JP2008540686A - Ｖｌａ−４アンタゴニストとしてのイミダゾロンフェニルアラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

この式の化合物、及び薬剤として許容されるこれらの塩が開示されており、ここで、変数Ａ、ｎ、Ｒ^５、Ｒ^２１〜Ｒ^２４及びＱは、本明細書に定義されている。これらの化合物はＶＬＡ−４と結合する。これらの化合物のあるものはまた、白血球接着、特にＶＬＡ−４によって媒介される白血球接着を阻害する。このような化合物は、哺乳動物の患者、例えばヒトにおける炎症性疾患、例えば、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ認知症、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移及び心筋虚血の治療に有用である。この化合物はまた、多発性硬化症などの炎症性脳疾患の治療に投与することができる。

Description

本発明は、イミダゾロンフェニルアラニン誘導体、詳細には、白血球接着、特にα４インテグリンによって媒介される白血球接着を阻害するような化合物に関する。

炎症性白血球の相互の及び体の他の細胞との物理的な相互作用は、免疫及び炎症応答を調節するのに重要な役割を果たす［Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ、３４６、４２５、（１９９０）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｔ．Ａ．Ｃｅｌｌ ７６、３０１、（１９９４）］。これらの相互作用の多くは、総称して細胞接着分子と称される特異的細胞表面分子によって媒介される。これらの接着分子は、その構造に基づいて異なるグループに細区分されている。免疫及び炎症応答を調節するのに重要な役割を果たすと考えられる接着分子の１つのファミリーは、インテグリンファミリーである。細胞表面糖タンパク質のこのファミリーは、典型的な非共有結合のヘテロ二量体構造を有する。

本明細書で対象とするこの特定のインテグリンサブグループは、アルファ４（α４）鎖を含み、これは２種の異なるベータ鎖、ベータｌ（β１）及びベータ７（β７）と対になることができる［Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ａ．前掲書］。α４β１対形成は、多数の循環する白血球（例えばリンパ球、単球及び好酸球）上で生じるが、循環する好中球上には存在しないか低濃度でしか存在しない。最初にＨｅｍｌｅｒ及びＴａｋａｄａ^１によって確認されたＶＬＡ−４（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ−４、α_４β_１インテグリン及びＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも称される）は、細胞表面受容体のインテグリンファミリーの一員である。ＶＬＡ−４はα４鎖及びβ１鎖からなる。少なくとも９種のβ１インテグリンが存在し、すべてのものは同じβ１鎖を共に有し、それぞれが相異なるα鎖を有する。これらの９種の受容体はすべて、フィブロネクチン、ラミニン、及びコラーゲンなどの種々の細胞マトリックス分子の異なる補体に結合する。ＶＬＡ−４は、例えば、フィブロネクチンに結合する。ＶＬＡ−４は、内皮及び他の細胞によって発現された非マトリックス分子にも結合する。

ＶＬＡ−４（α_４β_１インテグリン）は、炎症の部位の内皮細胞上でしばしば上方調節される血管細胞接着分子（又はＶＣＡＭ−１）と呼ばれる接着分子に結合する［Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｌ．Ｃｅｌｌ、６２、３（１９９０）］。ＶＣＡＭ−１は、白血球を中枢神経系（ＣＮＳ）中へ輸送する原因であると考えられる、発現された受容体である非マトリックス分子である。α４β１はまた、マトリックス分子フィブロネクチン中の少なくとも３つの部位に結合することが明らかにされている［Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１８９、１７７、（１９９５）］。ＶＬＡ−４の相異なるエピトープが、フィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１結合活性の原因であり、それぞれが独立に阻害されることが実証されている。^２ 動物モデルにおけるモノクローナル抗体で得られたデータに基づき、α４β１と、他の細胞及び細胞外マトリックス上のリガンドの間の相互作用は、白血球の遊走及び活性化で重要な役割を果たすものと考えられる。［Ｙｅｄｎｏｃｋ、Ｔ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６、６３、（１９９２）］。

α４とβ７の対形成によって生じたインテグリンは、ＬＰＡＭ−１と称され［Ｈｏｌｚｍａｎｎ，Ｂ及びＷｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ．ＥＭＢＯ Ｊ．８、１７３５、（１９８９）］、α４β１と同様にＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンと結合することができる。さらに、α４β７は、白血球の粘膜組織へのホーミングに関与するものと考えられるＭＡｄＣＡＭ−１と称される接着分子と結合する［Ｂｅｒｌｉｎ，Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ、７４、１８５、（１９９３）］。α４β７とＭＡｄＣＡＭ−１の間の相互作用はまた、粘膜組織の外の炎症部位で重要であり得る［Ｙａｎｇ，Ｘ−Ｄ．ら、ＰＮＡＳ、９１、１２６０４（１９９４）］。

ＶＬＡ−４及び他の細胞表面受容体によって媒介される細胞間接着は、多くの炎症応答に関連する。損傷又は他の炎症性刺激の部位において、活性化された血管内皮細胞は、白血球に接着する分子を発現する。内皮細胞への白血球接着の機構には、一部は、白血球上の細胞表面受容体の内皮細胞上の対応する細胞表面分子に対する認識及び結合が関与する。一旦結合すると、この白血球は血管壁を横切って遊走して、損傷部位に侵入し、ケミカルメディエーターを放出して、感染症を抑制する。免疫系の接着受容体の総説に関しては、例えば、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ^３及びＯｓｂｏｒｎ^４を参照のこと。

多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、脳炎、及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）と呼ばれている疾患モデルなどの炎症性脳障害は、内皮／白血球接着機構が、さもなければ健康な脳組織の破壊を生じる中枢神経系障害の例である。これらの炎症性疾患を有する患者では、多数の白血球が血液脳関門（ＢＢＢ）を横切って遊走する。この白血球は、大量の細胞の損傷及び死を引き起こして、神経伝導障害及び麻痺を生じる有毒なメディエーターを放出する。脳炎及び髄膜炎における類似の発生は、これらの疾患は、適切な細胞接着阻害剤で治療することができることを示している。

他の器官系において、組織損傷はまた、白血球の遊走又は活性化を生じる接着機構を介して起こる。例えば、炎症性腸疾患^１５（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）は、少なくとも一部は、α４β７とＭａｄＣＡＭとの相互作用及び場合によってはα４β１と同様にこの組織で発現されたＶＣＡＭ−１との相互作用を介して腸内皮を横切る白血球輸送により引き起こされる。喘息^６〜８、慢性関節リウマチ^{１８〜２１}及び組織移植拒絶反応^２２はすべて、α４β１とＶＣＡＭ−１及び／又はフィブロネクチン、おそらく両方との相互作用に基づく成分を有するものと考えられる。心筋（心臓組織）虚血後の最初の発作は、白血球が損傷した組織へ浸入してなおさらなる障害を引き起こすことによって、さらに複雑化され得ることが示されている（Ｖｅｄｄｅｒら^５）。接着分子機構によって媒介される他の炎症状態又は病状には、一例として、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症^９〜１０、ＡＩＤＳ認知症^１１、糖尿病^{１２〜１４}（急性若年発症糖尿病を含む）、腫瘍転移^{２３〜２８}、脳卒中、及び他の脳障害、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び成人呼吸窮迫症候群で生じるものなどの急性白血球媒介性肺障害が含まれる。

抗炎症薬としての見込みを示す２つの群のＶＬＡ−４アンタゴニストは、例えば、米国特許第６４８９３００号及び同第６４９２３７２号にそれぞれ示された、スルホニル化−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ及びピリミジニル−Ｐｈｅ化合物のクラスである。^３１ これらの化合物は、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１結合の非常に強力なアンタゴニストである。

本発明は、ＶＬＡ−４に結合する化合物を提供する。本発明は、ＶＬＡ−４拮抗性を示す化合物を提供する。このような化合物は、例えば、試料中及び薬剤組成物中のＶＬＡ−４の存在をアッセイして、ＶＬＡ−４によって媒介された細胞接着、例えば、ＶＣＡＭ−１のＶＬＡ−４への結合を阻害するために使用することができる。本発明の好ましい化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ_５０で表されるＶＬＡ−４への結合親和性を有する（以下の実施例Ａに記載の手順を用いて測定される）。

一態様では、本発明は、式Ｉ

［式中、
Ａは、−Ｈ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は基−Ｃ（Ｘ）Ｄ（Ｒ^３）Ｚであり、ここで、Ｄは、炭素原子（置換アリール又は置換ヘテロアリールの一部の場合）、ＣＨ、Ｎ又はＯであり、但し、Ｄが酸素の場合は、Ｚは存在せず、
Ｚは、−Ｈ、−ＮＯ_２、ハロアルキル又は基−Ｎ（ＹＲ^１）Ｒ^２であり、ここで、
Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり、
Ｒ^１は、Ｒ^１’、Ｎ（Ｒ^１’）_２、又は−ＯＲ^１’であり、ここで
各Ｒ^１’は、独立に、水素、置換されていてもよい直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで、このような置換には、ハライド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルがあり、
Ｒ^２は、水素又はＲ^１’であり、
Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨＲ^４及びＮＲ^４からなる群から選択され、ここで、Ｒ^４は、−Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環であり；或いは
Ｄ、Ｒ^３及びＺは、一緒になって複素環又は置換複素環基を形成し、ここで、前記基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み；或いは
Ｘ、Ｄ及びＲ^３は、Ｄ及びＸを持つ炭素原子と一緒になって置換されていてもよい炭素環基又は置換されていてもよい複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ^３及びＲ^４は、Ｒ^４に結合する窒素原子及びＲ^３に結合している炭素原子と一緒になって複素環又は置換複素環基を形成し、ここで、前記基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ^５は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アリールオキシ及び置換アリールオキシ、及び−ＯＨからなる群から選択され、
ｎは、０又は１〜４の整数であり、
Ｑは、式Ｖ

（式中、Ｇは、置換されていてもよいアリール又は０〜３個の窒素を含む置換されていてもよいヘテロアリール５員又は６員環であり、
Ｒ^６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、又は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^７であり、ここで、Ｒ^７は、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又は−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである）の基であり、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、独立に、水素、−Ｃ_ｌ〜Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される］
の化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩を提供する。

本発明はまた、例えば、薬剤として許容される担体及び本発明の化合物又はこれらの混合物を含む薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、患者において少なくとも一部はＶＬＡ−４によって媒介される疾患を治療するための方法であって、本発明の化合物或いは薬剤として許容される担体及び本発明の化合物又はこれらの混合物を含む薬剤組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、患者中で少なくとも一部はＶＬＡ−４によって媒介される疾患を治療するために使用する薬物の製造に使用する、本発明の化合物、及び薬剤として許容されるその塩の使用を含む。

この化合物及び薬剤組成物は、少なくとも一部はＶＬＡ−４又は白血球接着によって媒介される病態を治療するために使用し得る。このような病態には、一例として、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ認知症、糖尿病（急性若年性発症の糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、脳卒中、及び他の脳障害、腎炎、網膜炎、シェーグレン病、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血及び成人呼吸窮迫症候群で生じるものなどの急性白血球媒介肺障害が含まれる。

本発明の化合物及び組成物を用いて治療し得る他の病態には、これらに限定されるものではないが、炎症性状態、例えば、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性紅斑性狼蒼、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ウェーグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発動脈炎、過敏症症候群、アレルギー、過好酸性症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性再生不良性貧血、慢性持続性肝炎及び甲状腺炎が含まれる。

好ましくは、本発明の化合物及び薬剤組成物は、喘息、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を治療するための方法に使用される。この最後の疾患に関しては、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合、消炎作用を提供するのみならず、脱髄に伴う状態及び疾患の治療における用途をさらに見出している。

本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法及びこれらの方法に使用される中間体を提供する。

上記のように、本発明は式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物は、白血球接着、特に少なくとも一部はＶＬＡ−４によって媒介される白血球接着を阻害する。

好ましいものは、式Ｉの化合物であり、ここで、
Ａは、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいアシルであり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４は、独立に、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｑは式Ｖの基であり、

Ｇは、置換されていてもよいアリール又は０〜３個の窒素を含む置換されていてもよいヘテロアリール５員又は６員環であり、
Ｒ^６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^７であり、ここで、Ｒ^７は、−ＯＨ、−ＯＲ^８、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである。

他の好ましい式Ｉの化合物としては、Ａが基

から選択される化合物がある。

他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｑが群

［式中、Ｒ^６６は、水素又は直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７７は、水素、ハロゲン又は直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである］
から選択される化合物が含まれる。

さらに他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ^６が、水素又は置換アルキルであるものが含まれる。より好ましくは、Ｒ^６は、水素或いはアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、又はアミノアルコキシアルコキシアルキルで置換されたアルキルである。

さらに他の好ましい式Ｉの化合物には、式Ｉａ及びＩｂ

［式中、
式Ｉａにおいて、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｒ^２に結合する窒素原子及びＲ^３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環基を形成し、前記環式基が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
式Ｉｂにおいて、Ｒ^３及びＲ^４は、Ｒ^４に結合する窒素原子及びＲ^３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環基を形成し、前記環式基が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
さらに、式Ｉａ及び式Ｉｂが、置換可能ないずれかの環原子又は部位上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＯＳＯ_２−ＮＲＲ（ここで各Ｒは、独立に、水素又はアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換複素環（ここでＲは、水素又はアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）−Ｒ’］_２及びＮ［Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ’］_２（ここで各Ｒ’は、独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物が含まれる。

好ましい式Ｉの化合物には、式ＩＩ

［式中、Ｒ^１３は、−Ｈ、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３’、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^１３’は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である］
の化合物及びこれらの薬剤として許容される塩が含まれる。

式Ｉａの好ましい化合物には、式ＩＩＩ

［式中、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
の化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩が含まれる。

好ましい式ＩＩの化合物には、Ｒ^６が、水素又は置換アルキルであるものが含まれる。より好ましくは、式ＩＩの化合物において、Ｒ^６は、水素或いはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、又はアミノアルコキシアルコキシアルキルで置換されたアルキルである。

他の好ましい式ＩＩの化合物には、Ｙが−ＳＯ_２−であり、Ｒ_１が、フェニル又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシルアミノ、或いはアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルで置換されていてもよいものが含まれる。より好ましくは、Ｙは−ＳＯ_２−であり、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシルアミノ、或いはアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルで置換されていてもよいピリジルである。特に好ましい式ＩＩＩの化合物には、Ｙが−ＳＯ_２−であり、Ｒ_１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、或いはモノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいピリジルであるものが含まれる。好ましい式Ｉｂの化合物には、式ＩＶ

［式中、Ｒ^１１は、−Ｈ、Ｒ^１１’、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^１１’又は−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、−ＮＣ_３〜Ｃ_６環式、−ＯＲ^１１’、−ＳＲ^１１’であり、ここで、各Ｒ^１１’は、独立に、置換されていてもよい直鎖又は分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ^１２は、−Ｈ、−ＮＯ_２、ハロアルキル又は基−Ｎ（ＹＲ^１）Ｒ^２であり、ここで、Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり、Ｒ^１は、Ｒ^１’、Ｎ（Ｒ^ｌ’）_２、又は−ＯＲ^１’であり、
各Ｒ^１’は、独立に、水素、置換されていてもよい直鎖又は分枝Ｃ^１〜Ｃ^６アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、このような置換には、ハライド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素又はＲ^１’である］
の化合物及び薬剤として許容されるこれらの塩が含まれる。

