MXPA05001808A

MXPA05001808A - Derivados de azol-pirimidina condensados.

Info

Publication number: MXPA05001808A
Application number: MXPA05001808A
Authority: MX
Inventors: Kevin Bacon
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2005-08-16
Also published as: KR20050067404A; MA27483A1; CY1112174T1; RU2005113165A; ATE411996T1; IL166855A; AU2003293310B2; AR041426A1; US20060128732A1; EP2042504B1; ES2312843T3; EP2042504A1; US20090270388A1; DK2042504T3; PE20050089A1; ECSP055768A; DK1549652T3; HRP20050375A2; RU2326881C2; WO2004029055A1

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de azolpirimidina condensados, a procedimientos para su preparacion y a preparaciones farmaceuticas que los contienen. Los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invencion presentan una mayor potencia para la inhibicion de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), especialmente para la inhibicion de la PI3K-? y pueden usarse para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de PI3K y particularmente con la actividad de PI3K-?. Mas especificamente, los derivados de azol de la presente invencion son utiles para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos inflamatorios e inmunorreguladores tales como asma, dermatitis atopica, rinitis, enfermedades alergicas, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), choque septico, enfermedades de las articulaciones, patologias autoinmunes tales como artritis reumatoide, y enfermedad de Graves, cancer, trastornos de contractilidad del miocardio, insuficiencia cardiaca, tromboembolia, isquemia y aterosclerosis. Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles para la hipertension pulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardiaca asi como trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades tambien estan relacionadas con la actividad de PI3K en un ser humano o animal.

