Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen neuer Indenopyridinderivate der Formel I (siehe Formeiblatt), worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom oder Chlor, R2 und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und n für 0 bis 3 steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Säureadditionssalzen der neuen Indenopyridinderivate der Formel I, indem man aus einer Verbindung der Formel II, worin R1, R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen und R4 die Cyanogruppe, eine COORsI-gruppe, worin R51 für eine niedere Alkylgruppe steht, oder eine
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<tb> <SEP> R5
<tb> CO-N <SEP> -gruppe,
<tb> <SEP> R,
<tb> worin R5 und R6 für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem mit 5 bis 7 Ringgliedern bilden, bedeutet, oder deren Säureadditionssalz Wasser abspaltet, den Substituenten R4 zur Carboxylgruppe hydrolysiert und, wenn man von einer freien Base der Formel II ausgeht, das erhaltene Produkt gleichzeitig mit der Wasserabspaltung in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer Säureadditionssalze stabil. Liegen sie dagegen als freie Basen vor, so erfolgt eine Umlagerung unter Wanderung der Doppelbindung von der 4a, 5- in die 4a,9b-Position. Man verwendet daher zur Wasserabspaltung vorzugsweise starke Säuren, die mit den Verbindungen der Formel I kristallisierte Salze ergeben.
Beispiele der zur Wasserabspaltung geeigneten starken Säuren sind Mineralsäuren (z.B. in wässriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, oder organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure.
Zur Wasserabspaltung behandelt man die Hydroxyverbindungen der Formel II - als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid - während ungefähr 1 Minute bis 24 Stunden, vorteilhafterweise 15 Minuten bis 2 Stunden, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit starken Säuren. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen kann bei der Wasserabspaltung der Substituent am Stickstoffatom unverändert bleiben oder ebenfalls eine Reaktion eingehen. So können beispiclsweise aus Verbindungen der Formel II direkt Verbindungen der Formel I gewonnen werden oder zunächst Verbindungen der Formel Ia, worin Rl, R2, R3, R4 und n obige Bedeutung besitzen und welche anschliessend zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. folgendermassen durchgeführt werden:
Man erhitzt eine Hydroxyverbindung der Formel II gemeinsam mit einer starken Säure während etwa 1-2 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Das entstandene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I fällt meist bereits während des Erhitzens oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches als kristalliner Niederschlag aus. Andernfalls wird die Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation bzw. Trockne eingedampft. Das abfiltrierte bzw. als Rückstand verbleibende Rohprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Die durch R1, R und R, symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe. Die durch R5 und Rc symbolisierten Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis 3.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können z.B.
erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R2, R3, Rs und n obige Bedeutung besitzen und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel III mit Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten der Formel V, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Das Verfahren a) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 1300, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, wobei die Reaktion nach etwa 2 Stunden beendet ist. Als basisches Kondensationsmittel kann z.B. ein Alkalimetallkarbonat wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder ein Äquivalent der Verbindung der Formel III im Überschuss verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt oder auch ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel V nach Verfahren b) kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.
Die Reaktion dauert ungefähr zwischen 2 und 16 Stunden. Das erhaltene Produkt kann nach bekannten Methoden isoliert und z.B. durch Kristallisation gereinigt oder direkt weiterverarbeitet werden.
Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel II benötigten Ausgangsprodukte sind zum Teil bekannt; sie können folgendermassen hergestellt werden:
Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel X, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Rs für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, die OH-gruppe durch Überführung in einen leicht wieder spaltbaren Ester oder Äther schützt, darauffolgend die entstandene Verbindung durch Umsetzung mit einem Ester der Chlorameisensäure in das entsprechende Urethan überführt, aus diesem die Schutzgruppe wieder entfernt und die Urethangruppe gleichzeitig mit der Abspaltung der Schutzgruppe oder darauffolgend alkalisch hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel X lassen sich wie folgt herstellen:
Indem man Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VI, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit einer Magnesiumverbindung der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die entstandenen Produkte hydrolysiert, gelangt man zu Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und Rs obige Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu freien Carbonsäuren, Herstellung des Säurechlorids z.B. mittels Thionylchlorid und Cyclisierung mittels Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der Formel IX, worin R1 und Rs obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Durch selektive Reduktion der Carbonylgruppe der Ketone der Formel IX zur CHOHgruppe kann man zu den Verbindungen der Formel X gelangen.