好ましい式ＩＶの化合物には、Ｒ^６が水素又は置換アルキルであるものが含まれる。より好ましくは、式ＩＶの化合物において、Ｒ^６は、水素或いはアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、又はアミノアルコキシアルコキシアルキルで置換されたアルキルである。

他の好ましい式ＩＶの化合物には、Ｒ^１１が、アミノ或いはモノ−又はジ（Ｃ^１〜Ｃ^６）アルキルアミノであり、Ｒ^１２が、−Ｈ、−ＮＯ_２又はハロアルキル、より好ましくはトリフルオロメチルメチルであるものが含まれる。

さらに他の好ましい式ＩＶの化合物は、
Ｒ^１１が、アミノ或いはモノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノであり、
Ｒ^１２が、−Ｎ（ＹＲ^１）Ｒ^２であり、ここで、
Ｙは、−ＳＯ_２−又は−ＣＯ−であり、
Ｒ^１は、
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、或いは
フェニル又は少なくとも１つの窒素を含む５員又は６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルである
ものである。

式ＩＶ中の好ましいＲ^１基は、
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル、或いは
ピリジル又はピリミジニル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルである。

式Ｉの化合物においてより好ましいＡ基は、

である。

式Ｉの化合物において他のより好ましいＡ基は、

である。

式Ｉの化合物においてさらに他のより好ましいＡ基は、

である。

式Ｉの化合物においてさらに他のより好ましいＡ基は、

である。

式Ｉの化合物においてさらに他のより好ましいＡ基は、

である。

式Ｉの化合物においてさらに他のより好ましいＡ基は、

である。

式Ｉの化合物においてさらに他のより好ましいＡ基は、

である。

それぞれの式Ａ．１〜Ａ．７において、Ｒ^１１及びＲ^１２は、式ＩＶに関して上記で定義した通りである。

式Ａ．１〜Ａ．７を有する特に好ましい化合物において、
Ｒ^１１は、アミノ或いはモノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノであり、
Ｒ^１２は、−Ｎ（ＹＲ^１）Ｒ^２であり、ここで、
Ｙは、−ＳＯ_２−又は−ＣＯ−であり、
Ｒ^１は、
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、或いは
フェニル又は少なくとも１個の窒素を含む５員若しくは６員ヘテロアリール（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルである。

式ＩＶ中の好ましいＲ^１基は、
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル、或いは
ピリジル又はピリミジニル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルである。

式Ｉの化合物において、より好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｉの化合物において、さらに他のより好ましいＱ基は、

である。

式Ｑ．ｌ〜Ｑ．１５のそれぞれにおいて、Ｒ^６６は、水素又は直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７７は、水素、ハロゲン又は直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシである。

好ましくは、本発明の化合物は、以下に示すＬ異性体である。
、

これらの化合物において、Ａは、式Ｉに関して定義されており、Ｑは、−（１−Ｒ^６−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）（ここでＲ^６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、又は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^７であり、Ｒ^７は、−ＯＨ、−ＯＲ^８、−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである）である。

定義
本明細書では、「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝アルキル基を指す。この用語には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル等などの基が含まれる。用語アルキルの前に、Ｃ_ｘ（ここでｘは整数である）を含めることは、アルキル鎖中の炭素原子数を表し、範囲が規定されている場合、より小さな整数及びより大きな整数は共に範囲中に含まれる。

「置換されていてもよいアルキル」とは、非置換であるか、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、及びオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアルキル基を指す。

「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝の二価アルキレン基を指す。この用語は、上記の置換アルキルに関して定義された１〜５個の置換基で置換されていてもよい、メチレン、１，６−ヘプチレン、１，８−オクチレン等などの基で例示される。

「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」を指し、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が含まれる。

「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」を指す。

「アルキル−Ｏ−アルキル」の各アルキルは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、及びオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で独立に置換されていてもよい。

「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つから２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。

「置換されていてもよいアルケニル」とは、非置換であるか、又はアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、及びオキシカルボニルアミノからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。

「アシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−、及び置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。

「アシルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０Ｒ^３０（式中、各Ｒ^３０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、各Ｒ^３０が窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成する）を指す。

「アシルオキシ」とは、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及び置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。

「アミノ」とは、基−ＮＨ_２を指す。

「置換アミノ」とは、基−ＮＲ^３１Ｒ^３１（式中、各Ｒ^３１基は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ^３１基は共に水素にはなれず、或いはこれらのＲ^３１は、窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成するとすることができる）を指す。

「アミノアシル」とは、基−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）複素環、及び−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）置換複素環（ここで各Ｒ^３２は、水素又はアルキルである）を指す。

「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、及び−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環（ここでＲ^３２は、水素又はアルキルである）を指す。

「オキシカルボニルアミノ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−アミノ及びＯＣ（Ｏ）−置換アミノを指す。

「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）−アミノ及び−ＮＲ^３２Ｃ（Ｏ）−置換アミノ（ここでＲ^３２は、水素又はアルキルである）を指す。

「アリール」又は「Ａｒ」とは、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）であって、この縮合環が芳香族であっても、なくてもよく（例えば、２−ベンゾオキサリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イル等）、但し、その結合点は芳香環原子を介している縮合環を有する、６〜１４個の炭素原子からの不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル及び５，６，７，８−テトラヒドロナフサ−２−イルがある。特に好ましいアリール基にはフェニル基がある。

「置換されていてもよいアリール」とは、非置換であるか、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、及びオキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたアリール基を指す。特に好ましい置換されていてもよいアリール基は、置換されていてもよいフェニル基である。

「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を指し、一例として、フェノキシ、ナフトキシ等が含まれる。

「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基を指す。

「カルボキシル」とは、基−ＣＯＯＨ及び薬剤として許容されるその塩を指す。

「カルボキシルエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指す。

「シクロアルキル」とは、一例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を含む、単環又は複数の縮合環を有する、３〜１２個の炭素原子の環状アルキル基を指す。

「置換されていてもよいシクロアルキル」とは、非置換であるか、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、ニトロ、及びオキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換された、シクロアルキル基を指す。

「シクロアルキルオキシ」とは、シクロアルキル−Ｏ−基を指す。

「置換シクロアルキルオキシ」とは、シクロアルキル部分上で置換されたシクロアルキル基を指す。

「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモである。

「ヘテロアリール」とは、その環又はオキシド中に、２〜１０個の炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフリル）或いは複数の縮合環を有することができ、１種又は複数の縮合環は、その結合点が芳香環原子を介しているならば、芳香性であってもなくてもよい。さらに、このヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されて、即ちピリジンＮ−オキシド又は１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール等を形成する。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１−オキソ−１，２，５−チアジアゾリル及び１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリルが含まれる。

「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、非置換であるか、置換されたアリールに対して上で定義されたものからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。

「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロアリールを指し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−置換ヘテロアリールを指す。

「複素環」、「複素環の」又は「ヘテロシクリル」とは、この環中に、１〜１０個の炭素原子及び窒素、硫黄又は酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子の単環又は複数の縮合環を有する飽和又は不飽和基であって、縮合環系中において、その結合点が複素環原子を介しているならば、１個又は複数の環は、アリール又はヘテロアリールとすることができる基を指す。

本明細書では、「−ＮＣ_３〜Ｃ_６環式」という用語は、親基への結合点が複素環中の窒素原子である４〜７員複素環基を意味する。−ＮＣ_３〜Ｃ_６環式基の例には、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、及びアゼチジン−１−イル、及びピロリジン−１−イルがある。これらのそれぞれの−ＮＣ_３〜Ｃ_６環式基を環上でＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ニトロ、及びトリフルオロメチルで置換してもよい。

「置換されていてもよい複素環」、「置換複素環」及び「置換ヘテロシクリル」とは、非置換であるか、置換シクロアルキルに対して定義されたものからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換された複素環基を指す。

複素環及びヘテロアリールの例には、これらに限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が含まれる。

「ヘテロシクリルオキシ」とは、基−Ｏ−複素環を指し、「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、基−Ｏ−置換複素環を指す。

「化合物」及び「活性化合物」という用語は、ＶＬＡ−４アンタゴニストを指すために使用される。

「薬剤として許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的ではなく、又は他の点で望ましくなくない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基或いはこれに類似の基の存在によって酸及び／又は塩基塩を形成することができる。

薬剤として許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、一例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から誘導される塩には、これらに限定されるものではないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合ジ−及びトリ−アミン（ここで、アミン上の少なくとも２個の置換基は異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環等からなる群から選択される）などの一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。さらに含まれるものは、２個又は３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環又はヘテロアリール基を形成するアミンである。

適したアミンの例には、非限定的な一例にすぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が含まれる。また、他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド等を含むカルボン酸アミドは、本発明の実施において有用であると解されるべきである。

薬剤として許容される酸付加塩は、無機及び有機酸から調製することが可能である。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等が含まれる。

「薬剤として許容されるカチオン」という用語は、薬剤として許容される塩のカチオンを指す。

本明細書で定義されたすべての置換基において、それ自体に対するさらなる置換基で、置換基を規定することによって到達したポリマー［例えば、置換基として置換アリール基を有する（これ自体が置換アリール基で置換されている）置換アリール等］は、本明細書に包含することは意図していないものと解される。この場合では、このような置換基の最大限の数は３である。即ち、上記の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基は、置換アリール（置換アリール）−（置換アリール）に限定されるという限定によって制約される。

同様に、上記の定義には、許されない置換型（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル或いはエチレン又はアセチレンの不飽和に対してアルファであるヒドロキシル基）は含まれないものと解される。このような許されない置換型は、当業者にはよく知られている。

本発明の化合物は、薬剤として使用される場合は、通常薬剤組成物の形態で投与する。これらの組成物は、経口、経直腸、経皮、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む種々の経路で投与することができる。好ましい投与経路としては、皮下及び静脈内がある。特に好ましいものは皮下である。このような組成物は、薬剤技術でよく知られている方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。

本発明は、本発明による化合物、例えば式Ｉの化合物を、α_４β_７阻害剤である別の化合物と組み合わせて含む薬剤組成物も提供する。このような組成物はまた、薬剤として許容される担体又は賦形剤を含み、他の場所で論じられるように投与することができる。

本発明は、活性成分として、薬剤として許容される担体を伴う１種又は複数の上記式Ｉの化合物を含む薬剤組成物も含む。本発明の組成物の製造では、この活性成分を通常賦形剤と混合するか、賦形剤によって希釈するか、又は無菌の注射用溶液、及び無菌のパッケージ化粉末内にあり得るように担体中に封入する。皮下投与に関しては、単純な担体が、水、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、及びＮａＣｌの等張性で生理的に許容されるｐＨとなる比率の無菌溶液（ＰＢＳ又はリン酸塩緩衝生理食塩水としても知られている）を含み得る。他の選択肢は当業者には知られており、吸収の速度及び総暴露量に影響を及ぼすことが可能な混合溶媒系が含まれる。これらの選択肢には、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及び綿実油を含む混合溶媒系が含まれる。また可能性のある使用には、エタノール、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール及びベンジルアルコールがあり、これらのすべては、浸透性の促進及び高張性を操作するために使用し得る。

製剤の製造において、この活性化合物を磨砕して、他の成分と組み合わせる前に適当な粒径にすることが必要である。この活性化合物が実質的に不溶性の場合は、通常２００メッシュ未満の粒径まで磨砕する。活性化合物が実質的に水溶性の場合は、通常、製剤中で実質的に均一な分布にするために、磨砕により、例えば約４０メッシュに調整する。

適した賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。この製剤は、さらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；安息香酸メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤；甘味料；及び香料を含んでもよい。本発明の組成物は、当技術分野で既知の手法を使用して、患者に投与後、活性成分の迅速、持続又は遅延放出を提供するように配合することができる。

皮下又は静脈内製剤による治療薬の投与は、製薬業界でよく知られている。皮下又は静脈内製剤は、治療薬がその中で可溶性な組成物であることだけでなく、ある種の品質を所有するべきである。例えば、この製剤は、活性成分（複数可）の全体的な安定性を促進し、また製剤の製造は費用効果が高くあるべきである。これらすべての要素は、最終的には静脈内製剤の全体的な成功及び有用性を決定する。

本発明の化合物の製剤中に含めてもよい他の副成分の添加剤は以下の通りである：溶媒：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；安定剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；抗菌性防腐剤：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸カリウム水素、酒石酸ナトリウム水素、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム水素、リン酸／リン酸カリウム二水素、リン酸／リン酸二ナトリウム水素；及び張性調整剤：塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。

緩衝剤の存在は、水溶液のｐＨを約４〜約８、より好ましくは約４〜約６の範囲に維持するのに必要である。この緩衝系は、通常、弱酸とその可溶性塩の混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸、或いは二塩基酸の一カチオン又は二カチオン塩、例えば、酒石酸カリウム水素、酒石酸ナトリウム水素、リン酸／リン酸カリウム二水素、及びリン酸／リン酸二ナトリウム水素である。

使用される緩衝系の量は、（１）所望のｐＨ、及び（２）薬物の量に依存する。４〜８のｐＨ範囲を維持するために使用される緩衝剤の量は、一般にモル比０．５：１〜５０：１の製剤の緩衝剤：アレンドロネート（ここで緩衝剤のモル数は、緩衝剤成分、例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸の総モル数を採用する）であり、一般に、モル比１：１〜１０：１の緩衝剤（組み合わせた）対存在する薬物が使用される。

本発明における有用な緩衝剤は、この組成物の水溶液ｐＨを４〜６に維持するのに十分な、１ｍｌ当たり５〜５０ｍｇのクエン酸ナトリウム対１ｍｌ当たり１〜１５ｍｇのクエン酸の範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸である。

緩衝剤はまた、ガラス容器又はゴムストッパーから外に浸出するか、通常の流水中に存在し得る溶解金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａとの可溶性金属錯体の形成を介して薬物が沈殿するのを防止するために存在してもよい。緩衝剤は、薬物との競合的錯化剤として作用して可溶性金属錯体を生成し、望ましくない微粒子の存在を生じ得る。

さらに、その張性をヒト血液と等価に調整するための薬剤、例えば約１〜８ｍｇ／ｍｌの量の塩化ナトリウムの存在は、製剤を静脈内に投与したとき、悪心又は下痢及び場合によっては付随する血中障害などの望ましくない副作用を生じる赤血球の膨潤又は収縮を回避するために要求され得る。一般に、この製剤の張性は、２８２〜２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、一般に２８５ｍＯｓｍ／ｋｇであるヒト血液のものに一致し、これは塩化ナトリウム０．９％溶液に対応する浸透圧と等価である。

この静脈内製剤は、直接静脈内注射、静脈内大量瞬時投与によって投与することができ、或いは、０．９％塩化ナトリウム注射液又は他の適合性のある輸液などの適当な輸液に添加することにより注入で投与することができる。

この組成物は、好ましくは、各用量が約５〜約１００ｍｇ、より通常は約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する、単位剤形に配合される。「単位剤形」という用語は、ヒト患者及び他の哺乳動物に対する単位用量として適当な物理的に分離された単位であって、各単位が、適当な薬剤賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を含む単位を指す。

この化合物は、広い用量範囲にわたり有効であり、通常薬剤有効量で投与する。しかし、実際に投与されるこの化合物の量は、治療する状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含む関連する状況に照らして、医師によって決定されるものと解される。

錠剤などの固体組成物を製造するためには、この主要な化合物を薬剤の賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であると言及する場合は、この化合物が組成物全体にわたり均一に分散されており、この組成物を錠剤、丸薬及びカプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に細分することが可能であることを意味する。次いで、この固体予備処方を、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む上記のタイプの単位剤形に細分する。