Description

DERIVADOS DE AZOL-PIRIMIDINA CONDENSADOS DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Campo Técnico La presente invención se refiere a nuevos derivados de azolpirimidina condensados, a procedimientos para prepararlos y a las preparaciones farmacéuticas que los contienen. Los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención muestran una potencia mejorada para la inhibición de la fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K) , especialmente para la inhibición de ??3?-? y pueden usarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con PI3K y particularmente con la actividad de ??3?-?. Más específicamente, los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades : trastornos inflamatorios e inmunorregul dores, tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , choque séptico, enfermedades de las articulaciones, patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide, y enfermedad de Graves, cáncer, trastornos de contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolia, isquemia y aterosclerosis . Los compuestos de la presente invención también son útiles para la hipertensión pulmonar, la insuficiencia renal, la hipertrofia cardiaca, así como para trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que estas enfermedades también están relacionadas con la actividad de PI3 en un sujeto humano o animal. Técnica Antecedente Las rutas de transducción de señal originadas por los receptores de guimioatracción se consideran dianas importantes en el control de la movilidad de leucocitos en enfermedades inflamatorias . El tráfico de leucocitos se controla mediante factores de guimioatracción que activan los receptores heterotriméricos acoplados a la proteina G (GPCR) y por lo tanto inducen una complej a variedad de sucesos intracelulares corriente abajo. La transducción de señal en una de las rutas que provoca la movilización del Ca2+ libre intracelular, la reorganización citoesquelética y el movimiento direccional depende de segundos mensajeros derivados de lípidos producidos por la actividad de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) [1,2]. La PI3 fos orila la posición D3-hidroxilo del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol-4 , 5-bisfosfato (Ptdlns (4, 5) P2) , produciendo fosfatidilinositol-3 , 4 , 5-trifosfato (Ptdlns (3 , 4 , 5) P3) . Basándose en la especificidad del sustrato y en la estructura proteica, la familia PI3 comprende tres clases [4-6] . Son de particular interés en la migración de leucocitos PI3K de clase I, que están implicados en las respuestas celulares inflamatorias inducidas por receptores y que adicionalmente se dividen en las subclases IA (pllOcc, p, d) y IB (pllOy) . Las enzimas de la clase IA (pllOcc, ß, d) están asociadas con un adaptador subunitario p85, que contiene dos dominios SH2 , formando un complejo heterodimérico . Este complejo es capaz de reconocer motivos YxxM de fosfo irosina, dando como resultado la asociación con tirosina quinasas receptoras y posteriormente la activación de la enzima a través de las tirosina quinasas receptoras [1, 2] . Se considera que los subtipos de la clase IA están asociados con la proliferación celular y la carcinogénesis . Los subtipos IA se unen para activar el oncogen ras, que se encuentra en muchos cánceres, para expresar su actividad enzimática. También se ha descubierto que tanto pllOa como ß juegan un papel importante en el crecimiento del cáncer humano [3] . La enzima de la clase IB (pdllOy) , cuya expresión se confina mucho a los leucocitos, se activa mediante el complejo de proteína G ß?, y funciona corriente abajo de siete receptores quimioatrayentes transmembrana [7-9] . La proteína adaptadora plOl, que no tiene ninguna semejanza con ninguna otra proteína conocida, es esencial para la capacidad de respuesta de proteína G ß? de la ????? (??3 ?) . [10-12] . Recientes estudios en ratones que carecían de ??3?? funcional (ratones ??3??-/-) , que eran viables, fértiles, y que mostraban un duración de la vida normal en un instalación para ratones convencional , han revelado que los neutrófilos son incapaces de producir Ptdins (3 , 4 , 5) P3 cuando se estimulan agonistas de GPCR tales como fMLP, C5a o IL-8. Esto demuestra que ??3?? es el único PI3 que se acopla a estos GPCR en estas células [13-16] . Además, la activación dependiente de Ptdins (3 , 4 , ) P3 de la proteína quinasa B (PKB) también está ausente en tales neutrófilos, mientras que PKB todavía podría activarse mediante zimosan recubierto con GM-CSF o IgG/C3b a través de ????a, ß o d. Al mismo tiempo, las respuestas mediadas por la proteína G tales como la activación de PLC permanecieron intactas. Los ratones ??3??-/- mostraron un mejor desarrollo de timocitos e incrementos en las poblaciones de neutrófilos, monocitos y eosinofilos [14] . Además, los neutrófilos y macrófagos aislados de los ratones ??3??-/- mostraron graves defectos en la migración y en el impulso respiratorio brusco en respuesta a agonistas de GPCR y agentes quimiotácticos [14, 16] . La expresión de ??3?? también se examinó en ratones transgénicos que expresaban una proteína fluorescente verde (GFP) bajo el control del promotor ??3?? endógeno. Se detectó GFP en el bazo y en células de la médula ósea, y neutrófilos, sugiriendo que la expresión de ??3?? está restringida a células hematopoyéticas [15] . Colectivamente, la fosfoinositido 3- quinasa de clase IB ??3?? parece ser fundamental en el control del tráfico de leucocitos y, por lo tanto, el desarrollo de inhibidores selectivos de isotipo de ??3?? sería una estrategia anti-inflamatoria atractiva. Las respuestas hipertróficas pueden iniciarse mediante rutas de señalización de PI3K. En la actualidad se ha publicado una nueva investigación que identifica una función para la ruta ????-??3?? en la modulación de la contractilidad del músculo cardíaco. Aunque PI3K media la alteración del tamaño celular durante la hipertrofia cardiaca, ??3 ? actúa como regulador negativo de la contractilidad cardiaca. PTEN es una protelna fosfatasa de especificidad dual implicada recientemente como una fosfoinositido fosfatasa en la señalización del crecimiento celular. Se demuestra que el PTEN supresor de tumores desfosforila fosfatidilinositol 3 , , 5-trifosfato (PIP3) que es un segundo mensajero importante generado específicamente por las acciones de PI3K. El PTEN reduce los niveles de PIP3 dentro de las células y antagoniza la señalización celular mediada por PI3K. También se ha informado de que la expresión de PTEN negativo dominante en cardiomiocitos de ratas en cultivos de tejido da lugar a la hipertrofia. ??3?? modula los niveles básales de AMPc y controla la contractilidad en las células. Este estudio también indica que las alteraciones en el nivel basal de AMPc contribuyen al incremento de la contractilidad en ratones mutantes [17] . Por lo tanto, este resultado de la investigación demuestra que ??3 ? está involucrado en la contractilidad miocárdica y por lo tanto los inhibidores serían tratamientos potenciales en la insuficiencia cardiaca congestiva, la isquemia, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia renal, la hipertrofia cardiaca, la aterosclerosis , la tromboembolia y la diabetes. Un inhibidor de PI3K, que se espera que bloquee la transducción de señal de GPCR y la activación de diversas células inmunes, debería tener un amplio perfil anti-inflamatorio con potencial para el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunorreguladores , [2] incluyendo asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , choque séptico, enfermedades de las articulaciones, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y enfermedad de Graves, diabetes, cáncer, trastornos de contractilidad miocárdica, tromboembolia [18] y aterosclerosis. Se han identificado algunos inhibidores de P13-quinasa: wortmannina, aislado originalmente corno una toxina fúngica de Penicillium wortmannii [19] , la muy relacionada pero menos caracterizada desmetoxiviridina, y LY294002, un derivado mor olino del inhibidor de quinasa de amplio espectro quercetina [20] . El documento US 3644354 describe 2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolinas 5-sustituidas representadas por la fórmula general : en la que y R° son independientemente hidrógeno, alquil inferior, alquenilo inferior; R1 y R" son independientement hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o como unos agentes hipotensores y dilatadores coronarios. Sin embargo, ninguna de las referencias describe azolpirimidina condensada tal como, pero sin limitación, azol-quinazolina, azol-piridopirimidina, azol-pirimidopirimidina, azol-pirimidopiridazina, azol-pirimidotriazina, azol-pteridina, azol-pirimidotetrazina y otros derivados que tienen un engarce amina acilada o -CR5R6-C(0)- (R5 es hidrógeno o alquilo C1_6 y R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo ^e) en la posición 5 ó 6 de la azolpirimidina condensada que también tiene actividad inhibidora de PI3K. Aún es deseable el desarrollo de un compuesto que sea útil para el tratamiento y la profilaxis de afecciones inflamatorias, cáncer y/o contractilidad miocárdica asociadas con la actividad de PI3K. Sumario de la Invención Como resultado de los amplios estudios sobre la modificación química de los derivados de azolpirimidina condensados, los presentes inventores han descubierto que los compuestos- de nueva estructura química relativos a la presente invención tienen actividad inhibidora de PI3 y particularmente tienen actividad inhibidora de ??3?-?. La presente invención se ha realizado basándose en estos descubrimientos . Esta invención proporciona nuevos derivados de azolpirimidina condensados de la fórmula (I) , sus formas tautoméricas y estereoisoméricas y las sales de los mismos. donde X representa CRSRS o NH; Y1 representa CR3 o N; el enlace químico entre Y~~Y representa un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que cuando Y "? representa un doble enlace, Y2 e Y3 representan independientemente CR4 o N, y cuando Y representa un enlace sencillo, ?2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4; Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CH, CR2 o N; R1 representa arilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, cicloalquilo C3_8 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, alquilo C_6 opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, alcoxiarilo C_6, ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, alcoxi C opcionalmente sustituido con carboxi, arilo, heteroarilo, alcoxiarilo ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, o un anillo heterocíclico mono- o bi-c£clico de 3 a 15 miembros que está saturado o insaturado, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11 donde R11 representa halógeno, nitro, hidroxi, ciano, carboxi, amino, N- (alquil j__e) amino, N- (hidroxialqu.il 01-6) amino, J\T, IT-di (alquil Cj.6) amino, IT- (acil Cx.s) amino, IT- (formil) -IT- (alquil C-^g) amino, IT- (alcanosulfonil Cx.s) amino, N- (carboxialquil ~N- (alquil enjamino, N- (alcoxicarbonil C^.g) amino, N- [N, N-di (alquil Cx. s) aminometileno] amino, IT- [N, N-di (alquil amino (alquil C^g) metileno] amino, IT- [IT, IT-di (alquil 0-_.6) aminoalquenil. C2.s] amino, aminocarbonilo, IT- (alquil 0-__6) aminocarbonilo, N, IT-di (alquil C^.g) aminocarbonilo, cicloalquilo C3_B, alquiltio C1_e, alcanosulfonilo ^_6, sulfamoílo, alcoxicarbonilo C1_5, N-arilamino donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, N-(arilalquil amino donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, arilalcoxi C1_s-carbonilo donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, alquilo x_e opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, amino, N- (alquil amino o IT, IT-di (alquil C-^) amino, alcoxi C^g opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, IT- (alquil Ci-S) sulfonamida o N-(aril) sulfonamida, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101 donde R101 representa halógeno, carboxi, amino, N- (alquil enjamino, N,N-di (alquil C_6) amino, aminocarbonilo, N- (alquil Cx. 6) aminocarbonilo, N,N-dí (alquil C_6) aminocarbonilo, piridilo, alquilo C^g opcionalmente sustituido con ciano o mono-di- o tri-halógeno, o alcoxi C-L.S opcionalmente sustituido con ciano, carboxi, amino, N- (alquil amino, N,N-di (alquil 0?_6) amino, aminocarbonilo, N- (alquil aminocarbonilo, N,N-di (alquil CL_6) aminocarbonilo o mono-, di- o tri-halógeno; representa hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino, iV- (alquil Cj.g) amino, N,N-di (alquil enjamino, N- (hidroxialquil C_e) amino, N- (hidroxialquil C_6) -N- (alquil alquenilo C2_6, arilo, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N, y opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo 0?_6, alcoxi C^, oxo, amino, aminoalquilo C1_6, N- (alquil en amino, N,N-di (alquil C_ 6) amino) , N- (acil en amino, N- (alquil C^.g) carbonilamino, fenilo, fenilalquilo carboxi, alcoxicarbonilo aminocarbonilo, N- (alquil aminocarbonilo o N,N-di (alquil amino, -C(0) -R20 donde R20 representa alquilo Cx_6, alcoxi ^.g, amino, N- (alquil amino, N,N-di (alquil C1_s) amino, N- (acil C-L.g) amino o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por 0, S y N, y opcionalmente sustituido con alquilo C-^, alcoxi Cx.s, oxo, amino N- (alquil Cx_ s) amino, N/JV-di (alquil enj mino, N- (acil C_e) amino, fenilo o bencilo, alquilo C_6 opcionalmente sustituido con R21 o alcoxi opcionalmente sustituido con R21 donde R21 representa ciano, mono-, di- o tri-halógeno, hidroxi, amino, N- (alquil amino, N,N-di (alquil enjamino, N- (hidroxialquil C1_s)amino/ N- (halofenilalquil C^^amino, aminoaluilenilo C2.s/ alcoxi Cx_6, hidroxialcoxi C^g, -C(0)-R201, -NHC(O)-R201, cicloalguilo C3_8, isoindonilo, ftalimidilo 2-oxo-1 , 3 -oxazolidinilo, arilo o un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S o N opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo 01?6, alcoxi C1_e, alcoxicarbonilo oxo, amino, aminoalquilo C2_ 6, N- (alquil amino, N, N-di (alquil C_6) amino, N- (acil Cx.g) amino o bencilo. donde R201 representa hidroxi, amino, N- (alquil amino, N, N-di (alquil 01-6) amino, N- (halofenilalquil Cx. 6) amino, alquilo 0?_6, aminoalquilo 0?.6, aminoalquilenilo C2_6, alcoxi C1_e, un anillo heterociclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por 0, S y N opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_e, alcoxi alcoxicarbonilo hidroxialcoxi oxo, amino, N- (alquil Cx. 6) amino, N,N-di (alquil 0?_6) amino, N- (acil C.e) amino o bencilo; R3 represente hidrógeno, halógeno, aminocarbonilo o alquilo Q.x_6 opcionalmente sustituido con arilalcoxi C^s o mono-, di- o tri-halógeno; R4 representa hidrógeno o alquilo C^; R5 representa hidrógeno o alquilo C^s,- y R6 representa halógeno, hidrógeno o alquilo Los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de PI3K y actividad inhibidora de PI3 -?. Son, por lo canto, adecuados para la producción de medicamentos o composiciones médicas, que pueden ser útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades relacionadas con PI3K y/o ??3 -? tales como por ejemplo, trastornos inflamatorios e inmunorreguladores, tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , choque séptico, enfermedades de las articulaciones, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y enfermedad de Graves, afecciones de contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolia, isquemia, hipertrofia cardiaca, ateroesclerosis y cáncer tal como cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, tumor cerebral, leucemia, etc. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, corea de Hungtington e hipertrofia cardiaca, así como de trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que estas enfermedades también están relacionadas con la actividad de PI3K en un sujeto humano o animal . Esta invención también pretende proporcionar un procedimiento para tratar o prevenir una afección o enfermedad asociada con la actividad de PI3 , especialmente con la actividad de ??3?-?, en un sujeto humano o animal, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de los derivados de azolpirimidina condensados mostrados en la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, esta invención proporciona un uso de los derivados de azolpirimidina condensados mostrados en la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento . En una realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo; donde X representa CRSRS o NH; Y1 representa CR3 o N; El enlace químico entre Y representa un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que cuando Y representa un doble enlace, ?2 e Y3 representan independientemente CR o N, y cuando 1 1 representa un enlace sencillo, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4; Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CH, CR2 o M; R1 representa alquilo 0a_6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri -halógeno, fenilo, metoxifenilo, fenoxi o tienilo, alcoxi C_6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenilo, metoxifenilo, fenoxi o tienilo, o uno de los siguientes anillos carbocíclicos y heterociclicos seleccionados entre el grupo compuesto por ciclopropilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isoimidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1, 2 , -tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2, 3 -oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, 3fí-imidazo [4 , 5-b] iridinilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, imidazo [1 , 2-a] iridinilo, quinolinilo y 1, 8-naftiridinilo, donde dichos anillos carbocíclicos y heterociclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N- (alquil en amino, N, N-di (alquil Cx_6) amino, N- (acil C^.g) amino, N- (alcoxicarbonil C_6) amino, N- (formil) -N- (alquil enjamino, N[N,N-di (alquil C^J aminometileno] amino, N[N,N-di (alquil Ci_6) amino (alquileno C1-s) metileno] amino, N[N,N-di (alquil alcanosulfonilo C1_s, sulfamollo, alcoxi C1_6, alcoxicarbonilo Cx_6, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenilalcoxicarbonilo C¡-__6, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C^g o alcoxi C_6 y alquilo CL_6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno ; R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N- (alq amino, N- (hidroxialquil amino, N,N-d± (alquil o, N- (hidroxialquil Cx_e) -N- (alquil aminocarbonilo, aciloxi C1,e, aminoaciloxi Cx,6, furilo, morfolino, fenilo, piperidino, arilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino C1_6, piperidino opcionalmente sustituido con idroxi, alquilo C1_s, carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil C^e) aminocarbonilo o N,N-di (alquil C.¡__6) aminocarbonilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo <- _6, alquilo opcionalmente sustituido con ciano, mono-, di- o tri-halógeno, hidroxi, amino, N- (alquil Ci_s) amino, N- (hidroxialquil amino, N,N-di (alquil C1_6) amino, cicloalquilo C3_s, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, ftalimidilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidinilo, fenilo, -C(0) -R201, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino C_6, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C±_¿, carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil C^J aminocarbonilo o N,N-di (alquil C^g) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo 0?_6, donde R201 representa hidroxi, amino, N- (alquil C^.g) amino, N, N-di (alquil alcoxi C^g, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino C^.g, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C^g, carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil C-_.6) aminocarbonilo o N,N-di (alquil 0a_6) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo 0?.6, alcoxi C-L.g opcionalmente sustituido con ciano, mono-, di- o tri-halógeno, hidroxi, alcoxi C^s, hidroxialcoxi Cx_6, amino, N- (alquil C-^g) amino, N,N-di (alquil C^.g) amino, pirrolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, ftalimidilo, 2-oxo-1, 3-oxazolidinilo, fenilo, -C(0)- 201, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino 01-6, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1_5, carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil Cj.J aminocarbonilo o N,N-di (alquil G^) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_&, donde R201 representa hidroxi, amino, N- (alquil en amino, N,N- di (alquil C^g) amino, N- (halobencil) amino, alquilo Cx_6, alcoxi Cj^.g, aminoalquilenilo C2.6, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino C1_6, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1_5, carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil C^.g) aminocarbonilo o N,N-di (alquil C1_6) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C^s; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo, arilalcoxi QL-6 ° tnono-, di- o tri-halógeno; R4 representa hidrógeno o alquilo R5 representa hidrógeno o alquilo y Rs representa hidrógeno, halógeno o alquilo C _6. En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: donde X representa CR5R6 o H; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace químico entre Y ~~f representa un enlace sencillo; Z4 representa CH; Z1, Z2 y Z3 representan independientemente N, CH o CR2; R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2- furilo, 3-furilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,3- benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo [4 , 5-b] piridinilo, 12T-pirrol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C^ 6 i lJí-pirrol-3 -ilo opcionalmente sustituido con alquilo C-__ g, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo 0?.6/ 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C1_s, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo 0_6, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por flúor, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo Cx. 6, alcoxi C^, alcoxicarbonilo C1_6/ amino, N- (alquil C, amino, N- (acil enjamino, N- (alcoxicarbonil Cx_6) amino, N,N-d± (alquil enjamino, N- (formil) -.N-alquilamino alquiltio alcanosulfonilo Ci-S / sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo CL_e, piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi 0?_6, alquiltio C^, amino, N- (alquil Cj_6) amino, N- (hidroxi lquil ^.6) amino, N,N-d± (alquil C1_s) amino, N- (acil en amino, N- (alcano Cx. 6) sulfonilamino, N[N,N-di (alquil aminometileno] amino y alquilo opcionalmente sustituido con tri-halógeno, pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo 0^,1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo 01-6, piridilo y N- (alcoxicarbonil enjami o, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx_e, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1.s o tri-haloalquilo 0_6, 1 , 2 , 3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo 1, 8 -naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, alquilo C_6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o alcoxi opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo; representa flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi , N- (alquil enjamino, N,N-di (alquil enjamino, N~ (hidroxialquil _6) -N- (alquil Cx_ s) amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi o aminocarbonilo, alquilo C^g opcionalmente sustituido con ciano, tri- fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc- butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo o morfolino, alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2- oxo-1, 3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-W-ilo o hidroxialqui1enoxi Cx_s, R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Rs representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno. En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: X representa CRSR6 o NH; Y1 representa N; ?2 e ?3 representan CR3R4; El enlace químico entre Y ~^—Y3 representa un enlace sencillo; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; R1 representa 3H-imidazo [4 , 5-b] iridinilo, bencimidazolilpiridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, araino, acetamido, metoxibenciloxi o metilsulfonilamino, o 1 , 3 -tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 me ilos ; R2 representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluorometilo, o alcoxi C1_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-iV- ilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Rs representa hidrógeno; y Re representa hidrógeno. En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo; donde X representa CRSR6 o H; Y1 representa M; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace quxmico entre Y ~~Y" representa un enlace sencillo; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo; X representa CR5RS o NH; Y1 representa ?G; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace químico entre Y ~? representa un enlace sencillo; Z1 y Z4 representan CH; Z2 y Z3 representan independientemente CH o CR2; En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: X representa CR5R6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; v2—=rv3 El enlace químico entre 1 1 representa un enlace sencillo; Z1, Z3 y Z4 representan CH; Z2 representa CR2; Los compuestos preferidos de la presente invención son los siguientes: N- (7 , 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; 2- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -1-piridin-3-il-etilenol ; N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; 6- (acetamido) -N- (7,8 -dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; N- {- [2- (7 , 8-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -1-hidroxivinil] piridin-2-il }acetamida; 2- ({5- [2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil] -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-8-il }oxi) -N,N-dimetilacetamida ; 2- [7-metoxi-8- (tetrahidro-2Ií-piran~2 -ilmetoxi) -2,3-dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il] - l-piridin-3 - iletilenol ; 2- [8- (2 -hidroxietoxi) -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3 -iletilenol ; ácido ( {5- [2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil] -7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-il }oxi) acético; ácido 4- ( {5- [2-hidroxi-2-piridin-3 -ilvinil] -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-il}oxi)butanoico; ( {5- [2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil] -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-il }oxi) acetonitrilo; 2- [7-metoxi-8- (2ÍÍ-tetrazol-5 - ilmetoxi ) -2,3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3 -iletilenol ; 2- [7-metoxi-8- (4-morfolin-4- il-4-oxobutoxi) -2,3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3 -iletilenol ; 5- [l-hidroxi-2- (8-morfolin-4-il-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) vinil] piridin-3-ol ; N- (2, 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -5-hidroxinicotinamida ; 6- (acetamido) -N- (7 , 9-dimetoxi-8-metil-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2 c] quinazolin-5-il ) nicotinamida; N- (8, 9-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -5-hidroxinicotinamida ; 5-hidroxi-Jí- (7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -5- [ (4-metoxibencil ) oxi] nicotinamida,- N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) -5-hidroxinicotinamida ; 5-hidroxi-I7- [8- (trifluorometil) -2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] nicotinamida; ^-{8- [3- (1,3-dioxo-l, 3 -dihidro-2H-isoindol-2 -il ) propoxi] -2,3 dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il }nicotinamida; JV- (7-bromo-8-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] uinazolin-5-il) nicotinamida; 6-amino-AT- (8-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; 1- (lH-bencimidazol-5-il) -2- (8, 9-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) etilenol; 2- (8 , 9-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) -1- (2 , 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-il) etilenol ; N- (9-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; N- (8-bromo-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (8-bromo-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5 -il) -IH-bencimidazol-5-carboxamida,¦ N- (8-metoxi-2, 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -IH-bencimidazol-5 -carboxamida; N- (8-metil-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2 -c] quinazolin-5-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; N- [8- (trifluorometil) -2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -lJí-bencimidazol-5-carboxamida; N- (7-fluoro-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -IH-bencimidazol-5 -carboxamida; N- (7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (8-cloro-2, 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -IH-bencimidazol-5 -carboxamida; 6- (acetamido) -N- (8-morfolin-4-il-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; 1- (lH-bencimidazol-5-il) -2- (8-morfolin-4-il-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) etilenol ; N- {5- [l-hidroxi-2 - (8-morfolin-4-il-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5 -il ) vinil] iridin-2 -il } acetamida ; 6-metil -IT- (8-morfolin-4-il-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) icotinamida; 1- (lH-bencimidazol-5-il) -2- [8- (4-metilpiperazin-l-il) -2,3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il] etilenol ; _\G- (2, 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -3Ji-imidazo [4, 5-b] piridina-6-carboxamida; N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -3H-imidazo [ , 5-b] piridina-6-carboxamida; N- [7- (trifluorometil) -2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -1H-bencimidazol -5-carboxamida; N- (7, 9-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -IH-ben.cimidazol-5-carboxamida; N- { 5- [2- (7 , 9-dimetoxi-8-metil-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) -l-hidroxivinil]piridin-2-il }acetamida; J\T- {5- [2- (7-bromo-9-metil-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -l-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; y 2- (8, 9-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -1-piridin-3-iletilenol ; y su forma tautomérica o estereoisomérica y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la presente invención proporciona un medicamento, incluyendo uno de los compuestos descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables . Alquilo per se y ""alq" y "alquilo 11 en alcano, alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representan un radical alquilo lineal o ramificado que generalmente tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y particularmente preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, representando de forma ilustrativa y preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, pentilo, n-hexilo y similares . Alquileno representa el radical de hidrocarburo saturado lineal o ramificado divalente que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene generalmente de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 y particularmente preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, representándose de forma ilustrativa y preferiblemente metileno, etileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno y similares. Alcoxi representa de forma ilustrativa y preferiblemente metoxi, etoxi, .?G-propoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, ?-hexoxi y similares. Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, de forma ilustrativa y preferiblemente representando metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexil-amino, -?,??-dimetalamino, JV/i^-dietilamino, JV-etil-JV-metilamino, N-metll-N-n-propilamino, .W-isopropil- -n-propilamino, N- t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino, N-n-hexil-N-metilamino y similares . Alquilaminocarbonilo representa un radical que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, que representan de forma ilustrativa y preferiblemente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilamino-carbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, J^/jV-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, IV-metil-N-22-propilaminocarbonilo, iV-isopropil--V-n-pentilamino-carbonilo, N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo y similares. Alquilaminosulfonilo representa un radical alquilaminosulfonilo que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes alquilo, que representan de forma ilustrativa y preferiblemente metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexil-aminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, !¥,JNT-dietilaminosulfonilo, JNT-etil-N-metilamino-sulfonilo, N-metil-N-ii-propilaminosulfonilo, N-isopropi1-JV-zi-propi1aminosulfonilo, N-1-buti1-N-metilaminosulfonilo, N-etil-N-n-pentilaminosulfonilo, N-n-hexil-N-metilaminosulfonilo y similares. Alquilsulfonilo representa de forma ilustrativa y preferiblemente metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, terc-butil-sulfonilo, n-pentilsulfonilo, n- exilsulfonilo y similares. Alcoxicarbonilo representa de forma ilustrativa y preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, n-hexoxicarbonilo y similares. Alcoxicarbonilamino representa de forma ilustrativa y preferiblemente metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino , n-pentoxicarbonilamino, n-hexoxicarbonilamino y similares. Alcanoilamino representa de forma ilustrativa y preferiblemente acetamido, etilcarbonilamino y similares. Gicloalquilo per se y en cicloalquilamino y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que generalmente tiene de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, que representa de forma ilustrativa y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Arilo per se y ""arilo11 en arilamino, arilcarbonilo, alcoxiarilo, representa un radical carbociclico aromático de mono- a triciclico que generalmente tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que representa de forma ilustrativa y preferiblemente fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.

