JP7704871B2 - Ｎ－（ベンゾイル）－フェニルアラニン類化合物、其れを含有する医薬組成物、及びその用途 - Google Patents
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関連申請の交差引用
本発明は２０２１年０１月２０日に中国で提出された下記発明特許申請の優先権を申請する。その特許請求のすべての内容を引用の方式で本文に組み入れた。発明特許申請名称：“Ｎ－（ベンゾイル）－フェニルアラニン類化合物、其れを含有する医薬組成物、及びその用途”；申請番号：２０２１１００７５７６４．７。
本発明は２０２１年０１月２０日に中国で提出された下記発明特許申請の優先権を申請する。その特許請求のすべての内容を引用の方式で本文に組み入れた。発明特許申請名称：“Ｎ－（ベンゾイル）－フェニルアラニン類化合物、其れを含有する医薬組成物、及びその用途”；申請番号：２０２１１００７５７６４．７。
本発明は薬物化学分野に属し、α４β７インテグリン拮抗剤としてのＮ－（ベンゾイル）－フェニルアラニン類化合物に関係し、その化合物が薬物活性成分の医薬組成物としての用途や、α４β７インテグリンに関連する疾患（例えば自己免疫性疾患や炎症性疾患）の予防および／または治療にあたる用途を含む。
インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）は、インテグリン（中国語における違った表現）とも呼ばれ、インテグラルタンパク質（ｉｎｔｅｇｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ）ファミリーに属し、脊椎動物の細胞表面に普遍的に存在し、Ｃａ２＋あるいはＭｇ２＋のヘテロ二量体細胞表面タンパク質に依存する。細胞と細胞の間や、細胞と細胞外マトリックスの間の相互認識と接着を媒介し、細胞外部と細胞内部構造との関係を結びつける作用を持っている。
インテグリンは膜貫通のヘテロ二量体であり、二つの非共有結合的に結合された膜貫通サブユニット（すなわちα及びβサブユニット）から成る。細胞外の頭部は細胞外マトリックス蛋白質に結合可能で、細胞内の尾部はアクチンに繋がる。インテグリンの両サブユニットはグリコシル化され、非共有結合で結合する。
現在、合計１８つのαサブユニットと８つのβサブユニットが既知である。その中、α４β７インテグリンはリンパ細胞の表面で発現し、また細胞外リガンドの粘膜のサイトシン細胞粘着分子－１（ｍｕｃｏｓａｌ ａｄｄｒｅｓｓｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１－１、ＭＡｄＣＡＭ－１）を認識する。後者は腸粘膜の微小静脈と腸管に関連するリンパ組織（ｇｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅ，ＧＡＬＴ）の高内皮微小静脈（ｈｉｇｈ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｖｅｎｕｌｅ，ＨＥＶ）で発現する。α４β７インテグリンは、ＭＡｄＣＡＭ－１との相互作用により腸組織へのリンパ球の転移および腸における滞留を制御する。インテグリンとそのリガンドの相互作用を抑制することは、多種の自己免疫と炎症性疾患を治療する有効な方法であることを主張する者もあり、且つα４β７－ＭＡｄＣＡＭ－１の相互作用を遮断することは、炎症性腸疾患に対する治療作用を示した。例えばクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＤ）と潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）に対して。
従って、自己免疫性疾患および炎症性疾患（特に炎症性腸疾患）の予防および／または治療のためのα４β７インテグリン拮抗薬の開発が緊急に必要である。
本発明の目的は、α４β７インテグリンに対して高い選択性と阻害活性を有し、経口投与可能で、構造的に新規なＮ－（ベンゾイル）－フェニルアラニン化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、薬物活性成分として上記化合物を含む医薬組成物を提供することでもある。
また、本発明の目的は、α４β７インテグリン関連疾患（例えば自己免疫性疾患および炎症性疾患）の予防および／または治療にあたる上記化合物または医薬組成物の用途を提供することでもある。
具体的に、本発明の上記目的は以下方案で実現する。
［１］一般式（１）に示す化合物あるいはその薬学で許容できる塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグのとおりで、
その中、
Ｒ３は水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基あるいは５～１０員ヘテロアリール基であり、上記基は少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、および５～１０員ヘテロアリール基；
各Ｒ４は独立して水素あるいはハロゲンである；
各Ｘ１は独立して水素あるいはハロゲンである；
Ｘ２は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６ハロアルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１～６アルコキシスルホン基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸オキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸アミノ基、スルファモイル基、Ｃ１～６アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）スルファモイル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６～１０アリールオキシ基、５～１０員ヘテロアリールオキシ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリール硫黄基、Ｃ６～１０アリールアミノ基、５～１０員ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６～１０アリールカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ６～１０アリールオキシカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリールホルミルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルオキシ基、Ｃ６～１０アリールホルミルアミノ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルアミノ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリールカルバモイル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、Ｃ６～１０アリールスルホニルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールスルホニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールスルホニルアミノ基、５～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ６～１０員のアリールアミノスルホニル基または５～１０員のヘテロアリールアミノスルホニル基であり、少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基。
Ｒ３は水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基あるいは５～１０員ヘテロアリール基であり、上記基は少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、および５～１０員ヘテロアリール基；
各Ｒ４は独立して水素あるいはハロゲンである；
各Ｘ１は独立して水素あるいはハロゲンである；
Ｘ２は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６ハロアルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１～６アルコキシスルホン基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸オキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸アミノ基、スルファモイル基、Ｃ１～６アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）スルファモイル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６～１０アリールオキシ基、５～１０員ヘテロアリールオキシ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリール硫黄基、Ｃ６～１０アリールアミノ基、５～１０員ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６～１０アリールカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ６～１０アリールオキシカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリールホルミルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルオキシ基、Ｃ６～１０アリールホルミルアミノ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルアミノ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリールカルバモイル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、Ｃ６～１０アリールスルホニルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールスルホニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールスルホニルアミノ基、５～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ６～１０員のアリールアミノスルホニル基または５～１０員のヘテロアリールアミノスルホニル基であり、少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基。
各Ｘ３は独立して水素あるいはハロゲンである；
Ａは一般式（２－１），（２－２）または（２－３）に示す基である。
Ａは一般式（２－１），（２－２）または（２－３）に示す基である。
ＹはＯまたはＳであり；
各Ｚはそれぞれ独立してＣＲ１またはＮであり；
存在する場合、各Ｒ１はそれぞれ独立して水素であり、ハロゲン、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６ハロアルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１～６アルコキシスルホン基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸オキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸アミノ基、スルファモイル基、Ｃ１～６アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）スルファモイル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６～１０アリールオキシ基、５～１０員ヘテロアリールオキシ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリール硫黄基、Ｃ６～１０アリールアミノ基、５～１０員ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６～１０アリールカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ６～１０アリールオキシカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリールホルミルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルオキシ基、Ｃ６～１０アリールホルミルアミノ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルアミノ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリールカルバモイル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、Ｃ６～１０アリールスルホニルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールスルホニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールスルホニルアミノ基、５～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ６～１０員のアリールアミノスルホニル基または５～１０員のヘテロアリールアミノスルホニル基であり、少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基。
存在する場合、各Ｒ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルカルバモイル基、２（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６～１０アリールカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ６～１０アリールオキシカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリールカルバモイル基または５～１０員ヘテロアリールカルバモイル基であり、上記基は任意的に少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリール。
［２］下記は化合物或いはその薬学上に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識或いはプロドラッグであり：
（１）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’，６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’，６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（４）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（６）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（７）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（８）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１１）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（５’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ）－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１５）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１６）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１７）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１８）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１９）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）フェニル）プロピオン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルホリノベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２３）（２Ｓ）－２－（４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．１］ヘプタ－５－イル）－２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２７）（Ｓ）－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２８）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２９）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－チオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３０）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３５）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５，６－ジクロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３６）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３７）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３８）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３９）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（４０）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（４１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；と
（４２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルホリノベンゾイルアミノ）プロピオン酸。
（１）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’，６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（２）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’，６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（４）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（５）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（６）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（７）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（８）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（９）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１０）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１１）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１３）（Ｓ）－３－（４－（５’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（１４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ）－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１５）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１６）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１７）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１８）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（１９）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）フェニル）プロピオン酸；
（２０）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２１）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２２）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルホリノベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２３）（２Ｓ）－２－（４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．１］ヘプタ－５－イル）－２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸；
（２４）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２５）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２６）（Ｓ）－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２７）（Ｓ）－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２８）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（２９）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－チオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３０）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；
（３３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３５）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５，６－ジクロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３６）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３７）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３８）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（３９）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（４０）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸；
（４１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸；と
（４２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルホリノベンゾイルアミノ）プロピオン酸。
［３］一つの医薬組成物は、上記化合物またはその薬学的に容認可能な塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグを含む。
［４］上記化合物またはその薬学的に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグ、または上記医薬組成物は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病態を予防および／または治療するための薬剤を調製することにあたる用途。
［５］上記化合物またはその薬学的に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグ、または上記医薬組成物は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病態の予防および／または治療に使用される。
［６］少なくとも部分的にはα４β７インテグリンを介した疾患及び／又は病気を予防及び／又は治療する方法は以下のステップを含む：上記化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグ、あるいは上記医薬組成物を、それを必要とされる個体に投与する。
本発明における新規Ｎ－（ベンゾイル）－フェニルアラニン化合物は、優れたα４β７インテグリン結合抑制活性を持つ。そのため、本発明における新規Ｎ－（ベンゾイル）－フェニルアラニン化合物は、α４β７依存の自己免疫性疾患と炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎）の治療剤または予防剤を提供できる。本発明における化合物は経口投与際の血中濃度やバイオアベイラビリティが高く、経口投与製剤として有用である。さらに、本発明化合物は酸性およびアルカリ性溶液中での安定性が良く、各種類の剤型の開発にも利用できる。
用語の定義
別途定義がない限り、本文で使用される用語の意味は、本分野の技術者が通常に理解されるものと同じである。本文で使用する技術意図は、本分野で一般的に理解される技術であり、本分野の技術者に明らかである技術の変化や等価な置換を含む。下記の用語は、本分野の技術者にとって理解しやすいが、本発明をより良く説明するために、以下通り述べる。
別途定義がない限り、本文で使用される用語の意味は、本分野の技術者が通常に理解されるものと同じである。本文で使用する技術意図は、本分野で一般的に理解される技術であり、本分野の技術者に明らかである技術の変化や等価な置換を含む。下記の用語は、本分野の技術者にとって理解しやすいが、本発明をより良く説明するために、以下通り述べる。
用語「包括」、「含む」、「持つ」または「関する」及びそれが本文における他のバリアント形式は、包括的または開放的な集合概念を指し、且つその他列挙されていない要素や方法ステップを否定しない。本分野の技術者は「包含」等上記用語は「…からなる」という意味を含めることを理解すべきである。
用語「１つ（種）または複数（種）」あるいは類似の表現「少なくとも１つ（種）」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個（種）またはそれ以上の個数（種）を指す。
数値範囲の下限と上限が公開されている場合、この範囲に含まれる任意の数値またはいかなるサブ範囲はいずれも具体的に公開されること。特に、本文で公開されたパラメータの各数値範囲（例えば、「約ａからｂまで」、あるいは同等の「大体ａからｂまで」、或いは同等の「約ａ―ｂ」の形式）は、それらの中のいずれもの数値とサブ範囲をカバーすることを理解すべきである。例えば、「Ｃ１～６」とは、その中の任意のサブ範囲および全ての点値をカバーしている、例えばＣ２～５，Ｃ３～４，Ｃ１～２，Ｃ１～３，Ｃ１～４，Ｃ１～５など、及びＣ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６などを含む。また、例えば、「３－６員」とは、その中の任意のサブ範囲及び各数値をカバーし、例えば３－４員、３－５員、３－６員、４－５員、４－６員、５－６員など、及び３、４、５、６員なども含む。
用語「薬学上に容認可能の塩」とは、生体にほぼ無毒性であり、本発明の化合物の塩は、通常的に（しかしそれだけに限らず）本発明の化合物と薬学上容認可能の無機酸／有機酸／酸性アミノ酸あるいは無機塩基／有機塩基／塩基性アミノ酸反応からなる塩を含む。これらの塩は酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とも呼ばれ、適切な塩はＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈの“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に容認できる塩は下記を含む（しかしそれに限らず）：酸性基（例えば、カルボキシル基）によって形成される金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩など）、有機アミン塩（例えば、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、およびジイソプロピルエチルアミン塩等）、塩基性アミノ酸（例えば、リジン塩、アルギニン塩など）；塩基性基（例えば、アミノ）から形成された無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩など）。
用語「エステル」とは、生体に基本的に無毒性であるもの。本発明の化合物のエステルは本発明の化合物がその化合物のヒドロキシル基と薬学的に容認できる無機酸／有機酸／酸性アミノ酸反応、またはその化合物のカルボキシル基と薬学的に許容認きるアルコール／フェノール／ヒドロキシル基を有する他の化合物との反応により形成されるエステルを含む（しかしそれだけに限らず）。
