BRPI0611924A2 - processo de sìntese da 5-(metil-1 h-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenomina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE SìNTESE DA 5-(METIL-1 H-IMIDAZOL-1 -IL)-3-(TRIFLUOROMETIL)-BENZENOMINA. A presente invenção refere-se a um eficiente, seguro e económi- co modo de se preparar a 5-(4-metil-1 H-imidazolill )-3-(trifluorometil)- benzenamina que é um intermediário para a preparação das pirimidinil aminobenzamidas substituidas de acordo com a Fórmula (II).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE SÍNTESE DA 5-(METIL-1H-IMIDAZOL-1-IL)-3-(TRIFLUOROMETIL)-BENZENOMINA".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.
A presente invenção refere-se a um eficiente, seguro e econômi-co modo de se preparar a 5 - (4 - metil - 1H - imidazol-1-il) - 3 - (trifluorome-til) - benzenamina de acordo com a seguinte Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
O composto de acordo com a Fórmula (I) é um intermediário napreparação das pirimidinilaminobenzamidas substituídas de acordo com aFórmula (II):
<formula>formula see original document page 2</formula>
Os compostos de acordo com a Fórmula (II) foram descritos porW. Breitenstein et al., na WO 04/005281 A1, a descrição da qual é aqui in-corporada pela referência. Esses compostos foram mostrados como sendoinibidores de uma ou mais tirosinas quinases, tais como c-Abl, Bcr-Abl, osreceptores de tirosinas quinases PDGF-R, Flt3, VEGF-R1 EGF-R e o c-Kit.
Desse modo, os compostos de acordo com a Fórmula (II) podem ser usadospara o tratamento de certas doenças neoplásicas, como a leucemia.
A síntese anterior do composto (I) envolve uma via de síntese de4 etapas que começa com uma reação de substituição aromática do com-posto (llla), 4 - metil - 1H - imidazol, com o composto (IV), que necessita doemprego de alta energia (1509 C) (Esquema 1).
<formula>formula see original document page 3</formula>
Além disso, a transformação do composto (VI) no composto (VII)por meio do rearranjo de Curtius utiliza um reagente perigoso, a difenilfosfo-rilazida. Esta reação produz rendimentos de produto e qualidade inconsis-tentes. Além disso, é difícil a remoção do subproduto ácido difenil fosfóricoproduzido. O produto carbamato (VII) necessita ser purificado por cromato-grafia, que é uma operação comercial orenosa e demorada .
É um objetivo da presente invenção fornecer processos alterna-tivos para produzir o composto de acordo com a Fórmula (I) eficientemente ecom altos rendimentos.
É um objetivo adicional da presente invenção produzir o com-posto (I) a partir de materiais iniciais e reagentes de baixo custo.
É ainda um objetivo adicional da presente invenção fornecer umprocesso para produzir o composto de acordo com a Fórmula (I) utilizandoreagentes mais seguros.
A presente invenção supera os problemas da reação mostradano Esquema 1, acima.
SUMÁRIO DA INVENÇÃOA presente invenção fornece novos processos de síntese para aprodução da 5 - (4 - metil - 1H - imidazol-1-il) - 3 - (trifluorometil) - benzena-mina de acordo com a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
O composto de acordo com a Fórmula (I) é um intermediário dapreparação das pirimidinilaminobenzamidas, substituído de acordo com aFórmula (II) que foram descritos por W. Breitenstein at al, na WO 04/005281,publicado no dia 15 de janeiro de 2004, a descrição do qual aqui incorporadapela referência. Um composto preferível de acordo com a Fórmula (II) é a 4
- metil - 3 - [[4 - (3 - piridinil) - 2 - pirimidinil] amino] - N - [5 - (4 - metil - 1H
- imidazolil -1) - 3 -(trifluorometil) fenil] benzamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO.
O esquema de reação geral de acordo com a invenção pode serilustrado nas seguintes modalidades:
Em uma primeira modalidade, a presente invenção fornece oprocesso geral para produzir o composto (I) como se segue:
<formula>formula see original document page 4</formula>
A Etapa A envolve uma base e uma substituição aromática nu-cleofílica para a síntese do 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (III). A Etapa B é uma redução que leva ao composto (I).
A base pode ser selecionada de um alcóxido, um hidreto, umcarbonato ou um fosfato. Preferivelmente a base é um alcóxido de potássio,alcóxido de sódio, hidreto de sódio, carbonato de potássio ou fosfato de po-tássio. O solvente usado na Etapa A é selecionado de N1N -dimetilformamida(DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), ou 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) oumisturas dos mesmos.
