Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)- 1 ,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H - indeno[l ,2-c]pyridine der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R- für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff. Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyle, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridin-Derivaten der Formel I, indem man Verbindungen, der Formel 1I, worin R,I Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, und R und R3 obige Bedeutung besitzen, mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert. Nach dem Verfahren allfällig entstandene Gemische von (4aRS,SSR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-Verbindungen können erfindungsgemäss zur Auftrennung in ihre einzelnen Tsomeren verwendet werden.
Verbindungen mit dem in Formel X wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetrizentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R.S.
Cahn, C.K. lngold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS.SSR,9bRS) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b cis 4a/5 trans
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 3, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 und R3 symbolisierten niederen Alkyl-, bzw. Alkoxy- und Alkyltbiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Für die Umsetzung können reine Verbindungen der Formel II oder deren Isomerengemische eingesetzt werden. Im ersteren Fall erhält man reine Verbindungen der Formel I, im letzteren Isomerengemische, welche gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden können.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu und können beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden: a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kann man eine Verbindung der Formel III, worin R2 und
R3 obige Bedeutung besitzen und R Methyl oder
Benzyl bedeutet, mit einem Chlorameisensäureester der Formel IV, worin R4 obige Bedeutung besitzt, um setzen.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin Rh, Rs und R1 obige Bedeutung besitzen, Ver bindungen der Formel V, worin R und R5 obige Be deutung besitzen und welche beispielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse der Verbindungen der Formel IIa erhalten werden können, acyliert.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel III mit den Chlorameisensäureestern der Formel IV nach Verfahren a) wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Acylierung nach Verfahren b) kann beispielsweise mit Säurechloriden oder Säureanhydriden durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, wobei man als säurebindendes Mittel beispielsweise eine ter tiäre organische Base wie Triäthylamin oder ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Pyridin verwendet oder mit einem Überschuss von min desiens 1 Mol der Verbindung der Formel V arbeitet.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V kann z.B. die Abspaltung der COOR4-Gruppe von den Urethanen der Formel IIa mit Hilfe von Säuren, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel VIa, VIb und VIc, worin R5, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder von Gemischen von Verbindungen der Formel VIb und VIc mit Polyphosphorsäure hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IIIa, worin R und R2 obige Bedeutung besitzen und beide Substituenten R2 identisch sind, können auch wie in Beispiel 1 erläutert hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIa, VIb und VIc können beispielsweise Verfahren verwendet werden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man a') zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIa eine Verbindung der Formel VII, worin R5 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorgani schen Verbindung der Formel VIIIa oder VIIIb, wor in R obige Bedeutung hat und X für Chlor oder
Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingun gen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den ge bildeten Komplex hydrolysiert, oder b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIb
Verbindungen der Formel VII entweder mit einem
Benzyl-tris-dimethylaminophosphoniumhalogenid der
Formel IX, worin R3 und X obige Bedeutung besit zen, oder mit einem Benzyl-dialkylphosphonat der
Formel IXa,
worin Rs obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö sungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallalko holates oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c') zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIc aus Verbindungen der Formel VIa Wasser abspaltet.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIIIa oder VIIIb nach Verfahren a') verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. cyclische oder offenkettige Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 700. Als metallorganische Verbindung der Formel VIIIa bzw. VIIIb kann z.B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
In Verfahren b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIb können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Diniederalkylcarbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert.-Butylat, oder eines Alkalimetallamids wie z.B. Natriumamid.
Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c') verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1200 arbeitet und die Reaktion etwa 1 - 48 Stunden laufen lässt.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel VII lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem-Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel 1 neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z.B. im hot-plate -Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/ kg Körpergewicht erhalten: diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 (4aRS,SSR ,9bRS)-7-Chlor-5- p-chlor phenvl -1 ,3,4,4a,5,9b- -hexahydro-2-methyl-2H-indeno[1,2-cjpyridin
Zu 2,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei - 100 0,63 ml Schwefelsäuremonohydrat zu. Das Gemisch lässt man sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, kühlt darauf wieder auf -100 bis 0 und tropft dazu eine Lösung von 5,1 g (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor -5- p-chlorphenyl- 1 ,3,4,4a,5,9b- hexahydro -2(2H) -indeno[ 1,2- c]pyridincarbonsäureäthylester in 30 ml abs. Tetrahydrofuran.