Arilamino representa un radical arilamino que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes arilo, que representa de forma ilustrativa y preferiblemente fenilamino, difenilamino, naftilamino y similares. Heteroarilo per se y ""heteroarilo " en heteroarilamino y heteroarilcarbonilo representa un radical mono- o biciclico aromático que generalmente tiene de 5 a 15 y preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo y hasta 5 y preferiblemente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por S, 0 y N, que representa de forma ilustrativa y preferiblemente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiofenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 , 3-benzodioxol , benzofuranilo, benzofuran-2 , 5-diilo, benzofuran-3 , 5-diilo y similares. Heterocíclico per se y anillo heterocíclico per se representan un radical heterocíclico no aromático, mono- o policiclico, preferiblemente mono- o biciclico que generalmente tiene de 4 a 10 y preferiblemente de 5 a 8 átomos por anillo y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o grupos hetero seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, S, SO y S02. Los radicales heterocíclicos pueden estar saturados o parcialmente insaturados. La preferencia se da a radicales heterocíclicos saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tienen hasta dos eteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, N y S, tal como de forma ilustrativa y preferiblemente tetra idrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolino y perhidroazepinilo . Heterociclilcarbonilo representa de forma ilustrativa y preferiblemente tetrahidrofuran-2-carbonilo, pirrolidin-2-carbonilo, pirrolidin-3-carbonilo, pirrolidincarbonilo, piperidincarbonilo, morfolincarbonilo y perhidroazepincarbonilo . Halógeno y Halo representan flúor, cloro, bromo y/o yodo . Además, la presente invención proporciona un medicamento que incluye uno de los compuestos descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, mediante las reacciones descritas a continuación. En algunas realizaciones, uno o más de los sustituyentes, tales como el grupo amino, el grupo carboxilo y el grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida o intermedios se protegen de manera ventajosa mediante un grupo protector conocido por los especialistas en la técnica. Ejemplos de grupos protectores están descritos en ""Protectíve Groups in Organic Synthesis (3 a Edición) " por Greene y Wuts. El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, mediante siguientes Procedimientos [A] y [B] . El compuesto de la fórmula (I-a) :¦ !-a (en la que R1, R5, R6 , Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) puede prepararse, pero sin limitación, mediante el siguiente Procedimiento A. Procedimiento [A] El compuesto de fórmula (I-a) puede prepararse, por ejemplo, por la reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) con un compuesto de fórmula (III) (en la que R1, R5 y R6 son como se han definido anteriormente, y L representa alquilo C . ) . La reacción puede realizarse sin disolvente, o en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico , dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1, 2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) , N/N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y ere-butano1 agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más disolventes seleccionados de la lista anterior. La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que se hagan reaccionar. La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente 10°C a 200°C y preferiblemente de aproximadamente 50°C a 160°C. La reacción puede realizarse normalmente durante de 10 minutos a 48 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Preparación de los intermedios El compuesto de fórmula (II ') (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4 y están unidos mediante un enlace sencillo) y el compuesto de fórmula (II1 1) (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CH o N y están unidos mediante un doble enlace) pueden prepararse, pero sin limitación, mediante el siguiente Procedimiento [A- i] . Procedimiento [A-i] En la etapa 1, el compuesto de fórmula (II1) (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4 y están unidos mediante un enlace sencillo) puede prepararse, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de fórmula (VI) (en la que Z1, Z2, Z3- y Z4 son como se han definido anteriormente) con derivados de diaminoalcano tales como etilenodiamina . La reacción puede realizarse de forma ventajosa usando agentes deshidratantes apropiados tales como S0C12, P0C13, P20s, P2SS, CS2 y otros. La reacción puede realizarse sin disolvente, o en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más disolventes seleccionados entre la lista anterior. La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente 10°C a 200 °C y preferiblemente de aproximadamente 50°C a 200°C. La reacción puede realizarse normalmente durante 10 minutos a 48 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. En la etapa 2, el compuesto de fórmula (II11) (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CH o N y están unidos mediante un doble enlace) puede prepararse, por ejemplo, a partir del compuesto de fórmula (II ' ) (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4 y están unidos mediante un enlace sencillo) por la reacción de oxidación usando un agente tal como Mn02, KMn04 y otros, o por la reacción de deshidrogenacion usando paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAC) , l,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) , 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) , jV-metil-pirrolidinona ( MP) y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más disolventes seleccionados de la lista anterior . La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente 0°C a 200 °C y preferiblemente de aproximadamente 50 °C a 200°C. La reacción puede realizarse normalmente durante de 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 horas a 24 horas.

El compuesto de fórmula (VI) está disponible en el mercado o puede sintetizarse mediante un procedimiento convencional . El compuesto de fórmula (III) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento [A-ii] . Procedimiento [A-ii] VII VIII El compuesto de fórmula (III) (en la que L, R1, R5 y Rs son como se han definido anteriormente) puede prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula (VII) (en la que R1, Rs y R6 son como se han definido anteriormente) con el compuesto de fórmula (VIII) (en la que L es como se ha definido anteriormente) en presencia de una base tal como hidruro potásico, hexametildisilazano potásico y otros. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico , dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano ; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMAC) , 1,3 -dimetil-3, , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (DMPU) , 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) , J\T-metil-pirrolidinona (N P) y otros. Opcionalmente , pueden mezclarse y usarse dos o más disolventes seleccionados de la lista anterior . La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente -100°C a 100°C. La reacción puede realizarse normalmente durante de 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 horas a 12 horas . Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente Procedimiento [A-iii] . Procedimiento [A-iii] El compuesto de fórmula (III) (en la que L, R1, R5 y Rfi son como se han definido anteriormente) puede prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula (IX) (en la que R1 es como se ha definido anteriormente y L' es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, o imidazol) con el compuesto de fórmula (X) (en la que L, Rs y R6 son como se han definido anteriormente) o sus sales, por ejemplo, sal potásica. La reacción puede realizarse en presencia de ácido de Lewis incluyendo sales de magnesio, tales como bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, yoduro de magnesio, acetato de magnesio y otras o una base tal como n-butillitio, sec-butillitio y otras. La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1, 2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más disolventes seleccionados de la lista anterior. La preparación del compuesto de fórmula (I-b) : l-b (en la que R1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) puede prepararse, pero sin limitación, mediante el siguiente Procedimiento B. Procedimiento [B] El compuesto de fórmula (I-b) puede prepararse, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de fórmula (IV) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) con un compuesto de fórmula (V) (en la que R1 es como se ha definido anteriormente y L' 1 es un grupo saliente, tal como hidroxi; un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo; imidazol o donde R1 es como se ha definido anteriormente) . En el caso de que L1 1 sea hidroxi, la reacción puede realizarse de forma ventajosa usando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP) , 1, 1 ' -carbonildi (1, 3-imidazol) (CDI) , 1,1'-carbonildi (1 , 2 , 4 -triazolilo) (CDT) y otros. En el caso de que L' 1 sea un átomo de halógeno, imidazol o la reacción puede realizarse de forma "ventajosa en presencia de una base, incluyendo, por ejemplo, tales como piridina, trietilamina y N/N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina y otras. La reacción puede realizarse sin disolvente, o en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietilico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1, 2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo ; amidas tales como N, .W-dimetilformamida (DMF) , (DMAC) y íí-metilpirrolidona (NMP) ; urea tal como 1 , 3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) ; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más disolventes seleccionados de la lista anterior. La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente 40°C a 200°C y preferiblemente de aproximadamente 20°C a 180°C. La reacción puede realizarse normalmente durante de 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 2 horas a 12 horas. Preparación de intermedios El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse, pero sin limitación, mediante el siguiente Procedimiento [B-i] : Procedimiento [B-i] II IV El compuesto de fórmula (IV) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) puede prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) con haluros de cianógeno tales como bromuro de cianógeno . La reacción puede realizarse en un disolvente incluyendo, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N/INJ-dimetilformamida (DMF) , iV/N-dimetilacetamida y W-metilpirrolidona; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol ; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más disolventes seleccionados de la lista anterior. La temperatura de reacción normalmente es, pero sin limitación, de aproximadamente -10 °C a 200 °C. La reacción puede realizarse normalmente durante de 30 minutos á 48 horas y preferiblemente de 1 hora a 24 horas . El compuesto de fórmula (II) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) puede obtenerse de la misma manera que se ha descrito en el Procedimiento [A-i] . El compuesto de fórmula (VII) , (VIII) , (IX) y (X) está disponible en el mercado o puede sintetizarse mediante un procedimiento convencional . Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene carbono (s) asimétrico (s) en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas también se están incluidos en el alcance de la presente invención. La sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas mediante la reacción del compuesto de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Tales sales son conocidas como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente. Los ácidos para formar las sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, pero sin limitación, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhxdrico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Las sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como, pero sin limitación, hidróxido amónico, hidróxido de metales alcalinos, hidróxido de metales alcalinotérreos , carbonatos, bicarbonatos y similares, y bases orgánicas tales como, pero sin limitación, etanolamina, trietilamina, tri (hidroximetil) aminometano y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido calcico, carbonato cálcico y similares. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes , pueden modificarse para formar alquilésteres inferiores u otros esteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos . Esos esteres, hidratos y disolventes están incluidos en el alcance de la presente invención. El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, pero sin limitación, comprimidos recubiertos entéricos, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden administrarse en formas parenterales, tales como, pero sin limitación, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular y formas similares, bien conocidas por los especialistas en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico o vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando sistemas de liberación transdérmicos bien conocidos por los especialistas en la técnica . El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por un especialista en la técnica, en vista de una diversidad de factores, incluyendo, pero sin limitación, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de la función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleada . Los compuestos de la presente invención preferiblemente se formulan antes de su administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Los excipientes son sustancias inertes tales como, pero sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material de encapsulación . Otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con el resto de los ingredientes de la formulación y no son nocivos para el receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o incluirse en un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, lociones, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, más de un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. Para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral y no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como, pero sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbítol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, metilcelulosa y similares; opcionalmente junto con agentes disgregantes tales como, pero sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, bentonita de agar, goma xantana, ácido algínico y similares; y opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, pero sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, pero sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares. En las formas en polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo que tiene propiedades de unión en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseados para producir los comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 en peso del ingrediente activo que es la nueva composición de la presente invención. Los vehículos sólidos adecuados son carboximetilcelulosa de magnesio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao. Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede estar disuelto o suspendido en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de agua estéril y un disolvente orgánico estéril . El ingrediente activo también puede estar disuelto en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o una solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado . La formulación puede estar en formas de dosificación unitarias, que es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis unitaria, adecuada para la administración a un humano u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o una variedad de cápsulas o comprimidos. Una " dosis unitaria'1 es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más excipientes, la cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular empleado. Las dosis orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de la administración parenteral, se ha demostrado que ésta se administra ventajosamente en cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando la liberación se hace por formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua. Ejemplos La presente invención se describirá a continuación con detalle en forma de ejemplos, pero no debe entenderse que se hayan realizado para definir las metas y límites de la presente invención. En los siguientes ejemplos, todos los datos cuan itativos, si no se indica otra cosa, se refieren a porcentajes en peso. Los espectros de ¾ RMN se registraron usando un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para ¾) o un Bruker 500 UltraShieled™ (500 MHz para ¾) . Los desplazamientos químicos se presentan en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a cero ppm. La constante de acoplamiento (J) se da en hertzios y las abreviaturas s, d, t, c, m y a se refieren a singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masas se realizaron mediante MAT95 (Finnigan MA.T) . Los datos de Cromatografía Liquida-Espectroscopia de Masas (LC-MS) se registraron en un Micromass Platform LC con una columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm f x 30 mm) añadiendo una mezcla de acetonitrilo-agua (de 9:1 a 1:9) a un caudal de 1 ml/min. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electronebulización (ES) (Micromass Platform LC) . La TLC se realizó sobre una placa de gel de sílice pre-recubierta (gel de sílice Merck 60 F-254) . Se usó gel de sílice (gel WAKO C-200 (75-150 µt?) ) para todas las separaciones de cromatografía en columna. Todos los agentes químicos fueron de calidad reactiva y se adquirieron en Sigma-Aldrich, Wako puré chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai Tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pie, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, anto Chemical Co., Ltd.