本発明の錠剤又は丸薬を、コートするか、さもなければ配合して、持続的作用の利点をもたらす剤形を提供してもよい。例えば、錠剤又は丸薬は、内部製剤成分及び外部製剤成分を含み、後者は、前者を覆う外被の形態とすることができる。この２種の成分は、胃中での崩壊を抑えて、内部成分が損なわれずに十二指腸中に通過するか、又は遅延放出するための役割を果たす腸溶層によって分離することができる。種々の材料がこのような腸溶層又はコーティングのために使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料の混合物を含む。

本発明の新規な組成物が、経口で又は注射による投与のために取り込まれ得る液体の形態には、適切に香味をつけたシロップ剤水溶液、水性又は油の懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、又はピーナッツ油などの食用油を有する香味のあるエマルジョン、並びにエリキシル剤及び類似の薬剤ビヒクルが含まれる。

吸入又はガス注入のための組成物には、薬剤として許容される水性又は有機溶媒或いはこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上記のように薬剤として適当な許容される賦形剤を含んでもよい。好ましくは、この組成物は、局所的又は全身作用のために経口又は経鼻呼吸器の経路で投与される。好ましくは薬剤として許容される溶媒中の組成物を不活性ガスを使用して噴霧化することができる。噴霧化された溶液は、噴霧器から直接吸ってもよく、或いは噴霧器を顔面マスクテント又は断続的陽圧呼吸機器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、好ましくは、この製剤を適当な方法で供給する装置から経口又は経鼻で投与される。

本発明の化合物は、ＶＬＡ−４アンタゴニストであり、アルファ４ベータ７インテグリンに対してある親和力を有する。この薬物製剤は、より少ない頻度で患者に投与してもよいが、同様又は改良された治療効果を達成する。

本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで、ＶＬＡ−４によって媒介される白血球の内皮細胞への接着を、ＶＬＡ−４への競合的結合によって優れた阻害を有する。好ましくは、本発明の化合物は、ＶＬＡ−４又は白血球接着によって媒介される疾患の治療のために、例えば、注入、或いは皮下又は経口投与によって使用することができる。本発明の化合物は、種々の炎症性脳障害、特に、内皮／白血球接着機構が、さもなければ健康な脳組織に破壊を生じる中枢神経系障害を治療するために使用することができる。したがって、本発明の化合物は、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、髄膜炎、及び脳炎の治療のために使用することができる。

本発明の化合物は、他の器官系における組織障害であって、即ち、組織障害がまた接着機構を介して起こり、白血球の遊走又は活性化が起こる組織障害に起因する障害及び疾患を治療するために使用することもできる。哺乳動物患者におけるこのような疾患の例には、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ認知症、糖尿病（急性若年性発症の糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、慢性関節リウマチ、組織移植拒絶、腫瘍転移、脳卒中、及び他の脳障害、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血及び急性白血球媒介肺障害、例えば成体呼吸窮迫症候群で起こるものなどの炎症性疾患がある。

本発明の化合物を用いて治療し得るさらに他の病態には、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性紅斑性狼蒼、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ウェーグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発動脈炎、過敏症症候群、アレルギー、過好酸性症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺臓炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性再生不良性貧血、慢性持続性肝炎及び甲状腺炎が含まれる。

本発明はまた、患者中で結合する少なくとも一部はα４インテグリン媒介白血球によって引き起こされるか又は悪化する病状を治療する方法であって、本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物の有効量及びα_４β_７阻害剤である別の化合物の有効量の同時投与を含む方法を提供する。この同時投与は、同時に又は逐次に実施してもよい。例えば、本発明の化合物の投与をα_４β_７阻害剤の投与より数分又は数時間先行してもよい。或いは、α_４β_７阻害剤を本発明の化合物より前に投与してもよい。

炎症応答を治療する効力を証明するための適当なｉｎ ｖｉｖｏモデルには、マウス、ラット、モルモット又は霊長類におけるＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）、並びにα４インテグリンに依存する他の炎症性モデルが含まれる。

炎症性腸疾患とは、クローン病及び潰瘍性大腸炎と称される２つの類似の疾患に対する集合的な用語である。クローン病は、特発性の慢性潰瘍狭窄型炎症性疾患であり、肉芽腫性炎症性反応による腸壁の全層の明確に境界が定められた典型的には貫壁的な関与により特徴づけられる。消化管の口から肛門までの任意の区域が関与し得るが、この疾患は、最も一般的には末端回腸及び／又は結腸に発症する。潰瘍性大腸炎は、主に結腸粘膜及び粘膜下組織に限定された炎症応答である。リンパ球及びマクロファージは炎症性腸疾患の病変部に多く、炎症性障害の一因となり得る。

喘息は、気管支気道の発作性狭窄を増強する種々の刺激への気管支樹の増大した応答性によって特徴づけられる疾患である。この刺激は、ＩｇＥ被覆肥満細胞からのヒスタミン、好酸球及び好中球走化性因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン及び血小板活性化因子を含む炎症の種々のメディエーターの放出を引き起こす。これらの因子の放出により、炎症性障害の原因になる、好塩基球、好酸球及び好中球が漸増する。

アテローム性動脈硬化症は動脈（例えば、冠状動脈、頚動脈、大動脈及び腸骨動脈）の疾患である。基本的な病変であるアテロームは、脂質のコア及び被覆する繊維状のキャップを有する、内膜中の浮き出た病巣斑からなる。アテロームは、動脈血流を損ない、影響を受けた動脈を弱体化させる。心筋及び脳梗塞がこの疾患の主な結果である。マクロファージ及び白血球がアテロームに漸増し、炎症性障害の一因となる。

慢性関節リウマチは、主として関節の障害及び破壊を引き起こす慢性の再発性炎症疾患である。慢性関節リウマチは、通常、先ず手及び足の小関節に発症するが、次いで手首、肘、足首及び膝が関与し得る。この関節炎は、滑膜細胞と循環から関節の滑膜内層中へ浸入する白血球との相互作用に起因する。例えば、Ｐａｕｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第３版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９３）参照。

本発明の化合物の他の適応症は、ＶＬＡ−４によって媒介される器官又は移植片拒絶の治療である。最近、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓及び骨髄などの組織並びに器官を移植する外科的技術の有効性におけるかなりの進歩が見られる。多分、主要で顕著な問題は、移植した同種移植片又は器官への被移植者における免疫寛容を誘導するための満足のいく試薬がないことである。同種異系の細胞又は器官が宿主に移植される場合（即ち、提供者及び被提供者は、同じ種からの異なる固体である）、この宿主の免疫系は、移植片中の外部抗原への免疫応答を開始しようとして（宿主対移植片病）、移植した組織の破壊をもたらす。ＣＤ８^＋細胞、ＣＤ４細胞及び単球は、すべて移植片組織の拒絶に関与する。α４インテグリンと結合する本発明の化合物は、とりわけ、被提供者中の同種異系抗原誘起免疫応答をブロックするのに有用であり、このような細胞が移植された組織又は器官が破壊に関与することを妨害する。Ｐａｕｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ９、４２０〜４２５（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８７、５７３〜５８０（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｙｚｎｓｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３、５５〜６１（１９９５）；Ｙａｎｇら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６０、７１〜７６（１９９５）；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＡＰＭＩＳ １０２、２３〜２７（１９９４）参照。

ＶＬＡ−４に結合する本発明の化合物に対する関連する使用は、「移植片対宿主」病（ＧＶＨＤ）に関与する免疫応答を調節することである。例えば、Ｓｃｈｌｅｇｅｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５、３８５６〜３８６５（１９９５）参照。ＧＶＨＤは、免疫担当細胞が同種異系被移植者に移された場合に生じる潜在的に致命的な疾患である。この状況では、提供者の免疫担当細胞は、被移植者中の組織を攻撃し得る。皮膚、腸上皮及び肝臓の組織が標的になることが多く、ＧＶＨＤの過程で破壊されることがある。この疾患は、骨髄移植などの免疫組織が移植される場合は特に重度の問題をもたらす。しかし、より重症でないＧＶＨＤも同様に、心臓及び肝臓移植を含む他の場合に報告されている。本発明の治療薬は、とりわけ、提供者のＴ細胞の活性化をブロックして、宿主中の標的細胞を溶解するその能力を妨害するために使用される。

本発明の製剤は、特に、多発性硬化症慢性関節リウマチ及び喘息の治療に有用である。

本発明の化合物の他の使用は、腫瘍転移の阻害である。いくつかの腫瘍細胞はＶＬＡ−４を発現することが報告されており、ＶＬＡ−４に結合する化合物は、このような細胞の内皮細胞への接着をブロックする。Ｓｔｅｉｎｂａｃｋら、Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３、１７５〜８３（１９９５）；Ｏｒｏｓｚら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０、８６７〜７１（１９９５）；Ｆｒｅｅｄｍａｎら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ １３、４７〜５２（１９９４）；Ｏｋａｈａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４、３２３３〜６（１９９４）。

所望の生物学的活性を有する化合物は、改良された薬理学的特性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性、生物学的利用能）、又は診断適用における検出能を提供するために、必要に応じて改変してもよい。安定性は、ペプチダーゼ又はヒト血漿又は血清とのインキュベーション中のタンパク質の半減期を測定することなどの、様々な方法でアッセイすることができる。いくつかのこのようなタンパク質の安定性アッセイが記載されている（例えば、Ｖｅｒｈｏｅｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、１９９０、１５（２）：８３〜９３参照）。

本発明の化合物の他の使用は、多発性硬化症を治療することである。多発性硬化症は、米国で推定２５０，０００〜３５０，０００人に発症する進行性の神経学的自己免疫疾患である。多発性硬化症は、ある種の白血球が攻撃し、神経線維を被覆する絶縁鞘であるミエリンの破壊を開始する特異的自己免疫性反応の結果であると考えられる。多発性硬化症の動物モデルでは、ＶＬＡ−４を対象とするマウスのモノクローナル抗体は、白血球の内皮への接着をブロックし、これによって動物の中枢神経系の炎症及びその後の麻痺を防止することが明らかにされている^１６。

本発明の薬剤組成物は、種々の薬物送達系に使用するのに適している。本発明で使用するのに適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「薬剤の科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、フィラデルフィア、ペンシルバニア州、第１７版（１９８５）に見られる。

患者に投与する量は、投与されるもの、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法等に応じて変化する。治療用途では、すでに罹患した患者に、この疾患及びその合併症の症状を治癒させる又は少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で組成物を投与する。これを達成するのに適切な量は、「治療有効用量」と定義される。この使用のための有効量は、治療される病態、並びに炎症の重症度、患者の年齢、体重及び全体的状態等などの要素に応じて担当臨床医の判断により決まる。

患者に投与される組成物は、上記の薬剤組成物の形態をしている。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌してもよく、又は無菌ろ過をしてもよい。得られた水性溶液は、そのままで使用するために包装しても、凍結乾燥してもよく、凍結乾燥した調剤は、投与前に無菌の水性担体と混合される。

本発明の化合物の治療量は、例えば、治療される個々の使用、この化合物の投与方法、患者の健康及び状態及び処方する医師の判断に応じて変化する。例えば、静脈内投与では、用量は、典型的には約２０μｇ〜約２０００μｇ／体重１キログラム、好ましくは約２０μｇ〜約５００μｇ、より好ましくは約１００μｇ〜約３００μｇ／体重１キログラムである。鼻腔内投与に対する適した用量範囲は、ほぼ、約０．１ｐｇ〜１ｍｇ／体重１キログラムである。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系から誘導される用量−応答曲線から外挿することができる。

本発明の化合物はまた、α_６β_１、α_９β_１、α_４β_７、α_ｄβ_２、α_ｅβ_７インテグリン（しかし、本発明では、α_４β_１及びα_９β_１が好ましい）の作用と結合するか、又は拮抗することが可能である。したがって、本発明の化合物はまた、これらのインテグリンのそれぞれのリガンドへの結合によって誘発された症状、障害又は疾患を阻止するか、又は回復させるために有用である。

例えば、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ、１９９８年１２月３日に開示された、国際公開第ＷＯ９８／５３８１７号（この開示全体を参照により本明細書に援用する）及びこれに引用されている参考文献には、α_４β_７によって媒介される障害が記載されている。この参考文献にはまた、ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合タンパク質へのα_４β_７依存性結合の拮抗作用を決定するアッセイが記載されている。

さらに、α_ｄβ_２及びα_ｅβ_７インテグリンに結合する化合物は、喘息及び関連する肺疾患の治療に対して特に有用である。例えば、Ｍ．Ｈ．Ｇｒａｙｓｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８、１８８（１１）２１８７〜２１９１参照。α_ｅβ_７インテグリンに結合する化合物はまた、全身性紅斑性狼蒼（例えば、Ｍ．Ｐａｎｇら、Ａｒｉｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９８、４１（８）、１４５６〜１４６３参照）；クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、Ｄ．Ｅｌｅｗａｕｔら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９８、３３（７）７４３〜７４８参照）；シェーグレン症候群（例えば、Ｕ．Ｋｒｏｎｅｌｄら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９８、２７（３）、２１５〜２１８参照）；及び慢性関節リウマチの治療に有用である（例えば、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９６、４４（３）、２９３〜２９８参照）。及び、α_６β_１に結合する化合物は、受精を阻止するのに有用である可能性がある（例えば、Ｈ．Ｃｈｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９９、６、１〜１０参照）。

本発明の他の態様では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、例えば、多発性硬化症の場合は中枢神経系への、又はミエリンの炎症誘発性の破壊が生じた領域への血流からの免疫細胞の遊走を阻害するために使用することができる。好ましくは、これらの試薬は、脱髄を阻害し、さらに再髄鞘化を促進させる方法で免疫細胞の遊走を阻害する。この試薬はまた、浸透する免疫細胞が主にＣＮＳにおけるミエリン鞘の発生に作用する、先天性代謝障害に対する中枢神経系の脱髄を阻止し、再髄鞘化を促進し得る。この試薬はまた、脱髄性疾患又は状態によって誘発された麻痺を持つ患者に投与した場合、好ましくは麻痺を軽減する。

本明細書に開示されている組成物、化合物及び方法による治療に含まれる炎症性疾患には、一般に脱髄に関連する状態が含まれる。組織学的には、ミエリンの異常は、脱髄性か、又は髄鞘化障害性である。脱髄はミエリンの破壊を意味する。髄鞘化障害は、オリゴデンドロサイトの機能障害から生じるミエリンの形成又は維持の欠陥を指す。好ましくは、本明細書に開示されている組成物及び方法は、脱髄に関連した疾患及び状態を治療し、再髄鞘化を助けることが企図される。治療することが企図されている他の疾患及び状態には、髄膜炎、脳炎及び脊髄傷害並びに一般に炎症応答の結果として脱髄を誘発する状態が含まれる。本明細書に開示されている化合物、組成物及び方法は、例えば、異常なミエリン形成、例えば、髄鞘化障害を生じる遺伝的欠陥が存在する疾患及び状態を対象としていない。

