Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-1 ,3,4,4a- 5, 9b-Hexahydro - 5- phenyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridine der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 für eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe steht und R Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und beide Substituenten R2 stets gleich sind.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridinderivaten der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyclisiert. Bei der Cyclisierung entstandene Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindungen können erfindungsgemäss zur Auftrennung in ihre einzelnen Isomeren verwendet werden.
Verbindungen mit dem in Formel VI wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a,5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Zezeichnung wird die Nomenklatur von R.S. Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus l bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch Rl symbolisierten niederen Alkenylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Koh- lenstoffatomen.
Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.
Die Cyclisierung nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen ca. 80 und 1500 durchgeführt.
Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
Das Verfahren liefert Isomerengemische, wobei abhängig von den Substituenten (4aRS,5SR,9bSR)- oder (4aRS,5SR,9bRS)-Verbindungen überwiegen. Diese Isomerengemische können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden, indem man sie beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren in diastereoisomere Salze überführt, diese z.B. durch fraktionierte Kristallisation trennt und anschliessend die Basen z.B. mittels Alkalimetallhydroxiden freisetzt.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Metallhydriden reduziert.
Beispielsweise verwendet man als Reduktionsmittel komplexe Metallhvdride wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kommen, oder Natriumborhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser verwendet werden können.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel V. worin R2 obige Bedeutung besitzt und X Chlor oder Brom bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und Hydrolyse der Reaktionsprodukte hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnet sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem-Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0.3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z.B. im hot-plate -Test und durch die Hemmung des Phenylbenzochinon-Syndroms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel I (4aRS,5SR,9bSR)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4-4a,5,9b- -llerahydro--methyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin
Zu 800 g auf 1100 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionenweise 100 g 4-(p-Chlor - - hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-1 - -methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195-2000/0,01 Torr als öl übergeht.
Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp. 95-1100. Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp. 224 2250 und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyl äther und 2N Natronlauge, Trocknen der Ätherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels die im Titel genannte Verbindung, die, aus n-Hexan umkristallisiert, bei 112-1140 schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(p-Chlor-sc- -hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl- 1- methylpiperidin kann wie folgt hergestellt werden: a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 574 g p-Chlorbrombenzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch 11% Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 169 g 1.2,3,6-Tetrahy dro- 1 -methylisonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf
100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 ml Wasser, 100 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-p-Chlorbenzoyl-3-p-chlorphenyl- 1- methylpiperidin bei 220.2300/0,06 Torr übergeht. Die aus Methylenchlorid/Pentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 118-1200.
b) Zu einer Lösung von 104 g 4-p-Chlorbenzoyl-3 -p-chlorphenyl-l -methylpiperidin in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und 3 Stunden bei 700 gerührt und nach Eintropfen von
100 ml Methanol noch 30 Minuten bei 700 gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe 4-(p-Chlor- 2-hydroxybenzyl)-3- -p.chlorphenyl-1 -methylpiperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp. 140-1420.
Beispiel 2 (4aRS,SRS,9bRS)-7-CEIlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b- -hexahydro-2-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyndin
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS, SSR,9bRS) - 7 - Chlor-5-p-chlorphenyl - 1 ,3,4,4a,5,9b.hexahydro-2-methyl - 2H - indeno[1 ,2-e]pyri- din vom Smp. 122-1250 erhalten wird.
Beispiel 3 (4aRS,5SR,9bSR)-2,7-Dimethyl.1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro- -5-p-tolyl-2H.iiideno[1,2-c]pyridin
Zu 280 g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g 4-(oc-Hydroxy-p- -methylbenzyl)-l -methyl-3 -p-tolylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 1300 gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die im Titel genannte Verbindung geht bei 165-1700/0,1 Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 106-1070
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4.(Hydroxy.p.
-methyl-benzyl)- 1 -methyl-3.p-tolylpipen'din kann wie folgt hergestellt werden: a) 7,3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod angeätzt.
