AT323163B

AT323163B - Verfahren zur herstellung neuer (4ars,5sr,9bsr)- und (4ars,5sr,9brs)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-2h-indeno(1,2-c)pyridine und ihrer saureadditionssalze

Info

Publication number: AT323163B
Application number: AT267672A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-04-03
Filing date: 1970-04-07
Publication date: 1975-06-25

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS)- - 1, 3,4, 4a, 5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno 11, 2-elpyridine der allgemeinen Formel :
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worin Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio-oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze.

Verbindungen mit dem in der Formel :
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wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest drei Asymmetriezentren, u. zw. die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens vier Isomeren möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.

Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S. Cahn, C. K. Ingold und V. Prelog : Angewandte Chemie 78 [1966], S. 413, verwendet :
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<tb>
<tb> Benennung <SEP> Stellung <SEP> der <SEP> Wasserstoffatome
<tb> (4aRS, <SEP> 5SR, <SEP> 9bSR) <SEP> 4a/9b <SEP> trans <SEP> 4a/5 <SEP> trans
<tb> (4aRS, <SEP> 5SR, <SEP> 9bRS) <SEP> 4a/9b <SEP> cis <SEP> 4a/5 <SEP> trans <SEP>
<tb> (4aRS, <SEP> 5RS, <SEP> 9bRS) <SEP> 4a/9b <SEP> eis <SEP> 4a/5 <SEP> eis
<tb>

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

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oderiingungen inerten Lösungsmittel reduziert und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen in ihre einzelnen Isomeren auftrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

In dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Verbindungen der Formel (Ia) können erhalten werden, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R und R obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, z.

B. mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel : bzw.
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EMI2.3
Brom steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI2.4
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, acyliert, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI2.5
worin R2 und obige Bedeutung besitzen und R6 für niederes Alkyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI2.6
worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Chlor-

ameisensäureester der allgemeinen Formel :
EMI3.1
worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die Acylierung nach Verfahren a) erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen Inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, wobei man als säurebindendes Mittel beispielsweise eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, oder ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Pyridin, verwendet oder mit einem Überschuss von mindestens 1 Mol der Verbindung der Formel (Ib) arbeitet.

Die Reaktion der Verbindungen der Formel (Id) mit den Chlorameisensäureestern der Formel (IV) wird gemäss Verfahren b) vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie wasserfreies Benzol, und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur, des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die so erhaltenen Urethane der Formel (Ic) können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt weiterverarbeitet werden.

Ausgehend von (4aRS, 5SR, 9bSR)-bzw. (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen erhält man nach den obigen Verfahren (4aRS, 5SR, 9bSR)-bzw. (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen der Formel (I), d. h. es bleibt bei diesen Verfahren die Konfiguration an den Positionen 4a, 5 und 9b unverändert.

Die Verbindungen der Formel (Ib) können z. B. erhalten werden, indem man a') aus einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin R und R obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, oder b') die Urethane der Formel (Ic) durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der For- mel (Ib) überführt.

Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe nach Verfahren a') kann mittels Palladiumkatalysatoren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Äthanol, oder in einer niederen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt werden.

Die Abspaltung der -COOR5-Gruppe von den Urethanen der Formel (Ic) gemäss Verfahren b') kann mit Hilfe von Säuren, z. B. von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Basen, z. B. Alkalimetallhydroxyden, wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. c') Nach einer andern Variante setzt man eine Verbindung der Formel (Id) mit Bromcyan um und hy- drolysiert die entstandenen Cyanamide. Bei dieser Reaktion kann man als unter den Reaktionsbedin- gungen inertes Lösungsmittel z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einsetzen.

Die anschliessende Hydrolyse der Cyanamide erfolgt beispielsweise durch Erwärmen mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. mit verdünnter Salzsäure.

