeOH(10 ㎖)로 습성화시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 Ex224(7 ㎎, 38% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 541.0)
하기의 화합물들을 Ex224의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00546
실시예 227
Figure pct00547
단계 1: 아민 269
Figure pct00548
EtOH(3 ㎖) 중 E20(80 ㎎, 0.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 피콜린알데히드(36 ㎎, 0.3 mmol)를 가한다. 90 ℃에서 16시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드(32 ㎎, 0.5 mmol)를 가한다. 이어서 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:50)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 269(60 ㎎, 63% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 571.1)
단계 2: Ex227
Figure pct00549
269(60 ㎎, 0.1 mmol) 및 HCl(MeOH 중 2 M, 5 ㎖)을 사용하여 Ex224에 대한 과정에 따라 황색 고체로서 Ex227(25 ㎎, 45% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 527.0)
하기의 화합물들을 Ex227의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00550
실시예 230
Figure pct00551
단계 1: 에테르 270
Figure pct00552
E11(400 ㎎, 1.16 mmol), DCM(10 ㎖), 4-피리딘보론산(430 ㎎, 3.49 mmol), Cu(OAc)2(253 ㎎, 1.39 mmol) 및 TEA(588 ㎎, 5.81 mmol)을 사용하여 16에 대한 과정에 따르고, EtOH(5 ㎖)로 습성화시켜 황색 고체로서 270(215 ㎎, 44% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 421.0)
단계 2: Ex230
Figure pct00553
DCM(8 ㎖) 중 270(84.3 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 붕소 트리브로마이드(100 ㎎, 0.4 mmol)를 가한다. -78 ℃에서 1시간 및 이어서 실온에서 밤새 교반 후에, -30 ℃에서 물을 가하고 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC에 의해 정제시켜 백색 고체로서 Ex230(32 ㎎, 40% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 407.0)
하기의 화합물을 Ex230의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00554
실시예 232
Figure pct00555
단계 1: 트리아졸 271
Figure pct00556
MeCN(2 ㎖) 중 E14(20 ㎎, 0.05 mmol)의 용액에 아지도벤젠(17.3 ㎎, 0.05 mmol), CuI(18.5 ㎎, 0.10 mmol) 및 TEA(14.7 ㎎, 0.15 mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 271(20 ㎎, 78% 수율)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 531.1)
단계 2: Ex232
Figure pct00557
메탄올성 HCl(2 M, 5 ㎖) 중 271(20 ㎎, 0.04 mmol)의 용액을 50 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 예비-TLC(MeOH:DCM = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 Ex232(4 ㎎, 22% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 487.1)
하기의 화합물을 Ex232의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00558
실시예 234
Figure pct00559
단계 1: 에테르 272
Figure pct00560
EtOH(20 ㎖) 및 수(1 ㎖) 중 E19(120 ㎎, 0.24 mmol), 철 분말(68 ㎎, 1.20 mmol), 염화 암모늄(65 ㎎, 1.20 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:20)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 272(50 ㎎, 45% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 466.1)
단계 2: Ex234
Figure pct00561
DCM(3 ㎖) 중 272(60 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(1.5 ㎖)를 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 MeOH(1 ㎖)로 습성화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 Ex234(10 ㎎, 19% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 422.0)
하기의 화합물들을 상술한 바와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
실시예 A18
Figure pct00566
단계 1: 에테르 273
Figure pct00567
THF(3 ㎖) 중 E3(68 ㎎, 0.17 mmol) 및 AA2(50 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 PPh3(90 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIAD(69 ㎎, 0.34 mmol)를 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:10)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 273(30 ㎎, 26%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 683.0)
단계 2: 피리미딘 274
Figure pct00568
DCM(4 ㎖) 및 수(2 ㎖) 중 273(30 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 DDQ(20 ㎎, 0.08 mmol)를 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA(50 ㎖)로 희석하고, 수(10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:10)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 274(15 ㎎, 65%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 512.0)
