KR20080016618A - 5-(메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드의 제조를 위한 중간체인 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 제조하는, 효율적이고, 안전하며 비용면에서 효과적인 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112007088193246-PCT00010
5-(메틸-1Ｈ-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민, 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드, 중간체

Description

5-(메틸-1Ｈ-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민의 합성 방법 {PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 5-(METHYL-1H-IMIDAZOL-1-YL)-3-(TRIFLUOROMETHYL)-BENZENEAMINE}
본 발명은 하기 화학식 I의 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 제조하는, 효율적이고, 안전하며 비용면에서 효과적인 방법을 제공한다.
Figure 112007088193246-PCT00001
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드를 제조하기 위한 중간체이다.
Figure 112007088193246-PCT00002
화학식 II의 화합물은 더블유. 브라이텐스타인 (W. Breitenstein) 등의 WO 04/005281 A1호 (이 문헌의 개시 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시된 바 있다. 이들 화합물은 1종 이상의 티로신 키나아제, 예를 들어 c-Abl, Bcr-Abl, 수용체 티로신 키나아제인 PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R 및 c-Kit를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 II의 화합물은 특정 신생물성 질환, 예컨대 백혈병의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 기존 합성법은 화학식 IIIa의 화합물인 4-메틸-1H-이미다졸의 화학식 IV의 화합물로의 방향족 치환 반응으로 개시되는 4 단계 합성 경로를 포함하고, 이 때 높은 에너지를 사용하는 것을 요구한다 (150℃) (반응식 1).
Figure 112007088193246-PCT00003
또한, 커티우스 재배열 (Curtius rearrangement)을 통한 화학식 VI의 화합물에서 화학식 VII의 화합물로의 변환에는 불안전한 시약인 디페닐포스포릴아지드가 이용된다. 이 반응은 생성물 수율과 품질이 일관되지 못하다. 또한, 생성된 디페닐인산 부산물을 제거하는 것은 어렵다. 카르바메이트 생성물 (VII)은 크로마토그래피로 정제하는 것이 필요하며, 이는 상업적인 작업을 위해 값비싸며 시간 소모적이다.
본 발명의 목적은 높은 수율로 화학식 I의 화합물을 효율적으로 제조하는 대안적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 더욱 저렴한 출발 물질 및 시약들로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 더욱 안전한 시약들을 사용한 화학식 I의 화합물 의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 반응식 1에 도시된 반응의 문제점들을 극복한다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I의 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민을 제조하는 신규 합성 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007088193246-PCT00004
화학식 I의 화합물은 더블유. 브라이텐스타인 등의 WO 04/005281 (2004년 1월 15일에 공개되었고, 이 문헌의 개시 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시된 화학식 II의 치환된 피리미디닐아미노벤즈아미드의 제조를 위한 중간체이다. 바람직한 화학식 II의 화합물은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드이다.
본 발명의 일반적인 반응식은 하기 실시양태에 예시될 수 있다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같이 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 제공한다.
Figure 112007088193246-PCT00005
단계 A는 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (III)의 합성을 위해 염기 및 친핵성 방향족 치환을 포함한다. 단계 B는 화학식 I의 화합물을 생성하는 환원이다.
염기는 알콕시드, 수소화물, 카르보네이트 또는 포스페이트로부터 선택될 수 있다. 상기 염기는 칼륨 알콕시드, 나트륨 알콕시드, 나트륨 수소화물, 칼륨 카르보네이트 또는 칼륨 포스페이트가 바람직하다. 단계 A에 사용된 용매는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 또는 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 또는 그들의 혼합물로부터 선택된다.
제2 실시양태는 디니트로벤조트리플루오라이드와 4-메틸-1H-이미다졸의 커플링에 이은 수소화 반응을 포함한다.
Figure 112007088193246-PCT00006
또한, 제3 실시양태는 하기 반응식에 도시된 바와 같이, 정제상의 이유로 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 염으로 변환시키는 것을 임의로 포함하는, 상기 기재된 각 과정에 대한 추가 단계를 포함한다.
Figure 112007088193246-PCT00007
상기 반응식에서는, 화학식 III의 화합물의 용액을 산 (또는, 물 또는 유기 용매 중의 산의 용액)으로 처리한 후에, 화학식 IV의 염을, 예를 들어 여과에 의해 단리한다.
