ES2976118T3 - Compuestos antagonistas de cGAS - Google Patents

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Boyu Zhong
Lijun Sun
Heping Shi
Jing Li
Chuo Chen
Zhijian Chen
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University of Texas System
University of Texas at Austin
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Immune Sensor LLC
University of Texas System
University of Texas at Austin
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Abstract

Se describen nuevos compuestos de Fórmula (I) que son antagonistas de cGAS, métodos de preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en terapia médica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos antagonistas de cGAS
Referencia cruzada con las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/318,435, presentada el 5 de abril de 2016, y de la solicitud provisional de los Estados Unidos núm. 62/355,403, presentada el 28 de junio de 2016.
Campo técnico
La presente invención proporciona nuevos compuestos antagonistas de cGAS, composiciones farmacéuticas de los mismos, y su uso en terapia médica. En particular, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunitarias, e infecciosas. Los compuestos pueden usarse, además para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la senescencia o la edad, tales como enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades hepáticas y renales, cáncer y envejecimiento prematuro.
Antecedentes de la invención
El ADN citosólico induce interferones tipo I y otras citoquinas que son importantes para la defensa inmunitaria contra las infecciones microbianas y células malignas, pero que pueden además provocar autoinmunidad. Esta vía de señalización del ADN requiere la proteína adaptadora STING (estimulador de genes de interferón) y los factores de transcripción NF-kB e |RF3, pero el mecanismo de detección del ADN no estaba claro hasta hace poco. El documento WO 2014099824 de la Universidad de Texas describen que los extractos citosólicos de mamíferos sintetizaban GMP-AMP cíclico (cGAMP) in vitro a partir de ATP y GTP en presencia de ADN pero no de ARN. La transfección de ADN o la infección por virus de ADN de células de mamíferos también desencadenó la producción de cGAMP. El cGAMP se une a STING, lo que lleva a la activación de IRF3 y a la inducción de interferones tipo I, que incluye el interferón-p (IFN-p). Por lo tanto, el cGAMP representa el primer dinucleótido cíclico en los metazoos y funciona como un segundo mensajero endógeno que desencadena la producción de interferón en respuesta al ADN citosólico.
A través del fraccionamiento bioquímico y espectrometría de masas cuantitativa, los inventores en el documento WO 2014099824 identificaron, además un cGAMP sintasa (cGAS), que pertenece a la familia de las nucleotidiltransferasas. La sobreexpresión de cGAS activó el factor de transcripción IRF3 e indujo IFN de manera dependiente de STING. La supresión de cGAS inhibió la activación de IRF3 y la inducción de IFN por transfección de ADN o infección por virus de ADN. El cGAS se unió al ADN en el citoplasma y catalizó la síntesis de cGAMP. Estos resultados indican que cGAS es un sensor de ADN citosólico que induce interferones mediante la producción del segundo mensajero cGAMP.
A partir de ahora se han publicado varias solicitudes de patentes adicionales en este campo:
Los documentos US20140205653 y US 20140341976 en Aduro Biotech describen compuestos de dinucleótidos cíclicos (CDN) que activan e inhiben STING, respectivamente. En particular, los CDN de la invención se proporcionan en forma de una composición que comprende uno o más dinucleótidos de purina cíclicos que activan o inhiben la activación de TBK1 dependiente de STING y la producción resultante de interferón tipo 1.
El documento WO 2015077354 A1 en la Universidad de Chicago describe los métodos y composiciones para tratar el cáncer mediante la administración por vía intratumoral de un agonista estimulador de genes de interferón (STING) que se describen en la presente descripción. En algunas modalidades, se proporcionan composiciones y métodos relacionados con métodos para tratar el cáncer en un sujeto que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un agonista estimulador de genes de interferón (STING), en donde el agonista de STING se administra por vía intratumoral.
El documento WO 2015161762 de la Universidad de Fudan describe el uso de dinucleótido cíclico cGAMP para preparar fármacos antitumorales, en donde el tumor es cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de próstata o cáncer de páncreas. Se demostró que el cGAMP inhibe el crecimiento de líneas celulares tumorales humanas en ratones inmunocomprometidos.
El documento WO 2015185565 de GlaxoSmithKline describe un análogo de dinucleótido cíclico o una sal farmacéuticamente aceptable y tautómeros del mismo, composiciones, combinaciones y medicamentos que contienen dichos compuestos y procesos para su preparación. La invención se refiere, además, al uso de dichos compuestos, combinaciones, composiciones y medicamentos, en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulación de STING (Estimulador de Genes de Interferón) es beneficiosa, por ejemplo inflamación, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, cáncer y como adyuvantes de vacunas.
El documento WO 2014179335 del Memorial Sloan Kettering Cáncer Center describe composiciones, métodos, kits, y ensayos relacionados con el uso y/o explotación de isómeros del cGAMP así como también la estructura de la enzima cGAS.
Hasta donde conocemos, no se ha informado ni patentado ningún antagonista específico de cGAS. Los experimentos genéticos han demostrado que la deleción de cGAS rescata enfermedades autoinmunitarias letales en modelos de ratón (Gao y otros, 2015, PNAS 112, E5699), lo que sugiere que los inhibidores de cGAS pueden usarse para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y autoinflamatorias humanas, que incluye el lupus eritematoso sistémico (SLE), la esclerodermia, la psoriasis, el síndrome de Aicardi Goutieres, el síndrome de Sjogren, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias del intestino, la esclerosis múltiple, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, y neurodegenerativas. Wang Fang y otros (en el documento European Journal of Medicinal Chemistry, noviembre de 2013) describen el diseño, la síntesis y la evaluación antiinflamatoria de nuevos derivados de 5-benciliden-3,4-dihalo-furan-2-ona. El documento WO2005/040163A1 describe compuestos heterocíclicos que bloquean los efectos de los productos finales de glicación avanzada (AGE). El documento WO2004/024061A2 describe tiazolidino-diona y oxazolidino-diona sustituidas con aril-enlace-arilo como bloqueadores de los canales de sodio. El documento EP0343643A2 describe derivados arilmetilenílicos de tiazolidnonas, imidazolidinonas y oxazolidinonas útiles como agentes antialérgicos y agentes antiinflamatorios. Además, debido a que el daño del ADN causa senescencia e induce citoquinas proinflamatorias, los inhibidores de cGAS pueden usarse para tratar enfermedades relacionadas con la senescencia o la edad. Existe una necesidad urgente de desarrollar inhibidores químicos, primeros en su clase, potentes y específicos de cGAS para el tratamiento de estas enfermedades humanas debilitantes.
Resumen de la invención
La invención se define en las reivindicaciones. Las partes de la descripción que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones se incluyen únicamente como referencia. Se entiende que las referencias a "métodos de tratamiento" se dirigen a un compuesto y/o composición para uso en un método de tratamiento.
En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de la invención, en donde el compuesto tiene la Fórmula Ic;
en donde:
XesNH oS;
Y e s O o S ;
Z es O, S, CHR1a o NR1a;
en donde R1a es hidrógeno, alquilo C<1-6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C ^am ino o azido;
G es N o C;
si G es N, entonces R1 es alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C^6, hidroxialcoxi C^6, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C ^am ino o azido, o R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CHs)=CH- o -CH=C(CHs)-;
y si G es C, entonces Z incluye R1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- o =CH-N=CH-;
W es OR10a o NHR10a;
en donde R10 a es hidrógeno, alquilo C^6, alquilo C^6 funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C^6, hidroxialcoxi C^6, amino, alquilamino C^6, di(alquil C ^am ino o azido, o R10a-R6se conectan como un grupo -CH<2>-CH<2>-, -CH=CH-, -N=CH-, o -CH=N-; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C^6, hidroxialcoxi C^6, amino, alquilamino C^6, di(alquil C<1-6>)amino o azido; R3 es halógeno;
R6 es hidrógeno, halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH3)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, NHSO2R3a, azido, -CHO, CO2R3a, ciano, alquilo C1-6 o -CR5aR6aR7a, alquenilo C2-6, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2>-<6>, -C = CR8a;
en donde R3a, R3b, y R4a son independientemente grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C1-6, -(alquilo C1-8)- cíclico, -(oxaalquilo C1-6)-cíclico, (azaalquilo C1-6)- cíclico, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6;
en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, o tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos halógeno, tiol, alquil tioéterC<1>-<6>, alquilsulfóxido C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-6, amino, alquilamino C<1>-<6>, dialquilamino C<1>-<6>, alquilsulfonamida C<1>-<6>, azido, -CHO, -CO<2>H, carboxilato de alquilo C<1>-<6>, ciano, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C<2>-<6>; y los grupos alquilo C<1>-<6>, -(alquilo C<1>-<8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1>-<6>)- cíclico, -(azaalquilo C<1>-<6>)- cíclico, alquenilo C<2>-<6>, o alquinilo C<2-6>se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo o tetrazolilo;
en donde R5a, R6a, R7a, R8a, y R9a son independientemente grupos hidrógeno, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C1-6, -(alquilo C1-8)- cíclico, -(oxaalquilo C1-6)- cíclico, -(azaalquilo C1-6)- cíclico, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, -(alcoxilo C1-8)- cíclico, -(oxaalcoxilo C1-6)- cíclico o -(azaalcoxilo C1-6)- cíclico;
en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tiazolilo, tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, tiol, alquil tioéterC1-6, alquilsulfóxido C1-6, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilsulfonamida C1-6, azido, -CHO, -CO2H, carboxilato de alquilo C1-6, ciano, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; y los grupos alquilo C1-6, -(alquilo C1-8)- cíclico, -(oxaalquilo C1-6)- cíclico, -(azaalquilo C1-6)-cíclico, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo o tetrazolilo; y
R4 es hidrógeno o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos de la invención, los compuestos se seleccionan de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica de la invención, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica de la invención, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, alérgica o autoinmunitaria.
La referencia a la Fórmula I en la presente descripción se refiere a una o más de las Fórmulas la-Id.
En la presente descripción se describe un compuesto de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Xes NHo S;
Y e s Oo S ;
Z es O, S, CHR1a o NR1a;
R1a es hidrógeno, alquilo C<1-6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1>-6)amino o azido;
G es NoC;
si G es N, R1 es hidrógeno, alquilo C<1-6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1-6>)amino o azido,
si G es N y si Z incluye R1a, R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CHs)=CH-, o -CH=C(CHs)-; y
si Ge s Cy s i Z incluye R1a, R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH-, o =CH-N=CH-;
R1 es hidrógeno o alquilo C<1-6>, o R1-R1a se conectan en forma de un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CH<3>)=CH-, o -CH=C(CH<3>)- o junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de piridina, pirimidina o pirazina;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1-6>)amino o azido;
R2a es un grupo fenilo o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, piridilo, piridizinilo, pirimidinilo, y pirazinilo, en donde el grupo fenilo o heterocíclico se sustituye opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, -CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1-6>, o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2-6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2-6>, y -C^CR8a;
R3a, R3b, y R4a son independientemente grupos hidrógeno, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C<1-6>, -(alquilo C<1-8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1-6>)-cíclico, (azaalquilo C<1-6>)- cíclico, alquenilo C<2-6>, o alquinilo C<2-6>;
en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tiazolilo, tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos halógeno, tiol, alquil tioéter C<1-6>, alquilsulfóxido C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, dialquilamino C<1-6>, alquilsulfonamida C<1-6>, azido, -CHO, -CO<2>H, carboxilato de alquilo C<1-6>, ciano, alquenilo C<2-6>, y alquinilo C<2-6>; y los grupos alquilo C<1-6>, -(alquilo C<1-8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1-6>)-cíclico, -(azaalquilo C<1-6>)- cíclico, alquenilo C<2-6>, y alquinilo C<2-6>se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1>-e)amino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo o tetrazolilo; y
R5a, R6a, R7a, R8a y R9a son independientemente grupos hidrógeno, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C<1>-<6>, -(alquilo Ci-8)- cíclico, -(oxaalquilo C<1>.<6>)- cíclico, -(azaalquilo C<1>.<6>)- cíclico, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, alcoxilo C<1>.<6>, -(alcoxilo C<1>-<8>)-cíclico, -(oxaalcoxilo C<1>.<6>)- cíclico, -(azaalcoxilo C<1>.<6>)- cíclico;
en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y tiazolilo, tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos halógeno, tiol, alquil tioéter C<1>-<6>, alquilsulfóxido C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>.<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, dialquilamino C<1>.<6>, alquilsulfonamida C<1>.<6>, azido, -CHO, -CO<2>H, carboxilato de alquilo C<1>-<6>, ciano, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C<2>-<6>, y los grupos alquilo C<1>-<6>, -(alquilo C<1>.<8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1>-<6>)-cíclico, -(azaalquilo C<1>-<6>)- cíclico, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>.<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, o tetrazolilo.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2a es un grupo imidazolilo, piridilo, piridizinilo, pirimidinilo, o pirazinilo con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R315, -OCH(CHa)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NH SO<2>R3a, azido, carbonilo, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1-6>o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2>-<6>, y - CECR8a.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2a es un grupo imidazolilo con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1>.<6>, o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2-6>y -CECR8a
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2a es un grupo piridilo con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno,-SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1-6>o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2>-<6>, y -CECR8a.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2a es un grupo piridizinilo con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1-6>o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2-6>y -CECR8a.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2a es un grupo pirimidinilo con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1-6>o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2>-<6>, y-CECR8a.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2a es un grupo pirazinilo con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, C<1>-<6>alquilo o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2>-<6>, y-CECR8a.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2a es un grupo fenilo con 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1-6>o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2>-<6>, y -CECR8a.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, G es N, y R1 es hidrógeno alquilo C<1>-<6>, o alquilo C<1.6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>.<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino o azido.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, G es N, y R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CH<3>)=CH-, o -CH=C(CH<3>)-.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, G es C, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH-, o =CH-N=CH-.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, y R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1-6>)amino o azido.
En determinados compuestos de Fórmula la, R2 es hidrógeno, Cl, Br o metilo
Se describe, además, un compuesto de Fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
XesNHoS;
Y es O oS;
Z es O, S, CHR1a o NR1a;
R1a es hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-6)amino o azido;
G es NoC;
si G es N, R1 es hidrógeno alquilo C<1>-<6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino o azido, o R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CHs)=CH-, o -CH=C(CHs)-; y si G es C, R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH-, o =CH-N=CH-;
R1 es hidrógeno o alquilo C<1>-<6>, o R1-R1a se conectan en forma de un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CH<3>)=CH-, o -CH=C(CH<3>)- o junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de piridina, pirimidina o pirazina;
R2 es hidrógeno, halo, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino o azido;
R3, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, -OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1.6>o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2>-<6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2>-<6>, -CECR8a, o R2-R3 se conecta como un grupo -CH<2>CH<2>- o -CH<2>CH<2>CH<2>-;
R3a, R3b,y R4a son independientemente grupos hidrógeno, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C<1>-<6>, -(alquilo C<1>-<8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1>-<6>)-cíclico, -(azaalquilo C<1>-<6>)- cíclico, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>;
en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tiazolilo, tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos halógeno, tiol, alquil tioéter C<1>-<6>, alquilsulfóxido C<1>-<6>, alquilo C<1>-<6>, alcoxilo C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, dialquilamino C<1>-<6>, alquilsulfonamida C<1>-<6>, azido, -CHO, -CO<2>H, carboxilato de alquilo C<1>-6, ciano, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C<2>-<6>; y los grupos alquilo C<1>-<6>, -(alquilo C<1>-<8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1>-<6>)- cíclico, -(azaalquilo C<1>-<6>)- cíclico, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C<2-6>se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C^am ino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, o tetrazolilo;
R4 es hidrógeno o halógeno.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y esO o S, G es N, y R1 es hidrógeno alquilo C<1>-<6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino o azido.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, G es N, y R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, o -CH=C(CH3)-.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, G es C, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH-, o =CH-N=CH-.
En determinados compuestos de Fórmula Ib, R2 es hidrógeno, Cl, Br o metilo.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, G es N, y R1 es hidrógeno alquilo C<1>-<6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino o azido.
En determinados compuestos de la descripción, X es S, Y es O o S, G es C, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH-, o =CH-N=CH-.
La invención proporciona un compuesto de Fórmula Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y, Z, R1a, G, R1, R2, R3, R4 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
En otra modalidad, X es S, Y es O o S, Z es O o S, G es N, y R1 es hidrógeno, alquilo C<1-6>, o alquilo C<1>-6funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1-6>)amino o azido.
En otra modalidad, X es S, Y es O o S, G es N, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CH<3>)=CH-, o -CH=C(CH<3>)-.
En otra modalidad, X es S, Y es O o S, G es C, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH-, o =CH-N=CH-.
En otra modalidad, R2 es hidrógeno, Cl, Br o metilo.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de Fórmula Id, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Z, R1a, G, R1, R6, R3, R3a, R3b, y R4a son como se definen en la reivindicación 1;
y R4 es hidrógeno o halógeno.
En otra modalidad, Z es O o S, G es N, y R1 es hidrógeno, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1-6>)amino o azido.
En otra modalidad, G es N, Z es NR1a, y R1-R1a se conecta como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CH<3>)=CH-, o -CH=C(CH<3>)-.
En otra modalidad, G es C, Z es NR1a, y R3-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH-, o =CHN=CH-.
En otra modalidad, G es N, R1 es metilo, Z es O, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o halógeno, y R6 es -OR3a, -OCH<2>R3b, u -OCH(CH<3>)R3b; en donde
R3a y R3b son independientemente grupos hidrógeno, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C1-6, -(alquilo C1-8)- cíclico, -(oxaalquilo C1-6)- cíclico, -(azaalquilo C1-6)- cíclico, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6;
en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, o tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos halógeno, tiol, alquil tioéter C1-6, alquilsulfóxido C1-6, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, amino, alquilamino C<1>-<6>, dialquilamino C<1>-<6>, alquilsulfonamida C<1>-<6>, azido, -CHO, -CO<2>H, carboxilato de alquilo C<1>-<6>, ciano, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C2-6; y los grupos alquilo C1-6, -(alquilo C1-8)- cíclico, -(oxaalquilo C1-6)- cíclico, -(azaalquilo C1-6)- cíclico, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-<6>, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, o tetrazolilo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un compuesto que cae bajo la Fórmula I que comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto que cae bajo la Fórmula I comprende la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Se describe, además, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que la modulación de la actividad de cGAS es beneficiosa. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, alérgica, autoinmunitaria o infecciosa.
Se describe, además, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad o afección para la cual la modulación de la actividad de cGAS es beneficiosa que comprende: administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad inflamatoria, alérgica, autoinmunitaria, o infecciosa que comprende: administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la cual la modulación de cGAS es beneficiosa.
Se describe, además, el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, alérgica, autoinmunitaria o infecciosa.
Se describe, además, el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula Ic, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en terapia.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección para la cual la modulación de cGAS es beneficiosa.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunitarias, o infecciosas.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad o afección para la cual la modulación de cGAS es beneficiosa que comprende: administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad inflamatoria, alérgica, autoinmunitaria o infecciosa que comprende: administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad que comprende: administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional.
Si bien los aspectos para cada variable en general se han enumerado anteriormente por separado para cada variable, esta invención incluye aquellos compuestos en los que varios o cada aspecto de la Fórmula I se selecciona de cada uno de los aspectos enumerados anteriormente. Por tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de aspectos para cada variable.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente descripción:
El término "un compuesto de la invención" incluye todos los solvatos, complejos, polimorfos, derivados radiomarcados, tautómeros, estereoisómeros, e isómeros ópticos de los compuestos de los aspectos de la invención, y sales de los mismos, a menos que se especifique de cualquier otra manera.
El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, que busca, por ejemplo, un investigador o clínico.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, resulta en una mejora de tratamiento, curación, prevención, o alivio de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término incluye además dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
El término "profilaxis" incluye la prevención y se refiere a una medida o procedimiento destinado a prevenir en lugar de curar o tratar una enfermedad. Prevenir se refiere a una reducción del riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad que causa al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad, a no desarrollar un sujeto que pueda estar expuesto a un agente causante de la enfermedad, o un sujeto predispuesto a la enfermedad antes de la aparición de la enfermedad.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" incluye todos los diluyentes, portadores, aglutinantes, deslizantes, y otros componentes de formulaciones farmacéuticas con las que se administra el compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En forma sólida, el compuesto de la invención puede existir en una serie continua de estados sólidos que van desde completamente amorfo hasta completamente cristalino.
El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, en dependencia de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, estos materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentarse, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea").
El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada y regular a nivel molecular y proporciona un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan lo suficiente, también exhibirán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, característica que se conoce como polimorfismo, y se entiende que dichas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la invención. El polimorfismo generalmente puede ocurrir como respuesta a cambios de temperatura o presión o ambas y puede, además ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse mediante diversas características físicas conocidas en la técnica, tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
El compuesto de Fórmula I puede existir en formas solvatadas y no solvatadas. Como se usa en la presente descripción, el término “solvato” se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la Fórmula I o una sal) y un solvente. Dichos solventes para el propósito de la invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. El experto en la técnica apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables para compuestos cristalinos en donde se incorporan moléculas de solvente en la red cristalina durante la cristalización. Las moléculas de solvente incorporadas pueden ser moléculas de agua o moléculas no acuosas tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, y acetato de etilo. La red cristalina incorporada con moléculas de agua, se denominan, típicamente, como "hidratos". Los hidratos incluyen los hidratos estequiométricos así como también composiciones que contienen una cantidad variable de agua. La presente invención incluye todos dichos solvatos.
Se observa, además, que algunos compuestos pueden formar tautómeros. Los 'tautómeros' se refieren a los compuestos que son formas intercambiables de una estructura del compuesto particular, y que varía en el desplazamiento de los electrones y átomos de hidrógeno. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente por tratamiento con ácido o base. Se entiende que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de la presente invención se incluyen dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Para claridad absoluta, en los compuestos de Fórmula I cuando R1 o R3 representan OH, los compuestos formarán el ceto tautómero (=O).
Los compuestos de Fórmula I pueden estar en forma de una sal. Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase, por ejemplo, Berge y otros, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales de adición de ácido. Puede formarse una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico tal como 2-naftalenosulfónico), opcionalmente en un solvente adecuado tal como un solvente orgánico, para obtener la sal que generalmente se aísla, por ejemplo, mediante cristalización y filtración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I puede ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, o naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato). Pueden usarse otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo trifluoroacetatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de la invención, y se incluyen dentro del alcance de esta invención.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de los compuestos de los aspectos de la invención.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, el compuesto de la invención pueda administrarse como la sustancia química sin procesar, es posible presentar el compuesto de la invención como el ingrediente activo en una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la industria farmacéutica y comprender al menos un compuesto activo. En consecuencia, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El(Los) excipiente(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial(es) para el receptor del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que incluye el agente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede usarse para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las afecciones descritas en la presente descripción.
Generalmente, el compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz farmacéuticamente. La cantidad del compuesto que realmente se administra se determinará típicamente por un médico a la luz de las circunstancias pertinentes, que incluye la afección que va a tratarse, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta de cada paciente, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado, vehículo o portador. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ámpulas o jeringas prellenadas, premedidas de las composiciones líquidas o pastillas, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas.
Las composiciones de dosificación unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Por tanto, dichas dosis unitarias pueden administrarse una o más de una vez al día. Dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, inhalada intranasal, tópica (que incluye bucal, sublingual o transdérmica), vaginal, o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo al asociar el ingrediente activo con el(los) portador(es) o excipiente(es).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuoso; espumas o cremas batidas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco puede combinarse con un excipiente inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan mediante la reducción del compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclar con un excipiente farmacéutico preparado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. Puede estar presente, además un gente saborizante, conservante, dispersante y colorante.
Las cápsulas se fabrican mediante la preparación de una mezcla de polvo, como se describió anteriormente, y se llenando envolturas de gelatina formadas. Antes de la operación de llenado, pueden añadirse a la mezcla de polvos excipientes que incluyen deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido. Un agente desintegrante o de solubilización tal como agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico puede añadirse además para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse a la mezcla, excipientes que incluyen aglutinantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, saborizantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvo, granulación o trituración, la adición de un lubricante y desintegrante, y el prensado en comprimidos.
Se prepara una mezcla de polvo mediante la mezcla del compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvos puede granularse en húmedo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvos puede pasarse a través de la máquina de comprimidos y el resultado es lingotes formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los troqueles de formación de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse además con un portador inerte de flujo libre y comprimirlos en comprimidos directamente sin pasar las etapas de granulación o trituración. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco, que consiste en una capa de laca de sellado, una recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento pulido de cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Los fluidos orales tales como soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa saborizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Pueden, además, añadirse los solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres polioxietílicos de sorbitol, conservantes; aditivos de sabor tales como aceite de menta piperita, o edulcorantes naturales, sacarina, u otros edulcorantes artificiales; y similares.
