BRPI0611285A2 - derivados de imidazolona fenilalanina - Google Patents

derivados de imidazolona fenilalanina Download PDF

Info

Publication number
BRPI0611285A2
BRPI0611285A2 BRPI0611285-4A BRPI0611285A BRPI0611285A2 BR PI0611285 A2 BRPI0611285 A2 BR PI0611285A2 BR PI0611285 A BRPI0611285 A BR PI0611285A BR PI0611285 A2 BRPI0611285 A2 BR PI0611285A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
substituted
alkyl
heterocyclic
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
BRPI0611285-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Stappenbeck
Andrei Konradi
Jacek Jagodzinski
Christopher M Semko
Ying-Zi Xu
Jenifer L Smith
Kassandra Rossiter
Original Assignee
Elan Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharm Inc filed Critical Elan Pharm Inc
Publication of BRPI0611285A2 publication Critical patent/BRPI0611285A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZOLONA FENILALANINA. sao descritos compostos da formula: e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que a variáveis A, n, R5, R21-R24 e Q sao definidas aqui, neste requerimento de patente. Estes compostos ligam VLA-4. Alguns destes compostos também inibem a adesao de leucocitos e, em particular, a adesao de leucocitos mediada por VLA-4. Os referidos compostos sao üteis no tratamento de doencas inflamatorias em um paciente mamífero, por exemplo, ser humano, tais como asma, doenca de Alzheimer, aterosclerose, demencia da AIDS, diabetes, doenca intestinal inflamatoria, artrite reumatoide, transplante de tecido, metástase tumoral e isquemia do miocárdio. Os compostos também podem ser administrados para o tratamento de doencas cerebrais inflamatorias tais como MS.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE IMIDAZOLONA FENILALANINA".
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a derivados de imidazolona fenilalanina,e em particular, aos compostos referidos que inibem a adesão de leucócitose, em particular, a adesão de leucócitos mediada por alfa 4 integrinas.
Descrição da Técnica Relacionada
A interação física de leucócitos inflamatórios com os outros ecom outras células do corpo desempenha um papel importante na regulaçãode reações imunes e inflamatórias [Springer, T. A. Nature1 346, 425, (1990);Springer, T. A. Cell 76, 301, (1994)]. Muitas destas interações são mediadaspor moléculas da superfície celular específicas referidas coletivamente comomoléculas de adesão celular. Estas moléculas de adesão foram subdivididasem diferentes grupos com base em sua estrutura. Uma família de moléculasde adesão a qual se acredita que desempenhe um papel importante na regu-lação de reações imunes e inflamatórias é a família das integrinas. Esta fa-mília de glicoproteínas da superfície celular tem uma estrutura heterodiméri-ca não ligada de modo covalente típica.
O subgrupo de integrinas em particular de interesse aqui, nesterequerimento de patente, envolve a cadeia alfa 4 (a4), a qual pode parearcom duas diferentes cadeias beta: betai (β1) e beta7 (β7) [Sonnenberg, A.ibid]. O pareamento α4β1 ocorre sobre muitos leucócitos circulantes (porexemplo, linfócitos, monócitos e eosinófilos) embora esteja ausente ou so-mente presente em níveis baixos nos neotrófilos circulantes. VLA-4 (VeryLate Antigen -4, também referida como α4βι integrina e como CD49d/CD29),primeiro identificada por Hemler e Takada1 é um membro da família das β1integrinas de receptores superficiais celulares. VLA-4 consiste em uma ca-deia a4 e uma cadeia β1. Há no mínimo nove β1 integrinas, todas comparti-Ihando a mesma cadeia β1 e cada uma tendo uma cadeia α distinta. Estesnove receptores todos ligam um diferente complemento das várias molécu-las da matriz celular, tais como fibronectina, laminina, e colágeno. VLA-4, porexemplo, liga a fibronectina. VLA-4 também liga moléculas não-matriz quesão expressadas por células endoteliais e outras células.
VLA-4 (α4β1 integrina) liga a uma molécula de adesão denomi-nada Molécula de Adesão Celular Vascular-1 (ou VCAM-1) a qual é freqüen-temente regulada para cima nas células endoteliais em sítios de inflamação[Osborne, L. Cell, 62, 3 (1990)]. VCAM-1 é uma molécula não-matriz a qual éum receptor expressado que se acredita que seja responsável pelo tráfegode leucócitos para dentro do sistema nervoso central (SNC). Também foidemostrado que α4β1 liga a no mínimo três sítios na fibronectina da molécu-la de matriz [Humphries, M. J. et al. Ciba Foundation Symposium, 189, 177,(1995)]. Distintos epitopos de VLA-4 são responsáveis pelas atividades deligação de fibronectina e VCAM-1 e foi demonstrado que cada uma é inibidade modo independente.2 Com base em dados obtidos com anticorpos mono-clonais em modelos animais, acredita-se que a interação entre α4β1 e Iigan-tes sobre outras células e a matriz extracelular desempenhe um importantepapel na migração e ativação dos leucócitos [Yednock, T. A. et al, Nature,356,63,(1992).
A integrina gerada pelo pareamento de a4 e β7 foi denominadaLPAM-1 [Holzmann, B e Weissman, I. EMBO J. 8, 1735, (1989)] e comoα4β1, pode ligar a VCAM-1 e fibronectina. Além disso, α4β7 se liga a umamolécula de adesão que se acredita que esteja envolvida na orientação dosleucócitos para o tecido mucoso denominada MAdCAM-1 [Berlin, C. et al.Cell, 74, 185, (1993)]. A interação entre α4β7 e MAdCAM-1 também podeser importante em sítios de inflamação fora do tecido mucoso [Yang, X-D. etal. PNAS, 91, 12604 (1994)].
A adesão intercelular mediada por VLA-4 e outros receptoressuperficiais celulares está associada com uma série de reações inflamató-rias. No sítio de uma lesão ou outros estímulos inflamatórios, células endote-liais vasculares ativadas expressam moléculas que são adesivas para osleucócitos. A mecânica da adesão de leucócitos a células endoteliais envol-ve, em parte, o reconhecimento e a ligação de receptores superficiais celula-res nos leucócitos às moléculas superficiais celulares correspondentes nascélulas endoteliais. Uma vez ligados, os leucócitos migram através da pare-de dos vasos sangüíneos para penetrar no sítio lesado e liberar mediadoresquímicos para combater a infecção. Para revisões de receptores de adesãodo sistema imune, vide, por exemplo, Springer3 e Osborn4.
Distúrbios cerebrais inflamatórios, tais como MS (MS), meningi-te, encefalite, e um modelo de doença denominado encefalomielite auto-imune experimental (EAE), são exemplos de distúrbios do sistema nervosocentral nos quais o de adesão endotélio/leucócitos mecanismo resulta nadestruição de tecido cerebral saudável de modo diverso. Grandes númerosde leucócitos migram através da barreira sangüínea cerebral (BSC) em indi-víduos com estas doenças inflamatórias. Os leucócitos liberam mediadorestóxicos que causam lesão celular extensa e morte resultando em conduçãonervosa prejudicada e paralisia. Ocorrências similares em encefalite e me-ningite indicam que estas doenças podem ser tratadas com inibidores ade-quados da adesão celular.
Em outros sistemas orgânicos, também ocorre lesão de tecidoatravés de um mecanismo de adesão resultando em migração ou ativaçãode leucócitos. Por exemplo, doença intestinal inflamatória15 (inclusive coliteulcerativa e doença de Crohn), são no mínimo causadas parcialmente portráfego de leucócitos através do endotélio intestinal via uma interação α4β7com MadCAM e possivelmente interação de α4β1 com VCAM-1 expressadaneste tecido também. Imagina-se que a asma6"8, a artrite reumatóide18"21 e arejeição de transplante de tecido22 tenham todas componentes com base nainteração de α4β1 com VCAM-1 e/ou fibronectina, provavelmente ambas.
Foi demostrado que o insulto inicial após isquemia do miocárdio (tecido docoração) pode ser adicionalmente complicado por ingresso de leucócitos notecido lesado provocando ainda mais lesão (Vedder et al.5). Outras condi-ções inflamatórias ou médicas mediadas por um mecanismo de moléculasde adesão incluem, a título de exemplo, doença de Alzheimer, aterosclero-se9"10, demência da AIDS11, diabetes12"14 (inclusive diabetes aguda de iníciojuvenila, metástase tumoral23"28, derrame, e outros traumas cerebrais, nefrite,retinite, dermatite atópica, psoríase, e lesão pulmonar aguada mediada porleucócitos tais como a que ocorre na síndrome da angústia respiratória doadulto.
Dois grupos de antagonistas de VLA-4 que se mostram promis-sores como agentes antiinflamatórios é a classe de compostos sulfonilados-Pro-Phe e pirimidinila-Phe conforme estabelecido, por exemplo, nas Paten-tes dos Estados Unidos Nos. 6.489.300 e 6.492.372 respectivamente.31 Es-tes compostos são antagonistas muitos potentes da ligação VLA-4/VCAM-1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona compostos os quais se ligam a VLA-4. Esta invenção proporciona compostos apresentando propriedades anta-gonistas de VLA-4. Os referidos compostos podem ser usados, por exemplo,para testar para a presença de VLA-4 em uma amostra e em composiçõesfarmacêuticas para inibir a adesão celular mediada por VLA-4, por exemplo,ligação de VCAM-1 a VLA-4. Compostos preferenciais desta invenção têmuma afinidade de ligação a VLA-4 conforme expressado por uma IC50 decerca de 15 μΜ ou menos (conforme medido usando os procedimentos des-crito no Exemplo A abaixo).
Em um aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
A é -H, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída ou o grupo -C(X)D(R3)Z, em que D é um átomo de carbo-no (quando parte de uma arila substituída ou heteroarila substituída), CH, Nou O, com a condição de que se D for oxigênio, então Z não está presente;
Zé -H, -NO2, haloalquila ou o grupo -N(YR1)R2 onde
Y é uma ligação covalente, -C(O)- ou -SO2-,
R1 é R1', N(Rr)2, ou -OR1', ondecada R1 é de modo independente hidrogênio, um Ci-C6 alquila reta ou rami-ficada opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, ari-Ia opcionalmente substituída, heterocíclico opcionalmente substituído ouuma heteroarila opcionalmente substituída, em que substituições opcionaissão haleto, Ci-C-6alquila, -OCi-C6alquila, eR2 é hidrogênio ou R1';
X é selecionado entre o grupo consistindo em oxigênio, enxofre,CHR4 e NR4, em que R4 é -H, alquila ou alquila substituída;
R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloal-quila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterocíclico, ou heterocíclico substituído; ou
D, R3 e Z juntos formam um grupo heterocíclico ou um heterocí-clico substituído, em que o referido grupo contém 1, 2, ou 3 heteroátomosselecionados entre O, N, e S; ou
X, D e R3 junto com o átomo de carbono carregando DeX for-mam um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou heterocíclico op-cionalmente substituído, em que o referido grupo heterocíclico contém 1, 2,ou 3 heteroátomos selecionados entre O, N, e S;
R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ligam-se a R4 e o átomode carbono ligado a R3 formam um grupo heterocíclico ou um heterocíclicosubstituído, em que o referido grupo contém 1, 2, ou 3 heteroátomos sele-cionados entre O, N, e S;
R5 é selecionado entre o grupo consistindo em amino, aminosubstituído, alcóxi, alcóxi substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído,arilóxi e arilóxi substituído, e -OH;
η é O ou um inteiro de 1 a 4;
Q é um grupo da fórmula V
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que G é um anel de arila opcionalmente substituída ou hete-roarila opcionalmente substituída de 5 ou 6 membros contendo 0 a 3 nitro-gênios; e
R6 é -H1 alquila, alquila substituída, ou -CH2C(O)R7 em que R7 é-OH1 -OR81 ou -NHR8 em que R8 é alquila, alquila substituída, arila ou arilasubstituída;
R21, R221 R23, e R24 são selecionados de modo independente en-tre o grupo consistindo em hidrogênio, -C1-C3 alquila, -OCrC3 alquila e halo-gênio.
A invenção também proporciona composições farmacêuticas asquais compreendem, por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitávele um composto da invenção ou misturas dos mesmos.
A invenção também proporciona métodos para tratar uma doen-ça mediada, no mínimo em parte, por VLA-4 em um paciente, cujo métodocompreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção, ou uma composição farmacêutica compreendendoum veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção ou mis-turas dos mesmos.