Los efectos de los compuestos de la presente invención se examinaron mediante los siguientes ensayos . [Determinación de los valores de CI50 de los compuestos en el ensayo quinasa de ??3?-?] Materiales químicos y de ensayo Se adquirieron fosfatidilinositol (Ptdlns) y fosfatidilserina (PtdSer) de DOOSA SERDARY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canadá) . La ??3 ? humana recombinante (PI3K ???? humana de longitud completa fusionada con una señal de Hiss en el extremo C expresada en células de insecto S. frugiperda 9) se obtuvo de ALEXIS BIOCHEMICALS (N° 201-055-C010; San Diego, CA) . El [?33?]??? y el ATP no marcado se obtuvieron de AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buckinghamshire , Reino Unido) y ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim, Alemania) , respectivamente. Los cócteles de centelleo y MicroScint PS™ se adquirieron en PACKARD (Meriden, CT) . Las placas Maxisorp™ se adquirieron en NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K. (Tokio, Japón) . El resto de los agentes químicos no especificados procedían de WAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japón) . Ensayo de Quinasa de Lípidos en Fase Sólida Para calcular la inhibición de ??3?? por los compuestos, las placas Maxisorp™ se recubrieron con 50 µ?/pocilio de una solución que contenía 50 µg/ml de Ptdlns y 50 µ9/pa1 de PtdSer disueltos en cloroformo : etanol (3:7) . Posteriormente, las placas se secaron al aire mediante incubación durante al menos 2 horas en una campana de ventilación. La reacción se realizó mezclando 25 µ?/pocillo de tampón de ensayo 2x (MOPSO 100 mM/NaOH, NaCl 0,2 M, pH 7,0, MgCl2 8 m , 2 mg/ml de BSA (sin ácidos grasos) ) y 50 ng/pocillo de ??3 ? en la placa precubierta con lípidos y se añadieron compuestos de ensayo lOx en DMSO al 2%. La reacción se inició añadiendo 20 µ?/pocillo de una mezcla de ATP (final, ATP 10 µ?; [?33?]??? 0,05 µ??/???????) . Después de la incubación a TA durante 2 horas, la reacción se finalizó añadiendo 50 µ?/pocillo de una solución de parada (EDTA 50 mM, pH 8,0) . Después, la placa se lavó dos veces con solución salina tamponada con Tris (TBS, pH 7,4) . La mezcla de centelleo MicrosScint PS™ (PACKARD) se añadió a 100 µ?/pocillo y la radiactividad se contabilizó usando un contador de centelleo TopCount™ (PACKARD) . Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto, y los valores de CI50 se determinaron a partir de la curva de inhibición. [Ensayo de selectividad de isozima en PI3K] {Determinación de los valores de CI50 de los compuestos en el ensayo quinasa de ??3?ß} Se obtuvieron baculovirus recombinantes de ????ß de ??3?ß y GST-p85a del Dr. Katada (Universidad de Tokio) . Se co-expresaron heterocomplej os PI3K recombinantes de ????ß y GST-p85a en células de insectos de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pharmingen, San Diego, CA) y se purificaron con columna de afinidad de glutatión. El ensayo quinasa de ??3?ß se preparó de una manera similar a la descrita en la parte de [Determinación de los valores de IC50 de los compuestos en el ensayo quinasa de ??3??] . [Ensayo de selectividad con otras quinasas] La selectividad de quinasa de los compuestos se ensayó usando algunos ensayos de quinasa tales como el ensayo quinasa de Syk: {Ensayo inhibidor de tirosina quinasa Syk para selectividad} (1) Preparación de la proteína Syk Se clonó un fragmento de ADNc que codificaba la fase de lectura abierta de Syk humana a partir del ARN total de líneas de células B del linfoma de Burkitt humano, Raj i (American Type Culture Collection) , con el uso del método RT- PCR. El fragmento de ADNc se insertó en pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) para construir un vector de transferencia de baculovirus. Después, el vector, junto con el baculovirus linealizado (BaculoGoldTM, Pharmingen) , se usó para transfectar células Sf21 (Invitrogen, San Diego, CA) . El baculovirus recombinante generado se clonó y se amplificó en células Sf21. Las células Sf21 se infectaron con este virus de alta titulación amplificado para producir una proteína quimérica de Syk quinasa fusionada por glutatión-S-transferasa (GST) . El complejo GST-Syk resultante se purificó usando de una columna de glutatión (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se confirmó que la pureza de la proteína era mayor del 90% por SDS-PAGE. (2) Síntesis de un péptido Después, se sintetizó un fragmento de péptido de 30 restos que incluía dos restos de tirosina, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGK PVKW, mediante un sintetizador de péptidos . Después, el extremo N del fragmento se biotiniló para obtener el péptido de bucle de activación biotinilado (AL) . (3) Medición de la actividad de Syk tirosina quinasa Todos los reactivos se diluyeron con el tampón de ensayo Syk quinasa (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl2 10 m , Na2S04 0,1 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM) . Primero, una mezcla (35 µ?) que incluía 3,2 µg de GST-Syk y 0,5 µg de AL se puso en cada pocilio en placas de 96 pocilios. Después, se añadieron 5 µ? de un compuesto de ensayo en presencia de dimetil sulfóxido (DMSO) al 2,5% a cada pocilio. A esta mezcla se le añadió ATP 300 µ? (10 µ?) para iniciar la reacción de la quinasa. La mezcla de reacción final (50 µ?) consta de GST-Syk 0,65 nM, AL 3 µ?, ATP 30 µ?, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25%, y un tampón de ensayo Syk quinasa. La mezcla se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente (TA) y la reacción se terminó mediante la adición de 120 µ? de tampón de terminación (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 10 mM, NaCl 500 mM, BSA al 0,1%). La mezcla se transfirió a placas recubiertas con estreptavidina y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente para combinar biotina-Al con las placas. Después de lavar las placas con solución salina tamponada con Tris (TBS) (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 m , KC1 2,7 mM) que contenía Tween-20 al 0,05% 3 veces, se añadieron 100 µ? de solución de anticuerpos que constaba de Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, C1 2,7 mM, BSA al 1%, 60 ng/ml de anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina, 4G10 (Upstate Biotechnology) , que se marcó con antelación con europio mediante un kit de Amersham Pharmacia y se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de lavar, se añadieron 100 µ? de una solución mejorada (Amersham Pharmacia Biotech) y después se midió la fluorescencia de resolución en el tiempo mediante un contador de muíti-marcador ARVO (Wallac Oy, Finlandia) a 340 nm para la excitación y a 615 nm para la emisión con 400 mseg de retraso y 400 mseg de ventana. [Determinación de los valores de CI50 de compuestos en la generación de superóxido a partir de células mononucleares periféricas humanas] Se recogieron muestras de sangre (100 ml/donante) de voluntarios sanos humanos mediante punción venosa con jeringas de 50 mi que contenían 50 unidades de heparina. Los glóbulos rojos se retiraron por incubación con dextrano al 1% (p/v) y glucosa al 0,45% (p/v) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación a 350 xg durante 10 minutos, el sedimento celular se suspendió de nuevo en 10 mi de PBS . La suspensión celular se depositó en capas suavemente en 20 mi de gradiente de Percoll al 60% y en 20 mi de gradiente de Percoll al 80% (Amersham Pharmacia Biotech, Suecia) en PBS en un tubo de 50 mi (N° 2335-050, Iwaki, Japón) . Después de la centrifugación a 400 xg durante 30 minutos a temperatura ambiente, los leucocitos polimorfoñucleares periféricos (PM ) se obtuvieron a partir de la interacción entre las fases de Percoll al 60% y al 80%. Después de lavar dos veces en PBS, los PMN se suspendieron a una densidad de 107 células/ml en Solución Salina Equilibrada de Hank (HBBS : Nissui, Japón) suplementada por Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% y se mantuvo en hielo hasta usarse de nuevo . Para ensayar la inhibición de la generación de superóxido inducido por formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP) mediante compuestos, se cultivaron PMN (2 x 10s células/pocilio) en HBSS, Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en una placa negra de fondo transparente de 96 pocilios (Catálogo N° 3904, Costar) y se trataron previamente con luminol (1 g/ ocil·lo Sigma) y compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37°C. El péptido fMLP (Catálogo N° 4066; Peptide Institute Inc, Japón) se preparó en 10 µ? en el mismo tampón y se prepararon en una placa de polipropileno (Catálogo N° 3365, Coster) . La quimioluminiscencia (CL) se midió mediante FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) durante 15 minutos después de la estimulación con fMLP 1 µ?. El porcentaje de inhibición en cada concentración de compuesto se calculó en función del primer pico de CL a aproximadamente 1 minuto después de la adición del estímulo y los valores de CI50 se determinaron a partir de la curva de inhibición. Para la estimulación de zimosan opsonizado (OZ) y 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) , se suspendió zimosan A (Sigma) en HBSS a una concentración de 1 mg/ml y se incubó con suero humano combinado a un intervalo de concentración final del 9 al 80% a 37°C durante 30 minutos para opsonizar el zimosan, seguido de centrifugación a 500 xg durante 10 minutos a 4°C. Después, los sedimentos se lavaron dos veces en HBSS y finalmente se suspendieron de nuevo en HBSS hasta una concentración entre 1 y 10 mg/ml. El zimosan opsonizado (OZ) se usó a 5 mg/ml para la estimulación. El 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) se disolvió inicialmente a una concentración de 0,1 mg/ml en DMSO como solución madre y se almacenó congelado a -20 °C. La solución de PMA se preparó a partir de solución madre mediante dilución adicional en HBSS hasta la concentración de 100 ng/ml. Se cultivaron PMW (2 x 10s células/pocilio) en HBSS , Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en placas blancas de 96 pocilios (Packard) y se trataron previamente con luminol (1 g/pocillo; Sigma) y compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37 °C. La CL se midió mediante un contador Arvo (Wallac) 30 minutos después de la estimulación con OZ o PMA. Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto y los valores de CI50 se determinaron a partir de la curva de inhibición.

[Determinación de los valores de CI50 de compuestos en la liberación de elastasa de células mononucleares periféricas humanas] Para ensayar la inhibición de la liberación de elastasa mediante compuestos, se cultivaron PMN (5 x 10s células/pocilio) en HBSS suplementado con Wa-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en una placa de 96 pocilios. Las células se trataron previamente con citocalasina B (0,1 µ /??s?11?; Nakarai, Japón) y compuestos de ensayo en 90 µ?/pocillo durante 10 minutos a 37 °C. Las células se estimularon con fMLP 1 µ? durante 15 minutos a 37 °C. Los sobrenadantes (40 µ?/pocillo) se recogieron en una placa negra de 384 pocilios (Packard) para medir la actividad de la elastasa. La reacción de elastasa basada en fluorescencia se inició mediante la adición de 10 µ? de Suc-Ala-Ala-Ala-MCA 0,5 mM (Catálogo N° 3133v; Peptide Institute Inc, Japón) en la placa de 384 pocilios a temperatura ambiente. La emisión de fluorescencia se midió a 460 nm (?ß?, 360 nm) usando un lector de placas de fluorescencia Wallac-Arvo Counter (PerkinElmer, Boston, MA) durante 120 minutos. Los valores de CI50 de los compuestos se determinaron en la velocidad inicial de la reacción. [Determinación de los valores de CI50 de los compuestos en el ensayo de quimiotaxis mediante el uso de PMN humanas] Se incubaron PMN preparadas recientemente (1,1 x 107 células/ml) con compuestos en una placa de 96 pocilios de polipropileno (Catálogo N° 3365, Coster) durante 10 minutos en HBSS suplementado con Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BA al 0,1%. Se incubaron células (100 µ?) con compuestos de ensayo o vehículo durante 30 minutos y se transfirieron en una placa de 24 pocilios de inserción Multiwell (Catálogo M° 351183; Falcon) . FMLP (10 nM, 0,5 mi) se añadió en la cámara inferior de la placa y la quimiotaxis se midió en un incubador de C02 a 37°C durante 1 hora. Las células migradas se contabilizaron usando FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) . Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto, y los valores de IC50 se determinaron a partir de la curva de inhibición. [Determinación de los valores de CI50 de los compuestos en el ensayo de quimiotaxis mediante el uso de tensioactivos] (1) célula Se usaron células L1.2 transformadas con CCR3 humanas.

La transformación estable de Ll .2 que expresaba CCR3 humana se estableció por electroporación, haciendo referencia a los métodos descritos en J. Exp. Med. 182:2437-2448, 1996. Las células Ll .2 humanas transformadas con CCR3 se mantuvieron en RPMI-1640 suplementado con FCS al 10%, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 µg/ml de estreptomicina y 0,4 mg/ml de Geneticina. Un día antes del ensayo de quimiotaxis, las células se trataron previamente con butirato sódico 5 mM que contenía medio de cultivo (5 x 105 células/ml) durante 20-24 horas para aumentar la expresión de CCR3. (2) Ensayo de Quimiotaxis Se disolvieron células tratadas previamente con butirato en tampón de quimiotaxis (solución de Hanks Catálogo Io 05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7,6, albúmina de suero humano al 0,1% Catálogo N° A-1887 Sigma) a una densidad celular de 1,1 x 107 células/ml. Se incubó previamente una mezcla de 90 µ? de suspensión celular y 10 µ? de solución de compuesto diluido con tampón de quimiotaxis (concentración de 10 veces la concentración final) durante 10 minutos a 37 °C. La mezcla de células y compuestos se añadió en la cámara superior de la cámara de quimiotaxis de 24 pocilios (Transwell™, Catálogo M° 3421, Costar, tamaño del poro; 5pm) . Se añadieron 0,5 mi de una solución de eotaxina recombinante humana 10 nM (Catálogo N° 23209, Genzyme Techne) , diluida con tampón de quimiotaxis, en la cámara-inferior de la placa de quimiotaxis. Después, la quimiotaxis se realizó en un incubador de C02 a 37 °C durante 4 horas. Después de 4 horas de incubación, las células migradas se contabilizaron usando FACScan (Becton Dickinson) . Se calculó el porcentaje de inhibición en cada concentración de compuesto, y los valores de CI50 se determinaron a partir de la curva de inhibición. [Modelo de pleuresía inducida por fMLP de ratón] Ratones hembra BALB/c de siete semanas de edad se dividieron en 3 grupos, un grupo sin tratamiento, un grupo vehículo y un grupo de tratamiento . Los ratones del grupo tratado fueron inyectados primero por vía intravenosa con compuestos de la presente invención a varias dosis. Los ratones del grupo vehículo fueron inyectados con vehículo que contenía Cremophor EL al 10% (Nacalai Tesque) en solución salina. Tres minutos después del tratamiento, una solución que contenía 1 mg/ratón de fMLP en DMSO al 3,3% en PBS se administró por vía intrapleural en los ratones del grupo vehículo y del grupo tratado . Cuatro horas después de la inyección de fMLP, los ratones se sacrificaron y se recogió el fluido pleural lavando la cavidad pleural dos veces con 2 mi de PBS. Las células totales por milímetro de fluido pleural se contabilizaron usando un hemacitómetro . La diferenciación celular del fluido pleural se determinó contabilizando un mínimo de 200 células de una preparación de cultivo inclinado de citospin teñida con Giemsa. El análisis estadístico se realizó por medio del ensayo t de Student para los datos emparejados o análisis de varianza con Postensayo de Dunnett, usando GraphPadPRISM para Windows, versión 2.01.

Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en algunas clases de actividad como se indica a continuación: CI50 in vitro = A (= o <) 0,1 µ? < B (= o <) 0 , 5 µ? < C (= o <) 2 µ? < D Los compuestos de la presente invención también muestran una gran actividad en ensayos in vivo. (desc.) en las siguientes tablas representa descomposición. Ejemplo 1-1; (Z) -2- (8 , 9-Dimetoxí-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -1- (3-pirimidinil) etenol (1) 3-0x0-3- (3 -piridinil) ropanoato de metilo Una solución 0,5 M de hexametildisilazida potásica en tolueno (22 mi, 11 mmol) se mezcló con tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla se enfrió a -78°C. A la mezcla enfriada (-78 °C) se le añadió gota a gota una solución de 3-acetilpiridina (1,0 g, 8,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -78 °C y después se le añadió gota a gota carbonato de dimetilo (1,2 mi, 14,3 mmol) . La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche . La solución de reacción se inactivo mediante la adición de una solución 1 N de HC1 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, l/l) , dando 3 -oxo-3- (3-piridinil) propanoato de metilo (1,0 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite. (2) 2- (4 , 5-Dihidro~lff~imidazol-2-il) -4 , 5-dimetoxianilina : Se añadió 2- mino-4 , 5-dimetoxibenzonitrilo (5,0 g, 28 mmol) a etilenodiamina (7,9 g, 131 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 40 °C y se añadió una cantidad catalítica de pentasulfuro de difósforo (50 mg) . La mezcla se calentó a 80-90°C y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, dando 2- (4 , 5-dihidro-lií-imidazol-2-il) -4 , 5-dimetoxianilina (5,1 g, 82%) en forma de un sólido. (3) (Z) -2 - (8 , 9-Dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -1- (3 -piridinil) etenol Una mezcla de 2- (4 , 5-dihidro-l¿z~imidazol-2-il) -4 , 5-dimetoxianilina (0,15 g, 0,68 mmol) y 3-oxo-3 (3-piridinil) propanoato de metilo (0,20 g, 1,12 mmol) se agitó a 155 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol , 25/1), dando (Z) -2 - (8 , 9-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il) -1- (3 -piridinil) -etenol (66,9 mg, 28%) en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 275 °C Espectrometría de masas: 351 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vi tro: C Actividad inhibidora de ??3 -? in vi tro-. A ¾ RMN (500 MHz, DMSO-ds) : d 3,79 (3H, s) , 3,88 (3H, s) , 3,98-4,08 (4H, m) , 5,63 (1H, s) , 7,13 (1H, s) , 7,24 (1H, s) , 7,50 (1H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz) , 8,27 (1H, dt, J = 1,6, 7,8 Hz) , 8,67 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz) , 9,13 (1H, d, J = 1,6 Hz) , 13,9 (1H, s a) . Ejemplo 1-2; Clorhidrato de (Z) -2 - (8 , 9-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -1- (3-piridinil) -etenol A una solución de (Z) -2- (8 , 9-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -1- (3-piridinil) etenol (16,8 mg, 0,05 mmol) en dioxano (15 mi) a temperatura ambiente se le añadió una solución 6 M de HCl (0,05 mi) .

Después de agitarse durante 30 minutos, la mezcla se secó a presión reducida, dando clorhidrato de (Z) -2- (8 , 9-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -1- (3 -piridinil) etenol (18,5 mg, cuantitativo) en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: >300°C Espectrometría de masas: 351 Actividad inhibidora de ??3 -ß in vitro: C Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro: A XH M (500 MHz, DMS0-d6) d 3,88 (3H, s) , 4,00 (3H, s) , 4,22 (2H, t, J = 9,1 Hz) , 4,55 (2H, t, J = 9,1 Hz) , 6,21 (1H, s) , 7,60 (1H, s) , 7,66 (1H, dd, J = 4,7, 8,2 Hz) , 7,90 (1H, s) , 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 8,79 (1H, d, J = 4,7 Hz) , 9,28 (1H, s) , 14, 9 (1H, s a) . Ejemplo 1-3; 2- [7-Metoxi-8 (metoximetoxi) -2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3 -iletilenol (1) Acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo Mediante el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos 4287341 o en el documento J. Chem. Soc . 376 (1948), 5,00 g de acetato de vanilina produjeron 4,54 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rendimiento del 73,6%. XH R (500 MHz , DMS0-d6) d 2,40 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 9,90 (s, 1H) . (2) 4-Hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído Una mezcla de 4,54 g de acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo (19,0 mmol) y 5,24 g de carbonato potásico (37,9 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó mediante una solución 1 N de HC1 y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con n-hexano, dando 3,60 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 96,3%. (3 ) -Hidroxi -3 -metoxi-2 -nitrobenzonitrilo A una mezcla de 14,5 g de 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído (73,5 mmol) en 150 mi de una solución al 28% de amoniaco y 15 mi de tetrahidrofurano se le añadieron 22,4 g de yodo (8,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con una solución 2 H de HC1 y se extrajo en éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter diisopropilico, dando 12,1 g del compuesto del título en forma de un sólido pardo. Rendimiento del 84,5%. (4) 3~Metoxi-4- (metoximetoxi) -2 -nitrobenzonitrilo Una mezcla de 1,00 g de 4-hidroxí-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo, 0,47 mi de clorometil metil éter (6,18 mmol) y 3,56 g de carbonato potásico 825,8 mmol) en 10 mi N,jV-dimetilforraaraida se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 4/1) produjo 1,03 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Rendimiento del 83,5%. (5) 2-Amino-3-metoxi-4- (metoximetoxi) benzonitrilo A 6,00 g de paladio al 5% sobre carbono activado en una atmósfera de argón se le añadieron 6,00 g de una solución de 3-metoxi-4- (metoximetoxi) -2 -nitrobenzonitrilo (25,2 mmol) en 50 mi de etanol y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 4/1) produjo 2,83 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 53,9%. (6) [6- (4, 5-Dihidro-lH-imidazol-2-il) -2-metoxi-3- (metoximetoxi) fenil] amina Una solución de 475 mg de 2-amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi) benzonitrilo (2,28 mmol) y 25,4 mg de pentasulfuro de fósforo (0,11 mmol) en 2,75 g de etilenodiamina se agitó a 120 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 293 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

Rendimiento del 51,1%. (7) 3-0x0-3- (piridin-3-il)propanoato de etilo A una suspensión de 5,00 g de ácido nicotínico (40,6 mmol) en 50 mi de tetrahidrofurano se le añadieron 9,76 g de carbonildiimidazol (60,9 mmol) a 5°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En un matraz separado, 4,64 g de una suspensión de MgCl2 (48,7 mmol) y 10,37 g de sal potásica de malonato de etilo (60,92 mmol) en 50 mi de tetrahidrofurano se agitó a 50 °C durante 4 horas. A esta suspensión se le añadió la solución de imidazolida a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas . La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 2/1) produjo 3,89 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. Rendimiento del 49,5%. (8) 2- ['/-Metoxi-8- (metoximetoxi) -2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3-iletilenol Una solución de 1,31 g de [6- (4 , 5-dihidro-liT-imidazol-2-il) -2 -metoxi-3 - (metoximetoxi) fenil] amina (5,20 mmol) y 1,00 g de 3-???-3- (piridin-3-il) ropanoato de etilo (5,20 mmol) en 30 mi de tolueno se calentó a reflujo durante una noche. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 1,52 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rendimiento del 76,9%. Punto de fusión: 215-216°C Espectrometría de masas: 381 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vitro: Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro: B ¾ RM (500 Hz, CDCl3) d 3,54 (s, 3H) , 3,95 (t, 2H, J = 9,5 Hz) , 4,08 (s, 3H) , 4,22 (t, 2H, J = 9,5 Hz) , 5,30 (s, 2H) , 5,38 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,37 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 4,9 Hz) , 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 8,21 (dt, 1H, J = 1,7 Hz) , 8,67 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz) , 9,09 (d, 1H, J = 1,7 Hz) , 13, 75 (s, 1H) . Ejemplo 1-4: Clorhidrato de 5- (2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil) -7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-ol Una suspensión de 1,52 g de 2 [7-metoxi-8- (metoximetoxi) -2, 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3-iletilenol (Ejemplo 1-3) (4,00 mmol) en HC1 4 N en 30 mi de 1,4-dioxano y 0,3 mi de agua se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietilico, dando 1,23 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rendimiento del 82,4%. Punto de fusión: 245 °C Espectrometría de masas: 337 Actividad inhibidora de ??3 -ß in vitro: c Actividad inhibidora de ??3 -? in vitro: A ¾ RM (500 MHz, DMS0-ds) d: 3,97 (s, 3H9, 4,22 (dd, 2H, J = 12,3 Hz, 9,0 Hz) , 4,43 (dd, 2H, J = 12,3 Hz, J = 9,0 Hz) , 6,17 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,71 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz) , 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 8,57 (d a, 1H, J = 7,7 Hz) , 8,82 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 1,4 Hz) , 9,34 (dd, 1H, J = 1,4 Hz) , 11,79 (s, 1H) , 14,60 (s, 1H) . Ejemplo 1-5; 4- { [5- (2 -Hidroxi-2 -piridin-3 -ilvinil) -7-metoxi~2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-8-il] oxi}butanoato de metilo Una mezcla de 50,4 mg de clorhidrato de 5- (2-h.idrox.i-2-piridin-3-ilvinil) -7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-8-ol (Ejemplo 1-4) (0,14 ramol) , 22,2 mg de clorobutirato de metilo (0,16 mmol) y 86,9 mg de carbonato potásico (1,35 mmol) en 1 mi de N, N-dimetilformamida se agitó a 120 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en diclorometano . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter dietilico, dando 35,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rendimiento del 59,3%. Punto de fusión: 199-200°C Espectrometría de masas: 437 Actividad inhibidora de ??3 -ß in vi tro: C Actividad inhibidora de ??3?-? in vi tro: A XH (500 MHZ, CDC13) d: 2,20 (quintuplete , 2H, J = 7,1 Hz) , 2,58 (t, 2H, J = 7,09 Hz) , 3,71 (s, 3H) , 3,94 (t, 2H, J = 9,5 Hz) , 4,06 8S, 3H) , 4,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz) , 4,21 (t, 2H, J = 9,5 Hz) , 5,38 (s, 1H) , 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 7,37 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 5,2 Hz) , 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 8,21 (dt, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz) , 8,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz) , 9,09 (s, 1H) , 13, 70 (s, 1H) . Ejemplo 1-6: Ejemplo 3-4; ácido 4- { [5- (2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil) -7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-il] oxi}butanoico Una solución de 20,0 mg de 4- { [5- (2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil) -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-8-il] oxijbutanoato de metilo (ejemplo 1-5) (0,05 mmol) en una solución 1 N de LiOH y 1,0 mi de etanol se agitó a temperatura ambiente durante una noche . La mezcla de reacción se neutralizó con una solución 1 N de HC1 y se concentró al vacío. El residuo se trituró en agua. El precipitado se recogió, dando 10,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 51,7%. Punto de fusión: 257-258°C Espectrometría de masas: 423 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vitro: B Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro : A ¾ RMN (500 MHz , DMSO-ds) d: 2,02 (quintuplete , 2H, J = 6,2 Hz) , 2,45 (t, 2H, J = 6,2 Hz) , 3,94 (s, 3H) , 3,98 (t a, 2H, J = 8,5 Hz) , 4,06 (t a, 2H, J = 8,5 Hz) , 4,14 (t, 2H, J = 6,2 Hz) , 5,67 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,49 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 4,4 Hz) , 7,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 8,67 (d, 1H, J = 4,4 Hz) , 9,14 (s, 1H) , 12,15 (s, 1H) , 13,76 (s, 1H) . Ejemplo 1-7; Clorhidrato del ácido 4-{ [5- (2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil) -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-8-il] oxi }butanoico Una mezcla de 4,0 mg de ácido 4- { [5- (2 -hidroxi-2 -piridin-3 -ilvinil) -7-metoxi-2 , 3-dihidroiniidazo [1,2-c] quinazolin-8-il] oxi }butanoico (Ejemplo 1-6) (9,5 micromol) en HC1 4 N en 2,0 mi de 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. El precipitado se recogió, dando 4,00 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rendimiento del 92,0%. Punto de fusión: 249-251°C Espectrometría de masas: 423 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vi tro: B Actividad inhibidora de ??3?-? in vi tro: A ¾ RMN (500 MHz, DMS0-d6) d: 2,06 (quintuplete , 2H, J = 7,3 Hz) , 2,46 (t, 2H, J = 7,3 Hz) , 4,01 (s, 3H) , 4,24 (t, 2H, J = 9,0 Hz) , 4,29 (t, 2H, J - 7,3 Hz) , 4,45 (t, 2H, J = 9,0 Hz) , 6,18 (s, 1H) , 7,36 (d, 1H, J = 9,1 Hz) , 7,7 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 5,0 Hz) , 8,14 (d, 1H, J = 9,1 Hz) , 8,56 (d a, 1H, J = 7,9 Hz) , 8,82 (d a, 1H, J = 5,0 Hz) , 9,34 (s, 1H) , 12,34 (s, 1H) , 14, 57 (s, 1H) . Ejemplo 1-8; 2- [7-Metoxi-8- (4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi) -2,3-dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3-iletilenol A una solución de 20,0 mg de ácido 4- { [5- (2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil) -7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-8-il] oxi }butanoico (Ejemplo 1-6) (0,044 mol), 19,0 mg de morfolina (0,22 mmol) y 0, 038 mi de N,N-diisopropiletilamina (0,22 mmol) en 2,0 mi de N,N-dimetilformamida se le añadieron 34,0 mg de PyBOP (hexafluoro osfato de (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-iloxi) (tripirrolidin-l-il) fosfonio) (0,065 mmol) y se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 13,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 60,7%. Punto de fusión: 234-235°C Espectrometría de masas: 492 Actividad inhibidora de ??3 -ß in vitro: B Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro: A ¾ RM (500 MHz, DMS0-d6) d: 2,03 (quintuplete, 2H, J = 6,6 Hz) , 3,46 (m, 4H) , 3,56 (m, 4H) , 3,96 (s, 3H) , 3,99 (d a, 2H, J = 8,2 Hz) , 4,05 (d a, 2H, J = 8,2 Hz) , 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz) , 5,66 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,8 Hz) , 7,50 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz) , 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz) , 8,29 (d a, 1H, J = 7,7 Hz) , 8,67 (d a, 1H, J = 4,7 Hz) , 9,14 (s, 1H) , 13,76 (s, 1H) . Los compuestos de los Ejemplos 1-9 a 1-210 se sintetizaron de acuerdo con un procedimiento similar al de los Ejemplos 1-1 a 1-8 anteriores.