用語「溶媒化合物」とは、本発明の化合物と薬学上で容認可能の溶剤が相互作用して形成された、一定の空間配列方式と溶質／溶媒分子モル比を有する複合体のことである。一般的に本発明の化合物と極性プロトン型溶媒／極性非プロトン型溶媒／非極性溶媒からなる溶媒化合物を含む（しかしそれだけに限らず）。例えば水和物、アルコール合物など。
用語「光学異性体」とは、本発明の化合物がキラル要素（例えばキラル中心、キラル軸、キラル面など）を有することにって生じる異なる旋光性を持つ複数の異性体のことであり、一般的に本発明の化合物のエナンチオマーとジアステレオマーを含む（しかしそれだけに限らず）。
用語「互変異性体」とは、本発明の化合物が互変異性を有することにより生じる異なる構造式を持つ複数の異性体のことであり、一般的にケト－エノール互変異性体、アミド－イミノール互変異性体などを含みむ（しかしそれだけに限らず）。
用語「同位体標識」とは、本発明の化合物のうち少なくとも一つの原子がその同位体原子に置換されて形成される化合物のことであり、一般的には水素原子を重水素原子に置換した重水素化化合物を含む（しかしそれだけに限らず）。
用語「プロドラッグ」とは、個体に投与した後、直接的に或いは間接的に本発明の化合物を発生させる誘導化合物のことである（例えば、機体内の生理的条件下で酵素や胃酸の酸化、還元、加水分解などの作用により、本発明の化合物に転化）。更に好ましい状況は、誘導体化合物またはプロドラッグは、個体に投与された時に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高める化合物や（例えば、より容易に血液に取り込まれる），あるいは作用部位（例えば、リンパ系）への親化合物の送達を促進する化合物のことである。適切なプロドラッグに関してはＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１４，１９７５を参照されたい。なお、本発明は保護基を含む本発明の化合物をカバーしている。本発明の化合物を調製するいずれの過程において、保護はいずれの関係分子上の感受性基または反応基に必要かつ／または望ましく、それにより本発明の化合物の化学保護が形成される形である。例えば、本発明の化合物がカルボキシル基を有する場合、エステル化あるいはアミド化により相応のプロドラッグを調製することができる；本発明の化合物がアミノ基を有する場合、アミド化、リン酸化またはアルキル化により、対応するプロドラッグを調製できた；本発明の化合物がヒドロキシル基を有する場合、エステル化、リン酸化またはアルキル化により対応するプロドラッグを調製できる。適切な保護基についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｍ］，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６を参照されたい。本分野においての既知方法を用いて、適切な後続段階でこれらの保護基を除くことができる。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、および／またはヨウ素（Ｉ）のことである。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「水酸基」とは－ＯＨのことである。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アミノ」とは－ＮＨ２のことで、用語「置換アミノ基」とはアミノ基の単置換形式－ＮＨＲまたは二置換形式－ＮＲＲ’のことである。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルデヒド基」とは、－ＣＨ（＝Ｏ）のことである。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「カルボキシル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨのことである。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「シアノ」とは－ＣＮのことである。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「ニトロ」とは、－Ｎ（＝Ｏ）２のことである。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族族炭化水素基のことである。例えば、本文章で使用される用語「Ｃ１～６アルキル」とは、１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど）であり、それは任意的に一個またはそれ以上（例えば１～３個）の本文章で記載された置換基によって置換される（例えばハロゲンに置換されたとき、この基は「Ｃ１～６ハロゲン化アルキル」であり、例えば－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３など）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルケニル」とは、１つまたはそれ以上（例えば１から３個）の炭素－炭素二重結合を持つ直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基である。例えば、本文章で使われる用語「Ｃ２～６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子および一つ、二つまたは三つの炭素－炭素二重結合を有するアルケニル基（例えばビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、２－メチル－２－プロペニル基、４－メチル－３－ペンテニル基等）であり、それは任意的に一個またはそれ以上（例えば１から３個）の本文章で記載された置換基に置換される。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルキニル」とは、１つまたはそれ以上（例えば１～３個）の炭素－炭素が結合する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基である。例えば、本文章で使用される用語「Ｃ２～６アルキニル」は、２から６の炭素原子及び１つ、２つあるいは３つの炭素－炭素が結合するアルキニル（例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、２－ペンチル、３－ペンチル、４－ペンチル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニルなど）であり、それは任意的に１つまたはそれ以上（例えば１つ～３つ）の本文章で記載された置換基に置換される。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子部分に連結される上記アルキル基、すなわち－Ｏ－アルキル基である。例えば、本文章で使われる用語「Ｃ１～６アルコキシ」とは、１から６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するアルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基など）であり、それは任意的に一個またはそれ以上（例えば１から３個）の本文章で記載される置換基に置換される（例えばハロゲンに置換される場合、この基は「Ｃ１～６ハロゲン化アルコキシ」となり、例えば－ＯＣＦ３、－ＯＣ２Ｆ５、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌなど）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルキルチオ基」とは、硫黄原子を通して親分子部分に連結された上記アルキル基、すなわち－Ｓ－アルキル基である。例えば、本文章で使われる用語「Ｃ１～６アルキルチオ基」は、１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基など）であり、それは一個またはそれ以上（例えば１から３個）の本文章で記載された置換基に置換される（例えばハロゲンに置換される場合、この基は「Ｃ１～６ハロゲン化アルキルチオ基」となり、例えば－ＳＣＦ３、－ＳＣ２Ｆ５、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｃｌなど）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルカノイル」とは、カルボニル基を通して親分子部分に連結される上記アルキル基、すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル基である。例えば、本文章で使われる用語「Ｃ１～６アルカノイル」とは、１～６個の炭素原子（１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルカノイル（例えばアセチル、イソブチリルなど）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「（ジ）アルキルアミノ」とは、窒素原子を通して親分子部分に連結された上記アルキル基、すなわち－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）２である。例えば、本文で使われる用語「Ｃ１～６アルキルアミノ基」とは、１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルキルアミノ基（例えばエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基など）を指す。本文章で使用する用語「ビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ」は、二組の１～６個の炭素原子（１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するジアルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルコキシカルボニル」とは、酸素原子とカルボニル基を順に介して親分子部分に連結される上記アルキル基、すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アルキル基である。例えば、本文章で使用する用語「Ｃ１～６アルコキシカルボニル」は、１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルコキシカルボニル基（例えばエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基など）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルカノイルオキシ」は、カルボニル基と酸素原子を順次に通して親分子部分に連結される上記アルキル基、すなわち－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル基である。例えば、本文章で使われる用語「Ｃ１～６アルカノイルオキシ」は、１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するのアルカノイルオキシ基（例えばアセトキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ基など）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルキルアミド」とは、カルボニル基と窒素原子を順次に通して親分子部分に連続される上記アルキル基、すなわち、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル基である。例えば、本文章で使われる用語「Ｃ１～６アルキルアミド」とは、１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルキルアミド基である（例えば、アセチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基など）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「カルバモイル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２であり、「（ジ）アルキルカルバモイル」とは、アミノ基とカルボニル基を順に通して親分子部分に連結される上記アルキル基、すなわち－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（アルキル）２である。例えば、本文で使用する用語「Ｃ１～６アルキルカルバモイル」とは、１～６個の炭素原子（１、２、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するアルキルカルバモイル基である（例えば、エチルカルバモイル、イソプロカルバモイル基など）。本文章で使用する用語「ビス（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル」は、二組の１～６個の炭素原子１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するジアルキルカルバモイルである（例えばジエチルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル基など）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルコキシスルホニル」は、酸素原子とスルホン基を順に親分子部分に連結する上記アルキル基、すなわち－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－アルキル基、である。本稿で用いた用語「Ｃ１～６アルコキシスルホニル」は、１から６個の炭素原子（１，２，３，４，５または６個の炭素原子）を有するアルコキシスルホニル基（例えばエトキシスルホニル、イソプロポキシスルホニル、ｔｅｒｔ－ブトキシスルホニルなど）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルキルスルホニルオキシ」は、逐次的にスルホン基と酸素原子を通して親分子部分に連結された上記アルキル基、すなわち－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－アルキル基である。本稿で使用した用語「Ｃ１～６アルキルスルホニルオキシ」とは、１から６個の炭素原子（１，２，３，４，５または６個の炭素原子）を有するアルキルスルホニルオキシ基（例えば、エチルスルホニルオキシ、イソプロポキシド、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルオキシル基など）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アルキルスルホンアミド」は、順次にスルホン基と窒素原子を通して親分子部分に接続される上記アルキル基、すなわち－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－アルキル基である。例えば、本文章で使用する用語「Ｃ１～６アルキルスルホンアミド」は１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルキルスルホンアミド（例えば、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノなど）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アミノスルホニル」とは、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２であり、用語「（ジ）アルキルアミノスルホニル」とは、順次に窒素原子とスルホン基を通して、親分子部分に連結する上記アルキル基、すなわち－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－アルキルまたは－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｎ（アルキル）２のことである。例えば、本文で使用する用語「Ｃ１～６アルキルアミノスルホニル」とは、１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するアルキルアミノスルホニル基である（例えば、エチルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基など）。本文章で使用する用語「ビス（Ｃ１～６アルキル）アミノスルホニル」とは、二組の１～６個の炭素原子（例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有するジアルキルアミノスルホニル基である（例えばジエチルアミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニル基など）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「シクロアルキル」とは、環状の飽和脂肪族炭化水素基である。例えば、本文で使用する用語「Ｃ３～６シクロアルキル」とは、３～６個の環状炭素原子（例えば、３、４、５又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基である（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基など）。別途説明がない限り、本文章で使われる用語「シクロアルキレン基」とは環状の飽和脂肪族炭化水素基であり、同基は同時に二つのその他の断片を連結する。例えば、本文で使用する用語「Ｃ３～６シクロアルキレン」とは、３～６個の環炭素原子（例えば３、４、５または６個の炭素原子）を有するシクロアルキレン基である（例えば、シクロプロピリデン基など）。
別途説明がない限り、本文章で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは飽和脂肪族炭化水素基であり、その環には１つまたはそれ以上（１、２、３、４、５、６、７、８または９個）の炭素原子および一つまたはそれ以上（例えば１、２、３または４個）の独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－および－ＮＲ－（Ｒは水素原子または置換基のことを表し、例えばアルキルまたはシクロアルキル）から選択される断片が含まれる。例えば、本文章で使用する用語「３～７員ヘテロシクロアルキル」とは、３～７個の環原子（例えば３、４、５、６または７個の原子）を有するヘテロシクロアルキルである（例えば、エチレンオキシド（オキセタニル）、シクロチオエチルアルキル（チオヘテロシクロプロピル）、シクロアゾエチルアルキル（窒素ヘテロシクロプロピル）、窒素ヘテロシクロブチル、オキセタニル、チオヘテロシクロブチル、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキセタニル、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピロリドン、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチウラニル、ピペリジニル、窒素ヘテロキセニル、モルホリン、チオモルホリン基、１，４－チオキサルキル基、１，４－ジオキサシクロ基、１，４－ジチオキサルキル基、ピペラジン基、１，３，５－トリオキサルキル基、１，３，５－トリチオキサルキル基、１，４－チオキサジアルキル基など）。別途説明がない限り、本文章で使用する用語「ヘテロシクロアルキレン基」とは飽和脂肪族炭化水素基であり、その環には１つまたはそれ以上（１、２、３、４、５、６、７、８または９個）の炭素原子および一つまたはそれ以上（１，２，３または４個）の独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及び－ＮＲ－（Ｒは水素原子または置換基を示し、例えばアルキルまたはシクロアルキル）から選択される断片が含まれ、且つ２つのその他の断片を同時に連結する。例えば、本文章で使用する用語「３～７員ヘテロシクロアルキレン基」は、３～７個の環原子（例えば３、４、５、６または７個の原子）を有するヘテロシクロアルキレン基である（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルなど）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリール」とは、共役π電子系を有する単環または縮環の芳香族炭化水素基である。例えば、本文章で使用する用語「Ｃ６～１０アリール」とは６～１０個（たとえば６、７、８、９または１０個）の環炭素原子を有するアリール基で（例えばフェニル、ナフチル基など）、１つまたはそれ以上ノ本文章で記述された置換基によって置換される（例えばＣ１～６アルキル基ニ置換されたトルエン基、ハロゲンに置換されたクロロフェニル基など）。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「ヘテロアリール」とは、共役π電子系を有する単環または縮環の芳香族基であり、その環に一つあるいはそれ以上（１、２、３または４個）の炭素原子および一つあるいはそれ以上（１、２、３または４個）の各自独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｎ＝、および－ＮＲ－（Ｒは水素原子または置換基を表し、例えばアルキルまたはシクロアルキル）から選択された断片ガ含まれる。本文章で使用する「５－１０員ヘテロアリール」とは５～１０個（例えば５、６、７、８、９または１０個）の環状原子を有するヘテロアリールで（例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基など、またはピリジニル基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、トリアジン基など、またはそのベンゾ誘導体、例えばインダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基等、またはピラゾピリジニル基、ピロリジニル基、ピロリジニル基、ピラゾピリミジン等）、それが任意的に一つまたはそれ以上の本文章で記載された置換基に置換される（例えばＣ１－Ｃ６アルキル基にて置換されたメチルピリジル基、ハロゲンに置換されたクロロピリジル基など）。原子価結合要求を満足すると、ヘテロアリールは任意の一環原子により親分子部分に連結できる。原子価結合要求を満足すると、ヘテロアリールは環中の任意の炭素原子またはヘテロ原子（例えばＮ原子）により他の基（または断片）に連結できる。また、ヘテロアリール基はアリール、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基に選択的に縮合でき、その中には親構造に結合した環がヘテロアリール基である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールオキシ」と「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子を通して親分子部分に連結された上記アリールまたはヘテロアリール、すなわち－Ｏ－アリール（例えばフェノキシ、ナフタレン－１－イルオキシル基など）と－Ｏ－ヘテロアリール（例えばフラン－２－イルオキシル基とピリジン－４－イルオキシ基など）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールチオ」と「ヘテロアリールチオ」は、硫黄原子を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリールで、すなわち－Ｓ－アリール（例えばフェニルチオ基、ナフタレン－１－イルチオ基など）と－Ｓ－ヘテロアリール（例えばフラン－２－イルチオ、ピリジン－４－イルチオ基など）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールカルボニル基」と「ヘテロアリールカルボニル」とは、カルボニル基を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えばベンゾイル、１－ナフトイル基など）と－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール（例えば、フルフリル基、ニコチン基など）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールアミノ」と「ヘテロアリールアミノ」とは、窒素原子を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリールで、すなわち－ＮＨ－アリール（例えば、フェニルアミノ、ナフタレン－１－イルアミノなど）と－ＮＨ－ヘテロアリール（例えばフラン－２－イルオキシル基、ピリジン－４－イルオキシ基など）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールオキシアシル」と「ヘテロアリールオキシアシル」とは、順次に酸素原子とカルボニル基を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－アリール（例えばフェノキシホルミル）および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ヘテロアリール（例えばフラン－２－イルオキシホルミル）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールホルミルオキシ」と「ヘテロアリールホルミルオキシ」とは、逐次的にカルボニル基と酸素原子を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えばベンゾイルオキシ）および－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール（例えばフルフリルオキシ基）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールホルミルアミノ基」と「ヘテロアリールホルミルアミノ基」とは、順次にカルボニル基と窒素原子を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－アリール（例えばベンゾイルアミノ）および－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロアリール（例えばフルフリルアミノ）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールカルバモイル」と「ヘテロアリールカルバモイル」とは、順次に窒素原子とカルボニル基を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－アリール（例えばフェニルカルバモイル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ヘテロアリール（例えばフラン－２－イルカルバモイル）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールオキシスルホニル」と「ヘテロアリールオキシスルホニル」とは、順次に酸素原子とスルホン基を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－アリール（例えばフェノキシスルホニル）と－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－ヘテロアリール（例えばフラン－２－イルオキシスルホニル）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールスルホニルオキシ」と「ヘテロアリールスルホニルオキシ」とは、順次にスルホン基と酸素原子を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－アリール（ベンゼンスルホニルオキシ）と－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－ヘテロアリール（例えばフラン－２－スルホニルオキシ）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールスルホニルアミノ」と「ヘテロアリールスルホニルアミノ」とは、順次にスルホン基と窒素原子を通して、親分子部分に接続される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－アリール（例えばベンゼンスルホニルアミノ）と－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ヘテロアリール（例えばフラン－２－スルホニルアミノ基）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「アリールアミノスルホニル」と「ヘテロアリールアミノスルホニル」とは、順次に窒素原子とスルホン基を通して親分子部分に連結される上記アリールまたはヘテロアリール基で、すなわち－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－アリール（例えばフェニルアミノスルホニル）と－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－ヘテロアリール（例えばフラン－２－イルアミノスルホニル）である。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「それぞれ独立して」とは、構造中に存在する数値の範囲が同じかまたは近い二つ以上の基（または断片）は特定の状況下で同等かまたは相違する意味を持つことがこと可能であることを指す。例えば、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、アルキル又はアリール基であると、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は水素であっても良いし、ハロゲン、水酸基、シアノ、アルキル又はアリール基であっても良い；同様に、Ｒ２が水素である場合、Ｒ１が水素であって良いし、ハロゲン、水酸基、シアノ、アルキルまたはアリール基であっても良い。