Cuando sea apropiado, las composiciones de dosificación unitarias para la administración oral pueden estar microencapsuladas. La composición puede, además, prepararse para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo mediante el recubrimiento o incrustación del material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la invención pueden administrarse además en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como el colesterol, la estearilamina o las fosfatidilcolinas. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos que se adaptan para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones se aplican preferentemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formulan en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse tanto una base de pomada soluble en agua o parafínica. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema aceite en agua o una base agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar, comprimidos y enjuagues bucales.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios o enemas.
Las formas de dosificación para administración nasal o inhalada pueden formularse convenientemente como aerosoles, soluciones, gotas en suspensión, geles o polvos secos.
Las composiciones para administración intranasal incluyen composiciones acuosas administradas en la nariz mediante gotas o mediante una bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o portador para este propósito. Las composiciones para administración al pulmón o la nariz pueden contener uno o más excipientes, por ejemplo uno o más agentes de suspensión, uno o más conservantes, uno o más surfactantes, uno o más agentes de ajuste de la tonicidad, uno o más cosolventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composición, por ejemplo un sistema tampón. Además, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo metabisulfito de sodio, y agentes enmascaradores del sabor. Las composiciones pueden, además, administrarse en la nariz u otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización. Las composiciones intranasales pueden permitir que el(los) compuesto(s) de Fórmula I o una(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del(de los) mismo(s) se administren a todas las áreas de las cavidades nasales (el tejido objetivo) y, además, pueden permitir que el(los) compuesto(s) de Fórmula I o una(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del(de los) mismo(s) para permanecer en contacto con el tejido objetivo durante períodos de tiempo más prolongados. Un régimen de dosificación adecuado para composiciones intranasales sería que el paciente inhalara lentamente a través de la nariz, subsecuentemente de que se haya limpiado la cavidad nasal. Durante la inhalación, la composición se administraría en una fosa nasal mientras la otra se comprime manualmente. Luego, este procedimiento se repetiría en la otra fosa nasal. Típicamente, se administrarían una o dos pulverizaciones por fosa nasal mediante el procedimiento anterior una, dos, o tres veces al día, idealmente una vez al día. Son de particular interés las composiciones intranasales adecuadas para administración una vez al día. El(Los) agente(s) de suspensión, si se incluyen, típicamente estarán presentes en una cantidad de 0,1 a 5 % (p/p), tal como de 1,5 % a 2,4 % (p/p), en base al peso total de la composición. Los ejemplos de agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, Avicef (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio), carboximetilcelulosa de sodio, veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma de xantano, carbopol y polietilenglicoles.
Las composiciones para administración al pulmón o la nariz pueden contener uno o más excipientes y pueden protegerse de la contaminación y el crecimiento microbiano o fúngico mediante la inclusión de uno o más conservantes. Los ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio y cloruro de miristilpicolinio), agentes mercuriales (por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal), agentes alcohólicos (por ejemplo clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico), ésteres antibacterianos (por ejemplo ésteres de p-ácido hidroxibenzoico), agentes quelantes tales como edetato disódico (EDTA) y otros agentes antimicrobianos como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico y sus sales (tales como el sorbato de potasio) y la polimixina. Los ejemplos de agentes antifúngicos o conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio, ácido sórbico, propionato de sodio, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. El(Los) conservante(s), si se incluyen, pueden estar presentes en una cantidad de 0,001 a 1 % (p/p), tal como de 0,015 % a 0,5 % (p/p) en base al peso total de la composición. Las composiciones (por ejemplo, en donde al menos un compuesto está en suspensión) pueden incluir uno o más surfactantes que funcionan para facilitar la disolución de las partículas de medicamento en la fase acuosa de la composición. Por ejemplo, la cantidad de surfactante usada es una cantidad que no provocará formación de espuma durante el mezclado. Los ejemplos de surfactantes farmacéuticamente aceptables incluyen alcoholes grasos, ésteres y éteres, tales como monooleato de polioxietileno (20) sorbitán (Polisorbato 80), éteres de macrogol, y poloxámeros. El surfactante puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 a 10 % (p/p), tal como de 0,01 a 0,75 % (p/p), por ejemplo aproximadamente 0,5 % (p/p), en base al peso total de la composición.
Pueden incluirse uno o más agente(s) de ajuste de la tonicidad para lograr tonicidad con los fluidos corporales, por ejemplo fluidos de la cavidad nasal, que resultan en niveles reducidos de irritación. Los ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, dextrosa, xilitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Un agente de ajuste de la tonicidad, si está presente, puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 10 % (p/p), tal como de 4,5 a 5,5 % (p/p), por ejemplo aproximadamente 5,0 % (p/p), en base al peso total de la composición.
Las composiciones de la invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes tampón adecuados tales como citrato de sodio, ácido cítrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato disódico (por ejemplo, las formas dodecahidratada, heptahidratada, dihidratada y anhidra), o fosfato de sodio y mezclas de los mismos.
Un agente tampón, si está presente, puede incluirse en una cantidad de 0,1 a 5 % (p/p), por ejemplo de 1 a 3 % (p/p) en base al peso total de la composición.
Los ejemplos de agentes enmascaradores del sabor incluyen sucralosa, sacarosa, sacarina o una sal de la misma, fructosa, dextrosa, glicerol, jarabe de maíz, aspartamo, acesulfamo-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirricinato de amonio, taumatina, neotamo, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un agente aromatizante natural, un agente aromatizante artificial, y combinaciones de los mismos.
Pueden incluirse uno o más cosolventes para ayudar a la solubilidad de los compuestos del medicamento y/u otros excipientes. Los ejemplos de cosolventes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, propilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, glicerol, etanol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG300 o PEG400), y metanol. En una modalidad, el cosolvente es propilenglicol.
Los cosolventes, si están presentes, pueden incluirse en una cantidad de 0,05 a 30 % (p/p), tal como de 1 a 25 % (p/p), por ejemplo de 1 a 10 % (p/p) en base al peso total de la composición.
Las composiciones para administración inhalada incluyen mezclas acuosas, orgánicas o acuosas/orgánicas, polvo seco o composiciones cristalinas administradas al tracto respiratorio mediante una bomba presurizada o inhalador, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de yacimiento, inhaladores de polvo seco de depósito, inhaladores de polvo seco de dosis unitaria, inhaladores de polvo seco de dosis múltiples predosificadas, inhaladores nasales o inhaladores de aerosol presurizados, nebulizadores o insufladores. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o portadores para este propósitos y pueden estar provistas de excipientes convencionales tales como agentes tampón, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Pueden, además, administrarse composiciones acuosas en la nariz y otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización. Dichas composiciones pueden ser soluciones o suspensiones acuosas o aerosoles administrados desde paquetes presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.
Las composiciones para administración tópica en la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de la rinitis) o en los pulmones, incluyen composiciones en aerosol presurizadas y composiciones acuosas administradas a las cavidades nasales mediante una bomba presurizada. Son de particular interés las composiciones que no están presurizadas y son adecuadas para la administración tópica en la cavidad nasal. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o portador para este propósito. Las composiciones acuosas para administración al pulmón o la nariz pueden estar provistas de excipientes convencionales tales como agentes tampón, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Pueden, además, administrarse composiciones acuosas en la nariz mediante nebulización. Típicamente puede usarse un dispensador de fluido para suministrar una composición fluida a las cavidades nasales. La composición fluida puede ser acuosa o no acuosa, pero típicamente acuosa. Dicho dispensador de fluido puede tener una tobera dispensadora u orificio dispensador a través del cual se dispensa una dosis medida de la composición fluida tras la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bomba del dispensador de fluido. Dichos dispensadores de fluidos generalmente se proveen de un depósito de múltiples dosis medidas de la composición fluida, las dosis son dispensables mediante accionamientos secuenciales de la bomba. La tobera u orificio dispensador puede configurarse para su inserción en las fosas nasales del usuario para dispensar por pulverización la composición fluida en la cavidad nasal.
Las composiciones de polvo seco para suministro tópico al pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o ampollas, por ejemplo, de hoja de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezclas en polvo generalmente contienen una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una base de polvo adecuada (sustancia portadora/diluyente/excipiente) tal como mono-, di-, o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Las composiciones de polvo seco pueden incluir además, además del fármaco y el portador, un excipiente adicional (por ejemplo, un agente ternario tal como un éster de azúcar, por ejemplo, octaacetato de celobiosa, estearato de calcio, o estearato de magnesio).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos los cuales hacen la composición isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en contenedores de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo viales y ámpulas selladas, y pueden almacenarse en una condición seca por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles.
Debe entenderse que, además de los ingredientes que se mencionaron antes particularmente, las composiciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz del agente dependerá de un número de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y en última instancia quedará a discreción del médico tratante o veterinario. En particular, el sujeto a tratar es un mamífero, particularmente un humano.
El agente puede administrarse en una dosis diaria. Esta cantidad puede darse en una dosis única por día o más generalmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis por día de manera que la dosis total diaria sea la misma.
Adecuadamente, la cantidad del compuesto de la invención administrada de acuerdo con la presente invención será una cantidad seleccionada de 0,01 mg a 10 g por día (calculada como el compuesto libre o sin sal).
Los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede ocurrir simultánea o secuencialmente, en cualquier orden, por cualquier vía conveniente en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las cantidades del(de los) compuesto(s) de Fórmula I o una(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del(de los) mismo(s) y el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos de administración relativos se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. El(Los) compuesto(s) de Fórmula I o su(s) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) y otro(s) agente(s) terapéutico(s) pueden emplearse en combinación mediante administración simultánea en una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado en composiciones farmacéuticas separadas, cada una que incluyen los compuestos de manera secuencial en donde, por ejemplo, el compuesto de la invención se administra primero y el otro segundo y viceversa. Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo (por ejemplo, simultáneamente) o remota en el tiempo. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y el otro compuesto puede administrarse por vía oral. Adecuadamente, ambos compuestos se administran por vía oral.
Las combinaciones pueden presentarse como un kit de combinación. Mediante el término "kit de combinación" "o kit de partes" como se usa en la presente descripción se entiende la composición o composiciones farmacéuticas que se usan para administrar la combinación de acuerdo con la invención. Cuando ambos compuestos se administran simultáneamente, el kit de combinación puede contener ambos compuestos en una única composición farmacéutica, tal como un comprimido, o en composiciones farmacéuticas separadas. Cuando los compuestos no se administran simultáneamente, el kit de combinación contendrá cada compuesto en composiciones farmacéuticas separadas, ya sea en un solo empaque o en composiciones farmacéuticas separadas en empaques separados. El kit de combinación puede, además proporcionarse mediante instrucciones, tales como instrucciones de dosificación y administración. Dichas instrucciones de dosificación y administración pueden ser del tipo que se proporcionan a un doctor, por ejemplo mediante la etiqueta de un producto farmacéutico, o pueden ser del tipo que se proporcionan por un doctor, tal como instrucciones a un paciente.
Cuando la combinación se administra por separado de manera secuencial en donde uno se administra primero y el otro segundo o viceversa, dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Por ejemplo, se incluyen la administración del otro agente de varios minutos a varias docenas de minutos después de la administración del primer agente, y la administración del otro agente de varias horas a varios días después de la administración del primer agente, en donde el lapso de tiempo no es limitado. Por ejemplo, un agente puede administrarse una vez al día y el otro agente puede administrarse 2 o 3 veces al día, o un agente puede administrarse una vez a la semana, y el otro agente puede administrarse una vez al día y similares. Será claro para un experto en la técnica que, donde sea apropiado, los otros ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma de sales, por ejemplo como sales de metales alcalinos o aminas o como sales de adición de ácidos, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. También quedará claro que, donde sea apropiado, pueden usarse los ingredientes terapéuticos en forma ópticamente pura. Cuando se combinan en la misma composición, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la composición y pueden formularse para administración. Cuando se formulan por separado, pueden proporcionarse en cualquier composición conveniente, convenientemente, en la manera conocida para dichos compuestos en la técnica.
Cuando un compuesto de Fórmula I se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, afección o trastorno, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando el compuesto se usa solo. Las dosis adecuadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica.
En una modalidad, el mamífero en los métodos y usos de la presente invención es un ser humano. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulación de cGAS es beneficiosa. Como moduladores de la respuesta inmunitaria, los compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas pueden ser útiles, solos, en combinación o como adyuvantes, en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la modulación de cGAS es beneficiosa.
En un aspecto, la enfermedad o afección es una enfermedad inflamatoria, alérgica o autoinmunitaria tal como lupus eritematoso sistémico, psoriasis, diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), esclerodermia, síndrome de Aicardi Gourtiers, dermatomiositis, enfermedades inflamatorias del intestino, esclerosis múltiple, artritis reumatoide y el síndrome de Sjogren (SS).
En otro aspecto, la enfermedad o afección es una enfermedad infecciosa tal como una enfermedad bacteriana, viral o parasitaria en la que la modulación de la actividad de cGAS es beneficiosa.
En otro aspecto, la enfermedad o afección es una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad, que incluye una enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer o Parkinson, enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis o infarto de miocardio, enfermedades hepáticas o renales, cáncer o envejecimiento prematuro.
La inflamación representa un grupo de respuestas vasculares, celulares, y neurológicas al trauma. La inflamación puede caracterizarse como el movimiento de células inflamatorias tales como monocitos, neutrófilos y granulocitos hacia los tejidos. Esto generalmente se asocia con una función de barrera endotelial reducida y edema en los tejidos. La inflamación puede clasificarse tanto aguda como crónica. La inflamación aguda es la respuesta inicial del cuerpo a los estímulos dañinos y se logra mediante el aumento del movimiento de plasma y leucocitos desde la sangre hacia los tejidos lesionados. Una serie de eventos bioquímicos propaga y madura la respuesta inflamatoria, lo que involucra el sistema vascular local, el sistema inmunológico, y varias células dentro del tejido lesionado. La inflamación prolongada, conocida como inflamación crónica, genera un cambio progresivo en el tipo de células presentes en el sitio de la inflamación y se caracteriza por la destrucción y curación simultáneas del tejido del proceso inflamatorio.
Cuando ocurre como parte de una respuesta inmunitaria a una infección o como una respuesta aguda a un trauma, la inflamación puede ser beneficiosa y normalmente es autolimitada. Sin embargo, la inflamación puede ser perjudicial en diversas afecciones. Esto incluye la producción de inflamación excesiva en respuesta a agentes infecciosos, lo que puede provocar daños importantes a los órganos y la muerte (por ejemplo, en el caso de sepsis). Además, la inflamación crónica es generalmente nociva y es la raíz de numerosas enfermedades crónicas, que provoca daños graves e irreversibles a los tejidos. En dichos casos, la respuesta inmunitaria a menudo se dirige contra los propios tejidos (autoinmunidad), aunque las respuestas crónicas a entidades extrañas pueden, además provocar daños indirectos a los propios tejidos. El objetivo de la terapia antiinflamatoria es, por tanto, reducir esta inflamación, inhibir la autoinmunidad cuando esté presente y permitir que progrese el proceso fisiológico de curación y reparación de los tejidos.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar la inflamación de cualquier tejido y órgano del cuerpo, que incluye la inflamación musculoesquelética, inflamación vascular, inflamación neural, inflamación del sistema digestivo, inflamación ocular, inflamación del sistema reproductivo, y otras inflamaciones, como se ejemplifica más abajo.
La inflamación musculoesquelética se refiere a cualquier afección inflamatoria del sistema musculoesquelético, particularmente aquellas afecciones que afectan las articulaciones esqueléticas, que incluye las articulaciones de la mano, muñeca, codo, hombro, mandíbula, columna vertebral, cuello, cadera, tobillo y pie, y afecciones que afectan los tejidos que conectan músculos a huesos tales como los tendones. Los ejemplos de inflamación musculoesquelética que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen artritis (que incluyen, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, artritis infecciosa aguda y crónica, artritis asociada con gota y pseudogota, y artritis idiopática juvenil), tendonitis, sinovitis, tenosinovitis, bursitis, fibrositis (fibromialgia), epicondilitis, miositis, y osteítis (que incluyen, por ejemplo, enfermedad de Paget, osteítis del pubis, y osteítis fibrosa quística). La inflamación ocular se refiere a la inflamación de cualquier estructura del ojo, que incluye los párpados. Los ejemplos de inflamación ocular que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen blefaritis, blefarocalasis, conjuntivitis, dacrioadenitis, queratitis, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), escleritis, triquiasis, y uveítis. Los ejemplos de inflamación del sistema nervioso que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, meningitis, neuromiotonía, narcolepsia, esclerosis múltiple, mielitis y esquizofrenia.
Los ejemplos de inflamación de la vasculatura o del sistema linfático que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen artroesclerosis, artritis, flebitis, vasculitis, y linfangitis.
Los ejemplos de afecciones inflamatorias del sistema digestivo que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen colangitis, colecistitis, enteritis, enterocolitis gastritis, gastroenteritis, enfermedad inflamatoria intestinal (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), ileítis, y proctitis.
Los ejemplos de afecciones inflamatorias del sistema reproductivo que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen cervicitis, corioamnionitis, endometritis, epididimitis, omplialitis, ooforitis, orquitis, salpingitis, absceso tubo ovárico, uretritis, vaginitis, vulvitis, y vulvodinia.
Los agentes pueden usarse para tratar afecciones autoinmunitarias que tienen un componente inflamatorio. Dichas condiciones incluyen lupus eritematoso sistémico, alopecia universalizada aguda diseminada, enfermedad de Behcet, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, encefalomielitis, espondilitis anquilosante, anemia aplásica, hidradenitis supurativa, hepatitis autoinmunitaria, ooforitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, arteritis de células gigantes, síndrome de Goodpasture. enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad de Kawasaki, colitis microscópica, poliarteritis microscópica, enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome opsoclono-mioclono, neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliarteritis nudosa, polimialgia, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Aicardi Gourtiers, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener, anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, cistitis intersticial, enfermedad de Lyme, morfea, psoriasis, sarcoidosis, esclerodermia, colitis ulcerativa, y vitíligo.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células T que tienen un componente inflamatorio. Dichas afecciones incluyen hipersensibilidad de contacto, dermatitis de contacto (que incluye la debida a la hiedra venenosa), urticaria, alergias cutáneas, alergias respiratorias (fiebre del heno, rinitis alérgica) y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca).
Otras afecciones inflamatorias que pueden tratarse con los agentes incluyen, por ejemplo, apendicitis, dermatitis, dermatomiositis, endocarditis, fibrositis, gingivitis, glositis, hepatitis, hidradenitis supurativa, iritis, laringitis, mastitis, miocarditis, nefritis, otitis, pancreatitis, parotiditis, percarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, neumonitis, prostatitis, pielonefritis, y estomatitis, rechazo de trasplantes (que afectan a órganos tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (por ejemplo, células de los islotes), médula ósea, córnea, intestino delgado, y aloinjertos de piel, homoinjertos de piel y xenoinjertos de válvulas cardíacas, enfermedad del suero y enfermedad del injerto contra huésped), pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda. síndrome de Sexary, hiperplasia suprarrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con cáncer, pénfigo, dermatitis herpetiforme ampollosa, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a los fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis y oiridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis sintomática, quimioterapia para tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénica idiopática en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autroimina), leucemia y linfomas en adultos, leucemia aguda infantil, enteritis regional, vasculitis autoinmunitaria, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rechazo de trasplante de órgano sólido, sepsis. Los tratamientos preferidos incluyen el tratamiento del rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, y esclerosis múltiple. Diabetes tipo 1, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, enfermedad pulmonar crónica e inflamación que acompaña a afecciones infecciosas (por ejemplo, sepsis).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, alérgica o autoinmunitaria. Se describe, además, un método para tratar una enfermedad inflamatoria, alérgica o autoinmunitaria que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, alérgica o autoinmunitaria. Los Compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o más agentes en la prevención o tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria alérgica, en donde dichos otros agentes pueden incluir: agentes de inmunoterapia con antígenos; antihistamínicos; esteroides, NSAID; broncodilatadores (por ejemplo, agonistas 2 beta, agonistas adrenérgicos, agentes anticolinérgicos, teofilina); metotrexato; moduladores de leucotrienos; agentes de anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; agentes de terapias receptoras tales como entanercept; y agentes inmunoterapéuticos no específicos de antígeno tales como interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas, y antagonistas de TLR.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria, o autoinmunitaria.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmunitaria para su uso en terapia.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmunitaria, para su uso en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmunitaria.
Se describe, además, el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmunitaria en la fabricación de un medicamento para la Tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmunitaria.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmunitaria que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria, o autoinmunitaria.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inflamatoria o autoinmunitaria, y uno o más de excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad infecciosa que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa. En una modalidad, el compuesto de la invención puede emplearse con otros métodos terapéuticos para tratar enfermedades infecciosas. En particular, las infecciones bacterianas y parasitarias, tales como mycobacterium tuberculosis y malaria, respectivamente, que aprovechan la vía del interferón tipo I para su beneficio, pueden tratarse con un inhibidor de cGAS.
Los compuestos de Fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones bacterianas y virales. Los ejemplos de dichos agentes incluyen: inhibidores de la polimerasa; inhibidores de la replicación tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir y lamivudina; inhibidores de la proteasa tales como los inhibidores de proteasa de HIV saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, y los inhibidores de la proteasa de HCV BILN2061, VX-950, SCH503034; inhibidores de nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa, tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavidina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir y elvucitabina; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (que incluye un agente que tiene actividad antioxidante tal como inmunocal u oltipraz) tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, inmunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125 y etravirina; inhibidores de la entrada tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de la integrasa tales como L-870 y 180; inhibidores de la gemación tales como PA-344 y PA-457; inhibidores del receptor de quimiocinas tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK-427,857), y TAK449; inhibidores de la neuraminidasa tales como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, y peramivir; bloqueadores de canales iónicos tales como amantadina o rimantadina; ARN de interferencia y oligonucleótidos antisentido y tales como ISIS-14803; y agentes antivirales de mecanismo de acción indeterminado, tales como la ribavirina.
Los compuestos de Fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden además, usarse en combinación con uno o más otros agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones virales tales como inmunoterapias (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citoquinas/quimiocinas, agonistas o antagonistas de citocinas y agentes similares); vacunas terapéuticas; agentes antifibróticos; y agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides o NSAID (agentes antiinflamatorios no esteroideos).
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad infecciosa para su uso en terapia.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad infecciosa, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Se describe, además, el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad infecciosa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa. Se describe, además, un método para tratar una enfermedad infecciosa que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de enfermedades infecciosas, y uno o más de excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se describe, además, un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad que comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad. Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad para su uso en terapia.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad, para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
Se describe, además, el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
Se describe, además, un método para tratar una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad.
Se describe, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un agente terapéutico adicional útil en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la senescencia o la edad, y uno o más de excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se establece en los esquemas más abajo y/o los Ejemplos específicos descritos más abajo. En todos los métodos, se entiende que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos pueden emplearse cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (documento T. W. Green y P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3era edición, John Wiley & Sons). Estos grupos pueden eliminarse en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto mediante el uso de los métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. La selección de los procesos así como también las condiciones de reacción y el orden de su ejecución deben ser consistentes con la preparación de los compuestos de Fórmula I.
La siguiente lista proporciona definiciones de determinadas abreviaturas como se usa en la presente descripción. Se apreciará que la lista no es exhaustiva, pero el significado de aquellas abreviaturas que no se definen en la presente descripción más abajo será fácilmente evidente para los expertos en la técnica: AIBN es 2,2'-azobisisobutironitrilo; ATP es adenosina 5'-trifosfato; BPO es peróxido de benzoilo; n-BuLi es n-butil litio; BzCl es cloruro de benzoilo; CDI es 1,1'-carbonildiimidazol; cGAS es GMP-AMP sintasa cíclica; CO es monóxido de carbono; Cu(OAc)<2>es acetato de cobre (II); CuCN es cianuro de cobre (I); CuI es yoduro de cobre (I); DAST es trifluoruro de (dietilamino)azufre; DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCE es dicloroetano; DCM es diclorometano; DDQ es 2,3-dicloro-5,6-dicianop-benzoquinona; DHP es 3,4-dihidro-2H-pirano; DIAD es azodicarboxilato de diisopropilo; DIBAL-H es hidruro de diisobutilaluminio; DIPA es diisopropilamina; DIPEA es W,A/-diisopropiletilamina;<d>M<a>P es 4-(dimetilamino)piridina; DMB es 2,4-dimetoxibencilo; DMF es A/,W-dimetilformamida; D<m>P es periodinano de Dess-Martin;<d>M<s>O es dimetilsulfóxido; EA es acetato de etilo; FtMgBz es bromuro de etilmagnesio; y Et<2>O es éter dietílico; EtOH es etanol; GTP es trifosfato de guanosina; HCl es ácido clorhídrico; HMTA es hexametilentetramina; HOAc es ácido acético; HPLC es cromatografía líquida de alta resolución; LAH es hidruro de litio y aluminio; mCPBA es ácido 3-cloroperbenzoico; MeCN es acetonitrilo; MeI es yodometano; MeOH es metanol; MeMgBr es bromuro de metilmagnesio; MOMCl es clorometilmetiléter; MOM es metoximetoxi; MS es espectrómetro de masas o espectro de masas; MsCl es cloruro de metanosulfonilo; MTBE es metil tercbutil éter; NaH es hidruro de sodio; NaOH es hidróxido de sodio; NBS es W-bromosuccinimida; NMM es W-metilmorfolina; NMR es resonancia magnética nuclear; PD(dba)<2>es bis(dibencilidenacetona)paladio(0); Pd(dppf)Cl<2>es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); paladio(OAc)<2>es acetato de paladio (II); PD(PPh)<3>)<2>Cl<2>es dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II); PD(PPh)<3>)<4>es tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); Pd/C es paladio sobre carbono; PDC es dicromato de piridinio; PE es éter de petróleo; PMB es 4-metoxibencilo; PPh<3>es trifenilfosfina; prep-HPLC es cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento; prep-TLC es cromatografía preparativa en capa fina; Py es piridina; TBAF es fluoruro de tetra-nbutilamonio; T<b>S<c>I es cloruro de ferc-butildimetilsililo; TEA es trietilamina; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano; THP es tetrahidropiranilo; TLC es cromatografía en capa fina; TSA es ácido p-toluenosulfónico monohidratado, y TsCl es cloruro de p-toluenosulfonilo.