Tabla 1 83 ?? 90 92 93 95 96 97 98 104 105 ??? 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 i22 ??? Ejemplo 2-1 N- (2 , 3-Dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida (1) 2- ( , 5-Dihidro-lH-imidazol-2-il) anilina Se añadió en pequeñas porciones 2-aminobenzonitrilo (9,00 g, 76,2 mmol) a 0°C a etilenodiamina (25,5 mi, 381 mmol) con agitación. Después de que se añadiese pentasulfuro de fósforo (200 mg, 0, 900 mmol), la mezcla se agitó a 100°C durante una noche. Después de enfriar a 0°C, la reacción se diluyó con agua. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietilico y se secó a presión reducida, dando 2- ( , 5-dihidro-liT-imidazol-2-il) anilina (10,0 g, rendimiento del 81%. (2) Bromhidrato de 2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-ilamina A una suspensión de 2- (4, 5-dihidro-lJí-imidazol-2-il) anilina (5,00 g, 31,0 mmol) en metanol al 85% (60 mi) a 0°C se le añadió en porciones bromuro de cianógeno (3,61 g, 34,1 mmol) . Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la mezcla se concentrase a presión reducida, el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido verde claro se lavó sucesivamente con agua, metanol y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando bromhidrato de 2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-ilamina (43,94 g, rendimiento del 60%) . (3) jV- (2 , 3 -Dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida A una suspensión de bromhidrato de 2,3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-ilamina (500 mg, 1,87 mmol) y acido nicotlnico (346 mg, 2,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mi) a temperatura ambiente se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolo-fosfonio (1,46 g, 2,81 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,30 mi, 7,49 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de NaHC03. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando N- (2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il) nicotinamida (450 mg, rendimiento del 83%) . Punto de fusión: 238-239°C (descomposición) Espectrometría de masas: 292 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vítro: B Actividad inhibidora de ??3?-? in vi tro: A ¾ RM (300 MHz , DMS0-ds) d 4,00-4,11 (2H, m) , 4,11-4,21 (2H, m) , 7,29 (1H, ddd, J = 3,0, 5,3, 7,9 Hz) , 7,52 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz) , 7,57-7,66 (2H, m) , 7,87 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 8,42-8,48 (1H, m) , 8,73 (1H, dd, J = 1,9, 4,9 Hz) , 9,32 (1H, d, J = 1,1 Hz) , 12,36 (1H, s) . Ejemplo 2-2; Clorhidrato de N- (2 , 3-Dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida A una suspensión de N- (2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il) nicotinamida (150 mg, 0,515 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) a 0°C se le añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 mi, 8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida, dando clorhidrato de N- (2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il9nicotinamida (192 mg, cuantitativo). Punto de fusión: 289°C (descomposición) Espectrometría de masas: 292 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vi tro: B Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro: A ¾ RM (300 MHz , DMS0-ds) d 4,18-4,30 (2H, m) , 4,54-4,65 (2H, m) , 7,56-7,65 (1H, m) , 7,88 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz) , 7,97-8,10 (2H, m) , 8,64 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 8,80 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 8k95 (1H, d, J = 1,5, 5,3 Hz) , 9,43 (1H, d, J = 1,1 Hz) , 12, 7-13,3 (1H, a) . Ejemplo 2-3; 6- (Acetamido) -N- [8- (morfolin-4-il) -2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] nicotinamida (1) 4- (Morfolin-4-il) -2-nitrobenzonitrilo Una mezcla de 4,20 g de 2 , 4 -dinitrobenzonitrilo (21,75 mmol) y 5,7 mi de morfolina (66,0 mmol) en 20 mi de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 4,20 g del compuesto del título en forma de un sólido naranja. Rendimiento del 74%. (2) 2-Amino-4- (morfolin-4-il9benzonitrilo A una mezcla enfriada de 12 , 8 g de dihidrato de cloruro de estaño (II) (56,7 mmol) en 40 mi de HC1 concentrado en un baño de hielo se le añadieron 4,20 g de 4- (morfolin-4-il9-2 -nitrobenzonitrilo (16,09 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de NaOH y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y el disolvente se evaporó. El producto bruto se lavó con éter dietílico, dando 3,13 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Rendimiento del 95, 0% . (3) [2- (4,5-Dihidro-lh-imidazol-2-il) -5- (morfolin-4-il) fenil] amina A una solución de 3,65 g de 2-amino-4- (morfolin-4-il) benzonitrilo (18,0 mmol) en 20 mi de etilenodiamina se le añadieron 4,00 mg de pentasulfuro de fósforo (0,018 mmol) y se agitó a 140 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y éter dietílico, dando 3,70 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Rendimiento del 83,5%. (4) Bromhidrato de 8- (morfolin-4-il9-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-amina A una suspensión de 3,60 g de [2- (4 , 5-dihidro-lJí-imidazol-2-il) -5- (morfolin-4-il) -fenil] amina (14,6 mmol) en 20 mi de 2-propanol se le añadieron en porciones 2,32 g de bromuro de cianógeno (21,9 mmol) a 0°C y se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 1,20 g del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 77,5%. (5) Ácido 6- (acetamido) nicotínico Una mezcla de 5,00 g de ácido 6-aminonicotínico (36,5 mmol) y 3,80 mi de anhídrido acético (40,2 mmol) en 30 mi de piridina se agitó a 140 °C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y se acidificó con una solución diluida de HCl a pH 2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter diisopropílico, dando 1,70 g del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Rendimiento del 26%. (6) 6- (Acetamido) -N- [8- (morfolin-4 -Í19-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] nicotinamida A una mezcla de 105,7 mg de bromohidrato de 8- (morfolin-4-il) -2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-amina (0,30 mmol), 81,1 mg de ácido 6- (acetamido) nicotínico (0,45 mmol) y 0,26 mi de N/N-diisopropiletilamina (1,50 mmol) en 2 mi de ,-V-dime ilformamida se le añadieron 234,2 mg de PyBOP (hexafluorofosfato de ( 1H- 1,2,3 -benzotriazol - 1 -iloxi) (tripirrolidin-l-il) -fosfonio) (0,45 mmol) y se agitó a 90 °C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de NaHC03. El precipitado se recogió y se lavó con agua, metanol y éter dietílico, dando 41,1 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rendimiento del 31,6%. Punto de fusión: 228 °C Espectrometría de iríasas : 434 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vi tro: C Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro: A ¾ RM (500 MHz, DMSO-d6) d: 3,22-3,30 (m, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 3,86 (m, 2H) , 3,97 (m, 2H) , 6,77 (s a, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 8,32 (m, 1H) , 8,95 (s a, 1H) , 10,60 (s, 1H) . Ejemplo 2-4; Clorhidrato de 6- (acetamido) -JV- [8 - (morfolin-4-il) -2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il] nicotinamida A una mezcla de 20,0 mg de 6- [acetamido) -N- [8- (morfolin-4-il) -2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il] nicotinamida (Ejemplo 2-3) (0,046 mmol) en 1,5 mi de 1,4-dioxano se le añadió HC1 4 N en 0,5 mi de 1,4-dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 17,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Rendimiento del 78%. Punto de fusión: 237 °C Espectrometría de masas: 434 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vi tro: 3 Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro-. A ¾ RM (500 MHz, DMSO-d6) d: 3,41-3,76 (m, 7H) , 3,86 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 8,45 (m, 1H) , 9,09 (s a, 1H) , 10,86 (s, 1H) . Ejemplo 2-5: JV- (8-Hidroxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida Una suspensión de 3,50 g de N- (8-metoxi-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida (Ejemplo 2-22) (10,9 mmol) y 4,25 g de sulfuro sódico (54,5 mmol) en 10 mi de l-metil-2-pirrolidinona se calentó a 160°C durante 4 horas (la LC-MS indicó la completa consumición del material de partida) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los productos secundarios se evaporaron. La mezcla se repartió entre cloroformo y una solución 0,5 N de NaOH. La capa acuosa se neutralizó y el precipitado formado se recogió, dando 2,34 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Rendimiento del 69,9%. Punto de fusión: 289°C Espectrometría de masas: 308 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vitro: C Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro: B ¾ RM (500 Hz, DMSO-d6) d: 4,01 (m, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 6,765 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2Hz) , 6,91 (s, 1H) , 7,52 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5 Hz) , 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8,44 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8,73 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz) , 9,31 (s, 1H) , 10,61 (s a, 1H) , 12,24 (s a, 1H) . Ejemplo 2-6: N- {8- [2- (1-Pirrolil) etoxi] -2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] guinazolin-5-il }nicotinamida La suspensión de 70,0 mg de N- (8-hidroxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2~c] quinazolin-5-il) nicotinamida (Ejemplo 2-1) (0,23 mmol) , 47,6 mg de N- (2-bromoetil) pirrol (0,27 mmol) y 126 mg de carbonato potásico (0,91 mmol) en 5 mi de N,N-dimetilformamida se calentó en un tubo sellado a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con una solución 0,1 W de NaOH y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó, dando 49,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Rendimiento del 54%. Punto de fusión: 209°C Espectrometría de masas: 401 Actividad inhibidora de ??3?-ß in vi tro: 3 Actividad inhibidora de ??3?-? in vitro: B ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 4,00 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H) , 4,30 (s, 4H) , 6,00 (m, 2H) , 6,84 (m, 2H) , 6,85 (dd, 1H, J = 6 Hz, 2 Hz) , 7,27 (d, 1H, J = 2 Hz) , 7,52 (dd, 1H, J = 6 Hz) , 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8,44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz) , 8,72 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz) , 9,31 (s, 1H) , 12,32 (s, 1H) . Los compuestos de los Ejemplos 2-7 a 2-368 se sintetizaron de acuerdo con un procedimiento similar al de los Ejemplos 2-1 a 2-6.