別途説明がない限り、本文章で使われる用語「置換」及びその変異体形式とは、指定された原子上の１つ又はそれ以上（例えば１、２、３又は４つの）原子又は原子団（例えば水素原子）が其の他の同等物によって代替されるということである。条件は、現在状況下での指定される原子または原子団の正常化合価を越えず、かつ安定した化合物を形成することができることである。別途説明がない限り、本文章においての置換基の連結部位は置換基の任意の適切な位置であって良い。
一般式化合物
本発明は一般式（１）に示す化合物あるいはその薬学に容認可能な塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識或いはプロドラッグを提供する。
本発明は一般式（１）に示す化合物あるいはその薬学に容認可能な塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識或いはプロドラッグを提供する。
Ｒ３は水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基あるいは５～１０員ヘテロアリール基であり、上記基は少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、および５～１０員ヘテロアリール基；
各Ｒ４は独立して水素あるいはハロゲンである；
各Ｘ１は独立して水素あるいはハロゲンである；
Ｘ２は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６ハロアルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１～６アルコキシスルホン基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸オキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸アミノ基、スルファモイル基、Ｃ１～６アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）スルファモイル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６～１０アリールオキシ基、５～１０員ヘテロアリールオキシ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリール硫黄基、Ｃ６～１０アリールアミノ基、５～１０員ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６～１０アリールカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ６～１０アリールオキシカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリールホルミルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルオキシ基、Ｃ６～１０アリールホルミルアミノ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルアミノ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリールカルバモイル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、Ｃ６～１０アリールスルホニルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールスルホニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールスルホニルアミノ基、５～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ６～１０員のアリールアミノスルホニル基または５～１０員のヘテロアリールアミノスルホニル基であり、少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基。
各Ｘ３は独立して水素あるいはハロゲンである；
Ａは一般式（２－１），（２－２）または（２－３）に示す基である。
Ａは一般式（２－１），（２－２）または（２－３）に示す基である。
ＹはＯまたはＳであり；
各Ｚはそれぞれ独立してＣＲ１またはＮであり；
存在する場合、各Ｒ１はそれぞれ独立して水素であり、ハロゲン、水酸基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６ハロアルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１～６アルコキシスルホン基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸オキシ基、Ｃ１～６アルキルスルホン酸アミノ基、スルファモイル基、Ｃ１～６アルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ１～６アルキル）スルファモイル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６～１０アリールオキシ基、５～１０員ヘテロアリールオキシ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリール硫黄基、Ｃ６～１０アリールアミノ基、５～１０員ヘテロアリールアミノ基、Ｃ６～１０アリールカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ６～１０アリールオキシカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリールホルミルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルオキシ基、Ｃ６～１０アリールホルミルアミノ基、５～１０員ヘテロアリールホルミルアミノ基、Ｃ６～１０員ヘテロアリールカルバモイル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシスルホニル基、Ｃ６～１０アリールスルホニルオキシ基、５～１０員ヘテロアリールスルホニルオキシ基、Ｃ６～１０アリールスルホニルアミノ基、５～１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、Ｃ６～１０員のアリールアミノスルホニル基または５～１０員のヘテロアリールアミノスルホニル基であり、少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基および５～１０員のヘテロアリール基。
存在する場合、各Ｒ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ１～６アルカノイル基、Ｃ１～６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキルアミノ基、カルバモイル基、Ｃ１～６アルキルカルバモイル基、２（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、Ｃ６～１０アリールカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールカルボニル基、Ｃ６～１０アリールオキシカルボニル基、５～１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基、Ｃ６～１０アリールカルバモイル基または５～１０員ヘテロアリールカルバモイル基であり、上記基は任意的に少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリール。
本発明の一つの実施案では、一般式（１）に示す化合物中のＲ３は水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６～１０アリール基或いは５～１０員ヘテロアリール基で、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基、３～７員ヘテロシクロアルキル基；好ましく、Ｒ３は水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基或いは３～７員ヘテロシクロアルキル基で、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲンとＣ１～６アルキル基；より好ましく、Ｒ３は水素またはメチルである；更に望ましくは、Ｒ３はいずれも水素である。
本発明の一つの実施案では、一般式（１）に示す化合物中の各Ｒ４はそれぞれ独立して水素、フッ素、塩素または臭素である； 好ましくは、各Ｒ４はそれぞれ独立して水素、フッ素または塩素である；より好ましく、Ｒ４はすべて水素である。
本発明の一つの実施案では、一般式（１）に示す化合物中の各Ｘ１は、それぞれ独立してフッ素、塩素または臭素である；好ましくは、各Ｘ１はそれぞれ独立してフッ素または塩素である。
本発明の一つの実施案の中で、一般式（１）に示す化合物中のＸ２は水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルアミノ基、ビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基、Ｃ３～６シクロアルキル基あるいは３～７員ヘテロシクロアルキル基で、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基と３～７員ヘテロシクロアルキル基；好ましくは、Ｘ２が水素、ハロゲン、ビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基または３～７員ヘテロシクロアルキル基で、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基と３～７員ヘテロシクロアルキル基；より好ましく、Ｘ２は水素、塩素、ジエチルアミノ、モルホリノ（
）、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イル（
）または４－モルホリノピペリジン－１－イル（
）である。
本発明の一つの実施案では、一般式（１）に示す化合物中の各Ｘ３がそれぞれ独立して水素あるいはフッ素である；好ましく、Ｘ３はいずれも水素である。
本発明の一つの好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物中の
は以下の構造断片から選択される。
環ＨはＣ３～６シクロアルキレン基または３～７員のヘテロシクロアルキレン基で、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基と３～７員ヘテロシクロアルキル基；好ましくは、環Ｈがシクロプロピリデン基（
ＹはＯまたはＳであり、好ましくは、ＹがＯである。
Ａが一般式（２－１－１）に示される基である場合、四つのＲ１の中の二つはそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基あるいはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、その他は水素である；あるいは、四つのＲ１の中の１つはハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基あるいはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、残りは水素である；あるいは、四つのＲ１はいずれも水素である；好ましくは、四つのＲ１の中の二つはそれぞれ独立してハロゲンあるいはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、残りは水素である；あるいは、四つのＲ１の中の１つがハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ基あるいはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、その他は水素である；あるいは、四つのＲ１はいずれも水素である；より好ましく、四つのＲ１の中の二つはそれぞれ独立してフッ素、塩素或いはジメチルアミノであり、残りは水素である；あるいは、四つのＲ１の中の一つはフッ素、塩素、メトキシあるいはジメチルアミノであり、残りは水素である；あるいは、四つのＲ１はいずれも水素である。
Ａが一般式（２－１－１’）に示される基である場合、三つのＲ１の中の二つはそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基或いはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、残りは水素である；あるいは、三つのＲ１のうちの一つはハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基或いはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、残りは水素である；あるいは、三つのＲ１はいずれも水素である；好ましく、三つのＲ１の中の二つはそれぞれ独立してハロゲンあるいはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、残りは水素である；あるいは、三つのＲ１のうちの一つはハロゲン、Ｃ１～６アルコキシあるいはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、その他は水素である；あるいは、三つのＲ１はいずれも水素である；より好ましく、三つのＲ１はいずれも水素である。
本発明の一つの好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－１－２）に示す化合物であり：
其のうち、ループＨ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つのより好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－１－３）に示す化合物であり、
其のうち、ループＨ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つの好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－１－２’）に示す化合物であり：
其のうち、ループＨ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つのより好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－１－３’）に示す化合物であり、
其のうち、ループＨ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つの実施案の中で、一般式（１）に示す化合物中の中のＡは一般式（２－２－１）に示す基である。
四つのＲ１の中の２つはそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ或いはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、残りは水素である；あるいは、四つのＲ１の中の１つはハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基或いはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、残りは水素である；好ましく、四つのＲ１の中の二つはそれぞれ独立してハロゲンであり、残りは水素である；あるいは、四つのＲ１の中の１つがハロゲン、Ｃ１～６アルコキシ基或いはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基であり、その他は水素である；より好ましく、四つのＲ１の中の二つはそれぞれ独立してフッ素或いは塩素であり、残りは水素である；あるいは、四つのＲ１の中の一つはフッ素、塩素、メトキシあるいはジメチルアミノであり、残りは水素である。
Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基或いは３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基と３～７員ヘテロシクロアルキル基；好ましく、Ｒ２はＣ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基或いは３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記基は任意的にＣ１～６アルキル基に置換される；より好ましく、Ｒ２はメチル、シクロプロピル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（
）または１－メチルピペリジン－４－イル（
）である。
本発明の一つの好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－２－２）に示す化合物であり、
其のうち、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つのより好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－２－３）に示す化合物であり、
其のうち、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つの実施案の中で、一般式（１）に示す化合物中の中のＡは一般式（２－３－１）に示す基であり、
ＹはＯまたはＳであり、好ましくは、ＹがＯである；
四つのＲ１のうちの一つはハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ或いはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基で、残りは水素であり；好ましくは、４つのＲ１の中の１つは塩素で、残りは水素である；
各Ｒ２は独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基或いは３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基と３～７員ヘテロシクロアルキル基；好ましくは、各Ｒ２がそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基である；より好ましく、Ｒ２はいずれもメチル基である。
四つのＲ１のうちの一つはハロゲン、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ或いはビス（Ｃ１～６アルキル）アミノ基で、残りは水素であり；好ましくは、４つのＲ１の中の１つは塩素で、残りは水素である；
各Ｒ２は独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基或いは３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基と３～７員ヘテロシクロアルキル基；好ましくは、各Ｒ２がそれぞれ独立してＣ１～６アルキル基である；より好ましく、Ｒ２はいずれもメチル基である。
本発明の一つの好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－３－２）に示す化合物であり、
其のうち、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つのより好ましい実施案の中で、一般式（１）に示す化合物が一般式（２－３－３）に示す化合物であり、
其のうち、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２とＸ３は本発明に記載される通りである。
本発明の一つの好ましい実施案の中で、一般式（２－１－１）、（２－１－２）、（２－１－３）、（２－２－１）、（２－２－２）、（２－２－３）、（２－３－１）、（２－３－２）または（２－３－３）に示す化合物の中の
は以下の構造断片から選択される。
本発明は以下の化合物或いはその薬学に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識或いはプロドラッグを提供する。
本発明の中の一般式（１）に示す化合物（例えば、末端にカルボキシル基を有し、すなわちＲ３が水素である）は下記方法で調製可能である。
まず、中間体Ｐ１と中間体Ｈ－Ａとのカップリング反応により中間体Ｍ１が得られる；好ましく、カップリング反応は金属触媒（例えばヨウ化第一銅など）、配位子（例えばＮ，Ｎ－ジメチルグリシンまたはその塩酸塩など）、塩基（例えば炭酸セシウムなど）や本反応に悪影響を与えない有機溶媒（例えばアセトニトリル、１，４－ジオキサンなど）の存在下で行われる。
その次、中間体Ｍ１の脱保護反応により中間体Ｍ２が得られる；好ましく、脱保護反応は酸（例えばトリフルオロ酢酸など）や本反応に悪影響を与えない有機溶媒（例えばジクロロメタンなど）の存在下で行われる。
更に、中間体Ｍ２と中間体Ｐ２との縮合反応により中間体Ｍ３が得られる；好ましく、縮合反応は塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）や本反応に悪影響を与えない有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で行われる。
最後に、中間体Ｍ３は加水分解反応を経て目的物が得られる；好ましく、加水分解反応は塩基（例えば水酸化ナトリウムなど）や本反応に悪影響を与えない混合溶媒（例えばテトラヒドロフラン／水など）の存在下で行われる。
本発明の中の一般式（１）に示す化合物（例えば、末端にエステル基を持ち、すなわちＲ３は一般式（１）に定義される通りであるが、水素ではない）は以下の方法で調製可能である。
方案１：
其のうち、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３とＡは一般式（１）に記載される通りである。
末端にカルボキシル基を有する（すなわちＲ３を水素とする）一般式（１）化合物の調製方法に従って、中間体Ｍ４が得られて、次にＲ３－ＯＨとのエステル化反応によって目標生成物が得られる；好ましく、エステル化反応は縮合助剤（例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ），１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等）や本反応に悪影響を与えない有機溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）の存在下で行われる。
方案２：
其のうち、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３とＡは一般式（１）に定義される通りである；Ｗ１は臭素またはヨウ素であり、Ｗ２は水酸基または塩素である。
まず、中間体Ｐ３と中間体Ｈ－Ａとのカップリング反応によって、中間体Ｍ５が得られる；好ましく、カップリング反応は金属触媒（例えばヨウ化第一銅など）、配位子（例えばＮ，Ｎ－ジメチルグリシンまたはその塩酸塩など）、塩基（例えば炭酸セシウムなど）や本反応に悪影響を与えない有機溶媒（例えばアセトニトリル、１，４－ジオキサンなど）の存在下で行われる。
その次、中間体Ｍ５の脱保護反応によって中間体Ｍ６が得られる；好ましく、脱保護反応は酸（例えばトリフルオロ酢酸など）や本反応に悪影響を与えない有機溶媒（例えばジクロロメタンなど）の存在下で行われる。
更に、中間体Ｍ６と中間体Ｐ２との縮合反応によって目的生成物が得られる；好ましく、縮合反応は塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）や本反応に悪影響を与えない有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で行われる。
医薬組成物
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に容認可能な塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に容認可能な塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本発明の一つの実施方案の中で、医薬組成物は薬物活性成分としての本発明の化合物或いはその薬学に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識或いはプロドラッグも含めば、１種類以上の薬学的に容認可能な補助剤も含む、その補助剤は以下の成分を含み（それだけに限らず）：希釈剤、接着剤、潤滑剤、共流剤、界面活性剤、矯味剤、矯臭剤、ｐＨ調整剤、芳香剤、甘味剤など。
本発明の一つの実施方案の中で、医薬組成物は薬物活性成分としての本発明の化合物或いはその薬学に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識或いはプロドラッグも含めば、併用すると効果増加及び／又は毒性減少が起こるその他の薬物活性成分の一種類以上が含まれている。
本発明の一つの実施案の中で、医薬組成物は特定の形式で存在し、且つその形式は以下種類を含む（其れだけに限らず）：錠剤、カプセル剤、錠剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、栓剤、ゲル剤、ペースト、洗剤、軟膏剤、水性懸濁液、注射可能溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤など。
本発明の一つの実施案の中で、単位量或いは単位製剤当たりの医薬組成物に０．０１～１０００ｍｇの一般式（１）に示す化合物又は等当量の薬学に容認可能な塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識或いはプロドラッグを含む。
α４β７インテグリンに関する医薬用途
薬理実験により、本発明の化合物はα４β７インテグリンに対して一定の阻害活性を持つため、少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病態の予防および／または治療に利用できる。本発明は、本発明の化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグ、あるいは本発明の医薬組成物が、少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病態の予防および／または治療に使用する薬物の調製における用途をも提供する。
薬理実験により、本発明の化合物はα４β７インテグリンに対して一定の阻害活性を持つため、少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病態の予防および／または治療に利用できる。本発明は、本発明の化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグ、あるいは本発明の医薬組成物が、少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病態の予防および／または治療に使用する薬物の調製における用途をも提供する。
また、本発明は、少なくとも部分的にはα４β７インテグリンを介した疾患及び／又は病気を予防及び／又は治療する方法を提供し、その方法は以下のステップを含む：本発明の化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、エステル、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、同位体標識あるいはプロドラッグ、あるいは本発明の医薬組成物を、それを必要とされる個体に投与する。
本発明の一つの実施方案では、少なくとも部分的にはα４β７インテグリンを介した疾患及び／又は病気は自己免疫性疾患、炎症性疾患及び腫瘍細胞の増殖及び転移を含み、しかし上記だけに限定されず。
本発明の一つの実施案では、自己免疫性疾患は関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ＳＬＥ）と多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）を含み、しかし上記だけに限定されず。
本発明の一つの実施方案の中で、炎症性疾患は炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）を含み、しかし上記だけに限定されず；好ましく、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）とクローン病（ＣＤ）を含み、しかし上記だけに限定されず。
以下に実施例を通じ、本発明を詳しく説明する。これらの実施例は本発明の最適な実施方式に過ぎず、本発明に対する制限とみなしてはならない。また、特に説明がない限り、以下の実施例で使用した機器、薬品、試薬、消耗品などは、通常の商業手段を通じ入手できる。
説明すべき、中間体調製例１は通式Ｐ１のような中間体Ｐ－１の合成例を示し、中間体調製例２から３３は通式Ｈ－Ａのような中間体Ｐ－２からＰ－３３までの合成例を示し、中間体調製例３４から３８は通式Ｐ２のような中間体Ｐ－３４からＰ－３８の合成例、実施例１から３９は本発明の化合物の合成例を示す。
中間体調製例１：３－（４－ヨードフェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ基）プロパン酸メチル（Ｐ－１）の合成
（ステップ１）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヨードフェニル）プロパン酸メチル
４－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン（２９．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２９０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却する。ジクロロスルホン（１７．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）を加え、４０℃で２４ｈ反応する。反応液を減圧して濃縮した後、白い固体が得られ、つまりタイトル化合物（２９ｇ、９５％）である。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヨードフェニル）プロパン酸メチル
（ステップ２）３－（４－ヨードフェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル（Ｐ－１）
