AT312608B - Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine und ihrer Säureadditionssalze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine und ihrer SäureadditionssalzeInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS)- - l, 3,4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin entweder R, R und R3 für Wasserstoff stehen oder R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Al kinylgruppe bedeutet, R2 für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säu- readditionssalze.
Verbindungen mit dem in Formel
EMI1.2
wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, u. zw. die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S. Cahn, C. K. Ingold und V. Prelog : Angewandte Chemie Bd. 78 [1966], S. 413 verwendet :
EMI1.3
<tb>
<tb> Benennung <SEP> Stellung <SEP> der <SEP> Wasserstoffatome
<tb> (4aRS, <SEP> 5SR, <SEP> 9bSR) <SEP> 4a/9b <SEP> trans <SEP> 4a/5 <SEP> trans
<tb> (4aRS, <SEP> 5SR, <SEP> 9bRS) <SEP> 4a/9b <SEP> cis <SEP> 4a/5 <SEP> trans
<tb> (4aRS, <SEP> 5ES, <SEP> 9bRS) <SEP> 4a/9b <SEP> cis <SEP> 4a/5 <SEP> cis
<tb>
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der allge- meinen Formeln
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
RPolyphosphorsäure cyclisiert und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS)
- Verbindungen in ihre einzelnen Isomeren auftrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei der Cyclisierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem unterden Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol,
EMI2.5
Die Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb), (IIc) und (IId) können z.
B. erhalten werden, indem man a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
worin R. und R obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
oder
EMI3.4
worin R3 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Komplex hydrolysiert, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.5
EMI3.6
EMI3.7
worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, oder mit einem Benzyl-dialkylphosphonat der allgemeinen Formel
EMI3.8
worin Ra obige Bedeutung besitzt,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIb) oder (IIc) aus einer Verbindung der Formel (lia) oder (IId) Wasser abspaltet oder d) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
oder
EMI4.2
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.3
<Desc/Clms Page number 5>
oder
EMI5.1
worin RI Methyl oder Benzyl bedeutet und R und R obige Bedeutung besitzen, die Methyl- bzw. Benzylgruppe abspaltet.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (IVa) nach Verfahren a) verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittels. B. cyclische oder of- fenkettigeäther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 70oC. Als metallorganische Verbindung der Formel (IV) bzw. (IVa) kann z. B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
EMI5.2
gen inerte Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Di (nieder) alkylcarbonsäureamide, wie N, N-Dimethylformamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie z. B.
Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, oder eines Alkalimetallamids, wie z. B. Natriumamid.
AlsWasserabspaltungsmittel in Verfahren c) verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure, Methansulfosäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 120 C arbeitet und die Reaktion etwa 1 bis 48 h laufen lässt.
Die Abspaltung der Methyl- bzw. Benzylgruppe nach Verfahren d) kann z. B. so ausgeführt werden, dass
EMI5.3
mel Cl-COOR, (VI) worin R4 eine niedere alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu Urethanen umsetzt und diese
EMI5.4
Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.5
worin R und R2 obige Bedeutung besitzen, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
BeiReduktionsmittel z. B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, beispielsweise cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kommen oder Natriumborhydrid,
EMI6.3
oder Äthanol/Wasser, verwendet werden können.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel (III) lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten i 3 - Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
Die Verbindungen der Formeln (IIj) und (Ilk) sind Spezialfälle der Verbindungen der Formeln (Ile) und (IIf).
Die zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIm) als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel (VIII) können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI6.4
worin RI obige Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Mol einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel
EMI6.5
EMI6.6
<Desc/Clms Page number 7>
R2Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI7.1
worinR und R obige Bedeutung besitzen und RI für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe steht, i und ihre Säureadditionssalze zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z. B. im "hot-plate"- - Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Ad- ministration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten ; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetier liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel (Ib) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiters zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel
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wonn R und R obige Bedeutung besitzen, auch antiphlogistische Wirkung (Carrageen-Ödem und traumatisches idem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer eingesetzt werden. Die zu verab- reichenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten ; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössereSäugetiereliegtdieTagesdosis bei etwa 30 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 50 mg der Verbindungen der Formel (Ia) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-l, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2-methyl- 2H- - indeno [1, 2 -c] pyridin 4g 4-p-Chlorbenzyliden-3-p-chlorphenyl-1-methylpiperidin werden in 35 g Polyphosphorsäure 4 h im Ö1- bad von 1100 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml
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ganischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195 bis 2000/0, 01 Torr als Öl übergeht.
Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomergemisch vom Smp. 95 bis 1100. Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp. 224 bis 2250 und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthylätherund2n-Natronlauge, Trocknender Ätherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels die im Titel genannte Verbindung, die, aus n-Hexan umkristallisiert, bei 112 bis 1140 schmilzt.
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deno [1, 2-c] pyridin
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2n-Natronlauge verteilt.
Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase
<Desc/Clms Page number 8>
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<Desc/Clms Page number 9>
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1, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno [1, 2-c]- Chlor -0 : -hydroxybenzyl) -3 -p -chlorphenyl-1-methylpiperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht. S mp. 140 bis 1420.
Analog wie in Beispiel 8 beschrieben können auch folgende Verbindungenerhaltenwerden (Beispiele 9 und 10) :
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Rl <SEP> R <SEP> R <SEP> phys. <SEP> chem. <SEP> Konst. <SEP> Für <SEP> Beispiel <SEP>
<tb> 9 <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 4-Methyl <SEP> smp. <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 123 <SEP> 5
<tb> 10 <SEP> Methyl <SEP> Fluor <SEP> 4-Fluor <SEP> Smp. <SEP> 133-135 <SEP> 6 <SEP> und <SEP> 7 <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : 4-p-Chlorbenzyliden-3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin (fur Beispiele 1 und 2)
30 g 4-(p-Chlor-α-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-1-methylpiperidin (herstellung s. Beispiel 8) werden in 180 g 90o Methansulfonsäure 15 min im Ölbad von 1000 erhitzt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 5n-Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyl- äther ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Ätherauszuges über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollstän-
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stallisiert die im Titel genannte Verbindung als Hydrogenfumarat vom Smp. 190 bis 1910 aus.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfabrenzur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS)-l, 3, 4, 4a, 5, 9b-Hexahydro- EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 oder EMI10.2 worinRRundR obigeBedeutungbesitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (IIb) und (IIc) mit Polyphosphorsäure cyclisiert und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS)- - Verbindungen in ihre einzelnen Isomeren auftrennt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass manals Verbindung der Formel (IId) 4- (p-Chlor-ct-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin einsetzt und das erhaltene Isomergemisch in (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeo [1,2-c] pyridin und (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-l, 3, 4,4a, 5, 9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno [1, 2-c] pyri- din auftrennt. EMI10.3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH525869A CH513864A (de) | 1969-04-08 | 1969-04-08 | Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate |
| CH1837969 | 1969-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT312608B true AT312608B (de) | 1974-01-10 |
Family
ID=25697317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT267572A AT312608B (de) | 1969-04-08 | 1970-04-07 | Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine und ihrer Säureadditionssalze |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT312608B (de) |
| CS (2) | CS162711B2 (de) |
-
1970
- 1970-04-07 AT AT267572A patent/AT312608B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-04-07 CS CS570873A patent/CS162711B2/cs unknown
- 1970-04-07 CS CS570770A patent/CS162710B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS162711B2 (en) | 1975-07-15 |
| CS162710B2 (en) | 1975-07-15 |
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