JPH0867673A - ５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法 - Google Patents
５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法Info
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- JPH0867673A JPH0867673A JP6229099A JP22909994A JPH0867673A JP H0867673 A JPH0867673 A JP H0867673A JP 6229099 A JP6229099 A JP 6229099A JP 22909994 A JP22909994 A JP 22909994A JP H0867673 A JPH0867673 A JP H0867673A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンとイミダ
ゾールをヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒中で加
熱下に反応させることを特徴とする５−イミダゾール−
１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法 【効果】従来法に比べ、高収率でしかも副生物の生成を
抑制出来ることから反応粗生物の精製が簡便で効率良く
５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンを得
ることが可能になった。
ゾールをヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒中で加
熱下に反応させることを特徴とする５−イミダゾール−
１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法 【効果】従来法に比べ、高収率でしかも副生物の生成を
抑制出来ることから反応粗生物の精製が簡便で効率良く
５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンを得
ることが可能になった。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬理作用を有する６−
（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン用の中間
体５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの
製造方法に関する。
（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−
２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン用の中間
体５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】５−イミダゾール−１−イル−２−ニト
ロアニリンは、脳機能改善剤として知られるＷＯ９２／
０７８４７に記載の６−（１−Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオンの重要な中間体である。５−イミダゾール
−１−イル−２−ニトロアニリンの合成法に関しては、
特開平３−１４５７９およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２年，
３５巻，４４５５−４４６３頁に、過剰量のイミダゾー
ルを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応溶媒
に使用するか、または無溶媒下において加熱することに
よる製造方法の記載がなされている。
ロアニリンは、脳機能改善剤として知られるＷＯ９２／
０７８４７に記載の６−（１−Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキ
サリンジオンの重要な中間体である。５−イミダゾール
−１−イル−２−ニトロアニリンの合成法に関しては、
特開平３−１４５７９およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２年，
３５巻，４４５５−４４６３頁に、過剰量のイミダゾー
ルを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応溶媒
に使用するか、または無溶媒下において加熱することに
よる製造方法の記載がなされている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来の方法によると無
溶媒下で反応を行うためにイミダゾールを６モル当量以
上使用し、且つ反応温度として約１８０℃の高温を必要
とする。イミダゾールの沸点は２５７℃（７６０ｍｍＨ
ｇ）であるが、昇華性を有しており、このような方法で
は仕込み効率の低下や装置の閉塞の問題がある。また
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒に用いると副生物
が多く、収率が低いという問題がある。
溶媒下で反応を行うためにイミダゾールを６モル当量以
上使用し、且つ反応温度として約１８０℃の高温を必要
とする。イミダゾールの沸点は２５７℃（７６０ｍｍＨ
ｇ）であるが、昇華性を有しており、このような方法で
は仕込み効率の低下や装置の閉塞の問題がある。また
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒に用いると副生物
が多く、収率が低いという問題がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、５−イミ
ダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの簡便な製造
方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に到達