이후에, 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 염을 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 화학식 III의 유리 염기를 추출 또는 결정화에 의해 단리시킴으로써 얻어질 수 있다.
커플링 반응은 디메틸 술폭시드 (DMSO), DMF, 디글라임 (diglyme), THF, NMP 및 DMA를 비롯한 통상의 여러 극성 비양성자성 용매 중에서 작동한다.
본 발명에 따라, 메틸이미다졸과 디니트로벤조트리플루오라이드의 커플링 반응은 80 내지 150℃, 바람직하게는 90 내지 140℃ 범위의 온도에서 용매로서의 DMA 중에서 더욱 잘 작동한다는 것이 밝혀졌다. K2CO3 또는 여타 염기가 존재하는 경우, 분해는 매우 빠르게 일어난다. 반응 혼합물이 안정하지 않기 때문에, 반응 온 도 및 시간은 최대한 감소되어야 한다. 예를 들어, 마이크로웨이브를 사용하거나, 배치 용기 중에 열 교환기 용량을 추가하거나, 연속식 반응 기기를 사용함으로써 달성되는 보다 빠른 가열 및 냉각 사이클 또는 보다 짧은 반응 시간 간격은 분해를 덜 유발하고, 더 청결한 반응을 유발한다.
K3PO4는 K2CO3과 비교하여 유사한 성능을 가지나, 반응은 후자가 더 빠르다. 본원에 기재된 절차에 따라 40％가 넘는 조 생성물 수율이 얻어질 수 있다.
니트로이미다졸 중간체인 화학식 III의 화합물의 환원은 통상의 지지된 VIII족 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 백금, 니켈, 또는 임의의 조합의 존재하에, 수소 기체 또는 수소 이동제, 예컨대 포름산 또는 암모늄 포르메이트를 사용하여 수행될 수 있다. 금속은, 금속 및 지지체 총량을 기준으로 0.1 내지 20 중량％의 양으로 지지체 상에 혼입된다. 촉매들의 조합물 또한 사용될 수 있다. 촉매에 조촉매 (promoter) 또는 공-조촉매 또한 포함될 수 있다는 것은 본 발명의 범주 내에 있다. 바람직한 환원 과정인 수소화에는 수소 기체 및 팔라듐 촉매가 사용된다. 수소화는 일반적으로 1 내지 20 bar, 바람직하게는 5 내지 10 bar 범위의 수소 압력에서 수행된다. 조 생성물은 또한 히드로클로라이드 염으로서 단리될 수 있다. 최종 정제는 유리 염기인 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 달성된다.
하기 실시예는 보다 구체적으로 본 발명을 예시하지만, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
200 L 용기 중에, 디니트로벤조트리플루오라이드 9 kg, 칼륨 카르보네이트 5.3 kg 및 DMA 84.6 kg을 넣었다. 10분 후에, 잘 혼합되도록 교반하면서 (암적색), 4-메틸-1H-이미다졸 3.8 kg을 충전하고, 분석에서 출발 물질이 나타나지 않을 때까지 혼합물을 교반하에 15 내지 20 시간 동안 95℃로 가열하였다. 암적갈색 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 잘 교반하면서 물 위에 붓고, 여과시키고, 물로 세척하여 암갈색 습한 고체로서의 조 생성물 약 5 kg을 수득하였다. 분석에서 1:9의 잘못된 이성질체가 나타났다. 이 고체를 가열하에 시클로헥산 및 목탄으로 처리한 후에, 상기 혼합물을 정화시키고, 케이크를 고온의 시클로헥산으로 세척하였다. 합한 여액을 실온으로 냉각시키자 베이지색 고체가 침전되었다. 예상 수율: 2.6 내지 3.6 kg; 25 내지 35％.
