DE2506734A1 - Neue aminoderivate von triazolo(4, 5-b)pyridinen - Google Patents

Neue aminoderivate von triazolo(4, 5-b)pyridinen

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DE2506734A1
DE2506734A1 DE19752506734 DE2506734A DE2506734A1 DE 2506734 A1 DE2506734 A1 DE 2506734A1 DE 19752506734 DE19752506734 DE 19752506734 DE 2506734 A DE2506734 A DE 2506734A DE 2506734 A1 DE2506734 A1 DE 2506734A1
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Theodor Dr Denzel
Hans Dr Hoehn
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Beschreibung
zur
Patentanmeldung
"Neue Aminoderivate. von Triazole»(4,5-b)pyridinen"
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Beansprucht als Priorität wird der 21. Februar 1974, aufgrund der USA-Patentanmeldung 444,203
Die Erfindung betrifft neue Aminoderivate von Triazolo(4,5-b)-pyridinen und Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung mit den therapeutischen Präparaten mit einem Gehalt an diesen Verbindungen, denen eine das Zentralnervensystem beruhigende und außerdem eine entzündungshemmende Wirkung zukommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
\N
COOR
(D
4 ■
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worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl;
und
entweder jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl, sbustituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenylniedrigalkanoyl, substituiertes Phenylniedrigalkanoyl, Niedrigalkansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl, mit der Maßgabe, daß die Substituenten jeweils von dem Phenylring getragene ein oder zwei Niedrigalkyl-, Halogen-, TrifluormethyI-, Amino- oder Carboxy-Gruppen sind; oder
R2 und R_ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidino, Pyridazino, Piperazino oder mit einem Hydroxyniedrigalkyl oder einem oder zwei Alkyl-Gruppen substituierten derartigen Heterocyclen; R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl bedeuten, nebst Salze dieser Verbindungen.
Das beanspruchte Herstellungsverfahren für diese Verbindunaen ist gekennzeichnet durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
COOR
worin die Reste R, R-, R0, R, und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalimetallnitrit in einem sauren Medium.
Zur genaueren Erläuterung sei angegeben, daß die genannten basischen stickstoffhaltigen Gruppen -N-R0 jeweils eine acyclische
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Aminogruppe darstellen, worin R„ und R3 jeweils entweder Wasserstoff/ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (d.h. ein oder zwei mit dem Phenylring verknüpfte Substituenten wie Niedrigalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, vorzugsweise jedoch nur ein Substituent oder aber mindestens drei Substituenten), Phenylniedrigalkyl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenylniedrigalkanoyl, substituiertes Phenylniedrigalkanoyl, Niedrigalkylsulfonyl, Benzolsulfonyl oder substituiertes Benzolsulf onyl. Die Substituenten an den Phenylgruppen sind die gleichen, wie sie vorstehend bereits beschrieben sind (vorzugsweise ist nur eine der genannten Gruppen anwesend). Diese basischen Gruppen können jedoch auch einen heterocyclischen Ring mit fünf oder sechs. Gliedern darstellen, in welchem ein zusätzliches Stickstoffatom vorhanden ist, beispielsweise Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidine, Pyridazinyl oder Piperazino; jeder dieser Reste kann auch einen Substituenten tragen, nämlich Hydroxyniedrigalkylgruppen oder ein oder zwei Niedrigalkylgruppen, insbesondere das Piperidin und das Piperazinoheterocycloradikal.
Bei den erwähnten Niedrigalkylgruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettig Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Bei den Niedrigalkenylgruppen handelt es sich um ähnliche Gruppen mit einer Doppelbindung, die Niedrigalkanoy!gruppen sind Acylradikale der niedrigen Fettsäuren mit" bis zu sieben Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl und dergleichen.
In jeder der vorangegangenen Definitionen sind solche Vertreter bevorzugt, welche bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere jedoch solche, die nur ein oder zwei Kohlenstoffatome besitzen.
Alle vier bekannten Halogenatome können Verwendung finden, jedoch ist Chlor und Brom bevorzugt.