A invenção também inclui o uso de um composto da invenção, esais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para a fabricação de um me-dicamento para uso no tratamento de uma doença mediada, no mínimo emparte, por VLA-4 em um paciente.
Os compostos e as composições farmacêuticas podem ser usa-dos para tratar condições de doença mediadas, no mínimo em parte, poradesão de leucócitos ou VLA-4. As condições de doença referidas incluem,a título de exemplo, asma, doença de Alzheimer, aterosclerose, demência daAIDS, diabetes (inclusive diabetes aguda de início juvenil), doença intestinalinflamatória (inclusive colite ulcerativa e doença de Crohn), MS, artrite reu-matóide, transplante de tecido, metástase tumoral, meningite, encefalite, der-rame, e outros traumas cerebrais, nefrite, retinite, doença de Sjogren, der-matite atópica, psoríase, isquemia do miocárdio e lesão pulmonar agudamediada por leucócitos tal como a que ocorre na síndrome da angústia res-piratória do adulto.Outras condições de doença as quais podem ser tratadas usan-do compostos e as composições da presente invenção incluem, mas nãoestão limitadas a, condições inflamatórias tais como eritema nodoso, conjun-tivite alérgica, neurite ótica, uveíte, rinite alérgica, espondilite anquilosante,artrite psoriática, vasculite, síndrome de Reiter, lúpus eritematoso sistêmico,esclerose sistêmica progressiva, polimiosite, dermatomiosite, granulomatosede Wegner1 aortite, sarcoidose, linfocitopenia, arterite temporal, pericardite,miocardite, falência cardíaca congestiva, poliarterite nodosa, síndromes dehipersensibilidade, alergia, síndromes hipereosinofílicas, síndrome de Churg-Strauss, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonite por hipersensibili-dade, hepatite crônica ativa, cistite intersticial, falência endócrina auto-imune, cirrose biliar primária, anemia aplásica auto-imune, hepatite crônicapersistente e tiroidite.
Preferencialmente, os compostos e farmaceuticamente compo-sições desta invenção são usados em métodos para tratar asma, artritereumatóide e MS. Quanto a esta última doença, os compostos desta inven-ção não somente proporcionam um efeito antiinflamatório quando adminis-trado in vivo mas encontram uso adicionalmente no tratamento de condiçõese doenças associadas com desmielinação.
A invenção também proporciona métodos para preparar os com-postos da invenção e os intermediários usados nestes métodos.
DECRICÁQ DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme mencionado acima, esta invenção proporciona com-postos de fórmula I. Compostos de Fórmula I inibem a adesão de leucócitose, em particular, a adesão de leucócitos mediada, no mínimo em parte, porVLA-4.
São preferenciais compostos de fórmula I em queA é H, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcional-mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen-te substituída ou acila opcionalmente substituída;η é um inteiro de 0-3;
R21, R22, R23, e R24 são selecionados de modo independente en-tre o grupo consistindo em hidrogênio, -C1-C3 alquila, -OCrCaaIquiIa e halo-gênio; e
Q é um grupo da fórmula V,
<formula>formula see original document page 9</formula>
G é um anel de arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída de 5 ou 6 membros contendo O a 3 nitrogênios; e
R6 é -H, alquila, alquila substituída, -CH2C(O)R7 em que R7 é -OH1 -OR81 -NHR8 em que R8 é alquila, alquila substituída, arila ou arila subs-tituída.
Outros compostos preferenciais de fórmula I incluem compostos onde A éselecionado entre o grupo:
Outros compostos preferenciais de fórmula I incluem compostos onde Q éselecionado entre o grupo:
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>
em que R66 é hidrogênio ou Ci-C6 alquila reta ou ramificada; e R77 é hidrogê-nio, halogênio ou C1-Cealcoxi reto ou ramificado.
Ainda outros compostos preferenciais de Fórmula I incluem a-queles em que R6 é hidrogênio ou alquila substituída. Mais preferencialmen-te R6 é hidrogênio ou alquila substituída com amino, aminocarbonila, CrC4alcóxi(Ci-C4)alquilaminocarbonila, hidróxi(Ci-C4)alquilaminocarbonila, ouaminoalcoxialcoxialquila.
Ainda outros compostos preferenciais de fórmula I incluem com-postos de fórmulas Ia e Ib:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
onde
na fórmula Ia1 R2 e R3 junto com o átomo de nitrogênio ligam-sea R2 e o átomo de carbono ligado a R3 formam um grupo heterocíclico ou umgrupo heterocíclico substituído, e o grupo cíclico referido contém 1, 2, ou 3heteroátomos selecionados entre O, N, e S; e
na fórmula lb, R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ligam-sea R4 e o átomo de carbono ligado a R3 formam um grupo heterocíclico ou umgrupo heterocíclico substituído, e o grupo cíclico referido contém 1, 2, ou 3heteroátomos selecionados entre O, N, e S;
e adicionalmente em que a fórmula Ia e a fórmula Ib são opcio-nalmente substituídas, em qualquer átomo do anel ou posição capaz desubstituição, com 1 a 5, preferencialmente 1 a 3 substituintes selecionadosentre o grupo consistindo em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substi-tuído, acila, acilamino, tiocarbonilamino, acilóxi, amino, amino substituído,amidino, alquila amidino, tioamidino, aminoacila, aminocarbonilamino, ami-notiocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxisubstituído, ariloxiarila, ariloxiarila substituída, ciano, halogênio, oxidrila, ni-tro, oxo, carboxila, cicloalquila, cicloalquila substituída, guanidino, guanidi-nossulfona, tiol, tioalquila, tioalquila substituída, tioarila, tioarila substituída,tiocicloalquila, tiocicloalquila substituída, tioheteroarila, tioheteroarila substi-tuída, tioheterocíclico, tioheterocíclico substituído, heteroarila, heteroarilasubstituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquilóxi, cicloalqui-lóxi substituído, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heterociclilóxi, hetero-ciclilóxi substituído, oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, --0S(0)2-alquila, --0S(0)2-alquila substituída, --0S(0)2-arila, --0S(0)2-arila substituída, --OS(0)2-heteroarila, --OS(0)2-heteroarila substituída, --OS(0)2-heterocíclico,-OS(0)2-heterocíclico substituído, --OSO2--NRR onde cada R é de modoindependente hidrogênio ou alquila, -NRS(0)2-alquila, -NRS(0)2-alquilasubstituída, -NRS(0)2-arila, -NRS(0)2-arila substituída, --NRS(O)2-heteroarila, --NRS(O)2-IieteroanIa substituída, -NRS(0)2-heterocíclico, -NRS(0)2-heterocíclico substituído, -NRS(0)2-NR-alquila, -NRS(O)2-NR-alquila substituída, -NRS(0)2~NR-arila, -NRS(0)2-NR-arila substituída, --NRS(0)2-NR-heteroarila, -NRS(0)2-NR-heteroarila substituída, -NRS(O)2--NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituído onde R é hidro-gênio ou alquila, -N[S(0)-R']2e -N[S(0)2--NR']2 onde cada R' é selecionadode modo independente entre o grupo consistindo em alquila, alquila substitu-ída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico eheterocíclico substituído.
Compostos preferenciais de fórmula I incluem compostos defórmula Il
<formula>formula see original document page 12</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R13 é -Η, o grupo-C(O)OR131 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;em que R13 é um grupo alquila opcionalmente substituída, arila opcional-mente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída.
Compostos preferenciais de fórmula Ia incluem compostos defórmula III:<formula>formula see original document page 13</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1 é selecionadoentre o grupo consistindo em alquila, alquila substituída, arila, arila substituí-da, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituí-do, heteroarila e heteroarila substituída.
Compostos preferenciais de Fórmula Il incluem aqueles em queR6 é hidrogênio ou alquila substituída. Mais preferencialmente, em compos-tos de Fórmula II, R6 é hidrogênio ou alquila substituída com hidróxi, halogê-nio, amino, aminocarbonila, Ci-C4 alcóxi(Ci-C4)alquilaminocarbonila, hidró-xi(Ci-C4)alquilaminocarbonila, ou aminoalcoxialcoxialquila.
Outros compostos preferenciais de Fórmula Il incluem aquelesem que Y é -SO2-; e R1 é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou de 6 mem-bros tendo no mínimo um átomo de nitrogênio, cada um dos quais é opcio-nalmente substituído com halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi, Ci-C6 alquila, ni-tro, trifluorometila, amino, mono- ou di(CrC6)alquilamino, amino(CrC6)alquila, C2-C6 acila, C2-C6 acilamino, ou amíno(Ci-C6)acila. Mais prefe-rencialmente, Y é -SO2- e R1 é piridila opcionalmente substituída com halo-gênio, hidróxi, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, nitro, trifluorometila, amino, mono-ou di(Ci-C6)alquilamino, amino(Ci-C6)alquila, C2-C6 acila, C2-C6 acilamino,ou amino(Ci-C6)acila. Compostos particularmente preferenciais de FórmulaIll incluem aqueles em que Y é -SO2- e R1 é piridila opcionalmente substituí-da com Ci-C6 alquila, hidróxi, halogênio, CrC6 alcóxi, nitro, trifluorometila,amino, ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino. Compostos preferenciais defórmula Ib incluem compostos de fórmula IV:<formula>formula see original document page 14</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R11 é -H, R11, -NH2, -NHR11' ou -N(R11)2l -NC3-C6cíclico, -OR11', -SR11', em que cada R11' éde modo independente um Ci-C6 alquila reta ou ramificada opcionalmentesubstituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída,
e R12 é -H1-NO2, haloalquila ou o grupo -N(YR1)R2 em que Y é uma ligaçãocovalente, -C(O)- ou -SO2-, R1 é R1', N(R1)2, ou -OR1',em que cada R1 é de modo independente hidrogênio, um CrCeaIquiIa retaou ramificada opcionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substitu-ida, arila opcionalmente substituída, heterocíclico opcionalmente substituídoou uma heteroarila opcionalmente substituída, em que substituições opcio-nais são haleto, C1-C-6 alquila, -OCrCe alquila,
e R2 é hidrogênio ou R1.
Compostos preferenciais de Fórmula IV incluem aqueles em queR6 é hidrogênio ou alquila substituída. Mais preferencialmente, em compos-tos de Fórmula IV, R6 é hidrogênio ou alquila substituída com amino, hidróxi,aminocarbonila, CrC4 alcóxi(CrC4)alquilaminocarbonila, hidróxi(CrC4)alquilaminocarbonila, ou aminoalcoxialcoxialquila.
Outros compostos preferenciais de Fórmula IV incluem aquelesem que R11 é amino ou mono- ou di(CrCe)alquilamino; e R12 é -H, -NO2 ouhaloalquila, mais preferencialmente trifluorometilmetila.
Ainda outros compostos preferenciais de Fórmula IV são aque-les em que
R11 é amino ou mono- ou di(CrC6)alquilamino; e
R12 é -N(YR1)R2; em que<formula>formula see original document page 15</formula>
C1-C6 alquila opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi,
C1-C6 alcóxi, amino, ou mono- ou di(Ci-Ce)alquilamino; ou
fenila ou uma heteroarila de 5 ou de 6 membros contendo nomínimo um nitrogênio, cada um dos quais é opcionalmente substituído comhalogênio, hidróxi, C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, amino, nitro,trifluorometila, ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino; e
CrC4 alquila opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi,CrC6 alcóxi, amino, ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino; ou
piridila ou pirimidinila, cada um dos quais é opcionalmente subs-tituído com halogênio, hidróxi, Ci-C3 alquila, CrC3 alcóxi, amino, ou mono-15 ou di(CrC4)alquilamino; e
R2 é hidrogênio, C1-Cealquila, ou C3-C7 cicloalquila.Grupos R1 preferenciais dentro da Fórmula IV, R1 é
R2 é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C7 cicloalquila.Um grupo A mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Outro grupo A mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Ainda outro grupo A mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Ainda outro grupo A mais preferencial em compostos de Fórmula
I é:<formula>formula see original document page 16</formula>
Ainda outro grupo A mais preferencial em compostos de Fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
Fórmula A.5.
Ainda outro grupo A mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Ainda outro grupo A mais preferencial em compostos de Fórmula I e:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em cada uma das Fórmulas A.1 - A.7, R11 e R12 são conforme definido aci-ma para Fórmula IV.