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヨードフェニル）プロピル酸メチル（２４．４ｇ、８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４８０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却する。トリエチルアミン（１２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）と１．２ｅｑトリフェニルクロロメタン（２６．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で８ｈ反応する。反応液を減圧して濃縮した後、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１０：１）により精製を行い、タイトル化合物（３０．７ｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２：螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－２）の合成
ニドリン－２－ケトン（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４ｈ反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１９ｇ、６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例３：７’－フッ素螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－３）の合成
７－フルオロインドリン－２－ケトン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４ｈ反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１９ｇ、５４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例４：６’－フッ素螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－４）の合成
６－フルオロインドリン－２－ケトン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２２ｇ、６２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例５：５’－フッ素螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－ケトン（Ｐ－５）の合成
５－フルオロインドリン－２－ケトン（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２２ｇ、６１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例６：７’－クロロガイ［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－６）の合成
７－クロロインドリン－２－ケトン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２ｇ、５２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例７：６’－クロロガイ［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－７）の合成
６－クロロインドリン－２－ケトン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ））を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２１ｇ、５４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例８：５’－クロロガイ［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－８）の合成
５－クロロインドリン－２－ケトン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１９ｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例９：７’－メトキシ基螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－９）の合成
７－メトキシインドリン－２－ケトン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間かき攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２ｇ、５３％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１０：５’，６’－ジフルオロ螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－１０）の合成
５，６－ジフルオロインドリン－２－ケトン（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタンを加える（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２２ｇ、５７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１１：６’－塩素－５’－フッ素螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－１１）の合成
６－クロロ－５－フルオロインドリン－２－ケトン（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２１ｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１２：６’、７’－ジフルオロスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－２’－オン（Ｐ－１２）の合成
（ステップ１）（Ｅ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシアミノ）アセトアミド
２，３－ジフルオロアニリン（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）の塩酸（０．６ｍＬ）溶液をヒドロクロラール水和物（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（４．７４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）と水（６ｍＬ）の混合システムに加え、室温で１ｈ反応し、そして塩酸ヒドロキシアミン（０．５８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで加熱し、２ｈ反応する。反応液を冷却して濾過し、濾過ケークはタイトル化合物（粗品、０．７ｇ）で、直接次の反応に使われる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｅ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシアミノ）アセトアミド
（ステップ２）６，７－ジフルオロインドリン－２，３－ジケトン
（Ｅ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（ヒドロキシアミノ）アセトアミド（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を硫酸（２．５ｍＬ）に加え、８０℃まで加熱し、３ｈ反応する。反応システムで冷却した後、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、減圧乾燥し、タイトル化合物（粗品、０．３５ｇ）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）６，７－ジフルオロインドリン－２－ケトン
６，７－ジフルオロインドリン－２，３－ジケトン（０．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をグリコール（２ｍＬ）に溶かし、水和ヒドラジン（０．１８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃までに加熱し、４ｈ反応し、その後２５℃まで温度を下げ、１６ｈ反応し、水（２ｍＬ）と濃塩酸（０．２ｍＬ）を加え、引き続き４５℃まで加熱し、１ｈ反応する。反応システムは氷浴で冷却し、沈殿物を濾過し、水で３回洗い、９０℃で減圧乾燥し、タイトル化合物（０．２６ｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）６’，７’－ジフルオロ［シクロプロパン－１，３’－ジヒドロインドール］－２’－ケトン（Ｐ－１２）
６，７－ジフルオロインドリン－２－ケトン（０．２６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（０．８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１６ｇ、５３％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１３：７－クロロ－３，３－ジメチルインドールリン－２－ケトン（Ｐ－１３）の合成
７－クロロインドリン－２－ケトン（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで温度を下げ、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで昇温し、ヨードメタン（０．８５ｇ、６ｍｍｏ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２４ｇ、６１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体製造例１４：７－塩素－２’，３’，５’，６’－四水素螺［インドリン－３，４’－ピラン］－２－ケトン（Ｐ－１４）の合成
７－クロロインドリン－２－ケトン（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１－ヨード－２－（２－ヨードエトキシ）エタン（１．９６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２３ｇ、４９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１５：５’－（ジメチルアミノ）螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－ケトン（Ｐ－１５）の合成
（ステップ１）５－（ジメチルアミノ）インドールリン－２－ケトン
５－アミノインドリン－２－ケトン（０．３０ｇ、２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４ｍＬ）に溶かし、シアンホウ素水素化ナトリウム（０．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）とポリホルムアルデヒド（０．４８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２４ｈ反応する。反応システムを減圧濃縮し、反応システムに水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２４ｇ、６８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）５－（ジメチルアミノ）インドールリン－２－ケトン
（ステップ２）５’－（ジメチルアミノ）螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－１５）
５－（ジメチルアミノ基）インドールリン－２－ケトン（０．２４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１、２－ジブロモエタン（０．７６ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１１ｇ、４０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１６：６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－１６）の合成
（ステップ１）６－（ジメチルアミノ）－５－フルオロインドリン－２－ケトン
６－アミノ－５－フルオロインドリン－２－ケトン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４ｍＬ）に溶かし、シアンホウ素水素化ナトリウム（０．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）とポリホルムアルデヒド（０．４８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２４ｈ反応する。反応システムを減圧濃縮し、反応システムに水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、酢酸エチルをもう一度２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（ジクロロアルコール＝３０：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２５ｇ、６５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）６－（ジメチルアミノ）－５－フルオロインドリン－２－ケトン
（ステップ２）６’－（ジメチルアミノ）－５’－フッ素螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－２’－ケトン（Ｐ－１６）
６－（ジメチルアミノ基）－５－フルオロインドリン－２－ケトン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水四水素フラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（０．７３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４ｈ反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１２ｇ、４２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１７：スピロ［シクロプロパン－１、３’－ピロリ［２、３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（Ｐ－１７）の合成
１Ｈ－ピロール［２，３－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－ケトン（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、－４０℃まで冷却し、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、０℃まで加熱し、１，２－ジブロモエタン（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応システムに飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１１ｇ、３４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１８：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－１８）の合成
（ステップ１）３－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
１－クロロ－３－フッ素－２－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と３３％メチルアミンエタノール溶液（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．３７ｇ、９８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）３－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）３－クロロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
３－クロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２４ｇ、９８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－１８）
３－クロロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで温度を下げ、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／ジクロロメタン溶液（０．１５ｇ／１ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１９ｇ、８０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例１９：６－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－１９）の成
（ステップ１）５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン
４－クロロ－２－フッ素－１－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とシクロプロパミン（０．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．３５ｇ、８２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）５－クロロ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン
５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２７ｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）６－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－１９）
５－クロロ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光気／ジクロロメタン溶液（０．１５ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２０ｇ、７４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２０：５－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２０）の合成
（ステップ１）４－塩素－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン
４－クロロ－１－フッ素－２－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とシクロプロパミン（０．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．３５ｇ、８５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）４－塩素－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）４－クロロ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン
４－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２６ｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）５－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２０）
４－クロロ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光気／ジクロロメタン溶液（０．１５ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１９ｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２１：４－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２１）の合成
（ステップ１）３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン
１－クロロ－３－フッ素－２－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とシクロプロパミン（０．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．３７ｇ、８７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）３－クロロ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼ－１，２－ジアミン
３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－ニトロアニリン（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２７ｇ、９３％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）４－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２１）
３－クロロ－Ｎ１－シクロプロピルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光気／ジクロロメタン溶液（０．１５ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１８ｇ、６６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２２：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－チオノン（Ｐ－２２）の合成
３－クロロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで温度を下げ、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと硫黄光ガス／ジクロロメタン溶液（０．１８ｇ／１ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１４ｇ、５４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２３：４－クロロ－１－（四水素－２Ｈ－ピラン－４－基）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２３）の合成
（ステップ１）Ｎ－（３－クロロ－２－ニトロフェニル）四水素－２Ｈ－ピラン－４－アミン
１－クロロ－３－フッ素－２－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０ｈ攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．３０ｇ、５９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）Ｎ－（３－クロロ－２－ニトロフェニル）四水素－２Ｈ－ピラン－４－アミン
（ステップ２）３－クロロ－Ｎ１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－基）ベンゼン－１，２－ジアミン
Ｎ－（３－クロロ－２－ニトロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０．７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．２９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２２ｇ、８９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）４－塩素－１－（四水素－２Ｈ－ピラン－４－基）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２３）
３－クロロ－Ｎ１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－基）ベンゼン－１，２－ジアミン（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に温度を下げ、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／二クロロメタン溶液（０．１２ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル）により精製を行い、タイトル化合物（０．１２ｇ、４９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２４：４－クロロ－１－（１－メチルピペリジン－４－基）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２４）の合成
（ステップ１）Ｎ－（３－クロロ－２－ニトロフェニル）－１－メチルピペリジン－４－アミン
１－クロロ－３－フッ素－２－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－アミン（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで昇温し、２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２８ｇ、５１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）Ｎ－（３－クロロ－２－ニトロフェニル）－１－メチルピペリジン－４－アミン
（ステップ２）３－クロロ－Ｎ１－（１－メチルピペリジン－４－基）ベンゼン－１，２－ジアミン
Ｎ－（３－クロロ－２－ニトロフェニル）－１－メチルピペリジン－４－アミン（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２２ｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）４－クロロ－１－（１－メチルピペリジン－４－基）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２４）
３－クロロ－Ｎ１－（１－メチルピペリジン－４－基）ベンゼン－１，２－ジアミン（０．２２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光気／ジクロロアルカン溶液（０．１１ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１１ｇ、４５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２５：４－フッ素－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２５）の合成
（ステップ１）３－フッ素－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と３３％メチルアミンエタノール溶液（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、０ｈ攪拌する。反応液を減圧して濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．３２ｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）３－フッ素－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）３－フッ素－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
３－フッ素－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２２ｇ、９８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）４－フッ素－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２５）
３－フルオロ－Ｎ １－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／ジクロロメタン溶液（０．１５ｇ／１ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１７ｇ、７８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２６：４：６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２６）の合成
（ステップ１）３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
１，３，５－トリフルオロ－２－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と３３％メチルアミンエタノール溶液（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２６ｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）３，５－ジフルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
