Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin RJ für eine niedere Alkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methyfthio oder niederes Alkyl monosubstituirte Arylgruppe und R2 und R3 je für Wasserstoff oer eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin Rt, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, umsetzt.
Beispielsweise löst man die Verbindung der Formel II und eine Verbindung der Formel III in Äthanol und erhitzt ea. 2 Stunden auf 80". Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säu- readditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I sind neu, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken in verschiedenenVersuchsanordnungen an Maus und Katze aggressionshemmend. So hemmen sie die durch Fuss-Schock oder durch Isolation induzierte Aggression bei Mäusen und das Angriffsverhalten von Katzen nach intracerebraler Reizung mit elektrischem Strom. Die Spezifität dieser Wirkung geht daraus hervor, dass die Substanzen ihre aggressionshemmende Wirkung in Dosen entfalten, bei denen eine alS gemeine Dämpfung der zentralen Regulationen noch nicht nachweisbar ist. Im Unterschied zu bekannten psychotropen Substanzen zeigen die Verbindungen vor allem eine ausgeprägte Hemmwirkung auf offensive Aggression.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,20-1,0 mg/kg Rörpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,6 bis 100 mg der Verbindungen der FormelI neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
In einem mittleren Dosenbereich zeigen sie auch antriebshemmende Eigenschaften, wie der Versuch der bedingten Fluchtreaktion der Ratte ergibt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 25 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Sie besitzen auch zentraldämpfende Wirkung wie durch Versuche an der Maus (Lokomotionshemmung, Drehstab-Test und Pentothalpotenzierung) gezeigt wurde.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 2,0 bis 35 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Auf Grund ihrer aggressionshemmenden Eigenschaften können diese Verbindungen bei allen psychischen Krankheitsbildern Verwendung finden, bei welchen offene oder versteckte Aggression beteiligt ist. So wird eine Verwendung bei erworbenen oder angeborenen Störungen der Persönlichkeit, jedoch auch zur Verhütung und Behandlung von Geisteskrankheiten vorgesehen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II ist in Beispiel 1 beschrieben. Die Herstellung der übrigen Ausgangsvebindungen ist bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren durchführbar.
In den nachfolgende Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert
Beispiel 1
1,3 ,4,9b-Tetrahydro-5-methyl 2-(3-oxobutyl)-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 10,0 g 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl2H-indeno[1,2-c]pyridin und 4,54 g Methylvinylketon in 150 ml Athanol wird während zwei Stunden auf 80 erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand wieder in wenig Atha- nol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure.
Das anfallende Kristallisat wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert und liefert das reine 1,3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyi- 2-(3-oxobutyl)-2H-indeno[1,2-c] pyridinhydrochlorid vom Smp. 16 > 166 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl- 2H-indeno [1,2-c]pyridin kann folgendermassen erhalten werden: a) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5-dimethyl- 5(2H)-indeno [1 ,2-c]pyridinol
Eine Suspension von 32,2 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl 5(2H)-indeno [1 ,2-c]pyridinon in 300 ml abs. Äther wird bei -30 unter Rühren tropfenweise mit 100 ml einer 4,4oloigen ätherischen Lösung von Methyllithium versetzt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 3 Stunden bei -200, versetzt das Reak tionsgemisch unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 90 ml 20 /eiger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, einem kristallin anfallenden Rohprodukt, erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther reines 1,3 ,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5-dimethyl 5(2H)-indeno [1 ,2-c]pyridinol vom Smp. 132-134 .
b) 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl 211-indeno [1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 14 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5 dimethyl5(2H)-indeno [1,2-c]pyridinol in 200 ml 5N äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wird anschliessend zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man reines 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl 2H-indeno [1,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 203-205 (Zers.).
c) 2-Athoxycarbonyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 21 g 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl- 2H-indeno[1,2-c]pyridin in 90 ml abs. Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 68,8 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man erhitzt darauf während 4 Stunden zum Sieden und extrahiert anschliessend die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung zweimal mit Wasser und einmal mit 2N Salzsäure. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 2-Äthoxycarbonyl-1 ,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2II-indeno[1,2-c]pyridin Kp 143-1450/0,02 Torr.
d) 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl 2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 11,7 g 2-Äthoxycarbonyl-1 ,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin in 120 ml n-Butanol wird mit 12 g festem Kaliumhydroxid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung wiederholt mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und darauf eingedampft. Zur Überführung der so erhaltenen Rohbase in das Hydrochlorid löst man den Eindampfrückstand in Äthanol und versetzt mit der berechnetzen Menge äthanolischer Salzsäure. Man dampft die Lösung zur Trockne und kristallisiert zweimal aus Sitha- nol/Äther.
Das reine 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-5-methyl2H-indeno[l ,2-c]pyridin-hydrochlorid hat den Smp. 182-184 .
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 2 bis 4):
Beispiel 2
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2-(4,4-dimethyl-
3-oxopentyl)-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 193-1940 (Zers.).
Beispiel 3
2-(3-Cyclopentyl-3-oxopropyl)-1,3,4,9b- tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 196-1980 (Zers.).
Beispiel 4
2-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl)-1 ,3,4,9b- tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 194-196 (Zers.).
Beispiel5 1,3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2-(2-methyl-
3-oxobutyl)-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung vn 14,5 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl 2H-indeno [1,2-c]pyridin und 7,9 g Isopropenylmethylketon in 150 mi Äthanol wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend während 2 Stunden bei 800 belassen. Man dampft den Äthanol ab, nimmt den Rückstand in Benzol auf und filtriert durch eine Schicht Aluminiumoxid. Der nach dem Eindampfen der Benzollösung verbleibende Rückstand wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt.
Nach Umkristallisation des ausfallenden Rohhydrochlorids aus Athanol erhält man das Hydrochlorid der Titelsubstanz in reiner Form vom Smp. 180-182 (Zers.)
Beispiel 6
1,3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (3-oxopentyl)-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin
Analog wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Smp. 176-178 (Zers.).
Beispiel 7 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2-(5 -methyl 3-oxohexyl)-2H-indenol1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 18,0 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl- 2H-indeno [1,2-c]pyridin-hydrochlorid und 9,05g Triäthylamin in 150 mg Dimethylformamid wird unter Rühren bei einer Temperatur von 600 tropfenweise mit einer Lösung von 13,7 g Isobutylvinylketon in 30 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt noch während 20 Minuten bei derselben Temperatur weiterreagieren und verdünnt darauf mit 500 ml Benzol. Man extrahiert das Reaktionsgemisch wiederholt mit Wasser und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat.
Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werbleibende Rückstand wird in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und Ather versetzt. Das ausfallende Kristallisat wird nochmals aus Methanol/Äther umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids 184-186 (Zers.)
Analog wie in Beispiel 7 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 8 bis 10):
Beispiel 8
2-(3-p-Chlorphenyl-3-oxopropyl)-1,3,4,9b- tetrahydro-5-methyi-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Methanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und Ather versetzt.
Das so erhaltene Rohhydrochlorid wird durch Behandlung mit Kaliumkarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform in die freie Base überführt und diese durch zweimaliges Umkristallisieren aus Benzol/ Petroläther gereinigt. Smp. 96-990.
Beispiel 9
2-(3-p-Bromphenyl-3-oxopropyl)-1,3,4,9b- tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Isolierung wie in Beispiel 8.
Smp. 120-124 (aus Benzol/Petroläther).
Beispiel 10
1,3,4,9b-Tetrahydro-2-(3-p-methoxyphenyl-3- oxopropyl)-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Isolierung wie in Beispiel 8.
Smp. 95970 (aus Benzol/Petroläther).
EMI3.1