Preparaciones intermedias
Procedimientos Generales
Procedimiento A (acoplamiento de amida)
A una solución de amina y TEA en el solvente indicado se añade gota a gota cloruro de acilo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se concentra.
Procedimiento B (acoplamiento Suzuki)
A una solución de haluro de arilo en el solvente indicado se añade ácido o éster borónico, base de carbonato, y catalizador de paladio a temperatura ambiente. Después de agitar a 100 °C durante toda la noche, la mezcla se enfría y se concentra.
Procedimiento C (reducción de borohidruro de sodio)
A una solución de aldehído en el solvente indicado se añade borohidruro de sodio a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añade agua y se concentra la mezcla.
Procedimiento D (reducción del DIBAL-H)
A una solución de éster en THF se añade DIBAL-H gota a gota a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añaden secuencialmente agua, solución de NaOH al 15 %, agua, y sulfato de sodio anhidro a 0 °C. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se filtra. La torta del filtro se lava con<e>A y el filtrado se concentra.
Procedimiento E (reducción de LAH)
A una solución de éster en THF se añade LAH a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añaden secuencialmente agua, solución de NaOH al 15 %, y agua. Luego la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, se filtra, y se concentra.
Procedimiento F (cloración con alcohol)
A una solución de alcohol en el solvente indicado se añade cloruro de tionilo gota a gota a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se concentra.
Procedimiento G (oxidación del DMP)
A una solución de alcohol en DCM se añade DMP. Opcionalmente se añade agua para facilitar la reacción. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentra y se añaden EA y tiosulfato de sodio al 10 %. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra.
Preparación de A
Preparación de A1
Se sigue el procedimiento A mediante el uso de 1 (1,0 g, 8,7 mmol), TEA (1,35 ml, 10,4 mmol), DCM (10 ml), y BzCl (1,1 ml, 9,5 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:4) para obtener A1 como un aceite (900 mg, 43 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 220,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para A1.
Preparación de A5
Etapa 1: alqueno 3
Se sigue el procedimiento B mediante el uso de 2 (1 g, 4,81 mmol), dioxano (9 ml), agua (1 ml), ésterde pinacol del ácido vinilborónico (888 mg, 5,77 mmol), carbonato sódico (1,27 g, 12,02 mmol) y Pd(PPh3)4, luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3 como un aceite (680 mg, 91 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 156,1)
Etapa 2: aldehído 4
A una solución 3 (680 mg, 4,38 mmol) en MeOH/DCM (15 ml/15 ml) a -78 °C se burbujea ozono lentamente hasta que persiste un color azul. Luego, la solución se purga con nitrógeno durante 15 minutos antes de tratarse con bicarbonato sódico (200 mg) y sulfuro de dimetilo (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se diluye con agua (30 ml) y se extrae con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 4 bruto como un aceite amarillo (500 g, 73 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 158,1)
Etapa 3: A5
Se sigue el procedimiento C mediante el uso del 4 bruto (1,0 g, 6,35 mmol), MeOH, y borohidruro de sodio (360 mg, 9,55 mmol), luego se inactiva con agua (1 ml) y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener A5 como un sólido (650 mg, 65 % de rendimiento).
(MS: [M+H]+ 160,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para A5.
Preparación de A8
Etapa 1: éter silílico 6
A una solución de 5 (288 mg, 2,0 mmol) en THF se añade DMAP (244 mg, 2,0 mmol), TEA (0,25 ml, 2,0 mmol), y TBSCI (600 mg, 4,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:100) para obtener 6 como un sólido blanco (400 mg, 78 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 259,1)
Etapa 2: pirazol 7
Una mezcla de 6 (258 mg, 1,0 mmol), pirazol, carbonato de cesio (656 mg, 2,0 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol), y 1,10-fenantrolina (18 mg, 0,1 mmol), en DMSO (5 ml) se hace reaccionara 130 °C bajo irradiación con microondas durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EA (20 ml), se lava con agua (50 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM =1:100) para obtener 7 como un sólido blanco (80 mg, 27 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 291,2)
Etapa 3: A8
A una solución de 7 (80 mg, 0,276 mmol) en THF (2 ml) se añade TBAF (86 mg, 0,331 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:30) para obtener A8 como un sólido blanco (48 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 177,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para A8.
Preparación de A11
Etapa 1: aldehído 8
A una solución de 5 (500 mg, 3,47 mmol) en DCM se añade óxido de manganeso (IV) activado (1,5 g, 17,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 40 °C durante 4 horas, la mezcla se filtra y se concentra para obtener 8 bruto como un sólido (400 mg, 80 %). (MS: [M+H]+ 143,0)
Etapa 2: imidazol 3
Una mezcla de 8 (50 mg, 0,35 mmol), imidazol (47 mg, 0,7 mmol), y carbonato potásico (138 mg, 1,05 mmol) en DMF (2 ml) se agita a 50 °C durante 16 horas. Luego, la mezcla se diluye con EA (20 ml), se lava con solución acuosa de cloruro de litio (20 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener 9 como un sólido blanco (70 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+175. 1)
Etapa 3: A11
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 9 (70 mg, 0,4 mmol), MeOH, y borohidruro de sodio (15,2 mg, 0,4 mmol), luego se inactiva con agua (0,25 ml) y se purifica con prep-TLC (MeOH:DCM=1:30) para obtener A11 como un sólido blanco (50 mg, 71 % de rendimiento). (MS: [M+H]+177,1)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para A11.
Preparación de A13
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 10 (1,0 g, 8,12 mmol), MeOH (10 ml), y borohidruro de sodio (615 mg, 16,25 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:20) para obtener A13 como un sólido blanco. (300 mg, 30 % de rendimiento). (MS: [M+H]+126,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para A13.
Preparación de A17
Etapa 1: piridina 13
A una solución de 11 (600 mg, 3,32 mmol) en THF (15 ml) se añade 12 (696 mg, 6,40 mmol) y TEA (1,34 ml, 9,60 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 25 °C durante 2 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=1:10 a 1:5) para obtener 13 (819 mg, 98 % de rendimiento) como un sólido blanco. (MS: [M+H]+ 259,0)
Etapa 2: A17
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 13 (819 mg, 3,17 mmol), THF (5 ml), DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 8,4 ml, 12,6 mmol), luego se inactiva con agua (0,50 ml), solución de NaOH al 15 % (0,50 ml), agua (1,26 ml), y sulfato de sodio anhidro (5 g), y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=1:1) para obtener A17 como un sólido blanco (610 mg, 89 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 217,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para A17.
Preparación de A35
Se sigue el procedimiento B mediante el uso de 5 (150 mg, 1,04 mmol), ácido 4-piridinilborónico (191 mg, 1,56 mmol), carbonato sódico (220 mg, 2,1 mmol), dioxano (5 ml), agua (0,5 ml), y Pd(dppt)Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), se hacen reaccionar a 90 °C durante 4 horas y luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=1:2) para obtener A35 como un sólido (100 mg, 78 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 188,1) Preparación de A36:
Etapa 1: éster 15
A una solución de 14 (20 g, 144 mmol) en MeOH (250 ml) se añade cloruro de tionilo (34,2 g, 288 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se concentra y luego se reparte entre bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y Et<2>O (100 ml). La capa acuosa se extrae con Et<2>O (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 15 bruto (10 g, 45%de rendimiento) como un sólido blanco. (MS: [M+H]+154,1)
Etapa 2: éster 16
A una mezcla de 15 bruto (2 g, 13,1 mmol), ácido fenilborónico (1,93 g, 15,7 mmol), TEA (2,64 g, 26,1 mmol), Py (2,07 g, 26,1 mmol) en Dc M (20 ml) se añade Cu(OAc)<2>(3,56 g, 19,6 mmol). Después de reaccionara temperatura ambiente durante toda la noche en atmósfera de oxígeno, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener 16 como un sólido amarillo (2,3 g, 77 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 230,1)
Etapa 3: A36
A una solución de 16 (500 mg, 2,18 mmol) en THF (10 ml) se añade borohidruro de litio (2 M en THF, 1,64 ml, 3,28 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añaden MeOH (15 ml) y agua (3 ml) a 0 °C. Luego, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse y purificarse mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener A36 como un sólido amarillo (400 mg, 91 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 202,1)
Preparación de A37
Etapa 1: éster 17
Una mezcla de 14 (500 mg, 3,27 mmol), carbonato potásico (901 mg, 6,54 mmol) y 2-yodopropano (555 mg, 3,27 mmol) en DMF (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluye con agua (5 ml) y se extrae con EA (10 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 17 bruto como un aceite amarillo (446 mg, 70 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 196,1)
Etapa 2: A37
Se sigue el procedimiento para A36 mediante el uso de 17 bruto (400 mg, 2,05 mmol), THF (10 ml), y borohidruro de litio (2 M en solución de THF, 1,55 ml, 3,1 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM)=1:50) para obtener A37 como un sólido amarillo (200 mg, 58 % de rendimiento). (MS: [M+H]+168,1) Preparación de A38
Etapa 1: ácido 19
A una solución de 18 (800 mg, 3,40 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (20 ml) se añade NaOH (408 mg, 10,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en agua (10 ml) seguido de acidificación a pH 1 mediante la adición de HCl acuoso concentrado. El precipitado se recoge mediante filtración y se seca para obtener el 19 bruto (600 mg, 91 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 236,0) Etapa 2: A38
A una solución de 19 bruto (100 mg, 0,48 mmol) en THF (5 ml) se añade cloroformiato de isobutilo (0,05 ml, 0,58 mmol) seguido de NMM (0,06 ml, 0,58 mmol) a -10 °C. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtra y se añade gota a gota borohidruro de sodio (37 mg, 0,96 mmol) en agua (0,2 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre EA (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (10 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:100) para obtener A38 como un aceite incoloro (50 mg, 74 % de rendimiento). (MS: [M+H]+194,1)
Preparación de A39:
Etapa 1: éster 20
Se sigue el procedimiento B mediante el uso de 11 (500 mg, 2,67 mmol), dioxano (10 ml), ácido fenilborónico (650 mg, 5,36 mmol), carbonato potásico (1,85 g, 13,4 mmol) y Pd(dppf)Ch (50 mg), luego se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE =1:100 a 1:50) para obtener 20 como un sólido blanco (400 mg, 65 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,1)
Etapa 2: A39
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 20 (400 mg, 1,75 mmol), THF (20 ml), y DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 4,1 ml, 6,13 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=1:1) para obtener A39 como un sólido blanco (240 mg, 74%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 187,1)
Preparación de A40
Etapa 1: éster 22
Una solución de 21 (1,53 g, 9,8 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2 g, 16,8 mmol) en dioxano (20 ml), se calienta a 100 °C durante 4 horas. Luego se enfría la mezcla, se concentra, se coevapora con tolueno para obtener el 22 bruto como un aceite amarillo (2,1 g, 78 % de rendimiento). (MS: [M+<h>]+ 214,1)
Etapa 2: pirimidina 23
A una solución de 22 (1 g, 4,73 mmol) y clorhidrato de guanidina (452 mg, 4,73 mmol) en n-butanol (40 ml) se añade NaOH (189 mg, 4,73 mmol). Después de agitar a 120 °C durante 2 horas, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en EA (100 ml), se lava con salmuera (30 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se tritura con n-hexano (30 ml). El sólido se recoge por filtración, se lava con hexano (3 ml x 3), y se seca para obtener 23 como un sólido amarillo pálido (400 mg, 40 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 208,1) Etapa 3: A40
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 23 (100 mg, 0,48 mmol), THF (5 ml), y DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 1,3 ml, 1,93 mmol), pero inactivar con solución acuosa de NaOH al 15 % (0,5 ml) para obtener A40 bruto como un sólido blanco (60 mg, 40 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 166,1)
Preparación de A41
Etapa 1: aldehído 25
A una solución de 24 (1,0 g, 10,4 mmol) en DMF (10 ml) se añade NaH (625 mg, 15,6 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añade gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,0 g, 12,5 mmol) a 0 °C. Luego, la mezcla se agita durante 16 horas antes de diluirla con EA (50 ml), se lava con una solución acuosa de cloruro de litio (20 ml, x 4), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOITDCM= 1:10) para obtener 25 como un aceite marrón (1,0 g, 43 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 227,1)
Etapa 2: A41
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 25 (1,0 g, 4,4 mmol), THF (10 ml), y borohidruro de sodio (152 mg, 6,6 mmol), luego se inactiva con agua (0,1 ml) y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:10) para obtener A41 como un aceite marrón (450 mg, 45 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,1) Preparación de A42
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 26 (408 mg, 3,0 mmol), THF (5 ml), MeOH (1 ml) y borohidruro de sodio (230 mg, 6,0 mmol), luego se inactiva con agua (0,1 ml) y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:30) para obtener A42 como un aceite (220 mg, 53 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 139,1) Preparación de A43
Etapa 1: aldehido 27
Se sigue el procedimiento A mediante el uso de cloruro de isonicotinoilo (2,76 g, 19,5 mmol), dioxano (20 ml), 10 (800 mg, 6,5 mmol), y TEA (5,42 ml, 39 mmol), se hace reaccionar a 100 °C y luego se diluye la mezcla con eA (20 ml), se lava con agua (30 ml) y salmuera (50 ml), se concentra, y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:50) para obtener 27 como un sólido blanco (400 mg, 27 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,1) Etapa 2: A43
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 27 (300 mg, 1,31 mmol), MeOH (5 ml), y borohidruro de sodio (75 mg, 1,97 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:20) para obtener A43 como un sólido blanco (180 mg, 60 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 231,1)
Preparación de A44
Etapa 1: aldehído 29
A una mezcla de 28 (150 mg, 1,25 mmol) en solución acuosa de H<2>SO<4>al 50 %, se añade una solución (2 ml) de Pd/C (5 % en peso, 15 mg). Después de agitar a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante<8>horas, la mezcla se neutraliza con bicarbonato sódico sólido a 0 °C y se extrae con EA (30 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 29 bruto como un sólido blanco (100 mg, 65 % de rendimiento). (MS: [M+H]+124,0)
Etapa 2: A44
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 29 (100 mg, 0,8 mmol), MeOH (0,5 ml), THF (1,5 ml), y borohidruro de sodio (34 mg, 0,9 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM =<1>: 50) para obtener A44 como un sólido blanco (90 mg,<8 8>% de rendimiento). (MS: [M+H]+ 126,1)
Preparación de A45
Etapa 1: enol éter 31
A una mezcla de 30 (1,0 g, 5,17 mmol) en DMF (20 ml) se añade tributil(1 -etoxivinil)estaño (1,8 g, 5,17 mmol) y Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol). Después de agitar a 100 °C durante 2 horas, se añade una solución acuosa saturada de fluoruro de potasio (20 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Luego, la mezcla se diluye con EA (50 ml), se lava con salmuera (30 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener 31 bruto como un sólido blanco (560 mg, 66 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 185,0)
Etapa 2: cetona 32
A una solución de 31 bruto (560 mg, 3,0 mmol) en THF (20 ml) se añade una solución acuosa de HCl (1 M, 5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y EA (100 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (20 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:PE =1:1) para obtener 32 como un sólido blanco (450 mg, 95 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 157,0)
Etapa 3: alcohol 33
A una solución de 32 (130 mg, 0,67 mmol) en EtOH (5 ml) se añade etanolamina (50 mg, 0,67 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80 °C durante 30 minutos, la mezcla se enfría y se concentra para obtener 33 como un aceite incoloro (162 mg, 100 % de rendimiento).
(MS: [M+H]+ 182,1)
Etapa 4: A45
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 33 (160 mg, 0,87 mmol), MeOH (5 ml) y borohidruro de sodio (15,5 mg, 0,41 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (Dc M) para obtener A45 como un aceite incoloro (150 mg, 99 % de rendimiento). (MS: [M+H]+184,1)
Preparación de A46
Etapa 1: pirimidina 34
A una solución de 30 (580 mg, 3,0 mmol) en n-butanol (6 ml), se añade anilina (335 mg, 3,6 mmol). Después de agitar a 110 °C durante 4 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (EA:PE = 1:10) para obtener 34 como un sólido blanquecino (500 mg, 66 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 250,0)
Etapa 2: aldehído 35
Se agita una solución de 34 (500 mg, 2,0 mmol) y NaH (72 mg, 3,0 mmol) en THF (5 ml) a -70 °C durante 15 minutos antes de añadir gota a gota n-BuLi (2,5 M, 1,2 ml, 3,0 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añade gota a gota DMF (1 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de verter en una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). Luego, la mezcla se extrajo con EA (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 35 como un sólido blanco (150 mg, 37 % de rendimiento). (MS: [M+H]+200,0)
Etapa 3: A46
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 35 (150 mg, 0,7 mmol), MeOH (2 ml), y borohidruro de sodio (42 mg, 1,1 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:2) para obtener A46 como un sólido blanco (115 mg, 76 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 202,0)
Preparación de A47
Etapa 1: pirimidina 37
A una solución de 36 (400 mg, 2,5 mmol) en HOAc (5 ml), se añade Fe (700 mg, 12,5 mmol). Después de agitar a 75 °C durante 2 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:P<e>= 1:5) para obtener 37 como un aceite (320 mg, 98 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 130,0)
Etapa 2: pirimidina 38
A una solución de 37 (300 mg, 2,3 mmol) en MeCN (1,5 ml) y THF (1,5 ml) se añaden TEA (468 mg, 4,6 mmol), DMAP (284 mg, 2,3 mmol), y dicarbonato de di-ferc-butilo (2,5 g, 11,6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante<2>horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=1:100) para obtener 38 como un sólido blanco (380 mg, 49 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 330,1) Etapa 3: éster 39
A una solución de 38 (380 mg, 1,1 mmol) y TEA (348 mg, 3,4 mmol) en MeOH (5 ml) se añade Pd(dppf)Cl<2>(169 mg,<0 , 2>mmol). Después de agitar a<100>°C bajo atmósfera de CO<( 60>psi) durante 16 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:50) para obtener 39 como un sólido rosado claro (260 mg, 89%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 254,1)
Etapa 4: A47
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 39 (200 mg, 0,8 mmol), MeOH (3 ml), y borohidruro de sodio (45 mg, 1,2 mmol), y se inactiva con solución saturada de cloruro de amonio (1 ml), se extrae con EA (20 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:20) para obtener A47 como un sólido blanquecino (150 mg, 84 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 226,1)
Preparación de A48
Etapa 1: éster 41
Una mezcla de 40 (10 g, 26,8 moles) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10 g, 84,5 mmol) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se concentra, se coevapora con tolueno (10 ml x 3) para obtener el 41 bruto como un aceite amarillo (14 g, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+186,1)
Etapa 2: pirimidina 42
A una solución de 41 (3 g, 16,2 mmol) y clorhidrato de guanidina (1,55 g, 16,2 mmol) en n-butanol (50 ml) se añade NaOH (648 mg, 16,2 mmol). Después de agitar a 120 °C durante 2 horas, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en EA (100 ml), se lava con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se trituró con n-hexano (50 ml). El sólido se recoge mediante filtración, se lava con hexano (5 ml x 3), y se seca para obtener 42 como un sólido blanco (800 mg, 28 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 182,1)
Etapa 3: ácido 43
A una solución de 42 (500 mg, 2,8 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (20 ml) se añade NaOH (331 mg, 8,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en agua (10 ml) y se acidifica a pH 1 con HCl acuoso concentrado. El precipitado se recoge mediante filtración y se seca para obtener 43 (330 mg, 85 % de rendimiento). (MS: [M+H]+154,1)
Etapa 4: A48
A una solución de 43 (100 mg, 0,65 mmol) en THF (5 ml) se añade cloroformiato de isobutilo (89 mg, 0,65 mmol) seguido de NMM (66 mg, 0,65 mmol) a -10 °C. Después de agitar durante 10 minutos, el precipitado se elimina mediante filtración. Al filtrado se añade una solución de borohidruro de sodio (37 mg, 0,96 mmol) en agua (0,2 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre EA (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (10 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:100) para obtener A48 como un aceite incoloro (60 mg, 67%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 140,1)
Preparación de A49
A una solución de 44 (100 mg, 0,9 mmol) en THF (2 ml) se añade MgMeBr(1 M, 1,1 ml, 1,1 mmol) gota a gota a 70 °C. Después de agitar durante 1 hora, se añade EtOH (1 ml) a 0 °C, y luego la mezcla se acidifica con HCl 2 M a pH 6. Luego, la mezcla se extrae con EA (10 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener A49 como un aceite incoloro (80 mg, 70 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 125,1)
Preparación de A50
Etapa 1: pirimidina 46
A una solución de 45 (5,0 g, 28,7 mmol) en THF (50 ml) se añaden dicarbonato de di-ferc-butilo (13,8 g, 63,2 mmol), TEA (12,0 ml, 86 mmol), y D<m>A<p>(360 mg, 2,87 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 46 como un sólido blanco (9,0 g, 84 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 374,1)
Etapa 2: enol éter 47
Se sigue el procedimiento para 31 mediante el uso de 46 (3,0 g, 8,0 mmol), DMF (30 ml), tributil(1-etoxivinil)estannano (4,3 g, 12,0 mmol), y Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(281 mg, 0,4 mmol), se hace reaccionar a 80 °C durante 16 horas y luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:8) para obtener 47 como un aceite (2,49 g, 85 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 366,2)
Etapa 3: cetona 48
A una solución de 47 (2,49 g, 6,82 mmol) en THF (5 ml) se añade una solución acuosa de HCl (1 M, 2 ml, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 48 como un sólido blanco (2,1 g, 91 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 338,2)
Etapa 4: A50
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 48 (1,0 g, 2,97 mmol), THF (8 ml), MeOH (1 ml), y borohidruro de sodio (26 mg, 0,68 mmol), luego purifique con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener A50 como un sólido blanco (819 mg, 82 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 340,2)
Preparación de AA1
Etapa 1: pirimidina 51
A una suspensión de 50 (3,87 g, 40,9 mmol) en EtOH (10 ml) se añade una solución de metóxido de sodio (2,2 g, 40,9 mmol) en EtOH (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, la mezcla se filtra y el sólido se lava con EtOH (1 ml). Luego, se trata el filtrado con 49 (2,5 g, 20,5 mmol) y el sólido resultante se recoge mediante filtración y se seca para obtener 51 (700 mg, 26 %). (MS: [M+H]+109,0)
Etapa 2: aldehído 52
A una solución de 51 (700 mg, 5,2 mmol) en agua y H2SO4, se añade Pd/C (10 % en peso, 543 mg). Después de agitara temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 horas, la mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con agua. El filtrado se trata con hidróxido de amonio, y el sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener 52 (500 mg, 70 %). (MS: [M+H]+ 138,1)
Etapa 3: AA1
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 52 (500 mg, 3,6 mmol), MeOH (2 ml), THF (2 ml), y borohidruro de sodio (138 mg, 3,6 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (DCM) para obtener AA1 como un sólido blanco (250 mg, 50 %). (MS: [M+H]+ 140,0)
Preparación de AA2
Etapa 1: pirimidina 54
A una solución de 53 (500 mg, 2,68 mmol) en DMF se añade carbonato potásico (555 mg, 4,02 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (500 mg, 2,99 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 3 horas, la mezcla se enfría, se diluye con EA, y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (20 ml x 3). La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 54 como un sólido. (617 mg, 73 %). (MS: [M+H]+ 318,1)
Etapa 2: alcohol 55
Se sigue el procedimiento E mediante el uso de 54 (617 mg, 1,95 mmol), THF, LAH (555 mg, 4,02 mmol), y se inactiva con agua (0,2 ml), solución de NaOH al 15 % (0,2 ml) y agua (0,6 ml). luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 55 como un aceite. (200 mg, 37 %). (MS: [M+H]+ 276,1)
Etapa 3: aldehído 56
A una solución de 55 (200 mg, 0,73 mmol) en DCM (5 ml) se añade óxido de manganeso (IV) activado (632 mg, 7,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 56 como un sólido blanco (180 mg, 90 %). (MS:
[M+H]+ 274. 1)
A una solución de 56 (180 mg, 0,66 mmol) en THF (3 ml) se añade MeMgBr (3 M en THF, 0,33 ml) a -78 °C. Después de agitar durante 2 horas, se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrae con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener AA2 como un sólido blanco (88 mg, 46 %). (MS: [M+H]+ 290,1)
Preparación de AA3
Etapa 1: pirimidina 58
A una solución de 57 (2,0 g, 8,62 mmol) en MeCN (20 ml) se añade 2,4-dimetoxibencilamina (1,43 g, 8,62 mmol) y carbonato potásico (2,37 g, 17,2 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 3 horas, la mezcla se enfría y se concentra. Luego, se añade etanol (20 ml) y la suspensión resultante se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recoge mediante filtración y se lava con EtOH (1 ml) para obtener 58 como un sólido amarillo (2,3 g, 72 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 364,0)
Etapa 2: AA3
Se sigue el procedimiento E mediante el uso de 58 (500 mg, 1,37 mmol), THF (50 ml), y LAH (104 mg, 2,74 mmol), luego se inactiva con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), se extrae con eA (50 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener AA3 como un sólido blanco (309 mg, 70 %). (MS: [M+H]+ 322,2)
Preparación de AB1
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para AA2. (MS: [M+H]+173,6).
