PT1549652E - Derivados de azol-pirimidina condensada - Google Patents

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PT1549652E
PT1549652E PT03788908T PT03788908T PT1549652E PT 1549652 E PT1549652 E PT 1549652E PT 03788908 T PT03788908 T PT 03788908T PT 03788908 T PT03788908 T PT 03788908T PT 1549652 E PT1549652 E PT 1549652E
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quinazolin
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dihydroimidazo
alkyl
amino
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PT03788908T
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Klaus Urbahns
Mitsuyuki Shimada
Toshiki Murata
Kinji Fuchikami
Hideki Tsujishita
Naoki Omori
Issei Kato
Mami Miura
Florian Gantner
Kevin Bacon
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Bayer Healthcare Ag
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Description

-1 -
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AZOL-PIRIMIDINA CONDENSADA"
Descrição pormenorizada da invenção
Campo Técnico A presente invenção diz respeito a novos derivados de azol-pirimidina condensada, processos para os preparar e preparações farmacêuticas que os contêm. Os derivados de azol-pirimidina condensada da presente invenção revelam potência aumentada para a inibição de fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), especialmente para a inibição da Ρΐ3Κ-γ e podem ser utilizados para a profilaxia e o tratamento de doenças associadas à PI3-K e em particular com actividade da ΡΙ3Κ-γ.
Os derivados de azol-pirimidina condensada da presente invenção são, mais especificamente, úteis no tratamento e na profilaxia de doenças como as que se seguem: distúrbios inflamatórios e imunorreguladores, como asma, dermatite atópica, rinite, doenças alérgicas, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), choque séptico, doenças articulares, patologias auto-imunes como artrite reumatóide, e doença de Graves, cancro, distúrbios de contractilidade do miocárdio, insuficiência cardiaca, tromboembolismo, isquemia e aterosclerose.
Os compostos da presente invenção também são úteis para a hipertensão pulmonar, insuficiência renal, hipertrofia cardiaca, assim como distúrbios neurodegenerativos como a doença de Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes e -2- isquemia focal, dado que as doenças também se relacionam com a actividade da PI3K num ser humano ou animal.
TÉCNICA ANTERIOR
As vias de transdução de sinal que se originam nos receptores quimiotácticos são consideradas como importantes alvos para 0 controlo da motilidade de leucócitos em doenças inflamatórias. 0 tráfego de leucócitos é controlado por factores quimiotácticos que activam receptores acoplados à proteína G heterotrimérica (GPCRs) e, portanto, desencadeiam uma complexa variedade de eventos intracelulares a jusante. A transdução de sinal numa das vias, que resulta na mobilização de Ca2+ livre intracelular, reorganização do citoesqueleto e movimento direccional depende de segundos mensageiros derivados de lípidos produzidos por actividade da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) [1,2]. A PI3K fosforila a posição D3-hidroxilo do fosfolípido da membrana fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (Ptdlns(4,5)P2) para originar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (Ptdlns (3,4,5) P3) . Com base na especificidade do substracto e na estrutura proteica, a família da PI3K compreende três classes [4-6] . De particular interesse na migração de leucócitos são as Pl3Ks de classe I, que estão todas envolvidas nas respostas celulares inflamatórias induzidas por receptores e são ainda divididas nas subclasses ΙΑ (ρΙΙΟα, β, δ) e IB (ρΙΙΟγ).
As enzimas de classe ΙΑ (ρΙΙΟα, β, δ) associam-se a uma subunidade adaptadora p85, que contém dois domínios SH2, para formar um complexo heterodimérico. Este complexo tem capacidade de reconhecer padrões YxxM de fosfotirosina, -3- resultando na associação com tirosina quinases receptoras e subsequente activação da enzima através de tirosina quinases receptoras [1, 2] . Os subtipos de classe IA julgam-se estar associados à proliferação celular e à carcinogénese. Os subtipos IA ligam-se ao oncogene ras activado, que se encontra em muitos cancros, para expressar a sua actividade enzimática. Também se descobriu que tanto a pllOa como a β desempenham importantes papéis no crescimento de cancros em humanos [3] . A enzima de classe IB (ρΙΙΟγ), cuja expressão está largamente confinada aos leucócitos, é activada pelo complexo βγ da proteína G, e funciona a jusante de sete receptores quimiotácticos transmembranares [7-9]. A proteína adaptadora plOl, que não tem nenhuma semelhança com nenhuma outra proteína conhecida, é essencial para a resposta da ρΙΙΟγ (Ρΐ3Κγ) à proteína G βγ[10—12].
Estudos recentes em ratos sem a Ρΐ3Κγ funcional (Ρΐ3Κγ-/-ratos), que eram viáveis, férteis e apresentavam uma esperança de vida normal, em instalações convencionais para ratos, mostraram que os neutrófilos são incapazes de produzir Ptdlns (3, 4,5) P3 quando estimulados com agonistas GPCR como o fMLP, C5a ou IL-8. Isto demonstra que a ΡΡΐ3Κγ é a única PI3K que está acoplada a estes GPCRs nestas células [13-16] . Além disso, a activação dependente de Ptdlns (3, 4,5) P3 da proteína quinase B (PKB) também estava ausente nesses neutrófilos, enquanto a PKB ainda podia ser activada por GM-CSF ou zimosano revestido com lgG/C3b através da pllOa, β ou δ. Ao mesmo tempo, as respostas mediadas pela proteína G como a activação ΡύΟβ estavam intactas. Os ratos Ρΐ3Κγ-/- apresentaram um desenvolvimento deficiente dos timócitos e aumentos das -4- populações de neutrófilos, monócitos e eosinófilos [14] . Além do mais, os neutrófilos e os macrófagos isolados dos ratos Ρΐ3Κγ-/- apresentaram graves deficiências na migração e no metabolismo oxidativo em resposta aos agonistas GPCR e aos agentes quimiotácticos [14, 16] . Também se analisou a expressão da Ρΐ3Κγ em ratos transgénicos que expressavam a proteína verde fluorescente (GFP) sob o controlo do promotor Ρΐ3Κγ endógeno. Detectou-se GFP em células do baço e da medula óssea, e neutrófilos, sugerindo que a expressão de Ρΐ3Κγ é restrita a células hematopoiéticas [15] . Colectivamente, a fosfoinositídeo 3-quinase Ρΐ3Κγ de classe IB parece essencial no controlo de tráfego leucocitário e, como tal, o desenvolvimento de inibidores selectivos de isótipos da Ρΐ3Κγ deverá ser importante na estratégia anti-inflamatória.
As respostas hipertróficas podem ser iniciadas por vias de sinalização da PI3K. Recentemente, publicaram-se novos estudos que identificaram a função para a via ΡΤΕΝ-Ρΐ3Κγ na modulação da contractilidade do músculo cardíaco. Enquanto a Pl3Ka medeia a alteração do tamanho das células observada na hipertrofia cardíaca até à insuficiência cardíaca, a ΡΙ3Κγ actua como um regulador negativo da contractilidade cardíaca. A PTEN é uma proteína fosfatase com especificidade dual recentemente envolvida como fosfoinositídeo fosfatase na sinalização do crescimento celular. Mostrou-se que o supressor tumoral PTEN desfosforila o fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que é um importante segundo mensageiro gerado especificamente pelas acções da PI3K. A PTEN reduz os níveis de PIP3 dentro das células e antagoniza a sinalização celular mediada por PI3K. Também -5- há estudos indicadores de que a expressão de PTEN dominante negativa em cardiomiócitos de ratazanas em cultura de tecidos resulta em hipertrofia. A Ρΐ3Κγ modula os níveis basais de AMPc e controla a contractilidade nas células. Este estudo também indica que as alterações no nível basal de AMPc contribui para a contractilidade aumentada em ratos mutantes [17].
Por conseguinte, o resultado desta pesquisa mostra que a ΡΙ3Κγ está envolvida na contractilidade do miocárdio e, portanto, os inibidores serviriam como potencial tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, isquemia, hipertensão pulmonar, insuficiência renal, hipertrofia cardíaca, aterosclerose, tromboembolismo e diabetes.
Um inibidor da PI3K, que supostamente bloqueia a transdução de sinal de GPCR e a activação de várias células imunitárias, deverá ter um largo perfil anti-inflamatório com potencial para o tratamento de distúrbios inflamatórios e imunorregulatórios, [2] incluindo asma, dermatite atópica, rinite, doenças alérgicas, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), choque séptico, doenças articulares, patologias auto-imunes como artrite reumatóide, e doença de Graves, diabetes, cancro, distúrbios da contractilidade do miocárdio, tromboembolismo [18] e aterosclerose.
Identificaram-se alguns inibidores da Pl3-quinase: wortmanina, originalmente isolada como uma toxina fúngica a partir do Penicillium wortmannii [19], os intimamente relacionados mas menos caracterizados demetoxiviridina e -6- LY294002, um derivado de morfolina do inibidor de quinase de largo espectro quercetina [20] . A patente norte-americana 3644354 descreve 2, 3, dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas 5-substituídas representadas pela fórmula geral:
alquilo são, alquilo em que R e R° são, independentemente, hidrogénio, inferior, alcenilo inferior; R' e R'' independentemente, hidrogénio, halogénio, inferior, alcoxi inferior ou
como agentes hipotensivos e dilatadores coronários.
Contudo, nenhuma das referências apresentadas descreve azol-pirimidina condensada como, entre outros, azol-quinazolina, azol-piridopirimidina, azol- pirimidopirimidina, azol-pirimidopiridazina, azol-pirimidotriazina, azol-pteridina, azol-pirimidotetrazina e outros derivados que têm amina acilada ou um ligante -CR5R6-C(0)- (R5 é hidrogénio ou alquilo Ci-6 e R6 é -7- halogénio, hidrogénio, ou alquilo Ci_6) na posição 5 ou 6 da azol-pirimidina condensada apresentando também actividade de inibição da PI3K.
Continua a haver necessidade de desenvolver um composto que seja útil no tratamento e profilaxia de distúrbios inflamatórios, oncológicos e/ou contractilidade associados à actividade da PI3K.
Resumo da Invenção
Em resultado de estudos extensivos sobre alterações químicas dos derivados de azol-pirimidina condensada, os presentes inventores descobriram que os compostos da nova estrutura química relacionados com a presente invenção apresentam actividade de inibição da PI3 e, em particular, actividade de inibição da ΡΙ3Κ-γ. A presente invenção foi realizada com base nestas descobertas.
Esta invenção visa proporcionar novos derivados de azol-pirimidina condensada de fórmula (I), as suas formas tautoméricas e estereoisoméricas, e seus sais.
em que X representa CR5R6 ou NH; -8- Y1 representa Ν; Υ2 e Υ3 representam CR3R4;
Ligação química entre γ2=γ3 representa uma ligação simples; Z4 representa CH; Z1 e Z2 e Z3 representam, independentemente, N, CH ou CR2; R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, lH-pirrol-2-ilo opcionalmente substituído por alquilo Ci_ 6, lH-pirrol-3-ilo opcionalmente substituído por alquilo Ci_ 6, pirazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Ci-6, isoxazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Ci-6, 2- tienilo opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano ou alquilo Ci-6, 3- tienilo opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano ou alquilo Ci-6, piperidinilo opcionalmente substituído por alcoxicarbonilo Ci-6, ou benziloxicarbonilo, fenilo opcionalmente substituído por 1 to 3 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, amino, N-(alquilo Ci-6) amino, N-(acilo Ci-δ) amino, N-(alcoxicarbonilo Ci-e) amino, N, N-di (alquilo Ci-6) amino, N-(formil)-N-(alquilo Ci-6) amino, alquiltio Ci_6 , alcanossulfonilo Ci-6, sulfamoilo, -9- pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo e piperazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, piridilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, amino, N-(alquilo Ci-δ) amino, N-(hidroxialquilo Ci_s) amino, N, N-di (alquilo Ci-ε) amino, N—(acilo Ci-ε) amino, N-(alcano Ci-δ) sulfonil-amino, N [N,N-di (alquilo Ci- 6) aminometileno] amino, e alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, pirazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, 1.3- tiazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de alquilo Ci-6, piridilo e N-(alcoxicarbonilo Ci-ê) amino, indolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci_6, benzimidazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci_6 ou tri-halo-alquilo Ci-6, 1.2.3- benzotriazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-ê, 1,8-naftiridinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, fenilo, fenoxi ou tienilo, ou alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por fenilo, fenoxi, ou tienilo; R2 representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquilo Ci-ε) amino, N,N-di (alquilo Ci_6) amino, N-(hidroxialquilo Ci_6)-N-(alquilo Ci_6) amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, -10- pirrolidinilo opcionalmente substituído por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidroxi, piperazinilo opcionalmente substituído por metilo, benzilo, alcoxicarbonilo Ci-6 ou aminocarbonilo, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, tert-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo ou morfolino, alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobenzilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo ou hidroxi-alquilenoxi Ci-6, R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; R5 representa hidrogénio; e R6 representa hidrogénio.
Os compostos da presente invenção apresentam actividade de inibição da PI3K e actividade de inibição da Ρΐ3Κ-γ. Estes são, por conseguinte, adequados para a produção de um medicamento ou composição médica que poderá ser útil no tratamento e profilaxia de doenças relacionadas com PI3K e/ou Ρΐ3Κ-γ, por exemplo, distúrbios inflamatórios e imunorreguladores, como asma, dermatite atópica, rinite, doenças alérgicas, doença pulmonar obstrutiva crónica -11 - (DPOC), choque séptico, doenças articulares, patologias auto-imunes como a artrite reumatóide, e doença de Graves, distúrbios de contractilidade do miocárdio, insuficiência cardíaca, tromboembolismo, isquemia, hipertrofia cardíaca, aterosclerose e cancros como o cancro da pele, cancro da bexiga, cancro da mama, cancro do útero, cancro do ovário, cancro da próstata, cancro do pulmão, cancro do cólon, cancro do pâncreas, cancro do rim, cancro gástrico, tumor cerebral, leucemia, etc.
Os compostos da presente invenção também são úteis para tratamento de hipertensão pulmonar, insuficiência renal, coreia de Huntington e hipertrofia cardíaca, assim como distúrbios neurodegenerativos como a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, a diabetes e a isquemia focal, dado que as doenças também estão relacionadas com a actividade da PI3K num sujeito humano ou animal.
Esta invenção também proporciona um método para tratar ou prevenir um distúrbio ou uma doença associados à actividade da PI3K, em especial à actividade da Ρΐ3Κ-γ, num sujeito humano ou animal, compreendendo a administração ao dito sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados de azol-pirimidina condensada apresentados na fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal fisiologicamente aceitável.
Esta invenção proporciona ainda uma utilização dos derivados de azol-pirimidina condensada apresentados na fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um sal fisiologicamente aceitável na preparação de um medicamento. -12-
Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona o derivado de azol-pirimidina condensada da fórmula (I) , a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal: em que X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representam CR3R4;
Ligação química entre Y2 =Y3 representa uma ligação simples; Z4 representa CH; Z1, Z2 e Z3 representam, independentemente, N, CH ou CR2; R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5—b]piridinilo, lH-pirrol-2-ilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-e, lH-pirrol-3-ilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, pirazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Ci-6 r isoxazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Ci-6, 2- tienilo opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano, ou alquilo Ci-6, 3- tienilo opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano, ou alquilo Ci-6, -13- piperidinilo opcionalmente substituído por alcoxicarbonilo Ci-6, ou benziloxicarbonilo, fenilo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, amino, N-(alquilo Ci-6) amino, N-(acilo Ci-6) amino, N-(alcoxicarbonilo Ci-ê) amino, N, N-di (alquilo Ci-6) amino, N-(formil)-N-(alquilo Ci-e) amino, alquiltio Ci-6 , alcanossulfonilo Ci-6, sulfamoilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo e piperazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, piridilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, amino, N-(alquilo Ci_6) amino, N-(hidroxialquilo Ci_6) amino, N, N-di (alquilo Ci-6) amino, N-(acilo Ci-6) amino, N-(alcano Ci-6) sulfonil-amino, N [N, N-di (alquilo Ci-6) amino metileno]amino, e alquilo Ci_6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, pirazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci_6, 1,3-tiazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de alquilo Ci-6, piridilo e N-(alcoxicarbonilo Ci-ε) amino, indolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, benzimidazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6 ou tri-halo-alquilo Ci-6, 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, 1,8- naftiridinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-s opcionalmente substituído por tri-halogénio, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, fenilo, fenoxi ou tienilo, ou -14- alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por fenilo, fenoxi, ou tienilo; R2 representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquilo Ci-6)amino, N,N-di (alquilo Ci-β) amino, N-(hidroxialquilo Ci-ε)-N-(alquilo Ci-δ) amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente substituído por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidroxi, piperazinilo opcionalmente substituído por metilo, benzilo, alcoxicarbonilo Ci_6 ou aminocarbonilo.
Noutro modo de realização, a presente invenção proporcionado o derivado de azol-pirimidina condensada da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal. X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representa CR3R4;
Ligação química entre Y2=Y3 representa uma ligação simples Z3 e Z4 representam CH; Z1 e Z2 representam, independentemente, CH ou CR2; R1 representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, benzimidazolilpiridilo opcionalmente substituído por hidroxi, amino, acetamido, metoxibenziloxi ou metilsulfonilamino, -15- ou 1,3-tiazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 metilo; R2 representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, ou alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, ou ftalimid-N-ilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; R5 representa hidrogénio; e R6 representa hidrogénio.
Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona o derivado de azol-pirimidina condensada da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal: em que X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; -16- Y2 e Υ3 representam CR3R4;
Ligação química entre γ2=γ3 representa uma ligação simples. Z3 e Z4 representam CH; Z1 e Z2 representam, independentemente, CH ou CR2;
Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona o derivado de azol-pirimidina condensada da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal: X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representam CR3R4;
Ligação química entre γ2=γ3 representa uma ligação simples. Z1 e Z4 representam CH; Z2 e Z3 representam, independentemente, CH ou CR2;
Noutro modo de realização, a presente invenção proporciona o derivado de azol-pirimidina condensada da fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal: X representa CR5R6 ou NH; -17- Y1 representa Ν; Υ2 e Υ3 representam CR3R4;
Ligação química entre γ2=γ3 representa uma ligação simples; Z1, Z3 e Z4 representam CH; Z2 representa CR2;
Os compostos preferidos da presente invenção são os seguintes: N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-l-piridin-3-il-etilenol; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-lH-benzimidazol-5-carboxamida; 6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-{5-2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxi-vinil]piridin-2-il}acetamida; 2- ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)-N,N-dimetilacetamida; 2-[7-metoxi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; 2-[8-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; ácido ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi)acético; -18- ácido 4-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)butanóico; ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acetonitrilo; 2-[7-metoxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; 2-[7-metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; 5- [l-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol; N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 6- (acetamido)-N-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1 ,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 5-hidroxi-N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibenzil)oxi]nicotinamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 5-hidroxi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-{8-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-(7-bromo-8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 5- il)nicotinamida; 6- amino-N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(lH-benzimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol; -19- 2- (8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1- (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)etilenol; N-(9-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H benzimidazol-5-carboxamida; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-carboxamida; N- (8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H benzimidazol-5-carboxamida; N- (8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-carboxamida; N- [8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N- (7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H benzimidazol-5-carboxamida; N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N- (8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-carboxamida; 6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(lH-benzimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol; N-{5-[l-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida; 6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2— c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(lH-benzimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-l-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol; N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; -20- Ν-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazol[ 4,5-b]piridina-6-carboxamida; N- [7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N-(7,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N-{5-[2-(7,9dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; e 2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-l-piridin-3-iletilenol; e a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, seus sais farmacologicamente aceitáveis. A presente invenção proporciona ainda um medicamento, que inclui um dos compostos descritos acima e, opcionalmente, excipientes farmacologicamente aceitáveis. 0 alquilo per se e «alc» e «alquil» em alcano, alcoxi, alcanoil, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminossulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino e alcanoilamino representam um radical linear ou ramificado tendo geralmente 1 a 6, preferencialmente 1 a 4, e em particular preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativamente e preferencialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, n-hexilo, etc.
Alquileno representa o radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado bivalente, consistindo somente de átomos de carbono e hidrogénio, tendo geralmente 1 a 6 -21 - átomos de carbono, preferencialmente 1 a 4 e particularmente preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativamente e preferencialmente metileno, etileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno, etc.
Alcoxi representa ilustrativamente e preferencialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, etc.
Alquilamino representa um radical de alquilamino tendo um ou dois substituintes de alquilo (independentemente seleccionados), representando ilustrativamente e preferencialmente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, tert-butilamino, n-pentilamino, n-hexil-amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino, N-n-hexil-N-metilamino, etc.
Alquilaminocarbonilo representa um radical tendo um ou dois substituintes de alquilo (independentemente seleccionados), representando ilustrativamente e preferencialmente metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilamino-carbonilo, tert-butil-aminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, Ν,Ν-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo, N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo, etc. -22-
Alquilaminossulfonilo representa um radical de alquilaminossulfonilo tendo um ou dois substituintes de alquilo (independentemente seleccionados), representando ilustrativamente e preferencialmente, metilaminossulfonilo, etilaminossulfonilo, n-propilaminossulfonilo, isopropilaminossulfonilo, tert-butilaminossulfonilo, n-pentilaminossulfonilo, n-hexil-aminossulfonilo, Ν,Ν-diimetilaminossulfonilo, N,N-dietilaminossulfonilo, N-etil-N-metilamino-sulfonilo, N-metil-N-n-propilaminossulfonilo, N-isopropil-N-n-propilaminossulfonilo, N-t-butil-N-metilaminossulfonilo, N-etil-N-n-pentilaminossulfonilo, N-n-hexil-N-metilaminossulfonilo, etc.