することが出来た。即ち本発明は、 （１）イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンをヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒中にて反応
させることを特徴とする５−イミダゾール−１−イル−
２−ニトロアニリンの製造方法 （２）イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンとをモル比１：１〜１０比で反応させる前項（１）記
載の製造方法 （３）ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒がＮ−メ
チル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンである前項（１）記載の製造方法 （４）ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒の使用量
が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの１〜３０重量倍
である前項（１）記載の製造方法 （５）反応温度が１００〜２１０℃である前項（１）記
載の製造方法 （６）イミダゾ−ルと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンとの反応を塩基の存在下に行う前項（１）記載の製造
方法 （７）塩基の使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンのモル量に対して０．１〜５モル当量である前項
（６）記載の製造方法に関する。
ダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの簡便な製造
方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に到達
することが出来た。即ち本発明は、 （１）イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンをヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒中にて反応
させることを特徴とする５−イミダゾール−１−イル−
２−ニトロアニリンの製造方法 （２）イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンとをモル比１：１〜１０比で反応させる前項（１）記
載の製造方法 （３）ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒がＮ−メ
チル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンである前項（１）記載の製造方法 （４）ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒の使用量
が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの１〜３０重量倍
である前項（１）記載の製造方法 （５）反応温度が１００〜２１０℃である前項（１）記
載の製造方法 （６）イミダゾ−ルと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンとの反応を塩基の存在下に行う前項（１）記載の製造
方法 （７）塩基の使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリ
ンのモル量に対して０．１〜５モル当量である前項
（６）記載の製造方法に関する。
【０００５】本発明で使用する５−ハロゲノ−２−ニト
ロアニリンとしては、例えば５−フロロ−２−ニトロア
ニリン、５−クロロ−２−ニトロアニリン、５−ブロモ
−２−ニトロアニリン、５−ヨウド−２−ニトロアニリ
ンが挙げられる。使用する溶媒はヘテロ環を有する非プ
ロトン性極性溶媒として、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが好まし
い。２種類の混合溶媒としても使用できる。溶媒の使用
量は、基質である５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの
１〜３０重量倍で、好ましくは２〜１０重量倍である。
本発明方法を実施するには所定の溶媒中にイミダゾール
を５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンのモル量の１〜１
０モル当量溶解せしめ、撹拌しつつ５−ハロゲノ−２−
ニトロアニリンを所定量添加し、加熱することにより徐
々に反応系中の温度を好ましくは１００〜２１０℃に昇
温させて、より好ましくは１５０〜２００℃で５〜１５
時間程度撹拌を行えば良い。
ロアニリンとしては、例えば５−フロロ−２−ニトロア
ニリン、５−クロロ−２−ニトロアニリン、５−ブロモ
−２−ニトロアニリン、５−ヨウド−２−ニトロアニリ
ンが挙げられる。使用する溶媒はヘテロ環を有する非プ
ロトン性極性溶媒として、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが好まし
い。２種類の混合溶媒としても使用できる。溶媒の使用
量は、基質である５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの
１〜３０重量倍で、好ましくは２〜１０重量倍である。
本発明方法を実施するには所定の溶媒中にイミダゾール
を５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンのモル量の１〜１
０モル当量溶解せしめ、撹拌しつつ５−ハロゲノ−２−
ニトロアニリンを所定量添加し、加熱することにより徐
々に反応系中の温度を好ましくは１００〜２１０℃に昇
温させて、より好ましくは１５０〜２００℃で５〜１５
時間程度撹拌を行えば良い。
【０００６】上記の反応条件下では反応完結に長時間を
必要とするため苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ソーダ、炭
酸カリ、重曹等の塩基を５−ハロゲノ−２−ニトロアニ
リンに対し０．１〜５モル当量加えて、好ましくは０．
２〜３モル当量加えることにより短時間のうちに反応を