Uma segunda modalidade envolve a ligação do dinitrobenzotri-fluoreto com o 4-metil-1H-imidazol seguido por uma reação de hidrogenação.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Adicionalmente, uma terceira modalidade envolve uma nova e-tapa de cada um dos processos descritos acima que envolve opcionalmentea transformação do composto (III) em um sal de acordo com a Fórmula (IV),por razões de purificação, tal como ilustrado pelo esquema seguinte:
Esquema 7.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Aqui uma solução do composto (III) é tratada com um ácido, ouuma solução do mesmo em água ou em um solvente orgânico, seguido peloisolamento do sal (IV), por exemplo, por filtração.O composto (III) pode então ser obtido tratando-se o sal (IV) comuma base, preferivelmente com a solução de hidróxido de sódio aquosa, eisolando a base livre (III) por extração ou cristalização.
A reação de união funciona em vários solventes apróticos pola-res comuns, incluindo o dimetil sulfóxido (DMSO)1 DMF1 diglima, THF1 NMPe DMA.
Foi encontrado, de acordo com a presente invenção, que a rea-ção de ligação do metilimidazol com o dinitrobenzotrifluoreto trabalha melhorem DMA como sendo o solvente, em uma temperatura na faixa de 809C a1509C, preferivelmente de 90-C a 140QC. Quando K2CO3 ou outras basesestão presentes, a decomposição acontece bastante rápido. Como a misturada reação não é estável, a temperatura e o tempo de reação devem ser re-duzidos tanto quanto possível. Um ciclo mais rápido de aquecimento e res-friamento ou intervalos de tempo de reação mais curtos, por exemplo, usan-do microondas ou por uma capacidade de troca térmica adicional em reato-res à batelada ou usando equipamento para reação contínua que levarão amenor decomposição e a uma reação mais limpa.
O K3PO4 tem um desempenho semelhante em comparação como K2CO3, mas a reação é mais rápida no segundo caso. Um rendimento bru-to de >40 % pode ser obtido de acordo com o procedimento aqui descrito.
A redução do intermediário nitroimidazol, composto (III), podeser realizada usando o gás hidrogênio ou agentes de transferência de hidro-gênio tal como o ácido fórmico ou o formato de amônio, na presença de ca-talisadores comuns suportados de um metal de transição do Grupo VIII, talcomo paládio, platina, níquel ou qualquer combinação. O metal é incorpora-do no suporte em uma quantidade de 0,1 a 20 por cento em peso, baseadono peso total do metal e do suporte. Uma combinação de catalisadores tam-bém pode ser usada. Está dentro dos limites da presente invenção que ocatalisador também possa incluir um promotor ou um co-promotor. O pro-cesso de redução preferível, a hidrogenação, usa o gás de hidrogênio e ocatalisador de paládio. A hidrogenação é normalmente realizada em umapressão de hidrogênio variando de 100 a 2000 KPa (1 bar a 20 bar), preferi-velmente de 500 a 1000 KPa (5 bar a 10 bar). O produto bruto também podeser isolado como sal de cloridrato. A purificação final é realizada pela crista-lização da base livre, que é o composto (I).
Os exemplos seguintes ilustram mais particularmente a presenteinvenção, mas não limitam a invenção sob nenhum aspecto.
EXEMPLO 1
Em um reator de 200 L, são colocados 9 quilogramas de dinitro-benzotrifluoreto, 5,3 quilogramas de carbonato de potássio e 84,6 quilogra-mas de DMA. Depois de 10 minutos, agitando para uma boa mistura (produ-to da cor vermelho escuro), são carregados 3,8 quilogramas de 4-metil-1H-imidazol e a mistura é aquecida sob agitação a 95 cC durante 15 a 20 horasaté que a análise não mostre mais nenhum material inicial. A mistura mar-rom avermelhado escuro é resfriada a 309C, vazada em água sob boa agita-ção, filtrada e lavada com a água, para produzir em torno de 5 quilogramasdo produto bruto, como um sólido úmido marrom escuro. A análise mostra1:9 dos isômeros errados. Esse sólido é tratado com cicloexano e carvãovegetal sob aquecimento, então a mistura é clarificada, a torta é lavada comcicloexano quente. Os filtrados combinados são esfriados à temperaturaambiente e precipita um sólido bege. Rendimento esperado: 2,6 a 3,6 quilo-gramas; de 25 % a 35 %.
EXEMPLO 2
Hidroqenação usando catalisador de Pd/C.