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Gewisse Gruppen der Verbindungen gemäß Formel I stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Eine dieser Gruppen ist diejenige, bei der R. Wasserstoff oder Niedrigalky1, R, Wasserstoff, Niedrigalky1, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl (insbesondere Allyl), Niedrigalkanoyl, R R -Phenyl, R-Rg-Phenyl-niedrigalkyl, Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl, R 5^6~ Benzoyl, Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Toluo!sulfonyl, mit den Bedeutungen von Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl, Amino oder Carboxy für R5 und Wasserstoff, Halogen und Niedrigalkyl für Rfi sind, sowie R4 Wasserstoff, C.-C^Niedrigalkyl oder Phenyl ist.
Eine andere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindunaen ist eine solche, wie sie vorstehend hervorgehoben ist, jedoch mit der Bedeutung von Wasserstoff für R3.
Auch die folgende Gruppe von Verbindungen ist bevorzugt: nämlich diejenige, die in dem zweitletzten Absatz definiert ist, jedoch worin die Gruppe -N-R0 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
R3
Pyrrolidino, Piperidino, 4-Niedrigalky!piperidino (insbesondere 4-Methylpiperidino und 4-Äthy!piperidino), Pyrazolyl, Pyrimidino,
4
Pyridazino, Piperazino oder N -Niedrigalkylpiperazino (insbesondere
N -Methylpiperazino und N -Äthylpiperazino).
Ganz besonders hervorzuheben ist die Serie mit Pyrrolidino.
Einer besonders bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen kommt die Formel Il
COOR
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zu, worin R, R' und R_ jeweils Niedrigalkyl,vorzugsweise Niedrigalkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen und ganz besonders Äthyl oder Butyl ist.
Die Salze der oben angegebenen Verbindungen sind jeweils mit eingeschlossen.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch folgende Serien von Reaktionen hergestellt. Die Symbole in den Strukturformeln haben die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend bereits erwähnt sind.
Man verwendet als Ausgangsmaterial einen 2, 4-Dihydroxypyridincarbonsäureester der Formel III
und setzt sie um in einem anorganischen Säurechlorid wie Phosphoroxychlorid,unter Erzeugung einer Verbindung der Formel IV
Cl
ι ' (IV)
COOR
mit zwei Chloratomen in den 2- bzw. 4-Stellungen des Moleküls Diese Verbindung wird in einem Lösungsmittel wie Alkohol mit einem geeigneten Amin der Formel V
HN-R0
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"~ 6
bei etwa 80 C behandelt, und zwar in Gegenv/art einer Base wie Triäthylamin, unter Bildung eines Produktes der Formel VI
R2^ ^ R3
02N^^v^00R (VI)
XX. ·
Cl ^ "^N^ ^4
Die Behandlung dieser Verbindung der Formel VI mit einem geeigneten Amin der Formel VII
H2N-R1 (VII)
in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
COOR
(VIII)
welche anschließend katalytisch mit einem Katalysator wie Palladium oder Nickel hydriert oder mit einem Metall-Säure-Paar wie Zinn in Essigsäure oder Eisen in Salzsäure, reduziert wird unter Bildung einer Triaminoverbindung der Formel IX
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_ 7 —
COOR
(IX)
Die Verbindungen der Formel IX werden mit einem Alkalimetall nitrit in einem sauren Medium wie Natriumnitrit in Essigsäure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung gehören. Die Salze' sind beispielsweise Säuresalze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze.