Verbindungen der Formel (Id) können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formeln
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EMI4.1

EMI4.2
oder
EMI4.3

EMI4.4

EMI4.5

EMI4.6

EMI5.1
oder
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worin R und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Komplex hydrolysiert, oder b") zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Vb) eine Verbindung der Formel (VI) entweder mit einem Benzyl-tris-dimethyl-aminophosphoniumhalogenid der allgemeinen Formel :
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worin R und X obige Bedeutung besitzen, oder mit einem Benzyldialkylphosphonat der allgemeinen Formel :

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worin R3 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c") zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Vb) oder (Ve) aus einer Verbindung der Formel (Va) oder (Vd) Wasser abspaltet, oder d") zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Vd) eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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Als Wasserabspaltungsmittel im Verfahren c") verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure, Methansulfosäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 120 C arbeitet und die Reaktion etwa 1 bis 48 h laufen lässt.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (Vd) nach Verfahren d") mit komplexen Metallhydriden verwendet man als Reduktionsmittel z. B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Frage kommen oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel z. B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser, verwendet werden können.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel (VI) lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.

(4aRS, 5RS, 9bRS) -Verbindungen der Formel (Id) können als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ib) benötigt werden. Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel :
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oder
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worinR,R und R4 obige Bedeutung besitzen, oder deren Gemische oder Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R,R und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert.

Verbindungen der Formel (IX) können erhalten werden, indem man Isonicotinsäureester der allgemeinen Formel :
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mit Verbindungen der allgemeinen Formel :
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EMI7.1

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worin R und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, wie Äthanol. Durch Reduktion z. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der Formel (XIII) die Tetrahydroisonieotinsäureester der allgemeinen Formel :
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worin R obige Bedeutung besitzt.

Diese werden mit der Magnesiumverbindung der allgemeinen Formel : 4
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worin R und X obige Bedeutung besitzen, umgesetzt ; man gelangt dann durch Hydrolyse der entstandenen Produkte zu den Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R4 und obige Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zur freien Carbonsäure, Herstellung des Säurechlorids, z. B. mittels Thionylchlorid, und Cyclisierung mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel :
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deln mit starken Säuren oder Säurehalogeniden, Wasser abspalten und so die Verbindungen der Formeln (IX) und (IXa) oder deren Gemische erhalten.

Die gemäss dem obgenannten Verfahren d") zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Vd) als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel (Ve) können erhalten werden, indem man eine Verbin-

dung der Formel (XIV) mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel (VIIb) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Die durch R symbolisieren niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 3, insbesondere
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kylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Aus den Basen der Formel (I) können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenödem-Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten ; diese Dosis kann nötigenfalls in zwei bis drei Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungmitteln.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z. B. im''hot-plate''-Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten ; diese Dosis kann nötigenfalls in zwei bis drei Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg.

Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Bei spiel 1 : (4aRS, 5SR, 9bRS) -2-Äthyl-7-chlor-5-p-chlorphenyl-1, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2H-in- deno[1, 2-c]pyridin.

Zu 0,55 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther tropft man bei 00 eine Lösung von 2,54 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -2-Acetyl-7 -chlor-5-p-chlorphenyl-1, 3,4, 4a, 5, 9b -hexahydro-2H-indeno [1, 2-c] pyridin in 25 ml abs. Äther. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei 00 während 1 3/4 h undbeiZimmertemperaturwäh- rend 2 1/2 h wird auf -100 abgekühlt und innert 5 min 5 ml 20% Natronlauge eingetropft. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in n-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert.

Smp. 75 bis 770.

Beispiel 2 : (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1, 3,4, 4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno[1, 2-c]pyridin.

Zu 2,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei-100 0,63 ml Schwe-
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schliessend wird das Gemisch 50 min bei 00 gerührt, sodann unter Kühlungtropfenweise mit 10mleiner gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt und mit wenig Tetrahydrofuran verdünnt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat vollständig eingeengt und der ölige Rückstand einmal aus n-Hexan und darauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 122 bis 1250 erhält.