34,4 g do nitro intermediário (III), preparado de acordo com oExemplo 1; 1,72 g Pd/C a 5 % e 217 ml de metanol foram carregados em umreator de hidrogenação. Depois de inercialização habitual, a hidrogenaçãofoi realizada em uma temperatura de 70QC a 75SC a uma pressão de 420 a750 KPa (4,2 bar a 7,5 bar) durante 2 horas. Seguindo a terminação da rea-ção por cromatografia a gás, o catalisador foi extraído por filtração e depoisenxaguado com o metanol. Os filtrados foram combinados e a maior partedo solvente foi destilada sob vácuo. 174 ml de metanol e 526 mL de acetonaforam acrescentados ao resíduo sólido. Depois da adição de 17 g de ácidoclorídrico aquoso, o sal de cloridrato foi separado por precipitação. A sus-pensão foi resfriada de -10 gC a -5 0C e agitada durante 30 minutos. Então osal foi filtrado e lavado com 58 ml_ da acetona. 319 mL do metanol foramacrescentados ao sal de cloridrato molhado e a suspensão foi aquecida de58 gC a 62 eC. Depois da adição de 18 g do bicarbonato de sódio e 756 g deágua, a solução é filtrada e resfriada de 3 gC a 7 gC. O produto cristalizado,composto (I), foi filtrado, lavado com a água e seco sob vácuo de 60 gC a 750C (rendimento: 19,1 g, 62 % do teórico, pureza >99 %).
EXEMPLO 3.
O seguinte exemplo envolve um processo de hidrogenação queusa o catalisador de Níquel de Raney. O intermediário nitro (III) (7,5 quilo-gramas), Níquel de Raney (0,375 quilogramas) e metanol (32,5 quilogramas)são carregados e purgados com nitrogênio e vácuo várias vezes e depoiscom hidrogênio mais vácuo por 3 vezes. A pressão é ajustada a 400KPa(4bar) e depois aquecida a 70 gC. A pressão é mantida em 400KPa (4 bar) atéque mais nenhum hidrogênio seja consumido; seguindo-se de agitação nes-sa temperatura por 2 horas adicionais. A pressão e a amostra são liberadaspela válvula de fundo. Se a reação não estiver completada pelo resultado daanálise, reaqueça a 70 gC sob pressão de gás hidrogênio de 400KPa (4 bar)e agite por outra hora. Se a reação estiver completa, clarifique a mistura dareação através de um filtro de cartucho. O solvente é retirado por destilaçãoa vácuo (máximo 60 gC) e acrescentado ao resíduo tolueno (44 kg) e aceto-na (121 kg). Por cima desta mistura o ácido clorídrico (3,7 kg) é acrescenta-do gota a gota. O sólido branco é centrifugado e lavado com acetona. O só-lido é dissolvido em metanol (55 kg) a 60 gC, e a essa solução uma outra debicarbonato de sódio (3,95 kg) em água (165 kg) é acrescentada mantendoa temperatura abaixo de 60 gC. 0,7 kg de carvão são acrescentados e a mis-tura é agitada a 60 gC durante uma hora. Depois é clarificado e resfriado en-tre 15 gC e 20 gC. Depois de agitação durante uma hora nesta temperatura,a mistura é centrifugada e lavada duas vezes com a água. O sólido é secoaté que o conteúdo de água esteja abaixo de 0,5 %. A quantidade esperadaé de 5,5 kg (rendimento de 82,5 %).
Claims (10)
1. Processo de preparar 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina (I), compreendendo as etapas de:a) reação, em uma reação de ligação, o composto<formula>formula see original document page 9</formula>com o 4-metil-1H-imidazol (IIIa) para preparar o 4 -metil-1-(3-nitro—5—trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol(lll); eb) redução do produto 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - trifluorometil- fenil) - 1H - imidazol para produzir o composto de acordo com a Fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a Etapa a)é realizada em uma temperatura na faixa de 80 -Ca 150 QC.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a Etapa a)é realizada em uma temperatura na faixa de 90 sC a 140 qC .
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a Etapada reação de redução b) envolve o uso de catalisadores com metais do Gru-po VIII, gás de hidrogênio ou agentes de transferência de hidrogênio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o catalisa-dor é paládio, platina ou níquel de Raney ou combinações dos mesmos.
6. Processo de preparação da 5 - (4 - metil -1H - imidazol-1-il) -- 3 - (trifluorometil) - benzenamina (1), compreendendo as etapas de:a) reagir em uma base adequada usando um solvente adequa-do, o composto:com 4 - metil - 1H - imidazol para preparar o 4 - metil - 1 - (3 -nitro - 5 - trifluorometil - fenil) -1H - imidazol (III); eb) hidrogenação do produto resultante 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (III) com o gás de hidrogênio e um catalisa-dor conveniente usando um solvente adequado para produzir o composto deacordo com a Fórmula (I).
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a base éum alcóxido, um hidreto, um carbonato ou um fosfato.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 6, em que a E-tapa a) utiliza um solvente aprótico polar selecionado de dimetil sulfóxido(DMSO), dimetilformamida (DMF)1 diglima, THF1 N - metil pirrolidona (NMP)e dimetilacetamida (DMA).
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que são usa-das microondas.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que um ciclomais rápido de aquecimento e resfriamento é conseguido por uma capacida-de de troca térmica adicional em reatores em batelada ou usando equipa-mento para reação contínua para obter uma seletividade mais elevada.
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