단계 3: ExA18
Figure pct00569
DCM(4 ㎖) 중 274(30 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 TFA(0.4 ㎖)를 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 ExA18(4 ㎎, 29%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 469.0)
실시예 A19
Figure pct00570
단계 1: 에테르 275
Figure pct00571
DMF(5 ㎖) 중 BA4(71 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 E3(83.5 ㎎, 0.2 mmol) 및 탄산 칼륨(59 ㎎, 0.43 mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 수(5 ㎖)로 습성화시킨다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 PE(12 ㎖)로 세척하여 황색 고체로서 275(120 ㎎, 82% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 683.0)
단계 2: 피리미딘 276
Figure pct00572
DCM(10 ㎖) 및 수(1 ㎖) 중 275(120 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 DDQ(80 ㎎, 0.35 mmol)를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 수(20 ㎖)로 희석하고 수성층을 DCM(20 ㎖ x 2)으로 추출한다. 합한 유기층을 농축시키고 예비-TLC(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 276(45 ㎎, 48%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 533.0)
단계 3: ExA19
Figure pct00573
DCM(4 ㎖) 중 276(45 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(2 ㎖)를 적가한다. 실온에서 30분간 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 MeCN(5 ㎖)으로 습성화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 밝은 황색 고체로서 ExA19(7 ㎎, 17% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 491.0)
실시예 A20
Figure pct00574
DCM 중 ExA10(45 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DAST(145 ㎎, 0.9 mmol)를 가한다. 실온에서 30분간 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 1:10)에 의해 정제시키고 MeOH로 습성화시켜 고체로서 ExA20(10.8 ㎎, 24%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 505.0)
실시예 B1
Figure pct00575
단계 1: 에스테르 277
Figure pct00576
DMF(15 ㎖) 중 E3(100 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH(15 ㎎, 0.38 mmol)를 가하고 30분간 교반 후에 3급-부틸 2-브로모아세테이트(0.074 ㎖, 0.38 mmol)를 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반 후에, 물을 가하고 상기 혼합물을 EA(20 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:10)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 277(100 ㎎, 77%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 507.2)
단계 2: 산 278
Figure pct00577
DCM(10 ㎖) 중 277(100 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 TFA(2 ㎖)를 가한다. 실온에서 8시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 MeOH(1 ㎖)로 습성화한다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 278(80 ㎎, 100%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 407.2)
단계 3: 염화 아실 279
Figure pct00578
MeCN(5 ㎖) 중 278(80 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 염화 티오닐(0.044 ㎖, 0.60 mmol)을 가한다. 실온에서 10분간 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시켜 오일로서 279(80 ㎎, 96%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 425.6)
단계 4: ExB1
Figure pct00579
DCM(10 ㎖) 중 279(80 ㎎, 0.19 mmol), 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(29 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 TEA(0.053 ㎖, 0.38 mmol)를 가한다. 25 ℃에서 5시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC(0.1% 포름산과 함께 수:MeOH = 7:1)에 의해 정제시켜 고체로서 ExB1(40 ㎎, 43%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 490.2)
실시예 B2
Figure pct00580
단계 1: 에테르 280
Figure pct00581
CB1의 경우와 필수적으로 동일한 커플링 조건에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 661.1)
단계 2: ExB2
Figure pct00582
DCM(1 ㎖) 중 280(20 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 TFA(0.1 ㎖)를 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC에 의해 정제시켜 황색 고체로서 ExB11(2.0 ㎎, 14%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 467.0)
실시예 B3
Figure pct00583
단계 1: 에테르 281
Figure pct00584