Preparación de AB2
Etapa 1: cetona 60
Una mezcla de 59 (300 mg, 1,19 mmol), acetato de isopropenilo (143 mg, 1,43 mmol), metóxido de tributilestaño (458,5 mg, 1,43 mmol) y Pd(OAc)2 en tolueno (20 ml) se agita a 100 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener60 como un sólido blanco (110 mg, 40,3 %). (MS: [M+H]+ 230,1)
Etapa 2: AB2
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para A42. (MS: [M+H]+ 232,1)
Preparación de B
Preparación de B1
A una solución de 61 (1,5 g, 11,7 mmol) y NBS (2,3 g, 12,8 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se añade BPO (28 mg, 0,12 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 6 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE=1:10) para obtener B1 como un aceite incoloro (850 mg, 35 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 208,9)
Preparación de B2
Etapa 1: pirazol 62
A una solución de 61 (1,4 g, 10,0 mmol) en THF (30 ml) se añade NaH (480 mg, 12,0 mmol) seguido de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,5 g, 15,0 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrae con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas, se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:20 a 1:5) para obtener 62 como un aceite (2,60 g, 96 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 271,1)
Etapa 2: alcohol 63
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 62 (2,00 g, 7,41 mmol), THF (30 ml), y DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 16,7 ml, 25,0 mmol) y se inactiva con agua (1 ml), solución de NaOH al 15 % (1 ml), agua (2,4 ml), y sulfato de sodio anhidro (20 g), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5 a 1:3) para obtener 63 como un aceite (1,3 g, 77 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,3)
Etapa 3: B2
A una solución de 63 (160 mg, 0,70 mmol) en DCM (8 ml) se añade TEA (0,2 ml) y MsCl (0,065 ml, 1,05 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añade una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrae con EA (8 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:20 a 1:5) para obtener B2 como un aceite (130 mg, 76 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 247,2)
Preparación de B3
Etapa 1: pirimidina 64
Se sigue el procedimiento B mediante el uso de 5 (200 mg, 1,4 mmol), ácido ciclopropilborónico (356 mg, 4,15 mmol), carbonato sódico (440 mg, 4,15 mmol), dioxano (10 ml), agua (1 ml), y Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,07 mmol), se hace reaccionar a 100 °C durante 3 horas y luego purificar con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE =1:10 a 10:1) para obtener 64 como un sólido blanco (19 mg, 9%de rendimiento). (MS: [M+H]+151,1)
Etapa 2: B3
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 64 (19 mg, 0,13 mmol), MeCN (2 ml), y cloruro de tionilo (0,1 ml) se obtiene B3 bruto como un sólido blanco (21,3 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+169,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para B3.
Preparación de B6
Etapa 1: alcohol 65
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 57 (1,20 g, 5,17 mmol), THF (30 ml), y DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 9,0 ml, 13,1 mmol) y se inactiva con agua (0,6 ml), solución de NaOH al 15 % (0,6 ml), agua (1,5 ml), después se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5 a 1:3) para obtener 65 como un aceite (850 mg, 87 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 190,1)
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 65 (100 mg, 0,53 mmol), MeCN (5 ml), y cloruro de tionilo (0,20 ml, 2,75 mmol) se obtiene B6 bruto como un sólido blanco (108 mg, 100%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 208,9) Preparación de B7
Etapa 1: éster 66
A una solución de 57 (1,20 g, 5,1 mmol) en MeOH (40 ml) se añade NaOMe (330 mg, 6,08 mmol). Después de agitar a 50 °C durante toda la noche, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:30 a 1:20) para obtener 66 como un sólido blanco (1,02 g, 93 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 215,2)
Etapa 2: alcohol 67
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 66 (428 mg, 2,0 mmol), THF (30 ml), y DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 3,3 ml, 5,0 mmol) y agua de desactivación (0,2 ml), solución de NaOH al 15 % (0,2 ml), agua (0,5 ml), y sulfato de sodio anhidro (4 g), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5 a 1:3) para obtener 67 como un aceite (260 mg, 70 % de rendimiento). (MS: [M+H]+187,1)
Etapa 3: B7
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 67 (372 mg, 2,0 mmol), MeCN (10 ml), y cloruro de tionilo (0,36 ml, 5,0 mmol) se obtiene B7 bruto como un sólido blanco (380 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 205,1) Preparación de B8
Etapa 1: éster 68
A una solución de 57 (1,16 g, 5,00 mmol) en THF (20 ml) se añade metanotiolato de sodio (solución acuosa al 20 % en peso, 5,3 g, 15,0 mmol). Después de agitar a 50 °C durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:30 a 1:20) para obtener 68 como un sólido blanco (400 mg, 33 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 245,1)
Etapa 2: alcohol 69
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 68 (400 mg, 1,64 mmol), THF (15 ml), y DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 2,7 ml, 4,1 mmol) y se inactiva con agua (0,2 ml), solución de NaOH al 15 % (0,2 ml), agua (0,5 ml), y sulfato de sodio anhidro (4 g), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5 a 1:3) para obtener 69 como un aceite (180 mg, 54%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 203,1)
Etapa 3: B8
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 69 (180 mg, 0,89 mmol), MeCN (8 ml), y cloruro de tionilo (0,20 ml, 2,75 mmol) se obtiene B8 bruto como un sólido blanco (186 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 220,2) Preparación de B9
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de A49 (80 mg, 0,65 mmol), MeCN (3 ml), y cloruro de tionilo (0,5 ml) se obtiene B9 como un sólido blanco (91,2 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 143,0)
Preparación de B10
Etapa 1: alcohol 70
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 32 (75 mg, 0,48 mmol), MeOH (5 ml), y borohidruro de sodio (36,2 mg, 0,96 mmol), y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (eA) para obtener 70 como un sólido blanco (37 mg, 49 % de rendimiento). (MS: [M+H]+159,0)
Etapa 2: B10
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 70 (37 mg, 0,23 mmol), DCM (3 ml), y cloruro de tionilo (55 mg, 0,47 mmol) se obtiene B10 como un sólido blanco (41 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+177,0)
Etapa 1: pirimidina 71
A una solución de 32 (117 mg, 0,76 mmol) en THF (30 ml) se añade TEA (383 mg, 3,78 mmol) y clorhidrato de metilamina (153 mg, 2,27 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:4 a 1:1) para obtener 71 como un sólido amarillo pálido (100 mg, 89%de rendimiento). (MS: [M+H]+152,1)
Etapa 2: pirimidina 72
A una solución de 71 (100 mg, 0,66 mmol), TEA (201 mg, 1,98 mmol) y DMAP (81 mg, 0,66 mmol) en THF (10 ml) se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (360 mg, 1,65 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10 a 1:1) para obtener 72 como un aceite incoloro (137 mg, 83 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 252,1)
Etapa 3: alcohol 73
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 72 (200 mg, 0,80 mmol), MeOH (10 ml), borohidruro de sodio (60 mg, 1,6 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA) para obtener 73 como un aceite incoloro (127 mg, 64 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 254,1)
Etapa 4: B11
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 73 (60 mg, 0,24 mmol), DCM (5 ml), y cloruro de tionilo (38,82 mg, 0,28 mmol) se obtiene B11 bruto como un sólido blanco (64 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 272,1) Preparación de B12
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de A16 (24,8 mg, 0,20 mmol), MeCN (8 ml), y cloruro de tionilo (0,044 ml, 0,60 mmol) se obtiene B12 bruto como un sólido blanco (26 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 143,1) Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para B12.
Preparación de B15:
Etapa 1: pirimidina 74
A una solución de A13 (2,0 g, 15,9 mmol), TEA (6,47 g, 63,9 mmol), y DMAP (1,95 mmol) en THF (30 ml) se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (12,2 g, 55,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se disuelve en EA (100 ml), se lava con solución de HCl (0,5 M, 30 ml) y salmuera (30 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 74 como un sólido blanco (680 mg, 10 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 426,2)
Etapa 2: alcohol 75
A una solución de 74 (680 mg, 1,6 mmol) en MeOH (30 ml) se añade metóxido de sodio (518 mg, 9,6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se reparte entre EA (50 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener 75 bruto como un sólido blanco (290 mg, 81 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 226,1) Etapa 3: B15
A una solución de 75 (290 mg, 1,3 mmol) en DCM (50 ml) se añade Py (306 mg, 3,9 mmol) y TsCl (368 mg, 1,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener B15 como un sólido blanco (240 mg, 77 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 244,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para B15.
Preparación de B19
A una solución de A50 (100 mg, 0,29 mmol) en DCM (3 ml) se añade TEA (44 mg, 0,44 mmol) y MsCI (40 mg, 0,35 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrae con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener B19 bruto como un sólido blanquecino (120 mg, 98 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 418,2)
Preparación de B20
Etapa 1: pirimidina 77
Se sigue el procedimiento B mediante el uso de 11 (1,0 g, 5,36 mmol), 76 (2,48 g, 8,04 mmol), carbonato sódico (568 mg, 5,36 mmol), dioxano (30 ml), agua (3 ml), y Pd(PPh<3)4>(100 mg, 0,087 mmol), se hace reaccionar a 80 °C durante 16 horas y luego purificar con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener 77 como un sólido blanco (890 mg, 50 % de rendimiento). (MS: [M+H]+334,2)
Etapa 2: pirimidina 78
A una solución de 77 (890 mg, 2,67 mmol) en EA (5 ml) y EtOH (20 ml) se añade Pd/C (5 % en peso, 200 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y se concentra para obtener 78 bruto como un sólido blanco (840 mg, 95 % de rendimiento). (MS: [M+H]+' 336,2) Etapa 3: alcohol 79
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 78 (110 mg, 0,34 mmol), THF (10 ml), y DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 0,68 ml, 1,03 mmol) y se inactiva con solución acuosa de NaOH (0,5 ml, 15 %) y anhidro sulfato de magnesio (2 g), se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA) para obtener 79 como un aceite incoloro (50 mg, 50 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 294,2)
Etapa 4: B20
Se sigue el procedimiento para B19 mediante el uso de 79 (100 mg, 0,34 mmol), TEA (0,2 ml, 1,36 mmol), THF (10 ml), y MsCl (0,1 ml, 1,36 mmol), se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:PE = 1:2 a 1:1) para obtener B20 como un aceite incoloro (80 mg, 59%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 372,2)
Preparación de B21
A una solución de 70 (140 mg, 0,9 mmol) en THF (10 ml) se añade TEA (180 mg, 1,8 mmol) seguido de MsCl (123 mg, 1,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre EA (50 ml) y agua (10 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener B21 bruto como un sólido blanco (200 mg, 96 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 237,0)
Preparación de B22
A una solución de 80 (500 mg, 2,70 mmol) y TEA (0,9 ml, 6,75 mmol) en DCM (10 ml) se añade p-TsCl (514 mg, 2,70 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade salmuera (20 ml) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con DCM (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener B22 como un aceite amarillo claro (400 mg, 44 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 340,5)
Preparación de B23
Etapa 1: éster 81
A una solución de 15 (1,0 g, 6,53 mmol) en DMF (20 ml) se añade carbonato potásico (1,8 g, 13,1 mmol) y bromuro de bencilo (0,8 ml, 13,1 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EA (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 81 como un sólido blanco (1,3 g, 82 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 244,3)
Etapa 2: aldehido 82
A una solución de 81 (600 mg, 2,47 mmol) en DCM (30 ml) se añade gota a gota DIBAL-H (solución de tolueno 1,5 M, 6,5 ml, 9,88 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se añade una solución acuosa de cloruro de amonio saturada a 0 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtra, y se concentra para obtener 82 bruto como un sólido blanco (300 mg, 57,0 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 214,2) Etapa 3: alcohol 83
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 82 (300 mg, 1,41 mmol), MeOH (10 ml), y borohidruro de sodio (106 mg, 2,81 mmol) se obtiene 83 como un sólido blanco (200 mg, 66 % de rendimiento). (M<s>: [M+H]+ 216,2) Etapa 4: B23
Se sigue el procedimiento para B22 mediante el uso de 33 (100 mg, 0,46 mmol), DCM (5 ml), TEA (0,2 ml, 1,16 mmol) y TsCl (86 mg, 0,46 mmol) se obtiene B23 como un aceite amarillo claro (100 mg, 58 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 370,4)
Preparación de B24
Etapa 1: pirimidina 84
Se sigue el procedimiento para 68 mediante el uso de 53 (500 mg, 2,68 mmol), THF (15 ml), y metanotiolato de sodio (20 % en peso, 1,2 ml, 3,22 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:30 a 1:20) para obtener 84 como un sólido blanco (400 mg, 75 % de rendimiento). (MS: [M+H]+199,1)
Etapa 2: ácido 85
A una solución de 84 (400 mg, 2,0 mmol) en THF (4 ml) se añade gota a gota una solución de NaOH (400 mg, 10,0 mmol) en agua (4 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añade HCl concentrado para ajustar la mezcla a pH 5. Luego se recoge el sólido mediante filtración para obtener 85 bruto como un sólido blanco (250 mg, 74 % de rendimiento). (MS: [M+H]+171,1)
Etapa 3: alcohol 86
A una solución de 85 bruto (237 mg, 1,39 mmol) en THF (20 ml) se añade cloroformiato de isobutilo (0,18 ml, 1,39 mmol) y NMM (154 mg, 1,52 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 20 min. La mezcla se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en THF (10 ml) y se añade gota a gota borohidruro de sodio (43 mg, 1,11 mmol) en agua (3 ml) a -15 °C. Después de agitar durante 20 minutos, se añade una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrae con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5 a 1:3) para obtener 86 como un aceite (100 mg, 46 % de rendimiento). (MS: [M+H]+156,1)
Etapa 5: B24
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 86 (95 mg, 0,60 mmol), MeCN (8 ml), y cloruro de tionilo (0,10 ml, 1,38 mmol) se obtiene B24 bruto como un aceite (97 mg, 100%de rendimiento). (MS: [M+H]+174,1) Preparación de B25
Etapa 1: éster 88
Una mezcla de 87 (2,0 g, 11,6 mmol), carbonato de cesio (6,2 g, 19,0 mmol) en MeCN (20 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas antes de añadir trifluorometanosulfonato de metilo (1,4 ml, 12,3 mmol). Después de agitar a 70 °C durante toda la noche, la mezcla se diluye con agua (20 ml) y se extrae con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 88 como un aceite amarillo (2 g, 93 % de rendimiento).
Etapa 2: pirimidina 89
A una solución de 88 bruto (2,0 g, 10,8 mmol) en EtOH (20 ml) se añade sal de hemisulfato de S-metilisotiourea (5,99 g, 21,6 mmol) y MeONa (1,16 g, 21,6 mmol). Después de agitar a 80 °C durante toda la noche, la mezcla se concentra y se añade agua (10 ml). Luego se recoge el sólido mediante filtración para obtener 89 como un sólido blanco (1,0 g, 41 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 227,2)
Etapa 3: alcohol 90
Se sigue el procedimiento D mediante el uso de 89 (1,0 g, 4,4 mmol), THF (10 ml), y DIBAL-H (solución de tolueno 1,5 M, 88 ml, 13,2 mmol) y se inactiva con una solución acuosa de NaOH al 15 % (1 ml) se obtiene 90 bruto como un sólido blanco (0,7 g, 87 % de rendimiento). (MS: [M+H]+185,1)
Etapa 4: B25
Se sigue el procedimiento para B2 mediante el uso de 90 (235 mg, 1,1 mmol), DCM (5 ml), TEA (0,34 ml, 2,2 mmol) y MsCl (0,18 ml, 2,2 mmol) y se inactiva con agua (3 ml) se obtiene B25 bruto como un aceite amarillo (258 mg, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 203,1)
Preparación de B26
Etapa 1: ester 92
Una solución de 91 (3,0 g, 15,2 mmol), Pd(OAc<)2>(342 mg, 1,52 mmol), Xantfos (881 mg, 1,52 mmol), y TEA (3,08 g, 30,5 mmol, 4,22 ml) en DMF (30 ml), y MeOH (15 ml) se agita bajo atmósfera de CO (50 psi) a 80 °C durante 10 horas. Después de la filtración y eliminación del MeOH, la mezcla se diluye con EA (200 ml), se lava con agua (30 ml x 3) y salmuera (30 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5 a 1:2) para obtener 92 como un sólido amarillo (2,7 g, 71 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 177,1)
Etapa 2: tosilato 93
A una solución de 92 (500 mg, 2,84 mmol) en DMF (10 ml) se añade NaH (81,8 mg, 3,41 mmol) en porciones a 0 °C. Después de agitar a 15 °C durante 10 minutos, se añade TsCl (650 mg, 3,41 mmol) y la mezcla se agita a 15 °C durante 2 horas antes de añadir hielo. Luego, la mezcla se extrae con EA (20 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 93 bruto como un sólido blanco (0,8 g, 85 % de rendimiento).
Etapa 3: alcohol 94
Se sigue el procedimiento E mediante el uso de 93 (500 mg, 1,51 mmol), THF (20 ml), y LAH (86 mg, 2,27 mmol) y se inactiva con agua (0,2 ml) se obtiene 94 bruto como un aceite amarillo (0,4 g, 88 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 303,1)
Etapa 4: B26
Se sigue el procedimiento para B19 mediante el uso de 94 (800 mg, 2,65 mmol), TEA (804 mg, 7,95 mmol, 1,10 ml), DCM (20 ml), y MsCI (364 mg, 3,18 mmol, 0,25 ml), luego se diluye la mezcla de reacción con DCM (20 ml) y se lava con HCl (20 ml) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener B26 bruto como un aceite amarillo (800 mg, 80 % de rendimiento).
Preparación de B27
Etapa 1: indol 95
Una mezcla de 91 (900 mg, 4,54 mmol), DHP (1,91 g, 22,7 mmol, 2,1 ml), y TSA (86 mg, 0,45 mmol) en THF (5,00 ml) se agita a 70 °C durante 3 horas. Luego, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5 a 1:1) para obtener 95 como un aceite amarillo (900 mg, 70 % de rendimiento).
Etapa 2: éster 96
Se sigue el procedimiento para 92 mediante el uso de 95 (700 mg, 2,48 mmol), Pd(OAc)<2>(83,5 mg, 0,37 mmol), Xantfos (215 mg, 0,37 mmol), TEA (753 mg, 7,44 mmol, 1,03 ml), DMF (10 ml), y MeOH (10 ml), se hace reaccionar a 100 °C durante 3 horas y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 96 como un aceite amarillo (300 mg, 46 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 178,1)
Etapa 3: alcohol 97
Se sigue el procedimiento E mediante el uso de 96 (300 mg, 1,15 mmol), THF (10 ml), y LAH (65 mg, 1,72 mmol) y se inactiva con agua (0,2 ml) y sulfato de sodio sólido se obtiene el 97 bruto como un aceite amarillo (100 mg, 37 % de rendimiento). (MS: [M+H]+150,1)
Etapa 4: B27
Se sigue el procedimiento para B19 mediante el uso de 97 (90 mg, 0,386 mmol), TEA (117 mg, 1,16 mmol, 0,16 ml), DCM (10 ml), y MsCl (53 mg, 0,463 mmol, 0,036 ml) se obtiene B27 bruto (80 mg, 66,6 % de rendimiento).
Etapa 1: pirimidina 98
Se sigue el procedimiento para 31 mediante el uso de 30 (5,0 g, 25,9 mmol), tributil(vinil)estaño (9,02 g, 28,4 mmol, 8,3 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (1,81 g, 2,58 mmol), y tolueno (5 ml), se hacen reaccionar a 90 °C durante 3 horas, se inactivan con fluoruro de potasio saturado (200 ml) y se purifican con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:100 a 1:20) para obtener 98 como un sólido amarillo claro (2,46 g, 68 % de rendimiento).
Etapa 2: alcohol 99
A una solución de 98 (2,5 g, 17,8 mmol) en THF (50 ml) se añade complejo de sulfuro de dimetilo de borano (10 M, 1,78 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 1 hora, se añade NaOH (2,10 g, 52,5 mmol) y la mezcla se agita a 16 °C durante 16 horas. Luego se añade sulfito de sodio saturado (600 ml) y la mezcla se extrae con EA (500 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/PE = 1:10 a 1:5 a 1:2) para obtener 99 como un sólido blanco (1,00 g).
