Sposób wytwarzania nowych pochodnych czterowodoroindeno- pirydyny w postaci soli addycyjnych z kwasami Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych czterowodoroindenopirydyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, atom fluoru, bromu lub chloru, R2 oznacza grupe cyjanowa, grupe o wzorze -COOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R2 oznacza grupe o wzorze 11, w którym R5 posiada wyzej wymienione znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R6 i R6 razem z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny zawierajacy 5—7 czlonów, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a n oznacza liczbe cal¬ kowita od 0 do 3, w postaci soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe pochodne indenopiry- dyny o wzorze 1 w postaci soli addycyjnych z kwasami otrzymuje sie w ten sposób, ze odszcze- pia sie wode od zwiazku o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, R4 i n posiadaja wyzej wymienione znaczenie, i w przypadku, gdy R2 oznacza grupe cyjananowa, grupe o wzorze COOR3 , w którym R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo R2 oznacza grupe o wzorze 11, w którym R5 i R6 posiadaja wyzej wymienione znaczenie, ewentualnie jedno¬ czesnie 2 odszczepianiem wody, lub nastepnie, prze- prówadiza sie podstawnik R2 w grupe karboksylowa droga hydrolizy, albo w przypadku, gdy R2 oznacza griipe cyjanowa, karboksylowa lub grupe o wzo¬ rze li, w którym R5 i R6* posiadaja wyzej wymie- 10 15 25 nione znaczenie jednoczesnie z odszczepianiem wo¬ dy lub nastepnie prowadzi sie estryfikacje.Zwiazki o wzorze 1 sa trwale pod postacia soli addycyjnych z kwasami. Jezeli natomiast wyste¬ puja jako wolne zasady, wtedy nastepuje prze¬ grupowanie z przesunieciem podwójnego wiazania z pozycji 4a, 5 w pozycje 4a, 9b. Dlatego korzystne jest stosowanie do odszczepiania wody mocnych kwasów, które ze zwiazkami o wzorze 1 daja kry¬ staliczne sole, albo chlorków, bromków lub jodków mocnych kwasów, których produkty reakcji wy¬ tworzone w czasie odszczepiania wody daja kry¬ staliczne sole ze zwiazkami o wzorze 1. Do odszcze¬ piania wody mozna stosowac tylko wtedy chlorki, bromki lub jodki mocnych kwasów, gdy Rt nie oznacza grupy COOH, poniewaz w takim przypad¬ ku grupa karboksylowa reaguje z utworzeniem od¬ powiedniej grupy halogenku kwasowego.Przykladami mocnych kwasów, odpowiednich do odszczepiania wody sa kwasy mineralne (na przy¬ klad w roztworze wodnym lub alkoholowym), .ta¬ kie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodoro- wy, siarkowy lub kwasy organiczne, na przyklad organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas meta- nosulfonowy, benzenosulfónowy i naftaleno-1,5- -dwusulfonowy. Jako halogenek mocnego kwasu mozna stosowac na przyklad chlorek tionylu.W celu odszczepiania wody traktuje sie za po¬ moca mocnych kwasów albo chlorków, bromków lub jodków mocnych kwasów hydroksyzwiazki ó 80 56180 561 3 wzorze 2 pod postacia wolnych zasad lub ich soli addycyjnych z kwasami, "na przyklad chlorowo¬ dorków w ciagu okolo 1 minuty do 24 godzin, korzystnie w ciagu 15 minut do 2 godzin, w za¬ kresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewen¬ tualnie w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie do sucha i ewentualnie oczy¬ szcza otrzymane sole addycyjne z kwasami zwiaz¬ ków lo wzorze 1 w znamy sposób.Zaleznie od warunków reakcji, podczas odszcze- piania wody, podstawnik przy atomie azotu moze pozostac niezmieniony lub równiez wejsc w reak¬ cje. Tak na przyklad zwiazki przedstawione wzo¬ rem la, w którym R^ R8, R4 i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, mozna uzyskac nie tylko ze zwiaz¬ ków o wzorze 2a, w którym Ri, R3, R4 i n posiada¬ ja wyzej