完結させることが出来る。
必要とするため苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ソーダ、炭
酸カリ、重曹等の塩基を５−ハロゲノ−２−ニトロアニ
リンに対し０．１〜５モル当量加えて、好ましくは０．
２〜３モル当量加えることにより短時間のうちに反応を
完結させることが出来る。
【０００７】反応完結後は使用した溶媒の３〜１５重量
倍の水中に反応液を注入することにより５−イミダゾー
ル−１−イル−２−ニトロアニリンを析出させ反応系中
より回収し、良く水洗、濾過、乾燥することにより、純
度の高いものを得ることが出来る。
倍の水中に反応液を注入することにより５−イミダゾー
ル−１−イル−２−ニトロアニリンを析出させ反応系中
より回収し、良く水洗、濾過、乾燥することにより、純
度の高いものを得ることが出来る。
【０００８】このようにして目的物である５−イミダゾ
ール−１−イル−２−ニトロアニリンを良好の収率で純
度の高いものを得ることが出来る。この方法によるとイ
ミダゾールの昇華を抑えて、高温下に加熱することが可
能で短時間に効率よく、しかも副生物の生成を抑制しな
がら製造することが出来る。純度は、液体クロマトグラ
フィ−で容易に測定することができる。
ール−１−イル−２−ニトロアニリンを良好の収率で純
度の高いものを得ることが出来る。この方法によるとイ
ミダゾールの昇華を抑えて、高温下に加熱することが可
能で短時間に効率よく、しかも副生物の生成を抑制しな
がら製造することが出来る。純度は、液体クロマトグラ
フィ−で容易に測定することができる。
【０００９】
【実施例】以下、実施例により更に詳しく説明する。
【００１０】実施例１ ５０ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにＮ−メチル−２
−ピロリドン２０ｇ、イミダゾール４．０ｇ、５−クロ
ロ−２−ニトロアニリン５．０ｇ、炭酸ナトリウム１．
８ｇを取り、撹拌しながら温度１８０℃で反応を行っ
た。６時間反応を行い、液クロで反応液を分析したとこ
ろ原料の５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に消費
されたのを確認した。水１００ｃｃに反応液を注入した
ところ不溶物分として５−イミダゾ−ル−１−イル−２
−ニトロアニリンが析出した。濾過することにより粗生
物として５−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニ
リンが５．０２ｇ、収率８５％、液クロ純度９５．５％
で得られた。以下に液クロの分析条件を示す。 アセトニトリル：０．５％リン酸二水素カリウム＝４０
０：６００、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ．、カラム温度
４０℃
−ピロリドン２０ｇ、イミダゾール４．０ｇ、５−クロ
ロ−２−ニトロアニリン５．０ｇ、炭酸ナトリウム１．
８ｇを取り、撹拌しながら温度１８０℃で反応を行っ
た。６時間反応を行い、液クロで反応液を分析したとこ
ろ原料の５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に消費
されたのを確認した。水１００ｃｃに反応液を注入した
ところ不溶物分として５−イミダゾ−ル−１−イル−２
−ニトロアニリンが析出した。濾過することにより粗生
物として５−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニ
リンが５．０２ｇ、収率８５％、液クロ純度９５．５％
で得られた。以下に液クロの分析条件を示す。 アセトニトリル：０．５％リン酸二水素カリウム＝４０
０：６００、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ．、カラム温度
４０℃
【００１１】実施例２ １００ｍｌのガラス製の四つ口フラスコに１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン４０ｇ、イミダゾール２
０．４ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン３４．６
ｇ、炭酸カリウム１６．６ｇを取り、撹拌しながら温度
１８０℃で反応を行った。７時間反応を行い、液クロで
反応液を分析したところ原料の５−クロロ−２−ニトロ
アニリンが完全に消費されたのを確認した。その後、水
１２０ｃｃに反応液を注入したところ不溶物分として５
−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニリンが析出
した。濾過することにより粗生物として５−イミダゾ−
ル−１−イル−２−ニトロアニリンが３２．６ｇ、収率
８０％、液クロ純度９７．３％で得られた。
チル−２−イミダゾリジノン４０ｇ、イミダゾール２
０．４ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン３４．６
ｇ、炭酸カリウム１６．６ｇを取り、撹拌しながら温度
１８０℃で反応を行った。７時間反応を行い、液クロで
反応液を分析したところ原料の５−クロロ−２−ニトロ
アニリンが完全に消費されたのを確認した。その後、水
１２０ｃｃに反応液を注入したところ不溶物分として５
−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニリンが析出
した。濾過することにより粗生物として５−イミダゾ−
ル−１−イル−２−ニトロアニリンが３２．６ｇ、収率
８０％、液クロ純度９７．３％で得られた。
【００１２】実施例３ ５０ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにＮ−メチル−２
−ピロリドン２０ｇ、イミダゾール４．０ｇ、５−クロ
ロ−２−ニトロアニリン５．０ｇを取り、撹拌しながら
温度１８０℃で反応を行った。６時間反応を行い、液ク
ロで反応液を分析したところ５−イミダゾール−１−イ
ル−２−ニトロアニリンが５８．５％、未反応の５−ク
ロロ−２−ニトロアニリンが３５．３％であった。
−ピロリドン２０ｇ、イミダゾール４．０ｇ、５−クロ
ロ−２−ニトロアニリン５．０ｇを取り、撹拌しながら
温度１８０℃で反応を行った。６時間反応を行い、液ク