本明細書に開示されている組成物、化合物及びカクテルは、脱髄に伴う状態及び疾患を治療するのに使用することが企図される。脱髄が関与する疾患及び状態には、これらに限定されるものではないが、多発性硬化症、先天性代謝障害（例えば、フェニルケトン尿症、テイ−ザックス病、ニーマン・ピック病、ゴーシェー病、ハーラー症候群、クラッベ病及び他の白質ジストロフィー）、異常な髄鞘化を伴う神経障害（例えば、ギラン−バレー、慢性免疫脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、多巣性ＣＩＤＰ、ａｎｔｉ−ＭＡＧ症候群、ＧＡＬＯＰ症候群、抗スルファチド抗体症候群、抗ＧＭ２抗体症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、神経周膜炎、ＩｇＭ抗−ＧＤ１ｂ抗体症候群）、脱髄関連薬物（例えば、クロロキン、ＦＫ５０６、ペルヘキシリン、プロカインアミド、及びジメルジンの投与に起因する）、他の遺伝性脱髄状態（例えば、糖鎖欠損糖タンパク質、コケーン症候群、先天性ミエリン形成減少、先天性筋ジストロフィー、ファーバー病、マリネスコ−シェーグレン症候群、異染性白質ジストロフィー、ペリツェウス−メルツバッヘル病、レフスム病、プリオン関連状態、及びサラ病）及び他の脱髄状態（例えば、髄膜炎、脳炎又は脊髄障害）或いは疾患が含まれる。

これらの疾患をｉｎ ｖｉｖｏで試験するのに使用することができる、種々の疾患モデルが存在する。例えば、動物モデルには、これらに限定されるものではないが、

が含まれる。

多発性硬化症
最も一般的な脱髄性疾患は、多発性硬化症であるが、多数の他の代謝性及び炎症性障害は不完全な又は異常な髄鞘化をもたらす。ＭＳは、慢性の神経疾患であり、成体期の初期に現れ、ほとんどの場合かなりの能力障害まで進む。米国だけでも、ＭＳはほぼ３５００００症例存在する。外傷を除いて、ＭＳは成体期の初期から中期における神経性能力障害の最も多い原因である。

ＭＳの原因は、今のところ確定されていない。ＭＳは、慢性的炎症、脱髄及び、神経膠症（瘢痕化）によって特徴づけられる。脱髄は、軸索伝導にマイナスの又はプラスの影響をもたらし得る。プラスの伝導異常（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）には、軸索伝導遅延、高く、低くはない周波数の連続インパルスの存在下で生じる可変的な伝導ブロック又は完全な伝導ブロックが含まれる。プラスの伝導異常には、自発的な又は機械的応力に続く異所性インパルスの発生、脱髄化エキソンの間の異常な「クロストーク」が含まれる。

ミエリンタンパク質、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）又はミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）のいずれかに対して反応性のＴ細胞は、実験的アレルギー性脳脊髄炎においてＣＮＳ炎症を媒介することが認められている。患者は、高濃度のＣＮＳ免疫グロブリン（Ｉｇ）を有することも観察されている。ＭＳで観察される組織障害のあるものは、活性化Ｔ細胞、マクロファージ又は星状膠細胞のサイトカイン生成物によって媒介されることがさらに可能である。

今日では、ＭＳと診断された患者の８０％は、疾病の発症後２０年は生存している。ＭＳを管理するための療法には、（１）急性の悪化の治療を含む疾患の経過の変更を目的とし、疾患の長期抑制をするための治療；（２）ＭＳの症状の治療；（３）医学的合併症の防止及び治療、及び（４）二次的な個人及び社会的問題の管理が含まれる。

ＭＳの発症は劇的であるか、患者に医学的配慮を求めさせないような緩やかなものであり得る。最も一般的な症状には、１つ又は複数の四肢の脱力感、視神経炎に起因する目のかすみ、感覚障害、復視及び運動失調が含まれる。疾患の経過は、３つの全般的カテゴリー、（１）再発性ＭＳ、（２）慢性進行性ＭＳ、及び（３）非活動性ＭＳに分類される。再発性ＭＳは、神経性機能障害の反復性の発作により特徴づけられる。ＭＳ発作は、通常数日から数週間にわたり徐々に進化し、続いて完全に又は部分的に回復するか、回復しない。発作からの回復は、通常、症状のピークから数週から数ヵ月以内に起こるが、まれに一部の回復は、２年以上続くことがある。

慢性進行性ＭＳは、安定又は緩解期間を伴わず、徐々に進行する悪化をもたらす。この形態は、先に再発性ＭＳの病歴を有する患者に発現するが、患者の２０％は、再発を取り消すことができない。進行性の経過の間に、急性の再発が起こることもある。

第３の形態は非活動性ＭＳである。非活動性ＭＳは、様々な程度の固定された神経性障害により特徴づけられる。非活動性ＭＳの大部分の患者は、先に再発性ＭＳの病歴を有する。

疾患の経過は、患者の年齢にも依存する。例えば、有利な予後の因子には、初期の発症（小児期を除いて）、再発性経過及び発症後５年は能力障害がほとんど残存しないことが含まれる。対照的に、不利な予後は、老年での発症（即ち、４０歳以上）及び進行性の経過に伴われる。これらの変動は相互に依存している。なぜなら、慢性進行性ＭＳは、ＭＳを再発するより遅い年齢で開始するためである。慢性進行性ＭＳからの能力障害は、通常、患者の進行性対麻痺又は四肢麻痺（麻痺）に起因する。本発明の一態様では、患者が疾患の再発段階よりも緩解段階にある場合に患者を治療することが好ましい。

副腎皮質刺激ホルモンホルモンか、又は経口コルチコステロイド（例えば、経口プレドニゾン又は静脈内メチルプレドニゾロン）の短期使用は、患者にＭＳの急性増悪を治療するための特定の処置にすぎない。

ＭＳに対する最新の療法には、患者をインターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、及びコパキソン（登録商標）（以前は、コポリマー１として知られていた）で治療することが含まれる。これらの３種の薬物は、この疾患の再発の割合を有意に減少させることが明らかにされている。これらの薬物は、筋肉内又は皮下に自己投与される。

しかし、最新の治療法には、自発的再髄鞘化を促進するか可能にし、麻痺を軽減することはもちろん、脱髄を阻害するものはない。本発明の一態様は、本明細書に開示されている薬剤を単独で又は他の標準的治療法と組み合わせて、ＭＳを治療することを企図する。

先天性代謝障害
先天性代謝障害には、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）及び他のアミノ酸尿症、テイ−ザックス病、ニーマン・ピック病、ゴーシェー病、ハーラー症候群、クラッベ病及び以下にさらに詳述するように、鞘の発生に影響を与える他の白質ジストロフィーが含まれる。

ＰＫＵは、酵素、フェニルアラニンヒドロキシラーゼの欠乏に起因する代謝の遺伝的欠陥である。この酵素の減少により、精神遅滞、器官障害、異常な姿勢をもたらし、マターナルＰＫＵの場合は、妊娠をかなり危うくすることがある。ＰＫＵを研究するためのモデルは、マウスで見出されている。好ましくは、ＰＫＵと確認された乳児に、フェニルアラニンを含まない又は低減した食事を補給する。本発明の一態様では、脱髄を阻止し、ＰＫＵに起因して損傷を受けた細胞を再髄鞘化するために、このような食事と本明細書に開示されている化合物及び組成物を組み合わせる。

古典的なテイ−ザックス病は、齢約６ヵ月の患者に出現し、結局は５歳までに患者の死亡という結果となる。この疾患は、酵素、ヘキソアミニダーゼＡ（ｈｅｘ Ａ）（これは、脳及び神経の細胞中のある種の脂肪物質を分解するために必要である）の欠乏に起因する。この物質は、この酵素の非存在下では蓄積して、神経細胞の破壊を引き起こす。ｈｅｘ Ａ酵素欠乏の他の形態は、生涯のより後期に起こり、ｈｅｘ Ａ欠乏の若年性、慢性及び成体発症の形態と称される。症状は、古典的テイ−ザックス病を特徴づけるものに類似している。この酵素欠乏の成体発症の形態も存在する。現在、この疾患／欠乏に対する治癒又は治療は存在せず、この疾患に対する胎児の子宮内試験による予防的処置があるにすぎない。したがって本明細書に開示されている化合物及び組成物は、この細胞の破壊を寛解させる又は阻止するのに有用であり得る。

ニーマン・ピック病は３つのカテゴリーに分類される：急性乳児形態、タイプＢは、一般的でない慢性の非神経性形態であり、タイプＣは、この疾患の生化学的及び遺伝的に特徴的な形態である。正常な個体では、細胞コレステロールがプロセシングのためにリソソーム中に移入され、その後放出される。ニーマン・ピック病患者から採取した細胞は、リソソームからのコレステロールの放出に欠陥があることが明らかにされている。これは、リソソーム内部にコレステロールの過剰な蓄積につながり、プロセシングエラーを引き起こす。ＮＰＣｌは、他のタンパク質中のものに類似の、既知のステロールセンシング領域を有することが見出されており、これがコレステロールの輸送を調節する役割を果たしていることを示唆している。ニーマン・ピック病のタイプＡ及びＣの形態に対して、功を奏する療法は確認されてない。タイプＣでは、患者は、低コレステロールの食事に従うことが推奨される。したがって、本明細書に開示されている化合物及び組成物は、細胞の破壊を寛解させる又は阻止するのに有用であり得る。

ゴーシェー病は、遺伝子突然変異に起因する遺伝性疾病である。通常、この遺伝子は、脂肪、グルコセレブロサイドを分解するために体が必要とするグルコセレブロシダーゼと呼ばれている酵素に関与する。ゴーシェー病患者では、体がこの酵素を適切に産生することができず、脂肪を分解することができない。テイ−ザックス病と同様に、ゴーシェー病は、東欧（アシュケナジ）出身のユダヤ人の子孫でかなりより一般的であるが、どんな民族出身の個人も影響を受ける可能性がある。アシュケナジユダヤ人の集団の中で、ゴーシェー病は最も一般的な遺伝的障害であり、ほぼ４５０人に１人の発生率である。一般社会では、ゴーシェー病はほぼ１００，０００人に１人発症する。

１９９１年に、ゴーシェー病に対する最初の有効な治療として、酵素補充療法が利用可能になった。この治療は、静脈内に与えられるグルコセレブロシダーゼ酵素の改変された形態からなる。罹患した患者のこの疾患を治療するために、本明細書に開示されている組成物及び化合物を単独で又はより好ましくはグルコセレブロシダーゼ投与と併せて使用し得ることが企図される。

ムコ多糖症Ｉ型としても知られているハーラー症候群は、重複疾患のクラスである。これらの遺伝的疾患は、線維芽細胞中にムコ多糖類の細胞蓄積を共有する。この疾患は遺伝子により識別可能である。線維芽細胞及び骨髄の移植は役立つと思われないので、疾患の重症度及び進行を寛解させるのに有用な化合物及び組成物が必要である。本明細書に開示されている化合物及び組成物は、疾患の進行及び／又は重症度を寛解するために患者に投与し得る。

クラッベ病（球様細胞白質ジストロフィーとしても知られている）は、ミエリンの主な脂質成分を異化するリソソーム酵素であるガラクトシルセラミダーゼ（又はガラクトセレブロシダーゼ）欠乏から生じる常染色体の劣勢状態である。フランスでの発生率は、推定１：１５００００誕生数である。この疾患は、中央及び末梢神経系の脱髄をもたらす。発症は通常、生後１年目に起こり、その状態は急速に進行するが、進行がより様々な速度である、若年性、青年期又は成体の発症形態も報告されている。診断は、酵素アッセイから立証される（ガラクトシルセラミダーゼ欠乏）。いくつかの天然の動物モデルが存在する（マウス、イヌ、サル）。すべての白質ジストロフィーと同様に、クラッベ病は、治癒又は有効な療法が知られていない。本発明の一実施形態では、クラッベ病及び他の白質ジストロフィーを治療又は寛解するために、本明細書に開示されている組成物及び化合物が使用される。

白質ジストロフィーは、脳、脊髄及び末梢神経に発症する、遺伝子により決定される進行性障害の群である。これらには、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄神経障害（ＡＭＮ）、エルカルディ−ゴーチエ（Ａｉｃａｒｄｉ−Ｇｏｕｔｉｅｒｓ）症候群、アレキサンダー病、ＣＡＣＨ（即ち、中枢神経系ミエリン形成減少を伴う小児失調又は白質消失病）、ＣＡＤＡＳＩＬ（即ち、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う脳常染色体優性動脈症）、カナバン病（海綿状変性）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、クラッベ病（上記に論じた）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、新生児副腎白質ジストロフィー、卵巣白質ジストロフィー症候群、ペリツェウス−メルツバッヘル病（Ｘ連鎖性痙性対麻痺）、レフスム病、ファン・デル・クナープ症候群（皮質下シストを伴う空洞化白質ジストロフィー）及びツェルウェガー症候群が含まれる。これらのどの疾患も、治癒はいうまでもなく、有効な療法を有さない。したがって、本明細書に開示されている組成物及び化合物を使用することによるなどの、これらの疾患の症状を治療するか、寛解させる手段が必要である。

異常な髄鞘化を伴う神経障害
患者に脱髄を生じる、種々の慢性の免疫多発神経障害が存在する。この状態に対する発症の年齢は、条件によって異なる。これらの疾患に対する標準的な療法が存在し、本明細書に開示されている組成物及び化合物と組み合わせてもよい。或いは、開示されている組成物及び化合物を単独で使用してもよい。

既存の標準的な療法には、以下のものが含まれる。

薬物及び放射線誘発脱髄
ある種の薬物及び放射線は、患者に脱髄を誘発し得る。脱髄の原因となる薬物には、これらに限定されるものではないが、クロロキン、ＦＫ５０６、ペルヘキシリン、プロカインアミド、及びジメルジンが含まれる。

放射線も脱髄を誘発し得る。放射線に起因する中枢神経系（ＣＮＳ）毒性は、（１）血管構造に対する損傷、（２）オリゴデンドロサイト−２星状膠細胞前駆体及び熟成オリゴデンドロサイトの欠失、（３）海馬、小脳及び皮質における神経幹細胞個体数の欠失、及びサイトカイン発現の全身的な変化によって引き起こされるものと考えられる。大部分の放射線障害は、ある種の癌の治療中に行われる放射線療法に起因する。総説に関しては、Ｂｅｌｋａら、２００１ Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８５：１２３３〜９参照。しかし、放射線暴露は、宇宙飛行士（Ｈｏｐｅｗｅｌｌ、１９９４ Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ Ｒｅｓ．１４：４３３〜４２）及び放射性物質への暴露の場合に関する問題でもある。

薬物を受けたか、放射線に偶発的に又は意図的に暴露された患者は、本明細書に開示されている化合物又は組成物のうちの１つの投与により、脱髄を阻止するか、再髄鞘化を促進する利益を受け得る。

脱髄が関与する状態
脱髄を生じる他の遺伝性症候群／病には、コケーン症候群、先天性ミエリン形成減少、ファーバー病、異染性白質ジストロフィー、ペリツェウス−メルツバッヘル病、レフスム病、プリオン関連状態及びサラ病が含まれる。