Die Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden :
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din (Herstellung s. Beispiel 5) in 40 ml Pyridin tropft man unter Eiskühlung 2,2 g Aoetanhydrid. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml Chloroform aufgenommen, mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat

getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Die im Titel genannte Verbindung bleibt als farbloses Öl zurück.

Beispiel 4 : (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2 (2H)-indeno- - [l, 2-c] pyridincarbonsäureäthylester (für Beispiel 2).
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lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 min eine Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Benzol zutropfen. Sodann wird das Reaktionsgemisch 4 h am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet. NachAbdestil- lieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 5 : (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-1, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-5-p-chlorphenyl-2H-indeno [l, 2-c]- pyridin (für Beispiel 3).

Zu einer Lösung von 35 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-1, 3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-5-p-chlorphe- nyl-2H-indeno[1, 2-c]pyridin in 300 ml abs. Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösungvon 43 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml abs. Benzol innerhalb von 30 min zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 200 abgekühlt, mit 2n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfender Lösungunter vermindertem Druck trocknet man den Rückstand bei 900 während 3 h und löst ihn in 300 ml n-Butylalkohol, gibt 120gKaliumhydroxydzu und rührt 1 1/2 h bei 130 .

Das Reaktionsgemisch wird auf 200 abgekühlt, mit 600 ml Toluol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und mit 2n-Weinsäure extrahiert. Die wässerigen sauren Extrakte werden unter Kühlung mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, worauf man sie mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. NachEindampfendes Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert man den Rückstand im Vakuum, Sdp. der Titelverbindung 175 bis 1800/0, 01 Torr.
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6 : (4aRS,dena[1, 2-c]pyridin (für Beispiele 4 und 5).

Zu 800 g auf 1100 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 min portionsweise 100 g 4- (p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemischwird sodann 8 h bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methy- lenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195 bis 2000/0, 01 Torr als Öl übergeht.

Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp. 95 bis 1100. Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat des (4aRS, 5SR, 9bSR)-Isomeren vom Smp. 224 bis 2250.

Nach Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2n-Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor- - 5-p-chlorphenyl-1, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno[1, 2-c]pyridin vom Smp. 122 bis 1250 erhalten wird.

Beispiel 7 : 4- (p-Chlor-s-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin (für Beispiel 6). a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod an- geätzt. Dann tropft man eine Lösung von 574 g p-Chlorbrombenzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch 11/2 h am
Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von
169 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methylisonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran ver- setzt.

Darauf wird das Reaktionsgemisch nach 11/4 h am Rückfluss erhitzt, dann auf 10 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 ml Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml
Methylenchlorid eingerührt. Die organische Phase wird abgetrenntunddiewässerigePhasenoch drei- mal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Was- ser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab- destilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-p-Chlorbenzoyl-3-p- - chlorphenyl-1-methylpiperidin bei 220 bis 2300/0, 06 Torr übergeht.

Die aus Methylenchlorid/Pen- tan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 118 bis 1200. b) Zu einer Lösung von 104 g 4-p-Chlorbenzoyl-3-p-chlorphenyl-1-methylpiperidin in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 22 g Natriumborhydrid und 3, 5 g Ätznatron in 70 ml Was- ser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei
400 und 3 h bei 700 gerührt und nach Eintropfen von 100 ml Methanol noch 30 min bei 70 gehalten.

Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der
Rückstand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.

Die vereinigten Methylenehloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungs- mittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe 4 - (p-Chlor- -hy- droxybenzyl} -3-p-chlorphenyl-1-methylpiperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp. 140 bis 1420.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS} -1, 3, 4,4a, 5,9b-Hexahydro- - 5-phenyl-2H-indeno[1, 2-c]pyridine der allgemeinen Formel :
EMI10.1
worin R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R, für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI10.2

EMI10.3
gungen inerten Lösungsmittel reduziert und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)-und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen in ihre einzelnen Isomeren auftrennt und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel EMI10.4