３，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０）を加える。８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．３５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、５０℃まで加熱し、３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．１９ｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）４，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２６）
３，５－ジフルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光気／ジクロロメタン溶液（０．１５）ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１６ｇ、８０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２７：５，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２７）の合成
（ステップ１）４，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
１，２－ジクロロ－４－フッ素－５－ニトロベンゼン（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と３３％メタミンエタノール溶液（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．４ｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）４，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）４，５－ジクロロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
４，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出する（毎回１０ｍＬ）、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２９ｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）５，６－ジクロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２７）
４，５－ジクロロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／ジクロロメタン溶液（０．１８ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２４ｇ、７４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２８：１－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（Ｐ－２８）の合成
（ステップ１）Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン
１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とシクロプロパミン（０．１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０ｈ攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．３５ｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン
（ステップ２）Ｎ１－シクロプロピル３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン
Ｎ－シクロプロピル－３－フルオロ－２－ニトロアニリン（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（１ｇ、１６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４３ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２６ｇ、９６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）１－シクロプロピル－４－フッ素－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２８）
Ｎ１－シクロプロピル３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度が０℃まで下がり、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／ジクロロメタン溶液（０．１５ｇ／１ｍＬ、室温で１時間反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１９ｇ、７５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例２９：４，５－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２９）の合成
（ステップ１）１，２，４－トリフルオロ－３－ニトロベンゼン
６５％濃硝酸（２ｍＬ）と９８％濃硫酸（４ｍＬ）を攪拌して、ゆっくりと１，２，４－トリフルオロベンゼン（１．３２ｇ）を加え、３０℃で２ｈ反応する。静置し２層に分かれ、有機相は飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗い、飽和食塩水で洗い、減圧濃縮し、タイトル化合物（１．７ｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）１，２，４－トリフルオロ－３－ニトロベンゼン
（ステップ２）３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
１，２，４－トリフルオロ－３－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と３３％メチルアミンエタノール溶液（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し１２時間は反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２ｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）３，４－ジフルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．１４ｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）４，５－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－２９）
３，４－ジフルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．１４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光気／ジクロロメタン溶液（０．１ｇ／１ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１２ｇ、７４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例３０：６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－３０）の合成
（ステップ１）２，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロベンゼン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と３３％メチルアミンエタノール溶液（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温し、１２時間反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２４ｇ、６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）２，３－ジフルオロ－Ｎ－メチル－６－ニトロアニリン
（ステップ３）５，６－ジフルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３ｈ攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．１４ｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－３０）
３，４－ジフルオロ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応するシステムの中にゆっくりと三光気／ジクロロメタン溶液（０．１ｇ／１ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１３ｇ、８０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例３１：４－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－３１）の合成
（ステップ１）３－メトキシ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
１－フルオロ－３－メトキシ－２－ニトロベンゼン（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と３３％メタミンエタノール溶液（０．２３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、回流まで加熱し、２０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回１０ｍＬ）、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２９ｇ、８０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）３－メトキシ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン
（ステップ２）３－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
３－メトキシ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱し、３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．２１ｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）４－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－３１）
３－メトキシ－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／ジクロロメタン溶液（０．１５ｇ／１ｍＬ）、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回１０ｍＬ）、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１６ｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例３２：５－（ジメチルアミノ基）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－３２）の合成
（ステップ１）Ｎ１－メチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン
４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、順次飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）とヨードメタン（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２ｇ、６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）Ｎ１－メチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン
（ステップ２）１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン
Ｎ１－メチル－４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／ジクロロメタン溶液（０．１４ｇ／１ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回１０ｍＬ）、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１６ｇ、６８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン
１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０．５４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．２２、４．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで昇温し、３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（１０ｍＬ）、ジクロロメタンで３回（毎回５ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．１２ｇ、８７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）５－（ジメチルアミノ）－１－メチル
５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ナトリウム水素（０．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、０．５ｈ攪拌し、そしてヨードメタン（０．２６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２ｈ反応する。反応システムを減圧濃縮し、反応システムに水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回５ｍＬ）抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．０６ｇ、４０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例３３：６－（ジメチルアミノ基）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－３３）の合成
（ステップ１）１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゼン［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン
Ｎ１－メチル－５－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応システムにゆっくりと三光ガス／ジクロロメタン溶液（０．２４ｇ／１ｍ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回１０ｍＬ）、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２３ｇ、６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゼン［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン
（ステップ２）６－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン
１－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、亜鉛粉（０．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に温度を上昇し、３時間攪拌する。反応液を濾過し、濾過ケークは無水エタノールで２回（毎回２ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで３回（毎回１０ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、それぞれ水と飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（０．１６ｇ、８１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）６－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－ケトン（Ｐ－３３）
６－アミノ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ナトリウム水素（０．１ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、０．５ｈ攪拌し、ヨウ素メタン（０．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２ｈ反応する。反応システムを減圧濃縮し、反応システムに水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出し（毎回１０ｍＬ）、有機相を合併し、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．０８ｇ、４２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体調製例３４：２，４，６－トリクロロベンゾイル塩素（Ｐ－３４）の合成
２，４，６－トリクロロ安息香酸（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬジクロロメタンに溶かし、ジクロロスルホン（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３滴）を加え、室温で３ｈ反応する。反応液を減圧濃縮して乾固させ、タイトル化合物が得られ、次の反応に直接使う。
中間体調製例３５：２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ基）ベンゾイル塩素（Ｐ－３５）の合成
（ステップ１）４－臭素－２，６－ジクロロ安息香酸メチル
４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾエート（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬメタノールに溶かし、０℃まで温度を下げ、反応システムにジクロロスルホン（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ反応する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、静置して２層に分かれ、有機層を飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２４ｇ、８５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）４－臭素－２，６－ジクロロ安息香酸メチル
（ステップ２）２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）安息香酸メチル
４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾエート（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、（±）－２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィン基）－１，１’－ナフタレン（０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と無水ジオキサン（６ｍＬ）を混合し、窒素で置換し、１２０℃に２ｈマイクロ波反応する。反応液は珪藻土で濾過され、濾過液を減圧濃縮し、水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回５ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層は飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１６ｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）ベンゾイルクロロ（Ｐ－３５）
２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）安息香酸メチル（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）はメタノール（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶かし、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４ｈ反応する。反応液は２Ｎ塩酸で５－６に調節し、濾過し、濾過ケークを３回洗い、減圧乾燥し、乾燥した固体を３ｍＬジクロロメタンに溶かし、ジクロロスルホン（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２滴）を加え、室温で４ｈ反応する。反応液を減圧濃縮して乾固させ、タイトル化合物が得られ、次の反応に直接使う。
中間体調製例３６：２，６－ジクロロ－４－モリンベンゾイル塩素（Ｐ－３６）の合成
（ステップ１）２，６－ジクロロ－４－モリン安息香酸メチル
４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾエート（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、モルリン（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、（±）－２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィニル）－１，１’－ビナフタレン（６３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と無水ジオキサン（６ｍＬ）を混合し、窒素で置換し、１２０℃で２ｈマイクロ波反応する。反応液は珪藻土で濾過され、濾過液を減圧濃縮し、水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回５ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層は飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．１８ｇ、７４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）２，６－ジクロロ－４－モリン安息香酸メチル
（ステップ２）２，６－ジクロロ－４－モリンベンゾイル塩素（Ｐ－３６）
２，６－ジクロロ－４－モルホニル安息香酸メチル（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶かし、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え室温で２４ｈ反応する。反応液は２Ｎ塩酸でＰＨを５－６に調節し、濾過し、水で濾過ケークを３回洗い、減圧乾燥し、乾燥した固体を３ｍＬジクロロメタンに溶かし、ジクロロスルホン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２滴）を加え、室温で４ｈ反応する。反応液を濃縮減圧して乾固させ、タイトル化合物が得られ、次の反応に直接使う。
中間体調製例３７：４－（２－オキソ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－イル）－２，６－ジクロロベンゾイルクロリド（Ｐ－３７）の合成
（ステップ１）４－（２－オキソ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－イル）－２、６－ジクロロベンゾエート
４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾエート（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２－オキソ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、（±）－２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィニル）－１，１’－ビナフタレン（６３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と無水ジオキサン（６ｍＬ）を混合し、窒素で置換し、１２０℃で２ｈマイクロ波反応する。反応液は珪藻土で濾過され、濾過液は減圧濃縮され、水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回（毎回５ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層は飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２ｇ、７８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）４－（２－オキソ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－イル）－２、６－ジクロロベンゾエート
（ステップ２）４－（２－オキソ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－イル）－２、６－ジクロロベンゾイルクロリド
４－（２－オキソ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－イル）－２、６－ジクロロベンゾエート（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶かし、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間反応する。反応液は２Ｎ塩酸で５－６に調節し、濾過し、濾過ケークを３回、減圧乾燥し、乾燥した固体を３ｍＬジクロロメタンに溶かし、ジクロロスルホン（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２滴）を加え、室温で４ｈ反応する。反応液を減圧濃縮して乾固させ、タイトル化合物が得られ、次の反応に直接使う。
中間体調製例３８：２、６－ジクロロ－４－（４－モルホリニルピペリジン－１－イル）ベンゾイルクロリド（Ｐ－３８）の合成
（ステップ１）２，６－ジクロロ－４－（４－モルホリニルピペリジン－１－イル）安息香酸メチル
４－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾエート（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、（±）－２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィニル）－１，１’－ビナフタレン（６３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と無水ジオキサン（６ｍＬ）を混合し、窒素で置換し、１２０℃で２ｈマイクロ波反応する。反応液は珪藻土で濾過され、濾過液は減圧濃縮され、水溶液（１０ｍＬ）、酢酸エチルで２回（毎回５ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層は飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製を行い、タイトル化合物（０．２３ｇ、７２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）２，６－ジクロロ－４－（４－モルホリニルピペリジン－１－イル）安息香酸メチル
（ステップ２）２、６－ジクロロ－４－（４－モルホリニルピペリジン－１－イル）ベンゾイルクロリド（Ｐ－３８）
２、６－ジクロロ－４－（４－モルホリニルピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶かし、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４ｈ反応する。反応液は２Ｎ塩酸でＰＨ を５－６に調節し、濾過し、水で濾過ケークを３回洗い、減圧乾燥し、乾燥した固体を３ｍＬジクロロメタンに溶かし、ジクロロスルホン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２滴）を加え、室温で４ｈ反応する。反応液を濃縮減圧して乾固させ、タイトル化合物が得られ、次の反応に直接使う。
実施例１：化合物１の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５’、６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