Die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen antiphlogistische Wirkung, wie sich durch Tierversuche (traumatisches ödem an der Ratte) zeigen lässt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 15 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters besitzen sie ulcusprotektive Eigenschaften, wie die Ergebnisse des Phenylbutazon-Ulcus-Versuchs an der Ratte zeigen. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 50 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Ihre blutdrucksenkende Wirksamkeit manifestiert sich bei Kreislaufversuchen am narkotisierten Hund. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis
10 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 3 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Sie besitzen auch anorexigene Wirkung, wie durch Futterkonsumversuche an der Ratte gezeigt werden kann.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 25 mg der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, er folgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
I ,34,9b-Tetrahydro.2(2H)-indeno[1,2.c]pyridin- propionsäure-hydrochlorid
20 g roher 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)- indenot1,2-c]pyridinpropionsäuremethylester werden mit 200 ml 2 N Salzsäure 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten, filtriert die im Titel genannte Verbindung ab und kristallisiert sie aus Wasser um.
Smp. 285-2870 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 2 bis 10): Bsp. Ra R2 R3 n phys. chem. Konstanten
2 H H H 3 Smp. d. Hydrochlorids 235 - 2370 (Zers.)
3 Chlor H H 0 Smp. d. Hydrochlorids
235 - 2380 (Zers.)
4 Methyl H H 0 Smp. d. Hydrochlorids 234.2360 (Zers.)
5 Äthyl H H 0 Smp. d. Hydrochlorids 243 - 2460 (Zers.)
6 H H H 2 Smp. d. Hydrochlorids
1850 (Zers.)
7 H H H 1 Smp. d. Hydrochlorids
255- 2580 (Zers.)
8 H ACHS, H 1 Smp. d. Hydrochlorids 150 - 1800 (Zers.)
9 H CH5 H 0 Smp. d.
Hydrochlorids 190 - 1920 (Zers.)
10 H H CH, 0 Smp. d. Hydrochlorids 225.2270 (Zers.)
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Beispiel 9 und 10 wird die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand umkristallisiert.
Beispiel 11
1,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H)-indeno[1,2-c]pyridin- propiorzsäure-hydrochlorid
Die Titelverbindung kann erhalten werden, indem man 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinpropionitril oder 1,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H) -indeno[1,2-c]pyridinpropionitril-hydrochlorid 2,5 Stunden mit 5 N Salzsäure kocht und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 1 beschrieben aufarbeitet. Smp. des Hydrochlorids 285-2870 (Zers.).
Das 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H)-indeno[ 12-c]pyridin- propionitril-hydrochlorid wird wie folgt erhalten:
10 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-inde- no[l,2-c]pyridinpropionitril werden mit 100 ml 2 N Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, verdampft mit Äthanol nach und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol um.
Die Verbindung schmilzt bei 297-3000 unter Zersetzung.
Analog wie in Beispiel 11 beschrieben können ausgehend von den entsprechenden 1,3,4,4a,5,9b-Hexahy- dro-5- hydroxy-2(2H) - indeno[1 ,2.c]pyridinnitrilen auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 12 bis 14): Bsp. R1 Rs Rs n phys. chem. Konstanten
12 H H H 1 Smp. d. Hydro chlorids 255.2580 (Zers.)
13 H Methyl H 0 Smp. d. Hydro chlorids 190- 1920 (Zers.)
14 H H Methyl 0 Smp. d.
Hydro chlorids
225-2270 (Zers.)
Beispiel 15
1,3,4,9b-Tetrakydro-2(2H)-irrÅaeno[l ,2-c]pyridin- propion'äure -hydrochtorid
Ausgehend von 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy- -2(2H)-indeno[1,2-c]pyridinpropionamid oder 1,3,4,9b -Tetrahydro- 2(2H)-indeno[1 ,2.c]pyridinpropionamid-hy- drochlorid kann man analog wie in Beispiel 11 beschrieben die Titelverbindung erhalten. Smp. des Hydrochlorids: 285-2870 (Zers.).
Das 1,3,4,9b-Tetrahydro-2(2H)-indeno[1 ,2-cjpyridin- propionamid-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zur Lösung von 17,9 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5- -hydroxy-2(2H)-indeno[l ,2-c]pyridinpropionamid in 350 ml Chloroform werden 10 ml Thionylchlorid getropft.
Man kocht 30 Minuten unter Rückfluss, wobei das zuerst ausgefallene Harz in Lösung geht, dampft dann im Vakuum ein und kocht den Rückstand mit 150 ml Isopropanol auf. Nach Erkalten wird die Verbindung abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Smp.
