JP2008545782A - 5−(4−メチル−1h−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンの合成法 - Google Patents
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Abstract
Description
スキーム1
本発明の一般的な反応スキームは下記の態様を説明において説明され得る:
200L容器中に、9kgのジニトロベンゾトリフルオリド、5.3kgの炭酸カリウムおよび84.6kgのDMAを入れる。良く混合されるまで撹拌し(暗赤色)、10分後、3.8kgの4−メチル−1H−イミダゾールを加え、混合物を撹拌下で95℃で15−20時間撹拌しながら、分析で出発物質がないことが示されるまで加熱する。暗赤−褐色混合物を30℃に冷却し、良く撹拌しながら水に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、約5kgの粗生成物を暗褐色の湿った固体として得る。分析は1:9の不適切な異性体を示す。この固体を加熱下でシクロヘキサンおよび炭で処理し、次いで混合物を浄化し、ケーキを熱シクロヘキサンで洗浄する。合わせた濾液を室温に冷却し、ベージュ色の固体が沈殿する。予想収量:2.6−3.6kg;25−35%。
実施例1に従い製造した34.4gのニトロ中間体(III)、1.72g、5%のPd/Cおよび217mLのメタノールを水素化容器内に入れた。通常の不活性化後、水素化を70−75℃で4.2−7.5barで2時間実施した。ガスクロマトグラフィー分析による反応完了後、触媒を濾取し、次いでメタノールで濯いだ。濾液を合わせ、ほとんどの溶媒を真空下で留去した。174mLのメタノールおよび526mLのアセトンを固体残渣に加えた。17gの塩酸水溶液の添加後、塩酸塩が沈殿した。懸濁液を−10℃から−5℃に冷却し、30分間撹拌した。次いで、塩を濾過し、58mLのアセトンで洗浄した。319mLのメタノールを湿った塩酸塩に加え、懸濁液を58−62℃に加熱した。18gの重炭酸ナトリウムおよび756gの水を添加後、溶液を濾過し、3−7℃に冷却した。化合物(I)の結晶化生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で60−75℃で乾燥させた(収量:19.1g、理論値の62%、純度>99%)。
下記はラネーニッケル触媒を使用する水素化方法を含む。ニトロ中間体(III)(7.5kg)、ラネーニッケル(0.375kg)およびメタノール(32.5kg)を入れる;そして窒素パージおよび減圧を数回および次いで水素パージ+減圧を3回行う。圧力を4barに調節し、次いで70℃に加熱する。圧力を水素が消費されるまで4barで維持する;次いで、この温度でさらに2時間撹拌する。圧力およびサンプルは底弁により放出される。分析によって反応が完了しないとき、70℃に4barHガス下でもう1時間撹拌しながら再加熱する。反応が完了したとき、反応混合物をカートリッジフィルターを介して浄化する。溶媒を真空蒸留により除去し(最高60℃)、残渣にトルエン(44kg)およびアセトン(121kg)を加える。この混合物に、塩酸(3.7kg)を滴下する。白色固体を遠心し、アセトンで洗浄する。この固体をメタノール(55kg)中に60℃で溶解し、この溶液にもう1回の水(165kg)中の重炭酸ナトリウム(3.95kg)を60℃以下の温度を維持しながら加える。0.7kgの炭素を加え、混合物を60℃で1時間撹拌する。次いで浄化し、15−20℃に冷却する。1時間この温度で撹拌後、混合物を遠心し、2回水で洗浄する。固体を水含有率が0.5%以下になるまで乾燥させる。期待される量は5.5kg(82.5%の収率)である。
Claims (10)
- 工程a)が80−150℃の範囲の温度で実施される請求項1に記載の方法。
- 工程a)が90−140℃の範囲の温度で実施される請求項1に記載の方法。
- 還元反応工程b)がVIII属の金属触媒、水素ガスまたは水素移動剤を含む請求項1に記載の方法。
- 触媒がパラジウム、白金またはラネーニッケルまたはそれらの組合せである請求項4に記載の方法。
- 塩基がアルコキシド、水素化物、炭酸またはリン酸である請求項6に記載の方法。
- 工程a)でジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジグライム、THF、N−メチルピロリドン(NMP)およびジメチルアセトアミド(DMA)から選択される極性非プロトン溶媒を使用する請求項1または6に記載の方法。
- マイクロウェーブが使用される請求項1に記載の方法。
- 高い選択性を得るために速い加熱および冷却サイクルをバッチ容器における付加的な熱交換機能力によりまたは連続反応装置を使用することにより達成する、請求項1に記載の方法。
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