Ｐ－１０（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで加熱し、３６ｈ反応する。そして冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（２１５ｍｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５’、６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５’、６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－３－（４－（５’、６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８６ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’、６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５’、６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチルエステル（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメ（２ｍＬ）、０℃まで温度を下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０７ｍｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’、６’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（５’，６’－ジフルオロ－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－フェニル）プロピル酸メチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５７ｍｇ、６５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．２８（Ｍ，４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２：化合物２の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－６（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、窒素で保護し、１００℃まで加熱し、３６ｈ反応する。そして冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１７８ｍｇ、５８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリ酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８３ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度を０℃まで下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１２ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸
（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフル（２ｍＬ）に溶かし、そして反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣにより（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）精製を行い、タイトル化合物（５５ｍｇ、６３％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２３（Ｍ，４Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例３：化合物４の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－９（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１８８ｍｇ、６２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、Ｍｍｏｌ）、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８３ｍｇ、９１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロロ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０９ｍｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５２ｍｇ、５９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５８（Ｍ，２Ｈ）．
実施例４：化合物６の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－４（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、窒素で保護し、１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（２０２ｍｇ、６８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８４ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチルエステル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０８ｍｇ、８９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４８ｍｇ、５５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（Ｍ，５Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５：化合物７の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－３（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、そして反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで加熱し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１８２ｍｇ、６１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリ酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８５ｍｇ、９６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、温度は０℃まで冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０９ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５１ｍｇ、５８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．３１（Ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例６：化合物８の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－２（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に加え、窒素で保護し、１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１９７ｍｇ、６８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（７９ｍｇ、９４％）。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１１ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５４ｍｇ、６４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２０－７．１９Ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７（Ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５ＨＺ，１Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
実施例７：化合物９の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
Ｐ－１４（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加える。窒素で保護し、１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１８０ｍｇ、５５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（９８ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－フェニル）プロピオン酸メチル（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで温度を下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１８ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミド）プロピオン酸
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－２’、３’、５’、６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３、４’－ピラン］－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｍＬ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、そして反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５４ｍｇ、５７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１０．６ＨＺ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例８：化合物１０の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－１１（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））とヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加える。窒素で保護し、温度を１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（２１１ｍｇ、６７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８９ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチルエステル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで温度を下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１３ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミド）プロピオン酸
（Ｓ）－３－（４－（６’－クロロ－５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応体システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５４ｍｇ、６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３４（Ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例９：化合物１１の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－５（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、温度を１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１９７ｍｇ、６６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８４ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度は０℃まで下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０７ｍｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－フルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層をそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）で精製され、タイトル化合物（５０ｍｇ、５７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０：化合物１２の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３、３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル
Ｐ－１３（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ、Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃に昇温し、３６ｈ反応する。温度を下げ、珪藻土で抽出濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで２回洗い（毎回１ｍＬ）、濾液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１５４ｍｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３、３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３、３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（３、３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９に調整し、静置し２層に分かれ、水層をジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層をそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８９ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ） －２－アミノ－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）ベンジル）プロピオン酸メチル（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメに溶かし、反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１４ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニルアミノ基）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－クロロ－３、３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４９ｍｇ、５４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１１：化合物１４の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ基）プロピル酸メチル
Ｐ－１６（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで昇温し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１６０ｍｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ基）プロピル酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）プロピル酸メチル
（Ｔ） －３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ基）プロピル酸メチル（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応体システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（９４ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロピル酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度を０℃まで下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイル塩素（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１４ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－塩素－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）丙酸
（Ｓ） －２－（２－クロロ－６－フッ素ベンゾアミノ基）－３－（４－（６’－（ジメチルアミノ基）－５’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）プロピル酸メチル（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、そして反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（３８ｍｇ、４２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．１８（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２：化合物１５の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ基）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ基）プロピル酸メチル
Ｐ－１５（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで昇温し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１６２ｍｇ、５２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ基）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ基）プロピル酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）ベンジル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ基）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）ベンジル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８９ｍｇ、９４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度を０℃まで下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。そして反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１４ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニルアミノ基）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５’－（ジメチルアミノ）－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調整し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（３４ｍｇ，３８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５４（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３：化合物１６の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピル酸メチル
Ｐ－４（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで加熱し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合弁し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（２１０ｍｇ、７０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピル酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）丙酸メチル（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８１ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度を０℃まで下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイル塩素（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０５ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（６’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）プロパン酸メチル（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５１ｍｇ、６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １２．８９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４：化合物１７の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－３（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで加熱し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（２１６ｍｇ、７２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロピル酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピル酸メチル（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８２ｍｇ、９１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（７’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロピル酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－フッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）プロパン酸メチル（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度を０℃に下げ、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイル塩素（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０２ｍｇ、８７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（７’－フッ素－２’－オキシ螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）フェニル）プロピレン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（７’－フッ素－２’－オキシロス［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５３ｍｇ、６２％））が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２１（ｍ，７Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５：化合物１８の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）ベンジル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－１２（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで加熱し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（２０６ｍｇ、６７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドドリン］－１’－基）ベンジル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロピル酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（６’、７’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８７ｍｇ、９４％）。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロピル酸メチル（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイル塩素（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０７ｍｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－塩素－６－フッ素ベンゾアミノ基）－３－（４－（６’，７’－ジフッ素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）丙酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’、７’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンは３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４９ｍｇ、５６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ）
実施例１６：化合物１９の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－ピロールと［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－基）ベンジル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－１７（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで昇温し、３６ｈ反応する。そして温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１４５ｍｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－ピロールと［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－基）ベンジル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－ピロール［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－ピロリ［２、３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（７８ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロフェニルアミノ基）－３－（４－（２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－ピロール［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－ピロールと［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－基）ベンジル）プロパン酸メチル（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジ 反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１００ｍｇ、８５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロフェニルアミノ基）－３－（４－（２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－ピロール［２，３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－基）フェニル）プロピレン酸
