Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,SSR,9bRS)- 1,3,4,4a,5,9b- -Hexahydro =5-phenyl-2H-indeno - (1,2-c)pyridine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bRS) - 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno-[1,2-c]pyridine der Formel
EMI1.1
worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, R2 für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Verbindungen mit dem in Formel
EMI1.2
wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b.
Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R.S.
Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans (4aRS,SRS,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 cis
Erfindungsgemäss gelangt man zu (4aRS,5RS,9bRS) Verbindungen Formel I, indem man eine entsprechende (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindung der Formel I in alkalischem Medium erhitzt, und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
(4aRS,SRS,9bRS)-Verbindungen der Formel I werden als Ausgangsprodukte in dem erfindungsgemässen Verfahren benötigt. Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder Verbindungen der Formel
EMI1.3
oder
EMI1.4
worin R1, R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder deren Gemische oder Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R5, R5 und R1 obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin R2 und R5 obige Bedeutung besitzen und R1I für niederes Alkyl oder Alkenyl steht, reduziert oder Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin R2 und R5 obige Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der Formel Rll'-X (V) worin X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht und R111 für niederes Alkinyl steht, zu Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin R111, R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, um- setzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin R1, R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, können z.B. folgendermassen erhalten werden:
Man setzt Isonicotinsäureester der allgemeinen Formel
EMI2.6
mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1-X1 (Va) worin R1 obige Bedeutung besitzt und xr Chlor oder Brom bedeutet, zu den 1-R1-Pyridiniumhalogeniden der allgemeinen Formel
EMI2.7
worin R1 und XI obige Bedeutung besitzen, um, z.B.
durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, wie Äthanol. Durch Reduktion z.B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der Formel VII die Tetrahydroisonicotinsäureester der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R1 obige Bedeutung besitzt. Diese werden mit der Magnesiumverbindung der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin R2 und X' obige Bedeutung besitzen, umgesetzt; man gelangt dann durch Hydrolyse der entstandenen Produkte zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen.
Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zur freien Carbonsäure, Herstellung des Säurechlorids, z.B. mittels Thionylchlorid, und Cyclisierung mit Hilfe von Friedel-Craft-Katalysatoren, wie z.B. wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.4
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Ketone der allgemeinen Formel
EMI3.5
worin R2 obige Bedeutung besitzt, können aus Ketonen der allgemeinen Formel
EMI3.6
worin R2 obige Bedeutung besitzt, erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel XIc mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
Cl-COOR4 (XII) worin R4 eine niedere Alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu Urethanen umsetzt und diese Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel XIb überführt.
Die Ketone der allgemeinen Formel
EMI3.7
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, werden durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.8
worin R3 und X1 obige Bedeutung besitzen, und anschliessende Hydrolyse der Komplexe in Verbindungen der Formel IIIa übergeführt. Aus den Hydroxyverbindungen der Formel IIIa kann man dann, z.B. durch Behandeln mit starken Säuren oder Säurehalogeniden, Wasser abspalten und so die Verbindungen der Formeln IIb und IIc oder deren Gemische erhalten.
Die durch Rl symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R1 symbolisierten niederen Alkenyl- oder Alkinylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die durch R. und R3 symbolisierten niederen Alkyl-, bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditoinssalze hergestellt werden und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Cerotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch be friedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen ent halten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z.B. im hot-plate -Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen vaiieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel lb neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 (4aRS,5SR,9bRS)-1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7 -dimethyl-5-phen'l-2H-indeno[1,2-c]pyn'din
Ein Gemisch von 9 g (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b -Hexahydro-2,7-dimethyl-5-phenyl - 2H-indeno[1,2-c]pyri din-hydrochlqrid und 36 g Kaliumhydroxid in 90 ml n Butanol wird 24 Stunden im ölbad von 1500 erhitzt.