Em compostos particularmente preferenciais tendo Fórmulas A.1 - A.7,
R11 é amino ou mono- ou di(CrC6)alquilamino; e
R12 é -N(YR1)R2; em queY é -SO2- ou -CO-;R1 é
C1-C6 alquila opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi,
C1-C6 alcóxi, amino, ou mono- ou d^CrCeJalquilamino; ou
fenila ou uma heteroarila de 5 ou de 6 membros contendo nomínimo um nitrogênio, cada um dos quais é opcionalmente substituído comhalogênio, hidróxi, Ci-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C3-C7CiCloaIquiIa, amino, nitro,trifluorometila, ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino; e
R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C3-C7 cicloalquila.Grupos R1 preferenciais dentro de Fórmula IV, R1 é
Ci-C4 alquila opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi,
C1-C6 alcóxi, amino, ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino; ou
piridila ou pirimidinila, cada um dos quais é opcionalmente subs-tituído com halogênio, hidróxi, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, amino, ou mono-ou di(Ci-C4JaIquiIamino; e
R2 é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C7cicloalquila.
Um grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmu-
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmu-
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I é:<formula>formula see original document page 18</formula>
Ia I é:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Ia I é:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Ia I é:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula Q.5.
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I e:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmu-
<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula Q.7.
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula Q.8.
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I e:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula Q.9.
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de FórmuIa I é:<formula>formula see original document page 19</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I e:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I e:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I é:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de Fórmula I e:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ainda outro grupo Q mais preferencial em compostos de FórmuIa I é:
<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula>
Em cada uma das Fórmula Q.1 - Q.15, R66 é hidrogênio ou CrCe alquila reta ou ramificada; e R77 é hidrogênio, halogênio ou CrC6 alcóxireto ou ramificado.
Preferencialmente os compostos da invenção são do L isômeroconforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Nestes compostos, A é definido como para fórmula I e Q é -(1-R6-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il) em que R6 é -H1 alquila, alquilasubstituída, ou -CH2C(O)R7; R7 é -OH, -OR8, -NHR8, e R8 é alquila, alquilasubstituída, arila ou arila substituída.
DEFINIÇÕES
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "alquila"se refere a grupos alquila linear e ramificado tendo de 1 a 10 átomos de car-bono e mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono. Este termo incluigropamentos tais como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-heptila, octila e similares. A inclusão de Cx em que χ é um inteiro, antes dotermo alquila denota o número de átomos de carbono na cadeia alquila, on-de é especificada uma faixa, tanto o menor inteiro quanto o maior estão in-cluídos dentro da faixa.
"Alquila opcionalmente substituída" se refere a um grupo alquilaque é não-substituído ou substituído com a partir de 1 até 5 substituintesselecionados de modo independente entre o grupo consistindo em alcóxi,alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, amino-acila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arila substituída, arilóxi,arilóxi substituído, carboxila, ésteres carboxílicos, ciano, cicloalquila, cicloal-quila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, halogênio, heteroa-rila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heterocí-clico, heterocíclico substituído, oxidrila, nitro, e oxicarbonilamino.
"Alquileno" se refere a grupos alquileno divalente linear e ramifi-cado tendo de 1 a 10 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 a 6átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como meti-leno, 1,6-heptileno, 1,8-octileno e similares os quais são opcionalmentesubstituídos com a partir de 1 até 5 substituintes conforme definido para al-quila substituída acima.
"Alcóxi" se refere ao grupo "alquila-O-" o qual inclui, a título deexemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, 1,2-dimetilbutóxi, e similares.
"Alcóxi substituído" se refere ao grupo "alquila-O- substituído".
Cada alquila de "alquila-O-alquila" é opcionalmente substituídode modo independente com 1 a 5 substituintes selecionados de modo inde-pendente entre o grupo consistindo em alcóxi, alcóxi substituído, acila, aci-lamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacila, aminocarbonilamino,aminocarbonilóxi, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, carboxila,ésteres carboxílicos, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquilóxi,cicloalquilóxi substituído, halogênio, heteroarila, heteroarila substituída, hete-roarilóxi, heteroarilóxi substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído,oxidrila, nitro, e oxicarbonilamino.
"Alquenila" se refere a grupos alquenila tendo de 2 a 10 átomosde carbono e mais preferencialmente 2 a 6 átomos de carbono e tendo nomínimo 1 e preferencialmente de 1 a 2 sítios de insaturação alquenila.
"Alquenila opcionalmente substituída" se refere a grupos alque-nila que não são substituídos ou substituídos com a partir de 1 até 5 substi-tuintes selecionados de modo independente entre o grupo consistindo emalcóxi, alcóxi substituído, acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído,aminoacila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arila substituída,arilóxi, arilóxi substituído, carboxila, ésteres carboxílicos, ciano, cicloalquila,cicloalquila substituída, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, halogênio,heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído,heterocíclico, heterocíclico substituído, oxidrila, nitro, e oxicarbonilamino.
"Acila" se refere aos grupos H-C(O)-, alquila-C(O)-, alquila-C(O)-substituído, alquenila-C(O)-, alquenila-C(O)- substituído, cicloalquila-C(O)-,cicloalquila-C(O)- substituído, arila-C(O)-, arila-C(O)- substituído, heteroarila-C(O)-, heteroarila-C(O) substituído, heterocíclico-C(O)-, e heterocíclico-C(O)-substituído.
"Acilamino" se refere ao grupo -C(O)NR30R30 onde cada R30 éselecionado de modo independente entre o grupo consistindo em hidrogênio,alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, arila, arila substi-tuída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterocíclico, heterocíclico substituído e onde cada R30 é ligado para formarjunto com o átomo de nitrogênio um anel heterocíclico ou heterocíclico subs-tituído.
"Acilóxi" se refere aos grupos alquila-C(0)0-, alquila-C(0)0-substituído, alquenila-C(0)0-, alquenila-C(0)0- substituído, arila-C(0)0-,arila-C(O)O- substituído, cicloalquila-C(0)0-, cicloalquila-C(0)0- substituído,heteroarila-C(0)0-, heteroarila-C(0)0- substituído, heterocíclico-C(0)0-, eheterocíclico-C(0)0- substituído.
"Amino" se refere ao grupo -NH2.
"Amino substituído" se refere ao grupo -NR31R31, onde cada gru-po R31 é selecionado de modo independente entre o grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, ciclo-alquila, cicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarilasubstituída, heterocíclico, e heterocíclico substituído, contanto que ambos osgrupos R31 não sejam hidrogênio; ou onde os grupos R31 podem ser ligadosjunto com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico ou hete-rocíclico substituído.
"Aminoacila" se refere aos grupos -NR32C(0)alquila, -NR32C(0)alquila substituída, -NR32C(0)cicloalquila, -NR32C(0)cicloalquilasubstituída, -NR32C(0)alquenila, -NR32C(0)alquenila substituída, -NR32C(0)arila, -NR32C(0)arila substituída, -NR32C(0)heteroarila, -NR32C(0)heteroarila substituída, -NR32C(0)heterocíclico, e -NR32C(O) hete-rocíclico substituído onde cada R32 é hidrogênio ou alquila.
"Aminocarbonilóxi" se refere aos grupos -NR32C(O)OaIquiIa1 -NR32C(0)0-alquila substituída, -NR32C(0)0-alqueníla, -NR32C(0)0-alquenilasubstituída, -NR32C(0)0-cicloalquila, -NR32C(0)0-cícloalquila substituída,-NR32C(0)0-arila, -NR32C(0)0-arila substituída, -NR32C(0)0-heteroarila,-NR32C(0)0-heteroarila substituída, -NR32C(0)0-heterocíclico, e -NR32C(O)O-heterocíclico substituído onde R32 é hidrogênio ou alquila.
"Oxicarbonilamino" se refere aos grupos -OC(O)- amino e -OC(0)-amino substituído.
"Aminocarbonilamino" se refere aos grupos -NR32C(0)-amino e-NR32C(0)-amino substituído onde R32 é hidrogênio ou alquila.
"Arila" ou "Ar" se refere a um grupo carbocíclico aromático insa-turado de a partir de 6 até 14 átomos de carbono tendo um único anel (porexemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila ou an-tril) cujos anéis condensados podem ser ou não aromáticos (por exemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ila, e similares) contantoque o ponto de fixação seja através de um átomo do anel aromático. Arilaspreferenciais incluem fenila, naftila e 5,6,7,8-tetraidronaft-2-ila. Grupos arilapreferenciais em particular são grupos fenila.
"Arila opcionalmente substituída" se refere a grupos arila quesão não-substituídos ou substituídos com a partir de 1 até 5, preferencial-mente 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo em hidróxi,acila, acilamino, acilóxi, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído,alquenila, alquenila substituída, amino, amino substituído, aminoacila, ami-nocarbonilóxi, aminocarbonilamino, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxisubstituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, heteroarilóxi, heteroariló-xi substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, carboxila, ésterescarboxílicos, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, halo, nitro, heteroari-la, heteroarila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, e oxicar-bonilamino. Grupos arila opcionalmente substituídas preferenciais em parti-cular são grupos fenila opcionalmente substituídas.
"Arilóxi" se refere ao grupo arila-O- o qual inclui, a título de e-xemplo, fenóxi, naftóxi, e similares.
"Arilóxi substituído" se refere a grupos arila-O- substituídos.
"Carboxila" se refere ao grupo -COOH e sais farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo.
"Esteres carboxílicos" se referem a -C(0)0-alquila, -C(O)O-alquila substituída, -C(0)0-alquenila, -C(0)0-alquenila substituída, -C(O)O-arila, -C(0)0-arila substituída, -C(0)0-cicloalquila, -C(0)0-cicloalquila subs-tituída, -C(0)0-heteroarila -C(0)0-heteroarila substituída, -C(O)O-heterocíclico, e -C(0)0-heterocíclico substituído.
"Cicloalquila" se refere a grupos alquila cíclicos de a partir de 3até 12 átomos de carbono tendo um único ou múltiplos anéis condensadosinclusive, a título de exemplo, adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti-la, cicloexila, ciclooctila e similares.
"Cicloalquila opcionalmente substituída" se refere a um grupocicloalquila que é não-substituído ou substituído com a partir de 1 até 5, pre-ferencialmente 1 a 3, substituintes selecionados entre o grupo consistindoem oxo (=O), tioxo (=S), alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído,acila, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminoacila, aminocarboni-lamino, aminocarbonilóxi, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído,carboxila, ésteres carboxílicos, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, halogênio, heteroarila, heteroarilasubstituída, heteroarilóxi, heteroarilóxi substituído, heterocíclico, heterocícli-co substituído, oxidrila, nitro, e oxicarbonilamino.
"Cicloalquilóxi" se refere a grupos cicloalquila-O-.
"Cicloalquilóxi substituído" se refere a grupos cicloalquila quesão substituídos na porção cicloalquila.
"Halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo e pre-ferencialmente é flúor, cloro ou bromo.
"Heteroarila" se refere a um grupo aromático de a partir de 2 até10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre oxigênio,nitrogênio e enxofre dentro do anel ou óxidos dos mesmos. Os grupos hete-roarila referidos podem ter um único anel (por exemplo, piridila ou furil) oumúltiplos anéis condensados em que um ou mais dos anéis condensadospodem ser ou não aromáticos contanto que o ponto de fixação seja atravésde um átomo do anel aromático. Adicionalmente, os heteroátomos dos gru-pos heteroarila podem ser oxidados, isto é, formar N-óxidos de piridina ou1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazóis e similares. Heteroarilas preferenciais incluem piri-dila, pirrolila, indolila, furila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1-oxo-1,2,5-tiadiazolila e 1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolila.
"Heteroarila opcionalmente substituída" se refere a grupos hete-roarila que são não-substituídos ou substituídos com a partir de 1 até 5, pre-ferencialmente 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindonaqueles definidos acima para arila substituída.
"Heteroarilóxi" se refere ao grupo -O-heteroarila e "heteroarilóxisubstituído" se refere ao grupo -O-heteroarila substituída.
"Heterociclo," "heterocíclico" ou "heterociclila" se refere a umgrupo saturado ou insaturado tendo um único anel ou múltiplos anéis con-densados, a partir de 1 até 10 átomos de carbono e a partir de 1 até 4 hete-roátomos selecionados entre nitrogênio, enxofre ou oxigênio dentro do anelem que, em sistemas de anéis fundidos, um ou mais dos anéis podem serarila ou heteroarila, contanto que o ponto de fixação seja através de um á-tomo do anel heterocíclico.
