CH515906A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate

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CH515906A CH1260771A CH1260771A CH515906A CH 515906 A CH515906 A CH 515906A CH 1260771 A CH1260771 A CH 1260771A CH 1260771 A CH1260771 A CH 1260771A CH 515906 A CH515906 A CH 515906A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   (4aRS,5SR,9bRS) - 1,3 ,4,4a,5,9b - Hexahydro- 5-       phenyi-2H-indeno[ 1, 2-c]pyridine    der Formel I, worin
R1 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere
Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom,
Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureaddi tionssalze.



   Verbindungen mit dem in Formel   XIII    wiedergege benen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die   Kohlefn-    stoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den   Asymme-       triezentren    unterscheiden.



   Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R.   5.   



   Cahn, C. K. Ingold und V. Prelog; Angewandte Chemie
78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der Wasserstoffatome    a-Reihe:      (4aRS,5SR,9bSR)    4a/9b trans 4a/5 trans ss-Reihe: (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans   y-Reihe:      (4aRS,5RS,9bRS)    4a/9b cis 4a/5 cis
Erfindungsgemäss gelangt man zu den   (4aRS,5SR,-   
9bRS)-Verbindungen der   Formel    I, indem man eine  (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindung der Formel I im alkalischen Medium erhitzt, und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.



   (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindungen der Formel I werden als Ausgangsprodukte in dem erfindungsgemässen Verfahren benötigt. Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man a) entweder Verbindungen der Formel II oder IIa, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, oder deren Gemische oder Verbindungen der Formel III, worin R2 und R1 obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der Formel 1 reduziert, oder b) Verbindungen der Formel Ia, worin R1 und   R2    obige Bedeutung besitzen, mit einem Chlorameisensäureester der Formel IV, worin R4 eine niedere Alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu Urethanen umsetzt und diese Urethane durch saure Hydrolyse in die Verbindungen der Formel I überführt.



   Verbindungen der Formel   Ia    können z. B. erhalten werden, indem man entweder Verbindungen der Formel   lib    oder IIc, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, oder Verbindungen der Formel IIIa, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, wie unter Verfahren a) beschrieben, reduziert.



   Verbindungen der Formel   Imid,    IIe oder IIIb, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und   R3    für Wasserstoff oder Methyl steht, können z.B. folgendermassen erhalten werden:
Man setzt   Isonicotinsäureester    der Formel VI mit Verbindungen der Formel V, worin X Chlor oder Brom bedeutet, zu den   PyridiniumhÅalogeniden    der Formel   VII,    worin X obige Bedeutung besitzt, um, z. B.



  durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, wie   Methanol.    Durch Reduktion z. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der Formel   VII    die Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VIII.



   Diese werden mit der Magnesiumverbindung der Formel IX, worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, umgesetzt; man gelangt dann durch Hydrolyse der entstandenen Produkte zu den Verbindungen der Formel X, worin R1 obige Bedeutung besitzt. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zur freien Carbonsäure, Herstellung des Säurechlorids, z. B. mittels Thionylchlorid, und   Cyclisierung    mit Hilfe von   Friede1-Crafts-KataWsatoren,    wie z.B. wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der Formel XIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umgesetzt.



   Ketone der   Formel Xib,    worin R1 obige Bedeutung besitzt, können aus Ketonen der Formel XIa erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel XIa mit einem   Chiorameisensäureester    der Formel IV zu   Urethanen umsetzt und diese Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel XIb überführt.



   Die Ketone der allgemeinen Formel   XI,    worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, werden durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel   XII,    worin R2 und X obige Bedeutung besitzen, und anschliessende Hydrolyse der Komplexe in Verbindungen der Formel IIIb übergeführt. Aus den Hydroxyverbindungen der Formel IIIb kann man dann, z. B. durch Behandeln mit starken Säuren oder Säurehalogeniden, Wasser abspalten und so die Verbindungen der Formeln IId und IIe oder deren Gemische erhalten.



   Die durch R1 und R2 symbolisierten niederen Alkyl-, bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenödem-Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Weiters zeigen die Verbindungen auch antiphlogistische Wirkung (Carrageen-Ödem und traumatisches Ödem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw.



  Exsudationshemmer eingesetzt werden. Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behande'lnden Zustandes.



  Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 50 mg der Verbindungen der Formel   Ia    neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1     (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-
5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin   
10 g   (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-       phenyl-2Hnindenq[l,2 < ]pyridin-hydrochlorid (Herstek    lung siehe Beispiel 2) werden mit einer Lösung von 80 g Kaliumhydroxid in 200 ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man auf 1000 ml Wasser, schüttelt zweimal mit Äther aus, wäscht die   Ätherlösung    mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über   Magnesfumsulfat    ein. Das zurückbleibende Öl wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf   (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5-9b-      Hexahydro-5 -phenyl 2H- indeno 1:1,2 - -dJ pyridin - hydro-    chlorid kristallisiert.

  Es schmilzt nach Kristallisation aus Isopropanol bei   287-289     C unter Zersetzung.