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird über Tierkohle gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 250- 2800 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 2-5): Bsp. R, R2 R3 Konfiguration phys. chem. Konstanten
2 Methyl Methyl 3-Methyl 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 2800 (Zers.)
3 Methyl Methyl 4-Methyl 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 305-3090 (Zers.)
4 Methyl Methyl 4-Methoxy 4aRS,SSR,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 2950 (Zers.)
5 Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff 4aRS,5SR,9bRS Smp. d.
Hydrochlorids 287-2890 (Zers.)
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden: A (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydrn-5-phenyl- -2H-inateno[l,2-c]pyridin (für Beispiel 5)
Die Lösung von 11,8 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-phenyl -2H-indeno[1,2-c]pyridin in 120 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 400 und 4 Atm. innerhalb von 36 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, unter Kühlen mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 150 ml Di äthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet u. das Lösungsmittel vollständig abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure- versetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid ausfällt. Smp. 230-2320 (Zers.).
Analog wie in A beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Methoden B Me- für thode Ri R5 R3 Konfiguration chem. phys. Konstanten Bsp.
B Methyl Methyl Wasserstoff 4aRS,5RS,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 1 250-2600 (Zers.)
C Methyl Methyl 3-Methyl 4aRS.5RS,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 2300 (Zers.) 2
D Methyl Methyl 4-Methyl 4aRS,5RS,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 2520 (Zers.) 3
E Methyl Methyl 4-Methoxy 4aRS,5RS,9bRS Smp. 120-1210 4 F (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydrn-5-pneflyl- -2H-indeno[1 ,2-c]pyridin (für Beispiel 5)
In die Lösung von 5,0 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydro.5-phenyl - 5(2H)-indeno[ 1 ,2-c]pyridinol in 70 ml Äther und 150 ml flüssigem Ammoniak werden bei -350 während 1 Stunde 3,6 g Natrium in kleinen Portionen eingetragen.
Dann rührt man noch 4 Stunden ohne weitere Kühlung, trägt Eis ein, trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein.
Das zurückbleibende öl wird im Kugelrohr bei einer Badtemperatur von 1500 bei 0,05 Torr destilliert. Das 300 ml Diäthyläther kristallisiert das 1,3,4,4a,5,9b-Hexa- hydro-2,7-dimethyl-5-m-tolyl - 5(2H) - indeno[ l ,2-cjpyridi- nol aus. Smp. 180-182.
b) 50 g 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-m- -tolyl-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol werden in 400 ml 2,5 N methanolischer Salzsäure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der kristalline Rückstand, das 1 ,3,4,9b - Tetrahydro -2,7 - dimethyl-5-m-tolyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid aus Alkohol/Diäthyläther umkristallisiert. Smp. 230-2350.
Analog wie in H beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Methoden J und K): für für thode Ri Rs R3 phys. chem. Konstanten Me- thode
J Methyl Methyl 4-Methyl Smp. d. Hydrochlorids 243-2450 (Zers.) D
K Methyl Methyl 4-Methoxy Smp. d. Hydrochlorids 232-2350 (Zers.) E fast farblose, zähe Destillat ist ein Isomerengemisch von (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl -2H -indeno[l ,2-c]pyridin und (4aRS,5SR,9bRS)-1 ,3,4,4a,5,9b -Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin. Isomerenverhältnis nach NMR und Gaschromatogramm 7 : 3.
G (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl- -2H-indeno[1,2-c]pyridin (fiir Beispiel 5)
Zur Lösung von 15 g Chlorameisensäureäthylester in 60 ml Benzol tropft man während 1/2 Stunde bei 70-750 die Lösung von 12 g (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b- -Hexahydro-2- methyl - 5 - phenyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin in 120 ml abs. Benzol. Dann kocht man 21/2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert etwas ausgeschiedenes (4aRS,5RS,9bRS)-1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro - 2 - methyl -5 -phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat ein.