Dann tropft man eine Lösung von 51,3 g p-Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsg.emisch wird darauf noch 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 16,9 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1.methyliso.
nicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 11,4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 100C abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 40 g Ammoniumchlorid, 50 ml Wasser, 50 g Eis und 500 ml Methylenchlorid eingetragen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase noch einmal mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über Ma gnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 1-Methyl-4-p-toluoy-3-p-tolylpiperidin bei 205-2100/0,05 Torr übergeht Die aus Diäthyläther/Pen- tan kristallin erhaltene Verbindung schmilzt bei 107-1080.
b) Zu einer Lösung von 92,1 g 1-Methyl-4-p-toluoyl -3-p-tolylpiperidin in 600 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 28,5 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser, stabilisiert durch 6 ml 5N Natronlauge, so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Dann wird das Reaktionsgemisch 51/1 Stunden bei 780 gerührt, anschliessend bei vermindertem Druck zuf Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das 4-(,cc-Hydroxy-p-methylbenzyl)-1- -methyl-3-p-tolylpiperidin, aus Diäthyläther / Pentan umkristallisiert. Smp. 120-1230.
Beispiel 4 (4aRS,5SR,9bRS)-7-Fluor-5-p-fluorphenyl-1,3,4,4a,5,9b- -he.rahydro-2-methyl-2H-inderro[l ,2-c] p,vridin
Zu 400 g auf 1400 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb 5 Minuten portionsweise 50,5 g 4-(p - Fluormos-hydroxybenzyl)-3 -p-fluorphenyl- 1 -methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 1,5 kg Eis und 750 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 1550/0,01 Torr als öl übergeht.
38,9 g dieses öls werden in 50 ml Alkohol gelöst, die Lösung auf 100 abgekühlt und mit 21,3 ml einer 7N alkoholischen Salzsäure versetzt. Nach Abkühlen wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, dieser zwischen Äther und einer 1N Natronlauge verteilt, die Ätherphase getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Beim öligen Rückstand handelt es sich um ein Gemisch der im Titel genannten Verbindung und des isomeren (4aRS,5SR,9bSR)-7-Fluor-5-p-fluorphenyl-1,3,4,4a,5,- 9b-hexahydro-2-methy1- 2H-indeno[l ,2c]pyridins.
Das im Titel genannte Isomere wird wie folgt isoliert:
26,3 g obigen Gemisches werden mit 13,8 g Benzolsulfonsäure in 78 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 78 ml Äther versetzt, wobei ein Benzolsulfonat vom Schmelzpunkt 110-1200 auskristallisiert. Dieses wird zwischen Äther und 1N Natronlauge verteilt, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in n-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung als reines Isomeres auskristallisiert. Smp. 103-1050.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(p-Fluor-o- -hydroxybenzyl)-3-p-fluorphenyl- 1-methylpiperidin kann folgendermassen erhalten werden: a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod angeätzt.
Dann tropft man eine Lösung von 525 g p-Fluorbrombenzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch all/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3, 6-Tetrahydro- 1 -methylisoni- cotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 11% Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid. 1000 ml Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert wobei das 4-p-Fluorbenzoyl-3.
-p-fluorphenyl-l-methylpiperidin bei 215-2250/0,2 Torr übergeht. Die aus Äther/Pentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. 145-1460.
b) Zu einer Lösung von 95 g Sp-Fluorbenzoyl-3-p- -fluorphenyl-1-methylpiperidin in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und 3 Stunden bei 700 gerührt und nach Eintropfen von 100 ml Methanol noch 30 Minuten bei 700 gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwi schen 1000 ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und der ölige Rückstand, das rohe 4-(p-Fluor-a-hydroxybenzyl)-3-p-fluor- phenyl.l -methylpiperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp. 133-1350.
Beispiel 5 (4uRS,5SR,9bSR)-7-Fluor-5-p4luerphenyl-1,3,4Äa,5,9b- -hexahydro-2-methyl-2H-inderzof l ,2-c]pyridin
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 4 beschrieben. Nach Abtrennen des Benzolsulfonats vom Smp. 110-120 wird das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird zwischen Äther und einer 1N Natronlauge verteilt, der Ätherauszug über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand, 14 g Base, wird mit 4,5 g Maleinsäure in 35 ml Äthanol gelöst, wobei beim Abkühlen ein Hydrogenmaleinat vom Smp. 163-1850 auskristallisiert. Dieses wird zwischen Chloroform und einer 1N Natronlauge verteilt, der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.
Der ölige Rückstand wird in 90% Alkohol aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung isomerenfrei auskristallisiert. Smp. 1200.
EMI4.1
EMI4.2