Die basischen Stoffe gemäß Formel I bilden Salze durch Umsetzen mit einer Anzahl von anorganischen Säuren oder von organischen Säuren, unter Bildung von Säureaäditionssalzen, so z.B. Halogenwasserstoffs alze (insbesondere Hydrochlorid und Hydrobromid), Sulfat, Nitrat, Borat, Phosphat, Oxalat, Tartrat, Malat, Citrat, Acetat, Ascorbat, Succinat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Cyclohexansulfamat und Toluolsulfonat. Die Säureadditionssalze stellen häufig auch extreme Mittel zur Isolierung der Produkte dar, beispielsweise, durch Bildung und Fällung der Salze in einem geeigneten Medium, in welchem diese Salze unlöslich sind, worauf man diese Salze abtrennt, mit einer Base wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid neutralisiert unter Freisetzung der Base der Formel I. Hiernach können aus der so gebildeten reinen Base solche Salze hergestellt werden, die therapeutisch erwünscht sind, und zwar mit einer figuivalentmenge an dieser betreffenden gewünschten Säure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind das zentrale Nervensystem beruhigende Wirkstoffe und sie können deshalb als Tranquilizer oder auch als ataraktische Mittel zur Erleichterung bei Angstund Spannungszuständen benutzt werden, so z.B. für Mäuse, Katzen, Ratten, Hunde und andere Säuger, und zwar in gleicher Weise wie
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Chlordiazepoxid. Zu diesem Zweck wird eine Verbindung oder ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I, oder auch ein nicht-toxisches physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon oral oder auch parenteral dargereicht in einer konventionellen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln, Injektionen und dergleichen. Als Einzeldosis oder vorzugsweise in zwei bis vier unterteilten Dosierungen, gibt man täglich etwa 3- bis 50 mg pro Kilogramm, vorzugsweise etwa 3 bis 15 mg pro Kilogramm pro Tag.
Diese nach üblicher Art formulierten Präparate in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform werden vermischt mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit an konventionellen Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Haltbarkeitszusätzen, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis eingeführt sind.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen auch die, intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,S'-oyclomonophosphat? für diesen Anwendungszweck reicht man die Verbindungen in Mengen von 2 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag in einer Einzeldosis oder in zwei bis vier aufgeteilte Dosierungen in konventionellen oralen oder parenteralen Dosierungsformen wie sie vorstehend bereits erläutert worden sind, um die Symptome von Asthma zu lindern.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben zusätzlich auch eine entzündungshemmende Wirksamkeit und sind deshalb nützlich, um lokale entzündliche Bedingungen zu mildern, beispielsweise solche ödematöser Natur oder solche, welche aus Proliferation von Bindegewebszellen in verschiedenen Säugerarten hervorgerufen werden, beispielsweise bei Ratten, Hunden und dergleichen, und zwar gibt man dazu oral Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 bis 25 mg/kg/Tag, und zwar als Einzeldosis oder als 2 bis 4 unterteilte Dosierungen, wie es sich aus dem Carageenan-ödem-Test bei Ratten als nützlich erweist. Die Wirksubstanz kann genutzt werden in Kompositionen wie Tabletten,
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Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, enthaltend bis zu 300 mg pro Dosierungseinheit, an einer Verbindung oder an einem Gemisch von Verbindungen der Formel I, oder auch an physiologisch verträglichem Säureadditionssalz davon. Sie können in üblicher Weise vermischt sein mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff, Exzipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksmittel usw., wie sie von der pharmazeutischen Praxis eingeführt worden sind. Äußerliche Präparate, welche etwa 0,03 bis 3 Gewichtsprozent an Wirkstoff in einer Lotion, Salbe oder Creme enthalten, sind ebenfalls nützlich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-Butylamino-5-methyl-3-(2-methylpropyl)-(1,2,3)triazolo(4,5-b)-pyridin-6-carbonsäureäthylester
a) 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthylester
242 g 4,6-Dihydroxy-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthylester (1 Mol) in 500 ml Phosphoroxychlorid werden während drei Stunden auf eine Temperatur von 1200C erhitzt. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der schwarze Rückstand durch Eingießen in Eiswasser zersetzt. Man fügt etwa 1 Liter Chloroform hinzu und filtriert das Gemisch von ungelöstem Material ab. Die organische Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimalig mit je 100 ml-Portionen an Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Kalziumchlorid getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingeengt. Das entstehende öl wird mit etwa 500 ml Benzol umkristallisiert, worauf man 153 g des oben angegebenen Esters (55 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 46°C erhält.