Das zurückbleibende ölige, rohe (4aRS,SRS,9bRS) - 2 -Athoxycarbonyl - 1,3,4,4a.5,9b-hexa- hydro-5-phenyl-2H-indeno[ 1 ,2-clpyridin wird mit einer Mischung von 75 ml Eisessig und 75 ml konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann dampf man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Isopropanol und versetzt mit Äther, worauf das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindungen kristallisiert. Es wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 230 bis 2320 unter Zersetzung.
H 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-m-tolyl-2H-in- deno[l,2-c]pyridin (für C) a) Zu 1,39 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in 100 ml abs. Diäthyläther tropft man innerhalb 5 Minuten unter Stickstoff eine Lösung von
17,1 g 3-Bromtoluol in 100 ml Diäthyläther. Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 700 abgekühlt und mit einer Lösung von 10,8 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno[1,2- c]pyridin-5(4aH)-on in 100 ml Diäthyläther innerhalb von 15 Minuten versetzt.
Dann lässt man die Innentempern- tur auf 0 ansteigen und giesst das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis und 500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 2000 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig ein. Bei Zugabe von L (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl- -5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin (für G) Die Lösung von 30 g 1 ,3,4,9b.Tetrahydro-2-methyl-5- -phenyl-2H-indeno[1.2-c]pyridin in 200 ml Eisessig wird 20 Stunden bei 400 mit Platinoxid-Katalysator und Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 5 atü geschüttelt.
Dann filtriert man den Katalysator ab. dampft die Lösung im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Die zurückbleibende Base wird in lsopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf (4aR S,5RS.9bR S)-1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahy- dro - 2 - methyl - 5- phcnyl-2H-indenoC1 ,'t-c]pyridin-hydro- chlorid kristallisiert. Smp. nach Umkristallisation aus Isopropanol 270-272 (Zers.).
M (4aRS,5RS,9h RS).1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-metliyl- -S- phenyl-2H-iildetro[l ,2-c]pyriditt (für G)
Die Lösung von 20 g 1,3,4.9b-Tetrahydro-2-methyl -5-phenyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin und 8,0 g Malonsäure in 100 ml Methanol wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann auf 0 abgekühlt, worauf 1,3,4,5-Tetra hydro-2-metl1yl-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydro- genmalonat kristallisiert. Es schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 163-1650 (Zers.).
Die Lösung von 10 g 1 ,3,4,5.Tetrahydro-2-methyl-5- -phenyl - 2H - indeno[l 1,2 - c]pyridin - hydrogenmalonat in
100 ml Eisessig wird mit 0.5 g Platinoxid und Wasserstoff bei Normaldruck geschüttelt. Wenn die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist (nach etwa 24 Stunden), wird, wie in Beispiel 48 beschrieben, weiter aufgearbeitet. Man erhält (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b- -Hexahydro-2-methyl -5 - phenyl.2H.indeno[l ,2.c]pyridin- hydrochlorid vom Smp. 270-2720 (Zers.).
N (4aRS,5RS,9hRS)-1 ,3,4,4a,5,9b-llexahydrn-2-methyl- -5-pheny!-2H-is2sleno[1,2 < ]p!ridin (für G)
In die Lösung von 5,0 g, (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a.
5,9 b-Hexahydro-2-methyl - 5 - phenyl-5(2H)-indeno[1,2-c]- pyridinol in 70 ml abs. Äther und 150 ml flüssigem Ammoniak werden während 1 Stunde 3,6 g Natrium in kleinen Portionen eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa 350 gehalten wird. Man rührt dann noch 3 Std.
ohne weitere Kühlung, trägt Eis ein, trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein.
Das zurückbleibende öl ist ein Isomerengemisch der (4aRS,5RS,9bRS)-und der (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindung wobei die erstere überwiegt. Es wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird reines (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b- -Hexahydro - 2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[ 1 ,2-c]pyridin -hydrochlorid vom Smp. 270-272 (Zers.) erhalten.