O termo "-NC3-C6cíclico" conforme usado aqui, neste requeri-mento de patente, significa grupos heterocíclicos de 4 a 7 membros onde oponto de fixação a um grupo original é o átomo de nitrogênio no anel hetero-cíclico. Exemplos de grupos -NC3-C6cíclicos são piperidin-1-ila, homopiperi-din-1-ila, e azetidin-1-ila, e pirrolidin-1-ila. Cada um destes grupos -NC3-Cecíclicos pode ser substituído no anel com C1-Ce alquila, Ci-C6 alcóxi, hi-dróxi, halogênio, amino, mono- e di-(CrC6)alquilamino, nitro, e trifluorometila.
"Heterociclo opcionalmente substituído," "heterocíclico substituí-do" e "heterociclila substituída" se referem a grupos heterociclo que são não-substituídos ou substituídos com a partir de 1 até 5, preferencialmente 1 a 3substituintes selecionados entre o grupo consistindo daqueles definidos paracicloalquila substituída.
Exemplos de heterociclos e heteroarilas incluem, mas não estãolimitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina,piridazina, indolizina, isoindol, indol, diidroindol, indazol, purina, quinolizina,isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cino-Iina1 pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotia-zol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina,piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina,4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno,morfolino, tiomorfolino, piperidinila, pirrolidina, tetraidrofuranila, e similares.
"Heterociclilóxi" se refere ao grupo -O-heterocíclico e "heteroci-clilóxi substituído" se refere ao grupo -O-heterocíclico substituído.
Os termos "composto" e "composto ativo" são usados para sereferir ao VLA-4 antagonista.
"Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais os quais con-servam a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção eos quais não são indesejáveis biologicamente ou de modo diverso. Em mui-tos casos, os compostos desta invenção têm a capacidade de formar sais deácido e/ou de base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilaou grupos similares aos mesmos.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podemser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados debases inorgânicas incluem, a título de exemplo somente, sais de sódio, po-tássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicasincluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias eterciárias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquilaminas substituídas, di(alquila substituída) aminas, tri(substituído alquil) a-minas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil ami-nas substituídas, di(substituído alquenil) aminas, tri(alquenil substituído) a-minas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, ciclo-alquil aminas substituídas, cicloalquil amina dissubstituída, cicloalquil aminastrissubstituídas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalque-nil) aminas, cicloalquenil aminas substituídas, cicloalquenil amina dissubsti-tuídas, cicloalquenil aminas tri-substituídas, aril aminas, diaril aminas, triarilaminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminasheterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- e triami-nas mistas onde no mínimo dois dos substituintes sobre a amina são diferen-tes e são selecionados entre o grupo consistindo em alquila, alquila substitu-ída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ci-cloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, heteroarila, heterocíclico, e si-milares. Também incluídas são aminas onde os dois ou três substituintes,junto com o nitrogênio do amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroarila.
Exemplos de aminas adequadas incluem, a título de exemplonão Iimitante somente, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina,tri(isopropil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol,trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, coli-na, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-aiquilglucaminas, teobromina,purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e similares. Tam-bém deve ser entendido que outros derivados de ácido carboxílico seriamúteis na prática desta invenção, por exemplo, amidas de ácido carboxílico,inclusive carboxamidas, alquil carboxamidas de inferiores, dialquíl carboxa-midas, e similares.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podemser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais derivados deácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares. Sais derivados de ácidos orgânicosincluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácidooxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácidofumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácidomandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, e similares.O termo "cátion farmaceuticamente aceitável" se refere ao cá-tion de um sal farmaceuticamente aceitável.
Entende-se que em todos os grupos substituídos definidos aqui,neste requerimento de patente, polímeros obtidos definindo substituintescom substituintes adicionais para os mesmos (por exemplo, arila substituídatendo um grupo arila substituído como um substituinte o qual é o mesmosubstituído com um grupo arila substituído, e etc.) não são pretendidos parainclusão aqui, neste requerimento de patente. Em similares casos, o númeromáximo dos referidos substituintes é três. Quer dizer que cada uma das de-finições acima é restringida por uma limitação que, por exemplo, grupos arilasubstituídas são limitados a -arila substituída-(arila substituída)-(arila substituída).
Similarmente, entende-se que as definições acima não preten-dem incluir padrões de substituição inadmissíveis (por exemplo, metila subs-tituída com 5 grupos flúor ou um grupo oxidrila alfa para insaturação etilênicaou acetilênica). Os padrões de substituição inadmissíveis referidos são deconhecimento geral do técnico versado.
Quando empregados como farmacêuticos, os compostos destainvenção são geralmente administrados sob a forma de composições farma-cêuticas. Estas composições podem ser administradas por uma variedadede vias inclusive oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intra-muscular, e intranasal. Vias de administração preferenciais incluem subcutâ-nea e intravenosa. Particularmente preferencial é subcutânea. As referidascomposições são preparadas em uma maneira de conhecimento geral natécnica farmacêutica e compreendem no mínimo um composto ativo.
A invenção também proporciona composições farmacêuticascompreendendo um composto de acordo com a invenção, por exemplo, umcomposto de Fórmula I, em combinação com um composto isolado o qual éum inibidor Ot4B?- As referidas composições também compreenderão um veí-culo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e podem ser administradasconforme discutido alhures aqui, neste requerimento de patente.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticas asquais contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos de fór-mula I acima associados com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Napreparação das composições desta invenção, o ingrediente ativo é geral-mente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerradodentro de um veículo semelhante o qual pode estar em, soluções injetáveisestéreis, e pós embalados estéreis. Para administração subcutânea, um veí-culo simples pode compreender uma solução estérila de água, Na2HP04,NaH2P04, e NaCI1 em proporções que proporcionam um pH isotônico e fisi-ologicamente aceitável, também conhecido como PBS ou solução salinatamponada com fosfato. Outras opções são de conhecimento daqueles ver-sados na técnica e incluem sistemas solventes mistos que podem afetar oíndice de absorção e exposição total. Estas opções incluem sistemas solven-tes mistos contendo glicerina, Polietileno glicol 400, e óleo de algodão. Tam-bém de uso potencial são etanol, Ν,Ν'-dimetilacetamida, propileno glicol eálcool benzílico todos os quais podem ser usados para manipular o reforçoda permeabilidade e a hipertonicidade.
Ao preparar uma formulação, pode ser necessário triturar ocomposto ativo para proporiconar o tamanho de partícula apropriado antesde combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substanci-almente insolúvel, ordinariamente é triturado para um tamanho de partículade menos de malha 200. Se o composto ativo for substancialmente solúvelem água, o tamanho de partícula é normalmente ajustado triturando paraproporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, porexemplo, cerca de malha 40.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose,dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio,alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina,polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metila celulose. As formulaçõespodem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, esteara-to de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantese de suspensão; agentes conservantes tais como metila- e propilidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições dainvenção podem ser formuladas de modo a proporcionar liberação rápida,gradual ou retardada do ingrediente ativo depois de administração ao paci-ente empregando procedimentos conhecidos na técnica.
A administração de agentes terapêuticos por formulação subcu-tânea ou intravenosa é de conhecimento geral na indústria farmacêutica.
Uma formulação subcutânea ou intravenosa deve possuir algumas qualida-des à parte de ser somente uma composição na qual o agente terapêutico ésolúvel. Por exemplo, a formulação deve promover a estabilidade global doum ou mais ingredientes ativos, além disso, a fabricação da formulação deveter custo eficaz. Todos estes fatores em última análise determinam a utilida-de e o sucesso global de uma formulação intravenosa.
Outros aditivos acessórios que podem ser incluídos nas formu-lações farmacêuticas de compostos da presente invenção como se segue:solventes: etanol, glicerol, propileno glicol; estabilizantes: EDTA (ácido tetra-acético de diamina de etileno), ácido cítrico; conservantes antimicrobianos:álcool benzílico, metila parabeno, propila parabeno; agentes de tampona-mento: ácido cítrico/citrato de sódio, hidrogeno tartarato de potássio, hidro-geno tartarato de de sódio, ácido acético/acetato de sódio, ácido maléi-co/maleato de sódio, hidrogeno ftalato de sódio, ácido fosfórico/fosfato dediidrogênio de potássio, ácido fosfórico/hidrogeno fosfato de dissódio; e mo-dificadores da tonicidade: cloreto de sódio, manitol, dextrose.
A presença de um tampão é necessário para manter o pH aquo-so dentro do alcance de a partir de cerca de 4 a cerca de 8 e mais preferen-cialmente dentro de um alcance de a partir de cerca de 4 a cerca de 6. Osistema tampão é geralmente uma mistura de um ácido fraco e um sal solú-vel do mesmo, por exemplo, citrato de sódio/ácido cítrico; ou o sal de mono-cátion ou dicátion de um ácido dibásico, por exemplo, hidrogeno tartarato depotássio; hidrogeno tartarato de sódio, ácido fosfórico/fosfato de diidrogêniode potássio, e ácido fosfórico/hidrogeno fosfato de dissódio.
A quantidade de sistema tampão used é dependente de (1o pHdesejado; e (2) a quantidade de fármaco: Geralmente, a quantidade de tam-pão usado está em uma proporção molar de 0,5:1 a 50:1 de tampão : alen-dronato (onde os mols de tampão são tomados como os mois combinadosdos ingredientes tampão, por exemplo, usa-se citrato de sódio e ácido cítri-co) de formulação para manter um pH dentro do alcance de 4 a 8 e geral-mente, uma proporção molar de 1:1 a 10:1 de tampão (combinado) parafármaco presente.
Um tampão útila na invenção é citrato de sódio/ácido cítrico den-tro do alcance de 5 a 50 mg por ml de citrato de sódio para 1 a 15 mg por mlde ácido cítrico, suficiente para manter um pH aquoso de 4 a 6 da composição.
O agente tampão também pode estar presente para prevenir aprecipitação do fármaco através e formação de complexo de metal solúvelcom íons metálicos dissolvidos, por exemplo, Ca1 Mg, Fe, Al, Ba, os quaispodem Iixiviar de recipientes de vidro ou rolhas de borracha ou estar presen-tes em água corrente ordinária. O agente pode agir como um agente de for-mação de complexo com o fármaco competitivo e produzir um complexo demetal solúvel levando à presença de partículados indesejáveis.
Além disso, a presença de um agente, por exemplo, cloreto desódio em uma quantiaade de cerca de 1 a 8 mg/ml, para ajustar a tonicidadepara o mesmo valor de sangue humano podem se necessária para evitar adilatação ou retração de eritrócitos na administração da formulação intrave-nosa levando a efeitos colaterais indesejáveis tais como náusea ou diarréiae possivelmente a distúrbios sangüíneos associados. Em geral, a tonicidadeda formulação combina com a do sangue humano a qual está dentro do al-cance de 282 a 288 mOsm/kg, e em geral é de 285 mOsm/kg , a qual é e-quivalente à pressão osmótica correspondente a uma solução de cloreto desódio a 0,9%.
A formulação intravenosa pode ser administrada por injeção in-travenosa direta, bolo i.v., ou pode ser administrada por infusão por adição auma solução para infusão apropriada tal como injeção a 0,9% de cloreto desódio ou outra solução para infusão compatível.