wymienione znaczenie, lecz takze ze zwiaz¬ ków o wzorze 2b, w którym Rlf R8, R4 i n posia¬ daja wyzej wymienione znaczenie, a R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy wzglednie ze zwiazków o wzorze 2c i 2d? w którym Rh R8, R4in posiadaja wyzej wymienione znaczenie.W przypadku, gdy zadanymi produktami kon¬ cowymi sa zwiazki przedstawione wzorem Ib, w którym Rlt R8, R4, R7 i n maja wyzej podane znaczenie, wówczas odszczepianie wody prowadzi sie za pomoca kwasów albo chlorków, bromków lub jodków mocnych kwasów, korzystnie w sro¬ dowisku bezwodnym, na przyklad w odpowiednim, bezwodnym alkoholu. Równoczesnie mozna ewen¬ tualnie obecna grupe amidowa lub cyjanowa wste¬ pnie zhydrolizowac do grupy karboksylowej i na¬ stepnie zestryfikowac. Zestryfikowanie grupy ami¬ dowej, cyjanowej lub karboksylowej moze takze nastapic jednoczesnie z odszczepieniem wody.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic na przyklad nastepujaco, Hydroksyzwiazek o wzorze 2 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1/2 godziny z mocnym kwasem albo z chlorkiem, brom¬ kiem lub jodkiem mocnego kwasu. Uzyskana sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze X wytraca sie pod podstacia krystalicznego osadu najczesciej juz podczas ogrzewania lub przy chlodzeniu mie¬ szaniny reakcyjnej, W innym przypadku odparo¬ wuje sie roztwór reakcyjny do rozpoczecia krysta¬ lizacji lub do sucha, Odsaczony wzglednie pozostaly po odparowaniu surowy produkt mozna oczyscic za pomoca znanych metod.Nizsze rodniki alkilowe oznaczone symbolami Ru R8, i R4 zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla i oznaczaja zwlaszcza rodnik metylowy. Rodniki alkilowe oznaczone symbolami R5 i R6 zawieraja korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—3 atomów wegla.Produkty wyjsciowe o wzorze 2 sa nowe i mozna ie otrzymac w ten sposób, ze a) zwiazki o wzorze 3, w którym Ri posiada wyzej wymienione znacze¬ nie, poddaje sie reakcji w obecnosci zasadowego srodowiska kondensujacego ze zwiazkami o wzo¬ rze 4, w którym R2, R3, R4 i n posiadaja wyzej wymienione znaczenia, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, albo b) w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 2e, w którym Ru R2, R8 i R4 4 posiadaja wyzej wymienione znaczenie, zwiazki o wzorze 3 poddaje sie reakcji z kwasem akrylowym lub z pochodnymi kwasu akrylowego o wzorze 5, w którym R2, R3 i R4 posiadaja wyzej wymienione 5 znaczenie.Reakcje wedlug punktu a') prowadzi sie na przy¬ klad tak, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze 4 w obecnosci zasado¬ wego srodka kondensujacego i rozpuszczalnika obo- 10 jetnego w warunkach reakcji, na przyklad w dwu- alkiloamidzie kwasu karboksylowego o nizszych ro¬ dnikach alkilowych, takim jak dwumetyloforma- mid, w podwyzszonej temperaturze, na przyklad w temperaturze 130°C, przy czym reakcja konczy 15 sie po uplywie okolo 2 godzin. Jako zasadowy sro¬ dek kondensujacy mozna stosowac na przyklad weglan metalu alkalicznego, taki jak weglan so¬ dowy lub potasowy, albo równowaznik zwiazku o wzorze 3 w nadmiarze. Produkt reakcji mozna 20 oczyscic za pomoca znanych metod albo wprost dalej przerabiac takze bez dalszego oczyszczania.Reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 wedlug punktu b') mozna prowadzic na przy¬ klad w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w 25 temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, ewentualnie w srodowisku roz¬ puszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, na przyklad w nizszym alkoholu, takim jak metanol, lub etanol. Reakcje prowadzi sie w ciagu okolo 30 2—16 godzin. Otrzymany produkt mozna wyizolo¬ wac za pomoca znanych metod i oczyscic na przy¬ klad przez krystalizacje lub wprost dalej przera¬ biac.Produkty wyjsciowe stosowane do wytwarzania zwiazków o wzorze 2 sa czesciowo znane; mozna je wytwarzac w nastepujacy sposób.Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac przez reakcje estru kwasu czterowodoroizonikotynowego 40 o wzorze 6, w którym R8 oznacza rodnik metylowy lub benzylowy, ze zwiazkiem magnezu o wzorze 7, w którym Rt posiada wyzej wymienione znaczenie; nastepnie przez hydrolize uzyskanego produfcta otrzymuje sie. zwiazki o wzorze 8, w którym Ri 45 i R8 posiadaja wyzej wymienione znaczenie. Ze zwiazków tych otrzymuje sie zwiazki o wzorze 9, w którym Rj i R6 posiadaja wyzej wymienione znaczenie, albo wprost przez ogrzewanie z kwasem polifosfiorowym albo przez hydrolize do wolnych 50 kwasów karboksylowych, wytwarzanie chlorku kwa¬ sowego na przyklad za pomoca chlorku tionylu i cyklizacje za pomoca katalizatorów Friedel- -Craftsa, takich jak bezwodny chlorek glinowy.Zwiazki o wzorze 10, w którym Ri i R8 posiadaja 55 wyzej wymienione znaczenie, otrzymuje sie przez selektywna redukcje grupy karbonylowej o wzo¬ rze 9 do grupy CHOH.Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac, gdy w zwiazku o wzorze 10 grupe OH ochrania sie przez 60 przeprowadzenie jej w latwo rozszczepialny ester lub eter, nastepnie uzyskany zwiazek przeprowa¬ dza sie za pomoca reakcji z estrem kwasu chloro- mrówkowego w odpowiedni uretan, z którego zno¬ wu oddziela sie grupe ochronna, a grupe uretano- 65 wa hydrolizuje sie jednoczesnie z odszczepieniem5 grupy ochronnej lub nastepnie w srodowisku al¬ kalicznym.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie postepu¬ je sie tak ze: w przypadku wytwarzania soli ad¬ dycyjnych z kwasami kwasu l,3,4,9b-czterowodoro- -2(2H)-indeno [1,2-c] pirydynynopropionowego, od kwasu l,3,4,4a,5,9b-szesciowodojx-5-hydroksy-2(2H)- -indeno [1,2-c] pirydynopropionowego odszczepia sie wode, w przypadku wytwarzania soli addycyjnych z kwasami kwasu l,3,4,9b-czterowodoro-2(2H)-inde- no [1,2-c] pirydynopropionowego, ester metylowy kwasu l,3,4,4a,5,9b-szestiowodoro-5-hydroksy-2(2H)- -indeno [1,2-c] pirydynopropionowego lub l,3,4,4a,5, 9b-szesciowodoro-5-hydroksy-2(2H)-indeno [1,2-c] pirodynopropionitryl lub l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- -5-hydroksy-2(2H)-indeno [1,2-c] piryrynopropiona- mid gotuje sie z kwasem solnym.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 posiadaja przy nis¬ kiej toksycznosci interesujace wlasciwosci farma- kodynamiczne i dlatego moga byc stosowane jako srodki lecznicze.Wykazuja one dzialanie przeciwzapalne, jak oka¬ zalo sie w badaniach na zwierzetach (obrzek in¬ fekcyjny u szczurów). Dawki nowych zwiazków wahaja sie zaleznie od rodzaju leczenia i stanu chorego. Ogólnie jednak otrzymano zadowalajace rezultaty na zwierzetach próbnych przy dawkach 3—30 mg/kg ciezaru ciala. Te dawki moga byc podawane naturalnie w 2—3 czesciach lub takze w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 5—30 mg.Przy stosowaniu doustnym dawki czesciowo zawie¬ raja okolo 2—15 mg soli addycyjnej z kwasami zwiazków o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników. Dalej posiadaja one wlasnosci ochronne przeciw wrzodom, jak wykazaly wyniki badania na szczurach (test z wrzodami wywolywanymi fe¬ nylobutazonem). Naturalnie zaleznie od rodzaju leczenia i stanu chorego zmieniaja sie stosowane dawki. Ogólnie jednak otrzymuje sie zadowalajace rezultaty przy dawkach 5—20 mg/kg ciezaru cia¬ lo; dawki te mozna podawac zaleznie od potrzeby w 2 lub 3 czesciach albo takze pod postacia o prze¬ dluzonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 10—50 mg. Przy stosowaniu doustnym dawki czesciowo zawieraja okolo 3—25 mg soli addycyjnej z kwasami zwiazków o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników.Dzialanie nowych zwiazków obnizajacych cisnie¬ nie Ikrwi zaznacza sie przy badaniu krazenia krwi u narkotyzowanego psa. Naturalnie zaleznie od ro¬ dzaju podawania i stanu leczonego stosowane daw¬ ki zmieniaja sie. Ogólnie jednak otrzymuje sie za¬ dowalajace rezultaty u zwierzat próbnych przy dawkach 0,5—10 mg-kg ciezaru ciala. Te dawki mozna podawac w razie potrzeby w 2—3 czesciach, albo takze pod postacia o przedluzonym dzialaniu.Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi 3— 10 mg. Przy stosowaniu doustnym dawki czesciowe zawieraja okolo 1—25 mg soli addycyjnej z kwasa¬ mi zwiazku o wzorze 1 obok stalych i cieklych nos¬ ników.Omawiane zwiazki posiadaja takze dzialanie po¬ wodujace brak laknienia, jak okazalo sie na szczu- 561 6 rach przez badanie spozycia pasz. Naturalnie zalez¬ nie od rodzaju podawania i stanu leczonego stoso¬ wane dawki zmieniaja sie. Ogólnie jednak otrzy¬ muje sie zadowalajace rezultaty u zwierzat prób- 5 nych przy dawkach 3—30 mg/kg ciezaru ciala. Te dawki mozna podawac w razie potrzeby w 2—3 czesciach, albo takze pod postacia o przedluzonym dzialaniu.Dla wiekszych ssaków dawki dzienne wynosza 10 okolo 10—50 mg. Przy stosowaniu doustnym dawki czesciowe zawieraja okolo 3—25 mg soli addycyj¬ nej z kwasami zwiazku o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników. 15 Jako srodki lecznicze mozna stosowac fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiaz¬ ków o wzorze 1 same lub pod odpowiednia posta¬ cia leku z farmakologicznie obojetnymi materia¬ lami pomocniczymi. 20 O ile nie opisano wytwarzania stosowanych pro¬ duktów wyjsciowych, sa one znane lub mozna je wytwarzac znanymi sposobami, wzglednie analo¬ gicznie do tu opisanych lub analogicznie do zna¬ nych sposobów. 25 W nastepujacych przykladach, które wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu, wszystkie dane temperaturowe poda¬ ne sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane. 30 Prznklad I. Chlorowodorek estru metylowego kwasu l,3,4,9b-czterowodoro-2(2PMndeno(l,2-c)-pi¬ rydynopropionowego. 10 g estru metylowego kwasu 1,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-hydroksy^2(2H)-indeno (1,2-c) pirydynopropionowego w 100 ml metanolu 35 ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin dopro¬ wadzajac chlorowodór. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc przekrysta- lizowuje* najpierw z mieszaniny aceton/eter, a po-- tern dwukrotnie z metanolu. Zwiazek wymieniony 40 w tytule topnieje z rozkladem w temperaturze 183°—185^C.Przyklad II. Analogicznie, jak opisano w przykladzie I, mozna otrzymac nastepujacy zwia¬ zek o wzorze 1: Przy¬ klad II Ri H R2 COO-C2H5 R3 H K H n 0 Stale fizyko- -chemiczne Temperatura topnienia chlorowodorku 176°—178° (z rozkladem) Przyklad III. Chlorowodorek l,3,4,9b-cztero- wodoro-2(2H)-indeno (l,£-c) pirydynopropionamidu.Do roztworu 17,9 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5- -hydroksy-2(2H)-indeno-<( 1,2-c)-pirydynopiropionami- du w 350 ml chloroformu wkrapla sie 10 ml chlorku tionylu. Mieszanine goituje sie ipojd chlodnica zwrot¬ na w ciagu 30 minut, przy czym poczatkowo wy¬ tracona zywica przechodzi do roztworu nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i zago- towuje pozostalosc ze * 150 ml izopropanolu. Po80561 8 ochlodzeniu odsacza sie zwiazek wymieniony w ty¬ tule i dwukrotnie przekrystalizowuje z metanolu.Temperatura topnienia produktu wynosi 224°—226° (z rozkladem).Przyklad IV. Chlorowodorek kwasu l,3,4,9b- -czterowodoro-2(2H)-indeno(l,2-c) pirydynopropio¬ nowego. 