コケーン症候群（ＣＳ）は、人々が日光に敏感であり、低い身長を有し、早すぎる老化の容姿を有する、まれな遺伝性障害である。コケーン症候群の古典的な形態（Ｉ型）では、この症状は、進行性であり、典型的には１歳後に明らかになる。コケーン症候群の早期発症又は先天性の形態（ＩＩ型）は、誕生時に明らかである。興味深いことには、他のＤＮＡ修復疾患とは異なり、コケーン症候群は、癌とは関連付けられない。ＣＳは、体及び脳の著しい成長不良及び進行性悪液質、網膜、蝸牛、及び神経の変性の両方を引き起こす、癌の増加を伴わずに、白質ジストロフィー及び脱髄性神経障害を伴う多重系障害である。ＵＶ（例えば日光）に暴露後は、コケーン症候群を有する患者は、もはや転写共役修復を実施することができない。コケーン症候群における２種の欠陥のある遺伝子、ＣＳＡ及びＣＳＢがこれまでに同定されている。このＣＳＡ遺伝子は染色体５上に見られる。両方の遺伝子は、転写機構の成分と、さらにＤＮＡ修復タンパク質と相互作用するタンパク質をコードする。

現在のところ、この疾患を有する患者のための治癒法又は有効な療法は確認されていない。したがって、本発明の一態様は、本明細書に開示されている化合物及び組成物によるこの疾患の治療である。

先天性ミエリン形成減少は、先天性髄鞘化障害性神経障害、先天性ミエリン形成減少多発神経障害、先天性ミエリン形成減少（オニオンバルブ）多発神経障害、先天性ミエリン形成減少神経障害、ミエリン形成減少に起因する先天性神経障害、ミエリン形成減少神経障害及びＣＨＮを含むいくつかの病名を有する。ヒトの最も一般的な遺伝的障害の中でも、遺伝性末梢神経障害は、末梢神経の進行性悪化を生じさせる複雑な臨床的に及び遺伝的に不均一な群の障害である。先天性ミエリン形成減少は障害の群の１つである。この群には、圧迫性麻痺にかかりやすい遺伝性神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタス症候群、及び先天性ミエリン形成減少神経障害が含まれる。これらの障害のどれにについても治癒法又は有効な療法は知られていない。

ファーバー病は、ファーバー脂肪肉芽腫症、セラミダーゼ欠乏症、酸性セラミダーゼ欠乏症、ＡＣ欠乏症、Ｎ−ラウリルスフィンゴシンデアシラーゼ欠乏症、及びＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼを含むいくつかの病名を有する。特定の病名が示すように、この疾患は酸性セラミダーゼ（Ｎ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ、ＡＳＡＨとしても知られている）の欠乏に起因して起こる。この酵素の欠乏は、ニューロン及びグリア細胞中に非スルホン化酸性ムコ多糖の蓄積をもたらす。この疾患を有する患者は、通常２歳の前に死亡する。

異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）は、酵素アリールスルファターゼＡの欠乏に起因する遺伝的障害である。これは、髄鞘の成長に影響を及ぼす白質ジストロフィーと呼ばれている遺伝的障害の群の中の１つである。ＭＬＤの３種の形態、乳児期後期、若年期及び成体期が存在する。最も一般的である乳児期後期の形態では、症状の発症は、６ヵ月から２歳の間で開始する。この乳児は、通常、誕生時は正常であるが、結局はこれまでに得た能力が失われる。症状には、低圧（筋緊張低下）、言語異常、精神的能力の消失、盲目、硬直（即ち、制御できない筋肉の緊張）、痙攣、嚥下障害、麻痺、及び認知症が含まれる。若年性形態の症状は、４から１４歳の間で開始し、学業成績障害、精神衰退、運動失調、発作、及び認知症が含まれる。成体形態では、１６歳以降に始まる症状には、集中障害、鬱病、精神障害、運動失調、振戦、及び認知症が含まれ得る。発作は成体形態で起こることがあるが、他の形態におけるよりも一般的ではない。３つの形態すべてにおいて、通常精神衰退が最初の徴候である。

ペリツェウス−メルツバッヘル病（出生時スダン好性白質ジストロフィーとしても知られている）は、プロテオリピドタンパク質の異常を引き起こすＸ連鎖性遺伝的障害である。この異常は、典型的には１歳の前に乳児の死亡をもたらす。この疾患に対する療法又は治癒法は知られていない。

レフスム病（フィタン酸オキシダーゼ欠乏症、遺伝性多発神経炎性失調又は遺伝性運動及び感覚神経障害ＩＶ、ＨＭＳＮ ＩＶとも称される）は、その遺伝子の突然変異に起因し、フィタノイル−ＣｏＡヒドロキシラーゼ（ＰＡＨＸ又はＰＨＹＨ）をコードする。主な臨床的特徴は、網膜色素変性症、慢性多発神経障害及び小脳の徴候である。フィタン酸、異常な分枝鎖脂肪酸（ヘキサデカン酸３，７，１１，１５−テトラメチル）が、この疾患を有する患者組織及び体液中に蓄積し、ＰＡＨＸの欠乏のために代謝することができない。月に１又は２回実施される血漿交換療法により、この酸を体から有効に除去し、フィタン酸の摂取を限定する食餌制限からの開放が可能になる。

プリオン関連状態には、ゲルストマン−ストラウスラー病（ＧＳＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、家族性致死性不眠症が含まれ、クールー及びスクレイピー（ヒツジに見受けられる疾患）におけると同様に、これらの障害でプリオンタンパク質の異常アイソフォームが感染物質として作用し得る。プリオンという用語は、「タンパク質感染物質」に由来する（Ｐｒｕｓｉｎｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１６：１３６〜４４、１９８２）。不溶性原繊維に重合するアミロイド形成性ペプチドを生じるプリオン関連タンパク質（ＰＲＰ）のタンパク分解性開裂が存在する。

サラ病及び他のタイプのシアルリア（ｓｉａｌｕｒｉａ）は、シアル酸貯蔵に関する問題が関与する疾患である。これらは、重篤な乳児の形態（即ち、ＩＳＳＤ）又はフィンランドで流行している（即ち、サラ病）、徐々に進行する成体の形態として提示し得る常染色体性劣勢神経変性障害である。この主な症状は、低圧、小脳の運動失調及び精神的遅滞である。これらの状態及び疾患も、対症の又は寛解させる療法が企図される。

脱髄をもたらす他の状態には、感染後脳炎（急性播種性脳脊髄炎、ＡＤＥＭとしても知られている）、髄膜炎及び脊髄損傷が含まれる。本明細書に開示されている組成物及び化合物はまた、これらの他の脱髄性状態を治療するのに使用することが企図される。

化合物の調製
本発明の化合物は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましい処理条件（即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられた場合、別段の指示がなければ、他の処理条件もまた使用することができるものと理解される。最適反応条件は、使用される個々の反応物又は溶媒で異なり得るが、このような条件は、日常的な最適化手順によって当業者により決定することができる。

さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、ある種の官能基を望ましくない反応を受けることから防止するのに必要である。種々の官能基に対する適した保護基及び個々の官能基を保護及び脱保護するための適した条件は、当技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９１、及びそこに引用されている参考文献に記載されている。

さらに、本発明の化合物は、典型的には、１つ又は複数のキラル中心を含むであろう。したがって、必要に応じて、このような化合物は純粋な立体異性体、即ち個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、或いは立体異性体に富む混合物として調製又は単離することができる。すべてのこのような立体異性体（及び立体異性体に富む混合物）は、別段の指示がなければ、本発明の範囲に包含される。純粋な立体異性体（又は立体異性体に富む混合物）は、例えば、当技術分野で既知の、光学活性な出発材料又は立体選択的試薬を用いて調製してもよい。或いは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分離してもよい。

式Ｉの化合物は、既知の合成手順を用いて調製することができる。化合物の代表的な合成法を以下に示す。

式ＩＩの化合物は、先ず、保護した４−アミノフェニルアラニンを２−クロロ−３−ニトロピリジンと結合させ、続いて得られた結合されたニトロ化合物を還元することによって調製することができる。以下のスキーム１に例示されるように、得られたジアミノピリジンの１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による環化に続いて、得られたイミダザロンのアルキル化により式ＩＩの化合物を得る。

この得られた生成物を、クロマトグラフィー、ろ過、蒸発、結晶化等などの従来の方法によって回収するか、或いは、精製及び／又は単離せずに使用することができる。

式ＩＩＩの化合物は、スキーム１からのアミノイミダザロン生成物を利用して調製してよく、次いでこの化合物を置換チアゾリジンカルボン酸と結合させて、以下のスキーム２に例示するように、式ＩＩＩの化合物を得る。

さらに、イミダゾロンの窒素置換基、Ｒ^６を、ヨウ化メチル又はブロモ酢酸メチルなどの標準的なアルキル化試薬で標準的なアルキル化反応を使用し、或いは適当な結合手順を使用することによって、結合シーケンスの前又は後に導入してもよい。この得られた生成物を、クロマトグラフィー、ろ過、蒸発、結晶化等などの従来の方法によって回収するか、或いは、精製及び／又は単離せずに使用することができる。

ピリミジンの２位が非置換である式ＩＶの化合物は、イミダザロンで置換されたフェニルアラニン誘導体を、４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンから誘導されたＮ，Ｎ−二置換４−クロロ−５−アミノピリミジンに結合させ、結合した生成物のさらなる仕上げ後、スキーム３に例示するように、式ＩＶの化合物を得る。

４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンをメルカプトで置換された４−アミノピリミジンに変換し、続いてラネーニッケル脱硫黄化を行う。還元的アミノ化処理に続いて酸塩化物でアシル化すること（或いは、スルホニルクロライドでスルホニル化すること）によってアルキル基を導入して、Ｎ，Ｎ−二置換クロロピリミジンを得る。フェニルアラニン誘導体との結合に続いてこのエステルの加水分解によってこの生成物を得る。

さらに、イミダゾロンの窒素置換基、Ｒ^６を、必要に応じて、ヨウ化メチル又はブロモ酢酸メチルなどの標準的なアルキル化試薬で標準的なアルキル化反応を使用し、或いは適当な結合手順を用いてアルコールを使用することによって、結合シーケンス中に導入してもよい。

或いは、ピリミジンの２位が置換された式ＩＶの化合物は、以下のスキーム４に示すように調製する。

先ず、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをニトロフェニルアラニン誘導体と結合させ、この生成物をジアルキルアミンと、直接か、又は「ブッフバルド」パラジウムを触媒とする結合条件を利用して反応させる。次いで、得られた生成物を水素化して、アミノフェニルアラニン誘導体を得る。これを２−クロロ−３−ニトロピリジンと結合させ、続いてニトロ基を還元する。ＣＤＩで環化し、続いてヨウ化メチル又は他のアルキル化剤でアルキル化してイミダゾロンを得る。ピリミジンのニトロ基を還元し、続いて還元的アミノ化を介してＮ−イソプロピル基を導入し、続いてスルホニルクロライドでスルホニル化（或いは、酸塩化物でアシル化）して、エステルを得る。ギ酸で加水分解して、この生成物を得る。

得られた生成物を、クロマトグラフィー、ろ過、蒸発、結晶化等などの従来の方法によって回収するか、或いは、精製及び／又は単離せずに使用することができる。

或いは、ピリミジンの２位で置換された式ＩＶの化合物は、以下のスキーム５に示すように調製する。

ギ酸エチルを置換４−ヒドロキシピリミジンに転換し、次いでこれをトリフレートに変換する。これをニトロフェニルアラニン誘導体と結合させ、得られたニトロ生成物をアミノフェニルアラニン誘導体に還元する。これを２−クロロ−３−ニトロピリジンに結合させ、続いてこのニトロ基を還元する。ＣＤＩで環化し、続いてヨウ化メチル又は他のアルキル化剤でアルキル化して、イミダゾロンを得る。ギ酸で加水分解してこの生成物を得る。

この得られた生成物を、クロマトグラフィー、ろ過、蒸発、結晶化等などの従来の方法によって回収するか、或いは、精製及び／又は単離せずに使用することができる。

上記のように調製された化合物式Ｉを、以下の表Ｉ、表ＩＩ及び表ＩＩＩに示す。

以下の合成及び生物学的な実施例は、本発明を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定するものと決して解釈されるものではない。別段の指示がなければ、すべての温度は、摂氏温度単位である。

以下の実施例において、下記の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されてない場合は、その一般に受容されている意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ｂｓ＝広い一重線
Ｂｏｃ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重二重線
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＦｍｏｃＯＮＳｕ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）スクシンイミド
ｇ＝グラム
ｈ及びｈｒ＝時間
Ｈ_２Ｏ＝水
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速（又は高圧）液体クロマトグラフィー
ｋｇ＝キログラム
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム
ｋＤａ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ｍ＝多重線
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍ＝モル濃度
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｎ＝規定
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ｎＭ＝ナノモル濃度
ｑ＝四重線
ｓ＝一重線
ｓａｔ．＝飽和
ｔ＝三重線
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ又はｔｌｃ＝薄層クロマトグラフフィー
Ｔｓ＝トシル
ＴｓＣｌ＝塩化トシル
ＴｓＯＨ＝トシレート
μＬ＝マイクロリットル
μｇ＝マイクログラム
μｍ＝ミクロン又はマイクロメートル

スキーム５は、本発明の化合物を調製するために使用し得る方法を例示する反応シーケンスを概説している。スキーム５は、表１から３に示した生成物に共通の中間体の関係も例示している。上記スキーム１から５及び下記スキーム６に概説された方法は、一般的及び例示的であり、本発明は、これらのそのままのシーケンス及び方法の使用には限定されない。

以下の実施例は、上記スキーム１から５に示された化合物を調製する方法を説明する。

（実施例１）

水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５ｍ）を水（３００ｍｌ）に溶解する。この溶液に４−ニトロフェニルアラニン（５０．３ｇ、０．２２ｍ）を加え、完全に溶解するまで撹拌する。得られた溶液に炭酸ナトリウム（２８．８ｇ、０．２６ｍ）を加えて撹拌し、氷浴中で懸濁液を＋８℃まで冷却する。内部温度を＋６°〜＋９℃の範囲に維持して、激しく撹拌しながら、ベンジルクロロフォーメート（４４．７ｇ、０．２６ｍ）を滴下する。この混合物を＋６℃でさらに１時間撹拌し、分液漏斗に移し、エーテル（２×１５０ｍｌ）で洗浄する。水相を大きなエルレンマイヤーフラスコ（２Ｌ）に入れ、希ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に注意深く酸性化し、酢酸エチル（４×５００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥する。この溶液をろ過し、ろ液を蒸発し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（５００ｍｌ）で希釈する。結晶性物質をろ過して分け、冷溶媒ですすぎ、空気乾燥して、Ｃｂｚ−４−ニトロフェニルアラニン７５ｇ（収率９９．５％）を得る。

Ｃｂｚ−４−ニトロフェニルアラニン（７５ｇ、０．２２ｍ）をジオキサン（３００ｍｌ）に溶解する。得られた撹拌溶液をドライアイス浴中で−２０℃（内部）に冷却する。液化イソブチレン（ほぼ２９０ｍｌ）を加え、続いて濃硫酸（３５ｍｌ）を３等分して３０分おきに加える。この酸の添加は、かなりの程度の重合が伴って起こる発熱性の工程である。この段階の効率的な機械的撹拌が必須である。得られた混合物を２０時間撹拌して周囲温度まで温め、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）中に注意して注ぎ、酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。この溶液をろ過して乾燥するまで蒸発する。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（５００ｍｌ；１：１）に溶解し、シリカゲル（約２×２インチ）のプラグを通してろ過する。このシリカを追加量の同じ溶媒（総計２Ｌ）ですすぎ、このろ液を蒸発させ、粘性の油として、完全に保護された４−ニトロフェニルアラニン７３ｇ（２ステップ後８３％）を得る。