224-2260 (Zers.).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 16
I ,3,4,4a,5,9b-Hexakydro-5-hydroxy-2(2H)-irdent [1 ,2.c]pyridinpropionsäuremethylester (für Beispiel 1)
40 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H)-indeno[1,2-c]py- ridinol, 36 g Acrylsäuremethylester und 400 ml Methanol werden 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Äther und schüttelt dreimal mit Natriumkarbonatlösung aus. Die Ätherphase wird nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Als Rückstand verbleibt roher 1.3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy.2(2H.indenof1 ,2-c]pyridinpropionsäuremethylester als braun gefärbtes öl.
Er ist für die Weiterverarbeitung genügend rein.
Analog wie in Beispiel 16 können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiele 17 bis25): Beispiel R1 R4 R2 R3 n phys. chem. Konstanten für Bsp.
17 H CN H H 0 Smp.84-860(Zers.) 11 18 H CO # NH2 H H 0 Smp.146-1480(Zers.) 15 19 Cl CoO # CH3 H H 0 ohne Reinigung weiterver- 3 arbeitet 20 CH3 COO CHs H H 0 ohne Reinigung weiterver- 4 arbeitet 21 CH5 COO CHs H H 0 ohne Reinigung weiterver- 5 arbeitet 22 H COO C2H5 CHs H 0 ohne Reinigung weiterver- 9 arbeitet 23 H COO H5 H CH3 0 ohne Reinigung weiterver- 10 arbeitet 24 H CN CH3 H 0 ohne Reinigung weiterver- 13 arbeitet 25 CN H H CH3 0 ohne Reinigung weiterver- 14 arbeitet
Beispiel 26
1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-hydroxy-2(2H)-indeno- [1,2-c]pyridincapronsäuremethylester (f.
Beispiel 2)
Zur Lösung von 15 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5(2H) -indeno[1,2-c]pyridinol in 290 ml Dimethylformamid gibt man 16,8 g Natriumkarbonat, tropft dann eine Lösung von 16,6 g 6-Bromcapronsäuremethylester zu und erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 1300. Dann kühlt man ab, giesst auf 1000 ml Eiswasser, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol/Pentan umkristallisiert. 1,3,4,4a,5,9b-Hexohydro-5-hydroxy-2(2H)-indeno- [1,2-c]pyridincapronsäuremethylester schmilzt bei 84860.
Analog wie in Beispiel 26 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiel 27 bis 30): Beispiel R1 R, R2 R3 n phys. chem. Konstanten für Bsp.
27 H COO CH2 CH3 H 1 ohne Reinigung weiterver- 8 arbeitet 28 H 000 # C2H5 H H 2 ohne Reinigung weiterver- 6 arbeitet 29 H COO # C2H5 H H 1 ohne Reinigung weiterver- 7 arbeitet 30 H CN H H 1 ohne Reinigung weiterver- 12 arbeitet
Beispiel 31
7-Chlor-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinol (für Beispiel 19)
Zur Lösung von 40 g 7-Chlor-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5(2H)-indeno[1,2c]pyridinol in 200 ml Py ridin tropft man 23,5 g Essigsäureanhydrid und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingedampft, und das zurückbleibende rohe, harzartige 5-Aeetoxy-7-chlor- 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2- methyl-2H -indeno[1,2-clpyridin in 300 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren 70 g Chlorameisensäureäthylester, kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss, filtriert dann etwas Niederschlag ab, schüttelt das Filtrat zuerst mit Wasser, dann mit 1 N Salzsäure und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung aus, trocknet die Benzolschicht über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende 5-Acetoxy-2 -äthoxycarbonyl -7-chlor - 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in- denofl,2-c]pyridin ist ein zähes öl, das bei längerem Stehen langsam kristallisiert.
35 g 5-Acetoxy-2.äthoxycarbonyl-7-chlor-1 ,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-2H-indeno[l ,2-c]pyridin werden mit einer Lösung von 35 g Kaliumhydroxid in 350 ml Butanol 9 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird auf 500 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingedampft und das zurückbleibende 7-Chlor-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5(2H)-indeno- [1,2-c]pyridinol aus Isopropanol umkristallisiert. Smp.
197-199 .
Analog wie in Beispiel 31 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel III erhalten werden (Bsp. 32 und 33): Beispiel R1 phys. chem. Konstanten für Bsp.
32 Methyl Smp. 168-1700 20
33 Äthyl Smp. (Isomeres A) 21 128-130
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