b) 4-Butylamino-6-chlpr-2-me thy 1-5-ritronicotins äureä thy les ter
139,5 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthylester (0,5 Mol) werden in etwa 500 ml Methanol aufgelöst. 60 g Triäthylamin werden hinzugefügt und die Lösung wird bei Rückfluß-
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temperatur gehalten. Bei diesem Zustand werden 36,5 g n-Butylamin tropfenweise hinzugefügt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft und 500 ml Benzol zu dem Rückstand hinzugefügt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und die Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in 300 ml Methanol aufgelöst und ergibt bei Abkühlung 110 g des oben an™ ' gegebenen Esters (70 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt vonetwa 35°C (Methanol) .
c) 4-Butylamino-6-(2-methylpropyl) amino-2-methy 1-5-nitronicotinsäureäthyles ter
31.5 g Butylamino-6-chlor-2-methyl~5-ni troni cotinsäureäthy les ter (0,1 Mol) werden in 150 ml Methanol aufgelöst. Man fügt bei Rückflußtemperatur eine Mischung von 11 g Triäthylamin mit 7,3g (2-Methyl)propylamin hinzu. Nach dieser Hinzufügung erhitzt man während einer zusätzlichen Zeitdauer von 30 Minuten. Das Gemisch wird bis zur Trockne eingedampft, mit etwa 100 ml Wasser versetzt und dreimalig mit 50 ml-Portionen an Diäthylather extrahiert. Die Ätherlösungen werden über Kalziumchlorid getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Die gelbe ölige zurückbleibende Masse wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt 31 g des oben angegebenen Esters (88 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 26 bis 27°C (Benzol).
d) 5-Amino-4-butylamino~6- (2-methylpropyl) ami no-2-me thy In i cotinsäureäthy lester
.7,6 g Butylamino-6-(2-methylpropyl) amino-2-me thy 1-5-ni troni cotinsäureäthy les ter (0,05 Mol) werden in 100 ml Butylalkohol aufgelöst. Man fügt 200 mg Palladium auf Aktivkohle hinzu und hydriert das Gemisch bei einer Temperatur von 80°C bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl, nämlich der oben angegebene Ester, wird ohne weitere Reinigung im nächsten Verfahreneschritt weiterbenutzt.
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e) 7-Butylamino-5-methyl-3-(2-methylpropyl)(1,2,3)triazolo-(4/5-b)pyridin-6-carbon_säureäthylester
33 g des im vorangegangenen Verfahrensschritt erhaltenen öligen Reaktionsproduktes (etwa 0,1 Mol) werden in 100 ml Essigsäure und 20 ml Wasser aufgelöst. Man fügt zu dieser Lösung eine Lösung von 0,75 g von Natriumnitrat in 20 ml Viasser tropfenweise bei etwa IG0C unter Rühren hinzu. Das Rühren wird während 10 Stunden fortgesetzt. Nach dieser Zeit wird das Gemisch eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit 100 ml Wasser durchgearbeitet und dreimalig mit je 50 ml-Portionen Äther extrahiert, Die ätherischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand, der oben angegebene Äthylester, wird aus Benzol umkristallisiert und man erhält 27 g (81 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 34 bis 36°C,
Beispiel 2
7-Butylamino-5-methyl-3H"(1,2,3)triazole(4,5-b)pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
a) 6-Amino-4-butylamino-2-methy1-5-nitronicotinsäureäthy!ester
177,9 g 4-Butylamino-6-chlor-2-methyl-5-nitronicQtinsäureäthylester (0,5 Mol) wie sie in Beispiel 1 b) erhalten worden sind, werden mit 500 ml Methanol in einem Autoklaven zusammen.mit 300 ml wässrigem Ammoniak (30 %ig) auf etwa 60°C während zehn Stunden erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert und die Rückstandssubstanz, nämlich der oben angegebene Ester, aus Methanol umkristallisiert; man erhält 135 g mit einem Schmelzpunkt von 9 8 bis 990C.
