CN117945991A - 一种新型的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法 - Google Patents

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张帆
戎强
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
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Abstract

本发明公开了一种新型的3‑氯‑2‑肼基吡啶的合成方法，以2,3‑二氯吡啶为起始原料，无机碱作缚酸剂，与水合肼反应生成目标产物3‑氯‑2‑肼基吡啶；该方法无机碱廉价易得，大幅降低水合肼用量，反应转化率高、选择性好，收率可达96％以上，产品GC纯度可达99.5％以上；同时，本发明方法安全性高，对设备要求简单，反应后处理简易，利于反应规模的放大。

Description

一种新型的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，属于农药中间体制备领域。
背景技术
3-氯-2-肼基吡啶是具有杀虫活性双酰胺类化合物、噻二唑乙腈类化合物、三氟甲基萘满酮类化合物、噁唑吡啶酮类化合物合成的重要中间体，在农业、医疗等多领域需求量巨大。其中，双酰胺类化合物氯虫苯甲酰胺是美国杜邦公司开发的一种高效的新型鱼尼丁受体杀虫剂，对鳞翅目昆虫有着良好的毒理性质，使受体过度释放钙离子，导致昆虫死亡，同时对哺乳动物毒性极低，全球范围广泛使用。3-氯-2-肼基吡啶作为氯虫苯甲酰胺关键中间体，年需求量日益增加。所以开发一种简单经济的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，有着重要的社会和经济效益。
目前，现有的一些3-氯-2-肼基吡啶的制备方法主要有：
发明专利CN111333613A、CN110684012A、CN108047247A中，皆是2,3-二氯吡啶为原料和10-20倍的水合肼在乙醇中回流反应20-40h制备3-氯-2-肼基吡啶，该方法水合肼用量大，反应时间长，能耗大，成本高，原子经济效益低。
发明专利CN107778225A中，以2,3,6-三氯吡啶为起始原料，DMAc作溶剂，原料和水合肼在溶剂中回流反应10h得到2-肼基-3，6-二氯吡啶；中间体于氢化釜通入氢气，加入催化剂雷尼镍或Pd/C高温生成3-氯-2-肼基吡啶。该方法所需要的水合肼要求至少五倍量，还需昂贵的Pd/C和雷尼镍进行催化反应，且需要至少三种以上溶剂的切换使用，通氢气还原还需反应釜的更换，整个反应过程操作繁琐，成本高昂。
发明专利CN114057631A中，以3-氯吡啶为起始原料，硫酸二烷酯作溶剂，二价锰或二价铜作催化剂，以浓硫酸或发烟硫酸作磺化试剂进行磺化，140℃下回流反应12h生成中间体3-氯-2-吡啶基磺酸；中间体又以甲苯作溶剂，加入水合肼回流10-26h生产目标产物3-氯-2-肼基吡啶。该方法投料物种多，反应时间长，涉及多种溶剂的切换使用，水合肼大大过量，原子经济效益低，不利于环境友好。
发明专利CN115385853A中，起始原料为2,3-二氯吡啶，175-180℃下，熔融态的2,3-二氯吡啶和50-90％水合肼在微通道反应器中进行反应，生成3-氯-2-肼基吡啶；该反应反应釜内压力需达到1.3-1.6MPa；反应温度较高，水合肼分解生成氢气具有一定危险性，全程需要氮气保护；高温条件对设备要求较高，水合肼用量为原料的2.2-2.8倍，过量的水合肼不易回收，资源浪费。
发明内容
综上的一些合成方法，或多或少有着一些不足，例如反应温度高，水合肼用量大，反应时间长，危险系数高等不同的缺陷。本发明致力于开发一种新型的3-氯-2-肼基吡啶合成方法，该方法利用无机碱作添加剂，具有操作步骤简单、大幅降低水合肼用量、反应温度较低、后处理简单的优势，同时产物收率96％以上，产品纯度99％以上。
本发明的技术方案如下：
一种3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，所述方法如下：
在反应器中加入无机碱、反应溶剂、水合肼，搅拌混合均匀，再加入原料2,3-二氯吡啶，密封反应器，升温至80～140℃反应6～24h，之后反应液经后处理，得到产物3-氯-2-肼基吡啶；
其中，
原料2,3-二氯吡啶的结构式如式(I)所示；产物3-氯-2-肼基吡啶的结构式如式(II)所示；
无机碱为MaXb，M表示Na、K、Ca或Mg，X表示O、OH、CO3或PO4，a＝1～3，b＝1～2；无机碱也可以是氨水；优选无机碱为CaO、Ca(OH)2或氨水；
原料2,3-二氯吡啶与无机碱的摩尔比为1：1～3；进一步，当无机碱为CaO或Ca(OH)2时，优选原料2,3-二氯吡啶与无机碱的摩尔比为1：1.5；当无机碱为氨水时，优选原料2,3-二氯吡啶与无机碱的摩尔比为1：2；
原料2,3-二氯吡啶与水合肼的摩尔比为1：1～3，优选1：1.5；
反应溶剂选自正丁醇、甲苯、二甲苯、正己烷、氯苯、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯乙烷、水中的一种或多种，优选正丁醇；并且，当无机碱为氨水时，可以不使用反应溶剂；
优选原料2,3-二氯吡啶与反应溶剂的质量比为1：3；
优选反应温度120～130℃；优选反应时间6～12h，更优选10～12h；
可通过GC检测原料2,3-二氯吡啶含量＜0.1％判断反应结束；
具体后处理的方法如下：反应结束后，在反应液中加入萃取溶剂(以溶解反应混合物中的产物)，过滤(以除去难溶盐)，滤液用水洗涤，分液收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到产物3-氯-2-肼基吡啶；
后处理过程中使用的萃取溶剂为二氯甲烷，优选反应溶剂与萃取溶剂的体积比为1：30；减压蒸干过程中收集的二氯甲烷可循环套用。
本发明的有益效果在于：
本发明以2,3-二氯吡啶为起始原料，无机碱作缚酸剂，与水合肼反应生成目标产物3-氯-2-肼基吡啶。该方法无机碱廉价易得，降低了水合肼用量，反应转化率高、选择性好，收率可达96％以上，产品GC纯度可达99.5％以上。同时，本发明方法安全性高，对设备要求简单，反应后处理简易，利于反应规模的放大。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中使用的水合肼为质量分数80％水溶液的形式；氨水的质量分数为25％。
实施例1，以氧化钙作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料210mg氧化钙、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到346mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率96％。
产物3-氯-2-肼基吡啶的表征数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07-8.02(m,1H),7.60(s,1H),7.59-7.55(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.21(s,2H)。
实施例2，以氢氧化钙作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料278mg氢氧化钙、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到342mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率95％。
实施例3，以氨水作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料255mg氨水(25％)、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到338mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率94％。