As composições são preferencialmente formuladas em umaforma de unidade de dosagem, cada dosagem contendo de cerca de 5 acerca de 100 mg, mais geralmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingre-diente ativo. O termo "formas de unidade de dosagem" se refere a unidadesfisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos hu-manos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico de-sejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
O composto é eficaz por uma ampla faixa de dosagem e é ge-ralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Noentanto, será entendido que a quantidade do composto realmente adminis-trada será determinada por um clínico, à luz das circunstâncias relevantes,inclusive a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o com-posto real administrado, a idade, o peso, e a reação do paciente individual, agravidade dos sintomas do paciente, e similares.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, oprincipal composto é misturado com um excipiente farmacêutico para formaruma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogê-nea de um composto da presente invenção. Ao se referir a estas composi-ções de pré-formulação como homogêneas, se indica que o composto é dis-persado uniformemente por toda a composição de modo que a composiçãopode ser prontamente subdividida em formas de unidade de dosagem i-gualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de unidade de dosa-gem do tipo descrito acima contendo a partir de, por exemplo, 0,1 a cerca de500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser re-vestidos ou combinados de outro modo para proporcionar uma forma de do-sagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, ocomprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interi-or e um de dosagem exterior, o último estando sob a forma de um revesti-mento sobre o precedente. Os dois componentes podem ser separados poruma camada entérica a qual serve para resistir à desintegração dentro doestômago e permitir que o componente interior passe intacto para dentro doduodeno ou tenha a liberação retardada. Pode ser usada uma variedade demateriais para os revestimentos ou camadas entéricas referidos, os referidosmateriais inclusive uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos po-liméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato celulósico.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presenteinvenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por in-jeção incluem soluções aquosas convenientemente xaropes aromatizados,suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos com-setíveis tais como óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleode amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções esuspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá-veis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidaspodem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados confor-me descrito acima. Preferencialmente as composições são administradaspela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composi-ções em solventes farmaceuticamente aceitáveis preferencialmente podemser nebulizadas por uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem seraspiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de ne-bulização pode ser fixado a um dreno de máscaras faciais, ou máquina derespiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, sus-pensão, ou pó podem ser administradas, preferencialmente por via oral oupor via nasal, a partir de dispositivos os quais liberam a formulação em umamaneira apropriada.
Os compostos desta invenção são antagonistas VLA-4 e algunstêm uma afinidade parcial por alfa4 beta7 integrinas. A formulação do fárma-co pode ser administrada menos freqüentemente ao paciente ao mesmotempo que obtendo um efeito terapêutico similar ou aprimorado.
Os compostos desta invenção têm aperfeiçoada inibição, in vivo,da adesão de leucócitos a células endoteliais mediada por VLA-4 por ligaçãocompetitiva a VLA-4. Preferencialmente, os compostos desta invenção po-dem ser usados, por exemplo, por infusão, ou por administração subcutâneaou oral, para o tratamento de doenças mediadas por adesão de leucócitosou VLA-4. Os compostos da invenção podem ser usados para tratar umavariedade de distúrbios cerebrais inflamatórios, especialmente distúrbios dosistema nervoso central nos quais o mecanismo de adesão do endoté-lio/leucócitos resulta na destruição de tecido cerebral saudável de outro mo-do. Portanto, os compostos da invenção podem ser usados, por exemplo,para o tratamento de encefalomielite auto-imune experimental (EAE), MS(MS), meningite, e encefalite.
Os compostos da invenção também podem ser usados para tra-tar distúrbios e doenças devido à lesão tecidual em outros sistemas orgâni-cos, isto é, onde também ocorre lesão tecidual através de um mecanismo deadesão resultando em migração ou ativação de leucócitos. Exemplos dasreferidas doenças em pacientes mamíferos são doenças inflamatórias taiscomo asma, doença de Alzheimer, aterosclerose, demência da AIDS, diabe-tes (inclusive diabetes aguda de início juvenil), doença intestinal inflamatória(inclusive colite ulcerativa e doença de Crohn), artrite reumatóide, rejeiçãode transplante de tecido, metástase tumoral, derrame, e outros traumas ce-rebrais, nefrite, retinite, dermatite atópica, psoríase, isquemia do miocárdio elesão pulmonar aguda mediada por leucócitos tal como a que ocorre na sín-drome da angústia respiratória do adulto.
Ainda outras condições de doença as quais podem ser tratadasusando compostos da invenção incluem eritema nodoso, conjuntivite alérgi-ca, neurite ótica, uveíte, rinite alérgica, espondilite anquilosante, artrite psori-ática, vasculite, síndrome de Reiter, lúpus eritematoso sistêmico, esclerosesistêmica progressiva, polimiosite, dermatomiosite, granulomatose de Weg-ner, aortite, sarcoidose, linfocitopenia, arterite temporal, pericardite, miocar-dite, falência cardíaca congestiva, poliarterite nodosa, síndromes de hiper-sensibilidade, alergia, síndromes hipereosinofílicas, síndrome de Churg-Strauss, doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumonite por hipersensibili-dade, hepatite crônica ativa, cistite intersticial, falência endócrina auto-imune, cirrose biliar primária, anemia aplásica auto-imune, hepatite crônicapersistente e tiroidite.
A invenção também proporciona métodos para tratar um estadode doença causada ou exacerbada no mínimo em parte por ligação de Ieu-cócitos mediado por alfa 4 integrinas em um paciente, cujos métodos com-preendem a co-administração de uma quantidade eficaz de um composto dainvenção, por exemplo, um composto de Fórmula I, e uma quantidade eficazde um composto isolado o qual é um inibidor αSi- A co-administração podeser realizada simultaneamente ou seqüencialmente. Por exemplo, a adminis-tração do composto da invenção pode preceder a administração do inibidor04B7 por minutos ou horas. Alternativamente, o inibidor cl&7 pode ser admi-nistrado antes dos compostos da invenção.
Modelos in vivo apropriados para demonstrar eficácia no trata-mento de reações inflamatórias incluem EAE (encefalomielite auto-imuneexperimental) em camundongos, ratos, porcos-da-índia ou primatas, bemcomo outros modelos inflamatórios dependentes de a4 integrinas.
Doença intestinal inflamatória é um termo coletivo para duas do-enças similares referidas como doença de Crohn e colite ulcerativa. A doen-ça de Crohn é uma doença inflamatória ulceroconstritiva crônica idiopáticacaracterizada por envolvimento tipicamente transmural e bruscamente deli-mitado de todas as camadas da parede intestinal por uma reação inflamató-ria granulomatosa. Qualquer segmento do trato gastrointestinal, da boca aoânus, pode estar envolvido, embora a doença afete mais comumente o íleoterminal e/ou cólon. A colite ulcerativa é uma reação inflamatória limitadalargamente à mucosa e submucosa colônicas. Os linfócitos e macrófagossão numerosos em lesões de doença intestinal inflamatória e podem contri-buir para lesão inflamatória.
A asma é uma doença caracterizada por aumento da responsi-vidade da árvore traqueobronquial a vários estímulos pontencializadores deconstrição paroxísmica das vias aéreas bronquiais. Os estímulos causamliberação de vários mediadores de inflamação pelos mastócitos revestidosde IgE inclusive histamina, fatores quimotáticos eosinofílicos e neotrofílicos,leucotrienos, prostaglandina e fator de ativação plaquetária. A liberação des-tes fatores recruta basófilos, eosinófilos e neotrófilos, os quais causam lesãoinflamatória.
A aterosclerose é uma doença das artérias (por exemplo, coro-nária, carótida, aorta e ilíaca). A lesão básica, o ateroma, consiste em umaplaca focai que cresceu para dentro da íntima, tendo um núcleo de lipídeo euma cobertura de capa fibrosa. Os ateromas comprometem o fluxo sangüí-neo arterial e enfraquecem as artérias afetadas. Os enfartes do miocárdio ecerebrais são uma conseqüência importante desta doença. Macrófagos eleucócitos são recrutados pelos ateromas e contribuem para a lesão inflamatória.
A artrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica, recidi-vante que essencialmente causa debilitação e destruição das articulações.Geralmente a artrite reumatóide primeiro afeta as pequenas articulações dasmãos e dos pés mas em seguida pode envolver os punhos, cotovelos, torno-zelos e joelhos. A artrite resulta da interação das células sinoviais com leu-cócitos que se infiltram a partir da circulação para dentro do revestimentosinovial das articulações. Vide, por exemplo, Paul, Immunology (3d ed., Ra-ven Press, 1993).
Outra indicação para os compostos desta invenção é no trata-mento de rejeição de órgão ou enxerto mediada por VLA-4. Durante os últi-mos anos tem havido um considerável aprimoramento na eficiência das téc-nicas cirúrgicas para transplantar tecidos e órgãos tais como pele, rim, fíga-do, coração, pulmão, pâncreas e medula óssea. Talvez o principal problemapendente seja a falta de agentes satisfatórios para induzir imunotolerânciano receptor para o aloenxerto ou órgão transplantado. Quando órgãos oucélulas alogênicos são transplantados em um hospedeiro (isto é, o doador ereceptor são indivíduos diferentes da mesma espécie), é provável que o sis-tema imune do hospedeiro monte uma reação imune para antígenos estra-nhos no transplante (doença hospedeiro-versus-enxerto) levando à destrui-ção do tecido transplantado. Células CD8+, células CD4 e monócitos estãotodos envolvidos na rejeição de tecidos de transplante. Os compostos destainvenção os quais se ligam a alfa-4 integrina são úteis, entre outros, parabloquear reações imune induzidas por aloantígeno no receptor deste modoevitando que as referidas células participem na destruição do tecido ou ór-gão transplantado. Vide, por exemplo, Paul et al., Transplant International 9,420-425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Ge-orcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Trans-plantation 60, 71-76 (1995); Anderson et al., APMIS 102, 23-27 (1994).
Um uso relacionado para compostos desta invenção os quais li-gam a VLA-4 é na modulação da reação imune envolvida na doença "enxer-to versus hospedeiro" (GVHD). Vide, por exemplo, Schlegel et al., J. Immu-nol. 155, 3856-3865 (1995). GVHD é uma doença potencialmente fatal queocorre quando células imunologicamente competentes são transferidas paraum receptor alogênico. Nesta situação, as células imunocompetentes do do-ador podem atacar tecidos no receptor. Os tecidos da pele, do epitélio intes-tinal e do fígado são alvos freqüentes e podem ser destruídos durante o cur-so da GVHD". A doença apresenta um problema especialmente grave quan-do está sendo transplantado tecido imune, tal como em transplantação damedula óssea; porém GVHD menos grave também tem sido reportado emoutros casos também, inclusive transplantes de coração e de fígado. Os a-gentes terapêuticos da presente invenção são usados, entre outros, parabloquear a ativação das células T do doador deste modo interferindo comsua capacidade para Iisar células-alvo no hospedeiro.
As formulações da presente invenção são especialmente úteisno tratamento de MS, artrite reumatóide e asma.
Um uso adicional dos compostos desta invenção é na inibiçãode metástase tumoral. Tem sido reportado que várias células tumorais ex-pressam VLA-4 e compostos os quais ligam VLA-4 bloqueiam a adesão dasreferidas células a células endoteliais. Steinback etal., Urol. Res. 23, 175-83(1995); Orosz et al., Int. J. Câncer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk.Lymphoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Câncer Res. 54, 3233-6 (1994).
Compostos tendo a atividade biológica desejada podem ser mo-dificados conforme necessário para proporcionar propriedades desejadastais como propriedades farmacológicas aprimoradas (por exemplo, estabili-dade in vivo, biodisponibilidade), ou a capacidade de ser detectado em apli-cações de diagnóstico. A estabilidade pode ser testada em uma variedadede modos tais como medindo a meia-vida das proteínas durante incubaçãocom peptidases ou plasma ou soro humano. Foi descrita uma série de simi-lares testes da estabilidade das proteínas (Vide, por exemplo, Verhoef et al.,Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2):83-93).
Um uso adicional dos compostos desta invenção é no tratamen-to da MS. MS é uma doença auto-imune neurológica progressiva que afetauma estimativa de 250.000 a 350.000 pessoas nos Estados Unidos. Imagi-na-se que a MS seja o resultado de uma reação auto-imune específica naqual alguns leucócitos atacam e iniciam a destruição da mielina, a bainhaisolante que cobre as fibras nervosas. Em um modelo animal para MS, foimostrado que anticorpos monoclonais murinos dirigidos contra VLA-4 blo-queiam a adesão de leucócitos ao endotélio, e deste modo previnem infla-mação do sistema nervoso central e subseqüente paralisia nos animais16.
As composições farmacêuticas da invenção são adequadas pa-ra uso em uma variedade de sistemas de liberação de fármacos. Formula-ções adequadas para uso na presente invenção são encontradas em Re-ITiington1S Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphi-a, PA, 17th ed. (1985).
A quantidade administrada ao paciente variará dependendo doque está sendo administrado, da finalidade da administração, tal como profi-Iaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e simi-lares. Em aplicações terapêuticas, são administradas composições a um pa-ciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curarou no mínimo sustar parcialmente os sintomas da doença e suas complica-ções. Uma quantidade adequada para realizar isto é definida como "doseterapeuticamente eficaz." Quantidades eficazes para este uso dependerãoda condição de doença sendo tratada bem como do critério do médico assis-tente dependendo de fatores tais como a gravidade da inflamação, a idade,o peso e a condição geral do paciente, e similares.