Alquilsulfonilo preferencialmente propilsulfonilo, representa ilustrativamente e metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-isopropilsulfonilo, tert-butil- sulfonilo, n-pentil-sulfonilo, n-hexilsulfonilo, etc,
Alcoxicarbonilo preferencialmente propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc. representa ilustrativamente e metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-isopropoxicarbonilo, tert- n-pentoxicarbonilo, n-hexoxicarbonilo,
Alcoxicarbonilamino representa ilustrativamente e preferencialmente metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, tert-butoxicarbonilamino, n- pentoxicarbonilamino, n-hexoxicarbonilamino, etc.
Alcanoilamino representa ilustrativamente e preferencialmente acetamino, etilcarbonilamino, etc. -23- 0 cicloalquilo per se e em cicloalquilamino e em cicloalquilcarbonilo representa num grupo de cicloalquilo tendo geralmente 3 a 8 e, preferencialmente, 5 a 7 átomos de carbono, representando ilustrativamente e preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.
Arilo per se e «aril» em arilamino, arilcarbonilo, alcoxiarilo, representa um radical carbocíclico aromático mono- a triciclico tendo geralmente 6 a 14 átomos de carbono, representando ilustrativamente e preferencialmente fenilo, naftilo, fenantrenilo, etc.
Arilamino representa um radical de arilamino tendo um ou dois substituintes de arilo (independentemente seleccionados), representando ilustrativamente e preferencialmente fenilamino, difenilamino naftilamino, etc.
Heteroarilo per se e «heteroarilo» em heteroarilamino e heteroarilcarbonilo representa um radical biciclico mono ou biciclico aromático tendo geralmente 5 a 15 e preferencialmente 5 ou 6 átomos no anel e até 5 e preferencialmente até 4 heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste de S, 0 e N, representando ilustrativamente preferencialmente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiofenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,3-benzodioxol, benzofuranilo, benzofuran-2,5-diilo, benzofuran-3,5-diilo, etc. -24-
Heterocíclico per se e anel heterocíclico per se representam um radical heterocíclico não-aromático, mono ou policíclico, preferencialmente mono ou bicíclico, tendo geralmente 4 a 10 e, preferencialmente, 5 a 8 átomos no anel e até 3 e preferencialmente até 2 heteroátomos e/ou heterogrupos seleccionados de entre o grupo gue consiste de N, O, S, SO e S02. Os radicais heterocíclicos podem ser saturados ou parcialmente insaturados. Dá-se preferência a radicais heterocíclicos saturados monocíclicos com 5 a 8 membros tendo até dois heteroátomos seleccionados de entre o grupo gue consiste de O, N e S, como, ilustrativamente e preferencialmente, tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolino, perhidroazepinilo.
Heterociclicarbonilo representa ilustrativamente e preferencialmente tetrahidrofuran-2-carbonilo, pirrolidin-2-carbonilo, pirrolidin-3-carbonilo, pirrolincarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, perhidroazepincarbonilo.
Halogénio e «halo» representam flúor, cloro, bromo e/ou iodo. A presente invenção proporciona ainda um medicamento gue inclui um dos compostos descritos acima e, opcionalmente, excipientes farmacologicamente aceitáveis.
MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, ainda gue não obrigatoriamente, preparado por reacções gue abaixo se descrevem. Em alguns modos de realização, -25- um ou mais dos substituintes, como um grupo amino, um grupo carboxilo e um grupo hidroxilo dos compostos utilizados como materiais iniciais ou produtos intermédios são, de forma muito vantajosa, protegidos por um grupo de protecção conhecido por aqueles com conhecimentos da arte. No estudo Protective Groups in Organic Synthesis (3.a edição), de Greene e Wuts, descrevem-se exemplos dos grupos de protecção. 0 composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser, ainda que não obrigatoriamente, preparado pelo Métodos [A] e [B], abaixo. 0 composto da fórmula (I-a) :
(em que R1, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z 4 são como se definiu acima), pode ser, ainda que não obrigatoriamente, preparado pelo seguinte Método A.
'III -26- 0 composto da fórmula (I-a) pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir o composto da fórmula (II) (em que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima) com o composto da fórmula (III) (em que R1, R5 e R6 são como se definiu acima, e L representa alquilo Ci-β) . A reacçâo pode ser levada a cabo sem solvente, ou num solvente que inclua, por exemplo, éteres como o éter dietílico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, o tolueno e xileno; amidas como N,N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos como o dimetilsulfóxido (DMSO); alcoóis como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol e tert-butanol; água, e outros. Opcionalmente, podem-se misturar e usar dois ou mais solventes seleccionados de entre os que acima se listam. A temperatura de reacção pode ser opcionalmente definida dependendo dos compostos a ser postos em reacção. A temperatura de reacção é, habitualmente, ainda que não obrigatoriamente, entre cerca de 10 °C e 200 °C e, preferencialmente, entre 50 °C e 160 °C. A reacção pode ser conduzida durante, habitualmente, 10 minutos a 48 horas e, preferencialmente, 30 minutos a 24 horas.
Preparação dos produtos intermédios O composto da fórmula (II') (em que Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima, Y2 e Y3 representam, independentemente CR3R4 ou NR4 e estão ligados por uma ligação simples) e o composto da fórmula (II'') (em que Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são o que se definiu acima, Y2 e Y3 -27- representam, independentemente, CH ou N e estão ligados por uma ligação dupla) podem ser, ainda que não obrigatoriamente, preparados pelo seguinte Método [A-i]. Método [A-ij
4 J ΛΛ,-J £ΊΖ\. / ^ V·· f r :::·ΪΕλ
1 "f Z'V 2 NH, j! \\ .» mss-o: .2 : y* A X>f íf } η
VI
No passo 1, o composto da fórmula (II') (em que Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima, Y2 e Y3 representam independentemente CR3R4 ou NR4 e estão ligados por uma ligação simples) podem ser preparados, por exemplo, pela reacção do composto da fórmula (VI) (em que Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima) com um derivado de diaminoalcano como a etilenodiamina. A reacção pode ser, vantajosamente, levada a cabo utilizando agentes de desidratação apropriados como SOCI2, POCI3, P205, P2S5, CS2 e outros. A reacção pode ser levada a cabo sem solvente, ou num solvente que inclua, por exemplo, éteres como o éter dietilico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, o tolueno e xileno e outros.
Opcionalmente, podem-se misturar e usar dois ou mais solventes seleccionados de entre os que acima se listam. A temperatura de reacção é, habitualmente, ainda que não obrigatoriamente, entre cerca de 10 °C e 200 °C e, -28- preferencialmente, entre 50 °C e 200 °C. A reacçâo pode ser conduzida durante, habitualmente, 10 minutos a 48 horas e, preferencialmente, 30 minutos a 24 horas.
No passo 2, o composto da fórmula (II'') (em que Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima, Y2 e Y3 representam, independentemente, CH ou N e estão ligados por uma ligação dupla) podem ser preparados, por exemplo, a partir do composto da fórmula (II') (em que Y1, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima, Y2 e Y3 representam, independentemente, CR3R4 ou NR4 e estão ligados por uma ligação simples) pela reacção de oxidação utilizando um agente como MnC>2, KMn04 e outros, ou por reacção de desidrogenação utilizando paládio sobre carbono. A reacção pode ser conduzida num solvente incluindo, por exemplo, éteres como o éter dietilico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, o tolueno e xileno; dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidiazolidinona (DMI), N-metil-pirrolidona (NMP), e outros. Opcionalmente, podem-se misturar e usar dois ou mais solventes seleccionados de entre os que acima se listam. A temperatura de reacção é, habitualmente, ainda que não obrigatoriamente, entre cerca de 0 °C e 200 °C e, preferencialmente, entre 50 °C e 200 °C. A reacção pode ser conduzida durante, habitualmente, 30 minutos a 48 horas e, preferencialmente, 2 horas a 24 horas. O composto da fórmula (VI) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado por um método convencional. -29- 0 composto da fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, pelo seguinte Método [A-ii]. -29-
Õ O VII. VIII 0 composto da fórmula (III) (em que L, R1, R5 e R6 são como se definiu acima) pode ser preparado pela reacçâo de um composto da fórmula (VII) (em que R1, R5 e R6 são como se definiu acima) com o composto da fórmula (VIII) (em que L é como se definiu acima) na presença de uma base como o hidreto de potássio, hexametildissilazida de potássio, e outros. A reacção pode ser conduzida num solvendo incluindo, por exemplo, éteres como éter dietilico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno; dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1.3- dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1.3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), e outros. Opcionalmente, podem-se misturar e usar dois ou mais solventes seleccionados de entre os que acima se listam.
A temperatura de reacção é habitualmente, ainda que não obrigatoriamente, entre cerca de -100 °C e 100 °C. A reacção pode ser conduzida durante, habitualmente, 30 -30- minutos a 48 horas e, preferencialmente, 2 horas a 12 horas.
Em alternativa, o composto da fórmula (III) pode ser preparado, por exemplo, pelo seguinte Método [A-iii].
IX 0 composto da fórmula (III) (em que L, R1, R5 e R6 são como se definiu acima) pode ser preparado pela reacção do composto da fórmula (IX) (em que R1 é como se definiu acima e 1/ é um grupo abandonante como um átomo de halogénio, por exemplo, átomo de cloro ou bromo, ou imidazol) com o composto da fórmula (X) (em que L, R5 e R6 são como se definiu acima) ou os seus sais, por exemplo, sal de potássio. A reacção pode ser conduzia na presença de ácido de Lewis incluindo sais de magnésio, como brometo de magnésio, cloreto de magnésio, iodeto de magnésio, acetato de magnésio, e outros ou uma base como litio de n-butilo, litio de sec-butilo, e outros. A reacção pode ser conduzida num solvente incluindo, por exemplo, éteres como éter dietilico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno, e outros. Opcionalmente, podem-se misturar e usar -31- dois ou mais solventes seleccionados de entre os que acima se listam. A preparação do composto da fórmula (I-b): f >í
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H I-lj: (em que R1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima) pode ser, ainda que não obriqatoriamente, preparados pelo seguinte Método B. Hétodp fsl.
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H I-b 0 composto da fórmula (I-b) pode ser preparado, por exemplo, pela reacção do composto da fórmula (IV) (em que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima) com um composto da fórmula (V) (em que R1 é como se definiu acima e 1/ ' é um grupo abandonante, como hidroxi; átomo de halogénio, por exemplo, átomo de cloro, bromo, ou ,κϊ iodo; ou em que imidazol ou
O em que R1 é como se -32- definiu acima) . No caso de 1/' ser hidroxi, a reacçâo pode ser vantajosamente conduzida utilizando um agente de ligação como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), 1,1'-carbonildi(1,3- imiazol) (CDI), 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT) e outros.
No caso de 1/' ser átomo de halogénio, imidazol ou CL 1
, a reacção pode ser vantajosamente conduzida na presença de uma base, incluindo, por exemplo, piridina, trietilamina e N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, e outros. A reacção pode ser levada a cabo sem solvente, ou num solvente incluindo, por exemplo, éteres como éter dietilico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno; nitrilos como acetonitrilo; amidas como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) e N-metilpirrolidona (NMP); ureia como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); e outros. Opcionalmente, podem-se misturar e usar dois ou mais solventes seleccionados de entre os que acima se listam. A temperatura de reacção é, habitualmente, ainda que não obrigatoriamente, entre cerca de 40 °C e 200 °C e, preferencialmente, entre 20 °C e 180 °C. A reacção pode ser conduzida durante, habitualmente, 30 minutos a 48 horas e, preferencialmente, 2 horas a 12 horas.
Preparação de Produtos Intermédios -33- 0 composto da fórmula (IV) pode ser, ainda que não obrigatoriamente, preparado pelo seguinte Método [B-i] : Método |B-i|
0 composto da fórmula (IV) (em que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima) pode ser preparado pela reacção do composto da fórmula (II) (em que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima) com halóides de cianogénio como o brometo de cianogénio. A reacção pode ser conduzida num solvente incluindo, por exemplo, éteres como éter dietilico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano (THF) e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, o tolueno e xileno; amidas como N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; alcoóis como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol e tert-butanol; e outros. Opcionalmente, podem-se misturar e usar dois ou mais solventes seleccionados de entre os que acima se listam. A temperatura de reacção é, habitualmente, ainda que não obrigatoriamente, entre cerca de -10 °C e 200 °C. A reacção pode ser conduzida durante, habitualmente, 30 -34- minutos a 48 horas e, preferencialmente, 1 hora a 24 horas. 0 composto da fórmula (II) (em que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 e Z4 são como se definiu acima) pode ser obtido da mesma maneira que se descreveu no Método [A-i]. 0 composto das fórmulas (VII), (VIII), (IX) e (X) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por métodos convencionais.
Quando o composto apresentado pela fórmula (I) ou um sal deste tem um ou mais átomos de carbono assimétrico (s) na estrutura, também se podem incluir no âmbito da presente invenção os seus compostos opticamente activos e misturas racémicas.
Entre os sais típicos do composto apresentado pela fórmula (I) estão sais preparados pela reacção do composto da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico, ou uma base orgânica ou inorgânica. Esses sais são conhecidos por sais de adição ácidos e sais de adição básicos, respectivamente.
Entre os ácidos para formar sais de adição ácidos estão ácidos inorgânicos como, entre outros, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiódico, etc., e ácidos orgânicos como, entre outros, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético, etc. -35-
Entre os sais de adição básicos estão os derivados de bases inorgânicas como, entre outros, hidróxido de amónio , hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, carbonatos, bicarbonatos, etc., e bases orgânicas como, entre outras, etanolamina, trietilamina, tri(hidroximetil)aminometano, etc. Entre as bases inorgânicas estão hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, etc. 0 composto da presente invenção ou um sal derivado, dependendo dos seus substituintes, pode ser modificado de modo a formar alquilésteres inferiores ou outros ésteres conhecidos; e/ou hidratos ou outros solvatos. Estes ésteres, hidratos e solvatos estão incluídos no âmbito da presente invenção. 0 composto da presente invenção poderá ser administrado sob forma oral, como, entre outras, comprimidos revestidos entéricos e normais, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, soluções, suspensões, xaropes, aerossóis sólidos e líquidos e emulsões. Também poderão ser administrados por formas parentéricas, como, entre outras, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, etc. bem conhecidas por qualquer pessoa com conhecimentos nas artes farmacológicas. Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob forma intranasal através de utilização tópica de excipientes intranasais adequados, ou através de vias transdérmicas utilizando sistemas de administração transdérmica bem conhecidos por qualquer pessoa com conhecimentos na arte. -36- 0 regime de dosagem com a utilização dos compostos da presente invenção é seleccionado por qualquer pessoa com conhecimento da arte, tendo em conta uma variedade de factores, incluindo, entre outros, idade, peso, sexo e estado geral do indivíduo a tratar, a gravidade da situação a ser tratada, a via de administração, o nivel de função metabólica e excretória do indivíduo a tratar, a forma de dosagem empregue, o composto em particular e o seu sal utilizado.
Os compostos da presente invenção são, preferencialmente, formulados antes da administração juntamente com um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis. Os excipientes são substâncias inertes como, entre outros, transportadores, diluentes, aromatizantes, adocicantes, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, aglomerantes, agentes de desintegração de comprimidos e material de encapsulação.
Um outro modo de realização da presente invenção é uma formulação farmacológica que compreende um composto da invenção e um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não são nocivos para o seu receptor. As formulações farmacológicas da invenção são preparadas pela combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção juntamente com um ou mais excipientes farmacologicamente aceitáveis. Ao produzir as composições da presente invenção, o ingrediente activo pode ser misturado com um diluente, ou colocado dentro de um transportador, que poderá estar sob a forma de cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. 0 transportador poderá servir como diluente, que poderá ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como -37- veículo, ou poderá estar sob a forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, unguentos, contendo, por exemplo, até 10% do peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados de modo estéril.
Para administração oral, o ingrediente activo poderá ser combinado com um excipiente farmacologicamente aceitável oral e não-tóxico, como, entre outros, lactose, amido, sacarose, glucose, carbonato de sódio, manitol, sorbitol, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, metilcelulose, etc.; juntamente com, opcionalmente, agentes desintegradores, como, entre outros, milho, amido, metilcelulose, bentonite de ágar, goma de xantano, ácido algínico, etc.; e, opcionalmente, agentes aglutinantes, como, por exemplo, entre outros, gelatina, açúcares naturais, beta-lactose, açucares de milho, gomas naturais e sintéticas, acácia, tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, etc.; e, opcionalmente, agentes lubrificantes, como, por exemplo, entre outros, estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, talco, etc.
Em formas de pó, o excipiente poderá ser um sólido finamente dividido, que se mistura com o ingrediente activo finamente dividido. O ingrediente activo poderá ser misturado com um transportador com propriedades de aglomeração em proporções adequadas e compactado na forma e no tamanho desejados para produzir comprimidos. Os pós e comprimidos contêm, de preferência, entre 1 e 99 por cento de peso do ingrediente activo que é a nova -38- composiçâo da presente invenção. Os excipientes sólidos adequados são carboximetilcelulose de magnésio, ceras de baixa temperatura de fusão e manteiga de cacau.
As formulações liquidas estéreis incluem suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num excipiente farmacologicamente aceitável, como água esterilizada, um solvente orgânico estéril, ou uma mistura destes dois últimos. 0 ingrediente activo também poderá ser dissolvido num solvente orgânico adequado, como, por exemplo, propilenoglicol aquoso. Podem-se produzir outras composições por meio de dispersão do ingrediente activo finamente dividido em amido aquoso ou numa solução de carboximetilcelulose de sódio ou num óleo adequado. A formulação poderá ser realizada num forma de dosagem unitária, que é uma unidade fisicamente separada contendo uma dose única, adequada para administração em seres humanos e outros mamíferos. A forma de dosagem unitária poderá ser uma cápsula ou comprimido, ou várias cápsulas ou comprimidos. Uma «dose única» é uma quantidade pré-determinada do composto activo da presente invenção, calculada para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com um ou mais excipientes. A quantidade do ingrediente activo numa dose única poderá ser variada ou ajustada entre cerca de 0,1 e cerca de 1000 miligramas ou mais, de acordo com o tratamento em questão.
As dosagens orais típicas da presente invenção, quando utilizadas para os efeitos indicados, variarão entre cerca de 0,01 mg/kg/dia e cerca de 100 mg/kg/dia, -39- preferencialmente entre 0,1 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia, e, mais preferencialmente, entre cerca de 0,5 mg/kg/dia e cerca de 10 mg/kg/dia. No caso de administração parentérica, está em geral provado que é vantajoso administrar quantidades entre cerca de 0,001 e 100 mg/kg/dia, preferencialmente entre 0,01 mg/kg/dia e 1 mg/kg/dia. Os compostos da presente invenção poderão ser administrados numa única dose diária, ou a dose diária total poderá ser administrada em doses divididas, duas, três ou mais vezes ao dia. Quando é feita por formas transdérmicas, a administração é, obviamente, contínua.
Exemplos A presente invenção será descrita em pormenor sob a forma de exemplos, mas estes não deverão ser encarados de forma alguma como limitadores dos objectivos e das fronteiras da presente invenção.
Nos exemplos abaixo, todos os dados quantitativos relacionam-se, excepto quando assinalado em contrário, com percentagens por peso.
Os espectros de 1H NMR foram registados utilizando ou um espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para 1H) ou um espectrómetro Brucker 500 UltraShieled™ (500 MHz para 1H) . Os deslocamentos químicos são apresentados em partes por milhão (ppm) com tetrametilsilano (TMS) como padrão interno a zero ppm. A constante de acoplamento (J) é apresentada em hertz e as abreviaturas s, d, t, q, m e br dizem respeito a singleto, dupleto, tripleto, quarteto, multipleto, e broad, respectivamente. As determinações de massa foram conduzidas por MAT95 (Finnigan MAT). -40-
Os dados de cromatografia líquida - espectrometria de massa (LC-MS) foram registados numa Micromass Platform LC com coluna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm φ X 30 mm) fazendo passar uma mistura de acetonitrilo-água (9:1 para 1:9) num débito de 1 ml/min. Os espectros de massa foram obtidos utilizando técnicas de ionização por electrospray (ES) (Micromass Platform LC) . A TLC foi levada a cabo numa placa pré-revestida com sílica gel (Merck sílica gel 60 F-254). Utilizou-se sílica gel (WAKO-gel C-200 (75-150 pm)) para todas as separações por cromatografia em coluna. Todos os químicos eram de grau analítico e foram comprados à Sigma-Aldrich, Wako pure Chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Os efeitos dos compostos da presente invenção foram analisados pelos seguintes testes.
[Determinação de valores IC50 dos compostos no teste de quinase da Ρΐ3Κγ]
Químicos e materiais do teste
Compraram-se fosfatidilinositol (Ptdlns) e fosfatidilserina (PtdSer) a Doosan Serdary Research Laboratories (Toronto, Canadá). A Ρΐ3Κγ humana recombinante (PI3K ρΙΙΟγ humana inteira fundida com um tag His6 na extremidade C-terminal expressa em 9 células de insecto S. frugiperda) foi obtida de Alexis Biochemicals (#201-055-C010; San Diego, Califórnia). [γ33Ρ]ΑΤΡ e ATP não-marcada foram compradas de Ambrsham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, Reino Unido) e Roche Diagnostics (Mannheim, Alemanha), respectivamente. Os cocktails de cintilação e -41 -
MicroScint PS™ foram comprados a Packard (Meriden, Conn.). As placas Maxisorp™ foram compradas a Nalge Nunc International K.K. (Tóquio, Japão). Todos os outros químicos não especificados vieram de Wako Pure Chemicals (Osaca, Japão) .