（Ｓ）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－ピロリ［２、３－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層をそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、抽出、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（３３ｍｇ、４０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１７：化合物２０の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（２，４，６－トリクロロベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、製造過程は実施例２を示す）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、温度を０℃までさげ、反応システムに中間体Ｐ－３４（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。そしてシステムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１２５ｍｇ、９４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（２，４，６－トリクロロベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンジルアミノ）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２、４、６－トリクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層をそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）で精製し、タイトル化合物（５４ｍｇ、５６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．４４－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：化合物２１の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）ベンジル）－２－（２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）ベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、製造過程詳細は実施例２に参照）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに中間体Ｐ－３５（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層をジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層をそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１２５ｍｇ、９４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）ベンジル）－２－（２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）ベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）フェニルアミノ基酸
（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－基）フェニル基）－２－（２，６－ジクロロ－４－（ジエチルアミノ）ベンジルアミノ）プロパン酸メチル（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ ２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）で精製し、タイトル化合物が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，Ｊ＝１４．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１９：化合物２２の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルフィニルベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、製造過程詳細は実施例２に参照）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに中間体Ｐ－３６（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１２３ｍｇ、８５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルフィニルベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルリンベンジルアミノ基）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２、６－ジクロロ－４－モルホリノベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（１０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）で精製し、タイトル化合物が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５２（Ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０：化合物２３の合成
（ステップ１）（２Ｓ）－２－（４－（２－酸素雑－５－窒素雑双環［２．２．１］庚－５－基）－２，６－ジクロロベンジルアミノ基）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－基）フェニル）
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、製造過程詳細は実施例２に参照）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに中間体Ｐ－３７ヘプ－５－イル（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０９ｍｇ、７４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（２Ｓ）－２－（４－（２－酸素雑－５－窒素雑双環［２．２．１］庚－５－基）－２，６－ジクロロベンジルアミノ基）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－基）フェニル）
（ステップ２）（２Ｓ）－２－（４－（２－酸素雑－５－窒素雑双環［２．２．１］庚－５－基）－２，６－ジクロロベンゾアミノ基）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－基）フェニル）
（２Ｓ）－メチル２－（４－（２－オキソ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－イル）－２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７６（ｂｒ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１：化合物２４の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（２，６－ジクロロ－４－（４－モルフィリンピリジン－１－基）ベンゾアシルアミノ基）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル）プロパン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、製造過程の詳細は実施例２に参考）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、反応システムに中間体Ｐ－３８（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１２９ｍｇ、７９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（２，６－ジクロロ－４－（４－モルフィリンピリジン－１－基）ベンゾアシルアミノ基）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－３－（４－（７’－塩素－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（２，６－ジクロロ－４－（４－モルフィリンピリジン－１－基）ベンゾアミノ基）プロピオン酸
（Ｓ）－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリン］－１’－イル）フェニル）－２－（２、６－ジクロロ－４－（４－モルホリニルピペリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（１２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は反相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）で精製され、タイトル化合物（５９ｍｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２：化合物２５の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－１８（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃に昇温し、３６ｈ反応する。そして温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１８０ｍｇ、６０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）ベンジル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反トリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８５ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２－クロロ－クロロベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０５ｍｇ、８５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２－クロロ－クロロフェニルアミノ基）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ ２Ｏ／ＣＨ ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２３：化合物２６の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５－塩素－３－シクロプロピル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－１９（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにＮ、Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護し、１００℃に昇温し、３６ｈ反応する。温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１９８ｍｇ、６３％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５－塩素－３－シクロプロピル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）ベンジル）－２－（トリフェニルメチルアミノプロパン酸メチル（１５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８８ｍｇ、９１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで温度を下げ、反応システムに２，６－ジクロロベンゾイル塩素（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１２ｍｇ、８７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンジルアミノ）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（５－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）で精製され、タイトル化合物（５７ｍｇ、６２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，８Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－
実施例２４：化合物２７の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２０（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ、Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃に上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１８２ｍｇ、５８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシジル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル（１５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシジ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル酸メチル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン 反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１８ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（６－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンジルアミノ）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（６－塩素－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンジルアミノ）プロパン酸メチル（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）で精製され、タイトル化合物（５６ｍｇ、６１％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５：化合物２８の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２０（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ、Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで昇温し、３６時間反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１５７ｍｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキシジ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－３－シクロプロピル－２－酸素代－２，３－二水素－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル（１５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（９２ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－３－シクロロプロピル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾアミノ基）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－シクロロプロピル－２－オキシ－２，３－ジヒド－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピル酸メチル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２ｍＬ）、０℃まで冷却し、反応システムに２，６－ジクロロベンゾイル塩素（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１５ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－３－シクロロプロピル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロベンゾアミノ基）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－シクロプロピル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２、６－ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４９ｍｇ、５３％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６：化合物２９の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－３－メチル－２－チオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２２（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにＮ、Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃に昇温し、３６ｈ反応する。温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１７３ｍｇ、５６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－３－メチル－２－チオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－塩素－３－メチル－２－チオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－チオ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８６ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－チオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２－クロロ－クロロベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－チオ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１０ｍｇ、９０％が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－チオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）プロピオン酸
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－チオ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌを加え、室温で２時間反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨかを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４８ｍｇ、５５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．１２（ｍ，９Ｈ），４．６５－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２７：化合物３０の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（３－シクロプロピル－７－フッ素－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２８（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、温度が１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１９３ｍｇ、６３％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（３－シクロプロピル－７－フッ素－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（３－シクロプロピル－７－フッ素－２－酸素代－２，３－二水－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（６’，７’－ジフルオロ－２’－酸素代螺［シクロプロパン－１，３’－インドールリン］－１’－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピル酸メチル（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８８ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピル酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６’、７’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイル塩素（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０９ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ）－３－（４－（３－シクロプロピル－７－フルオロ－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６’、７’－ジフルオロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨかを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４７ｍｇ、５４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１７－７．１０（Ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：化合物３１の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－２－酸素代－３－（四水素－２Ｈ－ピラン－４－基）－２，３－ジ水素－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２３（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、窒素で保護し、１００℃まで昇温し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１７５ｍｇ、０．５２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－２－酸素代－３－（四水素－２Ｈ－ピラン－４－基）－２，３－ジ水素－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－２－オキシ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－基）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－塩素－２－酸素代－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－基）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル（１６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロＬ）、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０２ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（－（７－クロロ－２－オキシ－３－（四水素－２Ｈ－ピラン－４－基）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１９ｍｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－酸素代－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－基）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル基）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）プロピオン
