Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin 3 für eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methyfthio oder niederes Alkyl monosubstituierte Arylgruppe und R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel III, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, in neutralem oder schwach saurem Milieu in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion reagieren lässt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel III verläuft beispielsweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50 bis zur Siedetemperatur des Reak tion sgemisches. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein niederer Alkohol wie Äthanol verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I sind neu, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken in verschiedenen Versuchtsanordnungen an Maus und Katze aggressionshemmend.
So hemmen sie die durch Fuss-Schock oder durch Isolation induzierte Aggression bei Mäusen und das Angriffsverhalten von Katzen nach intracerebraler Reizung mit elektrischem Strom. Die Spezifität dieser Wirkung geht daraus hervor, dass die Substanzen ihre aggressionshemmende Wirkung in Dosen entfalten, bei denen eine allgemeine Dämpfung der zentralen Regulationen noch nicht nachweisbar ist Im Unterschied zu bekannten psychotropen Substanzen zeigen die Verbindungen vor allem eine ausgeprägte Hemmwirkung auf offensive Aggression.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,20-1,0 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,6 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
In einem mittleren Dosenbereich zeigen sie auch antriebshemmende Eigenschaften, wie der Versuch der bedingten Fluchtreaktion der Ratte ergibt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 25 mgikg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teils dosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Sie besitzen auch zentraldämpfende Wirkung wie durch Versuche an der Maus (Lokomotionshemmung, Drehstab-Test und Pentothalpotenzierung) gezeigt wurde.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 2,0 bis 35 mgíkg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer aggressionshemmenden Eigenschaften können diese Verbindungen bei allen psychischen Krankheitsbildern Verwendung finden, bei welchen offene oder versteckte Aggression beteiligt ist. So wird eine Venvendung bei erworbenen oder angeborenen Störungen der Persönlichkeit, jedoch auch zur Verhütung und Behandlung von Geisteskrankheiten vorgesehen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II ist in Beispiel 1 beschrieben. Die Herstellung der übrigen Ausgangsverbindungen ist bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren durchführbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
1 ,3,4,9b-Tetrahydrn-5-methyl-2-(3-oxo-3- phenqlpropyl) -2H-indeno ,2-cC]pyridin
Eine Suspension von 7,0 g 1,3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyl 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid, 4,9 g Acetophenon und 9,5 g Paraformaldehyd in 120 ml Äthanol wird unter Rühren während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das Reaktionsgemisch, dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Äthanol/Petrol- äther um. Smp. des Hydrochlorids 184-185 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3,4,9b-Tetrahydro -5-methyl 211-indeno[1,2-c]pyridin kann folgendermassen erhalten werden: a) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydw-2,5-dirnethyl 5(2H)-indeno[l ,2-c]pyridinol
Eine Suspension von 32,2 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl- 5(2H)-indeno[1 ,2-cjpyridinon in 30d ml abs. Ather wird bei -30" unter Rühren trop fenweise mit 100 ml einer 4,4%igen ätherischen Lösung von Methyllithium versetzt.
Nach Beendigung der Zugabe riihrt man 3 Stunden bei -20 , versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 90 ml 200ioiger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die vereinigten i2itllerextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, einem kristallin anfallenden Rohprodukt, erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther reines 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5-dimethyl- 5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol vom Smp. 132-134 .
b) 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl 2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 14 g 1 ,3,4,4a,9b-Hexahydro-2,5- dimethyl-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 200 ml 5N äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wird anschliessend zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man reines 1,3,4,9b-Tetra-hydro-2,5-dimethyl 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 203-205 (Zers.).
c) 2-Athoxycarbonyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 21 g 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl- 2H-indeno[1 ,2-cipyridin in 90 ml abs. Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 68,8 g Chlorameisensäureäthyiester versetzt. Man erhitzt darauf während 4 Stunden zum Sieden und extrahiert anschliessend die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung zweimal mit Wasser und einmal mit 2N Salzsäure. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 2-Athoxycarbonyl-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin Kp 143-145%0,02 Torr.
d) 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl 211-indeno [1 ,2-c]pyridin
Eine Lösung von 11,7 g 2-Athoxycarbonyl-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2- c]pyridin in 120 mol n-Butanol wird mit 12 g festem Kaliumhydroxid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung wiederholt mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und darauf eingedampft. Zur Überführung der so erhaltenen Rohbase in das Hydrochlorid löst man den Eindampfrückstand in Äthanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure.
Man dampft die Lösung zur Trockne und kristallisiert zweimal aus Athanol/j2ither. Das reine 1,3,4.9b-Tetrahydro-5-methyl2H-indeno [1,2-c]pyridin-hydrochlorid hat den Smp. 182-184 .
Beispiel 2
2-(3-p-Fluorph enyl-3-oxopropyl)-
1,3 ,4,9b-tetra-hydro-5-methyl-
2H-indeno[1 ,2-c]pyridin
Ein Gemisch von 18,0 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl 2H-indeno [1 ,2-c] pyridin-hydrochlorid, 10,2g p-Fluoracetophenon und 2,75g Paraformalde- hyd in 75 ml Äthanol wird während 1 Stunde unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man versetzt nochmals mit 2,75 g Paraformaldehyd, lässt eine Stunde am Rückfluss sieden und gibt darauf nochmals 5,5 g Paraformaldehyd zu. Man lässt weitere 4 Stunden bei Siedetemperatur reagieren und kühlt darauf in Eis. Das ausfallende Kristallisat wird zur weiteren Reinigung noch zweimal aus 2ithanol/Wasser und einmal aus Methanol umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids 200-203 .
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 3 bis 8):
Beispiel 3 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-
2-(3-oxo-3 -m-tolylpropyl)- 2H-indeno [1,2-c]pyridin Smp. des Hydrochlorids: 180I820 (Zers)..
Beispiel 4 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-5-methyl- (3-oxo-3-o-tolylpropyl) 2H-indeno [1,2-cjpyridln
Das aus der Reaktion gewonnene Rohhydrochlorid wird durch Behandlung mit Kaliumkarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform in die Rohbase übergeführt. Die Lösung dieser Rohbase in Aceton wird mit der berechneten Menge Maleinsäure versetzt und das ausfallende Kristallisat durch zweimalige Umkristallisation aus 900/oigem Methanol gereinigt. Smp. des Hydrogenmaleinats 166-1680 (Zers.).
Beispiel 5
1,3,4,9b-Tetrahydro-2 (3-m-methoxyphenyl-3-oxopropyl)-
5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Smp. des Elydrochlorids: 183-185 (Zers.) aus 950/obigem Äthanol.
Beispiel 6
2-(3-p-Chlorphenyl-3-oxopropyl)-
1,3 ,4,9b-tetrahydro-5-methyl-
2H-indeno [1,2-cjpyridin
Aus dem aus der Reaktion erhaltenen Rohhydrochlorid wird durch Behandlung mit Kaliumkarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform die freie Base hergestellt und diese durch zweimalige Umkristallisa- tion aus Benzol/Petroläther gereinigt. Smp. 96-99 .
Beispiel 7
2-(3-p-Bromphenyl-3 -oxopropyl)
1,3 ,4,9b-tetrahydro-5-methyl 2H-indeno [I,2-c]pyridin
Smp. 120-124 (Aufarbeitung wie in Beispiel 6).
Beispiel 8
1,3,4,9b-Tetrahydro-2-(3-p methoxyphenyl-3-oxopropyi)-5-methyl-
2H-indeno[1 ,2-c]pyridin Smp. 95-97 (Aufarbeitung wie in Beispiel 6).
EMI3.1
R2-C112-CO-R1 III