Teste de lípido-quinase de fase sólida
Para determinar a inibição da Ρΐ3Κγ pelos compostos, as placas Maxisorp™ foram revestidas com 50 μΐ/poço de uma solução contendo 50 pg/ml de Ptdlns e 50 pg/ml de PtdSer dissolvidos em clorofórmio:etanol (3:7). As placas foram subsequentemente secas ao ar através de incubação durante pelo menos 2 horas num exaustor de fumos. A reacção foi começada misturando 25 μΐ/poço de tampão de teste 2x (100 mM MOPSO/NaOH, 0,2 M NaCl, pH 7,0, 8 mM MgCl2, 2 mg/ml BSA (livre de ácidos gordos)) e 50 ng/poço de Ρΐ3Κγ na placa pré-revestida de lípidos e adicionaram-se lOx compostos de teste em DMSO a 2%. A reacção foi iniciada ao adicionar 20 μΐ/poço de mistura ATP (final 10 μΜ ATP; 0,05 pCi/poço [ γ33Ρ]ATP). Depois de incubação a temperatura ambiente durante 2 horas, a reacção foi terminada adicionando 50 μΐ/poço de uma solução de paragem (50 mM EDTA, pH 8,0). A placa foi depois lavada duas vezes com soro fisiológico tamponado com Tris (TBS, pH 7,4). Adicionou-se uma mistura de cintilação MicroScint PS™ (Packard) a 100 μΐ/poço, e mediu-se a radioactividade utilizando um contador de cintilação
TopCount™ (Packard) .
Calculou-se a percentagem de inibição em cada concentração do composto e determinaram-se os valores IC50 a partir da curva de inibição.
[Teste de selectividade de isoenzima na PI3K] -42- {Determinação dos valores IC50 dos compostos no teste de quinase da Ρΐ3Κβ}
Obtiveram-se os baculovirus recombinantes da Ρΐ3Κβ ρΙΙΟβ e GST-p85a pelo Dr. Katada (Universidade de Tóquio). Os heterocomplexos de PI3K recombinantes de ρΙΙΟβ e GST-p85a foram co-expressos em células de insectos de acordo com a instrução do produtor (Pharmingen, San Diego,
Califórnia), e purificados com coluna de afinidade de glutationa. 0 teste de quinase da Ρΐ3Κβ foi preparados de uma forma semelhante à descrita na parte [Determinação de valores IC50 dos compostos no teste de quinase da Ρΐ3Κγ].
[Teste de selectividade com outras quinases] A selectividade de quinase dos compostos foi avaliada utilizando alguns testes de quinase como o teste de Syk quinase. {Teste de inibição da Syk tirosina quinase quanto à selectividade} (1) Preparação da proteína Syk
Clonou-se um fragmento de ADNc codificando uma grelha de leitura aberta (open reading frame) de Syk humana a partir do ARN total de linhagens de células B de linfoma de Burkitt humano, Raji (American Type Culture
Collection), com utilização do método RT-PCR. 0 fragmento de ADNc foi inserido em pAcG2T (Pharmingen, San Diego, Calif.) para construir um vector de transferência de baculovirus. Depois, o vector, juntamente com o baculovirus linearizado (BaculoGold™, Pharmingen), foi -43- utilizado para transfectar células Sf21 (Invitrogen, San Diego, Calif.). 0 baculovírus recombinante gerado foi clonado e amplificado em células Sf21. As células Sf21 foram infectadas com este virus de titulação elevada amplificado para produzir uma proteína quimérica de Syk quinase fundida por glutationa-S-transferase (GST). A GST-Syk resultante foi purificada com a utilização de uma coluna de glutationa (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suécia), de acordo com a instrução do produtor. Confirmou-se um grau de pureza da proteína superior a 90% por SDS-PAGE. (2) Sintetização de um péptido
Em seguida, sintetizou-se um fragmento peptídico de 30 resíduos incluindo dois resíduos de tirosina, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW, através de um sintetizador de péptidos. 0 fragmento da extremidade N-terminal do fragmento foi depois biotinilado para obter péptido cíclico de activação (AL) biotinilado. (3) A medição da actividade da Syk tirosina quinase
Todos os reagentes foram diluídos com o tampão de teste de Syk quinase (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3V04, 0,1% BSA, 1 mM DTT). Em primeiro lugar, pôs-se uma mistura (35 μΐ) incluindo 3,2 pg de GST-Syk e 0,5 pg de AL em cada poço em placas de 96 poços. Depois, adicionaram-se 5 pl de um composto de teste na presença de 2,5% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) a cada poço. A esta mistura, adicionaram-se 300 pM de ATP (10 pl), para -44- iniciar a reacção de quinase. A mistura de reacção final (50 μΐ) consiste de 0,65 nM de GST-Syk, 3 μΜ de AL, 30 μΜ de ATP, um composto de teste, 0,25% de DMSO e um tampão de teste de Syk quinase. A mistura foi incubada durante 1 hora a temperatura ambiente (RT), e a reacção foi terminada pela adição de 120 μΐ de um tampão de terminação (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCl, 0,1% de BSA) . A mistura foi transferida para placas revestidas com estreptavidina e incubada durante 30 minutos a temperatura ambiente, para combinar biotina-AL às placas. Depois de lavar as placas com soro fisiológico tamponado com Tris (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KC1) contendo 0,05% de Tween-20 durante 3 vezes, adicionaram-se e incubaram-se a temperatura ambiente durante 60 minutos 100 μΐ de uma solução de anticorpos que consistia de 50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 1% de BSA, 60 ng/ml de anticorpo monoclonal anti-fosfotirosina, 4G10 (Upstate Biotechnology), que foi previamente marcado com európio pelo kit da Amersham Pharmacia. Depois da lavagem, adicionaram-se 100 μΐ de uma solução intensificadora (Amersham Pharmacia Biotech) e, em seguida, mediu-se a fluorescência resolvida no tempo através de um contador de múltiplos marcadores ARVO (Wallac Oy, Finlândia) aos 340 nm quanto à excitação e aos 615 nm quanto à emissão com um atraso de 400 msec e um intervalo de 400 msec.
[Determinação dos valores IC50 dos compostos na geração de superóxido de células mononucleares periféricas humanas] -45-
Colheu-se sangue (100 ml/dador) de voluntários humanos saudáveis através de venopunção com seringas de 50 ml contendo 50 unidades de heparina. Removeram-se as células sanguíneas vermelhas por incubação com 1% (p/v) de dextrano e 0,45% (p/v) de glucose durante 30 minutos a temperatura ambiente. Depois de centrifugação a 350x g durante 10 minutes, o pellet celular foi re-suspenso em 10 ml de PBS. A suspensão celular foi cuidadosamente colocada em 20 ml de 60% e 20 ml de 80% de gradiente de Percoll (Amersham Pharmacia Biotech, Suécia) em PBS num tubo de 50 ml (#2335-050, Iwaki, Japão). Depois da centrifugação a 400x g durante 30 minutos, a temperatura ambiente, obtiveram-se leucócitos polimorfonucleares periféricos (PMNs) a partir da fracção entre as fases de 60% e 80% de Percoll. Depois de lavar duas vezes em PBS, os PMNs foram suspensos numa densidade de 107 células/ml numa solução salina equilibrada de Hank (HBSS: Nissui, Japão) suplementada por 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% de BSA e mantida em gelo para nova utilização.
Para testar a inibição da geração de superóxido induzido por formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP) pelos compostos, foram colocados PMNs (2χ105 células/poço) em HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% de BSA numa placa preta de fundo transparente de 96-poços (Cat.#3904, Costar) e pré-tratados com luminol (1 pg/poço; Sigma) e compostos de teste durante 10 minutos a 37 °C. Preparou-se o péptido fMLP (Cat.#4066; Peptide Institute Inc, Japão) em 10 μΜ no mesmo tampão e preparou-se numa placa de polipropileno (Cat.#3365, Coster). A quimiluminescência (CL) foi medida por FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) durante 15 minutos depois de estimulação com 1 μΜ de fMLP. A percentagem de inibição a cada concentração do composto foi calculada com base no -46- primeiro pico de CL a aproximadamente 1 minuto depois da adição de estímulos e determinaram-se os valores IC50 a partir da curva de inibição.
Para estimulação de forbol-12-miristato-13-acetato (PMA) e zimosano opsonizado (OZ), suspendeu-se Zimosan A (Sigma) em HBSS numa concentração de 1 mg/ml e incubou-se com soro humano recolhido (pooled) numa concentração final entre 9 e 80% a 37 °C durante 30 minutos para opsonizar o zimosano, a que se seguiu a centrifugação a 500x g durante 10 minutos a 4 °C. Depois, os sedimentos foram lavados duas vezes em HBSS e finalmente re-suspensos em HBSS numa concentração entre 1 e 10 mg/ml. Utilizou-se zimosano opsonizado (OZ) a 5 mg/ml para estimulação. O 13-acetato-forbol-12-miristato (PMA) foi inicialmente dissolvido numa concentração de 0,1 mg/ml em DMSO, como solução mãe e armazenado congelado a -20 °C. Preparou-se uma solução de PMA a partir da solução mãe, por via de diluição adicional em HBSS até uma concentração de 100 ng/ml. Foram colocados PMNs (2χ105 células/poço) em HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA numa placa branca de 96 poços (Packard) e pré-tratados com luminol (1 pg/poço; Sigma) e compostos de teste durante 10 minutos a 37 °C. A CL foi medida por um contador Arvo (Wallac) aos 30 minutos depois de estimulação com OZ ou PMA. A percentagem de inibição a cada concentração do composto foi calculada e os valores IC50 determinados a partir da curva de inibição.
[Determinação dos valores IC50 dos compostos na libertação de elastase de células mononucleares periféricas humanas] -47-
Para testar a inibição da libertação de elastase pelos compostos, foram colocados PMNs (5χ105 células/poço) em HBSS suplementada com 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% de BSA numa placa de 96 poços. As células foram pré-tratadas com citocalasina B (0,1 pg/poço; Nakarai, Japão) e compostos de teste em 90 μΐ/poço durante 10 minutos a 37 °C. As células foram estimuladas com 1 μΜ de fMLP durante 15 minutos a 37 °C. Recolheram-se supernadantes (40 μΐ/poço) para uma placa preta de 384 poços (Packard) para medir a actividade de elastase. A reacção de elastase baseada na fluorescência foi iniciada pela adição de 10 μΐ de 0,5 mM Suc-Ala-Ala-Ala-MCA (Cat. #3133v; Peptide Institute Inc, Japão) numa placa de 384 poços a temperatura ambiente. A emissão de fluorescência foi medida aos 460 nm (Àex, 360 nm) utilizando um contador Wallac-Arvo (PerkinElmer, Boston, Mass.) leitor de placa de fluorescência durante 120 minutos. Os valores IC50 dos compostos foram determinados à velocidade inicial da reacção.
[Determinação dos valores IC50 dos compostos num teste de quimiotaxia com utilização de PMNs humanos] PMNs acabados de preparar (1,1 χ 107 células/ml) foram incubados numa placa de polipropileno de 96 poços (Cat.#3365, Coster) durante 10 minutos em HBSS suplementado com 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% de BSA. Incubaram-se células (100 μΐ) com os compostos de teste ou excipiente durante 30 minutos e transferiram-se para uma placa de inserção Multiwell (Cat.# 351183; Falcon) de 24 poços. Adicionou- -se FMLP (10 nM, 0,5 ml) à câmara inferior da placa, e a quimiotaxia foi medida num incubador de C02 a 37 °C durante 1 hora. As células migradas foram contadas utilizando FACScan (Becton -48-
Dickinson, Franklin Lakes, N.J.). Calculou-se a percentagem de inibição a cada concentração do composto, e os valores IC50 foram determinados a partir da curva de inibição.
[Determinação de valores IC50 dos compostos num teste de quimiotaxia com a utilização de transfectantes] (1) Célula
Utilizaram-se células L1.2 CCR3-transformadas humanas. 0 transformante estável Ll.2 expressando CCR3 humano foi determinado por electroporação, de acordo com os métodos descritos em J. Exp. Med., 183:2437-2448, 1996. As células Ll.2 CCR3-transformadas humanas foram mantidas em RPMI-1640 suplementado com 10% de FCS, 100 unidades/ml de penicilina G e 100 pg/ml de estreptomicina e 0,4 mg/ml de Geneticina. Um dia antes do teste de quimiotaxia, as células foram pré-tratadas com 5 mM de um meio celular contendo butirato de sódio (5xl05 células/ml) durante 20-24 horas para aumentar a expressão de CCR3. (2) Teste de quimiotaxia
Suspenderam-se células pré-tratadas com butirato num tampão de quimiotaxia (solução de Hank Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES, pH 7,6, 0,1% de albumina sérica humana
Cat.#A-1887 Sigma) a uma densidade celular de Ι,ΙχΙΟ7 células/ml. Uma mistura de 90 μΐ de suspensão celular e 10 μΐ de uma solução do composto diluída com tampão de quimiotaxia (concentração 10 vezes superior à concentração final) foi incubada previamente durante 10 minutos a 37 °C. A mistura de células e compostos foi adicionada à câmara superior da câmara de quimiotaxia de -49- 24 poços (Transwell™, Cat.#3421, Costar, tamanho dos poros: 5 pm) . Adicionou-se uma solução de 0,5 ml de 10 nM eotaxina recombinante humana (Cat.#23209, Genzyme Techne), diluida com tampão de quimiotaxia, na câmara inferior da placa de quimiotaxia. Depois, a quimiotaxia foi levada a cabo numa incubadora de CO2 a 37 °C durante 4 horas. Depois de 4 horas de incubação, as células migradas foram contadas utilizando um FACScan (Becton Dickinson). Calculou-se a percentagem de inibição a cada concentração do composto e os valores IC50 foram determinados a partir da curva de inibição.
[Modelo de pleurisia em ratos induzida por fMLP]
Dividiram-se ratos fêmea BALB/c com sete semanas em 3 grupos, um grupo de não-tratamento, um grupo de excipiente e um grupo de tratamento. Os ratos no grupo de tratamento foram, em primeiro lugar, injectados por via intravenosa com compostos da presente invenção em doses variadas. Os ratos do grupo de excipiente foram injectados com excipiente contendo 10% de Cremophor EL (Nacalai Tesque) em soro fisiológico. Três minutos depois do tratamento, administrou-se uma solução contendo 1 mg/rato de fMLP em 3,3% de DMSO em PBS por via intrapleural num grupo de excipiente e num grupo de ratos tratados. Quatro horas depois da injecção de fMLP, os ratos foram sacrificados e o fluido pleural foi recolhido lavando a cavidade pleural duas vezes com 2 ml de PBS. As células totais por milímetro de fluido pleural foram contadas utilizando um hemacitómetro. A diferenciação celular do fluido pleural foi determinada contando um mínimo de 200 células de uma preparação de lâmina em citocentrífuga corada com Giemsa. A análise estatística foi realizada através do teste t de Student para dados -50- emparelhados ou através da análise de variância com o teste Dunnett's Post, utilizando o programa GraphPadPRISM para o Windows, versão 2.01.
Por razões práticas, os compostos foram agrupados em algumas classes de actividade, como se segue: IC50 in vitro = A (= ou <) 0,1 μΜ<Β (= ou <) 0,5 pM<C ( =
ou <)2 μΜ <D
Os compostos da presente invenção também apresentam forte actividade em testes in vivo. A abreviatura «(dec.)» nas tabelas seguintes representa «decomposição».
Exemplo 1-1: Z)-2-(8,9-Dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1- (3-piridinil)etenol (1) Metil-3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato
Misturou-se uma solução 0,5 M de hexametildissilazida de potássio em tolueno (22 ml, 11 mmol) com tetrahidrofurano (5 ml), e arrefeceu-se a mistura a -78 °C. À mistura arrefecida (-78 °C), adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-acetilpiridina (1,0 g, 8,26 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) . A mistura foi aquecida a -51 - temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi arrefecida a -78 °C, e depois adicionou-se, gota a gota, carbonato de dimetilo (1,2 ml, 14,3 mmol). A solução resultante foi deixada a arrefecer a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução de reacção foi temperada adicionando uma solução aquosa de HC1 IN, e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano/acetato de etilo, 1/1) para originar metil-3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato (1,0 g, rendimento de 68%), sob a forma de um óleo. (2) 2-(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina
Adicionou-se 2-amino-4,5-dimetoxibenzonitrilo (5,0 g, 28 mmol) a etilenodiamina (7,9 g, 131 mmol) a temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 40 °C, e adicionou-se uma quantidade catalítica de pentassulfureto difosforoso (50 mg). A mistura foi aquecida a 80-90 °C, e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com água, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração para originar 2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina (5,1 g, 82%), sob a forma de um sólido. -52- (3) (Ζ)-2- (8, 9-Dimetoxi-2,3-dihidroimidazo [1'2 c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol
Agitou-se 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4,5- dimethoxyanilina (0,15 g, 0,68 mmol) e metil-3-oxo-3(3-pyridinyl)propanoato (0,20 g, 1,12 mmol) a 155 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (diclorometano/metanol, 25/1) para originar (Z)—2— (8,9— dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (66,9 mg, 28%), sob a forma de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 275 °C Espectrometria de massa: 351 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: C Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 3,79 (3H, s) , 3,88 (3H, s) , 3, 98-4,08 (4H, m) , 5,63 (1H, s) , 7,13 (1H, s) , 7,24 (1H, s) , 7,50 (1H, dd, J=4,7, 7,8 Hz), 8,27 (1H, dt, J=l,6, 7,8 Hz), 8,67 (1H, dd, J=l,6, 4,7 Hz), 9,13 (1H, d, J=l,6 Hz), 13,9 (1H, bs).
Exemplo 1-2
Hidrocloreto de (Z) -2-(8,9-Dimetoxi-2,3- -53- dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)_ etenol
Adicionou-se a uma solução de (Z-2-(8,9-dimetoxi-2, 3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (16,8 mg, 0,05 mmol)) em dioxano (15 ml) a temperatura ambiente uma solução aquosa de HC1 6N (0,05 ml). Depois de agitação durante 30 minutos, a mistura foi seca sob pressão reduzida para originar hidrocloreto de (Z)-2- (8,9-dimetoxi-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (18,5 mg, quantitativo), sob a forma de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: >300 °C Espectrometria de massa: 351 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: C Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 3,88 (3H, s) , 4,00 (3H, s) , 4,22 (2 H, t, Οδ II •d ,1 Hz) , 4 ,55 (2 H, t, J= = 9,1 Hz), 6, 21 (1H, s), 7,60 (1H, s) , 7,66 (1H, dd, J=4,7, 8,2 Hz), 7, 90 (1H, S), 8,47 (1H, d, J=8,2 Hz) , 8,79 (1H, d, J=4,7 Hz ) , 9,28 (1H, s), 14,9 (1H , bs) .
Exemplo 1-3 2-[7-Metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol -54- (1) Acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo -54-
Pelo procedimento descrito na patente US N.° 4,287,341 ou no J. Chem. Soc. 376 (1948), 5,00 g de acetato de vanilina originou 4,54 g do composto principal, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 73,6%. H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,40(s 3H), 3,87(s 3H), 7,75 (d 1H J=8,4 Hz), 7,94(d 1H J=8,4 Hz), 9,90(s 1H) (2) 4-Hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldeído H H £ a> O V____ . r^i 1 X o Ήθζ OMe OMe
Agitou-se uma mistura de 4,54 g de acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo (19,0 mmol) e 5,24 g de carbonato de potássio (37,9 mmol) em metanol 40 mL a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi deitada em água, acidificada com uma solução de HC1 IN e extraída em AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sob MgSCt, filtrada e o solvente foi evaporado 0 resíduo foi lavado com n-hexano para originar o composto principal 3,60 g, sob a forma de um sólido branco. Rendimento de 96,3%. -55- (3) 4-Hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo
Adicionou-se iodo 22,4 g (88.2 mmol) a uma mistura de 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldeído 14,5 g (73,5 mmol) em 28% de uma solução de amónia 150 mL e tetrahidrofurano 15 mL e agitou-se a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi acidificado com uma solução de HC1 2N e extraído em éter de dietilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgS04, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter de diisopropilo para originar o composto principal 12,1 g, sob a forma de um sólido castanho. Rendimento de 84,5%. (4) 3-Metoxi-4-(metoximetoxi)-2-nitrobenzonitrilo
Agitou-se a 50 °C durante 2 horas uma mistura de 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo 1,00 g, éter metílico de clorometilo 0,47 mL (6,18 mmol) e carbonato de potássio 3,56 g (25,8 mmol) em N,N-dimetilformamida 10 mL. A mistura de reacção foi deitada em água e extraída em éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgS04, filtrada e o solvente foi evaporado A cromatografia com sílica gel (n- -56- hexano/AcOEt=4/1) originou o composto principal 1,03 g, sob a forma de um sólido incolor. Rendimento de 83,5%. (5) 2-Amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi)benzonitrilo
Adicionou-se a 5% de paládio em carbono activado 6,00 g sob uma atmosfera de árgon uma solução de 3-metoxi-4-(metoximetoxi)-2-nitrobenzonitrilo 6,00 g (25,2 mmol) em etanol 50 mL e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A cromatografia em sílica gel (n-hexano/AcOEt=4/l) originou o composto principal 2,83 g, sob a forma de um sólido branco. Rendimento de 53,9%. (6) [6- (4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-2-metoxi-3- (metoximetoxi)fenil]amina X > mo'^0. y Wr ... . χΧ >£5^ MeO Ο X '"m, 1 om
Agitou-se a 120 °C durante a noite uma solução de 2-amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi)benzonitrilo 475 mg (2,28 mmol) e pentassulfureto fosforoso 25,4 mg (0,11 mmol) em etilenodiamina 2,75 g. A mistura de reacção foi arrefecida a temperatura ambiente e deitada em água. O precipitado foi recolhido e lavado com água para originar -57- o composto principal 293 mg, sob a forma de um sólido branco. Rendimento de 51,1%. (7) Etil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato
Adicionou-se a uma suspensão de ácido nicotinico 5,00 g (40,6 mmol) em tetrahidrofurano 50 mL diimidazol de carbonilo 9,76 g (60,9 mmol) a 5 °C e agitou-se a temperatura ambiente durante 1 hora. Num frasco separado, agitou-se a 50 °C durante 4 horas uma suspensão de MgCl 2 4,64 g (48,7 mmol) e sal de potássio de etilmalonato 10,37 g (60,92 mmol) em tetrahidrofurano 50 mL. A esta suspensão adicionou-se a supracitada solução de imidazolido a temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. A reacção foi temperada com adição de água e extraida em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSCh, filtrada e o solvente foi evaporado. A cromatografia em sílica gel (n- hexano/AcOEt=2/l) originou o composto principal 3,89 g, sob a forma de um óleo amarelo-pálido. Rendimento de 49,5%. (8) 2-[7-Metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol -58-
Refluxou-se durante a noite uma solução de [6-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-2-metoxi-3- (metoximetoxi)fenil]amina 1,31 g (5,20 mmol) e etil3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato 1,00 g (5,20 mmol) em tolueno 30 mL. 0 precipitado foi recolhido e lavado com éter dietilico para originar o composto principal 1,52 g, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 76,9%.