保護された４−ニトロフェニルアラニン（７３ｇ、０．１８ｍ）を、エタノール（５００ｍｌ）に溶解し、酸化白金触媒（１．５ｇ）を加える。得られた溶液を水素雰囲気下（５０〜６０ｐｓｉ）周囲温度で、さらなる水素の吸着が停止されるまで激しく撹拌する（３時間）。触媒をろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発し、この残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、シリカをすすぐために酢酸エチル−ヘキサン混合物（３：２、２Ｌ）を用いて、シリカゲル（２×２インチ）のプラグを通してろ過する。このろ液をほぼ２００ｍｌまで濃縮し、ヘキサン（５００ｍｌ）を加える。結晶性生成物をろ過して分け、冷溶媒ですすぎ、空気乾燥する。収量５６ｇ、８４％。

（実施例２）

実施例１の生成物、４−アミノフェニルアラニン（２０ｇ、０．０５４ｍ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（２１ｇ、０．１６２ｍ、３当量）及び２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０．３ｇ、０．６５ｍ、１．２当量）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下撹拌し、２４時間還流加熱した。ＬＣ分析は、少量の未反応アミンの存在を示した。少量の追加のクロロニトロピリジン（１．１ｇ、０．１３当量）を加え、さらに２４時間還流を継続した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水（１×２００ｍｌ）、希クエン酸水溶液（０．２Ｎ、２×２００ｍｌ）、ブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体をろ過して除き、ろ液を蒸発し、過剰なクロロニトロピリジンで汚染された予測した生成物を含む３７ｇの深紅色の油を得た。不純な生成物を酢酸エチル：ヘキサン（３：１７）混合物で溶離してフラシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌシステム）で精製した。純粋な生成物を含有する分画を合わせて蒸発させて、深紅色の粘性の油２６ｇ（９９％）を得た。

この赤色のニトロ化合物（２６ｇ、０．０５４ｍ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶解し、酸化白金触媒（１．３５ｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下（５０〜６０ｐｓｉ）で水素の吸着が停止するまで激しく撹拌した（２時間）。触媒をろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、結晶化が開始するまでヘキサン（５０ｍｌ）で希釈した。混合物をさらに酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合物（３００ｍｌ）で希釈し、冷蔵庫の中に３時間静置させた。結晶性固体をろ過して分け、冷溶媒ですすぎ、空気乾燥して、生成物２３ｇ、９４％を得た。

このアミノピリジン（１９ｇ、０．０４１ｍ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁させ、ＣＤＩ（１２ｇ、０．０７４ｍ、１．８当量）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素塩水溶液（２×１００ｍｌ）、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体をろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル（熱、３００ｍｌ）に溶解し、静置して結晶化させた。結晶性生成物をろ過して分け、冷酢酸エチルですすぎ、空気乾燥して、１９．９ｇ、８１％のイミダゾロンを得た。

（実施例３）

実施例２の生成物（４．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、粉砕した炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモ酢酸メチル（１．０ｍｌ、１１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機相をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して、白色の泡として収量４．５ｇ（１００％）の表題化合物を得た。

（実施例４）

Ｄｅｇｕｓｓａ社のＰｄ／Ｃ触媒（１１３ｍｇ）を含む、実施例３の生成物（２．２５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を、Ｈ_２下に（５５ｐｓｉ）一晩置いた。この反応混合物をセライトを通してろ過し、真空中で濃縮して、茶色の油として収量１．６５ｇ（９７％）の表題化合物を得た。

（実施例５）

ピリジン−３−スルホン酸（１２５ｇ、０．７８ｍ）を、機械的撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素注入口を備えた１Ｌの三口フラスコに入れた。次に、五塩化リン（２５０ｇ、１．１９ｍ、１．５当量）を、直ぐ続いてオキシ塩化リン（３３０ｍ１、３．８ｍ、４．５当量）加えた。フラスコの内容物を、最初に周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、次の１時間にわたって徐々に緩やかな還流（内部温度ほぼ１１０℃）に至らせて、この温度にほぼ３．５時間保ち、次いで、次の１２時間にわたり周囲温度まで戻るように冷却させておいた。この時間の間にガスの放出が観察された。この揮発性物質を減圧下で（１２ｍｍＨｇ／４０℃で）取り除き、黄色の半個体残渣をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。このスラリーを、ｐＨ＝７に維持しながら、撹拌した氷冷の飽和炭酸水素塩水溶液中に徐々に注いだ。ガスの放出が観察された。この有機層を分離して、水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた抽出物を冷飽和炭酸水素塩水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この固体をろ過して除き、ろ液を蒸発して、淡黄色の油性液体としてピリジン−３−スルホニルクロライドが１２３ｇ（純度９３％；理論値８８％）残る。

Ｌ−ペニシラミン（１５０ｇ、１．０ｍ）をＤＩ水（１５００ｍｌ）中に撹拌しながら溶解させ、氷浴中で＋８℃まで冷却し、ホルマリン（１５０ｍｌ、３７％水溶液）で処理した。この反応混合物を＋８℃で２時間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外し、撹拌を１２時間継続した。この透明な溶液を減圧下で（１４ｍｍＨｇ／５０°）濃縮すると、白色の残渣が残った。この固体を再懸濁させ、次いで熱ＭｅＯＨ（２５００ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１２時間静置させておいた。この白色のふわふわした沈殿をろ過して分け、冷メタノールですすいだ。このろ液を濃縮し、再度結晶化させるために置いておいた。回収した沈殿を最初の収穫物と合わせ、真空オーブン中で５５℃４５ｍｍＨｇで２４時間乾燥した。（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸の収量は、１３８ｇ（純度＞９９％；理論値８６％）であった。

機械的撹拌機及び温度計を備えた４Ｌの反応器中に、ＤＩ水（２Ｌ）中のリン酸二水素カリウム（４３ｇ、０．３１ｍ）及びリン酸水素二カリウム（１８８．７ｇ、１．０８ｍ）から緩衝液を調製した。（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（１０７ｇ、０．６７５ｍ）を加え完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を氷浴中で＋８℃まで冷却した。この反応器に、別に調製したピリジン−３−スルホニルクロライド（１２４ｇ、０．６９５ｍ）のＤＣＭ（１２５ｍｌ）溶液を激しく撹拌しながら１時間にわたって滴下した。反応混合物のｐＨを監視して、４時間後にｐＨ＝５であることが見出されたので、固体炭酸水素塩を添加でｐＨ＝６に調整した。この混合物を１８時間にわたって周囲温度まで温めておいた。このｐＨを希硫酸水溶液で２に調整し、１時間撹拌し、沈殿した黄色の固体をろ過して分け、水で中性まですすいだ。この固体ケークを２Ｌエルレンマイヤーフラスコに移し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）に時々５分間かき混ぜて懸濁させ、再度ろ過して分けた。フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、空気乾燥した。表題化合物、（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボン酸の収量は、１４８．９ｇ（純度９８％；理論値７３％）であった。

（実施例６）

実施例４の生成物（１．６５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液を、実施例５の生成物（１．０６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５．３ｍｌ）に加えた。この均一な茶色の溶液を窒素下７２時間撹拌した。この有機反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、橙色の泡として２．６７ｇ（９７％）の３を得た。

（実施例７）

実施例６の生成物（２．６７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍｌ）溶液を添加する。この反応混合物を窒素下室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ４に酸性化した。所望の生成物が白色固体として析出し、ろ過し、Ｈ_２Ｏですすいで、１．８７ｇ（７２％）の表題の化合物を得た。

（実施例８）

実施例２の生成物（５２ｇ、０．１０６ｍ）をＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中にスラリー化し、水素化触媒（８．７ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ社）を添加し、この混合物を水素雰囲気下で（６０ｐｓｉ）さらなる吸収が停止するまで撹拌する（約２時間）。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加えて沈殿した固体を溶解し、この溶液をセライトのプラグを通してろ過し、このフィルターをすすぐのにＤＣＭを用いた。このろ液を乾燥するまで蒸発させ、ＤＣＭ（３００ｍｌ）に再溶解させ、再度取り除いた。この操作を２回反復した。この泡状の固体を高真空下に３時間おいた。表題化合物の収量は、３８．３ｇ（理論値の１０１％）であった。

（実施例９）

実施例８の生成物３８．３ｇ、推定０．１０６ｍ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｇ、３０ｍｌ、０．２６６ｍ；２．５当量）、ＨＯＢｔ（１７．３ｇ、０．１２８ｍ；１．２当量）、及び実施例５の生成物（３３．８ｇ、０．１１２ｍ；１．０６当量）で逐次処理した。得られた不均一な溶液を氷浴中で＋４℃まで冷却し、ＥＤＣ（２２．５ｇ、０．１１７ｍ；１．１当量）で一度に処理した。この反応混合物を次の４時間、及び次いでさらに１８時間にわたって撹拌して周囲温度まで加温させた。この溶媒を取り除き、残渣を酢酸エチル（１．２Ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素塩水溶液（２×２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をろ過し、乾燥するまで蒸発させると、薄橙色の粘性油７６ｇ（＞＞１００％）が残った。この粗生成物をシリカゲルによるフラシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ、酢酸エチル／メタノール（３％）混合物中で）によって精製した。純粋な生成物を含む分画を合わせ、蒸発させて、５４ｇの表題化合物（収率８３％）を得た。

（実施例１０）

Ｎ_２下の氷冷した、トリフルオロ酪酸エチル（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（３６ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１０７ｍｍｏｌ、１０７ｍＬ）を２５分間にわたって添加した。１５分後氷浴を取り外し、この反応混合を室温で１時間撹拌した。次いで、追加のギ酸エチル（１８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、この残渣を冷エーテル（１００ｍＬ）と冷水（３００ｍＬ）の間に分配させた。水相のｐＨを濃ＨＣｌで２に調整した。この生成物をジクロロメタン（１×１００ｍＬ、４５×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、粘性の油として表題化合物１０．２ｇ（５８．５％）を得て、静置した後固化した。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１）

Ｎ_２下の、実施例１０の生成物（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びジエチルグアニジン硫酸塩（８．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔの２１％ＥｔＯＨ溶液（２０．７ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。次いでこの反応混合物を５時間還流加熱した。この不均一な溶液を冷却し、冷水（１００ｍＬ）中に注いで、均一な溶液をを得た。この溶液のｐＨを濃ＨＣｌ及び１Ｎ ＨＣｌでほぼ３．５に調整した。固体が溶液から沈殿し、これをろ過によって収集した。この薄褐色の固体を水で洗浄し、空気乾燥して、２．９ｇ、（２３％）の表題化合物を得た。

（実施例１２）

フラスコに実施例１１の生成物（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（．９８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を投入した。この混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１．５ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応は均一になり、０℃で３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。この有機相を０．２Ｎクエン酸で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、茶色の固体として２．８７ｇ（９４％）の表題化合物を得た。

（実施例１３）

Ｎ_２下の、実施例１２の生成物（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ_２）ＯｔＢｕ（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１４ｍＬ）溶液を一晩還流加熱した。翌日、追加のＨ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ_２）ＯｔＢｕ（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、還流を３日間継続した。次いで、この反応混合物を冷却し、濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機部分を０．５Ｎ ＫＨＳＯ_４（３×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、茶色がかったガムまで濃縮した。この粗製物質をフラシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、金色のガムとして６４０ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。

（実施例１４）

実施例１３の生成物（６３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、これに３５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加した。この反応を２．５時間水素化（４５ｐｓｉのＨ_２）にかけ、この時間に５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加し、反応混合物を再度水素化（４５ｐｓｉのＨ_２）に一晩かけた。この反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、４５２ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。

（実施例１５）

Ｎ_２下の、実施例１４の生成物（５９８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（２４３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を還流加熱した。翌日、この反応を冷却し、追加の２−クロロ−３−ニトロピリジン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を１日間還流加熱した。次いでこの反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を０．２Ｎクエン酸（３×２０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×２０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、ストリップして橙色のガムを得た。粗生成物を４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（Ｒ_ｆ＝０．１４）で溶離するフラシュクロマトグラフィーで精製して、赤色の油として６１０ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。

（実施例１６）

実施例１５の生成物（６１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、６０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％）を添加した。この混合物を一晩水素化（４５ｐｓｉのＨ_２）にかけた。翌日、この反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して、５００ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。

（実施例１７）

実施例１６の生成物（１４１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。翌日、追加のＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応をもう一日撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、有機部分を０．２Ｎクエン酸（３×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５ｍＬ）、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、泡として表題化合物６９ｍｇ（４７％）を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例１８）

実施例１７の生成物（６７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液にＭｅＩ（２１μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。有機部分を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、透明な油として６９ｍｇ（１００％）の表題化合物を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例１９）

実施例１８の生成物（６９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍｌ）に溶解し、この溶液を４０℃で一晩温めた。この反応混合物を濃縮して、褐色の固体として５５ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。

（実施例２０）

４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎａ_２Ｓ・９Ｈ_２Ｏ（７．４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物に水（４０ｍＬ）を加え、この溶液を減圧下でほぼ６ｍＬまで蒸発させた。この溶液に濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及び水を加えて、この生成物を沈殿させた。この溶液をろ過し、橙色の固体を水で洗浄し、乾燥して、４．３ｇ（８６％）の表題化合物を得た。

（実施例２１）

濃ＮＨ_４０Ｈ（４ｍＬ）中に溶解した実施例２０の生成物（４．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。この溶液に、ラネーニッケル（過剰な）を分割して添加した。この反応を室温で一晩撹拌し、次いで８０℃に２時間加熱した。この混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカによるフラシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として１．６ｇ（４７％）の表題化合物を得た。

（実施例２２）

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の実施例２１の生成物（０．５１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）にＣＨ_３ＣＨＯ（０．５２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５９０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応を室温で一晩撹拌し、追加のＨＯＡｃ、ＣＨ_３ＣＨＯ、及びＮａＢＨ_３ＣＮを添加した。この反応を一晩撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３中に溶解した。この分離された水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し、残渣まで濃縮した。この残渣をＭｅＯＨに溶解し、上記のようにＨＯＡｃ、ＣＨ_３ＣＨＯ及びＮａＢＨ_３ＣＮで処理した。上記の後処理手順に従って、この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカによるフラシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の油として０．３５ｇ（５７％）の表題化合物を得た。

（実施例２３）

ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した実施例２２の生成物７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（９３μＬ）及びイソニコチノイルクロライド（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３に分配させた。分離した水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、６７ｍｇ（５７％）の表題の化合物を得て、さらなる精製はせずに使用した。

注：^１Ｈ ＮＭＲは、すべてのピークの幅の広さが証明するように、回転異性体の証拠を示している。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ^＋＝２６３。

（実施例２４）

実施例２３の生成物（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び実施例８の生成物（０．１３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２．５ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密閉チューブ中で１３０℃で２日間撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、この油を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを有するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、油として表題化合物を得た。

（実施例２５）

実施例２４の生成物（７．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．０５ｍｌ）に溶解した。この反応を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。

（実施例２６）

２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）冷溶液に、Ｌ−４’−ニトロフェニルアラニンｔ−ブチルエステル（４．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をカニューレを介して添加した。添加が完了した後、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジエチルアミン（３．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカによるフラシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体として５．９ｇ（７０％）の表題化合物を得た。

（実施例２７）

実施例２６の生成物（１０．７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．８１ｇ）を添加した。撹拌しながら、フラスコを１５分間ハウスバキュームに連結した。フラスコを隔膜でキャップし、バルーンを介して水素ガスを勢いよく流し、水素雰囲気下で４時間撹拌した。この混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、透明の油として９．８７ｇ（９８％）の表題の化合物を得た。この生成物をさらなる精製はせずに使用した。