E3(44 ㎎, 0.11 mmol), 탄산 칼륨(31 ㎎, 0.22 mmol), DMF(5 ㎖) 및 B28(50 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하여 C19에 대한 과정에 따르고, 70 ℃에서 3시간 동안 반응시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:2)로 정제시켜 황색 고체로서 281(25 ㎎, 35%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 663.1)
단계 2: ExB3
Figure pct00585
C8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 469.1)
실시예 B4
Figure pct00586
단계 1: 에테르 282
Figure pct00587
E3(157 ㎎, 0.4 mmol), 탄산 칼륨(110 ㎎, 0.8 mmol), DMF(10 ㎖), BB2(100 ㎎, 0.4 mmol)을 사용하여 C19에 대한 과정에 따르고, 60 ℃에서 3시간 동안 반응시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)로 정제시켜 황색 고체로서 282(160 ㎎, 71%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 560.1)
단계 2: 피리미딘 283
Figure pct00588
282(150 ㎎, 0.27 mmol), TEA(0.07 ㎖, 0.54 mmol), THF(5 ㎖) 및 2,4-디메톡시벤질아민(44 ㎎, 0.27 mmol)을 사용하여 57에 대한 과정에 따르고, 실온에서 밤새 반응시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)로 정제시켜 황색 고체로서 283(180 ㎎, 97%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 691.1)
단계 3: 피리미딘 284
Figure pct00589
283(100 ㎎, 0.14 mmol), DCM(5 ㎖), 수(2 ㎖), DDQ(65 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 276에 대한 과정에 따르고, 이어서 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 284(70 ㎎, 92%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 541.1)
단계 4: 페놀 285
Figure pct00590
C8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 497.1)
단계 5: ExB4
Figure pct00591
285(15 ㎎, 0.031 mmol), THF(5 ㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(1.17 ㎎, 0.031 mmol)를 사용하여 과정 C에 따르고, 이어서 조물질 생성물을 MeCN(5 ㎖)으로 습성화하여 담황색 고체로서 ExB4(4.5 ㎎, 30% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 499.0)
실시예 B5
Figure pct00592
아세트산(3 ㎖) 중 CB1(85 ㎎, 0.34 mmol), D1(23 ㎎, 0.34 mmol) 및 암모늄 아세테이트(70 ㎎, 1.54 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 극초단파 조사하에 45분간 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC(0.1% 포름산과 함께 수:MeOH = 4:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 ExB14(30 ㎎, 30%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 459.0)
실시예 B6
Figure pct00593
단계 1: 에테르 286
Figure pct00594
C19의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 570.0)
단계 2: 설폰 287
Figure pct00595
DCM(5 ㎖) 중 286(100 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 mCPBA(60 ㎎, 0.36 mmol)를 가한다. 실온에서 5시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 포화된 티오황산 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 287(100 ㎎, 92%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 602.1)
단계 3: 피리미딘 288
Figure pct00596
밀봉된 튜브에서 THF(5 ㎖) 중 287(100 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 암모니아를 3분간 발포시킨다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시켜 황색 고체로서 288(60 ㎎, 67%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 539.1)
단계 4: ExB6
Figure pct00597
C8의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 495.1)
실시예 B7
Figure pct00598
단계 1: 에테르 290
Figure pct00599
277의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 537.0)
단계 2: ExB7
Figure pct00600
4 N 메탄올성 HCl(3 ㎖) 중 290(200 ㎎, 0.37 mmol)의 혼합물에 염화 주석(II) 이수화물(100 ㎎, 0.44 mmol)을 가한다. 60 ℃에서 5시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, MeOH로 세척하고, 예비-HPLC(0.1% HCOOH와 함께 수:MeCN = 5:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 ExB7(10 ㎎, 6%)를 제공한다.
실시예 B8
Figure pct00601
단계 1: 에테르 291
Figure pct00602
실시예 125의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 743.1)
단계 2: 피리미딘 292
Figure pct00603
THF(5 ㎖) 중 291(90 ㎎, 0.12 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(38 ㎎, 0.61 mmol)를 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반 후에, 물을 가하고 상기 혼합물을 EA(10 ㎖)로 추출한다. 유기층을 수 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:3)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 292(30 ㎎, 33% 수율)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 735.1)
단계 3: ExB8
Figure pct00604
Ex80의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 510.)