실시예 2 Pd /C 촉매를 사용한 수소화
니트로 중간체 (III) 34.4 g (실시예 1에 따라 제조됨), 5％ Pd/C 1.72 g 및 메탄올 217 mL를 수소화 용기에 충전하였다. 통상적으로 불활성화시킨 후에, 70 내지 75℃ 및 4.2 내지 7.5 bar에서 2시간 동안 수소화를 수행하였다. 기체 크로마토그래피 분석으로 반응을 완료한 후에, 촉매를 여과시켜 제거하고, 이어서 메탄올로 세정하였다. 여액을 합하고, 대부분의 용매를 진공하에 증류시켰다. 메탄올 174 mL 및 아세톤 526 mL를 고체 잔류물에 첨가하였다. 수성 염산 17 g을 첨가한 후에, 히드로클로라이드 염이 침전되었다. 현탁액을 -10℃ 내지 -5℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 이후에, 염을 여과시키고, 아세톤 58 mL로 세척하였 다. 메탄올 319 mL을 습한 히드로클로라이드 염에 첨가하고, 현탁액을 58 내지 62℃로 가열하였다. 중탄산나트륨 18 g 및 물 756 g을 첨가한 후에, 용액을 여과시키고, 3 내지 7℃로 냉각시켰다. 결정화된 생성물인 화학식 I의 화합물을 여과시키고, 물로 세척하고, 60 내지 75℃에서 진공하에 건조시켰다 (수율: 19.1 g, 이론치의 62％, 순도 99％ 초과).
실시예 3
다음 반응은 라니 (Raney) 니켈 촉매을 사용한 수소화 과정을 포함한다. 니트로 중간체 (III) (7.5 kg), 라니 니켈 (0.375 kg) 및 메탄올 (32.5 kg)을 충전시키고, 질소와 진공으로 수회 퍼징한 후에, 수소와 진공으로 3회 퍼징하였다. 압력을 4 bar로 조정한 후에, 70℃로 가열하였다. 수소가 더이상 소비되지 않을 때까지 압력을 4 bar로 유지한 후에, 이 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 압력과 샘플을 하부 밸브에 의해 방출시켰다. 분석에 따라 반응이 완료되지 않았다면, H 기체 4 bar 하에 70℃에서 재가열하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었으면, 반응 혼합물을 카트리지 필터를 통해 정화시켰다. 용매를 진공 증류 (최대 60℃)로 제거하고, 잔류물에 톨루엔 (44 kg) 및 아세톤 (121 kg)을 첨가하였다. 상기 혼합물 위에 염산 (3.7 kg)을 적가하였다. 백색 고체를 원심분리시키고, 아세톤으로 세척하였다. 이 고체를 60℃에서 메탄올 (55 kg) 중에 용해시키고, 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서, 상기 용액에 물 (165 kg) 중 중탄산나트륨 (3.95 kg)을 더 첨가하였다. 탄소 0.7 kg을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 이를 정화시키고, 15 내지 20℃로 냉각시켰다. 이 온 도에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 원심분리시키고, 물로 2회 세척하였다. 상기 고체를 물 함량이 0.5％ 미만이 될 때까지 건조시켰다. 예상량은 5.5 kg이었다 (82.5％ 수율).

Claims (10)

  1. a) 화합물
    Figure 112007088193246-PCT00008
    와 4-메틸-1H-이미다졸 (IIIa)을 커플링 반응시켜 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (III)을 제조하는 단계; 및
    b) 생성된 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 환원시켜 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (I)을 생성하는 단계
    를 포함하는, 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (I)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)가 80 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 a)가 90 내지 140℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 환원 반응인 단계 b)가 VIII족 금속 촉매, 수소 기체 또는 수소 이동제를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 촉매가 팔라듐, 백금 또는 라니 (Raney) 니켈, 또는 그들의 조합물인 방법.
  6. a) 화합물
    Figure 112007088193246-PCT00009
    와 4-메틸-1H-이미다졸을 적절한 용매를 사용하여 적합한 염기 중에서 반응시켜 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (III)을 제조하는 단계; 및
    b) 생성된 4-메틸-1-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸 (III)을, 적절한 용매를 사용하여 수소 기체 및 적합한 촉매로 수소화시켜 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (I)을 생성하는 단계
    를 포함하는, 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-벤젠아민 (I)의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염기가 알콕시드, 수소화물, 카르보네이트 또는 포스페이트인 방법.
  8. 제1항 또는 제6항에 있어서, 단계 a)가 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름 아미드 (DMF), 디글라임 (diglyme), THF, N-메틸 피롤리돈 (NMP) 및 디메틸아세트아미드 (DMA)로부터 선택된 극성 비양성자성 용매를 이용하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 마이크로웨이브가 사용되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 보다 높은 선택성을 얻기 위해 배치 용기 중에 열 교환기 용량을 추가하거나, 연속식 반응 기기를 사용함으로써, 보다 빠른 가열 및 냉각 사이클을 달성하는 것인 방법.
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