Etapa 3: pirimidina 100
A una solución de 99 (1,0 g, 6,31 mmol) en MeCN (10 ml) se añade carbonato potásico (1,05 g, 7,57 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (1,27 g, 7,57 mmol, 1,14 ml). Después de agitar a 80 °C durante 16 horas, la mezcla se filtra y se concentra. Luego se disuelve el residuo en<e>A (20 ml) y se lava con una solución acuosa de ácido cítrico al 5 %. La capa acuosa se extrae con EA (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran para obtener 100 bruto (350 mg). (M<s>: [M+H]+ 290,1)
Etapa 4: B28
Se sigue el procedimiento para B15 mediante el uso de 100 (150 mg, 0,52 mmol), DCM (5 ml), TsCl (297 mg, 1,56 mmol), y TEA (157 mg, 1,56 mmol, 0,22 ml), diluya la mezcla de reacción con DCM (50 ml), se lava con agua (20 ml) y bicarbonato sódico (20 ml x 3), se seca con bicarbonato sódico, y se concentra para obtener B28 bruto (300 mg). (MS: [M+H]+ 444,0)
Preparación de B29
Etapa 1: pirimidina 101
Una mezcla de 6 (300 mg, 1,16 mmol), 2-aminopiridina (142 mg, 1,51 mmol), carbonato de cesio (755 mg, 2,32 mmol), Xantfos (268 mg, 0,464 mmol), y Pd(dba)<2>(133 mg, 0,232 mmol) en dioxano (6 ml) se agita a 110 °C durante 12 horas. Luego, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:20 a 1:10) para obtener 101 como un sólido amarillo (200 mg, 55 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 316,9) Etapa 2: alcohol 102
A una solución de 101 (200 mg, 0,632 mmol) en THF (10 ml), se añade TBAF (1 M, 1,26 ml, 2,0 eq). Después de agitar a 16 °C durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC para obtener 102 como un sólido blanco (100 mg, 78 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 203,0)
Etapa 3: B29
Se sigue el procedimiento para B19 mediante el uso de 102 (100 mg, 0,495 mmol) en THF (5 ml), TEA (150 mg, 1,48 mmol, 0,21 ml), y MsCl (113 mg, 0,99 mmol, 0,077 ml), luego diluya con DCM (100 ml), se lava con agua (30 ml) y salmuera (50 ml x 2), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener B29 bruto (100 mg). Preparación BA1
Etapa 1: pirimidina 104
A una solución de 103 (2,42 g, 10,0 mmol) en THF (50 ml) se añade DMAP (611 mg, 5,0 mmol), TEA (5,6 ml, 40,0 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (6,9 ml, 30,0 mmol). Después de agitar a 60 °C durante toda la noche, la mezcla se enfría, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:50 a 1:30) para obtener 104 como un sólido blanco (1,5 g, 34 %). (MS: [M+H]+ 442,1)
Etapa 2: enol éter 105
Se sigue el procedimiento de 31 mediante el uso de 104 (500 mg, 1,13 mmol), DMF (20 ml), Pd(dppf)Cl<2>(83 mg, 0,113 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estaño (0,49 ml, 1,47 mmol), se hace reaccionar a 100 °C durante toda la noche y se purifican con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:50 a 1:20) para obtener 105 como un aceite (180 mg, 37 %). (MS: [M+H]+ 433,2)
Etapa 3: cetona 106
A una solución de 105 (180 mg, 0,42 mmol) en THF (10 ml) se añade una solución de HCl (6 N, 2 ml). Después de agitar a 60 °C durante 2 horas, la mezcla se enfría, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:50 a 1:20) para obtener 106 como un sólido blanco (120 mg, 70 %). (MS: [M+H]+ 406,1) Etapa 4: alcohol 107
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 106 (72 mg, 0,18 mmol), MeOH (8 ml), borohidruro de sodio (4,5 mg, 0,12 mmol), se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:30 a 1:20) para obtener 107 como un sólido blanco (20 mg, 28 %). (MS: [M+H]+ 408,1)
Etapa 5: BA1
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 107 (20 mg, 0,049 mmol), MeCN (8 ml), y cloruro de tionilo (0,20 ml, 2,75 mmol) se obtiene BA1 bruto como un sólido blanco (20 mg, 100 %). (MS: [M+H]+ 426,1)
Preparación de BA2
Etapa 1: étersilílico 108
A una solución de 33 (220 mg, 1,21 mmol) en DCM (10 ml) se añade TEA (0,4 ml, 2,78 mmol), DMAP (200 mg, 1,64 mmol), y TBSCl (252 mg, 1,67 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE =1:3) para obtener 108 como un aceite amarillo (287 mg, 80 %). (MS: [M+H]+ 296,2)
Etapa 2: carbamato 109
A una solución de 108 (220 mg, 0,74 mmol) en THF (20 ml) se añade DMAP (59 mg, 0,48 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (346 mg, 1,58 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE =1:5) para obtener 109 como un aceite amarillo (290 mg, 99 %). (MS: [M+H]+ 396,2)
Etapa 3: alcohol 110
A una solución de 109 (280 mg, 0,71 mmol) en THF (20 ml) y MeOH (2 ml) se añade borohidruro de sodio (16 mg, 0,42 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se diluye con EA (50 ml), se lava con agua (20 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para obtener 110 bruto como un sólido amarillo (280 mg, 100 %). (MS: [M+H]+ 398,2)
Etapa 4: BA2
Se sigue el procedimiento para B2 mediante el uso de 110 (280 mg, 0,70 mmol), DCM (10 ml), TEA (0,3 ml, 2,1 mmol), y MsCl (0,08 ml, 1,04 mmol), se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) se obtiene BA2 como un sólido amarillo (200 mg, 68 %). (MS: [M+H]+416,2)
Preparación de BA3
A una solución de 47 (2,4 g, 6,5 mmol) en THF (25 ml) y agua (9 ml) se añade NBS (1,17 g, 6,5 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EA (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato sódico acuoso saturado, y salmuera y se concentran para obtener BA3 como un sólido amarillo (2,69 g, 100 %). (MS: [M+H]+ 416,1)
Preparación de BA4
Se sigue el procedimiento F mediante el uso de 111 (70 mg, 0,18 mmol), DCM (5 ml), y cloruro de tionilo (43 mg, 0,36 mmol) se obtiene BA4 bruto como un sólido blanco (72 mg, 100 %). (Ms : [M+H]+ 328,1)
reparac n
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para B6.
Preparación de BB1
Etapa 1: pirimidina 114
YlNsí
N NHDMB
Una mezcla de 30 (5,5 g, 33 mmol), 2,4-dimetoxibencilamina (5,5 g, 33 mmol) y carbonato potásico (4,97 g, 36 mmol) en DMF (30 ml) se agita a 50 °C durante 16 horas. Luego, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (100 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se recristaliza en EA/hexanos (1:4) para obtener 114 como un sólido blanco (9,4 g, 88 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 324,0).
Etapa 2: alquino 115
Una mezcla de 114 (9,4 g, 30 mmol), etiniltrimetilsilano (3,5 g, 36 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,1 g, 1,5 mmol), CuI (285 mg, 1,5 mmol) y TEA (6,0 g, 60 mmol) en THF (30 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla se filtra, se diluye con EA (50 ml), se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en MeOH (50 ml) y se añade K2CO3 (7,8 g, 60 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE= 1:5) para obtener 115 como un sólido (4,0 g, 49 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 270,1),
Etapa 3: éster borónico 116
A una solución de 115 en THF (20 ml) se añade CuCl (45 mg, 0,45 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,5 g, 18 mmol), Xantfos (1,3 g, 2,25 mmol), ferc-butóxido de potasio (100 mg, 0,9 mmol) y MeOH (960 mg, 30,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:3) para obtener 116 como un sólido blanco (3,5 g, 29 %). (MS: [M+H]+ 398,2).
Etapa 4: BB1
Una mezcla de 116 (1,9 g, 4,78 mmol) y peryodato de sodio (2,0 g, 9,56 mmol) en acetona (10 ml) y agua (10 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla se diluye con EA (100 ml), se lava con agua (50 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener BB1 como un sólido blanco (600 mg, 40 %). (MS: [M+H]+ 316,1) Preparación de BB2
Etapa 2: cetona 117
A una solución de AB1 (280 mg, 1,6 mmol) en acetona (5 ml) se añade óxido de manganeso (IV) activado (704 mg, 8,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 117 como un sólido amarillo (160 mg, 59%). (MS: [M+H]+ 171,0)
Etapa 3: BB2
A una solución de 117 (120 mg, 0,7 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) se añade bromo (0,07 ml, 1,4 mmol) y cloruro de aluminio (19 mg, 0,14 mmol). Después de agitara temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se diluye con EA, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:3) para obtener BB2 como un sólido amarillo (110 mg, 63 %). (MS: [M+H]+ 249,1)
Preparación de BB3
Etapa 1: éster 119
A una mezcla de NaH (2,75 g, 114 mmol) en Et<2>O (75 ml) se añade una solución de 118 (20 g, 114 mmol) y formiato de etilo (10,2 g, 138 mmol) en EtOH (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade agua (50 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se neutraliza con HCl 2 M y se extrae con éter (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 119 bruto (12 g, 52 %). (MS: [M+H]+ 203,1
Etapa 2: pirimidina 120
A una solución de 119 bruto (53,4 g, 0,26 mol) y sal hemisulfato de S-metilisotiourea (36,8 g, 0,264 mol) en agua (240 ml) se añade NaOH (15,8 g, 0,40 mol) en agua (60 ml). Después de agitar a 100 °C durante 1 hora, la mezcla se neutraliza con ácido acético. El sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua, y se seca para obtener 120 (32,6 g, 55 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,1)
Etapa 3: pirimidina 121
Una mezcla de 120 (28,8 g, 0,128 mol) en cloruro de fosforilo (240 ml) se agita bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra, se coevapora con benceno dos veces, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA: hexanos = 1:3) para obtener 121 como un aceite amarillo (29,7 g, 94 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 247,1)
Etapa 4: pirimidina 122
A una solución de 121 (2,6 g, 10 mmol) en EtOH (20 ml) se añade polvo de zinc (2,6 g, 40 mmol) y HOAc (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en EA (30 ml), se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener 122 como un aceite amarillo (1,2 g, 56%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 213,1)
Etapa 5: pirimidina 123
A una mezcla de 122 (500 mg, 2,44 mmol) y NaH (142 mg, 3,6 mmol) en DMF (5 ml) se añade 1,2-dibromoetano (900 mg, 4,8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se diluye con EA (10 ml), se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 123 como un aceite amarillo (240 mg, 41 %). (MS: [M+H]+ 239,1)
Etapa 7: alcohol 124
Preparado mediante el uso del Procedimiento D.
Etapa 7: BBS
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para B20. (MS: [M+H]+ 275,1)
Preparación de BB4
Etapa 1: alcohol A50-cfi
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para A50 mediante el uso de 48, borodeuteruro de sodio, THF, y MeOD. (MS: [M+H]+ 341,2)
Etapa 3: BB4
Se sigue el procedimiento G mediante el uso de A50-cf1 (80 mg, 0,23 mmol), DCM (5 ml) y cloruro de tionilo (55 mg, 0,47 mmol) se obtiene BB4 bruto (60 mg, 100 %). (MS: [M+H]+ 259,1)
Preparación de BB5
Etapa 1: dibromo 126
A una mezcla de 125 (2,0 g, 13,02 mmol) en f-butanol (100 ml) se añade tribromuro de piridinio (25,0 g, 78,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en EA (100 ml), se lava con salmuera (50 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 2:1) para obtener 126 como un sólido (3,5 g, 82 %). (MS: [M+H]+ 327,8)
Etapa 2: cloruro 127
A una mezcla de 126 (3,5 g, 10,7 mmol) en HOAc (50 ml) se añade polvo de Zn (7,0 g, 107 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en EA (100 ml), se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml x 3), salmuera (50 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:2) para obtener 127 como un sólido (1,3 g, 72 %). (MS: [M+H]+ 170,0)
Etapa 3: amina 128
A una mezcla de 127 (600 mg, 3,54 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (887 mg, 5,31 mmol) en n-butanol (10 ml) se añade TEA (716 mg, 7,08 mmol). Después de agitara 130 °C durante 30 minutos bajo irradiación con microondas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener 128 como un sólido blanco (700 mg, 66 %). (MS: [M+H]+ 301,1)
Etapa 4: éster 129
A una solución de 128 (700 mg, 2,33 mmol) en EtOH (10 ml) se añade H2SO4 concentrado (0,5 ml). Después de agitar a 80 °C durante 30 minutos, la mezcla se diluye con EA (100 ml), se neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lava con salmuera (30 ml x 3), se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para obtener 129 bruto (280 mg, 61 % de rendimiento). (<m>S: [M+H]+ 301,1)
Etapa 5: alcohol 130
Preparado mediante el uso del Procedimiento E.
Etapa 6: carbamato 131
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para 74.
Etapa 7: alcohol 132
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para 75.
Etapa 8: BB5
Se prepara mediante el uso esencialmente el mismo método que para B20. (MS: [M+H]+ 333,1)
Preparación de BA5-cf2
Etapa 1: ácido 133
A una solución de 112 (1,0 g, 5 mmol) en MeOH (15 ml) se añade una solución de NaOH 1 N (6 ml). Después de agitara temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y se añade HCl concentrado (0,5 ml). El sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua, y se seca para obtener 133 como un sólido amarillo (811 mg, 95 %). (MS: [M+H]+ 171,1)
Etapa 2: alcohol 113-cf2
Se sigue el procedimiento para A38 mediante el uso de 133 (1,18 g, 6,9 mmol), NMM (695 mg, 6,9 mmol), THF (20 ml), cloroformiato de isobutilo (1,13 g, 8,25 mmol), borodeuteruro de sodio (289 mg, 6,9 mmol), y agua deuterada (0,5 ml), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 113-cf2 como un sólido amarillo claro (290 mg, 25 %). (MS: [M+H]+ 159,1)
Etapa 3: BA5-cf2
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para A50. (MS: [M+H]+177,1)
Preparación de BB6
Etapa 1: aldehído 134
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para 8. (MS: [M+H]+155,0).
Etapa 1: alcohol 135
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para AA2.
Etapa 1: cetona 136
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para 8.
Etapa 1: BB6
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para BB2. (MS: [M+H]+ 261,0)
Preparación de BB7
Etapa 1: bromuro 137
A una mezcla de 113 (1,02 g, 6,53 mmol) y PPh<3>(3,4 g, 13,1 mmol) en DCM (50 ml) se añade tetrabromuro de carbono (4,3 g, 13,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se diluye con DCM, se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:20) para obtener 137 como un aceite amarillo pálido (900 mg, 63%). (MS: [M+H]+219,0)
Etapa 2: BB7
Una mezcla de 137 (255 mg, 1,16 mmol) y PPh3 (457 mg, 1,75 mmol) en tolueno (15 ml) se agita a 110 °C durante 16 horas. Luego se enfría la mezcla y se filtra para obtener BB7 como un sólido blanco (476 mg, 44 %). (MS: [M-Br]+ 401,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para BB7.
Preparación de C
Preparación de C1
Etapa 1: acetato 139
A una solución de 138 (50,0 g, 329 mmol) en DCM (250 ml) se añade anhídrido acético (37,5 ml, 399 mmol) y Py (32 ml, 79 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se añade agua (100 ml) y la mezcla se extrae con EA (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de HCl 1 N (100 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 139 bruto (60,0 g, 94 % de rendimiento). (MS: [M+H]+195,2)
Etapa 2: bromuro 140
A una suspensión de 139 (5,0 g, 25,5 mmol) y bromuro de potasio (10,0 g, 85 mmol) en agua (50 ml) se añade bromo (1,5 ml, 28,5 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, el sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua, y se seca para obtener 140 bruto como un sólido blanco (6,0 g, 87 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 274,1)
Etapa 3: C1
Una mezcla de 140 (66 g, 243 mmol) en solución acuosa de HCl 6 N (1,0 l) se agita a 90 °C durante 10 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. El sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua, y se seca para obtener C1 como un sólido blanco (50 g, 90 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 232,2)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para C1.
Preparación de C3
Etapa 1: catecol 142
A una solución de 141 (30 g, 130 mmol) en DCM (500 ml) se añade gota a gota tribromuro de boro (65,3 g, 261 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se añade MeOH (100 ml) y la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:15) para obtener 142 como un sólido (12 g, 42 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 218,2)
Etapa 2 C3
A una suspensión de 142 (4,32 g, 20 mmol) y carbonato potásico (4,14 g, 30 mmol) en acetona (20 ml) se añade gota a gota MOMCl (1,7 g, 22 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y la mezcla se extrae con EA (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:4) para obtener C3 como un aceite (2,2 g, 42 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 262,2)
Preparación de C4
Etapa 1: fenol 144
A una solución de 143 (100 g, 794 mmol) en THF (800 ml) se añade gota a gota n-BuLi (2,5 M en THF, 300 ml, 7,5 mol) a -78 °C durante 1 hora. Después de agitar durante 2 horas, se añade gota a gota borato de trimetilo (90 ml, 807 mmol) en THF (200 ml) durante 1 hora y la mezcla se agita a -78 °C durante 30 minutos antes de añadir la solución de HCl (2 N, 1,0 l) y peróxido de hidrógeno al 30 % (100 ml, 880 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade una solución saturada de tiosulfato de sodio (200 ml) y la mezcla se extrae con MTBE (800 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (300 ml x 2), se secan con sulfato de magnesio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 144 (54,9 g, 49 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 143,1)
Etapa 2: amina 145
A una solución de 144 (54,9 g, 387 mmol) en EtOH (400 ml) se añade una solución acuosa de metilamina (40 % en peso, 82,4 g, 767 mmol) y una solución acuosa de formaldehído (37 % en peso, 49 ml, 767 mmol). Después de agitara reflujo durante 2 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se tritura con éter (200 ml) y el sólido se recoge mediante filtración para obtener 145 como un sólido blanco (73,0 g, 95 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 200,2)
Etapa 3: sal de amonio 146
A una solución de 145 (73,0 g, 380 mmol) en cloroformo (900 ml) se añade MeI (380 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, el sólido se recoge mediante filtración para obtener 146 bruto como un sólido blanquecino (124 g, 95 % de rendimiento).
Etapa 4: aldehído 147
A una solución de 146 (124 g, 362 mmol) en HOAc (300 ml) y agua (300 ml) se añade HMTA (196 g, 1,4 mol) bajo reflujo. Después de agitar durante 2 horas, se añade una solución concentrada de HCl (80 ml) y la mezcla se agita durante 5 minutos, se enfría, y se extrae con MTBE (800 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (800 ml x 2), se secan con sulfato de magnesio anhidro, y se concentran para obtener 147 como un sólido blanco (46 g, 75 % de rendimiento).
Etapa 5: pivalato 148
A una solución de 147 (46 g, 271 mmol), TEA (90 ml, 649 mmol), y DMAP (1,65 g, 13,5 mmol) en DCM (500 ml) se añade cloruro de pivaloílo (39 ml, 325 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluye con DCM (200 ml), se lava con agua (100 ml x 3), se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:20) para obtener 148 como un sólido amarillo (62 g, 91 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 254,1)
Etapa 6: bromuro 149
Se sigue el procedimiento para 140 mediante el uso de 148 (10,0 g, 39,4 mmol), bromuro de potasio (32,7 g, 275 mmol), agua (100 ml), y bromo (12 ml, 236 mmol) se obtiene 149 bruto como un sólido amarillo (26,3 g, 99 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 334,1)
Etapa 7: C4
A una solución de 149 (333 mg, 1 mmol) en EtOH (5 ml) se añade una solución acuosa de NaOH (4 N, 1 ml, 4 mmol). Después de agitar a reflujo durante toda la noche, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se acidifica con una solución acuosa de HCl 6 N a pH 5, y se extrae con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener C4 bruto como un sólido amarillo (195 mg, 78 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 249,0)
Preparación de C5
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C3 para obtener C5 (MS: [M+H]+ 280,2) Preparación de C6
Etapa 1: nitroareno 152
A una suspensión 151 (2,5 g, 12,5 mmol) en DCE (20 ml) se añade nitrato de bismuto pentahidratado (7,28 g, 15 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80 °C durante toda la noche, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 152 como un sólido amarillo claro (1,19 g, 39%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 246,0)
Etapa 2: anilina 153
A una suspensión de 152 (1,19 g, 4,86 mmol) y polvo de hierro (0,82 g, 14,6 mmol) en agua (1,2 ml) se añade HOAc (2,8 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a 100 °C durante 4 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Luego se añade una solución acuosa de hidróxido de potasio (10 %, 20 ml) y la mezcla se filtra, se extrae con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 153 como un sólido blanco (0,63 g, 60 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 216,0)
Etapa 3: C6
A una solución de 153 (0,63 g, 2,92 mmol) en MeOH (24 ml), THF (1,5 ml), y agua (6,0 ml) se añade DDQ (1,99 g, 8,77 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se extrae con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener C6 como un sólido marrón (390 mg, 58 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 230,0)
Preparación de C7
A una solución de 142 (217 mg, 1 mmol) en DMF (8 ml) se añade NaH (120 mg, 3 mmol) a 0 °C y se agita a 25 °C durante 30 minutos antes de añadir clorhidrato de 4-(bromometil)piridina (252 mg, 1 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 25 °C durante toda la noche la noche, se añade MeOH (1 ml) a 0 °C y la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOTLDCM = 1:50) para obtener C7 como un sólido amarillo (100 mg, 35 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 308,1)
Etapa 1: aldehido 154
A una solución de A43 (200 mg, 0,87 mmol) en THF (3 ml) se añade C3 (190 mg, 0,73 mmol), PPh<3>(455 mg, 1,74 mmol), y DIAD (351 mg, 1,74 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 30 °C durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener 154 como un sólido amarillo (100 mg, 29%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 473,1)
Etapa 2: C8
A una solución de 154 (50 mg, 0,11 mmol) en DCM (4 ml) se añade gota a gota TFA (0,4 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se basifica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua (3 ml), y se seca a C8 bruto como un sólido amarillo (23 mg, 50 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 429,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para C8.
Preparación de C11
Una solución de 155 (52 mg, 0,2 mmol), HMTA (56 mg, 0,4 mmol) y TFA (1 ml)se agita a 70 °C durante 3 horas. Luego, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en EA (10 ml), se lava con solución acuosa saturada de carbonato sódico (10 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM) para obtener C11 como un sólido amarillo (10 mg, 17 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 286,3)
Preparación de C12
Etapa 1: alcohol 157
Se sigue el procedimiento C mediante el uso de 156 (2,0 g, 9,3 mmol), MeOH (10 ml) y borohidruro de sodio (0,2 g, 5,3 mmol), se diluye la mezcla de reacción con EA (50 ml), se lava con agua (50 ml) y salmuera (20 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener 157 como un sólido amarillo (2 g, 100 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 215,1)
Etapa 2: fenol 158
Una solución de 157 (0,5 g, 2,3 mmol), DCM (5 ml), trietilsilano (0,7 ml, 4,6 mmol), y TFA (1 ml) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 158 como un aceite amarillo (0,3 g, 60 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 201,2)
Etapa 3: C12
Una solución de 158 (0,1 g, 0,5 mmol), TFA (3 ml), y HMTA (0,14 g, 1,0 mmol) se agita a 105 °C durante 30 minutos y luego se diluye con EA (100 ml), se lava con solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml x 2), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener C12 como un aceite amarillo (30 mg, 30 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,2) Preparación de C13
Etapa 1: cetona 160
Una mezcla de 159 (5,0 g, 26,7 mmol) y cloruro de acetilo (10,5 g, 134 mmol) se agita a 60 °C durante 1 hora antes de añadir cloruro de aluminio (5,4 g, 40,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 160 °C durante 2 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml), y se extrae con EA (50 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran a 160 bruto como un sólido blanquecino (5,5 g, 90 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,0) Etapa 2: acetato 161
A una solución de 160 (3,0 g, 13,1 mmol) y TEA (2,6 g, 26,2 mmol) en DCM (30 ml) se añade gota a gota cloruro de acetilo (1,54 g, 19,6 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrae con EA (50 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 161 como un sólido blanquecino (3,3 g, 93 % de rendimiento).
Etapa 3: bromuro 162
A una solución de 161 (2,0 g, 7,4 mmol) en tetracloruro de carbono (115 ml) se añade NBS (2,6 g, 14,7 mmol) y AIBN (200 mg, 1,2 mmol). Después de agitar a 90 °C durante 16 horas, la mezcla se enfría, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 162 como un sólido blanquecino (3,0 g, 94 % de rendimiento).
Etapa 4: C13
A una solución de 162 (3,0 g, 6,9 mmol) en EtOH (30 ml) se añade gota a gota una solución de nitrato de plata (5,9 g, 34,9 mmol) en agua (20 ml). Después de agitar a 75 °C durante 16 horas, la mezcla se extrae con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:8) para obtener C13 como un sólido blanquecino (0,6 g, 94 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 243,0)
Preparación de C14
A una solución de 163 (230 mg, 1,0 mmol) y Py (0,25 ml, 3,1 mmol) en DCM (5 ml) se añade gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (338 mg, 1,2 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (MeOH:DCM = 1:20) para obtener C14 como un sólido amarillo (303 mg, 84 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 362,0)
Preparación de C15
Etapa 1: cloruro de sulfonilo 165
A ácido clorosulfónico (4,1 g, 35,2 mmol) se añade 164 (1,0 g, 7,04 mmol) en porciones. Después de agitara 100 °C durante 16 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua helada (100 ml), y se extrae con EA (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 165 como un sólido amarillo (100 mg, 6%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 241,0)
Etapa 2: alcohol 166
Se sigue el Procedimiento C mediante el uso de 163 (671 mg, 2,92 mmol), MeOH (3 ml), y borohidruro de sodio (220 mg, 5,84 mmol), se trata con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml) y agua (5 ml), se extrae con EA (30 ml x 3), se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE =1:3 a 1:2) se obtiene 166 como un sólido amarillo pálido (550 mg, 81 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 232,0)
Etapa 3: sulfonamida 167
A una solución de 165 (100 mg, 0,41 mmol) en Py (2 ml), se añade 166 (230 mg, 1,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se acidifica con solución de HCl 1 N a pH 7 y se extrae con EA (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 167 como un sólido amarillo (130 mg, 72 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 436,0)
Etapa 4: alcohol 168
A una solución de 167 (130 mg, 0,30 mmol) en EtOH (2 ml) se añade HCl (4 M en 1,4-dioxano, 2 ml, 8,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80 °C durante 2 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se basifica con una solución acuosa de NaOH 1 N a pH 9, y se extrae con EA (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener 168 como un sólido amarillo pálido (100 mg, 85 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 394,0)
Etapa 5: C15
A una solución de 168 (100 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 ml) y DCM (5 ml) se añade óxido de manganeso (IV) activado (376 mg, 4,33 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y se concentra para obtener C15 como un sólido amarillo (80 mg, 81 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 392,0)
Preparación de C16
Etapa 1: fenol 169
A una solución de 152 (2,5 g, 10,2 mmol) en DCM (30 ml) se añade gota a gota tribromuro de boro (3,0 ml, 30,5 mmol) a -78 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade MeOH (2 ml) a 0 °C y la mezcla se extrae con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:100) para obtener 169 como un sólido amarillo (2,3 g, 98 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 233,0)
Etapa 2: éter bencílico 170
A una solución de 169 (2,3 g, 9,91 mmol) en DMF (20 ml) se añade carbonato potásico (4,11 g, 29,7 mmol) y bromuro de bencilo (1,4 ml, 11,9 mmol). Después de agitar a 80 °C durante toda la noche, la mezcla se enfría a temperatura ambiente seguido de la adición de EA (40 ml) y agua (20 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EA (40 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:100) para obtener 170 como un sólido amarillo (2,7 g, 85 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 323,2)
Etapa 3: anilina 171
A una mezcla de 170 (1,7 g, 5,28 mmol) en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml) y EtOH (20 ml) se añade polvo de hierro (1,8 g, 31,66 mmol). Después de agitar a 90 °C durante toda la noche, la mezcla se filtra, y se extrae con EA (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:100) para obtener 171 como un sólido blanco (1,1 g, 71 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 293,2)
Etapa 4: aldehído 172
A una solución de 171 (1,1 g, 3,76 mmol) en THF (25 ml), MeOH (5 ml), y agua (1 ml) se añade DDQ (2,6 g, 11,3 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se extrae con Ea (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 172 como un sólido marrón (1,1 g, 95%de rendimiento).(MS: [M+H]+ 307,2)
Etapa 5: C16
A una solución de 172 (700 mg, 2,29 mmol) y Py (0,7 ml, 9,15 mmol) en DCM (10 ml) se añade 165 (660 mg, 2,74 mmol) a 0 °C. Después de agitara temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:100) para obtener C16 como un sólido gris (430 mg, 37 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 511,4)
Preparación de C17
A una solución de 173 (1,0 g, 7,2 mmol) en DCM (20 ml) se añade una solución de TiCl4 (1 M, 15 ml, 15,0 mmol) a 78 °C. Después de agitar durante 10 minutos, se añade diclorometilmetiléter (1,1 ml, 12,2 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, la mezcla se vierte sobre hielo y el sólido se recoge mediante filtración, se lava con EA y éter, y se seca para obtener C17 bruto como un polvo marrón (131 mg, 11 % de rendimiento).