Ponto de fusão: 215-216 °C Espectrometria de massa: 381 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro:
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: B H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 3,54 (s 3H) , 3,95 (t 2H J=9,5 Hz), 4,08 (s 3H), 4,22 (t 2H J=9,5 Hz), 5,30 (s 2H), 5,38 (s 1H), 6,98 (d 1H J=8,8 Hz), 7,37 (dd 1H J=8,0 Hz, 4,9 Hz), 7,64 (d 1H J=8,8 Hz), 8,21 (dt 1H J=8,0 Hz, 1,7 Hz), 8,67 (dd 1H J=4,9 Hz, 1,7 Hz), 9,09 (d 1H J=l,7 Hz), 13,75 (s 1H)
Exemplo 1-4:
Hidrocloreto de 5- (2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol -59-
Agitou-se a temperatura ambiente durante a noite uma suspensão de 2-[7-metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3- dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol (Exemplo 1-3) 1,52 g (4,00 mmol) em HC1 4N em I, 4-dioxano 30 mL e água 0,3 mL. A mistura de reacção foi diluida com éter dietílico. O precipitado foi recolhido e lavado com éter dietílico para originar o composto principal 1,23 g, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 82,4%
Ponto de fusão: 245 °C Espectrometria de massa: 337 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: C Actividade inibitória da ΡΙ3Κ-γ in vitro: A H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,97 (s 3H) , 4,22 (dd 2H J=12,3 Hz, 9,0 Hz), 4,43 (dd 2H J=12,3 Hz, J=9,0 Hz), 6,17 (s 1H), 7,10 (d 1Η J=9,0 Hz), 7,71 (dd 1H J=7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,98 (d 1H J=9,0 Hz), 8,57 (br d 1H J=7,7 Hz), 8,82 (dd 1H J=4,7 Hz, 1,4 Hz), 9,34 (d 1H J=l,4 Hz), II, 79 (s 1H), 14,60 (s 1H)
Exemplo 1-5
Metil-4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxijbutanoato
Agitou-se a 120 °C durante 4 horas uma mistura de hidrocloreto de 5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol (Exemplo 1-4) 50,4 mg (0,14 mmol), clorobutirato de metilo 22,2 mg (0,16 mmol) e carbonato de potássio 186,9 mg (1,35 mmol) em N,N-dimetilformamida 1 ml. A mistura de reacção foi deitada em água e extraída em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSCh, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter dietílico para originar o composto principal 35,0 mg, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 59,3%.
Ponto de fusão: 199-200 °C Espectrometria de massa: 437 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: C Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 2,20 (quint 2H J=7,l Hz), 2,58(t 2H J=7,09 Hz), 3,71 (s 3H) , 3,94 (t 2H J=9,5 Hz), 4,06(s 3H), 4,15 (t 2H J=7,1 Hz), 4,21 (t 2H J=9,5 Hz), 5,38 (s 1H), 6,76 (d 1H J=8,8 Hz), 7,37 (dd 1H J=8,2 Hz, 5,2 Hz), 7,65 (d 1H J=8,8 Hz), 8,21 (dt J=8,2 Hz, 2,1 Hz), 8,67 (d 1H J=5,2 Hz), 9,09 (s 1H) , 13,70 (s 1H)
Exemplo 1-6 -61-
Exemplo 3-4; ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi Jbutanóico
Agitou-se a temperatura ambiente durante a noite uma solução de metilo 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoato (Exemplo 1-5) 20,0 mg (0,05 mmol) numa solução LiOH IN 0,1 mL e etanol 1,0 mL. A mistura de reacção foi neutralizada com uma solução de HC1 IN e concentrada sob vácuo. 0 residuo foi triturado em água. O precipitado foi recolhido para originar o composto principal 10,0 mg, sob a forma de um sólido branco. Rendimento de 51,7%.
Ponto de fusão: 257-258 °C Espectrometria de massa: 423 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β ín vitro: B
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ ín vitro: A H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,02 (quint 2H J=6,2 Hz), 2,45 (t 2H J=6,2 Hz), 3,94 (s 3H) , 3,98 (br t 2H J=8,5 Hz), 4,06 (br t 2H J=8,5 Hz), 4,14 (t 2H J=6,2 Hz), 5,67 (s 1H), 6,97 (d 1H J=8,7 Hz), 7,49 (dd 1H J=8,2 Hz, 4,4 Hz), 7,57 (d 1H J=8,7 Hz), 8,29 (d 1H J=8,2 Hz), 8,67 (d 1H J=4,4 Hz), 9,14 (s 1H), 12,15 (s 1H), 13,76 (s 1H) -62-
Exemplo 1-7
Hidrocloreto de ácido 4-{ [5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanóico
Agitou-se a temperatura ambiente durante 2 horas uma mistura de ácido 4-{ [5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanóico (Exemplo 1-6) 4,0 mg (9,5 micromoles) em HC1 4N em 1,4-dioxano 2,0 mL. A mistura de reacção foi diluída com éter dietílico. O precipitado foi recolhido para originar o composto principal 4,00 mg, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 92,0%.
Ponto de fusão: 249-251 °C Espectrometria de massa: 423 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: B Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A H-NMR (500 MHz, DMSO-dê) δ: 2,06 (quint 2H J=7,3 Hz), 2,46 (t 2H J=7,3 Hz), 4,01 (s 3H), 4,24 (t 2H J=9,0 Hz), 4,29 (t 2H J=7,3 Hz), 4,45 (t 2H J=9,0 Hz), 6,18 (s 1H), 7,36 (d 1H J=9,1 Hz), 7,70 (dd 1H J=7,9 Hz, 5,0 Hz), 8,14 (d 1H J=9,1 Hz), 8,56 (br d 1H J=7,9 Hz), 8,82 (br d 1H J=5,0 Hz), 9,34 (s 1H), 12,34 (s 1H), 14,57 (s 1H) -63-
Exemplo 1-8 2-[7-Metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2—c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol HO, O'
O ;/ l »*·
f ti γ A
f 1 OM& .A Hg γ Y\« ,:iIJ Q
.OMa. HO
A uma solução de ácido 4-{ [5- (2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanóico (Exemplo 1-6) 20,0 mg (0,044 mmol), morfolina 19,0 mg (0,22 mmol) e N,N-diisopropiletilamina 0,038 mL (0,22 mmol) em N,N-dimetilformamida 2,0 mL foi adicionado PyBOP(hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l-iloxi)(tripirrolidin-l-il)fosfónio) 34,0 mg (0,065 mmol) e agitou-se a 80 °C durante a noite. Depois de arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura de reacção foi deitada em água. O precipitado foi recolhido e lavado com água para originar o composto principal 13,0 mg, sob a forma de um sólido branco. Rendimento de 60,7%.
Ponto de fusão: 234-235 °C Espectrometria de massa: 492 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: B Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A -64- H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,03 (quint 2H J=6,6 Hz), 3,46 (m 4H) , 3,56 (m 4H) , 3,96 (s 3H) , 3,99 (br d 2H J=8,2
Hz), 4,05 (br d 2H J=8,2 Hz), 4,15 (t 2H J=6,6 Hz), 5,66 (s 1H) , 6,98 (d J=8,8 Hz), 7,50 (dd 1H J=7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,57 (d 1H J=8,8 Hz), 8,29 (br d 1H J=7,7 Hz), 8,67 (br d 1H J=4,7 Hz), 9,14 (s 1H) , 13,76 (s 1H)
Os compostos dos Exemplos 1-9 a 1-210 foram sintetizados de acordo com um método semelhante ao dos Exemplos 1-1 a 1-8 acima.
Quadro 1
No. Ex. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-9 tf \ p }. ^v"·' V 11 i -1 li J 372,81 337 245 (dec.) A 1-10 t....."S // \ _.· Ji 1 1 o :1 ,.v HU· T| r'^ 350,38 351 269-270 A 1-11 xwJL/ $ Ύ t\ 5$ -j x. 0 T *' 1 110'·· Hcr γ ^ \i J X#" 386,84 351 249-250 A -65-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-12 .....r> .... ί'Τ'ί Ό ΐ' " -·ή ,.α k. ΗΧΑ 110 *t 0 ΙΑ Λ. ί'.Ι 0Ην 3Η 407,43 408 270 (dec.) A 1-13 .......// > Λ·/'ν ^ ΙΑ 1 '•HjC'· Υθ' 'Ν' γ .·. ,Α Â ,χ AS Hcr sv Ύ i J v>· 364,41 365 267-268 A 1-14 Ν-~γ f, f υύ h/vVY\ À: A í^c:· MÇf ΑΓ -¾ '· li 1 \A 378,43 379 252-253 A 1-15 %r\ H Is AYY /\./À'A -A v/ o γ v ^ v i Jl ^ HO HO"' >f ΑγΑν 390,45 391 254 (dec.) B 1-16 Y? HÒV Á, A. Yv -A ν' Ύ ψ A A I έ ,0' A :HSG' HO' ·γ A \/! 380,41 381 264-265 A -66-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-17 *Γ"\ ll V ί'ΤΥ ϊ · ..-0 ,χ>. !ί.Γ «Γ -'|·· 416,87 381 215 (dec.) A 1-18 jy. ι··'''7γ·'γγ :^scA' t... .¾ j ^ 'í^ 1. í.”^ .r\í’ ·~·Ν,. ^ HCT xfj "X XX' 450,50 451 184-186 B 1-19 íf'Y (í 1 fV ίί'Ύ Y Μ, YYY Y 'θΥΥ ,,&: ,.k HX MO V Ni I J 407,48 408 183-184 B 1-20 , § > X X X 'W' Xf í 1 í[ t i is .,'i.. ··. ,.···.. ..·>*·.. ,.::··:·. ^ CS Τ’ M' ' ό ii w ψ' "γ'^: 447,54 448 162-163 B 1-21 νί"Ύ / A · γ· 'f ( 1 }; í ,X ,W.: .K ..ÇJv λ-'' X ^Χ^Χ#*'· \.?' X <·> í-. Í9 ;X „0 :Jk .··:··... ífY H> AJ ^ Ύ .-X 433,51 434 204-205 A -67-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-22 F\ ... i! i r v A A -4, * ϊ ° r * | O 0 Ja ,·'. η}!γ" i-K!··' l J 430,85 395 240 (dec.) A 1-23 U > «Ji. λ :A iík A ' | 0 Ύ * ^ D , ,.Q A. HjC ' no" γ-γ Λ,;·/ 393,41 394 297-298 A 1-24 «—A // \ -m ^ 'Y H.N ,-ά. ,. ·-Υ...·;Α, -A, " V Ό -f-· >f Y 6 ..Ò A w5ç· Hor γ·^. 429,87 394 235 (dec.) A 1-25 f\ rt- f*YKf m ..R. .,-... ,À .a-1' ---1., RA ¥ <ϊ< ψ Ά j] <j ,.ό ά ίψ w~ · Af ^ '•-..--A 443,89 408 240 (dec.) A 1-26 r:-—i li \ A/ ,v M. li t OH T 0 Ύ Ή A :a-í ò ......,è . JL ..... Hjfí* Í-O' Y' '% A:A 471,95 436 245 (dec.) A -68-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-27 . ,π Τ' f "γ "I ,v I 0 I * 0' .0 X .... »>5' 5ΐίϊ' Ύ b J. Ysr 421,46 422 241-242 A 1-28 «-'Λ ,-X .-1 ) sx c "··>· ν' ís« ! : p 1 NjC' |] d f. W g 0 Js A. ;u/ κ;' X' -'N .! N;X' 457,92 422 205 (dec.) A 1-29 í?.....- 1 > ^... ,..-y ..·- ..-:1·'·- \/ -,γ·' {J·· > o. ...3 !··,;. i-íO ·|. 'V v;7 463,50 464 235-235 A 1-30 it V 7'"'·· - ,-·'·:;Χ· I i | 1 J ® γ .(}- γ %\v- X 0. Â ·.. JL, ,.¾. hík γ ' xj ' »' i: N.A 499,96 464 240-241 A 1-31 . r\ ’:'γ"Ά íf-V-S/' I - -1 % X A ^ v'"N'iTi:' T''VY 0 . ,C ,;·\ γ- mo;· Ύ:; %i i; yS’ 537,98 502 230-231 B -69-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-32 i X ,,·:Ν. X / rf V >1 1 i Λ J..Í {' ·>ψ·.· -¾ *v 5 J J p W m V' V 1Λ >» "M 391,43 392 >285 A 1-33 ,, À > íj y w ^ T v i{ >A HO- Y^is o 427,89 392 273 A 1-34 À ) 111 . Y U | f "\í··* ‘ΐ\· K 373,42 374 >285 A 1-35 , J V C::H Λ/Υ k X J H,C-' ν' a a 1 ./O· . yA.-v y.‘X. V| (&<r · m Y V xxx H 409,88 374 270 A 1-36 Pv"—"1 ^ Jt ) IpV Ύ “: í * 1; _ AA ., /- .--Ά · y/^sY Γ >^: hO V ^ Μ L> 449,51 450 197 A 70-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-37 W-~'\ fVy K,S,. .. JL Y,. .. ' Ό' -ψ V ^ Yv, . Y . -. J-k >Y i J (J '-.y "sí: 485,97 450 215 A 1-38 f\ Jl; ,;is A ^ Ύ'Υ'Υ ...v ... λ ?i. γ f " #·γ^· fij ò.. \ .,ά 1.. v.- .-Yt·; .--.¾¾.. Η. ' Λ 543,03 507 260 A 1-39 Et-'\ . § ; XX X Η-U γ Μ .·; .,·-·, ... ^ .--9,. ,··-·.,, κ '' μο· γ; Ύ Υ 1 ι .,) . 'Ύ^·· ' 433,51 434 217 B 1-40 w~~, β ) i ,1 ,, „ , V, *>·Κ, ν Ίϊ. | Υ%ν ,.·**Χ „·0 ,-Λ-V νΥΝΙ ( m ^ κο'· ^ Ò,. Υ .>$i 469,98 434 256 (dec.) B 1-41 ίΓΛ ;; > ,-· «Μ ; .··> Ν v-ν >·Ύ ,'-ϊ-í r‘ :-ST Ν'· hQ‘ γ; ^ η *. Ί ψ· ::i Í! •λ. y \ - -Λ. .. “ri'. Ή: . 5· 527,03 491 271 A -71 -
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-42 :/7 Λ v γ y v.......-sA 'ΝΓ k*" \ i. | ,λ' .Λ. H,tc HO -< I J '-sV··- 350,38 351 218 A 1-43 *Ά í| Ψ f j s K,c· HÓ*''‘'rdAi if j A¥’j 386,84 351 290 (dec.) A 1-44 r<t“~v a Λ. .*·, E,-\ ,v~.v .Ji .> OH ' ¥ í . **' } C:-lv ¥ λ ' rar ¥ 0 U x 476,76 442, 440 >290 B 1-45 n—v il \ A "·χ ^ '''-Ni' CfH i I ! 1 - o Sr . .1. Λ HO·' γΓ' 419,71 385, 383 >290 B 1-46 H¥, ,···>., A·., ^ es* "fi ¥ 7* y.A í " 1 I ,i I 's, - :|f '>b:) 476,76 442, 440 >285 A -72-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-47 7Í % ¥ ‘ΤΑι OW·: Α >Ί Ρ 1 ,7' ΎΑ" 'X S-s 442,29 424, 422 >285 B 1-48 |ΓΛ HSX .-¾. A. / " : X Ά 9 ΐΑΑ j. 1 *· -ααα Η· 458,75 424, 422 >285 B 1-49 X ΨΛ γ: -·τ" Ν li ; J ι..., | (14., ...X ,· ·;\. HO' X "-·>·) ΙΑ >-' Αχί •-VC 4 364,41 365 200-204 A 1-50 ΐΗ· π -= Λ ., JI > C1H Α’Άγ^Ν-' A^sy-v, ^ ιΥΝχ» 1 Λ Α. ·>ν^Α. ν"' Χί, 400,87 365 260 (dec.) B 1-51 ,’. !! Λ X .-¾.. ,·'Ύ ··· .....: | Υ Υ Ά ...Α...·Α. ,<λ,. 0 ^ Ν· | ά-È. Α Hpf :£ϊ - X ca. H 443,89 408 275-280 B -73-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-52 A // V Λ A. ,· Nf Χγ ...Ά ..-·Ά^·· |μ v * If νΠν ..·\ ,v-v HS Y H ► ΛΊ · H 379,42 380 321-325 B 1-53 OH,. Κ-'-χ .1 ' .'.·' "V 'ÍV ..'•S. ^ ^ H Yv ^v.. i, !i. HO"' Νγ^·>Ν ií j ^ ' x ->·Ύ "·" ' ' Y, :·! * 393,45 394 195 198 B 1-54 Y; Χγ l ? ? V Ov y^'· ,.·3ν· X V ^v'* V 1 J 1 íf *' i !: u. 409,45 410 207 B 1-55 CR fch-n J. & Λ 0N „**x ,^‘-v ,,/ 'x ^ VK\./ NiS1' · ·?> R ^ 1¾ Ϊ , s V-C. ^Λ·. ,/a. λ/ XV 'Χγ',/’ \ O ‘ f··] R j. ij UR .λ, w y '''"n 1 R ' V /ν' V -· Cf 384,83 385 283 B 1-56 CH, j, /1 j TΤΎ 0' ^ >f' 1ί CH,· 1 HG" C Y.A. Ύ' Ύ H 389,42 390 212-215 A -74-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-57 ©Η, :i " íj \ <h- ,,-Λ\ / X "V N ií | CP . ./A ,Α·ν ,f 14 | T % H 425,88 390 240 (dec.) A 1-58 l // \ γΥ>· y.À >-S· X ) 355,42 356 250 B 1-59 ÇH-j N" x , a \ 'X C!H GHl . iv ,,¾. H0 X % 391,88 356 266-268 B 1-60 CH,. Ν-’Λ Ks*<-Á ? t 'f 7 I 1 CH - „1 ~ :* HO"" 'V°'. 384,46 385 292 A 1-61 TH* r\ o ,--- J / GP 11 x ,'1 .'X 0' ^ V CR/ 1 .q HP T^: ... HjC 420,92 385 268-271 A -75-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-62 CH. N......\ r s ii x Ν-'νΧ/ 1 i i N 1 -Á) . H„Êk HO "V ^ S ΐ i -Άν 364,41 365 278 A 1-63 GH„ K—~\ 1/ Λ A > <* 1 Ί T A* /À ί·ΐ-σ" sn'' "x 5 | í iQ J A HSC" 400,87 365 285 A 1-64 1·γ\ 6# Τι ··? >,!: .í 1 ,.A. ./;>>·. *v^ ;r1rl I j 421,46 422 >285 A 1-65 tsÍ—'ν }{ \ A). ,,··.. .··!. >W ]í' TT ^ caí .,--1 K.t. γ 'K'· . . .>-Nv ,/v ííí> ·:ν; v>j $ WxjÀ,,. H. 457,92 422 >285 A 1-66 tr\ M > ,·>>* v &A. Hjf γ N > ( $ U A"**. hv {} 1 % sx sx..y '····· 'ff 403,44 404 280 B -76-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-67 Η—\ í! \ ,·υ\ ' j/' H>';: 'y 1 ca·? hx'" : A Is ,>W v*+“v ,\C Η,ίΧ HO γ '.··· K 439,91 404 >285 B 1-68 ÇÍ—v II } (f <r n V-Λ ..-0 j^s.. ..· ··.;;·„ H,tC HO' M 320,35 321 275 A 1-69 i( > . ' OH- I Μ 1 O .o-^v. .A. HSC' - HO' \\ Λ A4A 356,81 321 285 A 1-70 n < Ύ V oh Λ A. A r ^ § ] .v\, vv «θ' "V í J 308,32 309 218 A 1-71 M—·. ii ) :f 'V Λ" CíH 6 ·Α· X Ύ ^ jj s r V? 344,78 309 303 B -77-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-72 Μ-"Λ μ Λ Jl ) iJLa I 1 . HO '| j' -· | 324,77 325 210 (dec.) B 1-73 w-n,. Λ > --Αν Ύ >Γ \ Br Jk ,-y MO 1 ^ A λ. :.·· 369,22 371, 369 120 (dec.) B 1-74 >A | > cíH A AA >j/ 'k^/k Èf , ·>·. HO V Al u 405,68 371, 369 246 B 1-75 n ..Λ X tí- ’-Υ N 1J. x r x a Λύ ![ V'?sv Jí··. V ,ν-’Τν. 7 HO Y 3 J 304,35 305 248 B 1-76 fl \ ....·;·„.. A ^ % y OEH N. .rfíSrA í''SX í * 0 1 .. l! CH., .·'···'. 4 HO A t J XT>' 340,82 305 >290 B -78-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-77 h \ li ) T : 1 HO ^s* § X .1 1% •Cii, B :l 361,41 362 >285 A 1-78 Cr*? - T * í GK> hO-V^ o \;5··· ^ :·'< H 397,87 362 >285 A 1-79 $. \ ,. M > 5¾ í 5 is '', i ', i' Ύ*^)> rX? . μ -V HO" YV\ H 379,85 344 >285 A 1-80 M--A a λ i. ^S. . T 'í€ > f^f mJ\^n 11 i :X#S> 358,33 359 275 B 1-81 N*"~\ // '·. CiB 1 Ί 1 I ' 1 ?f .0? H£f‘ 394,79 359 >290 B -79-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-82 N·—'; // \ 1 1 i [ r 'ii ΓΤ Ηΰ""[τ! o.v J -V^. 389,46 390 198-202 (dec.) B 1-83 N~~\ ........ii Λ. . /WN/ OH 11 i ΌΜ: .. .3n. a Hor c$ U 342,79 307 >250 B 1-84 ,, .13 J 1 .1 .........f v Y __ 'X-f ^ «ç^* Μ M 419,49 420 195-196 B 1-85 í; k \ ..•-"In /··''·...·'' p "1 3 bm VHfS D t K,J k#1 455,95 420 261-262 B 1-86 N-~ Jl '> íl t .? i Cíi· v »··>' •'V·** 377,45 378 186-187 B -80-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-87 íí~ \ ,,-v, Λ. ) 1 1 f ^ >'- í A. '<31 T N1 fs l ' í !j >íNÍs ...^v sQ „-'k --‘V " w ΤΊ 391,48 392 235 (dec.) B 1-88 ...··>< A y Π I A T >rl ‘.....„0 .--·χ .-·;< HO γΑ 360,42 361 203 (dec.) B 1-89 ií \ CtH .. X ·\ν. . / Π l Ai 1 1 '......ho^A- kj \Λ· 396,88 361 >300 B 1-90 J! \ f γ Y 1 Λ. Á oh3 o xf >r a «Aí 1! i OA ,>v -0 i-v ,·>.. Ar' ^ : w'y'^ 420,47 421 222-223 A 1-91 r\ ayV VvS ,.-v f! .A •ΗΘ- 'N^'' HíA KJ •ν'· 350,38 351 211-212 B -81 -