Tabla 2 i42 i43 i44 ??? ??? ??? ??? 150 151 i52 i53 i54 ??? ??? ??? 160 161 i62 i63 i65 i66 ??? ??? 170 171 i72 i73 i74 i77 ??? ??? 180 181 i83 i85 i86 i87 i88 190 i95 i97 i99 200 201 202 203 211 213 214 216 218 222 227 232 ??? Ejemplo 3-1; (Z) -2-Imidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il-l- (2-tienil) etenol (1) 2- (lH-Imidazol-2-il) anilina Una mezcla de bromhidrato de 2- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol- 2-il) anilina (50,0 mg, 0,207 mmol) y dióxido de manganeso (170 mg, 1,96 mmol) en ?,?' -dimetilpropilenurea (2,0 mi) se calentó a 150 °C (temperatura de baño) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,5 g) en agua (50 mi) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. EL residuo bruto se trituró con éter isopropílico y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, acetato de etilo como eluyente) , dando 2- [1H-imidazol-2-il) anilina (20 mg, rendimiento del 61%) . (2) 3 -Oxo-3- (2-tienil) propanoato de etilo A una suspensión de ácido 2-tiofenocarboxílico (6,48 g, 50,57 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a 5°C se le añadió en porciones 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (8,61 g, 53,09 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla en suspensión de cloruro de magnesio (4,86 g, 51,07 mmol) y 3 -etoxi-3 -oxopropanoato potásico (12,91 g, 75,85 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi). Después de que se agitase a 50 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. EL residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 15/85), dando 3-oxo-3- (2-tienil) propanoato de etilo (7,83 g, rendimiento del 78%) en forma de un aceite amarillo . (3) (Z) -2-Imidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il-l- (2-tienil) etenol Una mezcla de 2 ~ ( lH-imidazol-2-il) anilina (60,0 mg, 0,38 mmol) , 3-OXO-3- (2-tienil) ropanoato de etilo (74,7 mg, 0,38 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (36,1 mg, 0,19 mmol) en tolueno (30 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 2/3-1/1) , dando (Z) -2-imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il-l- (2-tienil) etenol (37, 0 mg, rendimiento del 33%) en forma de un polvo amarillo. Punto de fusión: 128 °C Espectrometría de masas: 294 Actividad inhibitoria de ??3?-ß in vi tro: Actividad inhibitoria de ??3 -? in vitro: D ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 6,11 (1H, s) , 7,16 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz) , 7,34-7,41 (2H, m) , 7,53-7,60 (3H, m) , 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz) , 7,73 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz) , 8,34 (1H, dd, J = 0,9, 7,8 Hz) , 14,70 (1H, s a) . Ejemplo 3-2 Clorhidrato de (Z) -2-imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il-l- (2-tienil) etenol A una solución de (Z) -2-imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il-l- (2-tienil) etenol (0,06 g, 0,07 mmol) en cloroformo (1,0 ml) se le añadió una solución 4 N de HC1 en 1,4 dioxano (0,5 ml) . La mezcla se diluyó con éter etílico y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter etílico y se secó a presión reducida, dando clorhidrato de (Z) -2-imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il-l- (2-tienil) etenol (0, 07 g, cuantitativo) en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 263 °C (descomposición) Espectrometría de masas: 294 Actividad inhibitoria de ??3?-ß in vxt.ro·. Actividad inhibitoria de ??3?-? in vi tro: D ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 6,79 (1H, s) , 7,28 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz) , 7,45 (1H, t, J = 7,0 Hz) , 7,66-7,77 (2H, m) , 7,82 (1H, d, 1,7) , 7,91 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz) , 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz) , 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz) , 8,62 (1H, d, J = 1,7 Hz) , 14,36 (1H, a) . Ejemplo 4-1; NT-Imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-ilnicotinamida (1) Imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-amina A una solución de 2- (lH-imidazol-2-il) anilina (0,06 g, 0,38 mmol) en metanol (3 mi) se le añadió bromuro de cianógeno (0,05 g, 0,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, dando bromhidrato de imidazo [1,2-c] quinazolin-5-amina (0,06 g, rendimiento del 61%) en forma de un sólido blanco. (2) N-Imidazo [1, 2- c] quinazolin-5-ilnicotinamida A una mezcla de bromhidrato de imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-amina (93 mg, 0,35 mmol) y ácido nicotínico 8124 mg, 1,01 mmol) y DMF (2,5 mi) a temperatura ambiente se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (525 mg, 1,01 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,264 mi, 1,51 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, dando N-imidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimiento del 39%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 223 -22 °C (descomposición) Espectrometría de masas: 290 Actividad inhibitoria de ??3?-ß in vitro: Actividad inhibitoria de ??3?-? in vitro: C XH RMN (300 MHz, D SO-d6) : d 7,53-7,62 (3H, m) , 7,70 (1H, t, J = 7,34 Hz) , 8,00 (1H, d, J = 8,10 Hz) , 8,30 (1H, d, J = 7,91 Hz) , 8,44 (1H, s) , 8,62 (1H, d, J = 7,72 Hz) , 8,81 (1H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz) , 9,49 (1H, s) , 13,49 (1H, a) . Ejemplo 4-2 Clorhidrato de iV-Imidazo [1, 2-c] quinazolin-5-ilnicotinamida A una solución de -imidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 0,14 mol) en metanol (20 mi) se le añadió una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (0,5 mi) . La mezcla se concentró a presión reducida. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó a presión reducida, dando clorhidrato de .W-imidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimiento de 89%) en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 228 °C (descomposición) Espectrometría de masas: 290 Actividad inhibitoria de ??3?-ß in vitro: Actividad inhibitoria de ??3?-? in vitro: C ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 7,60 (2H, a), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,82 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz) , 7,92 (1H, s) , 8,02 (lH,dd, J = 5,5, 7,9 Hz) , 8,54 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 8,73 (1H, s) , 9,02 (1H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz) , 9,07 (1H, d, J = 7,53 Hz) , 9, 67 (1H, s) . Referencias [1] Wymann MP, Sozzani S, Altruda F, Mantovani A, Hirsch E: Lipids on the move : phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Immunol . Today 2000; 6: 260-264. [2] Stein RC, Waterfield MD: PI3-kinasa inhibition: a target for drug development? Mol. Med. Today. 2000; 6: 347-357. [3] Sean A. Weaver, Stephen G. 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Claims