Preparación de C18
Etapa 1: indolina 175
A una mezcla de 174 (5,0 g, 25,5 mmol) en HOAc (10 ml) se añade cianoborohidruro de sodio (4,8 g, 76,5 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se vierte lentamente en una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se extrae con EA (50 ml x 6). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 175 como un sólido blanco (3,5 g, 69 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 198,0) Etapa 2: indolina 176
A una mezcla de 175 (880 mg, 4,4 mmol), cloruro de 4-metoxibencilo (835 mg, 5,3 mmol) en DMF (8 ml) se añade carbonato potásico (920 mg, 6,6 mmol) y yoduro de sodio (88 mg, 0,6 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 16 horas, la mezcla se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrae con EA (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:30) para obtener 176 como un aceite incoloro (1,2 g, 85 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 318,0)
Etapa 3: aldehído 177
“N'i'''SslA-Br
pr.iB
A una mezcla de 176 (1,2 g, 3,8 mmol) en DMF (10 ml) se añade gota a gota cloruro de fosforilo (867 mg, 5,7 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50 °C durante 1 hora, la mezcla se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrae con EA (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 177 como un aceite amarillo claro (1,2 g, 91 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 346,0)
Etapa 4: indolina 178
A una solución de 177 (1,0 g, 2,9 mmol) en DCM (5 ml) se añade TFA (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 178 como un sólido blanquecino (600 mg, 92 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 226,0) Etapa 5: C18
A una solución de 178 (800 mg, 3,5 mmol) en DCM (8 ml) se añade óxido de manganeso (IV) activado (1,2 g, 14,1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se filtra y se concentra para obtener C18 bruto como un sólido blanco (700 mg, 87 % de rendimiento). (mS: [M+H]+ 224,0)
Preparación de C19
A una solución de C5 (100 mg, 0,36 mmol) en DMF (5 ml) se añade B15 (100 mg, 0,43 mmol) y carbonato potásico (99,4 mg, 0,72 mmol). Después de agitar a 50 °C durante 2 horas, la mezcla se diluye con EA (10 ml), se lava con solución acuosa de cloruro de litio (10 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener C19 como un sólido blanco (120 mg, 86 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 487,3)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para C19 a partir de B26, B27, B28 y B29, respectivamente, con la opción de retirar el grupo MOMO mediante el uso de esencialmente el mismo método que para C8.
Preparación de C24
Etapa 1: cetona 180
A una solución de 179 (260 mg, 1,5 mmol) en DMF (4 ml) se añade tributil(1-etoxivinil)estaño (543 mg, 1,5 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0,15 mmol). Después de agitar a 100 °C durante 16 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener 180 como un sólido marrón (30 mg, 15%de rendimiento). (MS: [M+H]+138,1)
Etapa 2: alcohol 181
Se sigue el Procedimiento C mediante el uso de 180 (137 mg, 1,0 mmol), MeOH, y borohidruro de sodio (19 mg, 0,5 mmol), se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:30) para obtener 181 como un sólido blanco (100 mg, 73 % de rendimiento). (MS: [M+H]+140,2)
Etapa 3: C24
A una mezcla de C3 (130 mg, 0,5 mmol), 181 (70 mg, 0,5 mmol), y PPh<3>(262 mg, 1,0 mmol) en THF se añade DIAD (200 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:30) para obtener C24 como un sólido blanco (60 mg, 32 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 383,3)
Preparación de C25
Una mezcla de 182 (113 mg, 0,44 mmol), C1 (50 mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (143 mg, 0,44 mmol) en MeCN (2 ml) se agita a 70 °C durante 1,5 horas. Luego, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con DCM (10 ml), se lava con agua (10 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener C25 bruto como un sólido marrón (80 mg, 56%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 330,1)
Preparación de C26
Etapa 1: ácido 184
A una solución de 183 (25 g, 114 mmol) en ácido sulfúrico (228 ml) se añade nitrato de potasio (11,5 g, 114 mmol) a 0 °C durante 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se vierte sobre hielo y el sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua, se seca y se purifica mediante prep-HPLC (agua/MeOH con TFA al 0,1 %, de 35 % a 60 %) para obtener 184 como un sólido blanco (5,6 g, 52 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 265,2)
Etapa 2: éster 185
A una solución de 184 (5,5 g, 20,9 mmol) en MeOH (50 ml) se añade gota a gota cloruro de tionilo (5 g, 42 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 120 °C durante 4 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:4) para obtener 185 como un sólido blanco (4,0 g, 70 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 279,1)
Etapa 3: anilina 186
Una mezcla de 185 (55 mg, 0,2 mmol), ferc-butilamina (29,2 mg, 0,4 mmol), y Py (1 ml) se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego, la mezcla se diluye con EA (20 ml), se lava con solución de HCl 1 N (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 186 bruto como un sólido amarillo (30 mg, 45 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 332,1)
Etapa 4: anilina 187
A una solución de 186 bruto (4,0 g, 12,1 mmol) en MeOH (20 ml) se añade ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a 0 °C. Después de agitar a 100 °C durante 16 horas, la mezcla se diluye con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se extrae con EA (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 187 bruto como un sólido marrón (3,0 g, 91 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 276,2)
Etapa 5: éster 188
Una mezcla de 187 (3,0 g, 11 mmol), polvo de hierro (3,0 g, 55 mmol), solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y EtOH (10 ml) se agita a 80 °C durante 1,5 horas. Luego, la mezcla se filtra, se diluye con agua y se extrae con Ea (50 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 188 bruto como un sólido marrón (2,4 g, 92 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 246,1) Etapa 6: benzotriazol 189
A una solución de 188 bruto (2,0 g, 8,20 mmol) en MeOH se le añade HCl 1 N (120 ml) y nitrito de sodio (622 mg, 9,0 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y la mezcla se extrae con EA (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran para obtener 189 bruto como un sólido marrón (1,5 g, 83 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 256,2)
Etapa 7: alcohol 190
Se sigue el Procedimiento E mediante el uso de 189 (1,0 g, 3,92 mmol), THF (10 ml), y LAH (300 mg, 8,0 mmol), se inactiva la reacción con agua (10 ml), se acidifica la mezcla con una solución de HCl 6 N a pH 3, se extrae con THF (30 ml x 3), se seca las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener 190 bruto como un sólido marrón (700 mg, 79 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 229,1)
Etapa 8: C26
Una mezcla de 190 (700 mg, 3,08 mmol), PDC (1,27 g, 3,39 mmol) en acetona (20 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:2) para obtener C26 como un sólido gris (200 mg, 29 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 227,2) Preparación de C27
Preparado esencialmente mediante los mismos métodos que para C8 para obtener C27 como un sólido blanquecino. (MS: [M+H]+ 323,9)
Preparación de C28
Etapa 1: catecol 193
A una solución de 192 (322 mg, 1,75 mmol) en DCM (2 ml) se añade tribromuro de boro (1 M en DCM, 4 ml, 4 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añade agua (0,5 ml). La capa orgánica se lava con agua (2 ml) y salmuera (2 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 193 bruto (280 mg, 99 % de rendimiento).
Etapa 2: fenol 194
A una mezcla de 193 bruto (34 mg) y carbonato potásico (45 mg, 0,33 mmol) en acetona (2 ml) se añade bromuro de bencilo (0,03 ml, 0,24 mmol). Después de agitar durante toda la noche, se añaden agua (1 ml) y EA (10 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (2 ml) y salmuera (2 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA: hexanos = 1:3) para obtener 194 como un sólido blanco (30 mg, 55 % de rendimiento).
Etapa 3: éter metílico 195
A una mezcla de 194 (13 mg, 0,05 mmol) y carbonato potásico (11 mg, 0,08 mmol) en acetona (1,5 ml) se añade sulfato de dimetilo (0,015 ml, 0,16 mmol). Después de agitar a reflujo durante 2 horas y enfriar de nuevo a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y luego se añade EA (10 ml). La capa orgánica se lava con una solución acuosa de cloruro de amonio al 5 % (2 ml), agua (5 ml), y salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener 195 bruto (15 mg, 99 % de rendimiento).
Etapa 4: C28
A una solución de 195 (15 mg, 0,058 mmol) en MeOH (1,0 ml) se añade Pd/C (20 % en peso, 3 mg). Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA/hexanos = 1:3) para obtener C28 como un sólido blanco (8 mg, 81%de rendimiento). (MS: [M+H]+171,2).
Preparación de C29
Etapa 1: éter bencílico 196
A una mezcla de C1 (230 mg, 1,0 mmol) y carbonato potásico (180 mg, 1,3 mmol) en DMF (1,0 ml) se añade bromuro de bencilo (0,125 ml, 1,15 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 1,5 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añaden agua (2 ml) y EA (10 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 196 bruto (300 mg, 94 % de rendimiento).
Etapa 2: alcohol 197
Se sigue el Procedimiento C mediante el uso de 196 bruto (300 mg, 0,94 mmol), THF (1,5 ml), agua (0,3 ml) y borohidruro de sodio (20 mg, 0,54 mmol), se diluye la mezcla de reacción con EA (15 ml), se lava con salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 197 bruto (286 mg, 95 % de rendimiento).
Etapa 3: éter bencílico 198
A una mezcla de NaH (53 mg, 1,33 mmol) en THF (1 ml) se anade una solución de 197 (286 mg, 0,89 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 30 min, se añade bromuro de bencilo (0,14 ml, 1,15 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se enfría a 0 °C y se añade una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml). Luego, la mezcla se extrae con EA (10 ml) y la capa orgánica se lava con salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (EA: hexanos = 1:10) para obtener 198 como un sólido blanco (330 mg, 91 % de rendimiento).
Etapa 4: trifluoruro 199
Una mezcla de 198 (52 mg, 0,125 mmol), trifluoroacetato de sodio (51 mg, 0,38 mmol) y CuI (48 mg, 0,25 mmol) en DMF (1 ml) y dimetilacetamida (0,5 ml) se agita a 152 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden agua (2 ml) y EA (15 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 199 bruto (50 mg).
Etapa 5: alcohol 200
Una solución de 199 bruto (10 mg) y Pd/C (30 % en peso, 1,5 mg) en MeOH (1,0 ml) y THF (0,2 ml) se agita a 50 °C bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Luego, la mezcla se purifica mediante prep-TLC (EA: hexanos = 1:2) para obtener 200 como un sólido blanco (5 mg, 89 % de rendimiento para dos etapas). (MS: [M+H]+ 223,0) Etapa 6: C29
Se sigue el Procedimiento G mediante el uso de 200 (5 mg, 0,022 mmol), DCM (1,0 ml), DMP (15 mg, 0,045 mmol), y agua (0,6 pl, 0,045 mmol), se hace reaccionar durante 30 minutos y luego añade EA (5 ml), se lava con salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener C29 bruto (1,2 mg, 24 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 221,1)
Preparación de C30
Una mezcla de NaH (95 mg, 2,4 mmol) en DMSO (1 ml) se agita durante 10 minutos antes de añadir una solución de 142 (235 mg, 1,1 mmol) en DMSO (1 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añade gota a gota bromuro de propargilo (0,13 ml, 1,2 mmol) y la mezcla se agita durante toda la noche antes de añadir agua helada (0,5 ml) a 0 °C. Luego, la mezcla se extrae con EA (5 ml), y la capa orgánica se lava con agua (1 ml) y salmuera (1 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA: hexanos = 1:3) para obtener C30 como un sólido blanco (180 mg, 65 % de rendimiento). (MS: [M-1]- 253,2) Preparación de C31
Etapa 1: alcohol 202
Siga el Procedimiento C mediante el uso de 201 (3,0 g, 8,8 mmol), MeOH (30 ml) y borohidruro de sodio (0,57 g, 15 mmol), se inactiva con cloruro de amonio saturado (50 ml) y se diluye con EA (200 ml), se lava con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 202 (2,9 g, 99 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 343,0)
Etapa 2: cianuro 203
Una mezcla de 202 (1,37 g, 4,0 mmol) y CuCN (0,39 g, 4,4 mmol) en DMF (10 ml) se agita a 85 °C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EA (50 ml), se filtra, se lava con bicarbonato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (EA: hexanos = 1:3) para obtener 203 como un sólido blanco (0,57 g, 59 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 242,2)
Etapa 3: tetrazol 204
Una mezcla de 203 (0,12 g, 0,5 mmol), cloruro de amonio (0,11 g, 4 mmol) y azida sódica en DMF (2 ml) se agita a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EA (10 ml) y HCl 1 N (4 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 204 bruto (96 mg, 67 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 285,2) Etapa 4: C31
Se sigue el Procedimiento G mediante el uso de 204 (29 mg, 0,1 mmol), DCM (1,0 ml), y DMP (64 mg, 0,15 mmol) para obtener C31 (30 mg, 99 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 283,2)
Preparación de C32
Una solución de C1 (200 mg, 0,87 mmol) y (trifenilfosforaniliden)acetaldehido (264 mg, 0,87 mmol) en tolueno (5 ml) se agita a 80 °C durante toda la noche. Luego, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (EA: hexanos = 7:10) para obtener C32 como un sólido amarillo (5 mg, 2 % de rendimiento).
Preparación de C33
A una solución de 205 (100 mg, 0,52 mmol) en THF (2 ml) se añade complejo de borano y tetrahidrofurano (1,0 M, 1,57 ml, 1,57 mmol) a 0 °C. Después de agitara temperatura ambiente durante toda la noche, se añade agua (1 ml), la mezcla se diluye con EA (10 ml). La capa orgánica se lava con HCl 1 N (5 ml) y salmuera (5 ml * 3), se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra. A continuación, siga el Procedimiento G mediante el uso de la mitad del residuo obtenido anteriormente, DCM (2,0 ml), y DMP (250 mg, 0,6 mmol) para obtener C32 como un sólido blanco (36 mg, 79 % de rendimiento para dos etapas). (MS: [M+H]+176,2).
Preparación de C34
Una mezcla de 206 (147 mg, 1 mmol) y ácido polifosfórico (2,11 g) en cloroformo (0,1 ml) se agita a 80 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade lentamente bicarbonato sódico saturado (200 ml) y la mezcla se extrae con EA (300 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150 ml * 3), se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran para obtener C34 como un sólido amarillo (75 mg, 4,2 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 179,2)
Preparación de C35
Etapa 1: éster 208
A una solución de 207 (5,0 g, 21,6 mmol) en MeOH (50 ml) se añade cloruro de tionilo (7,7 g, 64,9 mmol, 4,7 ml) a 0 °C. Después de agitar a 80 °C durante 2 horas, la mezcla se concentra y el residuo se disuelve en DCM (200 ml), se lava con solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener 208 bruto como un aceite amarillo (4,80 g, 91 % de rendimiento).
Etapa 2: cloruro de sulfonilo 209
Una mezcla de 208 (500 mg, 2,04 mmol) y ácido clorosulfónico (1,19 g, 10,2 mmol, 0,68 ml) se agita a 60 °C durante 12 horas, la mezcla se diluye con DCM (10 ml), se lava con agua (3 ml * 3) y salmuera (3 ml * 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante prep-TLC (EA:PE = 1:3) para proporcionar 209 como un sólido blanco (500 mg, 71 % de rendimiento).
Etapa 3: sulfuro de metilo 210
A una solución de 209 (2,0 g, 5,82 mmol) en tolueno (20 ml) se añade PPh<3>(4,58 g, 17,5 mmol) en tolueno (20 ml) a 0 °C. Después de agitar a 15 °C durante 2 horas, se añaden TEA (1,77 g, 17,5 mmol, 2,4 ml) y yoduro de metilo (2,48 g, 17,5 mmol, 1,1 ml) y la mezcla se agita a 15 °C durante otros 30 minutos antes de concentrar y purificar mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10 a 1:5) para obtener 210 como un sólido blanco (1,69 g, 30 % de rendimiento).
Etapa 4: alcohol 211
Se sigue el Procedimiento E mediante el uso de 210 (500 mg, 1,72 mmol), THF (10 ml) y LAH (98 mg, 2,58 mmol), se hace reaccionar a -20 °C para obtener 211 como un sólido blanco (400 mg, 88 % de rendimiento).
Etapa 5: aldehído 212
Se sigue el procedimiento para 8 mediante el uso de 211 (350 mg, 1,33 mmol), DCM (5 ml), óxido de manganeso (IV) activado (1,16 g, 13,3 mmol), se hace reaccionar a 15 °C durante 12 horas para obtener 212 bruto como un sólido color amarillo (320 mg, 92 % de rendimiento).
Etapa 6: C35
A una solución de 212 (320 mg, 1,23 mmol) en DCM (5 ml) se añade tribromuro de boro (308 mg, 1,23 mmol, 0,12 ml) a -40 °C. Después de agitar a 15 °C durante 12 horas, se añade MeOH y la mezcla se lava con carbonato sódico saturado (20 ml x 3). La solución acuosa se ajusta con HCl 1 N a pH 4-5, y luego se extrae con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran para obtener C35 como un sólido blanco (130 mg, 43 % de rendimiento).
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para C19.
Preparación de CB1
A una solución de C3 (200 mg, 1,2 mmol) y ácido 5-quinolinilborónico (200 mg, 1,5 mmol) en DCM (30 ml) se añade Cu(OAc<)2>(130 mg, 1,03 mmol) y TÉ (300 mg, 3,11 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de oxígeno durante 2 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10 a 1:3) para obtener CB1 (85 mg, 29 %) como un aceite incoloro. (MS: [M+H]+ 388,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para C36.
Preparación de CB6
Etapa 1: fenol 214
A una mezcla de 213 (2,0 g, 8,23 mmol) y ácido acetohidroxámico (2,47 g, 32,9 mmol) en DMSO (10 ml) se añade carbonato potásico (5,69 g, 41,2 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 16 horas, la mezcla se diluye con EA (150 ml), se lava con salmuera (50 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA: PE = 1:5) para obtener 214 como un sólido blanco (1,3 g, 66 %). (MS: [M+H]+ 240,9)
Etapa 2: CB6
Una mezcla de 214 (1,3 g, 5,39 mmol), TFA (20 ml) y HMTA (1,51 g, 10,8 mmol) se agita a 70 °C durante 30 minutos. Luego, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = = 1:3) para obtener CB6 como un sólido blanco (1,1 g, 76 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 268,9)
Preparación de CB7
Etapa 1: alcohol 215
A una solución de 156 (1,0 g, 4,65 mmol) en THF (20 ml) se añade MeMgBr (1 M en THF, 14 ml, 14,0 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se añade agua (20 ml) y la mezcla se extrae con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:15) para obtener215 como un sólido amarillo (1,0 g, 93 %). (MS: [M+H]+ 232,8)
Etapa 2: fenol 216
A una solución de 215 (1,0 g, 4,32 mmol) en DCM (10 ml) se añade trietilsilano (1,5 ml, 9,5 mmol) y TFA (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 216 como un aceite (0,9 g, 97 %). (MS:
[M+H]+216,7)
Etapa 3: CB7
A una solución de 216 (900 mg, 4,19 mmol) en TFA (30 ml) se añade HMFA (1,4 g, 10,3 mmol). Después de agitar a 70 °C durante 2 horas, se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc (100 ml x 3). La capas orgánicas combinadas se secan, se concentran y se purifican por cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener CB7 como un aceite (150 mg, 15 %). (MS: [M+H]+ 243,2) Preparación de CB8
Etapa 1: alcohol 218
A una solución de 217 (214 mg, 1,0 mmol) en THF se añade trimetil(trifluorometil)silano (170 mg, 1,2 mmol) a 0 °C seguido de TBAF (107 mg, 0,41 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añade agua y la mezcla se extrae con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran y purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE 100 %) para obtener 218 como un aceite (170 mg, 62 %). (MS: [M+H]+ 285,0)
Etapa 2: fenol 219
A una solución de 218 (660 mg, 2,32 mmol) en DCM (20 ml) se añade lentamente tribromuro de boro (580 mg, 2,32 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añade HCl 1 N y la mezcla se extrae con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:20) para obtener 219 como un aceite. (480 mg, 77 %). (MS:
[M+H]+ 269,0)
A una solución de 219 (480 mg, 1,77 mmol), Py (0,15 ml, 1,77 mmol) en tolueno se añade cloruro de tionilo (0,25 ml, 3,54 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y se reparte entre DCM y una solución acuosa de HCl 1 N. La capa orgánica se lava con agua, se seca, se filtra, y se concentra para obtener 220 como un aceite (500 mg, 98 %). (MS: [M+H]+ 287,0)
Etapa 4: fenol 221
A una solución de 220 (500 mg, 1,736 mmol) en THF (20 ml), se añade borohidruro de sodio (131 mg, 3,47 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añade HCl 1 N y la mezcla se extrae con EA, se seca y se concentra para obtener 221 como un aceite (360 mg, 82 %). (MS: [M+H]+ 255,1)
Etapa 5: CB8
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C11. (MS: [M+H]+ 283,0)
Preparación de CB9
A una solución de 141 (231 mg, 1,0 mmol) y 222 (200 mg, 1,2 mmol) en DMF (15 ml) se añade ferc-butóxido de potasio (135 mg, 1,2 mmol). Después de agitar a 100 °C durante 8 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:3) para obtener CB9 como un sólido amarillo (175 mg, 54 %). (MS: [M+H]+ 383,2)
Preparación de CB10
Etapa 1: yoduro 224
A una solución de 223 (300 mg, 1,34 mmol) en DMF (5 ml) se añade hidróxido de potasio (98 mg, 1,74 mmol) seguido de yodo (408 mg, 1,61 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluye con EA (100 ml), se lava con salmuera (30 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:3) para obtener 224 como un sólido blanco (310 mg, 66 %). (MS: [M+H]+ 349,9)
Etapa 2: yoduro 225
A una solución de 224 (300 mg, 0,85 mmol) en THF (10 ml) se añade NaH (51 mg, 1,29 mmol) y se agita durante 10 minutos antes de añadir cloruro de triisopropilsililo (198 mg, 1,03 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añaden una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y EA (100 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (30 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 225 como un sólido blanco (400 mg, 92 %). (MS: [M+H]+ 506,0)
Etapa 3: CB10
A una mezcla de 225 (200 mg, 0,39 mmol), 226 (118 mg, 0,39 mmol), y carbonato sódico (83,7 mg, 0,79 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml) se añade Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,07 mmol). Después de agitar a 90 °C durante 2 horas, la mezcla se diluye con EA (50 ml), se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:3) para obtener CB10 como un sólido blanco (87 mg, 40 %). (MS: [M+H]+ 553,2) Preparación de CB11
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C18. (MS: [M+H]+ 362,0)
Preparación de CB12
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para CB10. (MS: [M+H]+ 533,1)
Preparación de D
Preparación de D1
A una mezcla de 233 (20 g, 171 mmol) y carbonato potásico (47,3 g, 342 mmol) en DMF (100 ml) se añade gota a gota Mel (32 ml, 513 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se concentra y el residuo se reparte entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La capa acuosa se extrae con DCM (60 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM) para obtener D1 como un sólido blanquecino (10 g, 50 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 132,2)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para D1.