As composições administradas a um paciente estão sob a formade composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podemser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem serestéreis filtradas. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladaspara uso no estado em que se encontram, ou liofilizadas, a preparação Iiofili-zada sendo combinada com um veículo aquoso estérila antes da administração.
A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção va-riará de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamentoé feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição dopaciente, e o critério do médico que está prescrevendo. Por exemplo, paraadministração intravenosa, a dose tipicamente estará dentro do alcance decerca de 20 pg a cerca de 2000 pg por quilograma de peso corporal, prefe-rencialmente cerca de 20 pg a cerca de 500 pg, mais preferencialmente cer-ca de 100 pg a cerca de 300 pg por quilograma de peso corporal. Faixas dedosagens adequadas para administraçãG intraRasal são geralmente Gerca de0,1 pg a 1 mg por quilograma de peso corporal. Doses eficazes podem serextrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas deteste de modelo animal ou in vitro.
Os compostos desta invenção também são capazes de ligar ouantagonizar as ações de α6βι, α9βι, α4β7, C(c$2, αββ7 integrinas (embora α4βιe αθβι sejam preferenciais nesta invenção). Por conseguinte, os compostosdesta invenção também são úteis para prevenir ou reverter os sintomas, dis-túrbios ou doenças induzidos pela ligação destas integrinas a seus respecti-vos ligantes.
Por exemplo, a Publicação de Patente Internacional NúmeroWO 98/53817, publicada em 3 de dezembro de 1998 (cuja descoberta é in-corporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência emsua totalidade) e referências citadas na mesma descreve distúrbios media-dos por α4β7. Esta referência também descreve um teste para determinarantagonismo de ligação α4β7 dependente à proteína de fusão VCAM-lg.
Adicionalmente, compostos que ligam α<ιβ2 e αββ7 integrinas sãoparticularmente úteis para o tratamento da asma e doenças pulmonares re-acionadas. Vide, por exemplo, Μ. H. Grayson et al., J. Exp. Med. 1998,758(11) 2187-2191. Compostos que ligam αββ7 integrina também são úteispara o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (Vide, por exemplo, M.Pang et al., Arthritis Rheum. 1998, 41(8), 1456-1463); doença de Crohn, coli-te ulcerativa e doença intestinal inflamatória (IBD) (Vide, por exemplo, D.Elewaut et al., Scand J. Gastroenterol 1998, 33(7) 743-748); síndrome deSjogren (Vide, por exemplo, U. Kroneld et al., Scand J. Gastroenteroi 1998,27(3), 215-218); e artrite reumatóide (Vide, por exemplo, Scand J. Gastroen-terol 1996, 44(3), 293-298). E compostos que ligam α6βι podem ser úteis naprevenção da fertilização (Vide, por exemplo, H. Chen et al., Chem. Biol.1999, 6, 1-10).
Em outro aspecto da invenção, os compostos e as composiçõesdescritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados para inibira migração de células imunes da corrente sangüínea para o sistema nervosocentral no caso de, por exemplor MS, ou para áreas as quais resultam emdestruição da mielina induzida por reação inflamatória. Preferencialmente,estes reagentes inibem a migração de células imunes em uma maneira queinibe a desmielinação e que pode promover adicionalmente a remielinação.
Os reagentes também podem prevenir a desmielinação e promover a remie-linação do sistema nervoso central para distúrbios metabólicos congênitosnos quais células imunes infiltrantes afetam o desenvolvimento da bainha demielina, essencialmente no sistema nervoso central. Os reagentes preferen-cialmente também reduzem paralisia quando administrados a um indivíduocom paralisia induzida por uma doença ou condição desmielinante.
Doenças inflamatórias que estão incluídas para tratamento pelascomposições, compostos e métodos descritos aqui, neste requerimento depatente, incluem de modo geral condições relativas à desmielinação. Histo-logicamente, anormalidades da mielina é a desmielinazação. Desmielinaçãoimplica a destruição da mielina. Desmielinação se refere à formação ou amanutenção defeituosa de mielina resultante da disfunção dos oligodendró-citos. Preferencialmente, as composições e métodos descritos aqui, nesterequerimento de patente, são contemplados para tratar doenças e condiçõesrelativas à desmielinação e auxiliar com a remielinação. Doenças ou condi-ções adicionais contempladas para tratamento incluem meningite, encefalite,e lesões da medula espinhal e condições geralmente as quais induzemdesmielinação em conseqüência de uma reação inflamatória. Os compostos,as composições e os métodos descritos aqui, neste requerimento de paten-te, não são dirigidos para doenças e condições em que há, por exemplo, umdefeito genético levando à formação inadequada de mielina, por exemplo,desmielinação.
As composições, os compostos e os coquetéis descritos aqui,neste requerimento de patente, são contemplados para uso no tratamentode condições e de doenças associadas com desmielinação. Doenças e con-dições envolvendo desmielinação incluem, mas não estão limitadas a, MS,distúrbios metabólicos congênitos (por exemplo, PKU1 doença de Tay-Sachs, doença de Niemann-Pick, doença de Gaucher, síndrome de Hurler,doença de Krabbe e oütras lebcodistrofias), neuropatias Gom mielinaçãoa-normal (por exemplo, Guillain Barré, polineuropatia desmielinante imunecrônica (CIDP), CIDP multifocal, síndrome anti-MAG, síndrome de GALOP,síndrome de anticorpos anti-sulfatida, síndrome de anticorpos anti-GM2, sín-drome POEMS, perineurite, síndrome de anticorpos IgM anti-GD1b), desmie-linação relacionada com fármacos (por exemplo, provocada pela administra-ção de cloroquina, FK506, perexilina, procainamida, e zimeldina), outrascondições hereditárias desmielinantes (por exemplo, glicoproteína carboidra-to-deficiente, síndrome de Cockayne, hipomielinação congênita, distrofiamuscular congênita, doença de Farber, síndrome de Marinesco-Sjõgren,leucodistrofia metacromática, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença deRefsum, condições relacionadas com príons, e doença de Salla) e outrasdoenças ou condições desmielinantes (por exemplo, meningite, encefalite oulesão da medula espinhal).
Há vários modelos de doença que podem ser usados para estu-dar estas doenças in vivo. Por exemplo, modelos animais incluem, mas nãoestão limitados a:Tabela Ill
<table>table see original document page 42</column></row><table>
A doença desmielinante mais comum é a MS1 mas muitos outrosdistúrbios metabólicos e inflamatórios resultam em mielinação deficiente ouanormal. A MS é uma doença neurológica crônica, a qual aparece no inícioda idade adulta e progride para uma incapacidade significativa na maioriados casos. Há aproximadamente 350.000 casos de MS somente nos Esta-dos Unidos. Com exceção de trauma, a MS é a causa mais freqüente deincapacidade neurológica do início a meadosdaidadeaduíta.
A MS múltipla ainda está para ser determinada. A MS se carac-teriza por inflamação crônica, desmielinação e gliose (cicatrização). A des-mielinação pode resultar ou em efeitos negativos ou positivos sobre a con-dução axonal. Anormalidades de condução positivas incluem condução axo-nal retardada, bloqueio variável da condução que ocorre na presença de sé-ries de impulsos de alta - mas não baixa - freqüência ou bloqueio completoda condução. Anormalidades de condução positivas incluem produção deimpulsos ectópicos, espontaneamente ou depois de stress mecânico e"cross-taiK' anormal entre éxons desmielinados.
Foi observado que células T reativas contra proteínas mielina,quer proteína mielina básica protein (MBP) ou proteína mielina proteolipídica(PLP) medeam inflamação do sistema nervoso central na encefalomielitealérgica experimental. Também foram observados pacientes tendo níveiselevados de imunoglobulina do sistema nervoso central (Ig). É adicionalmen-te possível que alguma lesão tecidual observada na MS seja mediada porprodutos de citocinas de células T ativadas, macrófagos ou astrócitos.
Atualmente, 80% dos pacientes diagnosticados com MS vivem20 anos depois do início da doença. As terapias para tratar MS incluem (1)tratamento tendo por objetivo a modificação do curso de doença, inclusivetratamento de exacerbação aguda e dirigida para supressão de longo termoda doença; (2) tratamento dos sintomas da MS; (3) prevenção e tratamentode complicações médicas, e (4) tratamento de problemas secundários pes-soais e sociais.
O início da MS pode ser dramático ou tão brando de modo a nãofazer com o paciente procure cuidados médicos. Os sintomas mais comunsincluem fraqueza em um ou mais membros, borramento visual devido a neu-rite ótica, distúrbios sensoriais, diplopia e ataxia. O curso da doença podeser estratificado em três categorias gerais: (1) MS recidivante, (2) MS pro-gressiva crônica, e (3) MS inativa. A MS recidivante se caracteriza por ata-ques recorrentes de disfunção neurológica. Os ataques da MS geralmenteevoluem por dias a semanas e podem ser seguidos por recuperação com-pleta, parcial ou nenhumarecuperaçãOvArecuperaçãQ dos ataques geral-mente ocorre dentro de semanas a vários meses a partir do pico dos sinto-mas, embora raramente alguma recuperação possa continuar por 2 ou mais anos.
A MS progressiva crônica resulta em piora gradualmente pro-gressiva sem períodos de estabilização ou remissão. Esta forma se desen-volve em pacientes com um histórico anterior de MS recidivante, embora em20% dos pacientes, não recidivas podem ser anuladas. Recidivas agudastambém podem ocorrer durante o curso progressivo.
Uma terceira forma é MS inativa. A MS inativa se caracteriza pordéficits neurológicos fixos de magnitude variável. A maioria dos pacientescom MS inativa tem um histórico anterior de MS recidivante.
O curso da doença também é dependente da idade do paciente.Por exemplo, fatores de prognóstico favorável incluem início precoce (exclu-indo infância), um curso recidivante e pouca incapacidade residual 5 anosdepois do início. Em contraste, mau prognóstico está associado com umaidade de início tardia (isto é, 40 anos ou mais) e um curso progressivo. Estasvariáveis são interdependentes, uma vez que a MS progressiva crônica ten-de a se iniciar em uma idade posterior à da MS recidivante. A incapacidadeda MS progressiva crônica geralmente é devido à paraplegia progressiva ouquadriplegia (paralisia) nos pacientes. Em um aspecto da invenção, os paci-entes preferencialmente serão tratados quando o paciente estiver em remis-são ao invés de em um estágio recidivante da doença.
O uso de curto termo ou de hormônio adrenocorticotrópico ou decorticosteróides orais (por exemplo, prednisona oral ou metilprednisolonaintravenosa) é a única medida terapêutica específica para tratar pacientescom exacerbação aguda da MS.
As terapias mais recentes para MS incluem tratar o pacientecom interferon beta-1b, interferon beta-1a, e Copaxone® (anteriormente co-nhecido como copolímero 1). Foi demostrado que estes três fármacos redu-zem significativamente o índice de recidiva da doença. Estes fármacos sãoauto-administrados por via intramuscular ou por via subcutânea.
No entanto, nenhuma das modalidades de tratamento correntesinibe a desmielinação, quanto mais promove ou permite a remielinação es-pontânea ou reduz a paralisisa. Um aspecto da invenção contempla tratar aMS com agentes descritos aqui, neste requerimento de patente, ou sozinhosou em combinação com outras modalidades de tratamento de rotina.
Distúrbios Metabólicos Congênitos
Distúrbios metabólicos congênitos incluem PKU (PKU) e outrasaminoacidúrias, doença de Tay-Sachs, doença de Niemann-Pick, doença deGaucher, síndrome de Hurler, doença de Krabbe e outras Ieucodistrofias queimpactam a bainha em desenvolvimento conforme descrito mais completa-mente abaixo.
PKU é um erro inato do metabolismo causado por uma deficiên-cia na enzima fenilalanina hidroxilase. A perda desta enzima resulta em re-tardamento mental, lesão de órgãos, postura incomum e, em casos de PKUmaterna, pode comprometer gravemente a gravidez. Um modelo para estu-dar PKU foi descoberto em camundongos. Preferencialmente os bebês iden-tificados com PKU são mantidos em uma dieta livre de fenilalanina ou comteores reduzidos. Um aspecto da invenção seria combinar as dietas referidascom os compostos e as composições descritos aqui, neste requerimento depatente, para prevenir desmielinação e remielinar células danificadas devidoa PKU.