10 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodóro-5Hhydroksy-2(2H)- -indeno(l,2-c), pirydynopropionowego gotuje sie pod chlodnica zwrotna ze 100 ml 2 n roztworu kwasu solnego w ciagu 15 minut. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia, odsacza zwiazek wymieniony w tytule i przekrystalizowuje go z wody. Tempera¬ tura topnienia produktu wynosi 285°—287° (z roz¬ kladem).Przyklad V. Chlorowodorek l,3,4,9b-czterowo- doro-2(2H)-indeno(l,2-c)-pirydynopropionitrylu. 10 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-hydroksy-2(2H)- -indeno(l,2-c)pirydynoprop(ionitrylu gotuje sie pod chlodnica zwrotna ze 100 ml 2 n roztworu kwasu solnego w ciagu 15 minut. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, odparowuje sie pow¬ tórnie z etanolem i pozostalosc przekrystalizowuje dwukrotnie z etanolu. Zwiazek wymieniony w ty¬ tule topi sie z rozkladem w temperaturze 297°—300°.\ Przyklad VI. Chlorowodorek l,3,4,9b-cztero- wodoro-N-metylo-2 (2H) -indeno- (1,2-c)-pirydyno- propionamidu. 12 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-hydro!ksy-N-me- tylo-2(2H)-indeno-(l,2-c)-pirydynopropionamidu go¬ tuje sie pod chlodnica zwrotna ze 120 ml 2n roz¬ tworu kwasu solnego w ciagu 15 minut. Nastepnie 5 chlodzi sie, alkalizuje ze pomoca stalego weglanu sodowego i wielokrotnie wytrzasa sie z octanem etylowym. Wyciagi przemywa sie nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza io sie w acetonie i roztwór zakwasza za pomoca ete¬ rowego roztworu chlorowodoru, przy czym wykry- stalizowuje po pewnym czasie zwiazek wymienio¬ ny w tytule. Topnieje on (z rozkladem) po prze- krystalizowaniu z acetonu w temperaturze 186°— 15 188°.Przyklad VII. Chlorowodorek kwasu l,3,4,9b- -czterowodoro-2(2H)-indeno-(1,2-c)pirydynopropio¬ nowego. 20 20 g surowego estru metylowego kwasu l,3,4,4a, 5,9b-szesciowodoro-5Hhydroksy-2(2H)-indeno- (1,2-c)- -pirydynopropionowego gotuje sie pod chlodnica zwrotna z 200 ml 2n roztworu kwasu solnego w ciagu 20 minut. Pozostawia sie do ochlodzenia, od- 25 sacza zwiazek wymieniony w tytule i przekrystali¬ zowuje z wody. Temperatura topnienia produktu wynosi 285°—287° (z rozkladem).Analogicznie, jak opisano w przykladzie VII 30 mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1 (przyklady: VIII do XVI): Przyklad VIII IX X XI XII XIII XIV XV xvi Ri H Cl CH3 C2H5 H H H H H R2 COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH R8 H H H H H ' H CH3 CH3 H R* H H H H H H H H CH8 n 3 0 0 0 2 1 1 0 0 Stale fizyko chemiczne Temperatura topnienia chlorowodorku 235°— 237° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 235°— 238° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 234°— 236° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 243°— 246° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 185° (z rozkladem) Temperatura topnienia . chlorowodorku 255°— 258° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 150°— 180 (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 190°— 192° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 225°— 227° (z rozkladem) W celu dalszej obróbki mieszaniny reakcyjnej w przykladzie XV i XVI otrzymany roztwór od¬ parowuje sie do sucha i pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie.Przyklad XVII. Chlorowodorek estru mety¬ lowego kwasu l,3,4,9b-czterowodoro-2(2H)-indeno- -il,2-c)-pirydynopropionowego.Roztwór 9,5 g chlorowodorku kwasu l,3,4,9b- -czterowodoro-2(2H)-indeno(l,2-c)-pirydynopropio- 55 nowego * (wytworzonego wedlug przykladu IV) w 150 ml metanolu gotuje sie pod chlodnica zwrot¬ na, wprowadzajac chlorowodór; w ciagu 2 godzin.Nastepnie zageszcza sie do okolo 25 ml i po ochlo¬ dzeniu odsacza sie zwiazek wymieniony w tytule. 