Preparación D3
A una solución de 234 (500 mg, 4,9 mmol) y TEA (1,1 ml, 7,4 mmol) en EtOH (10 ml) se añade 2-bromoacetato de etilo (814 mg, 4,9 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 2 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (5 ml) y EA (100 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (10 ml x 3), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra para obtener D3 como un sólido blanco (77 mg, 7 % de rendimiento) El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para D3.
Preparación de D5
Etapa 1: éster 237
A una solución de 236 (30 g, 218 mmol) en EtOH (300 ml) se añade carbonato sódico (25 g, 237 mmol) y 2-mercaptoacetato de etilo (31 ml, 283 mmol). Después de agitar a 90 °C durante 2,5 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade agua (500 ml). El sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua, y se seca para obtener 237 como un sólido amarillo (45 g, 94%de rendimiento). (MS:[M+H]+ 223,3)
Etapa 2: ácido 238
A una solución de 237 (20,0 g, 90,1 mmol) en EtOH (500 ml) y agua (500 ml) se añade NaOH (7,2 g, 180 mmol) en porciones. Después de agitar a 70 °C durante 45 minutos, la mezcla se enfría a 0 °C y se acidifica con HCl concentrado a pH 5. Luego se recoge el sólido amarillo mediante filtración y se seca para obtener 238 (17 g, 98 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 195,2)
Etapa 3: D5
Una solución de 238 (17 g, 87 mmol) en ácido fosfórico (150 ml, solución acuosa al 85 %) se agita a 100 °C durante 45 minutos. Luego, se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a temperatura ambiente para ajustar el pH a 8. El sólido se recoge mediante filtración y se lava con EtOH (100 ml x 2) para obtener D5 como un sólido naranja (9,0 g, 54 % de rendimiento). (MS: [M+H]+152,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para D5 excepto que se usó DMF como el solvente para la primera etapa.
Preparación D10
Una solución de 239 (0,76 g, 10 mmol), 2-cloroacetato de etilo (2,1 ml, 20 mmol), y acetato de sodio en EtOH (100 ml) se agita a 60 °C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recoge para obtener D10 como un sólido blanco (0,65 g, 55 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 117,2)
Preparación de DA1
Etapa 1: ácido 241
Una mezcla de 240 (1,0 g, 10 mmol) y NaOH (0,8 g, 2,0 mmol) en EtOH (20 ml) se agita a 80 °C durante 1 hora antes de añadir ácido cloroacético (1,03 g, 1,1 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 2 horas, la mezcla se concentra, y se añade HCl concentrado (4 ml). Luego la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de concentrar para obtener 241 como un sólido amarillo (2,5 g, 100%). (MS: [M+H]+159,1)
Etapa 2: DA1
A una solución de 241 (1,0 g, 6,3 mmol) en Py (10 ml) se añade anhídrido acético (3 ml). Después de agitar a 55 °C durante 40 minutos, la mezcla se diluye con eA (100 ml), se lava con agua (40 ml-3), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:2) para obtener DA1 como un sólido amarillo (150 mg, 17 %). (MS: [M+H]+141,1)
Preparación de DB1
A una mezcla de 242 (500 mg, 4,81 mmol) y acetato de sodio (1,97 g, 24,1 mmol) en EtOH (20 ml) se añade 2-cloroacetato de etilo (1,17 g, 9,62 mmol). Después de agitara 60 °C durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener DB1 como un sólido blanco (619 mg, 90 %). (MS: [M+H]+ 145,0)
Preparación de DB2
Etapa 1: nitrosotiourea 242
A una mezcla de 242 (1,04 g, 10 mmol) y nitrito de sodio (696 mg, 10,1 mmol) en DCM (10 ml) se añade HCl 0,1 N (20 ml, 200 mmol). Después de agitar de -10 °C a 5 °C durante 4 horas, la mezcla se extrae con DCM (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:30) para obtener 243 como un aceite amarillo (224 mg, 17 %). (MS: [M+H]+ 134,0)
Etapa 2: tiourea 244
A una mezcla de 243 (224 mg, 1,66 mmol) en MeCN (3 ml) se añade etilamina (225 mg, 5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 244 como un sólido (90 mg, 46 %). (MS: [M+H]+119,0) Etapa 3: DB2
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para DB1. (MS: [M+H]+159,2)
Preparación de DB3
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para DB2. (MS: [M+H]+173,2)
Preparación de E
Preparación de E1
A una solución de C1 (100 mg, 0,43 mmol) en EtOH (5 ml) se añade D1 (57 mg, 0,43 mmol) y piperidina (37 mg, 0,43 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 4 horas, el sólido se recoge mediante filtración y se lava con EtOH. La recristalización en EtOH obtiene E1 (32 mg, 21 % de rendimiento) como un sólido amarillo. (MS: [M+H]+ 344,2) Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para E1.
Preparación de E12
Etapa 1: éter 246
A una solución de E1 (200 mg, 0,58 mmol) en MeCN (5 ml) se añade 182 (104 mg, 0,58 mmol) y carbonato de cesio (474 mg, 1,46 mmol). Después de agitar a 70 °C durante 3 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 0:100 a 1:200) para obtener 246 como un sólido amarillo (100 mg, 39 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 442,1)
Etapa 2: E12
A una solución de 246 (200 mg, 0,45 mmol) y TEA (0,3 ml, 2,26 mmol) en DCM (10 ml) se añade gota a gota cloruro de acetilo (0,06 ml, 0,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, se añade agua y el sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua, y se seca para obtener E12 bruto como un sólido amarillo (170 mg, 78 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 484,2)
Preparación de E13
A una solución de 246 (100 mg, 0,23 mmol) en DCM (10 ml) se añade gota a gota tribromuro de boro (180 mg, 0,7 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añade agua (2 ml) a 0 °C. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a E13 bruto como un sólido amarillo (80 mg, 52 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 428,1)
Preparación de E14
Una mezcla de E2 (200 mg, 0,53 mmol), DMF (3 ml), carbonato potásico (148 mg, 1,07 mmol) y bromuro de propargilo (0,1 ml, 1,04 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la mezcla se diluye con agua (10 ml) y se extrae con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran a E14 bruto como un sólido amarillo (228 mg, 100 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+412,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para E14.
A E2 (55 mg, 0,1 mmol), 247 (22 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (58 mg, 0,2 mmol) en THF (3 ml), se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se añade DIAD (44 mg, 0,2 mmol) a -5 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:100) para obtener E20 como un sólido amarillo (35 mg, 45 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 480,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para E20.
Preparación de E23
Etapa 1: éter 248
A una solución de B20 (100 mg, 0,27 mmol) y E2 (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (5 ml) se añade carbonato potásico (74,4 mg, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener 248 como un sólido amarillo (150 mg, 86 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 651,1)
Etapa 2: E23
A una solución de 248 (150 mg, 0,23 mmol) en DCM (4 ml) se añade gota a gota TFA (2 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentra y se tritura con MeOH (5 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener E23 como un sólido amarillo claro (78 mg, 67 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 507,0)
Preparación de E24
A una mezcla de E11 (400 mg, 1,16 mmol) y ácido fenilborónico (425 mg, 3,49 mmol) en DCM (10 ml) se añade Cu(OAc)<2>(253 mg, 1,39 mmol) y TEA (588 mg, 5,81 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se filtra, se concentra, y se tritura con EtOH (5 ml). El sólido se recoge mediante filtración para obtener E24 como un sólido amarillo (208 mg, 43 % de rendimiento). (Ms : [M+H]+ 420,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método como se describió anteriormente.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos de compuestos de la invención se prepararon y analizaron de acuerdo con los procedimientos y métodos descritos en la presente descripción. Los ejemplos que no entran bajo del alcance de las reivindicaciones son ejemplos comparativos.
Química
Ejemplo 1
Una solución de 249 (11 mg, 0,1 mmol), 233 (12 mg, 0,1 mmol) y p-alanina (11 mg, 0,12 mmol) en ácido acético (0,5 ml) se agita bajo reflujo durante 3 horas. El sólido se recoge y se lava con ácido acético (0,5 ml) para obtener el Ejemplo 1 como un sólido blanco (20 mg, 97 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 207,2)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 1.
Ejemplo 10
A una solución de 250 (79 mg, 0,27 mmol) en DCM (0,6 ml) se añade tribromuro de boro (1 M en DCM, 0,4 ml, 0,4 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida (EA: hexanos =1:1) para obtener el Ejemplo 10 como un sólido marrón (40 mg, 56 % de rendimiento). (MS: [M-H]- 268,2)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 10.
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 1.
Ejemplo 14
Una mezcla de 249 (200 mg, 1,87 mmol), 251 (187 mg, 1,87 mmol), glicina (140 mg, 1,87 mmol), y carbonato sódico (98 mg, 0,94 mmol) en agua (2 ml) se agita bajo reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recoge y se lava con agua (0,5 ml) para obtener el Ejemplo 14 como un sólido rosa (28 mg, 8 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 190,2)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 14.
Ejemplo 16
Una mezcla de C1 (200 mg, 0,87 mmol), 240 (87 mg, 0,87 mmol), 2-cloroacetato de etilo (0,082 ml, 0,87 mmol), y acetato de sodio en HOAc (5 ml) se agita bajo reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recoge, se lava con agua (0,5 ml), y se purifica mediante prep-TLC (EA: hexanos =1:1) para obtener el Ejemplo 16 como un sólido amarillo (0,8 mg, 0,3 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 354,9)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 16.
Ejemplo 18
Una solución de E1 (17 mg, 0,05 mmol) y pentasulfuro de fósforo (33 mg, 0,075 mmol) en Py (1,0 ml) se agita a 120 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, una quinta parte de la mezcla se purifica mediante HPLC (MeCN: agua con TFA al 0,1 % = 1:1 a 1:0) para obtener el Ejemplo<18>como un sólido amarillo (1,5 mg, 42 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 360,2)
Ejemplo 19
Etapa 1: alquino 252
A una solución de C1 (115 mg, 0,5 mmol), CuI (10 mg, 0,05 mmol), trimetilsililacetileno (0,083 ml, 0,55 mmol), y DIPA (0,5 ml) en DMF (1,0 ml) y Th F (5,0 ml) se añade Pd(PPh<3) 4>(30 mg, 0,026 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a<88>°C durante 1 hora, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se diluye con EA (10 ml), se lava con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, y se purifica mediante prep-TLC (EA: hexanos=1:2) para obtener 252 como un sólido blanco (50 mg, 40%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 249,0) Etapa 2: tiazolidinediona 253
Una solución de 252 (10 mg, 0,04 mmol), D1 (7 mg, 0,05 mmol), y piperidina (0,002 ml, 0,02 mmol) en EtOH (0,4 ml) se agita bajo reflujo durante<2>horas y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se purifica en prep-TLC (EA: hexanos = 1:1) para obtener 253 como un sólido blanco (10 mg, 69 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 362,2) Etapa 3: Ejemplo 19
A una solución de 253 (3,5 mg, 0,01 mmol) en THF (0,5 ml) se añade trihidrofluoruro de trietilamina (0,005 ml, 0,03 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se purifica mediante HPLC (MeCN: agua con T<f>A al 0,1 % = 2:3 a 1:0) para obtener el Ejemplo 19 como un sólido blanco (2,0 mg, 71%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 290,2) Ejemplo 20
Etapa 1: tiazolidinediona 254
Una solución de 196 bruto (394 mg), D1 (161 mg, 1,23 mmol), y piperidina (0,03 ml, 0,25 mmol) en EtOH (2 ml) se agita bajo reflujo durante 2 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. El sólido se recoge para obtener 254 como un sólido blanco (256 mg, 68 % de rendimiento para dos etapas). (MS: [M+H]+ 434,2)
Etapa 2: bromuro 255
A una solución de 254 (256 mg, 0,46 mmol) en DCM (4 ml) se añade bromo (0,03 ml, 0,58 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se añade tiosulfato de sodio saturado (0,5 ml) y la mezcla se extrae con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA: hexanos = 1:1) para obtener 255 como un sólido blanco (37 mg, 14 % de rendimiento).
Etapa 3: bromuro 256
A una solución de 255 (37 mg, 0,062 mmol) en DCM (2 ml) se añade DBU (0,02 ml, 0,124 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añade HCl 1 N (0,5 ml) y la mezcla se extrae con EA (5 ml x 3).
Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 ml) y salmuera (3 ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran, y se purifican mediante prep-TLC (EA: hexanos =<1>:<1>) para obtener 256 como un aceite incoloro (5 mg, 16 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 512,0)
Etapa 4: Ejemplo 20
A una solución de 256 (77 mg, 0,15 mmol) y sulfuro de dimetilo (0,03 ml, 0,45 mmol) en DCM (3 ml) se anade dietileterato de trifluoruro de boro (0,06 ml, 0,45 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se añade bicarbonato sódico saturado (1 ml) y la mezcla se extrae con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua<( 10>ml) y salmuera<( 10>ml), se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran, y se purifican mediante prep-TLC (EA: hexanos = 1:2) para obtener el Ejemplo 20 como un aceite amarillo (24 mg, 38 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 422,0)
Ejemplo 21
A una solución de E4 (100 mg, 0,29 mmol) y TEA<( 88>mg, 0,87 mmol) en DCM (2,5 ml) y DCE (2,5 ml) se añade 257 (100 mg, 0,58 mmol) a 0 °C. Después de agitar a<6 0>°C durante toda la noche, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:30) para obtener el Ejemplo 21 como un sólido amarillo (7 mg, 5%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 486)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 21.
Ejemplo 25
Etapa 1: fenol 258
A una solución de E4 (250 mg, 0,73 mmol) en DCM (10 ml) se añade lentamente tribromuro de boro (547 mg, 2,19 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se añade agua (2 ml) a -30 °C. El sólido se recoge mediante filtración y se seca para proporcionar 258 como un sólido amarillo (230 mg, 96 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 329,1)
Etapa 2: Ejemplo 25
Una mezcla de 258 (50 mg, 0,15 mmol) y CDI (49 mg, 0,30 mmol) en THF (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego la mezcla se filtra y se tritura con MeOH (5 ml) para obtener el Ejemplo 25 como un sólido amarillo (20 mg, 37 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 355,1)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 25.
Ejemplo 27
A una solución de E24 (50 mg, 0,12 mmol) en DCM (5 ml) se añade lentamente tribromuro de boro (89,4 mg, 0,36 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade agua (2 ml) a -30 °C y la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC para obtener el Ejemplo 27 como un sólido blanco (15 mg, 31%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 406,1)
Ejemplo 28
Preparado como se describió anteriormente para E1.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 28.
Ejemplo 80
Etapa 1: fenol 222
A una solución de C27 (60 mg, 0,16 mmol) en DCM se añade gota a gota TFA (1 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentra para obtener 259 bruto como un aceite amarillo (40 mg, 75 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 339,3)
Etapa 2: Ejemplo 80
A una solución de 259 (40 mg, 0,12 mmol) en EtOH (1 ml) se añade piperidina (10 mg, 0,12 mmol) y D1 (16 mg, 0,12 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 12 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC para obtener el Ejemplo 80 como un sólido amarillo (3,6 mg, 7 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 453)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 80.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para E23.
Ejemplo 125
Etapa 1: piridinona 260
A una solución de E2 (50 mg, 0,14 mmol), 5-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (20 mg, 0,16 mmol) y PPh3 (42 mg, 0,16 mmol) en THF (2 ml) se añade DIAD (54 mg, 0,27 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 30 °C durante toda la noche, la mezcla se concentra, se tritura con EtOH (3 ml), y se recoge mediante filtración para obtener 260 como un sólido blanco (23 mg, 36 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 481,1)
Etapa 2: Ejemplo 125
Una mezcla de 260 (20 mg, 0,05 mmol) y HCl 2 M en MeOH (5 ml), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (MeOH:DCM = 1:20) para obtener el Ejemplo 125 como un sólido amarillo (4 mg, 22 % de rendimiento). (mS: [M+H]+ 437,2)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 125.
Ejemplo 201
A una solución de E1 (200 mg, 0,58 mmol) en DMF (10 ml) se anade 2-bromo-1,3,4-tiadiazol (192 mg, 1,16 mmol) y carbonato de cesio (568 mg, 1,74 mmol). Después de agitar a 70 °C durante 4 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (EA:PE = 1:1) para obtener el Ejemplo 201 como un sólido amarillo (4 mg, 2 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 428,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 201.
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 125.
Ejemplo 204
Se sigue el procedimiento para 16 mediante el uso de E1 (200 mg, 0,58 mmol), DCM (10 ml), ácido quinolin-4-borónico (301 mg, 1,74 mmol), Cu(OAc)2 (116 mg, 0,64 mmol), y TEA (0,4 ml, 0,9 mmol), se purifican con prep-TLC (MeOH:DCM=1:20) para obtener el Ejemplo 204 como un sólido amarillo (15 mg, 5%de rendimiento). (m S: [M+H]+ 471,1)
empo
Una mezcla de E1 (86 mg, 0,25 mmol) y CuCN (27 mg, 0,30 mmol) en DMF (1 ml) se agita a 150 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se reparte entre EA/diclorometano (75 ml, 1:1) y salmuera (25 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA: hexanos) para obtener el Ejemplo 205 como un sólido amarillo (15 mg, 21 % de rendimiento).
Ejemplo 206
Etapa 1: amida 261
A una solución de E12 (100 mg, 0,21 mmol) en DMF (2 ml) se añade bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (104 mg, 0,42 mmol) y carbonato potásico (171 mg, 1,24 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 4 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (MeOH:DCM = 1:20) para obtener 261 como un sólido amarillo (30 mg, 25 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 575,1)
Etapa 2: Ejemplo 206
Una solución de 261 (30 mg, 0,05 mmol) en HCl metanólico (2 M, 5 ml), se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (MeOH:DCM = 1:20) para obtener el Ejemplo 206 como un sólido amarillo (10 mg,<36>% de rendimiento). (M<s>: [M+H]+ 533,1)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 206.
Ejemplo 208
Etapa 1: aldehido 262
A una solución de E10 (380 mg, 1,1 mmol) en TFA (3 ml) se añade HMTA (315 mg, 2,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 100 °C durante 20 minutos bajo irradiación con microondas, la mezcla se enfría y se concentra. El residuo se reparte entre EA (30 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrae con EA (20 ml * 2). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:5) para obtener 262 como un sólido amarillo (210 mg, 51 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 365,0)
Etapa 2: hidrazona 263
A una mezcla de 262 (50 mg, 0,1 mmol) en dioxano (2 ml) se añade tosilhidrazida (40 mg, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80 °C durante 2 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (MeOH:DCM = 1:10) para obtener 263 como un sólido amarillo (40 mg, 55 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 533,0) Etapa 3: pirimidina 265
A una mezcla de 263 (40 mg, 0,07 mmol) en dioxano (2 ml) se añade carbonato potásico (26 mg, 0,2 mmol) y 264 (51 mg, 0,1 mmol). Después de agitar a 120 °C durante 2 horas, la mezcla se enfría y se filtra. El sólido se lava mediante EA (10 ml x 3) y el filtrado se concentra para obtener 265 bruto como un sólido marrón (195 mg). (MS:
[M+H]+ 644,1)
Etapa 4: Ejemplo 208
A una mezcla de 265 bruto (95 mg) en DCM (2 ml) se añade gota a gota TFA (4 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC para obtener el Ejemplo 208 como un sólido amarillo (5,0 mg, 15%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 444,0)
Ejemplo 209
A una solución de E23 (100 mg, 0,2 mmol) en MeOH (20 ml) se añade formaldehído acuoso (37 %, 1 ml) a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas antes de añadir cianoborohidruro de sodio (31 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentra y se tritura con una solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml). El sólido se recoge mediante filtración, se lava con agua (1 ml), y se seca para obtener el Ejemplo 209 como un sólido amarillo (33,6 mg, 33 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 521,1)
Ejemplo 210
A una solución de E9 (40 mg, 0,1 mmol) en DCM (3 ml) se añade gota a gota DAST (360 mg, 2,2 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se vierte en agua helada (10 ml) y se extrae con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran, y se trituran con hexano y etanol (10:1, 22 ml). El sólido se recoge mediante filtración, se lava con hexano, y se seca para obtener el Ejemplo 210 como un sólido amarillo claro (30 mg, 71 % de rendimiento). (MS:
[M+H]+ 378,0)
Ejemplo 211
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 125 mediante el uso de E13 (80 mg, 0,18 mmol), THF (10 ml), A13 (28 mg, 0,22 mmol), PPh3 (98 mg, 0,37 mmol), y DIAD (57 mg, 0,28 mmol), se obtiene el Ejemplo 211 como un sólido amarillo (10 mg, 8 % de rendimiento). (Ms : [M+H]+535,1)
Ejemplo 212
Etapa 1: sulfóxido 266
Una solución de E16 (27,1 mg, 0,05 mmol) y mCPBA (10,0 mg, 0,06 mmol) en DCM (5 ml), se agita de 0 a 10 °C durante 6 horas. Luego, se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrae con EA (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:20 a 1:9) para obtener 266 como un sólido amarillo (13,8 mg, 50 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 557,9)
Etapa 2: Ejemplo 212
A una solución de 266 (13,8 mg, 0,025 mmol) en DCM (5 ml) se añade gota a gota TFA (1 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y se tritura con MeOH (1 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener el Ejemplo 212 como un sólido amarillo (6,2 mg, 49 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 514,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 212.
Ejemplo 217
A una solución del Ejemplo 213 (57 mg, 118 mmol) en THF (5 ml) se añade NaOH (9,4 mg, 235 mmol) y agua (0,2 ml). Después de agitar a 0 a 10 °C durante 6 horas, la mezcla se concentra para eliminar THF y se añade HCl 1 M para alcanzar pH 5. Luego, la mezcla se extrae con EA (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran, se trituran con MeOH (2 ml), se recogen mediante filtración, se lavan con MeOH (0,5 ml) para obtener el Ejemplo 217 como un sólido amarillo (30 mg, 58 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 438,0)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 217.
Ejemplo 219
A una solución del Ejemplo 213 (50 mg, 103 mmol) en THF (2 ml) se añade hidrosulfuro de sodio (11 mg, 206 mmol) y agua (0,5 ml). Después de agitar a 0 a 10 °C durante 6 horas, la mezcla se concentra para eliminar THF y se añade HCl 1 M para alcanzar pH 5. Luego, la mezcla se extrae con EA (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran, se trituran con MeOH (2 ml), se recogen mediante filtración, se lavan con MeOH (0,5 ml) para obtener el Ejemplo 219 como un sólido amarillo (18 mg, 38 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 454,0)
Ejemplo 220
Etapa 1: sulfona 267
A una solución de F;16 (27 mg, 0,05 mmol) en DCM (5 ml) se añade mCPBA (10 mg, 0,06 mmol). Después de agitar a 0 a 10 °C durante 6 horas, se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrae con EA (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:20 a 1:9) para obtener 267 como un sólido amarillo (13,6 mg, 47 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 574,1)
Etapa 2: Ejemplo 220
A una solución de 267 (13,6 mg, 0,024 mmol) en DCM (5 ml) se añade gota a gota TFA (1 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y se tritura con MeOH (1 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener el Ejemplo 220 como un sólido amarillo (6,0 mg, 47 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 530,0)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 220.
Ejemplo 222
Se burbujea amoniaco a través de una solución del Ejemplo 220 (100 mg, 0,19 mmol) en THF a -78 °C durante 2 minutos en un tubo sellador. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se tritura con MeOH (1 ml). Luego se recoge el sólido mediante filtración y se seca para obtener el Ejemplo 222 como un sólido amarillo (13,2 mg, 15 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 467,0)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 222.
Ejemplo 268
Etapa 1: amida 268
A una solución de E20 (20 mg, 0,04 mmol) en DCM (2 ml) se añade cloruro de nicotinoilo (9 mg, 0,06 mmol) y TEA (9 mg, 0,08 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener 268 como un sólido blanquecino (20 mg, 87 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 585,0)
Etapa 2: Ejemplo 224
A una solución de 268 (20 mg, 0,03 mmol) en HCl metanólico (2 M, 5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla se filtra y se tritura con MeOH (10 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener el Ejemplo 224 como un sólido amarillo (7 mg, 38 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 541,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 224.
Etapa 1: amina 269
A una mezcla de E20 (80 mg, 0,2 mmol) en EtOH (3 ml) se añade picolinaldehído (36 mg, 0,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 90 °C durante 16 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se añade cianoborohidruro de sodio (32 mg, 0,5 mmol). Luego, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:50) para obtener 269 como un sólido amarillo (60 mg, 63%de rendimiento). (MS: [M+H]+ 571,1)
Etapa 2: Ejemplo 227
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 224 mediante el uso de 269 (60 mg, 0,1 mmol) y HCl (2 M en MeOH, 5 ml) se obtiene el Ejemplo 227 como un sólido amarillo (25 mg, 45 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 527,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 227.