t») 5,6-Diamino-4-butylamino-2-me thy lni co tinsäureäthy !ester
29,6 g 6-Amino-4-butylamino-2-methy1-5-nitronicotinsäureäthy1-ester (0,1 Mol) werden in 150 ml Essigsäure aufgelöst. Die Lösung wird bei Rückflußtemperatur erhitzt. Es wird dann"sorgfältig Zink hinzugefügt, bis das Gemisch farblos geworden ist (etwa 20 g Zink). Das Erhitzten wird während einer Zeit von zusätz-
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lichen 10 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird dann bis zur Trockne eingeengt und es werden 100 ml Wasser hinzugefügt. Die Lösung wird neutralisiert mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung und sie wird dreimalig mit je 100 ml-Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Kalziumchlorid getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand, die oben angegebene Substanz, kristallisiert aus Methanol und ergibt eine Ausbeute von 21 g (79 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 83°C (Methanol/Wasser) .
c) 7-Butylamino-5-methyl-3H-(l,2,3)triazolo(4,5-b)pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
2,66 g 5,6-Diamino-4-butylamino-2-methylnicotinsäureäthylester (0,01 Mol) werden in 20 ml Essigs-äure aufgelöst unter Hinzufügung von 5 ml Wasser. Das Gemisch wird auf 5 C abgekühlt und gerührt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 0,9 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser langsam tropfenweise hinzugefügt. Das Rühren wird während einer zusätzlichen Zeit von 8 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird behandelt mit 20 ml Wasser, er wird dann extrahiert, und zwar dreimalig mit 10 ml-Portionen an Chloroform. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das kristallinische Produkt, die oben angegebene Estersubstanz, bleibt zurück und wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 2,3 g (83 % d.Th.), Schmelzpunkt 188 bis 189°C.
Beispiel 3
7- (Äthylamino) -S-äthyl-S-methyl-SH- (1,2,3) -triazolo (4,5-b) pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
a) 4,6-Di (äthylamino)-2-me thy 1-*5-ηί tr oni cotinsäureäthy !ester
27,9 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthylester (0,1 Mol) , erhalten in Beispiel 1 a) , werden in 200 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird bei Rückflußtemperatur erhitzt und eine Lösung von 22,5 g Äthylamin tropfenweise hinzugefügt. Nach der
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j - 13 -
Hinzufügung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit etwa 300 ml Benzol extrahiert. Das Benzol wird abgedampft und der Rückstand, die oben angegebene Estersubstanz, aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 22,5 g. (76 % d.Th) , Schmelzpunkt 63 bis 650C.
b) 5-Amino-4-6-di(ethylamino)-6-methyInicotinsäureäthy!ester
29,6 g 6-Di(äthylamino)-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthy!ester werden in 100 ml Butylalkohol aufgelöst, es werden 0,2 g Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) hinzugefügt und die Lösung wird in einem Autoklaven bei 60°C und 10 Atü hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 26 g eines öligen Rückstandes, nämlich des oben angegebenen Esters, mit einer Ausbeute von 98 % d.Th.
c) 7- (Äthylamino) -S-äthyl-S-methyl-OH- (1,2,3) -triazolo (4,5-b) -pyridin-6-carbonsäureäthy!ester
Einer Lösung von 2,6 g 5-Amino-4,6-diäthylamino-6-methyInicotinsäureäthy !ester (0,01 Mol) werden in 20 ml Essigsäure und 5 ml Wasser behandelt mit 0,8 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, und zwar unter tropfenweisem Zusatz unter Rühren. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml heißem Benzol extrahiert. Durch Filtration befreit man die Lösung von ungelöstem Material und kühlt ab; man erhält 2 g der oben angegebenen Substanz (72 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 61°C.