ロで反応液を分析したところ５−イミダゾール−１−イ
ル−２−ニトロアニリンが５８．５％、未反応の５−ク
ロロ−２−ニトロアニリンが３５．３％であった。
【００１３】比較例１ １００ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６０ｍｌ、イミダゾール２７．２ｇ、
５−クロロ−２−ニトロアニリン １７．３ｇを取り、
撹拌しながら温度１６５℃で反応を行った。８時間反応
を行い、液クロで反応液を分析したところ副生物を伴い
５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンが３
８．５％、未反応の５−クロロ−２−ニトロアニリンが
４０．５％、副生物２０％であった。
チルホルムアミド６０ｍｌ、イミダゾール２７．２ｇ、
５−クロロ−２−ニトロアニリン １７．３ｇを取り、
撹拌しながら温度１６５℃で反応を行った。８時間反応
を行い、液クロで反応液を分析したところ副生物を伴い
５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンが３
８．５％、未反応の５−クロロ−２−ニトロアニリンが
４０．５％、副生物２０％であった。
【００１４】比較例２ ５０ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにイミダゾール１
０ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン ３ｇを取り、
撹拌しながら温度１８５℃で反応を行った。２０時間反
応を行い、液クロで反応液を分析したところ５−イミダ
ゾール−１−イル−２−ニトロアニリンが６５．５％、
未反応の５−クロロ−２−ニトロアニリンが３２％であ
った。
０ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン ３ｇを取り、
撹拌しながら温度１８５℃で反応を行った。２０時間反
応を行い、液クロで反応液を分析したところ５−イミダ
ゾール−１−イル−２−ニトロアニリンが６５．５％、
未反応の５−クロロ−２−ニトロアニリンが３２％であ
った。
【００１５】
【発明の効果】従来法に比べ、好収率でしかも副生物の
生成を抑制出来ることから反応粗生物の洗浄が簡便で効
率良く５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリ
ンを得ることが可能になった。
生成を抑制出来ることから反応粗生物の洗浄が簡便で効
率良く５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリ
ンを得ることが可能になった。
Claims (7)
- 【請求項１】イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロ
アニリンをヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒中に
て反応させることを特徴とする５−イミダゾール−１−
イル−２−ニトロアニリンの製造方法 - 【請求項２】イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロ
アニリンとをモル比１：１〜１０比で反応させる請求項
１記載の製造方法 - 【請求項３】ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒が
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノンである請求項１記載の製造方法 - 【請求項４】ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒の
使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの１〜３０
重量倍である請求項１記載の製造方法 - 【請求項５】反応温度が１００〜２１０℃である請求項
１記載の製造方法 - 【請求項６】イミダゾ−ルと５−ハロゲノ−２−ニトロ
アニリンとの反応を塩基の存在下に行う請求項１記載の
製造方法 - 【請求項７】塩基の使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロ
アニリンのモル量に対して０．１〜５モル当量である請
求項６記載の製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22909994A JP3698326B2 (ja) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | ５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22909994A JP3698326B2 (ja) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | ５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0867673A true JPH0867673A (ja) | 1996-03-12 |
| JP3698326B2 JP3698326B2 (ja) | 2005-09-21 |
Family
ID=16886740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22909994A Expired - Fee Related JP3698326B2 (ja) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | ５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3698326B2 (ja) |
-
1994
- 1994-08-31 JP JP22909994A patent/JP3698326B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3698326B2 (ja) | 2005-09-21 |
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