실시예 B9
Figure pct00605
단계 1: 에테르 293
Figure pct00606
Ex125의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 605.1)
단계 2: ExB9
Figure pct00607
EtOH(15 ㎖) 및 수(5 ㎖) 중 293(86 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(99 ㎎, 1.42 mmol)를 가한다. 100 ℃에서 24시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC(0.1% HCOOH와 함께 수:MeCN = 6:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 ExB9(8 ㎎, 12%)를 제공한다. (MS:[M+H]+ 485.0)
실시예 B10
Figure pct00608
단계 1: 에테르 295
Figure pct00609
DMF(5 ㎖) 중 294(200 ㎎, 0.45 mmol), B19(250 ㎎, 0.6 mmol) 및 요오드화 나트륨(7 ㎎, 0.045 mmol)의 혼합물에 탄산 칼륨(124 ㎎, 0.9 mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반 후에, 물을 가하고 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 295를 제공한다. (MS:[M+H]+ 767.1)
단계 2: ExB10
Figure pct00610
TFA(5 ㎖) 중 295(200 ㎎, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC(0.1% HCOOH와 함께 수:MeOH = 5:1)에 의해 정제시켜 ExB10(6.4 ㎎, 3%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 567.0)
실시예 B11
Figure pct00611
단계 1: 티아졸리디논 296
Figure pct00612
E1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 2: 페놀 297
Figure pct00613
DCM(10 ㎖) 중 296의 용액에 0 ℃에서 붕소 트리브로마이드(3 ㎖)를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반 후에, MeOH(10 ㎖)를 가하고 상기 혼합물을 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM 1:9)에 의해 정제시켜 297(220 ㎎, 91%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 482.2)
단계 3: ExB11
Figure pct00614
EtOH(10 ㎖) 중 297(220 ㎎, 0.44 mmol)의 용액에 포화된 염화 암모늄 용액(2 ㎖) 및 철 분말(246 ㎎, 4.4 mmol)을 가한다. 70 ℃에서 8시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC(0.1% 포름산과 함께 수:MeCN = 6:1)에 의해 정제시켜 고체로서 ExB11(200 ㎎, 99%)을 제공한다.
실시예 B12
Figure pct00615
C3의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
실시예 B13
Figure pct00616
트리메틸 오쏘아세테이트(8 ㎖) 중 ExB12(120 ㎎, 0.27 mmol)의 용액을 130 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC(0.1% 포름산과 함께 수:MeCN = 5:1)에 의해 정제시켜 고체로서 ExB13(20 ㎎, 16%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 463.3)
실시예 B14
Figure pct00617
단계 1: 티아졸리디논 298
Figure pct00618
E1의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 2: ExB14
Figure pct00619
ExB29의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다.
실시예 B15
Figure pct00620
단계 1: 알데히드 299
Figure pct00621
C42의 경우와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조된다. (MS:[M+H]+ 342.1)
단계 2: 알켄 300
Figure pct00622
DMSO(5 ㎖) 중 299(188 ㎎, 0.55 mmol), BB7(318 ㎎, 0.66 mmol) 및 탄산 칼륨(152 ㎎, 1.1 mmol)의 혼합물을 65 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 물로 희석하고, pH 5로 산성화하고, EA(10 ㎖ x 3)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(EA:PE = 1:2)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 300(100 ㎎, 85%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 464.0)
단계 3: ExB15
Figure pct00623
EtOH(5 ㎖) 중 300(100 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 실온에서 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(20 ㎎, 0.02 mmol)를 가한다. 70 ℃에서 3시간 동안 수소 분위기하에서 교반 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 농축시킨다. 잔사를 예비-HPLC(MeCN:H2O = 0.1% HCOOH와 함께 1:4)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 생성물(33 ㎎, 33.2%)을 제공한다. (MS:[M+H]+ 466.1)
하기의 화합물들을 상술한 바와 필수적으로 동일한 방법에 의해 제조한다.