A doença de Tay-Sachs clássica aparece no sujeito por volta daidade de 6 meses e eventualmente resultará na morte do sujeito por volta daidade de 5 anos. A doença é devido à falta da enzima, hexoaminidase A(hex A), a qual é necessária para degradar algumas substâncias graxas nascélulas nervosas e cerebrais. As substâncias na ausência da enzima se a-cumulam e levam à destruição de células nervosas. Outra forma de deficiên-cia de enzima hex A ocorre posteriormente na vida e é referida como formasjuvenila, crônica e de início adulto de deficiência de hex A. Os sintomas sãosimilares aos sintomas que caracterizam a doença de Tay-Sachs clássica.Também há uma forma de início adulto da deficiência enzimática. Atualmen-te não há cura ou tratamento para a doença/deficiência, somente a medidapreventativa de testar ofeto/nt/teraparaa doença. Portanto, os compostose as composições descritos aqui, neste requerimento de patente, podem serúteis para melhorar ou prevenir a destruição das células.
A doença de Niemann-Pick se encaixa em três categorias: aforma infantila aguda Tipo B é uma forma não-neurológica, crônica menoscomum e Tipo C é uma forma bioquimicamente e geneticamente distinta dadoença. Em um indivíduo normal, o colesterol celular é importado para den-tro dos Iisossomas para processamento, depois do qual é liberado. Foi de-mostrado que as células tiradas de sujeitos com Niemann-Pick são defeituo-sas para liberar colesterol dos lisossomas. Isto leva a um excessivo acúmulode colesterol dentro dos lisossomas, causando erros de processamento. Foivisto que NPC1 tem regiões sensíveis a esterol conhecidas similares àque-las em outras proteínas, o que sugere que tem um papel na regulação dotráfego do colesterol. Não foram identificadas terapias bem-sucedidas paraas formas dos Tipos A e C de Neumann-Pick. Para o Tipo C, recomenda-seaos pacientes que sigam uma dieta de baixo nível de colesterol. Portanto, oscompostos e as composições descritos aqui, neste requerimento de patente,podem ser úteis para melhorar ou prevenir a destruição das células.A doença de Gaucher é uma doença hereditária causada poruma mutação genética. Normalmente, este gene é responsável por uma en-zima denominada glicocerebrosidase que o corpo necessita para decompora gordura, glicocerebrosídeo. Em pacientes com doença de Gaucher, o cor-po não é capaz de produzir adequadamente esta enzima e a gordura nãopode ser decomposta. Como a doença de Tay-Sachs, a doença de Gaucheré consideravelmente mais comum nos descendentes de pessoas judias daEuropa Oriental (Ashkenazi), embora indivíduos de qualquer grupo étnicopossam ser afetados. Entre a população judia Ashkenazi, a doença de Gau-cher é o distúrbio genético mais comum, com uma incidência de aproxima-damente 1 em 450 pessoas. No público em geral, a doença de Gaucher afe-ta aproximadamente 1 em 100.000 pessoas.
Em 1991, a terapia de reposição enzimática se tornou disponívelcomo o primeiro tratamento eficaz para a doença de Gaucher. O tratamentoconsiste em ama forma modificada daenzimaglieoeerebrosidaseadminis-trada por via intravenosa. Contempla-se que as composições e os compos-tos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados sozi-nhos ou mais preferencialmente em combinação com a administração deglicocerebrosidase para tratar a doença em um sujeito afetado.
A síndrome de Hurler, também conhecida como mucopolissaca-ridose tipo I, é uma classe de doenças coincidentes. Estas doenças genéti-cas compartilham em comum a acumulação celular de mucopolissacarídeosnos fibroblastos. As doenças são geneticamente diferenciáveis. O transplan-te de fibroblastos e medula óssea não parece ser útila, portanto são neces-sários compostos e as composições úteis para melhorar a gravidade e aprogressão da doença. Os compostos e as composições descritos aqui, nes-te requerimento de patente, podem ser administrados a um sujeito para me-lhorar a progressão e/ou gravidade da doença.
A doença de Krabbe (também conhecida como Ieucodistrofia decélulas globóides) é uma condição autossômica recessiva resultante da defi-ciência de galactosilceramidase (ou galactocerebrosidase), uma enzima Ii-sossômica que cataboliza um componente lipídico importante da mielina. Aincidência na França é estimada em 1:150.000 nascimentos. A doença levaà desmielinação do sistema nervoso central e periférico. O início geralmenteocorre durante o primeiro ano de vida e a condição é rapidamente progressi-va, mas também foram reportadas formas de início juvenila, adolescente ouadulto, com um índice de progressão mais variável. O diagnóstico é estabe-lecido a partir de ensaio enzimático (deficiência de galactosilceramidase). Hávários modelos animais naturais (camundongo, cão, macaco). A doença deKrabbe1 como todas as leucodistrofias, não tem curas ou tratamentos efica-zes conhecidos. Uma modalidade da invenção é usar as composições e oscompostos descritos aqui, neste requerimento de patente, para tratar ou me-lhorar a doença de Krabbe e outras leucodistrofias.
As leucodistrofias são um grupo de distúrbios progressivos de-terminados geneticamente que afetam o cérebro, a medula espinhal e osnervos periféricos. Incluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropa-tia (AMN)y Sindrome de Aicardi-Goutiers. doença de Alexander, CACH (istoé, ataxia com hipomielinação do sistema nervoso central na infância ou do-ença da substância branca evanescente), CADASIL (isto é, arteriopatia ce-rebral autossômica dominante com enfartes subcorticais e Ieucoencefalopa-tia), doença de Canavan (degeneração esponjosa), Xantomatose Cerebro-tendinosa (CTX), doença de Krabbe (discutida acima), Ieucodistrofia meta-cromática (MLD), adrenoleucodistrofia neonatal, síndrome da ovarioleucodis-trofia, doença de Pelizaeus-Merzbacher (paraglegia espástica ligada ao X),doença de Refsum, síndrome de van der Knaap (leucodistrofia vacuolizantecom cistos subcorticais) e síndrome de Zellweger. Nenhuma das doençastem tratamentos eficazes quanto mais cura. Conseqüentemente, são neces-sários meios para tratar ou melhorar os sintomas da doença, tais como u-sando as composições e os compostos descritos aqui, neste requerimentode patente.
Neuropatias com Mielinação Anormal
Existe uma variedade de polineuropatias imunes crônicas asquais resultam em desmielinação no paciente. A idade de início para as con-dições varia por condição. Existem tratamentos de rotina para estas doençase podem ser combinados com as composições e os compostos descritosaqui, neste requerimento de patente. Alternativamente, as composições e oscompostos descritos podem ser usados sozinhos. As terapias padrão exis-tentes incluem as seguintes:
Tabela IV
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Desmielinação Induzida por Fármacos e Radiação
Alguns fármacos e radiação podem induzir desmielinação emindivíduos. Fármacos que são responsáveis por desmielinação incluem, masnão estão limitados a, cloroquina, FK506, perhexilina, procainamida, e zi-meldina.
A radiação também pode induzir desmielinação. Acredita-se que a toxicidadedo sistema nervoso central (SNC) devido à radiação seja causada por (1)lesão de estruturas de vasos, (2) eliminação de oligodendrócito-2 astrócitoprogenitores e oligodendrócitos maturos, (3) eliminação de populações decélulas-tronco neurais no hipocampo, cerebelo e cortex, e alterações gene-ralizadas da expressão de citocinas. A maiora das lesões por radiação resul-ta de radioterapias administradas durante o tratamento de alguns cânceres.
Vide, para revisão, Belka et al., 2001 Br. J. Câncer 85: 1233-9. No entanto, aexposição à radiação também pode ser um problema para os astronautas(Hopewell, 1994 Adv. Space Res. 14: 433-42) bem como no caso de exposi-ção a substâncias radioativas.
Pacientes que receberam fármacos ou foram expostos aciden-talmente ou intencionalmente a radiação podem experimentar um benefíciopela administração de um dos compostos ou composições descritos aqui,neste requerimento de patente, para prevenir desmielinação ou para promo-ver remielinação.
Condições Envolvendo Desmielinação
Síndromes/doenças hereditárias adicionais que resultam emdesmielinação incluem síndrome de Cockayne, hipomielinação congênita,doença de Farber, Ieucodistrofia metacromática, doença de Peliszaeus-Merzbacher, Refsum, condições relacionadas com príons e doença de Salla.A síndrome de Cockayne (CS) é um distúrbio hereditário raro no qual aspessoas são sensíveis à luz do sol, têm baixa estatura e têm o aspecto deenveíhecimentcT prematuroT Na forma clássica da síndrome de Cockayne(tipo I), os sintomas são progressivos e tipicamente se tornam aparentes de-pois da idade de um ano. Uma forma congênita ou de início precoce de sín-drome de Cockayne (Tipo II) é aparente no nascimento. Interessantemente,diferentemente de outras doenças de reparação de DNA1 a síndrome deCockayne não está ligada ao câncer. A CS é um distúrbio de múltiplos sis-temas que causa tanto profunda falência de crescimento do soma e cerebrale progressiva caquexia, degeneração retinal, coclear, e neurológica, comuma Ieucodistrofia e neuropatia desmielinante sem um aumento no câncer.Depois de exposição a UV (por exemplo, luz solar), indivíduos com síndromede Cockayne não podem mais realizar reparação acoplada à transcrição. Atéo momento, foram identificados dois genes defeituosos na síndrome de Coc-kayne, CSA e CSB. O gene CSA é encontrado no cromossoma 5. Ambos osgenes codificam para proteínas que interagem com componentes do meca-nismo transcricional e com proteínas de reparação de DNA.
Até o momento, não foram identificadas curas ou tratamentos e-ficazes para pacientes com esta doença. Portanto, um aspecto da invençãoé o tratamento desta doença com os compostos e as composições descritosaqui, neste requerimento de patente.
A hipomielinação congênita tem vários nomes inclusive neuropa-tia desmielinante congênita, polineuropatia hipomielinante congênita, poli-neuropatia por hipomielinação congênita (Onion Bulb), neuropatia por hipo-mielinação congênita, neuropatia congênita causada por hipomielinação,neuropatia por hipomielinação e CHN. As neuropatias periféricas hereditá-rias, entre os distúrbios genéticos mais comuns em seres humanos, são umgrupo de distúrbios complexos, clinicamente e geneticamente heterogêneosque produzem progressiva deterioração dos nervos periféricos. Hipomielina-ção congênita é um de um grupo de distúrbios. Este grupo inclui neuropatiahereditária com risco de paralisias de pressão, doença de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Dejerine-Sottas, e neuropatia hipomielinante congênita.Não há curas ou tratamentos eficazes conhecidos para qualquer um destesdistúrbios.
A doença de Farber tem vários nomes inclüsive: lipogranuloma-tose de Farber, deficiência de ceremidase, deficiência de ceremidase ácida,deficiência de AC, deficiência de N-Iaurilesfingosina desacilase, e N-acilesfingosina amidohidrolase. Conforme alguns nomes revelam, a doençaocorre devido a uma deficiência de ceremidase ácida (também conhecidacomo N-acilesfingosina amidohidrolase, ASAH). A falta da enzima resulta emum acúmulo de mucopolissacarídeo ácido não sulfonado nos neurônios ecélulas gliais. Pacientes com a doença geralmente morrem antes da idadede 2 anos.
Leucodistrofia metacromática (MLD) é um distúrbio genéticocausado por uma deficiência da enzima arilsulfatase A. É um de um grupode distúrbios genéticos denominados as Ieucodistrofias que afetam o cres-cimento da bainha de mielina. Há três formas de Ieucodistrofia metacromáti-ca: infantila tardia, juvenila, e adulta. Na forma infantila tardia, a qual é amais comum, o início dos sintomas começa entre as idades de 6 meses e 2anos. A criança geralmente é normal no nascimento, mas eventualmenteperde habilidades adquiridas previamente. Os sintomas incluem hipotonia(baixo tono muscular), anormalidades da fala, perda das habilidades men-tais, cegueira, rigidez (isto é, retesamento muscular descontrolado), convul-sões, deglutição prejudicada, paralisia, e demência. Os sintomas da formajuvenila se iniciam entre as idades de 4 e 14 anos, e incluem redução dodesempenho escolar, deterioração mental, ataxia, ataques, e demência. Naforma adulta, os sintomas, os quais se iniciam depois dos 16 anos, podemincluir redução da concentração, depressão, distúrbios psiquiátricos, ataxia,tremor, e demência. Podem ocorrer ataques na forma adulta, mas são me-nos comuns do que nas outras formas. Em todas as três formas a deteriora-ção mental é geralmente o primeiro sinal.