   Beispiel 2    (4aRS,5RS,9bRS)-1 ,3,4,4a,5,9I > Hexahydro-   
5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin  (Ausgangsprodukt für Beispiel 1)
Die Verbindung kann nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
A) Zur Lösung von 15 g Chlorameisensäureäthylester in 60   ml    Benzol tropft man während 1/2 Stunde bei   7e750C    die Lösung von 12 g (4aRS,5RS,9bRS)   1,3 ,4,4a,5 ,9b - Hexahydro-2-methyl-5 -phenyl-2H-indeno-      [1,2-c]pyridin    in 120 ml abs. Benzol. Dann kocht man 21/2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert etwas ausgeschiedenes   (4aRS,SRS,9bRS) - 1,3,4,4a,5,9b -    Hexa    hydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[ 1, 2c1pyridin.hydr    chlorid ab und dampft das Filtrat ein.

  Das zurückbleibende ölige, rohe (4aRS,5RS,9bRS)-2-Äthoxycarbonyl    1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyt-2H-indeno[1,2-c]pyri-    din wird mit einer Mischung von 75 ml Eisessig und 75 ml konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluss gekocht.



  Dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in wenig Isopropanol und versetzt mit Äther, worauf das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Es wird aus Isopropanol/   Ather    umkristallisiert und schmilzt dann bei   23W232     C unter Zersetzung.



   Das Ausgangsmaterial kann nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
Verfahren 1:
Die Lösung von 30 g 2-Methyl-5-phenyl-1,3,4,9b   tetrahydroW2H-indeno[1,2-c]pyridin    in 200   mi    Eisessig wird 20 Stunden bei 400 C mit Platinoxid-Katalysator und Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 5 atü geschüttelt. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Die zurückbleibende Base wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem
Chlorwasserstoff versetzt, worauf (4aRS,5RS,9bRS)    1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno       [1,2-c]pyridin-hydrochllorid    kristallisiert. 

  Smp. nach Umkristallisation aus Isopropanol   270-2720    C (Zers.).



   Verfahren   ll:   
Die Lösung von 20 g 2-Methyl-5-phenyl-1,3,4,9b   tetrahydro-2H-ideno[ 1,2-cyridin    und 8,0 g Malonsäure in 100 ml Methanol wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann auf   0     C abgekühlt, worauf 2-Methyl  5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-indeno[1,2-c]pyridin- hydrogenmalonat kristallisiert. Es schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei   163-165     C (Zers.).



   Die Lösung von 10 g 2-Methyl-5-phenyl-1,2,3,4   tetrahydro-5H-indeno[1 1 ,2-c]pyridin-hydrogenmalonat in    100 ml Eisessig wird mit 0,5 g Platinoxid und Wasserstoff bei Normaldruck geschüttelt. Wenn die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist (nach etwa 24 Std.), wird, wie in Verfahren I beschrieben, weiter aufgearbeitet. Man erhält   (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexa-    hydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[   1,      2c]pyridin-hydro-    chlorid vom Smp.   270-272     C   (Zers.).   



   Verfahren   111:   
In die Lösung von 5,0 g (4aRS,5SR,9bSR)   1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro-2-methy1-5 -penyl-5 (2H)indeno-      [1,2-c]pyridinol    in 70 ml abs.   Ather    und 150   ml    flüssigem Ammoniak werden während 1 Stunde 3,6 g Natrium in kleinen Portionen eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa   -350    C gehalten wird. Man rührt dann noch 3 Stunden ohne weitere Kühlung, trägt Eis ein, trennt die   Ätherschicht    ab, wäscht sie mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Ma   gnesiumsulfat    ein. Das zurückbleibende Ö1 ist ein Isomerengemisch der (4aRS,5RS,9bRS)- und der (4aRS,   5SR,9bRS)-Verbindung,    wobei die erstere überwiegt.

  Es wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird reines (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-   indeno[l,2-c]pyrid3n-hydrochlbrid    vom Smp. 270 bis 2720 C (Zers.) erhalten.



   B) Die Lösung von 5,0 g 5-Phenyl-1,3,4,9b-tetra- hydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid in 100 ml Eisessig wird bei einem Anfangsdruck von 6 atü mit Platinoxid und Wasserstoff geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist (etwa 24 Stunden).



  Dann   filtriert    man den Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und kristallisiert das zurückbleibende (4aRS,   5RS,9bRS)    -1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl - 2Hindeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid zweimal aus Isopro   panot/Äther    um. Smp.   230-232     C (Zers.).



   C) In die Lösung von 5,0 g (4aRS,5SR,9bSR)1,3,4,4a,5,9b-   Hexahydro-5-phenyl-5(2H)-indeno[1,2-c]    pyridinol in 70 ml Äther und 150 ml flüssigem Ammoniak werden bei   -35     C während 1 Stunde 3,6 g Natrium in kleinen Portionen eingetragen. Dann rührt man noch 4 Stunden ohne weitere Kühlung, trägt Eis ein, trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Das zurückbleibende Öl wird im Kugelrohr bei einer Badtemperatur von 1500 C bei 0,05 Torr destilliert.

 

  Das fast farblose, zähe Destillat ist ein   Isomerengemisch    von (4aR5,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5 - phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin und (4aRS,5SR,9bRS)   1,3,4,4a,5,9b - Hexahydro - 5- -phenyl- 2H - indeno[1 ,2-c] -    pyridin.   Isomerenverhältnis    nach NMR und   Gaschro-    matogramm 7:3.
EMI3.1     
  
EMI4.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bRSY 1 ,3,4,4a,5,9b - Hexahydro - 5 - phenyl - 2H - indeno[ 1 ,2c]- pyridine der allgemeinen Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindung der Formel I in alkalischem Medium erhitzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
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