Beispiel 4
7-Butylamino-3-äthyl-5-methy1-3H-(1,2,3)-triazolo(4,5-b)pyridin-6-carbonsäureäthy lester
a) 4-Butylamino-6-äthylamino-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthylester
4-Butylamino-6-chlor-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthylester, erhalten in Beispiel 1 b) wird behandelt mit Xthylamin gemäß der
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; - 14 -
Verfahrensweise von Beispiel Ib). Man erhält die oben angegebene Substanz in einer Ausbeute von 83 % d.Th. mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 55°C.
b) 5-jymino-4-butylamino-6-äthylamino-2-methylnicotinsäureäthylester
Eine Hydrierung der in der Verfahrensweise gemäß Beispiel 3 b) erhaltenen Substanz, nämlich 4-Butylamino-6-äthylamino-2-methyl-5-nitronicotinsäureäthylester, ergibt die Bildung einer öligen Substanz, nämlich des oben angegebenen Esters in einer Ausbeute von 94 % d.Th.
c) 7-Butylamino-3-äthyl-5-methyl-3H-(l,2,3)-triazolo(4f5-b) pyridin-6-carbonsäureäthvlester
Man behandelt S-Amino^-butylamino-e-äthylamino^-methylnicotinsäureäthvlester mit Natriumnitrit gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 3 c). Man erhält dabei den oben angegebenen Ester in einer Ausbeute von 73 % d.Th. mit einem Schmelzpunkt von 42 bis 43°C. Die Behandlung mit einer 2M Salzsäure in Äthanol ergibt das Chlorwasserstoffs al z.
Beispiele 5 bis 57
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen sind nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 herstellbar unter Benutzung der geeignet substituierten Nicotinsäuren bzw. Aminen gemäß der nachfolgenden Tabelle:
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on O CD OO co cn
σ ο co
COOR
Beispiel Ri R2 -CH2-N-CH2
CH3 		R3 R4 R
5 CH3-CH2 CH3-CH2 2B5>2 CH3-CH3 CH3 C2H5
6 CH3-CH2 -CH2 -CH2- CH3 C2H5
7 CH3-CH2 -(CH2)3N(C -CH-NH-CH H CH3 C2H5
δ CH3-CH2 -CH2 -CH-
2 2		 H C2H5
9 CH3-CH2 CH3-CH2 2H5)2 CH3-CH2 ' CVCH2 C2H5
10 . CH3-CH2 -(CH2J2N(C H H C2H5
11 CH3-CH2 H H CH3 C2H5
cn CD CD OO CO cn
CD CD CO
Beispiel Rl R2 R3 <fH3 ^3
-C=CH-C=N-		 C3H7 C3H7 -CH-CH2-CH2-CH2- H H =CH-C=C-C=N
I I
CH3 CH3 		R4 R
12 H -CH -CH -N-CH -CH -
2 2 j 2 2
CH-CH-OH		 -(CH2)3CH3 H H C2H5
•13 H -(CH2J3CH3 H CH3 C2H5
14 CH3-CH2 -(CH2J3CH3 H CH3 C2H5
15 CH3-CH3 H C2H5
16 CH3-CH2 H H
17 CH3 H C2H5
18 CH3 H H
19 CH-CH2 H H
20 ' CH3-CH2 H C„Hr fO
2 5 cn
CD
CD
O CD CD CO
O O CO
Beispiel
21
22
23
24
25
26
27
28
CH3-CH2
CH3-CH2
CH3-CH2
CH3-CH2
CH3-CH2
(CH2J3CH3 .
CF.
CF_
CH2-CH(CH3)
-CH
CH.
CH2-CH3
-CH
2 \=y
C2H5 C2H5
C2H5 C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
cn
cn
co
cn ο CD oo co cn
CD ο co
Beispiel Rl R2 R3 R4 • R
29 CH3-CH2 -(CH2J2CH3 H H C2H5 ·
30 OCH2-CH2- -CH(CH3)2 H H ■ C2H5
31 CH3-CH2 -(CH2J5CH3 H H C2H5
32 CH3-CH2 -(CH2J3CH3 H CH3 H
33 H -(CH3J3 H H C2H5
34 . CH3-(CH2)- -(CH2J3CH3 H H C2H5
35 CH3-CH2 CH„ CH„
&		 H H C2H5
36 H CH CH H • CH3 H
37 CH3-CH2 COOH H' H °2H5
cn ο co -j co
Beispiel
40 41
42
43
44 45
46
CH-CH-
CH-CH-
CH3SO2-
CT Il
Cl-/ \\—c-
'NH.