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
실시예 B44
Figure pct00629
포화된 에탄올성 암모니아 용액(8 ㎖) 중 ExB31(209 ㎎, 1.59 mmol)의 용액을 100 ℃에서 극초단파 조사하에 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 예비-HPLC(0.1% HCOOH와 함께 수:MeOH = 7:1)에 의해 정제시켜 고체로서 ExB44(20.0 ㎎, 21%)를 제공한다.
생물학
재조합 cGAS 단백질의 발현 및 정제
인간 cGAS의 완전길이 또는 아미노산 147-520을 암호화하는 cDNA를, 인-프레임 His6-SUMO 태그를 함유하는 변형된 pET28a 벡터내에 삽입한다. 상기 플라스미드를 갖는 이 콜라이 균주 BL21/pLys를 18 ℃에서 밤새 0.5 mM IPTG로 유도한다. His6-SUMO 태그를 앞서 기재된 바와 같이(Sun et al, 2013, Science 339, 786) His6-SUMO-cGAS의 정제에 이어서 SUMO 프로테아제에 의해 제거하였다.
합성 화합물에 의한 cGAS 활성의 억제에 대한 시험관내 분석
1.5 ng/㎕의 재조합 cGAS(aa147-522) 및 일련의 시험 화합물 또는 DMSO 희석물을 함유하는 40 ㎕ 혼합물을 96-웰 플레이트에 가하고 37 ℃에서 20분간 배양하였다. 반응의 끝에서, 20 ㎕의 키나제 글로(Kinase Glo)(프로메가(Promega))를 가하고 루미노미터로 화학발광을 측정하였다. 화합물의 억제 효과를, ATP 소비 백분율을 화합물 농도의 대수에 대해 플롯팅하여 평가한다. IC50 값을 그래프패드(시그마(Sigma))를 사용하여 산정하였다.
시험관내 cGAS 효소 활성의 억제
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
활성 코드: A IC50 ≤ 0.5 μM, B IC50 0.5-10 μM, C IC50 ≥ 10 μM
인간 단핵세포주에서 합성 화합물들에 의한 cGAS 활성의 억제를 검출하기 위한 세포 분석
인터페론-자극 반응 요소(ISRE)의 5개의 탠덤 반복부의 조절하에서 가우시아 루시페라제(Gaussia Luciferase)를 암호화하는 유전자를 갖는 리포터 THP1 세포주를 사용하여 인간 세포 중 합성 화합물에 의한 cGAS 활성의 억제를 시험하였다. 이들 세포를 96-웰 플레이트상에 0.3 x 106/웰로 도말하고 5분간 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO와 배양한 다음 제조사의 설명에 따라 2 ㎍/㎖의 ISD(인터페론 자극 DNA, 45 bp DNA 올리고)로 형질감염시키거나 또는 리포펙타민 2000(라이프 테크놀로지(Life Technology)) 방법을 사용하여 모의 형질감염시켰다. 16시간 후에, 각 웰로부터 15 ㎕의 배지를 새로운 플레이트로 옮기고, 50 mM Hepes-NaOH, 50 mM NaCl, 10 mM EDTA, 1 μM의 코엘레안테라진을 함유하는 용액 50 ㎕를 각 웰에 가하고 발광을 즉시 측정하였다. 모의 형질감염과 비교된 발광의 증가 배수를 각 화합물의 농도에 대해 플롯팅하고, 그래프패드를 사용하여 IC50을 산정한다. 화합물의 특이성을 평가하기 위해서, 세포를 2 ㎍/㎖ 폴리(I:C)로 형질감염시키거나 센다이 바이러스(SeV) 50 유닛/㎖로 감염시킴(이는 RIG-I-MAVS 경로를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다)을 제외하고 동일한 과정을 수행하였다. 특이성 억제 화합물은 DNA에 의한 인터페론 유도를 억제할 것이지만 폴리(I:C) 또는 센다이 바이러스 유도된 인터페론 리포터 유전자 발현에는 최소의 영향을 미친다.