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-92 ίί"Λ ΙΧ.Λ "T n | ... 364,41 365 203-205 A 1-93 1 > ía x ^ xr γ .X ,Jk IJ' HO' γ '·> 0 1 J 348,36 349 225-226 B 1-94 s~\ ^AJ 1 1 3 f γ ^ >r > i 1 if '“.‘Sv Y γ.,'*’ -χ. >Yn, v HO: Xf Vm u 375,43 376 282 B 1-95 CÍH jl i: ,..*·> .·· ·', .·' íf '··'"·"' N .-•"Y -ίΐ'-χ l T '^"N" 1: ^ HO'"' ' Y"" N 1 ,J 411,89 376 >300 B 1-96 ;; ;v ίΎΤ t HO’ | | 432,49 433 269 (dec.) A -82-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-97 "Λ . . 1 > . i J k .-x ;·*::· 'fr< -f- v\. v-'''-·* ->i· >as, H " ? 468,95 433 246 A 1-98 í; I ·__·w.v. is1 V í; « ií .! 1 •j' V >4 .0, .1 y»' HO·' jf ^ X. 1 .m 391,43 392 337 (dec.) A 1-99 o—\ l! \ í XY :CÍH li J 1 ^Sc;· -^-'SX --5^, f. Tf N b V HO"V^ 1 j r OH 427,89 392 312 (dec.) A 1-100 ,-^Á) sjil à í f * 1] !l 1: % SÍ-··' η 414,47 415 232 A 1-101 Kí--'\ jj^^ CM->X‘'“X f γ Λ·'·' JN || Λ J Ui *' im 'v;··' "N k 450,93 415 286 (dec.) A -83
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-102 ií- \. 1? j, | 'OH·' í Ϊ !! S . .V* L· !. jx Ji. . 482,97 447 238 (dec.) B 1-103 N ... 8' > ΓγΥ ..‘'V JÍV. s>\. S.S'^ í I 1 ^ J&. J·· X '"· -¾ ;-sr '>íí 501,04 466 257 B 1-104 J, .y II 5 .1¾ r T " '*' I νψ -v :i«s· γ l j " v>'· 424,94 389 288 B 1-105 il, Â í ,. vk>·' γ s-v ^ H··· 445,53 446 292 (dec.) B 1-106 W: J. > PT ¥ m >U7‘ ' v' ' >KP ^ 0 §; j ti H ··'- 481,99 446 280 (dec.) B -84-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-107 S! ,1 J À J " 1 ·*'· v'V-\ li j._ y 427,51 428 207 A 1-108 N-'-y íí V jí .> ''YV φ -X li 1 1 fí^'·’· i-íçT:'' Us? M: 463,97 428 >300 B 1-109 ^Á > . | XI \ .i ij >« KJ ’·! <'\ vv<*“ ' 416,49 416 A 1-110 Μ’—Ύ. .... f \ f\"f -m no,, .J À ^ , '··' «¥ Ά "A' Λ H j y 438,92 403 231 (dec.) B 1-111 u^-\ í ÍT 1 V/S· ^rV : #x. k HS" w 389,46 390 204 B -85-
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No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-187 i u \ /V, . . j! ·. . / V>x /\ / IA x r - ^ 1 CH, .A. 0 HO '-'A 1 ,A. 'Otl 374,40 375 307-308 D 1-188 N-'-V ^ Λ ) (ΓΤ Ύ A A^#av#A ..f ·ν η >i rí BOi 'A l I 358,33 359 264 C 1-189 η-·', jt \ CKv . -'V>. ..-'‘v s 1 ;I 4 ·····" A lí i!· H0 A A 324,77 325 260 C 1-190 Ν-Λ Λ Â > rC Ά'" >*' UA cr ·'·- H‘ A II .A, HÓ' A A u 323,78 324 186-188 C 1-191 r\ t. Ia v V l hA"Y^A- \;A 334,34 335 259-262 D - 101 -
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-192 Η \ D.,Nv s X 'ÃY ^4' li 1 yXV A, li Λ HO:""" u 335,32 336 306 C 1-193 , fl \\ j i „AX v ·&.. γ ;>s. 317,39 318 156-160 D 1-194 n v·- 'Ύ I| S| 31 ,£\ >*-v SA. >-;>·-< Υ'Υ. <f y %' r n’ ^ ; ! Ϊ · k J Olá* ...-k. .>*, X,.- HO' Y ^ 1 J 434,50 435 233-234 A 1-195 #-W'\ 7 > x J 1 .,^ ΥΓ 'f w fj·*' !: U' <M-i .:JK, ,.^-x -HO' γ Ή ‘ , 375,39 376 284-285 A 1-196 tl-n , : J:) 1 i Kj ;·Ύ .--1% ο'ί·^ X 'Γ-·4'·. /r v γ ^ ι |f" <** W5·5 418,42 419 229-231 A - 102-
No. Ξχ. Estrutura Peso molecular Massa (M+l) mp in vitro 1-197 ^ j ,> íf 'V' V jl i: [ Ha , V,',·,/ V..\v'· '-X n ;T '·! f k ν»^·?·4 OiVIti ,an U ho v 1 J ··.;>' · · 454,88 419 217-218 A 1-198 r\ l íí > λ 1 A -A '** V·-·" *\j·" ""V' ‘‘-y V \V >·£' Λ E -¾ d* ·>Γϊί.ίκ ;.·'\·χ :θ-Ν m* %1 ij 528,01 492 215-216 A 1-199 n : ,A. jf ifV v ! . I A ,.^Av .AÀ c. &&Q'· Ύ VA A ,---. .0' JL· IA-·/ -· BO N; ·>1Ν U; 436,47 437 178-179 A 1-200 Ν:-Λ ^ Λ } r V a u™ l i j :hw< *0" "À V ''V HO' Aj^Ajvj 430,85 395 286 (dec.) B 1-201 ^ r>. ifÀ "> hoi h‘0·. ,.-·-·,, .··—N ..-·.··· -A A 1 Λ V Αν HO' -V ^N; 398,85 363 273 (dec.) A -103-
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Exemplo 2-1 N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (1) 2- (4,5-Dihidro-l/í-imidazol-2-il) anilina -105 -
HSN
Adicionou-se 2-aminobenzonitrilo (9,00 g, 76,2 mmol) a 0 °C a etilenodiamina (25,5 ml, 381 mmol) em pequenas porções com agitação. Depois da adição de pentassulfureto fosforoso (200 mg, 0,900 mmol), a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até 0 °C, a reacção foi diluída com água. O precipitado branco resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e éter dietílico e seco sob pressão reduzida para originar 2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)anilina (10,0 g, rendimento de 81%). (2) Hidrobrometo de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina hidrobrometo
Adicionou-se a uma suspensão de 2-(4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il)anilina (5,00 g, 31,0 mmol) em 85% de metanol (60 ml) a 0 °C brometo de cianogénio (3,61 g, 34,1 mmol), por porções. Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Depois, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, sendo o precipitado resultante recolhido por filtração. Este sólido verde-pálido foi lavado com água, metanol e éter dietílico sucessivamente, e seco sob pressão reduzido para originar -106 - hidrobrometo de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina (4,94 g, rendimento de 60%). (3) N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
A uma suspensão de hidrobrometo de 2,3-dihyidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina (500 mg, 1,87 mmol) e ácido nicotinico (34 6 mg, 2,81 mmol) em N,N-dimetil-formamida (25 ml) a temperatura ambiente adicionou-se hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfónio (1,46 g, 2,81 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,30 ml, 7,49 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. Depois de arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura foi temperada com uma solução aquosa de NaHCCh saturada. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e éter dietilico, e seco sob pressão reduzida para originar N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-yl)nicotinamida (450 mg, rendimento de 83%) .
Ponto de fusão: 238-239 °C (decomposição)
Espectrometria de massa: 292
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: B
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A -107 - -107 - 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 4,00-4,11 (2H, m), 4,11-4,21 (2H, m) , 7,29 (1H, ddd, J=3, 0, 5 ,3, 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J=4,9 , 7,9 Hz) , 7,57- -7, 66 (2H, m) , , 7,89 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,42- -8,48 (1H, m) , í 3,73 (1H, dd, J=1,9, 4,9 Hz) 9,32 (1H, d, J= = 1,1 Hz) , 12,36 (1H, s) .
Exemplo 2-2
Hidrocloreto de N- (2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5- il)nicotinamida
^ 1 > I "V- v ,1 O " A uma suspensão de N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (150 mg, 0,515 mmol) em tetrahidrofurano (4 ml) a 0 °C adicionou-se uma solução 4N de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter dietílico. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco sob pressão reduzida para originar hidrocloreto de N-(2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (192 mg, quantitativo).
Ponto de fusão: 289 °C (decomposição)
Espectrometria de massa: 292
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: B -108 -
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4,18-4,30 (2H, m) , 4,54-4,65 (2H, m), 7,56-7,65 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J=4,9, 7,9 Hz), 7,97-8,10 (2 H, m) , 8,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,80 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,95 (1H, dd, J=l,5, 5,3 Hz), 9,43 (1H, d, J=l,1 Hz), 12,7-13,3 (1H, br).
Exemplo 2-3: 6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il) -2,3-dihidroimidazo[1,2—c]quinazolin-5-il]nicotinamida (1) 4-(Morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrilo
Agitou-se a temperatura ambiente durante 20 horas uma mistura de 2,4-dinitrobenzonitrilo 4,20 g (21,75 mmol) e morfolina 5,7 mL (66,0 mmol) em N,N-dimetiformamida 20 mL. A mistura de reacção foi deitada em água. O precipitado foi recolhido e lavado com água para originar o composto principal 4,20 g, sob a forma de um sólido cor de laranja. Rendimento de 74,5%. (2) 2-Amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrilo
-109 - A uma mistura arrefecida de di-hidrato de cloreto de estanho (II) 12,8 g (56,7 mmol) em HC1 concentrado 40 mL com um banho de gelo, adicionou-se 4-(morfolin-4-il)-2- nitrobenzonitrilo 4, 20 g (16,09 mmol) e agitou-se a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi deitada numa solução diluída de NaOH e extraída em acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgS04 e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi lavado com éter dietilico para originar o composto principal 3,13 g, sob a forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento de 95,0%. (3) [2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4- il)fenil]amina
A uma solução de 2-amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrilo 3,65 g (18,0 mmol) em etilenodiamina 20 mL adicionou-se pentassulfureto fosforoso 4,00 mg (0,018 mmol) e agitou-se a 140 °C durante 16 horas. Depois de arrefecimento a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com água e éter dietilico para originar o composto principal 3,70 g, sob a forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento de 83,5%. (4) Hidrobrometo de 8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina -110 -
A uma suspensão de [2-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina 3,60 g (14,6 mmol) em 2-propanol 20 mL adicionou-se brometo de cianogénio 2,32 g (21,9 mmol) porção a porção a 0 °C e agitou-se a 100 °C durante 2 horas. Depois de arrefecimento, o precipitado foi recolhido e lavado com éter dietilico para originar o composto principal 1,20 g, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 77,5%. (5) Ácido de 6-(acetamido)nicotinico
Agitou-se a 140 °C durante 24 horas uma mistura de ácido 6-aminonicotinico 5,00 g (36,5 mmol) e anidrido acético 3,80 mL (40,2 mmol) em piridina 30 mL. À mistura de reacção adicionou-se acetato de etilo e acidificou-se com uma solução diluida de HC1 até pH 2. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgSCt, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 residuo foi lavado com éter de diisopropilo para originar o composto principal 1,70 g, sob a forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento de 26%. - 111 - (6) 6-(Acetamido)-Ν-[8-(morfolin-4-il)-2,3- dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida Γ\ ti NHa;q j ffôr "Ό:: 0 H 0 ye ... J ) yy ’"n ! í « màf 0 n A uma mistura de hidrobrometo de 8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina 105,7 mg (0,30 mmol), ácido 6-(acetamido)nicotinico 81,1 mg (0,45 mmol) e N,N-diisopropiletilamina 0,26 mL (1,50 mmol) em N,N-dimetilformamida 2 mL adicionou-se
PyBOP(hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l-iloxi)(tripirrolidin-l-il)-fosfónio) 234,2 mg (0,45 mmol) e agitou-se a 90 °C durante 16 horas. Depois de arrefecimento a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de NaHC03 saturada. O precipitado foi recolhido e lavado com água, metanol e éter dietílico para originar o composto principal 41,1 mg, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 31,6%.
Ponto de fusão: 228 °C Espectrometria de massa: 434 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: C Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,22-3,30 (m 4H), 3,74 (s 3H), 3,86 (m 2H), 3,97 (m 2H) , 6,77 (br s 1H) , 7,60 (m 1H) , 8,07 (m 1H), 8,32 (m 1H), 8,95 (br s 1H), 10,60 (s 1H) - 112 -
Exemplo 2-4
Hidrocloreto de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2—c]quinazolin-5-il]nicotinamida f Q„
KJ, i !á N“'“\ I \ Λ HCI : ϊ Ϊ —^ I. íl [ >... !.!. ..pL •v H WH 1 ! ‘1 “'Hx ή m N U H H A uma mistura de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3- dihidroimidazo[1,2-c]-quinazolin-5-il]nicotinamida (Exemplo 2-3) 20,0 mg (0,046 mmol) em 1,4-dioxano 1,5 mL adicionou-se HC1 4N em 1,4-dioxano 0,5 mL e agitou-se a temperatura ambiente durante 40 minutos. O precipitado foi recolhido e lavado com éter dietilico para originar o composto principal 17,0 mg, sob a forma de um sólido amarelo. Rendimento de 78%.
Ponto de fusão: 237 °C Espectrometria de massa: 434 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: B Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: A H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,41-3,76 (m 7H) , 3,86 (m 2H), 4,10 (m 2H), 7,20 (m 1H), 7,39 (m 1H), 8,19 (m 1H), 8,45 (m 1H) , 9,09 (br s 1H) , 10,86 (s 1H)
Exemplo 2-5 N- (8-Hidroxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida -113 -
Aqueceu-se a 160 °C durante 4 horas uma suspensão de N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (Exemplo 2-22) 3,50 g (10,9 mmol) e sulfureto de sódio 4,25 g (54,5 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona 10 mL (LC-MS indicou o consumo total do material inicial). A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e evaporaram-se subprodutos voláteis. A mistura foi dividida entre clorofórmio e uma solução de NaOH 0,5N. A camada aquosa foi neutralizada e o precipitado formado foi recolhido para originar o composto principal 2,34 g, sob a forma de um sólido esbranquiçado. Rendimento de 69,9%.
Ponto de fusão: 289 °C Espectrometria de massa: 308 Actividade inibitória da ΡΙ3Κ-β in vitro: C Actividade inibitória da ΡΙ3Κ-γ in vitro: B H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,01 (m 2H) , 4,15 (m 2H) , 6,75 (dd 1H J=8 Hz, 2 Hz), 6,91 (s 1H), 7,52 (dd 1H J=8 Hz, 5 Hz), 7,75 (d 1H J=8 Hz), 8,44 (d 1H J=8 Hz), 8,73 (dd 1H J=5 Hz, 2 Hz), 9,31 (s 1H), 10,61 (br s 1H), 12,24 (br s 1H)
Exemplo 2-6 -114- Ν-{8-[2- (1-pirrolil)etoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida
Aqueceu-se num tubo selado a 120 °C durante 3 horas a suspensão de N-(8-Hidroxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (Exemplo 2-1) 70,0 mg (0,23 mmol), N-(2-bromoetil)pirrol 47,6 mg (0,27 mmol) e carbonato de potássio 126 mg (0,91 mmol) em N, N- dimetilformamida 5 mL. A mistura de reacção foi concentrada e dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaOH 0,1N e salmoura, seca sobre Na2S04 e o solvente foi evaporado para originar o composto principal 49,0 mg, sob a forma de sólido esbranquiçado. Rendimento de 54%.
Ponto de fusão: 209 °C Espectrometria de massa: 401 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: B Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: B H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4,00 (m 2H) , 4,12 (m 2H), 4,30 (s 4H) , 6,00 (m 2H) , 6,84 (m 2H) , 6,85 (dd 1H J=6 Hz, 2
Hz), 7,27 (d 1H J=2 Hz), 7,52 (dd 1H J=6 Hz), 7,76 (d 1H J=8Hz), 8,44 (dd 1H J=8 Hz, 2 Hz), 8,72 (dd 1H J=5 Hz, 2
Hz), 9,31 (s 1H), 12,32 (s 1H) - 115 -
Os compostos nos Exemplos 2-7 a 2-368 acima foram sintetizados de acordo com um método semelhante ao dos Exemplos 2-1 a 2-6 acima.