Na
CH.
CH.
A-CH CO-
C2H5
C2H5
CH3-CH2-
CH-CH 3 2
CH3-CH2
CH3-CH2-
OI
co OO CO CJl
O O CO
Beispiel Rl R2 R3 CH CO- H V H CH3 R
.47 CH3-CH2-CH2- CH3-(CH2J3-
t 		H CH3-(CH2J3- H H CH3-CH2
48 CH-CH- -CH -CH -N-CH -CH - CH3-(CH2J3- H CH3 CH3-CH2
49 H CH3-(CH2) - H CH3 H
50 H CH3-(CH2)3- H CH3 CH3-CH3-
51 Q-CH2- O H H CH3-CH2-
52 H CH3-(CH2)3- H/ H H
53 H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- H CH3-CH2-
54 H -CH-CH-CH-CH-CH -
1 2 2
CH3 		CH3. CH3-CH2-
55 H H H
56 · H H
57 C2H5 ro
H cn
0
cn
to

Claims (18)

  1. Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen; Sq-69/H-109-P (P-444 203-H)
    Datum : 18. Februar 1975
    Patentansprüche
    Neue Aminoderivate von Triazolo(4,5-b)pyridinen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
    COOR
    worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
    R1 Wasserstoff/ Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; R2 und R3 entweder jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkanoyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenylniedrigalkanoyl, substituiertes Phenylniedrigalkanoyl, Niedrigalkansulfonyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl, mit der Maßgabe, daß die Substituenten jeweils von dem Phenylring getragene ein oder zwei Niedrigalkyl-, Halogen-, Tri fluorine thy 1-, Aminor- oder Carboxy-Gruppen sind; oder - ·
    R- und R_ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidine», Pyridazino, Piperazino oder mit einem Hydroxyniedrigalkyl oder einem oder zwei Alkyl-Gruppen substituierten derartigen Heterocyclen; R. Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl bedeuten, nebst Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 Niedrigalkyl ist.
    509835/1009
    - A2 -
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe -N-R0 Pyrrolidi
    R3 Piperidino, 4-Niedrigalky!piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidino, Pyrida-
    4
    zino, Piperazino oder N -Niedrigalkylpiperazino ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppe N-R0 Piperidino
    R3 oder Piperazino ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R , R und R. jeweils Niedrigalkyl sind und R- Wasserstoff ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R. Methyl ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Äthyl, R. Wasserstoff, R3 Wasserstoff, R2 Bur.yl und R4 Methyl ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R und R9 jeweils Äthyl sind, R3 Wasserstoff und R. Methyl ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1., worin R Äthyl, R- Isobutyl, P0 Butyl, R3 Wasserstoff und R4 Methyl ist.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R jeweils Äthyl sind, R0 Butyl ist, R3 Wasserstoff ist und R4 Methyl ist.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man umsetzt eine Verbindung der Formel IX
  13. (IX) COOR
  15. 509835/1009
  16. worin R, R , R2, R- und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalimetallnitrit in einem sauren Medium.
  17. 509 835/1009
  18. ORIGINAL INSPECTED
DE19752506734 1974-02-21 1975-02-18 Neue aminoderivate von triazolo(4, 5-b)pyridinen Withdrawn DE2506734A1 (de)

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US3971800A (en) * 1974-05-20 1976-07-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters
US3971801A (en) * 1974-05-20 1976-07-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 1H-triazolo[4,5-c]pyridine-7-carboxylic acids and esters

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FR2261768B1 (de) 1978-07-21
FR2261768A1 (de) 1975-09-19
CA1056832A (en) 1979-06-19
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