（実施例２８）

実施例２７の生成物（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−ニトロピリミジン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を真空下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例２９）

実施例２８の生成物（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を添加した。この反応混合物を真空排気し、バルーンを介して水素を急激に流し、水素雰囲気下で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例３０）

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例２９の生成物（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（０．０５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例３１）

実施例３０の生成物（０．０２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及び水に分配した。有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例３２）

実施例３１の生成物（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。この反応混合物を１８時間水素化し（５５ｐｓｉのＨ_２）、セライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）及びアセトン（５ｍＬ）に溶解した。酸化白金（０．０９ｇ）及び数滴の氷酢酸を添加し、この反応混合物を１８時間水素化した（５５ｐｓｉのＨ_２）。この混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣をトルエンに溶解し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。この残渣の^１Ｈ ＮＭＲ分析は、この生成物は残留する酢酸を含んでいないことを証明している。

（実施例３３）

０℃の、実施例３２の生成物（０．３８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロライド（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を室温で一晩加温させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、０．２Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例３４）

実施例３３の生成物（０．０５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をギ酸に溶解し、４０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

（実施例３５）

ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２下０℃でＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、２５ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間に分配した。有機層を乾燥し、残渣まで濃縮し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカによるフラシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率４７％）。

（実施例３６）

ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、２０ｍＬ）中の実施例３５の生成物（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（５％ ｄｅｇｕｓｓａ社、０．５ｇ）及びＨ_２（５０ｐｓｉ）によりＰａｒｒシェーカー中で一晩還元した。この反応混合物をろ過し、このろ液を減圧下で濃縮して、固体として表題化合物を得た（０．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率８８．５％）。

（実施例３７）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の実施例３６の生成物（０．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、イソニコチニルクロライドＨＣｌ塩（１．１３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＴＬＣは、出発材料はないことを示した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３の間に抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。このろ液を濃縮して、茶色の固体として表題化合物を得た（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率１００％）。

（実施例３８）

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例３７の生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ）を徐々に、続いてＥｔＩ（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この出発材料の消失を示していた。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。これを乾燥し、濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８３％）を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例３９）

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例３８の生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）にＥｔＳＮａ（６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料が依然として存在することを示した。別の部分のＮａＳＥｔ（６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応をさらに２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、生成物のみであることをを示した。減圧下でＤＭＦを除去し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（０．１３２ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させると残渣が残った。これをＥｔＯＨに溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、１００％）を得て、さらなる精製はせずに使用した。

（実施例４０）

室温の、ＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）中の実施例３９の生成物（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ジエチルアニリン（３０μＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃に３０分間加熱した。次いで、これを濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間に分配した。有機層をＨ_２Ｏで２回洗浄した。次いで、これを乾燥し、濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６８％）を得て、さらなる精製はせずに次に反応に使用した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＭＨ^＋＝３３４。

（実施例４１）

実施例４０の生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び実施例８の生成物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（０．７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で７日間密閉チューブ中で撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ及びシリカゲルフラシュクロマトグラフィーで精製して、多少のシリカで汚染されたオフホワイトの固体（１０ｍｇ）を得た。この固体に０．５ｍＬのＨＣＯＯＨを添加し、この反応を４０℃で一晩加熱した。次いで、この酸を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３．４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ、３．８％）を得た。

（生物学的実施例）
（実施例Ａ）
候補化合物のＶＬＡ−４への結合性を決定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
候補化合物のα_４β_１インテグリンへの結合性を評価するために、１つのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用した。このアッセイで結合する化合物は、従来のアッセイ（例えば、競合的アッセイ）によって生物学的試料中のＶＣＡＭ−１濃度を評価するために使用することができる。このアッセイは、約１ｎＭほどの低いＩＣ_５０値に感度がある。

α_４β_１インテグリンの活性は、可溶性ＶＣＡＭ−１と、Ｊｕｒｋａｔ細胞（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｎｏ．ＴＩＢ １５２、ＴＩＢ １５３、及びＣＲＬ ８１６３）、高濃度のα_４β_１インテグリンを発現するヒトＴ細胞系との相互作用によって測定された。ＶＣＡＭ−１は、α_４β_１インテグリン依存的にこの細胞の表面と相互作用する（Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０巻：２８７４０）。

組み換え型可溶性ＶＣＡＭ−１は、Ｎ末端上にＶＣＡＭ−１の７つの細胞外ドメイン及びＣ末端上にヒトＩｇＧ_１重鎖定常領域を含むキメラ融合タンパク質として発現される。このＶＣＡＭ−１融合タンパク質は、上記Ｙｅｄｎｏｃｋにより記載された方法で製造及び精製した。

Ｊｕｒｋａｔ細胞は、上記Ｙｅｄｎｏｃｋにより記載されたように、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びグルタミンを補充したＲＰＭＩ １６４０中で成長させた。

Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１．５ｍＭ ＭｎＣｌ_２及び５μｇ／ｍＬの１５／７抗体と共に、氷上で３０分間インキュベートした。Ｍｎ^＋２はこの受容体を活性化して、リガンドとの結合を促進し、１５／７は、α_４β_１インテグリンの活性化／リガンドの占有配置を認識するモノクローナル抗体であり、この分子をこの配置にロックして、ＶＣＡＭ−１／α_４β_１インテグリン相互作用を安定化させる（上記Ｙｅｄｎｏｃｋら）。この１５／７抗体に類似した抗体が、他の研究者によって調製されており（Ｌｕｑｕｅら、１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１巻：１１０６７）、このアッセイで使用し得る。

次いで、細胞を、標準５点連続希釈を用いて６６μＭ〜０．０１μＭの範囲の種々の濃度の候補化合物と共に、室温で３０分間インキュベートした。１５μＬの可溶性組み換え型ＶＣＡＭ−１融合タンパク質をＪｕｒｋａｔ細胞に加え、氷上で３０分間インキュベートした（上記Ｙｅｄｎｏｃｋら）。

次いで、細胞を２回洗浄し、ＰＥ標識ヤギＦ（ａｂ’）_２抗マウスＩｇＧ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社、Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、メイン州）中に１：２００で再懸濁させ、氷上で暗中３０分間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、上記Ｙｅｄｎｏｃｋらに記載されたように、標準的な蛍光活性細胞ソーター（「ＦＡＣＳ」）分析法で分析した。

約１５ｇＭ未満のＩＣ_５０を有する化合物は、α_４β_１への結合親和性を有する。

このアッセイで試験した場合、上記実施例で調製された各化合物は、１５μＭ以下のＩＣ_５０を有するか、又は有することが予想される（或いは、ｉｎ ｖｉｖｏで活性であることが予想される）。

（実施例Ｂ）
候補化合物のα_４β_１への結合性を決定するｉｎ ｖｉｔｒｏ飽和アッセイ
以下の事項は、次の実施例に記載の実験的自己免疫性脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）モデル、又は他のｉｎ ｖｉｖｏモデルで、化合物が活性であるのに必要な血漿濃度を決定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを説明する。

対数増殖Ｊｕｒｋａｔ細胞を洗浄し、２０μｇ／ｍｌの１５／７抗体（上記の実施例に記載の）を含む正常な動物血漿中に再懸濁させる。

このＪｕｒｋａｔ細胞を、標準的な曲線のための標準的１２点連続希釈法を用いた、６６μＭ〜０．０１μＭの範囲の種々の濃度の既知の量の候補化合物を含む正常な血漿試料中か、又は候補化合物で処理した動物の末梢血から得られた血漿試料中に２倍に希釈する。

次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、２％ウシ胎児血清及びそれぞれ１ｍＭの塩化カルシウム及び塩化マグネシウム（アッセイ媒体）を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）で２回洗浄して、非結合１５／７抗体を除去する。

次いで、この細胞を、試験される動物種からの５％血清でコインキュベーションすることによって、任意の非特異的交差反応性のために吸着されている、フェコエリトリン標識ヤギＦ（ａｂ’）_２抗マウスＩｇＧ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社、Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、メイン州）に１：２００で暴露し、暗中４℃で３０分間インキュベートする。

細胞をアッセイ媒体で２回洗浄し、同じものに再懸濁させる。次いで、これらを、Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０巻、２８７４０に記載されたように、標準的な蛍光活性化細胞ソーター（「ＦＡＣＳ」）分析法で分析した。

次いで、このデータを蛍光量対用量、例えば、通常の用量−応答の形でグラフ化する。この曲線の上部プラトーになる用量レベルは、あるｉｎ ｖｉｖｏモデルで効力を得るのに必要な濃度を表す。

このアッセイは、α_４β_１に最も密接に関連するインテグリンであるα_９β_１などの他のインテグリンの結合部位を飽和させるのに必要な血漿濃度を決定するのにも使用し得る（Ｐａｌｍｅｒら、１９９３、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．、１２３巻、１２８９）。このような結合性は、一例として、慢性喘息によって起こる気道の過剰応答及び閉塞、アテローム性動脈硬化症における平滑筋細胞増殖、血管形成術後の血管閉塞、繊維化症及び腎疾患の結果としての糸球体瘢痕化、大動脈弁狭窄、慢性関節リウマチにおける滑膜の肥大、及び潰瘍性大腸炎及びクローン病の進行によって起こる炎症及び瘢痕化を含む、α_９β_１インテグリンによって媒介される炎症状態に対するｉｎ ｖｉｖｏ有用性を予測するものである。

したがって、上記のアッセイは、α_９β_１インテグリンの結合性を測定するために、Ｊｕｒｋａｔ細胞の代わりにα_９インテグリンをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトされたヒト結腸癌細胞系、ＳＷ ４８０（ＡＴＴＣ ＃ＣＣＬ２２８）で実施してもよい（Ｙｏｋｏｓａｋｉら、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９巻、２６６９１）。対照として、他のα及びβ_１サブユニットを発現する、ＳＷ４８０細胞を使用し得る。

本発明の他の態様は、哺乳動物の患者における疾患を治療する方法であって、この疾患がα_９β_１によって媒介され、本発明の化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法を対象とする。このような化合物は、好ましくは、上記に記載された薬剤組成物で投与される。有効な１日当たりの投薬量は、患者の年齢、体重、状態により決まり、この要素は担当臨床医により容易に確認することができる。しかし好ましい実施形態では、この化合物は、約２０〜５００μｇ／ｋｇ・日が投与される。

（実施例Ｃ）
Ｉｎ ｖｉｖｏ評価
標準的な多発性硬化症モデルである、実験的自己免疫性（又はアレルギー性）脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）が、ラット又はモルモットにおける運動障害を軽減するための候補化合物の効果を決定するために使用される。運動障害の軽減は、白血球と内皮の間の接着をブロックすることに基づき、候補化合物の抗炎症性活性と相関する。このモデルは、Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、４７巻、１０５３〜１０５９によって以前に記載されており、疾患の発症の遅延を測定する。

成体Ｈａｒｔｌｅｙ ｇｕｉｎｉａ ｐｉｇの脳及び脊髄を、同体積のリン酸塩緩衝生理食塩水中でホモジナイズした。同体積のフロイントの完全アジュバント（１００ｍｇ結核菌プラス１０ｍｌフロイントの不完全アジュバント）をこのホモジネートに添加した。この混合物を蠕動ポンプを備えた２０ｍｌの注入器を通して約２０分間繰り返して循環させることによって乳化した。

雌性Ｒｅｗｉｓ ｒａｔ（齢２〜３ヵ月、１７０〜２２０ｇ）又はＨａｒｔｌｅｙ ｇｕｉｎｉａ ｐｉｇ（齢２０日、１８０〜２００ｇ）をイソフランで麻酔し、それぞれが０．１ｍｌのエマルジョンの３つの注射をそれぞれの側腹部にした。運動障害の発症がほぼ９日に見られる。

候補化合物の治療を８日目、症状を発症の直前に開始した。化合物を皮下に（「ＳＣ」）、経口で（「ＰＯ」）又は腹腔内に（「ＩＰ」）投与した。用量は、日に２回、５日間１０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、典型的な用量としては、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、１０〜５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ、及び１０〜１００ｍｇ／ｋｇ ＩＰの範囲で与えた。

症状の発症を遅延させる、α_４β_１インテグリンに対する抗体ＧＧ５／３（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、４７巻、１０５３〜１０５９）を、正の対照として使用し、８日及び１１日に、皮下に３ｍｇ／ｋｇで注射した。

体重及び運動障害を、毎日測定した。運動障害を、以下の臨床スコアで格付けした。
０ 変化なし
１ 尾の脱力又は麻痺
２ 後肢の脱力
３ 後肢の麻痺
４ 瀕死又は死亡

候補化合物は、症状の発症を遅延し、例えば、２以下の臨床スコアをもたらすか又は対照に比較して体重減少を遅延させた場合は、活性であるとみなされる。

（実施例Ｄ）
喘息モデル
α_４β_１インテグリンによって媒介される炎症状態には、例えば、慢性喘息によって起こる気道の過剰応答及び閉塞が含まれる。以下の事項は、喘息を治療するのに使用する本発明の化合物ｉｎ ｖｉｖｏの効果を調査するために使用することができる喘息モデルを説明している。

Ａｂｒａｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９３巻、７７６〜７８７（１９９４）及びＡｂｒａｈａｍら、Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、１５６巻、６９６〜７０３（１９９７）（これらの両方は、その全体が参照により援用される）の手順に従って、本発明の化合物を、エアロゾルに配合し、ブタ回虫抗原に過敏であるヒツジに投与する。初期の抗原誘発性気管支応答を低下させ、且つ／又は後期の気道応答をブロックする、例えば、抗原誘発性後期応答及び気道の過剰応答（「ＡＨＲ」）に対する保護作用を有する化合物は、このモデルで活性であると考えられる。

吸入したブタ回虫抗原に対して初期の及び後期気管支応答を発現することが明らかにされたアレルギー性ヒツジを、候補化合物の気道への作用を調査するのに使用する。２％リドカインによる鼻腔の局所的麻酔に続いて、バルーンカテーテルを一方の鼻孔を通して食道下部中に進める。次いで、この動物に、他方の鼻孔を通して、折り返しのある気管内チューブをガイドとしてフレキシブルな光ファイバー気管支鏡と共に挿管する。

胸腔内圧をＡｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って予測する。エアロゾル（以下の製剤を参照）は、アンダーセンカスケードインパクターで測定して３．２μｍの質量中央空気力学的径を有するエアロゾルを供給する使い捨て医薬ネブライザを用いて作製した。ネブライザを、ソレノイド弁及び圧縮空気源（２０ｐｓｉ）からなる薬量計システムに接続する。ネブライザの出口をプラスチックのＴ部品に導き、その一方の端は、ピストン呼吸器の吸気口に接続する。この呼吸器の吸気サイクルの始めに、ソレノイド弁を１秒間作動させる。エアロゾルを５００ｍｌのＶ_Ｔ及び２０回の息／分の速度で供給する。０．５％炭酸水素ナトリウム溶液のみのものを対照として使用する。

気管支の応答性を評価するために、カルバコールに対する累積濃度−応答曲線をＡｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って作成することができる。治療開始の前後及び抗原暴露の２４時間後に気管支の生検を採取することができる。気管支の生検はＡｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って実施することができる。

肺胞マクロファージのｉｎ ｖｉｔｒｏ接着試験も、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って実施して、接着細胞の割合を計算することもできる。

エアロゾル製剤
候補化合物の３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水（重量／体積）溶液を、以下の手順を用いて調製する。