Tabela 2
No. Ex. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2-7 ΐΊ-η È ) 376,42 377 243 B 2-8 oh ,.v ) Λ Ai X KV ^ YtYih j í I 1 J r···" 412,88 377 283 A 2-9 . r\ f'Y Y m d- UI A 1 ^ 468,95 433 249 B 2- 10 N'“'X rW 0 ····.,····' Jíj 415,46 416 250 (dec.) B -116-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 11 ψΛ Γι' -·ν· k I J 1 Ο·, -·^ ^ V' v-· $*: Njr' SV-A % 1Λ-/ ,H 451,92 416 294 (dec.) A 2- 12 KH-n A> .. j :ι i |·' v-' >J Mi €1¾ '···' ο- "γ: U 390,45 391 199 (dec.) B 2- 13 ík-n, /. ) f^Y' "ν' „>'v ivA«c Í5^V f s -’" 'N im ò } JL x-^. 1 .3, ^ V €H} 390,45 391 209 A 2- 14 ^ a) G5H 11 1 ° A ο1'ν ··'·':''·η 4 ..{ vv AV 426,91 391 267 (dec.) A 2- 15 N-‘\ H > ..··>„ .X'X .··' x. JUI. f ir -ff 'm 1 i \ 0.. ^·;Α.ν ,>·\ ϋ' >;' :d o iAx íl m 432,49 433 227 B - 117-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 16 Μ—\ . a V |t s | 'N f ·ΚΓ NH- i . | j 1 h,C 410,50 411 233 (dec.) B 2- 17 »·-\ ^ $ > fí^V' ’ν . .1 χ ,χ 0 X .&*»> w, ... 446,96 411 255 (dec.) A 2- 18 y^AJ 11 7 >*S^ A, <^Nv f /ff Wi Κβ .íAv-*\ :. r )--¾. 407,48 408 232 B 2- 19 Μ“·η 1 \ cííí .-•-x A > l' ·γ >í Λ .voí-fV /¾ f ^ 'W ‘'NH l J i. Λ ''n*' rVv' 410,91 376 >300 B 2- 20 íi V x,/ I i : ψ - W MH Òní ,-...J-x °' 1J 321,34 322 281 (dec.) B -118-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 21 Η \ * ff / ζ "Y ' Μ «λ Ε UK _Α '$ Ύί' ΜΗ. Ci-j ,.<χ. 3 Q,- 357,80 322 292 (dec.) B 2- 22 Γλ «η Λ / ζ χΨ γ 1 ,{ J ψ" Ch* Υ 414,85 379 198-205 (dec.) B 2- 23 Π /-is. · ν\, γ· ί 1 ϊ γ'·' ν :ο· Ν-' ΊΤ -μη 1 [ CH, γ, J Π" ' V- Ν>*1 1 1 "'•'ν Ύγ 336,36 337 279-282 A 2- 24 Ν-'Χ . β ) f "^Ç Ύ OH CH.> i O Ys" N Ι.Α ^ ~NNa 372,82 337 273 (dec.) A 2- 25 γγ # Ϊ li Λ 0 '·-- Yf ,NH 1 j C^s :|Í^V| xi y/ H 360,38 361 186 A -119-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 26 Ν' \ II \ GlH H 396,84 361 233 A 2- 27 . 11 ΑγΝι íiiX ' ^ Nfcí· 1' 0'·""' u 305,34 306 207 A 2- 28 X~\ yx Λ/5 CIH γ ν-γ SN Nxl 'vpi l'. .. ..-'N. ο-' γ v'N 341,80 306 315 A 2- 29 i 1 rX 'V" X·!' ... A JxA Hjp' V ϊ;5Η .··!·.. ,ώ 0 1 XI xc7" N H 344,38 345 190 A 2- 30 * i v :'l' ''.'i'' N etll I i. ..-V yJK -jív ΗΧ· M" NB .1 . 1 1 Ί Ή H 380,84 345 295 B - 120-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 31 ητΛ β Λ 1 -|· ;Ν ΗΑϋ --- 'isr °*'Ó 310,38 311 182 B 2- 32 ι > ΟΗ 1 . { Ν' ΝΜ Ο"· \ u 346,84 311 276 B 2- 33 .. π jf ’Ν" ϊν Jt >1 ^ NT TSM Γ i f O V Μ 1 359,31 360 229 B 2- 34 (*r”\ 1 * CW , 111 ^ M TjJH 1 ••^A'-· ,··'·^··. O · Y| -’Ί 395,77 360 275 A 2- 35 .^11 í Nf fUí,AÀ· :CÍH >f -- N' ΊΝ e 1 ] I í X,·#- 1 OH 411,77 375 237 (dec.) A - 121 -
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 36 rn . 1 >: á .1 .1 F" 1 I & i 1 λ H 398,35 399 >300 B 2- 37 •4-jJ-.vr">, 1 1 f. i x x >' ^ >r ·4Η *-"1 1 ' ,.,M u w 54 434,81 399 288 A 2- 38 T~\ β ) I J. x GK ^ ~>Γ >IH X . --Ά’ \ .- i':. p - ί <·| 362,22 327 308 B 2- 39 if-η 1 1 A. '...i r-i tlH H 364,80 366 288 A 2- 40 U~-x . 1 ) c;;H /· Λ.· /1 l I: j ΟΓ'' Xt;á·! ó li γ N H 401,26 366 270 A - 122-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 41 , a > . ^C1H !| I ,--1-, -i-k çr ^ η ψ{ li 357,25 332 328 B 2- 42 // \ | Ύ f OtH il ,νΐ^χ ,···:Α.% ir ^ yf ~í#í i Ij NíX 406,67 372, 370 243 A 2- 43 ^.X) » IIX er >r ti-í çftj 0^γ^ 420,70 386, 384 252 (dec.) B 2- 44 N·.....\ ?! \ I'V./ 1 1 ,ΐ .1. .·<> -·. x . Sr' f J ‘ mh ..N I X") " u H 409,25 411, 409 262 B 2- 45 ri -v i > «H 11 Ϊ ' VfX XNH AfYi l J.. / ---1- N M 445,71 411, 409 278 A - 123 -
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 46 Η "χ . β \ HO J JL ,·>( '7 ^ γ Stf ν|·|(·} : : .•••'ν'.Χ.. H;sÇ ?>' ‘'Ni ΑίΡ" 351,37 352 259-260 A 2- 47 Ν·'"\ // ) (Ίί·1 .✓χ Α. Α - - -A MsCk, Αν a.,ND'· r N MH ,Ο H,C' 387,83 352 257-257 A 2- 48 •Χ-Λ 1 ): í'V a" ,..v 1 .1 i v X .--'.Α ν. ; * σ Y v m .-ò1 >-\v « <r y ^ | 408,42 409 306-307 A 2- 49 fí-"\ / Y W {:' If ...J Á | V* Y tX> H 390,40 391 289 (dec.) A 2- 50 ti'—\ p \ if T ! <* NsVx‘·^ Y^J A|#Np N<?* N H. 426,87 391 278 (dec.) A - 124-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 51 | I "** *tr> V '-N 391,39 392 233 (dec.) A 2- 52 1} 1' ^T" Y CM Ji, .^L· iÁ. ..... 0' >f Y VMH *y 1 11 427,85 392 210 (dec.) A 2- 53 1ÍH,: #“"Λ, 1 - // \ CfH: 1 .1 Λ ç ^ u m í>H* Yv ,··->... Q' rj ''-'H Y..Y 387,83 352 246 B 2- 54 UH, Ck X. ') 1 X J cr ^ γ· SMH C:H? οΑ.-γ oh 367,37 367 287 (dec.) A 2- 55 £.·Η, i' . $ ) ™ U.. -<Λ. ,- v. * γ Y N A Jt Λ σ N‘ Ύκ É44j; .^'3*4. " 0'“ Yf γ χχ OH 403,83 367 260 (dec.) A - 125-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 56 Λ ) m Y' w ?·ί 1 i i íj> -- V SMH l X ^ "NR, 402,84 367 256 B 2- 57 p r\ j| ,.-1 ,jv o'' Ά '>ííí fe. J>Y^,. , i A X ^ A Cft. H 408,42 409 224 B 2- 58 €HL ít~~\ í 3 Sl \ ...·Ά-. ..•• ''''λ. , / | —ΐ f OH .-‘‘A .-'.Ϋ Αν Cí " *N í, í CH,. X 0V' y ":'n p: 1 j i v·''' 'X Vct-L H 5 444,88 409 279 B 2- 59 fH 3 TV o ~ .J. } CIH γ~ y 'y^AyH CHa . Χχ ..-ά o" y y I «! 401,86 366 257 (dec.) B 2- 60 f! n <X -Ά X, / !i Ϊ I Α'ν •yA--.,. Y\ Q N 'MH l". .1 CHí \X> XXXí H 390,40 391 246 A - 126-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 61 ÇB, Ν·~\ i v i \ T T cm ,A,. yA >·?\ o' ^ "w m í CH, A4 v 1 T '6 Y:A" '"M K 426,87 391 276 A 2- 62 f 3 íi V t ti \ 0- ...'N ..-X„ . ,/ γ % γ W .J J X-f'"'m \ \ tf L ·;3-*ν, .,.-¾ s £T V Xj. 356,41 357 248 B 2- 63 CH, H~~\ 1 J ff \ 0- -*-* X / υ·γ%^ >ctH tH, ..γΧ ^ y' 1 > N H 376,81 340 270 (dec.) B 2- 64 ò: ^a ) 1 j: OH, ..··, * Y y-<*, p-a H,C 368,40 368 236-237 B 2- 65 .ιρ·\ Λ 1} fYl 0 γ 1¾ NB Ϊ J Ψ CK^V'^M 1 j 400,24 402, 400 264 A - 127-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 66 _ lí > II I ® h,í., :0; y N ΉΗ &r 9 ......f f 11 1 ,-Ά 436,70 402, 400 298 A 2- 67 n lí Λ oh ff 1 ! HA Λ. -'^s 4 >' ^ >c m 436,70 402, 400 289 (dec.) B 2- 68 Ν-'Λ ., ,-· Os ., --¾¾ ^ >\P ]» ^ | sl ,--1 .,-.1.. Κ^0 1 ,j Xí^ 351,37 352 228 (dec.) A 2- 69 u- -< /7 \ h.çí' x V -N j ,1 | N^-ΑΧΑ-'Ι, , f ** Ψ H.C-'0 O-^lf^N Uj 387,83 352 275 (dec.) B 2- 70 Λ ,o<. .,.¾.. ,A / Η:ίσ N| ^f: f i ,Λ ^ h,c, <r i ^ | lN Λ'λν .A* .. v" r 408,42 408 286 (dec.) B - 128-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 71 r \ .Λ / m * ! 3 i 't* W· M i À -V 444,88 408 270 (dec.) B 2- 72 U.....\ í; ^ .4 X !-Í.C' ' x>i'" ϊί' ' I J 4 f v > W 0-· | » 390,40 391 210 (dec.) A 2- 73 i*—·, f-< ·, I } óíH iH fr χ 'V V *' \i 4 j X' ’ν'^ΚΜ 1 ' ) XX #''Nf % li x > X4- χ H 426,87 391 289 (dec.) A 2- 74 N'""\ )í \ Hscv%A/ ew 1 1 X, <XX. Y N‘ Xh Br .'-sX ..-'N ο- γ X XX1 420,70 386, 384 220 A 2- 75 Ν'—"\ Ti" i ^ "NH èi *'·>, <i* f&r X ^ ti> 423,28 425, 423 >290 B - 129-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο PI3K- -gama in vitro 2- 76 N—γ H // > CÍH XI Λ Η8<Γ" γ "Ν' ?#í Β,Ο' 0 ’ γ 401,86 366 235 (dec.) B 2- 77 ?·ί—\ .jk Hp; \|· Υ...·· 14 Η,Ρ γ *Ν ψ: ρ,.-.,ο 1 i Κ,Τ 0"" 1 J %ν y<#' 379,42 379 210 (dec.) A 2- 78 !t"\ ÇW >0;-ν >γ. λ /* Η,-' γ "Υ '1 . ,.Α^ -;:-Α H..C" Ύ W ÇH:, -0 Jv H,C 0' Υ V>S Μ 415,88 379 230 (dec.) A 2- 79 ?·»···' // \ 1' ,,ΐΐν Υ íγ" 'γ' :?si Υη ..-0 . ,Υν ...’ίχ Ί'ί-.ζο' :<r χ νΗ & ΙΧΥ Ν * 422,45 422 >310 B 2- 80 #"Λ. ..... $, \ c« κΥ !ν'° Yl Α Η 458,91 422 305 (dec.) A -130-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 81 ί·ί— I \ ..v N ..-'V.. .····'''··.. ···' »,ύ· νγ | H.;0" H,C'0 Λ<Μ, 1 .JL > -N# -"N H 404,43 405 202 B 2- 82 N—\ /! \ ?í > w í 11 H.,C" V 'f|'W «.0'° P^SfV^ Mf 440,89 405 280 (dec.) B 2- 83 n 13K IXa H tslH H 384,80 349 >300 B 2- 84 Η V ) χγ} Xj<| X >^v ^ M WH 1 ,1 325,76 326 210 B 2- 85 ΙΠ Òv ^-¾¾. '\í?" 362,22 327 309 B -131 -
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 86 Η"'"Λ ιι \ cm 0}·... ,Χ / 1XI Μ ΜΙ .V^xv t-;i Q·* 1 ,<].. / '·'<>' "Ν η 401,26 366 305 (dec.) B 2- 87 x-n r. β V ι 1 ι Xr "νη {J Ννΐ·' 370,21 372 228 B 2- 88 Ν'“'Λ ., | ) VN^ CJS! ΧΧΑ™ X ..-Ν r 1 ,j 406,67 372, 370 316 B 2- 89 {'S-n Ma m Bí\v X </' V V n n i j. " -í " v ' NK - XX „->4 Ll> H 445,71 411, 409 288 B 2- 90 ψ~\ ií \ HhC% χί, / T Ύ ϊ ‘'XS/N-*, 1 ..XX o·' jj "X 305,34 306 210 A - 132-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 91 W/ <* i Ni :NH -i 0··' u 341,80 306 >290 B 2- 92 ii \ 1Λ X - w ÇL) H 380,84 345 >290 A 2- 93 CHX H—\ ! “ í \ <x | ·γ f m #^--½ M 357,80 322 >300 B 2- 94 r \ cw 1 1 i c^Çj^ H 396,84 361 288 A 2- 95 CB? N--\ 1' . | > ‘VrtV'‘v ! i . \ 0' X' l! J 317,35 318 196-198 B -133-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 96 CR, u ' ]/ \ 1-, , ..· CIH 111 NV,- 'Ν· >,;H Nv" 353,81 318 275-277 B 2- 97 Ν·""\ i A. ..-7 v  A ™ £)-' Nf Xf RÍ tf , ,! tírSf-Aw 1 aa 393,84 358 298-299 B 2- 98 a u—\ 1 8 ) ctH; 1 1 Λ x-"' "if -NH Çr"‘ γ* I j x. 362,22 327 249 B 2- 99 N----s m > 1 -l J A "N 'f^H F ,>*V ií • 1 >J 309,31 310 243 B 2- 100 RX CM ^ V x UA y μ Xh F CP Ay Ά 345,77 310 288 A - 134-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 Y o O PI3K- -gama in vitro 2- 101 Η··-\ ^ X > fí ΝΊ N v <££Nv γ 7T74H 1 ' ^ >Ύ -¾ cy Yf ·Ν!^\ 4 J. 7 "Ύ H 348,34 349 >300 A 2- 102 **, Jl } CSH ij^Y^íT Y -YY. YY γ N Yh „--N 1 I > H 384,80 349 >300 A 2- 103 N~~\ fí \ I - ] u Λα (Y 362,22 326 >280 B 2- 104 N“-\ A/ l j ;i νγ Y γΗ V' Q 1.Λ X ^ g «Η 382,81 383 >280 B 2- 105 M \ CSH ΥΎγ'·* Y 0 .1 J[ Ύ" XY> í U: .Υ>χ· °' O I YT Yh,. H * 419,27 383 >280 A - 135-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 X o O PI3K- -gama in vitro 2- 106 // \ cm XX-X X/ tí 401,26 365 >280 B 2- 107 Η X it > vMsíh 0Ηΐ ^<5Χ 0 Ti N ÍJ X// 305,34 306 244 B 2- 108 li ) :^H V. Xk -'SX y* K 'NH - :Q.>* X' xm χΧ^ 341,80 306 >290 B 2- 109 ξτχ i > X xX. Á # >Γ WH Crt* t \ > X^-tl H 344,38 345 >290 A 2- 110 .^, JE x απ Xf ji [ 'X^XX. XX y M WH ' 0 I j% X*X~X H 380,84 345 >290 A -136-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 111 JlAJk Ϋ Ή" ψΐ f S t ο- γ x-h u 395,77 360 263 A 2- 112 N..... , I \ Y n'h' \\ \ j C .. C··' . ^ W V?NH ! í" :À J .o-rfv, . ..---0. .M rP r '[í Y% H 398,35 399 286 A 2- 113 >-4'—\ 1 3 6 ';f ^ 0 1 j c« γ' xisr m F | A > H 434,81 399 270 A 2- 114 N~"\ i > /V^Sr ) j 1' >»·χ-ν' ' V Χν·* ·\·. νγ· >1 swh 1 ,! 321,34 322 110 A 2- 115 h{— j! > .OH ,-·'·ϊχ ./ v. / 1 j -1,(3 ° 1J 357,80 322 237 (dec.) A - 137-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 116 CH, i \ 3 X> ..,-X ,A H,C Dv V 1 J \χ· 335,37 335 204-205 B 2- 117 N-"~\ ^ Â ) | Υγ Yi \X\Â Y* N NB ÇHS Q y-l. yL. Hf?' CX N|'‘ ^H 371,83 335 251 (dec.) A 2- 118 N—\ AAr 1 I x xj^ x .p(. .O ...1. . Hf? 0X n| ^ 355,79 355 185 (dec.) A 2- 119 Ν'Λ li > cm x|^xi#^nh ci H,, O- | y 392,25 355 266 (dec.) A 2- 120 H-"-\ ϊ,I V Á / ff Y A li ' v|"" íX ''BB ..D .,··;3·ν_ ,»->v ftc <r γ X| πχΧ 371,83 335 220 (dec.) A -138-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 121 11 \ h^' <y' f, A J F-Í F 389,34 389 144-145 B 2- 122 N \ I > /\ / j τ α γ- r γι Η,Ε""0 1 ,J Y m 373,80 338 285 (dec.) A 2- 123 u--\ jf \ ">/ C;'H Ύ .. íYk,........ Y N NH 1 ,1 v''·^" Yh:j 372,82 337 296 A 2- 124 :M“~V # v v ,-Y·.. ..->v γ >1' Hâ0 y 1í γ γ k ,4, / γ 360,38 361 287 A -139-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 125 // \ ΟΝ íXl "γ"" 'ν' 'νη ί\$ \·1ύ 0' Υ I 1 γ Η 396,84 361 238 A 2- 126 1 \ I. ,Jv, A γ ir YiH »%ç <r >j· %V' Ns ,Υ’Ην ί^ · η3υ ν r 386,42 386 183-184 A 2- 127 1 > 1 :;] 1 G,H ^ Yf Yj» >0:: ,/Υ χΎ.. «γ ί>* || 'Γ --'ι Λ Λ, J HjC' W Ν'” 422,88 386 225 (dec.) A 2- 128 r\ ... . | .;· ζ'" '';:γ" 1 Α Λ ΧΥ Ή’ ΉΗ ! 1 ..,0 .:ί·· ν /Κ .„··γ 11,C θ' ^ νγ η F, ••••ί'Ά, Υ >' Υί Ν Ρλ 1 Ρ· 440,39 440 214 (dec.) A 2- 129 Ν- \ // \ „,α. / όη· (f -n 1 ',-Y Ν'’ Yf NH 1 i v _>0 -ΥΥ ,-'>v HjS 0 | η ^ Γ-s. Yv vj>^v :-íPf Γ„γ Y N F 476,85 440 225 (dec.) A - 140-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο ΡΙ3Κ- -gama in vitro 2- 130 ,-,. HO., μ η 1' "Τ' η γ\ Ί>Τ 'NB λ; - Ον" Nf Ί χν 405,34 292 237-239 A 2- 131 Ν"'”\ Λ-J f 11 ^ Ύ' im οηά :0ίλ Α 1 J 305,34 306 193-194 B 2- 132 Ν'·'—\ //' \ αΗ: N.-'v-v ,-" ΝΧX S. ,·' li 1 ϊ χ. ..>ϊ-ν ,··4, ν;:"" "Ν'” '"ΝΗ CH, Χχ 341,80 306 277 (dec.) B 2- 133 n—a f \ ff V ? 1 ,1,1 I ί 1 J 306,33 306 215 (dec.) B 2- 134 //. V jjxxN/ I | Ο" γ^Η Ο 325,76 326 198-199 A - 141 -
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 135 Μ;—\ íf \ X ./ w j| Y W-^ N HH α u 362,22 326 340 (dec.) B 2- 136 i V Λ Ύ ,1 i I . νΤ'-.Χ, (r· 1 J 305,34 305 194-195 B 2- 137 . ! S> -r" ύ 'V α íaa '·-"· P nh , . /\ .<;··’ H-C ^ ' £ ' 341,80 305 291 (dec.) B 2- 138 . il f "T T v-r> xrv 'pi Jv Ύ OH 307,31 307 273 (dec.) A - 142-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 139 II 3 AvV * UkA ^ M híH ,-'v 0^ Τ' Y\í V 3 OH 343,78 307 296-297 A 2- 140 N—s 1 ) rfV^' 1 i .1 1 J i HSC - 321,34 321 219 (dec.) B 2- 141 tf \ CiH 1 1 Ϊ ' j ·' Ci^S^N t 1 li .---J V: r ,-0 HjG 357,80 321 272 (dec.) B 2- 142 |Y\ A A) f 7 ΐ ^ Nrl J. :oAA. 1 J 1 o' m 335,32 336 358-359 B - 143-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 143 N " 11 ) ^ ri MH .<j-v ..-··;> ·ψ· jj -;N T HN.. ..OH, n.fv,pf ·.;> /¾ 384,42 385 265-269 A 2- 144 H—\ J > § 1 J N NM θ' Ϊ N Ύ1 NH? 306,33 307 263-266 A 2- 145 N—F . 4 K\ fTí p Y Vs/s* i 1 J m, 420,35 307 220 (dec.) B 2- 146 1 V V --‘V···- ΊΤ XNH. .Χ^,: *' 11 ] . >KL HáG‘ CH3 361,41 362 219 (dec.) B - 144-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 147 KÍ .... Â> í "T T >r |h 0- Y^| X. χΑχ., v GH,( 305,34 306 195-196 A 2- 148 it \ .. / €ÍH Ç-*Y '''/ ' ·- ...··» ^ "m J . 341,80 306 310 (dec.) A 2- 149 (4......\ I 3 x .,<ίΛχ χί^Χ : 1 ^ GA γ..^. | ,[ 306,33 307 >300 A 2- 150 $r~\ h > 'v X- v ..xi·.. "NM t X >;íi> 342,79 307 290 (dec.) A 2- 151 Μ·-\ ,Χ-Αχ^ ! 1 1 x*'' "'V"' Άίκ ! Ia jl N" 0-5, H * 348,37 349 320 (dec.) A - 145-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 152 IfA, A / ,1 0-· V Ά Q Ia λ ‘kA ffl, Jf ";ϊ· 384,83 349 312 (dec.) A 2- 153 1 V í ^ Y%i \ AA }f 320,36 320 196-197 B 2- 154 ψτη, . tf > pAXAf m \ - Αχ x> >Γ NH rt i H 356,82 320 300 (dec.) B 2- 155 Ν;"~Λ ,-¾ Jl^ / CIH f-' Χγ' & 1 1 j X ,A\ -A xx Ah .,-vA, >A. cr γ^Ν. Á^Qj. 362,22 326 324 (dec.) B 2- 156 // > CIH Αν'"γ' j[ ,,JX x-v Ar Ntt Si- 11 cr" Y% 376,25 340 287 (dec.) B - 146-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 157 N \ // > iXjk ^ ^ nnh ch, ΑΛ l I 320,36 321 146-148 B 2- 158 ,f \ *v ..-À,.. ^ "N MH ÍJv ^ líH;, 356,82 321 289 (dec.) B 2- 159 |í \ /γϊ 1. ,<:L. ^ 'Ή nNH: <ry^ ^ψ'^'ϊύΙ\ ch3 320,36 320 246-247 B 2- 160 ^.. 1 ) m |'Y^S· ^*V> .. L-iluv jíV ... Ov' Sjfj^ !La,. γ »*, ch¥ 356,82 320 311 (dec.) B - 147-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 161 // \ U. 1 .1 y*\· W Y 14¾ έ% 370,84 334 298 (dec.) B 2- 162 J! > f F I i -1 a f WA. 0 L 3 419,37 306 191 (dec.) B 2- 163 p: ^ Λ / HO m YV Y vs= 1 1 j 0 419,37 306 232 (dec.) B 2- 164 M -\ „ // \ ^Ahh |; YY. .··';'.. 0 Y x N Ij yY 461,40 348 247 (dec.) A 2- 165 f \ BiV Y-·. :/? V '*Y M 1 Jk J, "-·" Ύ’ >;H j l xJ YY' 328,76 292 291 (dec.) B - 148-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 166 Ιί Λ 1 ^ N c m, i 1* \. /" '\Vj, i O Ύ; lf ..J 444,38 331 221 (dec.) A 2- 167 A 1 ) Ç!H t ii “TT) \x\ 380,84 345 333 (dec.) B 2- 168 F JT\ c-íf-f 1 ;i J ":v·-· v '-m I . H 329,36 330 160 (dec.) B 2- 169 ?4~~\ J \ OH ., ·· Α ν ' ίί '-Ύ Ί4 1Λ Λ Ν' νΜί| ,Χ Α >!Η cr ίχν Ρ j 365,83 330 295 (dec.) B 2- 170 Ν.....\ I > ^γ^γ·· --Λ | / \ oííSr\ 9 «r H,r κ 344,38 345 277-279 B - 149-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο PI3K- -gama in vitro 2- 171 N-~“\ !í \ m i r \ ><áv ^ // Tr vr '' HaC 380,84 345 328 (dec.) B 2- 172 ii > | J j * fi T % t .À,/ ^ ή 331,34 332 >300 A 2- 173 7/ \ OH ' Ύ 1 ^ ^ >j?ív ;^·· s4 V|H ° 1 í 1 ,4. / ’"-.\7·"' 4·] N R 367,80 332 287 (dec.) A 2- 174 ,. i -> S i J xs#^{^XNH -í?^X v"7n •0' Y, -·γ VJ _^J-vv ^-íAv. ,.j Η/Γ >f· Ν' 356,39 356 296 (dec.) B 2- 175 Π * 1 1 i n^h ..-•;Xx ..··'y-v ,»χ β' V V- .X .4Χ.. „>ίΧ ..... >Ν, . **> -'Λ. .-"V · HjCT 4f W 392,82 356 270 (dec.) B - 150-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 176 . 1 > CÍH *V À -sA . >' ' H M ΪΤ s 446,82 410 248-249 B 2- 177 1 ) '« L i ,! <:Í'"X ,..-N,··. 0 '<"( -¾ 1 J J 342,36 342 275 (dec.) B 2- 178 jf 7ji|'· N NH Ar\ L/ 296,35 297 187-188 B 2- 179 J > /W\' OH Cíi V 1#i 332,81 297 310 (dec.) A 2- 180 M'"'\ f > $ T f l-, -A .-7--., ^ "Η NH ΛΧ> Õr 330,80 330 198-199 B - 151 -