60 Topnieje on z rozkladem po przekrystalizowaniu z metanolu w temperaturze 183°—185°.Przyklad XVIII. Analogicznie, jak opisano w przykladzie XVII, mozna takze otrzymac naste- t5 pujacy zwiazek o wzorze 1:80 561 Przyklad XVIII ¦Ri H 9 R2 COO-C2H5 R3 H R4 H n 0 10 Stale fizyko-chemiczne Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku (z rozkladem) 176°—178° Przyklad XIX. Chlorowodorek estru metylo¬ wego kwasu l,3,4,9b-czterowodoro-2(2H)-indeno-(1, 2-c)-pirydynopropionowego.Zwiazek wymieniony w tytule mozna otrzymac jak opisano w przykladzie XVII, jezeli zamiast chlorowodorku kwasu l,3,4,9b-czterowodoro-2(2H)- -indeno-(1,2-c)-pirydynopropionowego wprowadzi sie kwas l,3,4,4a,5,9b-szescicAviCKioro-5-hydroiksy- -2 (2H)^indeno-(l,2-c)pirydynoprofpionowy. Tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku wynosi 183°—185° (z rozkladem).Przyklad XX. Chlorowodorek kwasu 1,3,4, 9b-czterowodoro-2(2H)-indeno-(l,2-c)-pirydynopro- pionowego.Zwiazek wymieniony w tytule mozna otrzymac przez gotowanie l,3,4,4a,9b-szesciowodoro-5-hydro- ksy-2(2H)-indeno- (1,2-c)-pirydynopropionitrylu luB chlorowodorku l,3,4,9b-czterowodoro-2(2H)-indeno- - (1,2-c) -pirydynopropionitrylu (wytwarzanie patrz przyklad V) w ciagu 2,5 godzin z 5 n roztworem kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna przerabia sie, jak opisano w przykladzie VII. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku wynosi 285°—287° (z rozkla¬ dem).Analogicznie, jak opisano w przykladzie I, wy¬ chodzac z odpowiedniego l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro- -5-hydroksy-2(2H)-indeno- (1,2-c)-pirydynomtrylu, mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1 (przyklady XXI—XXIII): Przyklad XXI XXII XXIII Ri H H H R2 COOH COOH COOH Rs H CH3 H R4 H H CH8 n 1 0 0 Stale fizyko-chemiczne Temperatura topnienia chlorowodorku 255°—258° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 190°—192° (z rozkladem) Temperatura topnienia chlorowodorku 225°—227° (z rozkladem) Przyklad XXIV. Chlorowodorek kwasu 1,3, 35 4,9b-czterowodoro-2(2H)-indeno-(1,2-c)-pirydyno¬ propionowego.Wychodzac z l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-hydro- ksy-2(2H)-indeno-(1,2-c)-pirydynopropionamidu lub chlorowodorku l,3,4,9b-czterowodoro-2(2H)-indeno- 40 -(1,2-c)-pirydynopropionamidu mozna otrzymac zwiazek wymieniony w tytule analogicznie, jak opisano w przykladzie XX. Temperatura topnienia chlorowodorku: 285°—287° (z rozkladem).Zwiazki stosowane jako zwiazki wyjsciowe moz- *5 na otrzymac w nastepujacy sposób: Przyklad XXV. Ester metylowy kwasu 1,3, 4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-hydroksy-2(2H)-indeno- -(1,2-c)-pirydynopropionowego (do przykladu I, VII). 50 40 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5(2H)-indeno-(l,2- -c)-pirydynom, 36 g estru metylowego kwasu akry¬ lowego i 400 ml metanolu gotuje sie w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Potem odparowuje sie mieszanine pod obnizonym cisnieniem, pozo¬ stalosc rozpuszcza w eterze i wytrzasa trzykrotnie z roztworem weglanu sodowego. Warstwe eterowa po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym od¬ parowuje sie. Pozostalosc stanowi surowy ester metylowy kwasu l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5-hydro- ksy-2(2H)-indeno- (1,2-c) -pirydynopropionowego pod postacia oleju zabarwionego na brunatno. Jest on dostatecznie czysty do dalszego przerobu.Analogicznie, jak w przykladzie XXV, mozna otrzymac nastepujace zwiazki o wzorze 2 (przykla¬ dy XXVI—XXXVII): Przyklad XXVI XXVII XXVIII.XXIX XXX XXXI Ri H H H H H Cl R2 COOH CO-NH-CH3 CN COO-C2H5 CO-NH2 COO-CH8 Rs , H H H H H.H R4 H H H H H H n 0 0 0 0 0 0 Stale fizyko-chemiczne temperatura topnienia 215°—218° (z rozkladem) temperatura topnienia 127°—129° (z rozkladem) .temperatura topnienia 84°—86° (z