THP1 세포에서 cGAS 활성의 억제
Figure pct00634
Figure pct00635
활성 코드: A IC50 ≤ 2.5 μM, B IC50 2.5-10 μM, C IC50 ≥ 10 μM, NT 시험 안 됨

Claims (61)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 토오토머(tautomer) 또는 전구약물:
    화학식 Ia
    Figure pct00636

    상기 식에서,
    X는 NH 또는 S이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
    R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
    G는 N 또는 C이고;
    G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고,
    G가 N이고 Z가 R1a를 포함하는 경우, R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고;
    G가 C이고 Z가 R1a를 포함하는 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 연결되어 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기를 형성하거나 또는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
    R2a는 페닐, 또는 이미다졸릴, 피리딜, 피리디지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로아릴기이고, 여기에서 상기 페닐 또는 헤테로사이클릭기는 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, -CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 할로 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐이고; 여기에서
    상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화되고;
    R5a, R6a, R7a, R8a 및 R9a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, 사이클릭 -(C1-8알콕실)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알콕실)-, 사이클릭 -(C1-6아자알콕실)-이고; 여기에서
    상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 및 티아졸릴, 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2a가 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, 카보닐, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 이미다졸릴, 피리딜, 피리디지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2a가 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 이미다졸릴 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2a가 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피리딜 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2a가 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피리디지닐 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2a가 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피리미디닐 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2a가 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체를 갖는 피라지닐 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2a가 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, 및 -C≡CR8a로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R1이 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 N이고, R1-R1a가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, Z가 NR1a이고, R1-R1a가 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, R2가 수소, 할로겐, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R2가 수소, Cl, Br 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 토오토머 또는 전구약물:
    화학식 Ib
    Figure pct00637

    상기 식에서,
    X는 NH 또는 S이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
    R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
    G는 N 또는 C이고;
    G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고; G가 C인 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 연결되어 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기를 형성하거나 또는 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리를 형성하고;
    R2는 수소, 할로, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
    R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), C2-6알키닐, -C≡CR8a이거나, 또는 R2-R3는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 기로서 연결되고;
    R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
    상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 또는 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화되고;
    R4는 수소 또는 할로겐이다.
  15. 제14항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 N이고, R1이 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제14항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 N이고, R1-R1a가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제14항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 C이고, Z가 NR1a이고, R1-R1a가 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제14항에 있어서,
    R2가 수소, Cl, Br 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제14항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 N이고, R1이 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제14항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 C이고, Z가 NR1a이고, R1-R1a가 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 토오토머 또는 전구약물:
    화학식 Ic
    Figure pct00638

    상기 식에서,
    X는 NH 또는 S이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
    R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
    G는 N 또는 C이고;
    G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고; G가 C인 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
    W는 OR10a 또는 NHR10a이고; 여기에서
    R10a는 수소, C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R10a-R6는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=CH- 또는 -CH=N- 기로서 연결되고;
    R2는 수소, 할로, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
    R3 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, -CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), -C2-6알키닐, -C≡CR8a이거나, 또는 R2-R3는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 기로서 연결되고;
    R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
    상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 또는 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화되고;
    R4는 수소 또는 할로겐이다.