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 181 ,} ‘2-1Η [T Vf" ''"Ú"' '"NH 0^yS\ JL/ 367,26 330 298 (dec.) B 2- 182 M~“'\ X> if "i «m 1JL. A <- K f'JH | n íígf' 346,84 310 >250 B 2- 183 l^Y ^ A > ίΐ 'Ί'· N 1 -i 4 1 ^ ο' w 296,35 297 167 (dec.) B 2- 184 W'~'\ >ϋ·../ €3H t f 1 $ W 332,81 297 297 (dec.) B 2- 185 í ) ifY >!' 0 f> "•o 280,29 280 217-218 B - 152-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 186 η |ι 1 ν^ΝΤ>: CM, ...J, Õ>-' ^ ' 331,76 295 285 (dec.) B 2- 187 w \ f, "Ν' £Η, j r ^Y> ή/ α 345,79 309 280-281 B 2- 188 // \ «H xM4 l // -S^ 333,80 298 306 (dec.) B 2- 189 H'"""'\ ^ Λ > í^r f V NB ír ,··'"'"Ή H;tC 325,39 326 243 (dec.) B 2- 190 Ν'-'Λ // > [f Ύ γ "··::--' "'Ν' '"ΜΗ .•í-v „.s °' I />-*% ,^-N H3Ç 361,86 326 289-290 A - 153-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 191 N—·\ § \ y ·χ tf N l JL J, '> N- 'NH X ^ °· rv^ Hsc.^yN-N 322,37 322 207-208 B 2- 192 ,N 1/ CíH ff 11 :0#XT^\ ΐ 358,83 322 271-272 B 2- 193 k—\ i > |Χγ·V 1 ? "-N H 280,29 281 265 (dec.) B 2- 194 N \ . Λ > íf V >í CiH Ι,,Λ J- ,Λ·ί% ,,-W υ 1 x> '~"isí H 316,75 281 309-310 B 2- 195 ^ Π A^V ™ i 4 1 hõ-^N·^·» 0í\i 343,78 308 270-274 (dec.) B - 154-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο ΡΙ3Κ- -gama in vitro 2- 196 . η X ΟΗ NfcXk-í χΚ. ,/Ά .. - 0 -· R ΝΗ ο· V. *?«. ί J ΝχΓ;- 436,90 401 239 B 2- 197 hf—\ S \ |6τ"Υ *k/v04.V-,A-n11 i Χ·. ;-Χ \>-νχ , ο τ;. ' μ 1 J 351,37 352 210-215 (dec.) B 2- 198 (·ί—\ jí > V , Χ. ('SLi ί·?0. ..····-.„ 4ν..·: Α ^ "·" '0' Ί·ί' .ΜΚ 1 ·:χ·. ίΧ '••χ.Χ 387,83 352 249 (dec.) B 2- 199 ^χ·.·-γ „V ,Í(: ) . . ΓΤ } ν X·\ Xv .XV ·ν ••.ν'ν ΗΟ' ν-" 0· -> 7ϊ’ ‘'ΜΗ 0" <:·Η Μ 365,39 366 127 A 2- 200 ί(ι \ ,-·>, ,···'1···. .-· '-'Η Π J ·χ'*Ν-· χ>'>·νν ./:χ.Χ··Λ .-‘Αν γΟ. >^· U V Ή ΜΗ .X^V Λ. €Γ' ·τ7 -'·Μ IJ 401,86 366 243 (dec.) B - 155-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 Y o O PI3K- -gama in vitro 2- 201 sr~\ ry^· O M: ‘My u 395,42 396 181 B 2- 202 M~'\ ii > ;-ík ΙΎΥ ..í)^ .--”-v ..-‘Y YY. !ÍQT V' '0' 'ff V;H .¾ .·;] >-í> 431,88 396 229 (dec.) B 2- 203 çr\ ...... ji } cs-i ! T, f· i ,Α./ίΝ. || 0 >- r-J NH o ../.. ........ d'· γ Nín ú 1 s.... ...-} Ήγ 401,81 366 231 (dec.) B 2- 204 *Γ\ ,.,. J > (VV #é * M' 406,40 407 265-269 (dec.) B 2- 205 n f xt [f γΥ ^ !'νν.Υ.^νσΛ.,^,γ=νηΗ u N>'·· 456,94 421 243-247 (dec.) B - 156-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 206 η ..-x y -Jf 'V 364,37 365 296 B 2- 207 f"\ , .--V- / f ] . i :j i s···" s|··"" vO' 'f-f ''tô* O -t - " li,,! 434,46 435 232-236 (dec.) B 2- 208 .. n &··"Ν V ..ei»' t 1 l 1 -] X ,-?ί ... ..···'· . -'Ί ;·&Κ, .-'XX - > Q- v- f.{ jvjH| 0 - ,,νχ 0' t " f J h .J x .ei· 470,92 435 227 B 2- 209 ÇJ-X .. . β f .(YY :«# ο^ΑΛη, w - γ 530,98 495 247 A 2- 210 Ιγγ H°x ..<x ÁiJ li Y 1 á s'L Ί·!'· 'KSH o^V^j I J %- 307,31 308 >300 B - 157-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 211 // \ CH í j 1 X'M V'NH 343,78 308 >300 A 2- 212 N \ I \ XX1 i \ 346,35 347 296 (dec.) B 2- 213 ψ~'\ y 346,35 347 209 B 2- 214 - Ar} rf '·γ >j 290,33 291 201-203 (dec.) C 2- 215 r> <= β 1 I l· fY γ *ykr >" "H NB M J .λ--·'.. .--·· ,>. 0. | 404,35 291 238-242 B - 158-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 216 ji > ff 'V l X X ·“·· >í 'NH u 304,35 305 201-203 D 2- 217 N--\ ,| > . I ,r y X J. t r - í \ O ' N MH .<ΐ-Χ, .,CH ο·- γ U 418,38 305 239-241 B 2- 218 r\ ργΝ/ . ,.-7 ' Η NH o-^Y^ --CHi 304,35 305 185-186 D 2- 219 Μ·^·\ // > 1 J i ^VSh c% 318,38 319 246-248 D 2- 220 M'-\ f > >*>v XX X X ‘•'v-S II T f !ν^Ο%Μ ^S?X jBft, O- 1t ^ y 1 X. .,011., J O' 'v 348,41 349 216-218 D - 159-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο ΡΙ3Κ- -gama in vitro 2- 221 ψ—\ _ 1 Λ .... ΑΑ/ :ΟϊΗ Α -ÁA,,, ^ Μ ί'ΙΗ ΑΑ- >ΟΗλ (A *[ | 'AjA ΟΗ, 384,87 349 288 (dec.) D 2- 222 Μ.....\ 1 V /γν t, Α Α V Ή >Η ,Χ: ....·>.. .,ΟΗ, D" ν '<Α ' *' Α:Α^Α:':" y \ό? 363,38 364 277 (dec.) D 2- 223 ΓΛ (ί } Α*'\. Α -ν, A >Ύ/[ I, ^ ·ν·γ· -jy ΜΊ 1 '.Ã,‘ •Ν **** ·χ_ · A Α. .. '-·' Μ ί;ίΚ {. Α^ν >GH,j 0 1 Τ ' | >C*S 399,84 364 313 (dec.) D 2- 224 /1 Λ Μ À >**„ ,Α·ν Α . > Αν/ [I 1 j W ^ΝίΊ f 308,32 309 202-204 C -160-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο ΡΙ3Κ- -gama in vitro 2- 225 •N—x // \ (X 1 l i. Γ 308,32 309 210-212 D 2- 226 „ Jl , u 1 Y r pi 0 JL .A Q: η" Y 438,80 325 221-224 D 2- 227 .1 > P X ,1 324,77 325 196-197 D 2- 228 w-y s J 5 X ΛΛ)- «0< 1 i 1 ti" f V. XX : O ^ Ysf ΊΜΗ "Γ ,νΥΧ. ,01 lY -v‘ . 438,80 325 233-235 C 2- 229 f*'5V'Sr ιαλ χ .-χΧ, Χ„-.. ^ 324,77 325 226-228 D -161 -
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 230 .... f 2 \j' HO 1 1 1 f F 0- ^ -cs 438,80 325 243-245 D 2- 231 Η"··"·\ I > :\l ... j v. , ;ί-χ -ΐ-'Χ, ·' Ν' ΜΗ . Λ, >?ã V α 359,22 358 268-269 D 2- 232 Ν-.....\ Β \ >ν . jXjHL ^ >r tr * J 320,35 321 185-187 D 2- 233 f > C j | ΝΤ Χ’ΝΜ || 1 ·:: Kjd 320,35 321 202-204 D 2- 234 Ν-“\ ,. Ιί \. Γ· Α / μ?1 1-Γ ί i J f Κ^!^ψ 0 ^.4-, ..··> ..· CU. ιί Τ 'CH« k# 434,38 321 209-211 C - 162-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 235 . : Í ) 1 ,1. JL' J ' ο'- Ύ -ns \ ,-A.. ...GH. '0' 3 320,35 321 300 (dec.) D 2- 236 Ν'-X > !l Ί[ Ϊ Λ ...:··:Χ ,β:, w 'N * V? "&' ^0¾ 362,44 363 >410 D 2- 237 - J \ CiH -Ν' ^NiM σ' ’ X X ° u --- '0 1· ««3, 386,84 351 259 (dec.) D 2- 238 tf i ii. ...J, ,j, ' -···' '·?Γ '>#·· ... Ί.. .·'. í 1 ryy "'o £ OH, 386,84 351 274 (dec.) B -163-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 239 â > <; 'v ií J A V kh íf ,-j T , ,.o Hscr 350,38 351 330 (dec.) D 2- 240 ff ) 1 Ã A };JH .ν'1-'*''·, o- '|j ---1- -a% f'" ''o 1 ! >Q C1L . H,C' 416,87 381 291 (dec.) D 2- 241 „ Γ) ax ν' ?<' >ÍH X « . ,-Ο K,C 364,41 365 248 (dec.) D 2- 242 // \ ,-ν. / C!H I T Ϊ 'ψ· α*%· X t CHS .. ..,-0 400,87 365 321 (dec.) D 2- 243 k~“\ , I) «is. Λ"/ IXI ο- γ "·:| !l... ,;Â,, J'Ák —^ B 336,42 337 169-170 D - 164-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 244 (i \ ifVV « 1 i x N >íl! 372,88 337 292 (dec.) D 2- 245 1 >· %ΝΗ 1 I ·β ff Ú >> 368,42 369 278 (dec.) D 2- 246 Ν.....\ . i/ > ff 74Η $ ,| :.( " 1, ... Cr Χ''' S'X 1 ,1 ,« \ ;y Λ;ν. ο"' 404,88 369 320 (dec.) D 2- 247 ίφ··"Λ .....ir ) ..Λ... S f Τ > kíXX^k^ . Jx .,,. | ,« ‘ .'*>·-. ,f N»V 369,40 370 278 (dec.) C 2- 248 ... 1 \ crx “ i ϊ| o o" 405,87 370 308 (dec.) C - 165-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 249 (Χ,ϊ Ν"ίϊ" ÇS ° f % Ρ J ,ρ # νη> 403,85 403 240 (dec.) D 2- 250 / 3 Ν^' CJH t X X *** "W 'ΝΗ GS ><>v. >Ív ηα, X ο* νη3 440,31 403 300 (dec.) D 2- 251 f k > ,.ι ,*- l ,1 i . . X * ίΓ ΐ'ιΗ n%. § 1 it 449,35 336 198-200 D 2- 252 | > i ,1 335,32 334 265-267 D 2- 253 í*—\ R jj '> \ ,f ,1 1 ií T snh « 0' v: 'V U 449,35 336 238-239 D -166-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 254 !<!.....\ I ) -\:·.····'' '-m' k. -À ^ v -m 0"'" ''"cf' lá .;! ···. '·"·'·' TiO.; 335,32 334 279-281 D 2- 255 r\ ..* d > I ...<: nl | p "·-' '-xr Ί-m Ό \ ./íív ô'"' Íí 1 449,35 336 265 (dec.) D 2- 256 M - ,· , i'1 > ... ι ) ,! íí F ^ S'N ·?:5Η 0 j ..-ix' . Χ'ΐ-Λ.-0 - :1 ·'· CM 429,36 316 248-250 D 2- 257 !í \ S :f mo, . Λ"" 6 1 Í 1' 'F 'f-J' T^f SMj ϋ ,.j; o*'V’4*' íj 419,37 306 175 (dec.) D 2- 258 ?φ-~\ í! \ ....-1.. ,··· 1X I -X 'N NK CR. Γ- ..-:7,. -., .M " || | 5i-lj "s ·\ X'" 333,40 334 188-190 D - 167-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 259 Ν-Λ . a ) f% x 'ψ CH, V 1¾ í ‘jl 369,86 334 266 (dec.) D 2- 260 N-'"\ .. j) \ f' UA T ' ”Vl CK, 447,42 334 240 (dec.) D 2- 261 St "\ .. ··,>. X·-. /·· 1 XX '>r' ' m 'v · ·ι'ΛΛν . . Λ. ·"*' cr -··, [ 1 ι·, .,·?κ ... —' CH, 388,48 389 218-222 D 2- 262 ||··^ 'p i[ J . 1 f Sob*· 461,40 348 253 (dec.) D 2- 263 ΓΛ .<í > fYY *->'À vil ^ 'l^sw v. γ x-0 CH, 347,38 348 208-210 D -168-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 264 N-n I > ΓΤ1 ® ;0 í' '-H SS ! >- · '··' "V sVi I. 383,84 348 304 (dec.) D 2- 265 N"”*' \ e*. u ff V v*a íAa o. j v··' >r >tw Ύ ,-A\ .,Ά- ..-ΝΗ o- Af- ;V' · 405,46 406 280 (dec.) D 2- 266 ti \ ii } ft 'T ^ U, Λ ^'· N NH | u) 355,40 356 218-220 D 2- 267 La, Λ K* p: 391,86 356 309 (dec.) D 2- 268 jr\ rfAf' "V S I j iA^ ν|·"'Α| "Ά' '>Α\ W* 356,39 357 267 (dec.) D -169-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο ΡΙ3Κ- -gama in vitro 2- 269 N'“'\ 1 V ÍT ϊ * -V -·ΧΗ 1 ^ ° ιπ ^VN"V WJ 392,85 357 324 (dec.) D 2- 270 χ 11 1 ·-··., '.·Α... . ^ Μ; ΚΗ ,jN - 0 γ V ο 356,39 357 209-211 D 2- 271 . π OCX “ .·Νν ϊ 3 , ν^ν^ν .Μ ν· ^ λ Ό· 392,85 357 319 (dec.) D 2- 272 Μ-“Λ J > -.ί··· 348,36 349 224-226 D 2- 273 ϊ4·-\ , // V / ,·\ ..· X. / !{ "'\ V CA ·Α. -' Μ ΝΗ Á €/-- X"' ^ ~ Υ ô 348,36 349 253-255 D - 170-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 274 Λ} f 'Η {Χ'Χ V Ν' N5-Í .0 X. ,-ν, Jl ^ : ύ· γ 'V 'CH, Μ I..„ . θ'’" '0^ ><3·^. 434,46 435 289 (dec.) D 2- 275 ίί~Λ V €ΪΗ ti i ..] 1' 1 0 T ^ 0' st4 τ ..ÍX Λ jí-X. ,0; ' 0 0¾ 470,92 435 282 D 2- 276 Ν— _ .1 τ li J . ' ι\' '' '&·’*., ·"·· Ν >ίΗ ,.·;Χ Η ΤΙ χ;> 291,31 292 204-205 C 2- 277 Γ \ 1 e η j......ι t > ° ...·;;1, ,Ν... 0 405,34 292 206 (dec.) C 2- 278 -Α> y Υ ^ %N^" 'MH'. 5 0^ γ%. 291,31 292 224-225 C - 171 -
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 279 JpY F S/; ii0.s ...Af 111 r F 1 \^rt 405,34 292 2310 (dec.) C 2- 280 Ν~"λ 1 i cK -om -·ν«Γ >.-· ISf F 359,31 360 219-220 D 2- 281 ... Jf > íxi;*· N ΝΉ X^k;v^: X· i Γ' 395,77 360 >250 C 2- 282 H-'-\ .....f > 11 1 I ,.·'·";η, X/ : -·:Νί' i .9¾ 334,38 335 249 (dec.) D - 172-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 283 N-~\ 1 > í Ύ f CiH N" ΆΗ I o'ArX 5 . . A-A ! • N GHS 370,84 335 311 (dec.) C 2- 284 ^ J > , CM 1 A a A aa —fi "m OH À i tJ V' 343,78 308 346 (dec.) D 2- 285 f\ A / ..-· X>. .A \/ Si '1 ™ 0-"'GHí o^A, V' 321,34 322 198-199 C 2- 286 Nh^v / \ <VV wL pA. A γ^Ν ah ^ Ά-· 351,37 352 244-245 D 2- 287 M.....\ // > /V Ά· cíh : v aA-· AA AH., ·-' Ν' Ah er * J 1 I 1 A AA ,.CI-L XA' ^ r 387,83 352 210 (dec.) C - 173-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο ΡΙ3Κ- -gama in vitro 2- 288 VsA*» r'eH:' 4L .X :Q- ·|" :'·Μ 337,41 338 233-234 D 2- 289 i Λ Γ.,Η 1 '-·!Η Χί** 373,87 338 298-299 C 2- 290 Ν'-'Λ 1X1 ' >γί$μ οι ^ 1 Ο""' \f '"'"'Μ Λ Xk€H„ 339,79 340 213-214 B 2- 291 ΤΛ ,, J > I ! 1 ι 325,76 326 246-247 B 2- 292 «"η ^Λ) IX X *ΉΓ %ΝΙΐ 1 ,···ί^·ν. ..•-'Ν.· ο- ^ ϋ, yX 292,30 293 267-268 C - 174-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 293 Mvs* ° .,-rv .Q' 34 'íi li | 406,33 293 234 (dec.) C 2- 294 :N~"\ J 4 f ^ 306,33 307 257 (dec.) C 2- 295 .(/ ^ \;f fYY ..<?*· s 'y '-- o ’N MH ,X, ..··'<>. ^ Ί T M, ,<Α, .. CH, 420,35 307 231 (dec.) c 2- 296 M—···. | *$ 1 1 • ^ Ύ.....KH CH, 1 í " 'y''-·... ..-N <t* γ: \ 11 '// 293,33 294 128-129 c 2- 297 %r\ j > 1 1 ,i - "tf VP M | { ? t J 329,79 294 264 (dec.) c - 175-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 298 N—\ | V KXa , -0 γ\ 280,29 281 350 (dec.) C 2- 299 N—\ II \ jTW' CIH t <^ΝΛ· li 316,75 281 311 (dec.) C 2- 300 fí \ F tf γΥ .HÇkAr 1 . .} í f ·,/γι li 394,31 281 230-232 B 2- 301 ^ r> í^V 1 A j ^ ‘Ν' NH 0 li-® 330,80 331 198 (dec.) D 2- 302 CCa >í" NH 1/ s 310,38 311 192-193 C - 176-
No. Ξχ. Estrutura ΡΜ MASSA 1 \ Ο Ο ΡΙ3Κ- -gama in vitro 2- 303 . ιτή 1 Λ ;Λ. ./ V L# 1 341,35 342 286-287 D 2- 304 // \ | ¥ 0Η ^ >¥ 'ψ: U // 377,81 342 300 (dec.) D 2- 305 Ν—Λ, // ) ιΛα,,, Λδ* Λ. Ν«1, 341,35 342 269-270 D 2- 306 trr-v # >: || ί ^ CSH Μ MQ, ώ. 377,81 342 296 (dec.) D 2- 307 Μ'“"\ β > Ρ Γ J ¥Τ >!Η Μ "-δ 298,33 299 219 (dec.) C - 177-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 308 M-n .-A 2 í r i “ ^ -VN NW { X >- 380,84 345 344 (dec.) B 2- 309 w.....Λ V J > IX X ·-·- n m ..-•X v .^¾. ,¾ P ° ; h- H,C 440,43 441 250-253 D 2- 310 no.. M! 1 X X tt ’ 0· Y "-; r s\. i M M 445,36 332 252 (dec.) B 2- 311 ,,„x> EI X V Λ® ..-•'Λ,. J.S í'j·" ' r'· "'·:γ' ·\ | 1 ' Μ V V » / 373,42 374 202-203 D 2- 312 H-"“\ P > j ° Tf Vi 347,40 348 303-305 D - 178-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 313 N” Λ i } UU c,h 383,86 348 314 (dec.) C 2- 314 _ J; \ }f '"ν ' 1... 1 ,1 VW ΓΗ i ! ' :i fcsf\ 343,39 344 259-260 D 2- 315 tr\ jí > (-γ 'V 'Vv >}'· A-c ) 0 | ^ CH:s 343,39 344 288-289 D 2- 316 „^.aj jr ••'•y ......h ! i i ·-··" lp 341,38 342 263-264 D 2- 317 J j j-j·'·' "'ii./'’ C;H 54 NH ArVS i) L. J 377,84 342 319 (dec.) B - 179-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 318 // > ϊί*:Υ'' ^ CIH ·Ν '·'· :>ί "ΝΗ Μ" '-ι·| 1 || 377,84 342 316 (dec.) D 2- 319 ϊ V γ " 1 >~Λ / 374,43 375 260-261 D 2- 320 1Τ”\ r % f τ y “ '·· ί,Ή ήίΧ X ' l$~\J 410,89 375 310 (dec.) D 2- 321 χ i > jf "'sy v'pr; 1 4 A ' '"ΜΗ 1 r Xj "S 374,43 375 281 (dec.) D 2- 322 | > ^ cíh χ·"' ?>f "m v<tVO 5>: 410,89 375 335 (dec.) D -180-
No. Ξχ. Estrutura PM MASSA 1 \ O O PI3K- -gama in vitro 2- 323 ?<í......\ 1 > x, ·;·Κ -,N ..o. ν' m i^-' y oh:5 ..Αχ o- 334,38 335 167-168 D 2- 324 f~\ Λ ) í TI χ X···- ···. M MH S'^% j í A 310,38 311 122-123 D 2- 325 . f! ) 1 I i 'n rm O' ^ ^ 1 J 320,35 321 149-150 D 2- 326 ...... J > ' v#‘As®í 228,26 229 189 D 2- 327 N.....Λ i \ CU >r ^JL >.CM, 0- 5 242,28 243 amorphous D -181 -
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Exemplo 3-1 (Z)-2-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-l-(2-tienil)etenol (1) 2-(ltf-Imidazol-2-il)anilina
Aqueceram-se a 150 °C (temp. banho) uma mistura de hidrobrometo de 2-(4,5-dihidro-li7-imidazol-2-il) anilina (50,0 mg, 0,207 mmol) e dióxido de manganésio (170 mg, 1,96 mmol) em Ν,Ν'-dimetilpropilenoureia (2,0 mL) . Passado 1 hora, a mistura de reacção foi arrefecida a temperatura ambiente, deitada numa solução de -190 - hidrocloreto de hidroxilamina (0,5 g) em água (50 mL) , e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi lavado com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com éter de isopropilo e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (sílica gel, acetato de etilo como eluente) para originar 2-(lH-imidazol-2-il)anilina (20 mg, rendimento de 61%). (2) Etil-3-oxo-3-(2-tienil)propanoato
A uma suspensão de ácido 2-tiofenocarboxílico (6,48 50,57 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml) a 5 °C adicionou-se 1,1'-Carbonildiimidazol (8,61 <3r 53, 09 mmol), por porções. A mistura foi deixado a aquecer a temperatura ambiente, e a agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura de reacção foi adicionada à mistura de suspensão de cloreto de magnésio (4,86 g, 51,07 mmol) e 3-etoxi-3-oxopropanoato de potássio (12,91 g, 75,85 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) . Depois de agitação a 50 °C durante 2 horas, e a temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reacção foi deitada em água, e depois extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com salmoura, seco com sulfato de magnésio, filtrado e -191 - concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etilo/hexano, 15/85) para originar etil-3-oxo-3-(2-tienil)propanoato (7,83 g, rendimento de 78%), sob a forma de um óleo amarelo. (3) (Z)-2-Imidazo[1,2—c]quinazolin-5-il-l-(2- tienil)etenol
Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas uma mistura de 2-(líí-imidazol-2-il) anilina (60,0 mg, 0,38 mmol), etil-3-oxo-3-(2-tienil)propanoato (74,7 mg, 0,38 mmol) e monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (36,1 mg, 0,19 mmol) em tolueno (30 ml) . Depois de arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura de reacção foi deitada numa solução aquosa de NaHC03 saturada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etilo/hexano, 2/3-1/1) para originar (Z)—2— imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-l-(2-tienil)etenol (37,0 mg, rendimento de 33%), sob a forma de um pó amarelo.
Ponto de fusão: 128 °C Espectrometria de massa: 294 - 192 -
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro:
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: D 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 6,11 (1H, s) , 7,16 (1H, dd, J=3,8, 4,9 Hz), 7,34-7,41 (2H, m) , 7,53-7, 60 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J=l,l, 2,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J=0,9, 7,8 Hz), 14,70 (1H, bs).
Exemplo 3-2
Hidrocloreto de (Ζ-2-Imidazo[1,2—c]quinazolin-5-il-l-(2-tienil)etenol
A uma solução de (Ζ-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-l-(2-tienil)etenol (0,06 g, 0,07 mmol) em clorofórmio (1,0 ml) adicionou-se uma solução 4N de HC1 em 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura foi diluída com éter dietílico, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco sob pressão reduzida para originar hidrocloreto de (Z)-2-imidazo[1,ίο] quinazolin-5-il-l- (2-tienil) etenol (0,07 g, quantitativo), sob a forma de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 263 °C (decomposição) Espectrometria de massa: 294 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro: Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: D -193 - 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 6,79 (1H, s) , 7,28 (1H, dd, J=3,8, 4,9 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,0 Hz), 7, 66-7,77 (2H, m), 7,82 (1H, d, 1,7), 7,91 (1H, dd, J=l,l, 5,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J=l,l, 3,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J=1,0, 8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J=l,7 Hz), 14,36 (1H, br).
Exemplo 4-1 N-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (1) Imidazo[1,2]quinazolin-5-amina
A uma solução de 2- (líf-imidazol-2-il) anilina (0,06 g, 0,38 mmol) em metanol (3 ml) adicionou-se brometo de cianogénio (0,05 g, 0,45 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi deitada em água, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetona, e seco sob pressão reduzida para originar hidrobrometo de imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (0,06 g, rendimento de 61%), sob a forma de um sólido branco. (2) N-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida -194 -