rozkladem) przerabiany dalej bez oczyszczania temperatura topnienia 146°—148° (z rozkladem) przerabiany dalej bez oczyszczania do przykladu IV i XIX • VI V i XX II III i XXIV IX11 80 561 12 Przyklad XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII \ R± CH8 C2H5 H H H H R2 COOCH8 COOCH3 COOC2H5 COO-C2H5 CN CN Rs H H CH3 H CH3 H R4 H H H CH3 H CH3 n 0 0 0 0 0 0 Stale fizylko-chemiczne przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania do przykladu X XI XV XVI XXII XXIII Przyklad XXXVIII. Ester metylowy kwasu l,3,4,4a,5,9bjszesciowodoro-5-hydroksy-2i(2H)-inde- no-(1,2-c)-pirydynokapronowego (do przykladu VIII).Do roztworu 15 g l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-5- -(2H)-indeno-(1,2-c)-pirydynolu w 290 ml dwumety- loformamidu dodaje sie 16,8 g weglanu sodowego, potem wkrapla sie roztwór 16,6 g estru metylowe¬ go kwasu 6-bromokapronowego i nastepnie ogrze¬ wa w ciagu 2 godzin w temperaturze 130°. Nastep¬ nie chlodzi sie, wylewa do 1000 ml wody z lodem, ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu, pola¬ czone wyciagi suszy ,sie nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje 15 sie dwukrotnie z mieszaniny izopropanol/pentan.Ester metylowy kwasu l,3,4,4a,5,9bHszesciowodoro- -5-hydroksy-2 (2H) -indeno- (1,2-c)-pirydynokaprono¬ wego topnieje w temperaturze 84°—86°.Analogicznie, jak opisano w przykladzie 20 XXXVIII, mozna otrzymac nastepujace zwiazki o wzorze 2 (przyklady XXXIX—XLII).Przyklad XXXIX XL XLI XLII Ri H H H H R2 COOC2H5 COO-C2H5 COOC2H5 CN Rs CH3 H H H R4 H H H H n 1 2 1 1 Stale fizyko-chemiczne przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania przerabiany dalej bez oczyszczania do przykladu XIV XII XIII XXI Przyklad XLIII. 7-chloro-l,3,4,4a,5,9b-szescio- wodoro-5C2H)-indeno-(l,2-c)-pirydynol (do przykla¬ du XXXI).Do roztworu 40 g 7-chloro-l,3,4,4a,5,9b-szesciowo- doro-2-metylo-5-(2H)-indeno- (1,2-c)-pirydynolu w 200 ml pirydyny wkrapla sie 23,5 g bezwodnika octowego i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowymi odparowu¬ je sie i pozostala, surowa, zywicowata 5-acetoksy- -7Hchloro-l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-2-metylo-2H- -indeno(1,2-c)-pirydyne rozpuszcza sie w 300 ml benzenu. Do tego roztworu wkrapla sie, mieszajac, 70 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego, nastepnie gotuje mieszanine pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin, odsacza osad, przesacz wy¬ trzasa najpierw z woda, potem z 1 n roztworem kwasu solnego i w koncu z nasyconym roztworem chlorku sodowego. Warstwe benzenowa suszy sie 40 45 55 nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 5-acetoksy-2-etoksykarbo- nylo-7-chloro-l,3,4,4a,5,9b-szesciowodoro-2H-inde- no-(1,2-c)-pirydyne w postaci gestego oleju, który powoli krystalizuje przy dluzszym staniu. 35 g 5-acetoksy-2-etoksykarbonylo-7-chloro-l,3,4, 4a,5,9b-szesciowodoro-2H-indeno- (1,2-c)-pirydyny go¬ tuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 9 godzin z roztworem 35 g wodorotlenku potasowego w 350 ml butanolu. Po ochlodzeniu wylewa sie miesza¬ nine do 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego i wytrzasa trzykrotnie z chloroformem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym odparo¬ wuje sie otrzymany jako pozostalosc 7-chloro-l,3, 4,4a,5,9b^szesciowodoro-5(2H)-indeno-[1,2-c]-piry- dynol przekrystalizowuje z izopropanolu. Tempe¬ ratura topnienia 197°—199X1.Analogicznie, jak opisano w przykladzie XLIII, mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 3 (przyklad XLIV i XLV): Przyklad nr XLIV XLV Ri CHS C2H5 Stale fizyko-chemiczne temperatura topnienia 168°—170° temperatura topnienia ziomeru A 128—130° do przykladu nr XXXII XXXIII80 561 13 PL PL PL PL