  22. 제21항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, Z가 O 또는 S이고, G가 N이고, R1이 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제21항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 N이고, Z가 NR1a이고, R1-R1a가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제21항에 있어서,
    X가 S이고, Y가 O 또는 S이고, G가 C이고, Z가 NR1a이고, R1-R1a가 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제21항에 있어서,
    R2가 수소, Cl, Br 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 토오토머 또는 전구약물:
    화학식 Id
    Figure pct00639

    상기 식에서,
    Z는 O, S, CHR1a 또는 NR1a이고;
    R1a는 수소, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이고;
    G는 N 또는 C이고;
    G가 N인 경우, R1은 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬이거나, 또는 R1-R1a는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되고; G가 C인 경우, R1-R1a는 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R6는 수소, 할로겐, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH2R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO2R3a, 아지도, -CHO, -CO2R3a, 시아노, C1-6알킬 또는 -CR5aR6aR7a, C2-6알케닐, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), -C2-6알키닐, -C≡CR8a이거나, 또는 R2-R3는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 기로서 연결되고;
    R3a, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
    상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 또는 테트라졸릴 기는 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화된다.
  27. 제26항에 있어서,
    Z가 O 또는 S이고, G가 N이고, R1이 수소 C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 또는 아지도 기로 선택적으로 작용화된 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제26항에 있어서,
    G가 N이고, Z가 NR1a이고, R1-R1a가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 또는 -CH=C(CH3)- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제26항에 있어서,
    G가 C이고, Z가 NR1a이고, R1-R1a가 =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- 또는 =CH-N=CH- 기로서 연결되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제26항에 있어서,
    G가 N이고, R1이 메틸이고, Z가 O이고, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R6이 -OR3a, -OCH2R3b, 또는 -OCH(CH3)R3b이고; 여기에서
    R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 기, C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, C2-6알키닐이고; 여기에서
    상기 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 또는 테트라졸릴 기가 할로겐, 티올, C1-6알킬 티오에테르, C1-6알킬 설폭사이드, C1-6알킬, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬 설폰아미드, 아지도, -CHO-, -CO2H, C1-6알킬 카복실레이트, 시아노, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐 기로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 C1-6알킬, 사이클릭 -(C1-8알킬)-, 사이클릭 -(C1-6옥사알킬)-, 사이클릭 -(C1-6아자알킬)-, C2-6알케닐, 또는 C2-6알키닐 기가 하나 이상의 할로겐, 티올, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 카보닐옥실, C1-6알콕시, C1-6하이드록시알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 아지도, 피페리디닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴 또는 테트라졸릴 기로 선택적으로 작용화되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    ,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    ,
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    , 또는
    Figure pct00663
  32. 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    ,
    Figure pct00666
    ,
    Figure pct00667
    ,
    Figure pct00668
    , 또는
    Figure pct00669
    .
  33. 하기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    ,
    Figure pct00688
    ,
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    , 또는
    Figure pct00691
    .
  34. 의학적 치료법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 토오토머 또는 전구약물.
  35. 의학적 치료법에 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 토오토머 또는 전구약물, 및 (b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  36. 연구, 약학 및 생물공학 개발에서 cGAS 활성의 조절에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. cGAS 활성의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. cGAS 활성의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병 또는 상태의 치료 방법.
  39. cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합을 투여함을 포함하는 상기 질병 또는 상태의 치료 방법.
  40. cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  41. cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  42. cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  43. cGAS의 조절이 이로운 질병 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 적어도 하나의 추가의 치료제, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제들 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물.
  44. 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병이 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 인슐린-의존성 당뇨병(insulin-dependent diabetes mellitus)(IDDM), 피부경화증(scleroderma), 에카디 구티어 증후군(Aicardi Gourtiers syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)(SS)인 방법.
  47. 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  48. 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  49. 염증성, 알러지성 또는 자가면역 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  50. 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 감염성 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    감염성 질병이 바이러스, 세균 또는 기생충 감염인 방법.
  53. 감염성 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  54. 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  55. 감염성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  56. 노화-관련 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  57. 노화-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    노화-관련 질병이 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심근경색(myocardial infarction), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 간염(hepatitis), 신장병(renal disease), 당뇨병(diabetes), 암 및 노화인 방법.
  59. 노화-관련 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합을 투여함을 포함하는 상기 질병의 치료 방법.
  60. 노화-관련 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  61. 노화-관련 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 약학 조성물.
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