Ａ．０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水原液溶液の調製：１００．０ｍＬ

手順：
１．１００ｍＬ容積フラスコ中に０．５ｇの炭酸水素ナトリウムを加える。
２．ほぼ９０．０ｍＬの生理食塩水を加え、溶解するまで超音波処理する。
３．１００．０ｍＬとなるまで生理食塩水を加え、十分混合する。

Ｂ．３０．０ｍｇ／ｍＬの候補化合物の調製：１０．０ｍＬ

手順：
１．１０．０ｍＬ容積フラスコに０．３００ｇの候補化合物を加える。
２．ほぼ９．７ｍＬの０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水原液溶液を加える。
３．候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
４．１０．０ｍＬとなるまで０．５％炭酸水素ナトリウム／生理食塩水原液溶液を加え、十分混合する。
従来の経口製剤を用いると、本発明の化合物は、このモデルで活性であろう。

（実施例Ｅ）
同種移植片モデル
炎症性細胞の浸潤に関連する、同種移植片拒絶は、長期の同種移植片の生存に対する主な障害である。細胞表面接着分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける同種異系抗原認識を促進し、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるリンパ球輸送に対して重大な意味を持ち得る。以下の事項は、同種移植片拒絶の制御における、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ作用を研究するために使用することができるモデルを説明する。

以下の手順は、Ｃｏｉｔｏら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６５（６）：６９９〜７０６及びＫｏｒｏｍら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６５（６）：８５４〜８５９（これらの両方は、その全体を参照により援用する）に記載されている。

Ｃｏｉｔｏ及びＫｏｒｏｍに記載の手順に従って、このモデルに体重がほぼ２００〜２５０ｇの雄性成体ラットを使用する。Ｌｅｗｉｓ Ｘ Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ ｒａｔからの心臓同種移植片のレシピエントとしてＬｅｗｉｓ ｒａｔを使用する。心臓を標準的な微小血管技術を用いて腹部大血管に移植する。

候補化合物を、この移植の日に始まる７日過程の治療の間、適当な薬剤担体中で移植片レシピタントに投与する。用量は、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。対照のレシピエントは、この薬剤担体のみを受ける。このラットを安楽死させ、これらの心臓同種移植片をＣｏｉｔｏ及びＫｏｒｏｍに記載されたように解析する。

従来の製剤を用いると、本発明の化合物はこのモデルで活性である。

（実施例Ｆ）
候補化合物のα_４β_１への結合性を決定するｉｎ ｖｉｔｒｏ飽和アッセイ
以下の事項は、次の実施例に記載の実験的自己免疫性脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）モデル、又は他のｉｎ ｖｉｖｏモデルで、化合物が活性であるのに必要な血漿濃度を決定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを説明する。

対数増殖Ｊｕｒｋａｔ細胞を洗浄し、２０μｇ／ｍｌの１５／７抗体（上記の実施例に記載の）を含む正常な動物血漿中に再懸濁させる。

このＪｕｒｋａｔ細胞を、標準的な曲線のための標準的な１２点連続希釈法を用いて、６６μＭ〜０．０１μＭの範囲の種々の濃度の既知の量の候補化合物を含む正常な血漿試料中か、又は候補化合物で処理した動物の末梢血から得られた血漿試料中に２倍に希釈する。

次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、２％ウシ胎児血清及びそれぞれ１ｍＭの塩化カルシウム及び塩化マグネシウム（アッセイ媒体）を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）で２回洗浄して、非結合１５／７抗体を除去する。

次いで、この細胞を、試験する動物種からの５％血清でコインキュベーションすることによって、任意の非特異的交差反応性のために吸着されている、フェコエリトリン標識ヤギＦ（ａｂ’）_２抗マウスＩｇＧ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ社、Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ、メイン州）に１：２００で暴露し、暗中４℃で３０分間インキュベートする。

細胞をアッセイ媒体で２回洗浄し、同じものに再懸濁させる。次いで、これらを、Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０巻、２８７４０に記載されたように、標準的な蛍光活性化細胞ソーター（「ＦＡＣＳ」）分析法で分析した。

次いで、このデータを蛍光量対用量、例えば、通常の用量−応答の形でグラフ化する。種々の希釈率の試験試料により発生した蛍光量を、標準曲線から測定することによって、血中での化合物の濃度を決定することができる。化合物の半減期、及びこの曲線の上部プラトーの濃度に維持するのに必要な投与の頻度を決定することができ、この濃度は、あるｉｎ ｖｉｖｏモデルで効力を得るのに必要な濃度を表す。

（実施例Ｇ）
ラットにおけるアジュバント誘発関節炎
アジュバント誘発関節炎（「ＡＩＡ」）は、Ｌｅｗｉｓ ｒａｔの尾の基部に結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｃｕｌｏｓｉｓ）を注射することによって誘発される慢性関節リウマチ（ＲＡ）の研究に有用な動物モデルである。注射後１０から１５日の間に、動物は重症の進行性関節炎を発現する。

一般に、化合物がラットにおけるアジュバント誘発浮腫から生じる後足膨潤及び骨障害を変えるその能力について試験する。ＡＩＡから生じる後足膨潤の阻害を定量化するために、炎症の２つの相が定義されている：（１）一次及び二次の注射をした後足、及び（２）二次の注射をしていない後足（これは、一般に注射した足における炎症の誘発から約１１日目に発現し始める）。後者のタイプの炎症の減少は、免疫抑制活性の指標である。Ｃｈａｎｇ、Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．、２０、１１３５〜１１４１（１９７７）参照。

ＡＩＡなどのＲＡの動物モデルを用いて、疾患の初期段階に関与する細胞の事象を研究することが可能になる。マクロファージ及びリンパ球におけるＣＤ４４の発現は、アジュバント関節炎の初期発生の間に上方調節され、一方、ＬＦＡ−１の発現は、疾患の進行の後期に上方調節される。アジュバント関節炎の初期の段階における接着分子と内皮の間の相互作用を理解することにより、ＲＡの治療に使用される方法の有意の進歩がもたらされるはずである。

本発明を種々の具体的な及び好ましい実施形態及び技術を参照して説明してきた。しかし、本発明の精神及び範囲内に留まったままで、多くの変形形態及び修正形態を加えることができるものと解される。

（参考文献）
以下の文献、特許及び特許出願（そのあるものは、上付き数値で本出願に引用されている）は、あたかも、それぞれの文献、特許又は特許出願は、その全体が参照により援用されると具体的に及び個々に示されているのと同じように、その全体を参照により本明細書に援用する。

Claims (39)

1. 式
   

   

   
   ［式中、
   Ａは、−Ｈ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は基−Ｃ（Ｘ）Ｄ（Ｒ^３）Ｚであり、ここで、Ｄは、炭素原子（置換アリール又は置換ヘテロアリールの一部の場合）、ＣＨ、Ｎ又はＯであり、ここで、Ｄが酸素の場合は、Ｚは存在せず、
   Ｚは、−Ｈ、−ＮＯ_２、ハロアルキル又は基−Ｎ（ＹＲ^１）Ｒ^２であり、ここで、Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり、Ｒ^１は、Ｒ^１’、Ｎ（Ｒ^１’）_２、又は−ＯＲ^１’であり、ここで、各Ｒ^１’は、独立に、水素、置換されていてもよい直鎖若しくは分枝Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここで、このような置換には、ハライド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルがあり、及びＲ^２は、水素又はＲ^１’であり、
   Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨＲ^４及びＮＲ^４からなる群から選択され、ここで、Ｒ^４は、−Ｈ、アルキル又は置換アルキルであり、
   Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、又は置換複素環であり；或いは
   Ｄ、Ｒ^３及びＺは、一緒になって複素環又は置換複素環基を形成し、ここで、前記基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み；或いは
   Ｘ、Ｄ及びＲ^３は、Ｄ及びＸを持つ炭素原子と一緒になって置換されていてもよい炭素環基又は置換されていてもよい複素環基を形成し、ここで、前記複素環基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
   Ｒ^３及びＲ^４は、Ｒ^４に結合する窒素原子及びＲ^３に結合している炭素原子と一緒になって複素環又は置換複素環基を形成し、ここで、前記基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、
   Ｒ^５は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アリールオキシ及び置換アリールオキシ、及び−ＯＨからなる群から選択され、
   ｎは、０又は１〜４の整数であり、
   Ｑは、式Ｖ
   

   

   
   （式中、Ｇは、置換されていてもよいアリール又は０〜３個の窒素を含む置換されていてもよいヘテロアリール５員又は６員環であり、Ｒ^６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、又は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^７であり、但し、Ｒ^７は、−ＯＨ、−ＯＲ^８、又は−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである）の基であり、
   Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、独立に、水素、−Ｃ_ｌ〜Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル及びハロゲンからなる群から選択される］
   の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
2. Ｒ^２及びＲ^３が、Ｒ^２に結合する窒素原子及びＲ^３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環基を形成することができ、前記基が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、或いは
   Ｒ^３及びＲ^４が、Ｒ^４に結合する窒素原子及びＲ^３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環基を形成することができ、前記基が、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^６が、水素又は置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^６が、水素或いはアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、又はアミノアルコキシアルコキシアルキルで置換されたアルキルである、請求項３に記載の化合物。
5. 式
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^３及びＲ^４が、これらがそれぞれ結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリール又は複素環基中に少なくとも５個の原子を有するアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリール又は複素環基を形成し、ヘテロアリール及び複素環基の場合は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいか、又はさらに含み、且つヘテロアリール又は複素環基が単環式であり、
   各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール又は複素環基が、置換可能ないずれかの環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＯＳＯ_２−ＮＲＲ（ここで各Ｒは、独立に、水素又はアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換複素環（ここでＲは、水素又はアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）−Ｒ’］_２及び−Ｎ［Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ’］_２（各Ｒ’は、独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
   を有する、請求項１に記載の化合物。
6. 式
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^２及びＲ^３は、これらがそれぞれ結合する窒素原子及び炭素と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環基中に少なくとも５個の原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環基を形成し、複素環基の場合は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいか、又はさらに含み、且つ複素環基が単環式であり、
   各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール又は複素環基は、置換可能ないずれかの環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＯＳＯ_２−ＮＲＲ（ここで各Ｒは、独立に、水素又はアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換複素環（ここでＲは、水素又はアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）−Ｒ’］_２及び−Ｎ［Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ’］_２（ここで各Ｒ’は、独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
   の請求項１に記載の化合物。
7. 式
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１３は、−Ｈ、又は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３’であり、ここで、Ｒ^１３’は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリール基である］
   の請求項１に記載の化合物。
8. 式
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
   を有する、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
9. Ｒ^６が水素又は置換アルキルである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^６が、水素或いはヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、又はアミノアルコキシアルコキシアルキルで置換されたアルキルである、請求項８に記載の化合物。
11. Ｙが−ＳＯ_２−であり、
    Ｒ_１が、フェニル又は少なくとも１個の窒素原子を有する５員又は６員ヘテロアリール基であり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシルアミノ、或いはアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルで置換されていていてもよい、
    請求項８に記載の化合物。
12. Ｙが−ＳＯ_２−であり、
    Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシル、Ｃ_２〜Ｃ_６アシルアミノ、或いはアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アシルで置換されていてもよいピリジルである、
    請求項８に記載の化合物。
13. Ｙが−ＳＯ_２−であり、
    Ｒ_１が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、或いはモノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいピリジルである、
    請求項８に記載の化合物。
14. 式
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^１１は、−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_ｌ〜Ｃ_３アルキル又は−ＮＣ_１〜Ｃ_３ジアルキルであり、
    Ｒ^１２は、−Ｈ、−ＮＯ_２、ハロアルキル又は−Ｎ（ＹＲ^１）Ｒ^２であり、ここで、
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ_２−であり、
    Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ^２は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである］
    を有する、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
15. Ｒ^６が、水素又は置換アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
16. Ｒ^６が、水素或いはアミノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、又はアミノアルコキシアルコキシアルキルで置換されたアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ^１１が、アミノ或いはモノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノであり、
    Ｒ^１２が、−Ｈ、−ＮＯ_２又はハロアルキルである、
    請求項１４に記載の化合物。
18. Ｒ^１１が、アミノ或いはモノ−又はジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノであり、
    Ｒ^１２が、−Ｎ（ＹＲ^１）Ｒ^２であり、ここで、
    Ｙが、−ＳＯ_２−又は−ＣＯ−であり、
    Ｒ^１が、
    ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジＣ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、或いは
    フェニル又は少なくとも１つの窒素を含む５員又は６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよく、
    Ｒ^２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルである、
    請求項１４に記載の化合物。
19. Ｒ^１が、
    ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキル、或いは
    ピリジル又はピリミジニル（これらのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノで置換されていてもよい）であり、
    Ｒ^２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルである、
    請求項１４に記載の化合物。
20. （Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピルメタン−５−イルスルホンアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
    ２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−（２−（ジエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−３−（４−（１−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）−２−（２−（ジエチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
    ２−（３−（４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−３−オキソプロピル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸；
    ２−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−３−（４−（１−（２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
    ２−アミノ−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
    （Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）−３−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）−２−（５−（Ｎ−エチルイソニコチナミド）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−（４−（２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｓ）−３−（４−（１−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド）プロパン酸；
    及び薬剤として許容されるこれらの塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. 薬剤として許容される賦形剤及び請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
22. 患者において少なくとも一部はα４インテグリンによって媒介される白血球結合によって引き起こされる又は悪化する病状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
23. 阻害される、α４β１が結合する相互作用が、ＶＣＡＭ−１とのものである、請求項２２に記載の方法。
24. 阻害される、α４β１が結合する相互作用が、フィブロネクチンとのものである、請求項２２に記載の方法。
25. 前記病状が、自己免疫疾患状態である、請求項２２に記載の方法。
26. 請求項１に記載の化合物による治療が、炎症及びそれに続く自己免疫性反応に起因する組織障害を緩和する、請求項２５に記載の方法。
27. 前記病状が、多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、脳卒中、及び他の脳障害である、請求項２２に記載の方法。
28. 前記病状が多発性硬化症である、請求項２２に記載の方法。
29. 前記病状が、喘息、成人呼吸窮迫症候群及び急性白血球媒介肺障害からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
30. 前記病状が喘息である、請求項２２に記載の方法。
31. 前記病状が慢性関節リウマチである、請求項２２に記載の方法。
32. 前記病状が、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性紅斑性狼蒼、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ウェーグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発動脈炎、過敏症症候群、アレルギー、過好酸性症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性再生不良性貧血、慢性持続性肝炎及び甲状腺炎からなる群から選択される炎症性状態である、請求項２２に記載の方法。
33. 前記病状がシェーグレン病である、請求項２２に記載の方法。
34. 前記病状がクローン病である、請求項２２に記載の方法。
35. 前記病状が炎症性腸疾患である、請求項２２に記載の方法。
36. 前記病状が潰瘍性大腸炎である、請求項２２に記載の方法。
37. α_４β_７阻害剤と併用して請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
38. 患者において少なくとも一部はα４インテグリンによって媒介される白血球結合によって引き起こされる又は悪化する病状を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量及びα_４β_７阻害剤の有効量を同時投与することを含む方法。
39. 炎症がＶＬＡ−４によって媒介される、哺乳動物の患者における炎症を治療する方法であって、薬剤として許容される賦形剤及び請求項１に記載の化合物の薬剤有効量を含む薬剤組成物を前記患者に投与する方法。