实施例4，以磷酸钾作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料795mg磷酸钾、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到342mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率95％。
实施例5，以碳酸钠作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料397mg碳酸钠、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到343mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率95％。
实施例6，以碳酸钙作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料375mg碳酸钙、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到343mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率95％。
实施例7，以碳酸钾作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料517mg碳酸钾、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到346mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率96％。
实施例8，以氢氧化钠作碱，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料150mg氢氧化钠、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到330mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率92％。
实施例9，无碱条件下3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)和370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到234mg3-氯-2-肼基吡啶，收率为65％。
实施例10，氯苯作溶剂，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料210mg氧化钙、1mL氯苯、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到198mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率为55％。
实施例11，水作溶剂，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料210mg氧化钙、1mL水、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到173mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率48％。
实施例12，二氧六环作溶剂，3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料210mg氧化钙、1mL二氧六环、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到256mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率为71％。
实施例13，80℃条件下3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料210mg氧化钙、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于80℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到263mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率73％。
实施例14，反应8h条件下3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料210mg氧化钙、1mL正丁醇、391mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应8h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到300mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率85％。
实施例15，改变水合肼用量条件下3-氯-2-肼基吡啶的合成
在反应管中投料210mg氧化钙、1mL正丁醇、313mg水合肼(80％)，搅拌混合均匀。再加入370mg2,3-二氯吡啶，密封后将反应管置于130℃油浴反应，反应12h。反应结束加入30mL二氯甲烷。过滤，加30mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，得到322mg 3-氯-2-肼基吡啶，收率90％。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，所述方法如下：
在反应器中加入无机碱、反应溶剂、水合肼，搅拌混合均匀，再加入原料2,3-二氯吡啶，密封反应器，升温至80～140℃反应6～24h，之后反应液经后处理，得到产物3-氯-2-肼基吡啶；
其中，
无机碱为MaXb，M表示Na、K、Ca或Mg，X表示O、OH、CO3或PO4，a＝1～3，b＝1～2；或者，无机碱为氨水。
2.如权利要求1所述的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，无机碱为CaO、Ca(OH)2或氨水。
3.如权利要求1所述的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，原料2,3-二氯吡啶与无机碱的摩尔比为1：1～3。
4.如权利要求1所述的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，原料2,3-二氯吡啶与水合肼的摩尔比为1：1～3。
5.如权利要求1所述的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，反应溶剂选自正丁醇、甲苯、二甲苯、正己烷、氯苯、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯乙烷、水中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，反应溶剂为正丁醇；或者，当无机碱为氨水时，不使用反应溶剂。
7.如权利要求1所述的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，反应温度120～130℃，反应时间6～12h。
8.如权利要求1所述的3-氯-2-肼基吡啶的合成方法，其特征在于，后处理的方法如下：反应结束后，在反应液中加入萃取溶剂，过滤，滤液用水洗涤，分液收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到产物3-氯-2-肼基吡啶；
后处理过程中使用的萃取溶剂为二氯甲烷。
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