Anschliessend wird das Gemisch 50 Minuten bei 0 gerührt, sodann unter Kühlung tropfenweise mit 10 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt und mit wenig Tetrahydrofuran verdünnt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat vollständig eingeengt und der ölige Rückstand einmal aus n Hexan und darauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 1221250C erhält.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (4aRS,5SR,9b RS)-7-Chlor-5 p - chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro - 2 (2H)-indenof1,2-c]pyridincarbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod angeätzt.
Dann tropft man eine Lösung von 574 g p-Chlorbrom benzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsge misch wird darauf noch 11/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rück flusstemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3,6-Te trahydro-1-methylisonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Re aktionsgemisch noch 11,° Stunden am Rückfluss er hitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 ml
Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid ein gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit 500 ml Methy lenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei ver mindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-p -Chlorbenzoyl-3-p-chlorphenyl- 1 -methylpiperidin bei
220-2300/0,06 Torr übergeht. Die aus Methylenchlo rid/Pentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen
Smp. von 118-1200.
b) Zu einer Lösung von 104 g 4-p-Chlorbenzoyl-3-p -chlorphenyl-1-methylpiperidin in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g Na triumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und 3 Stunden bei 700 gerührt und nach Eintropfen von 100 ml Methanol noch 30 Minuten bei 700 gehal ten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der
Rückstand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml
Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit
500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinig ten Methylenchloridextrakte werden über Magnesium sulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe 4- (p - Chlor - a- hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl- 1 -me thylpiperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht.
Smp. 140- 1420.
c) Zu 800 g auf 1100 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionenweise
100 g 4-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3 -p-chlorphenyl- 1 - -methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird so dann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Pha se noch dreimal mit je 1000 ml Methylenchlorid aus geschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Was ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195-2000/0,01 Torr als Öl übergeht.
Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein
Isomerengemisch vom Smp. 95-1100. Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom
Smp. 224 - 2250.
Nach Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig ein geengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und
2N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen u. Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan um kristallisiert, wobei das (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor-5 -p- chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-2H- -indeno[1,2-c]pyridin vom Smp. 122- 125 erhalten wird.
d) Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS,5SR,9bRS)-7 -Chlor-5-p-chlorphenyl - 1,3 ,4,4a,5,9b-hexahydro-2-me- thyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin vom Smp. 122 - 125 in
300 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur inner halb von 30 Minuten eine Lösung von 63,5 g Chlor ameisensäureäthylester in 80 ml Benzol zutropfen.
Sodann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am
Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2 N
Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung als farbloses Ö1.
Beispiel 2 (4uRs,ssR,sbRs)-2-Äthyl-7-chlor-5-p-chlo -1,3,4,4a,5,9b-hexakvdrn-2H-indeno[J ,2-c]pyridin
Zu 0.55 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs.
Äther tropft man bei 00 eine Lösung von 2,54 g (4aRS, SSR,9bRS) - 2 -Acetyl - 7.chlor-5-p.chlorphenyl-1 ,3,4,4a,5, 9b.hexahydro.2H.indeno[l,2.c]pyridin in 25 ml abs.
Äther. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei 00 während 1 y4 Stunden und bei Zimmertemperatur während 2t/2 Stunden wird auf - 100 abgekühlt und innert 5 Mi- nuten 5 ml 20% Natronlauge eingetropft. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in n Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp. 75-770.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (4aRS,5SR,9b RS)-2-Acetyl-7-chlor-5- p-chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b-hexa- hydro.2H-indeno[1 ,2-c]pyridin wird wie folgt hergestellt: a) Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS,5SR,9bRS)-7 -Chlor-5-p-chlorphenyl- 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro -2-me thyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin vom Smp. 122 - 1250 (siehe Beispiel 1) in 300 ml Benzol lässt man bei
Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lö sung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml
Benzol zutropfen. Sodann wird das Reaktionsgemisch
4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abge kühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet.
Nach
Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem
Druck wird der ölige Rückstand in 380 ml n-Butanol gelöst, mit 180 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 Stun den im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Ma gnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das (4aRS,5SR,9bRS)- 7- Chlor-5-p-chlorphenyl- 1,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indeno[ 1 ,2.cjpyridin, im Hochvakuum destilliert. Sdp. 175 - 180O/0,0l Torr.
b) Zu 6,4 g (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl -1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H - indeno[l,2-c]pyridin in
40 ml Pyridin tropft man unter Eiskühlung 2,2 g Acet anhydrid. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtempe ratur wird das Gemisch bei vermindertem Druck voll ständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml Chloroform aufgenommen, mit 2 N Salzsäure und Wasser gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver mindertem Druck vollständig eingeengt. Die im Titel genannte Verbindung bleibt als farbloses öl zurück.
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