Ejemplo 230
Etapa 1: éter 270
Siguiendo el procedimiento para 16 mediante el uso de E11 (400 mg, 1,16 mmol), DCM (10 ml), ácido 4-piridinborónico (430 mg, 3,49 mmol), Cu(OAc<)2>(253 mg, 1,39 mmol), y TEA (588 mg, 5,81 mmol), se trituran con EtOH (5 ml) para obtener 270 como un sólido amarillo (215 mg, 44 % de rendimiento). (M<s>: [M+H]+ 421,0) Etapa 2: Ejemplo 230
A una solución de 270 (84,3 mg, 0,2 mmol) en DCM (8 ml) se añade tribromuro de boro (100 mg, 0,4 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade agua a -30 °C y la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC para obtener el Ejemplo 230 como un sólido blanco (32 mg, 40 % de rendimiento). (mS: [M+H]+ 407,0)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 230.
Ejemplo 232
Etapa 1: triazol 271
A una solución de E14 (20 mg, 0,05 mmol) en MeCN (2 ml) se añade azidobenceno (17,3 mg, 0,05 mmol), CuI (18,5 mg, 0,10 mmol), y TEA (14,7 mg, 0,15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante prep-TLC (MeOH:DCM = 1:20) para obtener 271 como un sólido amarillo (20 mg, 78 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 531,1)
Etapa 2: Ejemplo 232
Una solución de 271 (20 mg, 0,04 mmol) en HCl metanólico (2 M, 5 ml), se agita a 50 °C durante 1 hora. Luego, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-TLC (MeOH:DCM = 1:20) para obtener el Ejemplo 232 como un sólido amarillo (4 mg, 22 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 487,1)
El siguiente compuesto se prepara esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 232.
Ejemplo 234
Etapa 1: éter 272
Una mezcla de E19 (120 mg, 0,24 mmol), polvo de hierro (68 mg, 1,20 mmol), cloruro de amonio (65 mg, 1,20 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (1 ml) se agita a 90 °C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:20) para obtener 272 como un sólido amarillo (50 mg, 45 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 466,1)
Etapa 2: Ejemplo 234
A una solución de 272 (60 mg, 0,13 mmol) en DCM (3 ml) se añade TFA (1,5 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentra y se tritura con MeOH (1 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener el Ejemplo 234 como un sólido amarillo (10 mg, 19 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 422,0)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método como se describió anteriormente.
ı54
ı55
���
���
���
��� Ejemplo A18
Etapa 1: éter 273
A una solución de E3 (68 mg, 0,17 mmol) y AA2 (50 mg, 0,17 mmol) en THF (3 ml) se añade PPh3 (90 mg, 0,34 mmol) y DIAD (69 mg, 0,34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:10) para obtener 273 como un sólido amarillo (30 mg, 26 %). (MS: [M+H]+ 683,0)
Etapa 2:pirimidina 274
A una solución de 273 (30 mg, 0,04 mmol) en DCM (4 ml) y agua (2 ml), se añade DDQ (20 mg, 0,08 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se diluye con EA (50 ml), se lava con agua (10 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM = 1:10) para obtener 274 como un sólido amarillo (15 mg, 65 %). (MS: [M+H]+ 512,0)
Etapa 3: Ejemplo A18
A una solución de 274 (30 mg, 0,04 mmol) en DCM (4 ml) se añade TFA (0,4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC para obtener el Ejemplo A18 como un sólido amarillo (4 mg, 29 %). (MS: [M+H]+ 469,0)
Ejemplo A19
Etapa 1: eter275
A una solución de BA4 (71 mg, 0,2 mmol) en DMF (5 ml) se añade E3 (83,5 mg, 0,2 mmol) y carbonato potásico (59 mg, 0,43 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentra y se tritura con agua (5 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se lava con PE (12 ml) para obtener 275 como un sólido amarillo (120 mg, 82 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 683,0)
Etapa 2: pirimidina 276
A una solución de 275 (120 mg, 0,18 mmol) en DCM (10 ml) y agua (1 ml) se añade DDQ (80 mg, 0,35 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 horas, la mezcla se diluye con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrae con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se concentran y se purifican mediante prep-TLC (EA:PE = 1:1) para obtener 276 como un sólido amarillo claro (45 mg, 48 %). (MS: [M+H]+ 533,0)
Etapa 3: Ejemplo A19
A una solución de 276 (45 mg, 0,08 mmol) en DCM (4 ml) se añade gota a gota TFA (2 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentra y se tritura con MeCN (5 ml). El sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener el Ejemplo A19 como un sólido amarillo claro (7 mg, 17 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 491,0)
Ejemplo A20
A una solución del Ejemplo A10 (45 mg, 0,09 mmol) en DCM se añade DAST (145 mg, 0,9 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentra, se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM=1:10), y se tritura con MeOH para obtener el Ejemplo A20 como un sólido (10,8 mg, 24 %). (MS: [M+H]+ 505,0)
Ejemplo B1
Etapa 1: éster 277
A una solución de E3 (100 mg, 0,25 mmol) en DMF (15 ml) se añade NaH (15 mg, 0,38 mmol) a 0 °C y se agita durante 30 minutos antes de añadir 2-bromoacetato de tere-butilo (0,074 ml, 0,38 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se añade agua y la mezcla se extrae con EA (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio anhidro, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:10) para obtener 277 como un sólido amarillo (100 mg, 77 %). (MS: [M+H]+ 507,2)
Etapa 2: ácido 278
A una solución de 277 (100 mg, 0,20 mmol) en DCM (10 ml) se anade TFA (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla se concentra y se tritura con MeOH (1 ml). El sólido se recoge mediante filtración para obtener 278 (80 mg, 100 %). (MS: [M+H]+ 407,2)
Etapa 3: cloruro de acilo 279
A una solución de 278 (80 mg, 0,20 mmol) en MeCN (5 ml) se añade cloruro de tionilo (0,044 ml, 0,60 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla se concentra para obtener 279 como un aceite (80 mg, 96 %). (MS: [M+H]+ 425,6).
Etapa 4: Ejemplo B1
A una solución de 279 (80 mg, 0,19 mmol), 2-amino-1,3,4-tiadiazol (29 mg, 0,29 mmol) en DCM (10 ml) se añade TEA (0,053 ml, 0,38 mmol). Después de agitar a 25 °C durante 5 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeOH con ácido fórmico al 0,1 % = 7:1) para obtener el Ejemplo B1 como un sólido (40 mg, 43 %). (MS: [M+H]+ 490,2)
Ejemplo B2
Etapa 1: éter 280
Preparado esencialmente mediante las mismas condiciones de acoplamiento que para CB1. (MS: [M+H]+ 661,1) Etapa 2: Ejemplo B2
A una solución de 280 (20 mg, 0,03 mmol) en DCM (1 ml) se añade TFA (0,1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC para obtener el Ejemplo B11 como un sólido amarillo (2,0 mg, 14 %). (MS: [M+H]+ 467,0)
Ejemplo B3
Etapa 1: éter 281
Siguiendo el procedimiento para C19 mediante el uso de E3 (44 mg, 0,11 mmol), carbonato potásico (31 mg, 0,22 mmol), DMF (5 ml), y B28 (50 mg, 0,11 mmol), se hace reaccionar a 70 °C durante 3 horas y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:2) para obtener 281 como un sólido amarillo (25 mg, 35 %). (MS: [M+H]+ 663,1)
Etapa 2: Ejemplo B3
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C8. (MS: [M+H]+ 469,1)
Ejemplo B4
Etapa 1: éter 282
Siguiendo el procedimiento para C19 mediante el uso de E3 (157 mg, 0,4 mmol), carbonato potásico (110 mg, 0,8 mmol), DMF (10 ml), BB2 (100 mg, 0,4 mmol), se hace reaccionar a 60 °C durante 3 horas y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:3) para obtener 282 como un sólido amarillo (160 mg, 71 %). (MS: [M+H]+ 560,1)
Etapa 2: pirimidina 283
Siguiendo el procedimiento de 57 mediante el uso de 282 (150 mg, 0,27 mmol), TEA (0,07 ml, 0,54 mmol), THF (5 ml), y 2,4-dimetoxibencilamina (44 mg, 0,27 mmol), se hace reaccionar a temperatura ambiente durante toda la noche y se purificar con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener 283 como un sólido amarillo (180 mg, 97%). (MS: [M+H]+ 691,1)
Etapa 3: pirimidina 284
Siguiendo el procedimiento para 276 mediante el uso de 283 (100 mg, 0,14 mmol), DCM (5 ml), agua (2 ml), DDQ (65 mg, 0,28 mmol), luego se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE =1:1) para obtener 284 como un sólido amarillo (70 mg, 92 %). (MS: [M+H]+ 541,1)
Etapa 4: fenol 285
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C8. (MS: [M+H]+ 497,1)
Etapa 5: Ejemplo B4
Se sigue el Procedimiento C mediante el uso de 285 (15 mg, 0,031 mmol), THF (5 ml) y borohidruro de sodio (1,17 mg, 0,031 mmol), luego se tritura el producto bruto con MeCN (5 ml) para obtener el Ejemplo B4 como un sólido amarillo pálido (4,5 mg, 30 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 499,0)
Ejemplo B5
Una mezcla de CB1 (85 mg, 0,34 mmol), D1 (23 mg, 0,34 mmol) y acetato de amonio (70 mg, 1,54 mmol) en ácido acético (3 ml) se agita a 130 °C bajo irradiación con microondas durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeOH con ácido fórmico al 0,1 % = 4:1) para obtener el Ejemplo B14 como un sólido amarillo (30 mg, 30 %). (MS: [M+H]+ 459,0)
Ejemplo B6
Etapa 1: éter 286
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C19. (MS: [M+H]+ 570,0)
Etapa 2: sulfona 287
A una solución de 286 (100 mg, 0,18 mmol) en DCM (5 ml) se añade mCPBA (60 mg, 0,36 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se diluye con EA, se lava con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:1) para obtener 287 como un sólido amarillo (100 mg, 92 %). (MS: [M+H]+ 602,1)
Etapa 3: pirimidina 288
Se burbujea amoníaco a través de una solución de 287 (100 mg, 0,16 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C durante 3 minutos en un tubo sellado. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se concentra para obtener 288 como un sólido amarillo (60 mg, 67 %). (MS: [M+H]+ 539,1)
Etapa 4: Ejemplo B6
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C8. (MS: [M+H] 495,1)
Ejemplo B7
Etapa 1: éter 290
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para 277. (MS: [M+H]+ 537,0)
Etapa 2: Ejemplo B7
A una mezcla de 290 (200 mg, 0,37 mmol) en HCl metanólico 4 N (3 ml) se añade cloruro de estaño (II) dihidratado (100 mg, 0,44 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 5 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el sólido se recoge mediante filtración, se seca, se lava con MeOH, y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeCN con HCOOH al 0,1 % = 5:1) para obtener el Ejemplo B7 como un sólido amarillo (10 mg, 6 %).
Ejemplo B8
Etapa 1: éter 291
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo 125. (MS: [M+H]+ 743,1)
Etapa 2: pirimidina 292
A una mezcla de 291 (90 mg, 0,12 mmol) en THF (5 ml) se añade cianoborohidruro de sodio (38 mg, 0,61 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añade agua y la mezcla se extrae con EA (10 ml). La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE =1:3) para obtener 292 como un sólido amarillo (30 mg, 33 % de rendimiento). (MS: [M+H]+ 735,1)
Etapa 3: Ejemplo B8
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para Ex80. (MS: [M+H]+510)
Ejemplo B9
Etapa 1: éter 293
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para Ex125. (MS: [M+H]+ 605,1)
Etapa 2: Ejemplo B9
A una solución de 293 (86 mg, 0,14 mmol) en EtOH (15 ml) y agua (5 ml) se añade clorhidrato de hidroxilamina (99 mg, 1,42 mmol). Después de agitar a 100 °C durante 24 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeCN con HCOOH al 0,1 % = 6:1) para obtener el Ejemplo B9 como un sólido blanco (8 mg, 12 %). (MS: [M+H]+ 485,0)
Ejemplo B10
Etapa 1: éter 295
A una mezcla de 294 (200 mg, 0,45 mmol), B19 (250 mg, 0,6 mmol) y yoduro de sodio (7 mg, 0,045 mmol) en DMF (5 ml) se añade carbonato potásico (124 mg, 0,9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se añade agua y el sólido se recoge mediante filtración y se seca para obtener 295. (MS:[M+H]+ 767,1) Etapa 2: Ejemplo B10
Una solución de 295 (200 mg, 0,45 mmol) en TFA (5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeOH con HCOOH al 0,1 % = 5:1) para obtener el Ejemplo B10 (6,4 mg, 3 %). (MS: [M+H]+ 567,0)
Ejemplo B11
Etapa 1: tiazolidinona 296
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para E1.
Etapa 2: fenol 297
A una solución de 296 en DCM (10 ml) se anade tribromuro de boro (3 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añade MeOH (10 ml) y la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH:DCM 1:9) para obtener 297 (220 mg, 91 %). (MS: [M+H]+ 482,2). Etapa 3: Ejemplo B11
A una solución de 297 (220 mg, 0,44 mmol) en EtOH (10 ml) se añade una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) y polvo de hierro (246 mg, 4,4 mmol). Después de agitar a 70 °C durante 8 horas, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeCN con ácido fórmico al 0,1 % = 6:1) para obtener el Ejemplo B11 como un sólido (200 mg, 99 %).
Ejemplo B12
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C3.
Ejemplo B13
Una solución del Ejemplo B12 (120 mg, 0,27 mmol) en ortoacetato de trimetilo<( 8>ml) se agita a 130 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeCN con ácido fórmico al 0,1%= 5:1) para obtener el Ejemplo B13 como un sólido (20 mg,<16>%). (MS: [M+H]+ 463,3)
Ejemplo B14
Etapa 1: tiazolidinona 298
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para E1.
Etapa 2: Ejemplo B14
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para el Ejemplo B29.
Etapa 1: aldehido 299
Preparado esencialmente mediante el mismo método que para C42. (MS: [M+H]+ 342,1)
Etapa 2: alqueno 300
Una mezcla de 299 (188 mg, 0,55 mmol), BB7 (318 mg, 0,66 mmol), y carbonato potásico (152 mg, 1,1 mmol) en DMSO (5 ml) se agita a 65 °C durante 3 horas. Luego la mezcla se diluye con agua, se acidifica a pH 5, y se extrae con EA (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas, se secan con sulfato de sodio, se filtran, se concentran, y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EA:PE = 1:2) para obtener 300 como un sólido amarillo (100 mg, 85 %). (MS: [M+H]+ 464,0)
Etapa 3: Ejemplo B15
A una solución de 300 (100 mg, 0,22 mmol) en EtOH (5 ml) se añade cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (20 mg, 0,02 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar bajo una atmósfera de hidrógeno a 70 °C durante 3 horas, la mezcla se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante Pre-HPLC (MeCN: H2O=1:4 con HCOOH al 0,1 %) para obtener el producto del título (33 mg, 33,2 %) como un sólido amarillo. (MS: [M+H]+ 466,1)
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente mediante el mismo método como se describió anteriormente.
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Ejemplo B44
Una solución del Ejemplo B31 (209 mg, 1,59 mmol) en una solución saturada de amoniaco etanólico (8 ml) se calienta a 100 °C bajo irradiación con microondas durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se purifica mediante prep-HPLC (agua: MeOH con HCOOH al 0,1 % = 7:1) para obtener el Ejemplo B44 como un sólido (20,0 mg, 21 %).
Biología
Expresión y purificación de la proteína cGAS recombinante
El ADNc que codifica la longitud completa o los aminoácidos 147-520 del cGAS humano se inserta en un vector pET28a modificado que contiene una etiqueta His6-SUMO en el marco. La cepa de E. coli BL21/pLys que alberga el plásmido se induce con IPTG 0,5 mM a 18 °C durante toda la noche. La etiqueta His6-SUMO se elimina mediante una proteasa SUMO, seguido de la purificación de His6-SUMO-cGAS como se describió anteriormente (Sun y otros, 2013, Science 339, 786).
Ensayo in vitro de inhibición de la actividad cGAS mediante compuestos sintéticos.
Se añadió una mezcla de 40 pl que contiene 1,5 ng/ pl de cGAS recombinante (aal47-522) y diluciones en serie de un compuesto de prueba o DMSO a una placa de 96 pocillos y se incubó a 37 °C durante 20 minutos. Al final de la reacción, se añadieron 20 pl de quinasa Glo (Promega) y se midió la quimioluminiscencia con un luminómetro. El efecto inhibidor de un compuesto se evalúa mediante representación del porcentaje del consumo de ATP frente al logaritmo de las concentraciones del compuesto. El valor de IC<50>se calculó mediante el uso de Graphpad (Sigma). Inhibición de la actividad enzimática de cGAS in vitro
Ensayo celular para detectar la inhibición de la actividad cGAS mediante compuestos sintéticos en una línea celular de monocitos humanos
Se usó una línea celular reportera THP 1 que alberga un gen que codifica luciferasa Gaussia bajo el control de 5 repeticiones en tándem de elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE) para probar la inhibición de la actividad cGAS por compuestos sintéticos en células humanas. Estas células se sembraron en placas de 96 pocillos a 0,3 x 106/pocillo y se incuba con diversas concentraciones de compuestos o DMSO durante 5 min, seguido de la transfección de 2 pg/ml de ISD (ADN estimulador de interferón, un oligo de ADN de 45 pb) o se transfecta de forma simulada mediante el uso del método lipofectamine 2000 (Life Technology), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. 16 horas después, se transfieren 15 pl del medio de cada pocilio a una placa nueva, se añaden a cada pocillo 50 pl de solución que contiene 50 mM de Hepes-NaOH, 50 mM de NaCl, 10 mM de EDTA, 1 pM de coelenteracina a cada pocillo, y se mide la luminiscencia inmediatamente. El aumento del doble la luminiscencia en comparación con la transfección simulada se representa gráficamente frente a las concentraciones de cada compuesto, y el IC<50>se calcula mediante el uso de Graphpad. Para evaluar la especificidad de un compuesto, se realizó el mismo procedimiento excepto que las células se transfectaron con 2 pg/ml de poli(I:C) o se infectaron con virus Sendai (SeV) a 50 unidades/ml, que se conoce que activan la vía RIG-I-MAVS. Un compuesto inhibidor específico debería inhibir la inducción de interferón por el ADN pero tiene un efecto mínimo sobre la expresión del gen reportero de interferón inducida por poli(I:C) o el virus Sendai.
Inhibición de la actividad cGAS en células THP1

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, en donde el compuestotiene la Fórmula Ic;
    en donde: XesN H o S; Y es O oS; ZesO, S, CHR1a o NR1a; en donde R1a es hidrógeno, alquilo C<1-6>, o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1>-e, amino, alquilamino C<1>-e, di(alquil C<1>-e)amino o azido; G es NoC; si G es N, entonces R1 es alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C<1>-e)amino, o azido, o R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CHs)=CH- o -CH=C(CHs)-; y si G es C, entonces Z incluye R1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- o =CH-N=CH-; W es OR10a o NHR10a; en donde R10a es hidrógeno, alquilo C<1.6>, alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C^amino, o azido, o R10a-R6 se conectan como un grupo -CH<2>-CH<2>-, -CH=CH-, -N=CH- o -CH=N-; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-6>o alquilo C<1-6>funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, di(alquil C^am ino o azido; R3 es halógeno; R6 es hidrógeno, halógeno, -SR3a, -S(O)R3a, -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, - OC(O)NHR3a, -NR3aR4a, -NHSO<2>R3a, azido, -CHO, CO<2>R3a, ciano, alquilo C<1-6>o -CR5aR6aR7a, alquenilo C<2-6>, -C(R5a)=C(R8a)(R9a), alquinilo C<2-6>, -C^CR8a; en donde R3a, R3b, y R4a son independientemente grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C<1-6>, -(alquilo C<1-8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1-6>)- cíclico, -(azaalquilo C<1-6>)- cíclico, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>; en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, o tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos halógeno, tiol, alquil tioéter C<1-6>, alquilsulfóxido C<1>-6, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, dialquilamino C<1-6>, alquilsulfonamida C<1-6>, azido, -CHO, -CO<2>H, carboxilato de alquilo C<1-6>, ciano, alquenilo C<2-6>, y alquinilo C<2-6>; y los grupos alquilo C<1-6>, -(alquilo C<1-8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1.6>)- cíclico, -(azaalquilo C<1-6>)- cíclico, alquenilo C<2-6>, o alquinilo C<2-6>se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1-6>, hidroxialcoxi C<1-6>, amino, alquilamino C<1.6>, di(alquil C^am ino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo otetrazolilo; en donde R5a, R6a, R7a, R8a, y R9a son independientemente grupos hidrógeno, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tetrazolilo, alquilo C<1-6>, -(alquilo C<1-8>)- cíclico, -(oxaalquilo C<1-6>)- cíclico, -(azaalquilo C<1-6>)- cíclico, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, alcoxilo C<1-6>, -(alcoxilo C<1-8>)- cíclico, -(oxaalcoxilo C<1-6>)- cíclico o -(azaalcoxilo C<1-6>)- cíclico; en donde los grupos fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tiazolilo, tetrazolilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, tiol, alquil tioéter C<1-6>, alquilsulfóxido C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxilo C<1-6>, amino, alquilamino C<1-6>, dialquilamino C<1-6>, alquilsulfonamida C<1-6>, azido, -CHO, -CO<2>H, carboxilato de alquilo C<1-6>, ciano, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>; y los grupos alquilo C<1-6>, -(alquilo C<1-8>)- cíclico, (oxaalquilo C-i-a)- cíclico, -(azaalquilo Ci-a)- cíclico, alquenilo C<2-6>o alquinilo C<2-6>se funcionalizan selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi Ci-a, hidroxialcoxi C<1>-<6>, amino, alquilamino C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, azido, piperidinilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo o tetrazolilo; y R4 es hidrógeno o halógeno; o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es S; Y es O; Z es O; G es N y R1 es como se define en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es alquilo Ci-a.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es alquilo C<1>-a funcionalizado con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-a, hidroxialcoxi C<1>-a, amino, alquilamino C<1>-a, di(alquil C<1>-a)amino o azido.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno. a.
  6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es S; Y es O o S; G es N; Z es NR1a; y R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CHa)=CH- o -CH=C(CHa)-.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es S; Y es O o S; G es C; Z es NR1a; y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- o =CH-N=CH-.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación a o la reivindicación 7, en donde Y es O.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R2 es hidrógeno, Cl, Br o metilo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde tanto a) X es S, Y es O o S, Z es O o S, G es N, y R1 es alquilo C<1>-a o alquilo C<1>-a funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-a, hidroxialcoxi C<1>-a, amino, alquilamino C<1>-a, di(alquil C<1>-a)amino, o azido; o b) X es S, Y es O o S, G es N, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CHa)=CH- o -CH=C(CH3)-; o c) X es S, Y es O o S, G es C, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- o =CH-N=CH-.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la Fórmula Id, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde: Z, R1a, G, R1, Ra, R3, R3a, R3b, y R4a son como se definen en la reivindicación 1; y R4 es hidrógeno o halógeno.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde tanto: a) Z es O o S, G es N, y R1 es alquilo C<1>-a o alquilo C<1>-a funcionalizado selectivamente con uno o más grupos halógeno, tiol, hidroxilo, carbonilo, carboxilo, carboniloxilo, alcoxi C<1>-a, hidroxialcoxi C<1>-a, amino, alquilamino C<1>-a, di(alquil C<1>-a)amino o azido; o b) G es N, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo -CH<2>CH<2>-, -CH<2>CH<2>CH<2>-, -CH=CH-, -C(CHs)=CH- o -CH=C(CHs)-; o c) G es C, Z es NR1a, y R1-R1a se conectan como un grupo =CH-CH=CH-, =N-CH=CH- o =CH-N=CH-.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde: G es N; R1 es metilo; Z es O; y R6 es -OR3a, -OCH<2>R3b, -OCH(CH<3>)R3b, en donde R3a y R3b son como se definen en la reivindicación 1.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R6 es -OCH<2>R3b u -OCH(CH<3>)R3b, y R3b es como se define en la reivindicación 1.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto se selecciona de:
    ı92
    ı93
    ı94
    Ejemplo A8 Ejemplo A l l Ejemplo A12
    y
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto es
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto es
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto es
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto es
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto es
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto es
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Un compuesto seleccionado de:
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el compuesto es
    o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, alérgica o autoinmunitaria.
  27. 27. El compuesto o composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la enfermedad inflamatoria, alérgica o autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, psoriasis, diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), esclerodermia, síndrome de Aicardi Gourtiers, dermatomiositis, enfermedades inflamatorias del intestino, esclerosis múltiple, artritis reumatoide o síndrome de Sjogren (SS).
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