REIVINDICACIONES 1. Un derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: donde X representa CR¾6 o NH; Y1 representa CR3 o N; El enlace químico entre Y :==Y3 representa un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que cuando Y —~Y representa un doble enlace, Y2 e Y3 representan independientemente CR4 o N, y cuando Y ~~?" representa un enlace sencillo, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4; Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CH, CR2 o N; R1 representa arilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, cicloalquilo C3-a ^11*2 tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre 11, alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, alcoxiarilo C^s, ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, alcoxi L.S opcionalmente sustituido con carboxi, arilo, heteroarilo, alcoxiarilo x,e, ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, o un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 3 a 15 miembros que está saturado o insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, 0 y S, donde R11 representa halógeno, nitro, hidroxi, ciano, carboxi, amino, N- (alquil C-^J amino, N- (hidroxialquil C^.g) amino, N,N-d± (alquil _6) amino, N~ (acil Cj^.g) amino, N- (formil) -N- (alquil C^.g) amino, JV- (alcanosulfonil amino, N- (carboxialquil 0?_6) - I\7- (alquil 0?_6) amino, N- (alcoxicarbonil C_6) amino, N~ [N,N-di (alquil C.6) aminometileno] amino, N- [NrN-di (alquil C_6) amino (alquil C^.g) metileno] amino, N- [N,N-di (alquil C-^g) aminoalquenil C2_s] amino, aminocarbonilo, N- (alquil x.6) aminocarbonilo , N,N-di (alquil Cj.g) aminocarbonilo, cicloalquilo C3_8, alquiltio C_6, alcanosulfonilo C_er sulfamollo, alcoxicarbonilo C^g, N-arilamino donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, N- (arilalquil amino donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, arilalcoxi C1,s-carbonilo donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido con mono-, di-o tri-halógeno, amino, N- (alquil C^g) amino o N,N-di (alquil 0_e) amino, alcoxi Cí_e opcionalmente sustituido con mono-, di-o tri-halógeno, N- (alquil ^) sulfonamida o N- (aril) sulfonamida, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101 donde R101 representa halógeno, carboxi, amino, N- (alquil en amino, ?,?-di (alquil C1_s)amino, aminocarbonilo, N- (alquil C^g) aminocarbonilo, N,N-di (alquil aminocarbonilo, piridilo, alquilo 0?_6 opcionalmente sustituido con ciano o mono- di- o tri -halógeno, y alcoxi C_6 opcionalmente sustituido con ciano, carboxi, amino, N- (alquil C1_6)amino, N,N- di (alquil ^6) amino, aminocarbonilo, N- (alquil C_6) aminocarbonilo, N, N-di (alquil C-¡__ s) aminocarbonilo o mono-, di- o tri-halógeno; representa hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino, N- (alquil C1_6) amino, N,N-di (alquil C^) amino, N-(hidroxialquil enjamino, N- (hidroxialquil Cx_6) -.N-(alquil C-L.g) amino, aciloxi aminoaciloxi C,6, alquenilo C2_6, arilo, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N, y opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo alcoxi C1_s, oxo, amino, aminoalquilo C_6I N- (alquil en amino, N,N-di (alquil en amino) , N- (acil C^) amino, N- (alquil Cx.s) carbonilamino, fenilo, fenilalquilo C^g, carboxi, alcoxicarbonilo C1_e, aminocarbonilo, N- (alquil aminocarbonilo o N, N~dl (alquil 0?_ 6) amino, -C(0)-R2C donde R20 representa alquilo alcoxi amino, N- (alquil en amino, N,N-di (alquil en amino, N- (acil en amino o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por 0, S y N, y opcionalmente sustituido con alquilo C]__s, alcoxi Ci.g, oxo, amino N- (alquil enjamino, N, N-di (alquil C1_6) amino, N- (acil C1_6) amino, fenilo o bencilo, alquilo 0_ß opcionalmente sustituido con R21 o alcoxi C^g opcionalmente sustituido con R21 donde R21 representa ciano, mono-, di- o tri- halógeno, hidroxi, amino, N- (alquil C1_ 6) amino, N, N-di (alquil en amino, N- (hidroxialquil enjamino, N- (halofenilalquil C1_s) amino, aminoalquilenilo C2^s, alcoxi C^.g, hidroxialcoxi C1-(, -C(0)-R201, - HC (0) -R201, cicloalquilo C3_8, isoindonilo, ftalimidilo 2-oxo-l, 3-oxazolidinilo, arilo o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S o N opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1_6, alcoxi 0?_6, alcoxicarbonilo Cj^.g , hidroxialcoxi Cx_6, oxo, amino, aminoalquilo mino, N,N-di (alquil amino o bencilo. donde R201 representa hidroxi, amino, N- (alquil amino, N,N-di (alquil amino, IV- (halofenilalquil C^.g) amino, alquilo C.-s/ aminoalquilo C_e, aminoalquilenilo C2.6, alcoxi C^g, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 6 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por O, S y N opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C±_6I alcoxi C^.g, alcoxicarbonilo ^_6, hidroxialcoxi C,6, oxo, amino, N~ (alquil C-L^) amino, N,N-di (alquil s) amino, N- (acil C^J amino o bencilo; R3 representa hidrógeno, halógeno, aminocarbonilo o alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido con arilalcoxi C o mono-, di- o tri-halógeno; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-s; Rs representa hidrógeno o alquilo C1_s; y R6 representa halógeno, hidrógeno o alquilo 0_e. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I) , forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo acuerdo con la reivindicación 1; donde X representa CRSR6 o NH; Y1 representa CR3 o N; v2 v3 El enlace químico entre * x representa un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que cuando ~-Y representa un doble enlace, Y2 e Y representan independientemente CR4 o N, y cuando * representa un enlace sencillo, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4; Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CH, CR2 o N; R1 representa alquilo C1_6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri -halógeno, fenilo, metoxifenilo, fenoxi o tienilo, alcoxi C-L.J opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, fenilo, metoxifenilo, fenoxi o tienilo, o uno de los siguientes anillos carbocíclicos y heterociclicos seleccionados entre el grupo compuesto por ciclopropilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isoimidazolilo, pirazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1.2.4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1.2.5-triazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, 3H-imidazo [4 , 5-b] piridinilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, imidazo [1 , 2-a] piridinilo, quinolinilo y 1 , 8-naftiridinilo, donde dichos anillos carbocíclicos y heterociclicos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N- (alquil Cj^.s) amino, N,N-di (alquil C^J amino, N- (acil C^. 6) amino, N- (alcoxicarbonil C^lamino, N- (formil) -N- (alquil enjamino, N[N,N-di (alquil C2_ 6) aminometileno] amino, N[N, N-di (alquil C_ 6) amino (alquileno ci-e) metileno] amino, N[N,N-di (alquil C^.g) aminoalquenil C2.s) amino, alquiltio s, alcanosulfonilo C_6, sulfamollo, alcoxi Qi.g, alcoxicarbonilo C1_s, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenilalcoxicarbonilo C1_6, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C^g o alcoxi Cj_6 Y alquilo C^s opcionalmente sustituido con mono-, di-o tri-halógeno,-representa hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N- (alquil C^g) amino, N- (hidroxialquil amino, N- (hidroxialquil 0?_5) -N- (alquil C^) amino, alquenilo C2_6, alcoxicarbonilo 0?_6, aminocarbonilo, aciloxi C1_6, aminoaciloxi C1_e, furilo, morfolino, fenilo, piperidino, arilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo 0?_6/ carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil Cx_ 6) aminocarbonilo o N,N-di (alquil C1_6) aminocarbonilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo alquilo C_6 opcionalmente sustituido con ciano, mono-, di- o t i-halógeno, hidroxi, amino, N- (alquil amino, N- (hidroxialquil amino, N,N~ di (alquil C^e) amino, cicloalquilo C3.s, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, ftalimidilo, 2-oxo-1, 3-oxazolidinilo, fenilo, -C(0)-R201, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil Cx. e) aminocarbonilo o N,N-di (alquil 0?.6) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C^g, donde R201 representa hidroxi, amino, N- (alquil 0?_6) amino, JV, jY-di (alquil C_._6) amino, N- (halobencil) amino, alquilo ci-6' alcoxi £a_6, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo 0?_6, carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil Ca. 6) aminocarbonilo o N,N-di (alquil C±,6) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo opcionalmente sustituido con ciano, mono-, di- o tri -halógeno, hidroxi, alcoxi C^g, hidroxialcoxi amino, N,N-di (alquil amino, pirrolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, ftalimidilo, 2-oxo-1, 3-oxazoÍidinilo, fenilo, -C(0)-R201, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acilamino piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo carboxi, aminocarbonilo, aminocarbonilo o N,N-di (alquil Cx. 6) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo donde R201 representa hidroxi, amino, N- (alquil Cx_ 6) amino, N,N-di (alquil en amino, N- (halobencil) amino, alquilo alcoxi C^.g, aminoalquilenilo C2_s, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido coíi acilamino piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo carboxi, aminocarbonilo, N- (alquil C_6) aminocarbonilo o ?,?-di (alquil C-L.g) aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C representa hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido con aminocarbonilo, arilalcoxi C^.g, o mono-, di- o tri -halógeno; representa hidrógeno o alquilo C1_6; representa hidrógeno o alquilo C1?6; y R representa hidrógeno, halógeno o alquilo Cx. 6 ¦ 3. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1: donde X representa CR5R6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace químico entre Y ~~Y representa un enlace sencillo; ¦ Z4 representa CH; Z1, Z2 y Z3 representan independientemente CH, CR2 o N; R1 representa alquilo C1_e opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno , fenilo, metoxifenilo , fenoxi o tienilo, alcoxi Cx_& opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, o uno de los siguientes anillos carbociclicos y heterocíclicos seleccionados entre el grupo compuesto por ciclopropilo, ciclopentilo, cíclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isoimidazolilo , pirazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1.2.4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1.2.5-triazolilo, 1, 3 , 4-triazolilo, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, 3H-imidazo [4, 5-b] piridinilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo y 1 , 8-naftiridinilo, donde dichos anillos carbocíclicos y heterocíclicos opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N- (alquil enjami o, N- (hidroxi amino, N,N-d± (alquil Cx_e) amino, N- (acil N- (alcoxicarbonil C_e) amino, N- (formil) -N- (alquil enjamino, N, N-di (alquil C_ 6) amino (alquenilo C2_6) amino, N- (alcano Cx_ 6) sulfonilamino, N[N,N-di (alquil C±_ s) aminometileno] amino, alquiltio Cx_e, alcanosulfonilo Cx_s, sulfamoílo, alcoxi C1-67 alcoxicarbonilo Cx_6, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenilalcoxicarbonilo CX_É, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx_6 o alcoxi C_s y alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri -halógeno ,-representa halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, N- (alquil C^g) amino, N,N-di (alquil C-^g) amino, N- (hidroxialquil C_e) -N- (alquil Cx_s) amino, alquenilo C2.6, alcoxicarbonilo C^g, aminocarbonilo, furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con N- (acilamino C^J , o N- (alquil carbonilamino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ca_6, fenil alquilo alcoxicarbonilo 0?_6/ o aminocarbonilo; alquilo 0?_6 opcionalmente sustituido con amino, ciano, alcoxicarbonilo C±_e, morfolino, o mono- , di- o tri-halógeno, o alcoxi C±_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi C1.6, acilo Cx_6, alcoxicarbonilo Cx_6, amino, N- (alquil Cx. 6) amino, N- (alquilo C^) aminocarbonilo, N, N- di (alquil ^. araino, N,N-di (alquil Cx_ 6) aminocarbonilo, aminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo C1_6, , N- (halobencil) aminocarbonilo, hidroxialcoxi cicloalquilo C3.6, morfolino, morfolinocarbonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piperidino, ftalimidilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con bencilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno. 4. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde X representa CR5R6 o 1JE; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace químico entre Y ~Y representa un enlace sencillo; Z4 representa CH; Z1, Z2 y Z3 representan independientemente N, CH o CR2; R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo [4, 5- b] iridinilo, lH-pirrol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C^, lff-pirrol-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C_e, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C^g, 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C^6, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C1,5r piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo Ca_6, o benciloxicarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por flúor, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo 0_ß, alcoxi Cx.6, alcoxicarbonilo C_6r amino, N- (alquil en amino, N- (acil C1.6)amino, N- (alcoxicarbonil C^g) amino, N,N-di (alquil C_ 6) amino, N- (formil) -iV-alquilamino Cx_6, alquiltio Cx. 6, alcanosulfonilo 0?„6, sulfamollo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo ^e, piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C-¡__6, alquiltio C_e, amino, N- (alquil en amino, N- (hidroxialquil amino, N- (acil sulfonilamino, ???,?-dl (alquil aminometileno] amino y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx_ e, 1 , 3 -tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo ^_6, piridilo y N- (alcoxicarbonil C-¡__6) amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C^g, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C^.g o tri-haloalquilo C^.g, 1, 2 , 3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C^.g, 1, 8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, alquilo C-¡__6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o alcoxi C_6 opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo; representa flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vi ilo, ciano, amino, aminoacetoxi , N- (alquil Cx_ 6) amino, N/ N-di (alquil C1-6)amino, N- (hidroxialquil Cj^.g) -N- (alquil C^ amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido , piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi o aminocarbonilo, alquilo ^e opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo o morfolino, alcoxi Cj. g opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-l,3- oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenoxi C1_6, . representa hidrógeno; representa hidrógeno; representa hidrógeno; y representa hidrógeno. 5. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo acuerdo con la reivindicación 1, donde X representa CR5R6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace químico entre Y ^ representa un enlace sencillo,- 7? y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, lfí-pirrol-2-ilo, lH-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1/3- benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo [4 , 5- b] piridinilo, pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1_s, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C-__s, 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C er piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por flúor, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C^g, alcoxi C^g, alcoxicarbonilo C amino, N- (alquil C1_s)amino, N- (acil C1.6)amino, N- (alcoxicarbonil ^.g) amino, N,N-di (alquil s) amino, 2V- (formil) -W-alquilamino alquiltio Cx_ 6, alcanosulfonilo C-^g, sulfamoilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo 0^_6, piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6, alquiltio C^g, amino, N- (alquil C1_6) amino, N- (hidroxialquilo amino, N- (acil Cj^.g) amino, N- (alcano 0?_6) sulfonilamino, N[N,N-di (alquil Cx_e) aminometileno] amino y alquilo C1_6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo Cx_ s, 1, 3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 6 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C1_6, piridilo y N- (alcoxicarbonil amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1_s, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_6 o tri-haloalguilo C1_6, 1, 2 , 3 -benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C^s, 1, 8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1_s opcionalmente sustituido con tri-halógeno, alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o alcoxi C^.g sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo; representa flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi , N- (alquil Cx. 6)amino, N,N-di (alquil C^g) amino, N- (hidroxialquil ci-s) ~N~ (alquil C^^amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C^g-carbonilo o aminocarbonilo, alquilo Cx_s opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo o morfolino, o alcoxi C_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-l,3- oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialguilenoxi C^, R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Rs representa hidrógeno; y Rs representa hidrógeno. 6. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde X representa CRSR6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4,- El enlace químico entre Y -~Y representa un enlace sencillo ; Z1 y Z4 representan CH; Z2 y Z3 representan independientemente CH o CR2; representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, lfí-pirrol-2-ilo, lH-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piperazinilo, pipidazinilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo [ , 5-b] iridinilo, pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo 0?.6, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cx_6, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo Cx_6r 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_6, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C^, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C^.g, o benciloxicarbonilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por flúor, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C^g, alcoxi C-^g, alcoxicarbonilo C-L.g, amino, N- (alquil C1.6)amino, N- (acil en mino, N- (alcoxicarbonil C^g) amino, N,N-di (alquil Cx. s) amino, N- (formil) -N-alquilamino C1_6, alquiltio C^. s, alcanosulfonilo ^_6, sulfamollo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalrr.ente sustituido con alquilo Cx_s, piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C^.g, alquiltio Cx_6, amino, .Y- (alquil C^^ mino, N-(hidroxialquilo 02_6) amino, N,N-di (alquil enjamino, N- (acil Cx.6) amino, N- (alcano sulfonilamino, N[N,N-di (alquil fenilalcoxi C1_6 y alquilo C1_6 opcionalmente sustituido con tri -halógeno, pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C-_. 6 ' 1, 3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo ^.6, piridilo y N-(alcoxicarbonil amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1_6, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C-^g o tri-haloalquilo ^.6, 1, 2 , 3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C-^g, 1 , 8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo 0?_6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, alquilo 01-6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o alcoxi C^.g sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo; representa flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi , N- (alquil C_ 6)amino, N,N-di (alquil 0?_6) amino, N- (hidroxialquil Ci-s) ~N- (alquil 0?.6) amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxicarbonilo C-_.6 o aminocarbonilo, alquilo C±.e opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo , terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo o morfolino, o alcoxi C_e opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo , ciclopropilo , pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2- oxo-1, 3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenoxi C.6, R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno. 7. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde X representa CR5R6 o H; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace químico entre ? ""^ representa un enlace sencillo; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; R1 representa 3íí-imidazo [4 , 5-b] piridinilo, bencimidazolilo, piridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o metilsulfonilamino, o 1, 3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo; R2 representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo o alcoxi C_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, o ftalimid-N-ilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; Rs representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno. 8. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, X representa CR5R6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; El enlace químico entre Y representa un enlace sencillo; Z1, Z3 y Z4 representan CH; Z2 representa CR2; R1 representa 3H-imidazo [4 , 5-b] piridinilo, bencimidazolilo, piridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o meti1sulfoni1amino, o 1 , 3 -tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 6 2 grupos metilo; R2 representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, alcoxi 0?.6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, o ftalimid-N-ilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno. 9. El derivado de azolpirimidina condensado de fórmula (I) , su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el derivado se selecciona entre el grupo compuesto por los siguientes compuestos : N- (7 , 8-dimetoxi-2 , 3 -di idroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5- il) nicotinamida; 2- (7, 8-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] guinazolin-5-il) -l-piridin-3-il-etilenol ; N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -IH-bencimidazol-5-carboxamida; 6- (acetamido) -N- (7 , 8-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; N-{5- [2- (7 , 8-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-e] quinazolin-5-il ) -1~hidroxivin.il] piridin-2-il }acetamida; 2- ( {5- [2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil] -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-il}oxi) -N,N-dimetilacetamida; 2- [7-metoxi-8- (tetrahidro-2íí-piran-2-ilmetoxi) -2,3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3 -iletilenol ; 2 - [8- (2-hidroxietoxi) -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3-iletilenol ; ácido ( {5- [2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil] -7-metoxi-2 , 3 dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-il}oxi) acético; ácido 4- ({5- [2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil] -7-metoxi 2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-8-il }oxi) butanoico; ( {5- [2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil] -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-8-il}oxi) acetonitrilo; 2- [7-metoxi-8- (2H-tetrazol-5-ilmetoxi) -2,3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3-iletilenol ; 2- [7-metoxi-8- (4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi) -2,3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il] -l-piridin-3-iletilenol ; 5- [l-hidroxi-2- (8-morfolin-4-il-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) inil] iridin-3-ol ; N- (2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -5-hidroxinicotinamida; 6- (acetamido) -N- (7, 9-dimetoxi-8-metil-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (8 , 9-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -5-hidroxinicotinamida; 5-hidroxi-iV- (7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -5- [ (4-metoxibencil) oxi] nicotinamida; N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) 5-hidroxinicotinamida; 5-hidroxi-Jí- [8- (trifluorometil ) -2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] icotinamida; N- {8- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) ropoxi] -2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il } icotinamida ; N- (7-bromo-8-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazoiin 5-il) nicotinamida; 6-amino-W- (8-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin 5-il) nicotinamida; 1- (lií-bencimiüazol-5-il) -2- (8 , 9-dimetoxi-2 ,3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) etilenol; 2- (8 , 9-dimetoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -1- (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)etilenol; N- (9-metoxi~2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -IJf-bencimidazol-5-carboxamida; N- (8 -bromo-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-?-il) nicotinamida; N- (8-bromo-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -1H-bencimidazol-5-carboxam da; N- (8-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; N- (8-metil-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -IH-bencimidazol-5-carboxamida; N- [8- (trifluorometil) -2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] -lH-bencimidazol-5-carboxamida; N- (7-fluoro-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) -líí-bencimidazol-5-carboxamida; N- (7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida,- N- (8-cloro-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamid ; 6- (acetamido) -N- (8-morfolin-4-il-2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] guinazolin-5-il) nicotinamida; 1- (liJ-bencimidazol-5-il) -2- (8-morfolin-4-il-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) etilenol; N- {5- [l-hidroxi-2- (8-morfolin-4-il-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il ) inil] piridin-2 -il } acetamida ; e-metil-Itf- (8-morfolin-4-il-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida; 1- (lH-bencimidazol-5-il) -2- [8- (4-metilpiperazin-l-il) 2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il] etilenol ; JT- (2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) -3H-imidazo [4, 5-b]piridina-6-carboxamida; N- (7, 8-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5 il) -3H-imidazo [4, 5-b] piridina-6-carboxamida; Ji- [7- (trifluorometil) -2 , 3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il] - liT-bencimidazol-5-carboxamida ; N- (7 , 9-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5 il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; N- {5- [2- (7, 9-dimetoxi-8-metil-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5-il) -1-hidroxivinil] iridin-2-il } acetamida ; N-{5- [2- (7-bromo-9-metil-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] q inazolin-5-il) - 1-hidroxi-vinil] iridin-2-il} acetamida; y 2 - (8 , 9-dimetoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1,2-c] quinazolin-5 il) -l-piridin-3-iletilenol . 10. Un medicamento que comprende el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo . 11. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . 12. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, donde el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, es un inhibidor de la PI3K. 13. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, donde el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, es un inhibidor de la ??3?-?. 14. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 10 para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos inflamatorios o inmunorreguladores . 15. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 14 para la profilaxis y/o tratamiento del asma, rinitis, enfermedades alérgicas, patologías autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad de Grave y aterosclerosis . 16. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, o isquemia focal . 17. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 10, para la profilaxis y/o tratamiento de la diabetes, cáncer, trastornos de contractilidad de miocardio, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal o hipertrofia cardíaca. 18. Uso del derivado de azolpirimidana condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad inflamatoria. 19. Uso del derivado de azolpirimidana condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención del asma, rinitis, enfermedades alérgicas o patologías autoinmunes . 20. Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes, cáncer, trastornos de contractilidad del miocardio, insuficiencia cardíaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e hipertrofia cardíaca. 21. Uso del derivado de azolpirimidana condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de la PI3K. 22. Uso del derivado de azolpirimidana condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad asociada con la actividad de la ??3?-?. 23. Procedimiento para controlar un trastorno o enfermedad inflamatoria en seres humanos y animales por medio de la administración de una cantidad eficaz para inhibir la PI3K de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 2 . Procedimiento para controlar un trastorno o enfermedad inflamatoria en seres humanos y animales por medio de la administración de una cantidad eficaz para inhibir la ??3?-? de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 25. Procedimiento para controlar el asma, la rinitis, enfermedades alérgicas o patologías autoinmunes en seres humanos y animales por medio de la administración de una cantidad eficaz para inhibir la ??3?-? de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 26. Procedimiento para controlar la diabetes, el cáncer, trastornos de contractilidad del miocardio, insuficiencia cardíaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e hipertrofia cardíaca en seres humanos y animales, por medio de la administración de una cantidad eficaz para inhibir la ??3 -? de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de azolpirimidina condensados, a procedimientos para su preparación y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención presentan una mayor potencia para la inhibición de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) , especialmente para la inhibición de la ??3?-? y pueden usarse para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de PI3K y particularmente con la actividad de ??3?-?. Más específicamente, los derivados de azol de la presente invención son útiles para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos inflamatorios e inmunorreguladores tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , choque séptico, enfermedades de las articulaciones, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide, y enfermedad de Graves, cáncer, trastornos de contractilidad del miocardio, insuficiencia cardíaca, tromboembolia, isquemia y aterosclerosis . Los compuestos de la presente invención también son útiles para la hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardíaca así como trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad, de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades también están relacionadas con la actividad de PI3K en un ser humano o animal .