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨかを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５３ｍｇ、５４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．１９（ｍ，８Ｈ），７．１５－７．０３（Ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（Ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２９：化合物３２の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－基）－２－酸素代－２，３－二水素－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２４（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにＮ、Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃まで昇温し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１５１ｍｇ、４４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－基）－２－酸素代－２，３－二水素－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－基）－２－オキシ代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）ベンジル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０４ｍｇ、９４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－基）－２－オキシ－２，３－二水素－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）ベンジル）－２－（２－クロロ－フルオロベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（１０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１７ｍｇ、８５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－基）－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２－クロロ－フルオロフェニルアミノ基）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４０ｍｇ、４０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３０：化合物３３の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－フッ素－３－メチル－２－オキシ代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２５（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、１００℃に昇温し、３６ｈ反応する。そして温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１８７ｍｇ、６４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－フッ素－３－メチル－２－オキシ代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－フッ素－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－フッ素－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル（１４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８１ｍｇ、９４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－フッ素－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０３ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ基）－３－（４－（７－フッ素－３－メチル－２－オキシ－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５６ｍｇ、６８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３１：化合物３４の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシジ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２６（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークケーキはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１６６ｍｇ、５５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシジ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｔ）－３－（４－（５、７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８６ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾニルアミノ基）－３－（４－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５、７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０５ｍｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾニルアミノ基）－３－（４－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５、７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５０ｍｇ、５９％））が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．１６（ｍ，８Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：化合物３５の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５，６－ジクロロ－３－メチル－２－オキシ代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２７（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（２０７ｍｇ、６５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５，６－ジクロロ－３－メチル－２－オキシ代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５，６－ジクロロ－３－メチル－２－オキシジ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（５、６－ジクロロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（９４ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ基）－３－（４－（５，６－ジクロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５、６－ジクロロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１０ｍｇ、８７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ ｍ／ｚ ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（５，６－ジクロロ－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５、６－ジクロロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨかを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５４ｍｇ、５９％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３３：化合物３６の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－２９（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにＮ、Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護し、１００℃に昇温し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（１９６ｍｇ、６５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシジ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（６、７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８５ｍｇ、９４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（６，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６、７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０４ｍｇ、８７％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－塩素－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（６，７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（６、７－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌ希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調整し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４５ｍｇ、５２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３４：化合物３７の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－３０（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、温度が１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製を行い、タイトル化合物（２０５ｍｇ、６８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピル酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８６ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（４、５－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０２ｍｇ、８５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－塩素－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（４，５－ジフルオロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（４、５－ジフルオロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４８ｍｇ、５５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １２．８９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５：化合物３８の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキシ代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－３１（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、温度が１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製を行い、タイトル化合物（１５５ｍｇ、５２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキシ代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピル酸メチル（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８５ｍｇ、９６％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾアミノ基）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピオン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０４ｍｇ、８８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（７－メトキシ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（ジクロロメタンを）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３６：化合物３９の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－３２（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、温度が１００℃に上昇し、３６ｈ反応する。温度を下げ、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製を行い、タイトル化合物（１４７ｍｇ、４８％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロピオン酸メチル（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調整し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８６ｍｇ、９４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニルアミノ基）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１１ｍｇ、９２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンジルアミノ基）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニルアミノ基）－３－（４－（６－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－酸代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）はテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムｐＨかを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（３７ｍｇ、４２％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．０９（Ｍ，３Ｈ），７．０２－６．２１（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．
実施例３７：化合物４０の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ基）－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
Ｐ－３３（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＰ－１（２７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、反応システムにＮ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（５２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））及びヨウ化亜銅（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で保護し、温度が１００℃まで上昇し、３６ｈ反応する。冷却し、珪藻土で濾過し、濾過ケークはアセトニトリルで２回（毎回１ｍＬ）洗い、濾過液を合併し、減圧濃縮し、濃縮物はシリコン柱層析（石油エーテル／酢酸エチル＝２）により精製を行い、タイトル化合物（１５３ｍｇ、５０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ基）－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（トリフェニルメチルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５－（ジメチルアミノ基）－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロピル酸メチル
（Ｓ）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ基）－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル基）－２－（トリフェニルメチルアミノ基）丙酸甲エステル（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムにトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。減圧濃縮し、濃縮物にジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８－９までに調節し、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（８７ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ３）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンジルアミノ基）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキシデ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（５－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに２－クロロ－６－フルオロベンゾイルクロリド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１０９ｍｇ、９０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ４）（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンジルアミノ基）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキシド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロベンゾイルアミノ）－３－（４－（５－（ジメチルアミノ）－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（３５ｍｇ、４０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）
実施例３８：化合物４１の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンゾアミノ基）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）プロパン酸メチル（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、製造過程の詳細は実施例２２に参考）とトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｏｌ）はジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、反応システムに中間体Ｐ－３４（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出し（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１２４ｍｇ、９５％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－酸素代－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンゾアミノ基）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，４，６－トリクロロベンジルアミノ）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２、４、６－トリクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチル（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、さらに反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応体システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（５１ｍｇ、５４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５８．９，８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３９：化合物４２の合成
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルリンベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（７’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１、３’－インドリリン］－１’－イル）フェニル）プロピオン酸メチル（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、製造過程詳細は実施例２２参照）及びトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に降温し、反応システムに中間体Ｐ－３６（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応する。反応システムに水（５ｍＬ）を加え、静置し２層に分かれ、水層はジクロロメタンで２回抽出（毎回２ｍＬ）、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、タイトル化合物（１１３ｍｇ、８０％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ステップ１）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルリンベンジルアミノ）プロパン酸メチル
（ステップ２）（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－基）フェニル）－２－（２，６－ジクロロ－４－モルリンベンジルアミノ基）プロパン酸
（Ｓ）－３－（４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２、３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）フェニル）－２－（２、６－ジクロロ－４－モルホリノベンズアミド）プロピオン酸メチル（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、反応システムに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ反応する。２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で反応システムのｐＨを１－２までに調節し、ジクロロメタンで３回（毎回２ｍＬ）抽出し、有機層を合併し、有機層はそれぞれ水と飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、濃縮物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮシステム）により精製を行い、タイトル化合物（４５ｍｇ、４４％）が得られる。ＥＳＩ－ＱＱＱ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．６８－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．１９－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，１Ｈ）．
実験例：ＭＡｄＣＡＭ－１／α４β７整連タンパク質結合活性抑制の評価試験（α４β７－ＭＡｄＣＡＭ－１ＥＬＩＳＡ）
組換えヒトＭＡｄＣＡＭ－１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液を用いて５０μＬ／孔でマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ）をコーティングし、４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳ緩衝液を用いて１５０μＬ／孔でマイクロプレートを３回洗い、ブロック用の緩衝液で１５０μＬ／孔でマイクロプレートをブロックし、３７℃条件で１ｈブロックし、ＴＢＳ緩衝液を用いて１５０μＬ／孔でマイクロプレートを３回洗い、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＴＢＳ緩衝液で組換えヒト整連タンパク質α４β７（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を希釈した後、５０μＬ／孔でマイクロプレートに加え、各孔に１μＬの測定対象化合物やＤＭＳＯ溶液を加え、蓋をして室温で２ｈインキュベートし、ＴＢＳ緩衝液で１５０μＬ／孔でマイクロプレートを３回洗い、０．１％ＢＳＡ ＴＢＳ緩衝液の抗β７抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液を５０μＬ／孔で９６孔マイクロプレートに加え、蓋を覆って室温で１ｈインキュベートし、ＴＢＳ緩衝液で１５０μＬ／孔でマイクロプレートを３回洗い、連鎖カビ親和素－ＨＲＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を５０μＬ／孔で９６孔マイクロプレートに加え、室温で２０ｍｉｎインキュベートし、ＴＢＳ緩衝液を用いて１５０μＬ／孔でマイクロプレートを３回洗い、各穴に５０μＬ ＴＭＢ発色液（Ｓｉｇｍａ）を加え、室温条件で５～３０ｍｉｎインキュベートし、各孔に２５μＬ終止液を加えて反応を停止し、最後に酵素マーカー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４５０ｎｍで吸光度を読み取る。実験を繰り返し、試験物質を含まない孔の吸光度を１００％として各濃度における細胞の結合率を求め、５０％結合抑制の濃度ＩＣ５０を計算し、結果を表１にまとめて示す。
試験化合物として、上記の実施例で合成された化合物の遊離形態を使用することを説明すべきである。
上記のように、本発明の新型Ｎ－（ベンゾイル基）－フェニルアラニン類化合物は優れたα４β７インテイン結合活性抑制を持っているため、本発明の新型Ｎ－（ベンゾイル基）－フェニルアラニン類化合物はαα４β７依存型自己免疫疾患と炎症性腸病（クローン病と潰瘍性大腸炎）の治療剤または予防剤とすることを示す。
本発明の化合物は経口投与時の血薬濃度や生物利用度が高く、経口投与製剤として有用である。
また、本発明の化合物は酸性とアルカリ性溶液で安定性が良く、各種剤型の開発に用いられる。
本文で説明した実施計画を除いて、前述の説明によると、本発明の様々な修正は本分野の技術者にとって明らかである。このような修正も添付されたクレームの範囲内に落ちたい。本申請で引用された各参考文献（すべての特許、特許申請、定期刊行物文章、書籍及びその他の公開を含む）は、全体引用で本文に入れる。
Claims (8)
- 一般式（１）に示す化合物あるいはその薬学に容認可能の塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識。
Ｒ３は水素である；
各Ｒ４は水素である；
各Ｘ１は独立して水素あるいはハロゲンである；
Ｘ２は水素、ハロゲン、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ基、または３～７員ヘテロシクロアルキル基
各Ｘ３は水素である；
Ａは一般式（２－１），（２－２），（２－３）または（２－１－１’）に示す基である。
ＹはＯまたはＳであり；
各ＺはＣＨであり；
各Ｒ １ は水素であり；
存在する場合、各Ｒ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、または３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記基は任意的に少なくとも１つの以下の置換基で置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリール。 - 各Ｘ１はそれぞれ独立してフッ素、塩素または臭素である
請求項１に記載の化合物あるいはその薬学に容認可能の塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識。 - Ａは一般式（２－２－１）に示す基である
請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識。
四つのＲ１は水素である；
Ｒ２は水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基または３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよび３～７員ヘテロシクロアルキル。 - Ａは一般式（２－３－１）に示す基である
請求項１または２に記載の化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識。
４つのＲ１は水素である；
各Ｒ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル基または３～７員ヘテロシクロアルキル基であり、上記基は任意的に下記置換基のうちの１つ以上に置換される：ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよび３～７員ヘテロシクロアルキル。 - 下記化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識。
- 請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識を含む医薬組成物。
- 少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病気を予防および／または治療するための薬物の調製における請求項１～５のいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識、あるいは請求項６に記載の医薬組成物の使用。
- 少なくとも部分的にα４β７インテグリンを介した疾患および／または病気の予防および／または治療に使用される、請求項１～５のうちのいずれかに記載の化合物あるいはその薬学的に容認可能の塩、溶媒化合物、光学異性体、互変異性体、あるいは同位体標識、あるいは請求項６に記載の医薬組成物。
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