A uma mistura de hidrobrometo de imidazo[l,2-c] quinazolin-5-amina (93 mg, 0,35 mmol) e ácido nicotinico (124 mg, 1,01 mmol) e DMF (2,5 ml) a temperatura ambiente adicionou-se hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfónio (525 mg, 1,01 mmol) seguido de amina de N,N-diisopropiletilo (0,264 ml, 1,51 mmol), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 6 horas. Depois de arrefecimento a temperatura ambiente, a mistura de reacção foi deitada numa solução aquosa de NaHC03 saturada. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetona, e seco sob pressão reduzida, para originar W-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimento de 39%), sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 223-224 °C (decomposição)
Espectrometria de massa: 290 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vitro:
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: C 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7,53-7,62 (3 H, m), 7,70 (1H, t, J=7,34 Hz), 8,00 (1H, d, J=8,10 Hz), 8,30 (1H, d, J=7,91 Hz), 8,44 (1H, s) , 8,63 (1H, d, J=7,72 Hz), 8,81 (1H, dd, J=1,5, 4,7 Hz), 9,49 (1H, s), 13,49 (1H, br).
Exemplo 4-2 -195 -
Hidrocloreto de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5- ilnicotinamida
A uma solução de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 0,14 mmol) em metanol (20 ml) adicionou-se uma solução 4N de HC1 em 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com tetrahidrofurano e seco sob pressão reduzida para originar hidrocloreto de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimento de 89%) sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 228 °C (decomposição)
Espectrometria de massa: 290 Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-β in vítro:
Actividade inibitória da Ρΐ3Κ-γ in vitro: C 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ 7,60 (2H, br), 7,65 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J=7,3, 8,1 Hz), 7,92 (1H, s) , 8,02 (1H, dd, J=5,5, 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,73 (1H, s), 9,02 (1H, dd, J=l,3, 5,3 Hz), 9,07 (1H, d, J=7,53 Hz), 9,67 (1H, s). -196 -
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DOCUMENTOS REFERIDOS ΝΆ DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 3644354 A [0015] • US 4287341 A [0140]
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Lisboa, 1/12/2008

Claims (18)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um derivado de azol-pirimidina condensada de fórmula (I), suas formas tautomérica e estereoisomérica ou um seu sal.
    em que X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representam CR3R4; Ligação química entre γ2=γ3 representa uma ligação simples; Z3 e Z4 representam CH; Z1 e Z2 representam, independentemente, CH ou CR2; R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, lH-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, pirrolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-ê, pirazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Ci-6, isoxazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Ci-6, 2-tienilo opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano, ou alquilo Ci-6, 3-tienilo -2- opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano, ou alquilo Ci-6, piperidinilo opcionalmente substituído por alcoxicarbonilo Ci-6, ou benziloxicarbonilo, fenilo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de flúor, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-ê, amino, N- (alquil Ci-6)amino, N-(acil Ci-6) amino, N-(alcoxicarbonil Ci-β) amino, N, N-di (alquil Ci-ε) amino, N-(formil)-N-(alquil Ci-ε) amino, alquiltio Ci-6 , alcanossulf onilo Ci-6, sulfamoilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo e piperazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci_6, piridilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci_6, amino, N-(alquil Ci-6) amino, N-(hidroxialquil Ci_6) amino, N, N-di (alquil Ci-δ) amino, N-(acil Ci-6) amino, N-(alcano Ci-e) sulfonil-amino, N [N, N-di (alquil Ci-6) amino metileno]amino, e alquilo Ci_6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, pirazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, 1.3- tiazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de alquilo Ci-6, piridilo e N-(alcoxicarbonil Ci-ε) amino, indolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, benzimidazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6 ou tri-halo-alquilo Ci-6, 1.2.3- benzotriazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, 1,8-naftiridinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, fenilo, fenoxi ou tienilo, ou -3- alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por fenilo, fenoxi, ou tienilo; R2 representa flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil Ci-6)amino, N,N-di (alquil Ci-ê) amino, N- (hidroxialquil Ci-ε) -N- (alquil Ci-ê)amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente substituído por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidroxi, piperazinilo opcionalmente substituído por metilo, benzilo, alcoxicarbonilo Ci-6 ou aminocarbonilo, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído por tri-fluoro-ciano, carboxi, metoxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, tert-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo ou morfolino,ou alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobenzilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo ou hidroxi-alquilenoxi Ci-ê; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; R5 representa hidrogénio; e R6 representa hidrogénio.
  2. 2. 0 derivado de azol-pirimidina condensada de fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representam CR3R4; -4- Ligação química entre γ2=γ3 representa uma ligação simples; Z1 e Z4 representam CH; Z2 e Z3 representam, independentemente, CH ou CR2; R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, lH-pirrol-2-ilo, lH-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piperazinilo, piridazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, pirrolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, pirazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Cl-6 r isoxazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquilo Cl-6 r 2- tienilo opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano, ou alquilo Ci_6, 3- tienilo opcionalmente substituído por cloro, nitro, ciano, ou alquilo Ci-6, piperidinilo opcionalmente substituído por alcoxicarbonilo Ci_6, ou benziloxicarbonilo, fenilo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de flúor, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, amino, N-(alquil Ci-6) amino, N-(acil Ci-ε) amino, N-(alcoxicarbonil Ci-ε) amino, N, N-di (alquil Ci-ε) amino, N-(formil)-N-(alquil Ci-ε) amino, alquiltio Ci-6 , alcanossulfonilo Ci-6, sulfamoilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo e piperazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, piridilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 alquiltio Ci-6, substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi Ci_6, -5- amino, N—(alquil Ci_6) amino, N-(hidroxialquil Ci-6)amino, N,N-di (alquil Ci-6) amino, N-(acil Ci-δ) amino, N-(alcano Ci-6)sulfonil-amino, N[N, N-di(alquil Ci-6)amino metileno] amino, alcoxi Ci-6 fenil alcoxi Ci-6 e alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, pirazinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, 1.3- tiazolilo opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre o grupo que consiste de alquilo Ci-6, piridilo e N-(alcoxicarbonil Ci-ε) amino, indolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, benzimidazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6 ou tri-halo-alquilo Ci-6, 1.2.3- benzotriazolilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6, 1,8-naftiridinilo opcionalmente substituído por alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por tri-halogénio, fenilo, fenoxi ou tienilo, ou alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por fenilo, fenoxi, ou tienilo; R2 representa flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil Ci-6) amino, N,N-di (alquil Ci-ε) amino, N-(hidroxialquil Ci-ε) -N- (alquil Ci-6)amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente substituído por acetamido, piperidino opcionalmente substituído por hidroxi, piperazinilo opcionalmente substituído por metilo, benzilo, alcoxicarbonilo Ci-6 ou aminocarbonilo, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído por ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, tert-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo ou morfolino, ou -6- alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobenzilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo ou hidroxi-alquilenoxi Ci-6, R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; R5 representa hidrogénio; e R6 representa hidrogénio.
  3. 3. 0 derivado de azol-pirimidina condensada de fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representam CR3R4; Ligação química entre γ2=γ3 representa uma ligação simples; Z3 e Z4 representam CH; Z1 e Z2 representam, independentemente, CH ou CR2; R1 representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, benzimidazolilo, piridilo opcionalmente substituído por hidroxi, amino, acetamido, metoxi-benziloxi ou metilsulfonilamino, ou 1,3-tiazolilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 metilo; -7- R2 representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, ou alcoxi Ci-6 opcionalmente substituído por hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, ou ftalimid-N-ilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; R5 representa hidrogénio; e R6 representa hidrogénio.
  4. 4. 0 derivado de azol-pirimidina condensada de fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, X representa CR5R6 ou NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representam CR3R4; Ligação química entre Y2=Y3 representa uma ligação simples; Z1, Z3 e Z4 representam CH; Z2 representa CR2; R1 representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, benzimidazolilo, piridilo opcionalmente substituído por hidroxi, amino, acetamido, metoxi-benziloxi ou metilsulfonilamino, ou 1,3-tiazolilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 metilo; R2 representa flúor, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro -8- metilo, alcoxi Ci_6 opcionalmente substituído por hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, ou ftalimid-N-ilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio; R5 representa hidrogénio; e R6 representa hidrogénio.
  5. 5. 0 derivado de azol-pirimidina condensada de fórmula (I), a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal, como reivindicado na reivindicação 1, em que o referido derivado é seleccionado de entre o grupo que consiste dos seguintes compostos: N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 2- (7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-l-piridin-3-il-etilenol; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-lH-benzimidazol-5-carboxamida; 6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-{5-2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxi-vinil]piridin-2-iljacetamida; 2- ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)-N,N-dimetilacetamida; 2-[7-metoxi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; 2-[8-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; -9- ácido ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2—c]quinazolin-8-il}oxi)acético; ácido 4 -({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[ 1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)butanóico; ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acetonitrilo; 2-[7-metoxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; 2-[7-metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-l-piridin-3-iletilenol; 5- [l-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol; N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 6- (acetamido)-N-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 5-hidroxi-N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibenzil)oxi]nicotinamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 5-hidroxi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-{8-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida; N-(7-bromo-8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin- 5- il)nicotinamida; 6- amino-N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; - ΙΟ Ι- (lH-benzimidazol-5-il)-2-(8, 9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol; 2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)etilenol; N-(9-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H benzimidazol-5-carboxamida; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-carboxamida; N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H benzimidazol-5-carboxamida; N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-carboxamida; N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N- (7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il) -1H benzimidazol-5-carboxamida; N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N- (8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-carboxamida; 6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(lH-benzimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol; N-{5-[l-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida; 6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(lH-benzimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-l-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol; -11 - Ν-(2,3-dihidroimidazo[1,2 — c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carboxamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2—c]quinazolin-5-il)-3H-imidazol[4,5—b]piridina-6-carboxamida; N- [7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N-(7,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2—c]quinazolin-5-il)-lH-benzimidazol-5-carboxamida; N-{5-[2-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; e 2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2—c]quinazolin-5-il)-l-piridin-3-iletilenol;
  6. 6. Um medicamento compreendendo o derivado de azol-pirimidina condensada, a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, como reivindicado na reivindicação 1, como ingrediente activo.
  7. 7. 0 medicamento reivindicado na reivindicação 6, compreendendo ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. 0 medicamento reivindicado na reivindicação 6, em que o derivado de azol-pirimidina condensada, a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal fisiologicamente aceitável é um inibidor da PI3K.
  9. 9. 0 medicamento reivindicado na reivindicação 6, em que o derivado de azol-pirimidina condensada, a sua forma - 12- tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal fisiologicamente aceitável é um inibidor da Ρΐ3Κ-γ.
  10. 10. O medicamento reivindicado na reivindicação 6, para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios inflamatórios ou imunorreguladores.
  11. 11. O medicamento reivindicado na reivindicação 6, para profilaxia e/ou tratamento de asma, rinite, doenças alérgicas, patologias auto-imunes, artrite reumatóide, doença de Graves e aterosclerose.
  12. 12. O medicamento reivindicado na reivindicação 6, para profilaxia e/ou tratamento de distúrbios neurodegenerativos, doença de Alzheimer ou isquemia focal.
  13. 13. 0 medicamento reivindicado na reivindicação 6, para profilaxia e/ou tratamento de diabetes, cancro, distúrbios de contractilidade do miocárdio, insuficiência cardíaca, isquemia, hipertensão pulmonar, insuficiência renal ou hipertrofia cardíaca.
  14. 14. Utilização do derivado de azol-pirimidina condensada, a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal fisiologicamente aceitável como reivindicado na reivindicação 1 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios ou doenças inflamatórias.
  15. 15. Utilização do derivado de azol-pirimidina condensada, a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal fisiologicamente aceitável como reivindicado na reivindicação 1 para a produção de um medicamento para o -13- tratamento e/ou prevenção de asma, rinite, doenças alérgicas ou patologias auto-imunes.
  16. 16. Utilização do derivado de azol-pirimidina condensada, a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal fisiologicamente aceitável como reivindicado na reivindicação 1 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de diabetes, cancro, distúrbios de contractilidade do miocárdio, insuficiência cardíaca, isquemia, hipertensão pulmonar, insuficiência renal e hipertrofia cardíaca.
  17. 17. Utilização do derivado de azol-pirimidina condensada, a sua forma tautomérica ou estereoisomérica, ou um seu sal fisiologicamente aceitável como reivindicado na reivindicação 1 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios associados à actividade da PI3K.
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