Doença de Peliszaeus-Merzbacher (também conhecida comoIeucodistrofia sudanofílica perinatal) é um distúrbio genético ligado ao X quecausa uma anormalidade de uma proteína proteolipídica. A anormalidaderesulta em morte de uma criança tipicamente antes da idade de um ano. Nãohá tratamentos ou curas conhecidos para a doença.
Doença-de Refsum (também referida como deficiência dã õxida-se do ácido fitânico, heredopatia atáctica polineuritiforme ou motor hereditá-rio e neuropatia sensorial IV, HMSN IV) é causada por mutações no gene, oqual codifica a fitanoila-CoA hidroxilase (PAHX ou PHYH). As pricipais ca-racterísticas clínicas são retinite pigmentosa, polineuropatia crônica e sinaiscerebelares. O ácido fitânico, um ácido graxo de cadeia ramificada incomum(ácido 3,7,11,15-tetrametila-hexadecanóico) se acumula nos tecidos e flui-dos corporais dos pacientes com a doença e é incapaz de ser metabolizadodevido à falta de PAHX. A plasmaferese realizada uma vez ou duas vezesao mês de modo eficaz remove o ácido do corpo e permite a liberalização derestrições dietéticas limitando a captação do ácido fitânico.
Condições relacionadas com príon incluem doença de Gerst-mann-StraussIer (GSD), doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), insõnia fatalfamiliar e isoformas aberrantes da proteína príon podem agir como agentesinfecciosos nestes distúrbios bem como em kuru e em scrapie (uma doençaencontrada em ovelhas). O termo príon deriva de "agente infeccioso protéi-co" (Prusiner, Science 216: 136-44, 1982). Há uma clivagem proteolíticá daproteína relacionada com príon (PRP) a qual resulta em uma peptídeo ami-loidogênico que polimerisa em fibrilas insolúveis.
Doença de Salla e outros tipos de sialurias são doenças envol-vendo problemas com o armazenamento do ácido siálico. São distúrbiosneurodegenerativos autossômicos recessivos que podem se apresentar co-mo uma forma infantila severa (isto é, ISSD) ou como uma forma adulta len-tamente progressiva que é prevalente na Finlândia (isto é, doença de Salla).
Os principais sintomas são hipotonia, ataxia cerebelar e retardamento men-tal. Estas condições e doenças também são contempladas para tratamentospaliativos ou de melhora.
Outras condições que resultam em desmielinação incluem ence-falite pós-infecciosa (também conhecida como encefalomielite aguda disse-minada, ADEM), meningite e lesões da medula espinhal. As composições eos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, também sãocontemplados para uso no tratamento destas outras condições desmielinantes.
Preparação de Compostos
Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir dematérias-primas prontamente disponíveis usando os seguintes métodos eprocedimentos gerais. Será reconhecido que onde são dadas condições deprocesso típicas ou preferenciais (isto é, temperaturas de reação, tempos,proporções molares de reagentes, solventes, pressões, e etc.), também po-dem ser usadas outras condições de processo a menos que determinado demodo diverso. As condições de reação ótimas podem variar com os reagen-tes ou solvente em particular usados, mas as referidas condições podem serdeterminadas por uma pessoa versada na técnica por meio de procedimen-tos de otimização de rotina.
Adicionalmente, conforme será evidente para os versados natécnica, grupos protetores convencionais podem ser necessários para evitarque alguns grupos funcionais sofram reações indesejadas. Grupos proteto-res adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequa-das para proteger e desproteger grupos funcionais particulares são de co-nhecimento geral na técnica. Por exemplo, numerosos grupos protetores sãodescritos em Τ. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syn-thesis, Segunda Edição, Wiley, New York, 1991, e referências citadas namesma.
Além disso, os compostos desta invenção tipicamente conterãoum ou mais centros quirais. Por conseguinte, caso desejado, os referidoscompostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros,isto é, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturasenriquecidas de estereoisômeros. Todos os estereoisômeros referidos (emisturas enriquecidas) são incluídos dentro do âmbito desta invenção, amenos que indicado de modo diverso. Estereoisômeros puros (ou misturasenriquecidas) podem ser preparados usando, por exemplo, matérias-primasoticamente ativas ou reagentes estereosseletivos de conhecimento geral natécnica. Alternativamente, misturas racêmicas dos referidos compostos po-dem ser separadas usando, por exemplo, cromatografia de coluna quiral,agentes de resolução quiral e similares.
Compostos de fórmula I podem ser preparados usando proce-dimentos sintéticos conhecidos. Sínteses típicas de compostos dentro dainvenção são apresentadas abaixo.
Compostos de fórmula Il podem ser preparados primeiro aco-plando uma 4-aminofenilalanina protegida com 2-cloro-3-nitropiridina segui-da por redução do composto nitro acoplado resultante. Ciclização da diami-nopiridina resultante com 1,1'-Carbonildiimidazol (CDI) seguida por alquila-ção da imídazalona resultante proporciona compostos de fórmula Il conformeexemplificado no Esquema 1 abaixo:<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema 1
Os produtos resultantes podem ser recuperados por métodosconvencionais, tais como cromatografia, filtração, evaporação, cristalização,e similares ou, alternativamente, usadas sem purificação e/ou isolamento.Compostos de fórmula Ill podem ser preparados utilizando o produto de a-minoimidazalona do Esquema 1 o qual pode ser em seguida acoplado a áci-dos tiazolidinacarboxílicos substituídos produzindo compostos de fórmula Illconforme exemplificado no Esquema 2 abaixo:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema 2Adicionalmente, um substituinte de nitrogênio da imidazolona,R61 pode ser introduzido antes de ou depois da seqüência de acoplamentoempregando reações de alquilação de rotina com reagentes de alquilação derotina tais como iodeto de metila ou bromoacetato de metila ou empregandoum procedimento de acoplamento apropriado. Os produtos resultantes po-dem ser recuperados por métodos convencionais, tais como cromatografia,filtração, evaporação, cristalização, e similares ou, alternativamente, usadossem purificação e/ou isolamento.
Compostos de fórmula IV, não-substituídos na posição 2 da pi-rimidina, podem ser preparados acoplando um derivado de fenilalanina subs-tituída com imidazalona a uma 4-cloro-5-aminopirimidina N,N-dissubstituídaderivada de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina e na elaboração posterior do pro-duto acoplado, produz compostos de fórmula IV conforme exemplificado noEsquema 3:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Esquema 3
4,6-dicloro-5-aminopirimidina é convertida para uma 4-aminopirimidina mecapto- substituída seguida por dessulfurização por Níquelde Raney. A introdução de um grupo alquila por um processo de aminaçãoredutiva seguido por acilação com um cloreto ácido (ou alternativamente sul-fonilação com um sulfonila cloreto) dá uma cloropirimidina N1N-dissubstituída. Acoplamento com um derivado de fenilalanina seguido porhidrólise do éster proporciona o produto.
Adicionalmente, um substituinte de nitrogênio da imidazolona,R6, pode ser introduzido durante a seqüência da reação, caso desejado,empregando reações de alquilação de rotina com reagentes de alquilação derotina tais como iodeto de metila ou bromoacetato de metila ou empregandoálcoois utilizando um procedimento de acoplamento apropriado.
Alternativamente, compostos de fórmula IV, substituídos na posição 2 dapirimidina, são preparados conforme mostrado no Esquema 4 abaixo:
<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
Esquema 4
2,4-dicloro-5-nitropirimidina é primeiro acoplada a um derivadode nitrofenilalanina e o produto é deixado para reagir com uma dialquilamina,ou diretamente ou utilizando condições de acoplamento catalisado por palá-dio "de Buchwald". O produto resultante é em seguida hidrogenado produ-zindo um derivado de aminofenilalanina. Este é acoplado a 2-cloro-3-nitropiridina seguida por redução do grupo nitro. Ciclização com CDI seguidapor alquilação com iodeto de metila ou outro agente de alquilação dá a imi-dazolona. Redução do grupo nitro da pirimidina seguida pela introdução dogrupo N-isopropila através de amination redutiva seguida por sulfonilaçãocom um sulfonila cloreto (ou alternativamente acilação com um cloreto ácido)dá o éster. Hidrólise com ácido fórmico proporciona o produto.
Os produtos resultantes podem ser recuperados por métodosconvencionais, tais como cromatografia, filtração, evaporação, cristalização,e similares ou, alternativamente, usados sem purificação e/ou isolamento.
Alternativamente, compostos de fórmula IV, substituídos na po-sição 2 da pirimidina, são preparados conforme mostrado no Esquema 5 abaixo:(Ν. do T.: Fazer a substituição seguinte no Esquema 5 abaixo: "ethyl forma-te" por " formiato etila "KOt-butoxide" por "KOt-butóxido", "diethylguanidi-ne" por "dietilguanidina" e "formic acid" por "ácido fórmico".)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Formiato de etila é transformado em uma 4-hidroxipirimidinasubstituída a qual é em seguida convertida para um triflato. Este é acopladoa um derivado de nitrofenilalanina e o produto nitro resultante é reduzido pa-ra o derivado de aminofenilalanina. Este é acoplado a 2-cloro-3-nitropiridinaseguida por redução do grupo nitro. Ciclização com CDI seguida por alquila-ção com iodeto de metila ou outro agente de alquilação dá a imidazolona.Hidrólise com ácido fórmico proporciona o produto.
Os produtos resultante podem ser recuperados por métodosconvencionais, tais como cromatografia, filtração, evaporação, cristalização,e similares ou, alternativamente, usados sem purificação e/ou isolamento.
Compostos de fórmula I preparados conforme descrito acimasão mostrado na TABELA I, na Tabela Il e na Tabela Ill abaixo:
TABELA 1
Compostos preparados de acordo com o Esquema 1
<formula>formula see original document page 61</formula>
Compostos preparados de acordo com o Esquema 2<table>table see original document page 62</column></row><table>
Os exemplos sintéticos e biológicos seguintes são oferecidospara ilustrar esta invenção e não devem ser considerados de modo algumcomo Iimitantes do âmbito desta invenção. A menos que determinado demodo diverso, todas as temperaturas são em graus Celsius.
EXEMPLOS
Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações têm os seguin-tes significados. Se uma abreviação não for definida, tem seu significadoaceito de modo geral.acetonitrila
amplo singleto
N-terc-butoxilcarbonila
hexaf Iuorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-
tris(dimetilamino) fosfônio
carbobenzilóxi
diclorometano
dubleto
dubleto de dubletos
1,3-diciclohexilcarbodiimida
4-A/,/V-dimetilaminopiridina
cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-
etilcarbodiimida
trietilamina
A/-(9-fluorenilmetoxicarbonil)succinimida
gramas
hora
água
hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol
Cromatografia líquida de alta performance (ou
pressão)
quilograma
carbonato de potássio
quilodálton
litro
multipleto
metanol
Molar
miligrama
minuto
mililitro
milímetromM = milimolar
mmol = milimol
N = normal
NaHCO3 = bicarbonato de sódio
nM = nanomolar
q = quarteto
s = singleto
sat. = saturado
t = tripleto
t-BuOH = terc-butanol
TFA = ácido trifluoroacético
TLC ou tlc = cromatografia de camada fina
Ts = tosila
TsCI = tosila cloreto
TsOH =- tosilatO
μΙ_ = microlitro
pg = micrograma
pm = mícron ou micrômetro
O Esquema 5 resume seqüências de reação que ilustram méto-dos que podem ser usados para preparar os compostos desta invenção. Es-quema 5 também ilustra a relação de intermediários comuns com os produ-tos mostrados nas tabelas 1 a 3. Os métodos resumidos nos Esquemas 1 aacima e o Esquema 6 abaixo são gerais e ilustrativos e a invenção não élimitada ao uso destes métodos e seqüências de reação exatas.<formula>formula see original document page 65</formula>
Esquema 6
Os Exemplos seguintes descrevem métodos para preparar oscompostos mostrados nos Esquemas 1 a 5 acima.
Exemplo 1
Hidróxido de sódio (10 g, 0,25 m) é dissolvido em água (300 ml).
A esta solução 4-nitrofenilalanina (50,3 g, 0,22 m) é adicionada e agitada atécompleta dissolução. À solução resultante o carbonato de sódio (28,8 g, 0,26m) é adicionado e a suspensão agitada é resfriada em um banho de gelo até+8°C. Cloroformiato de benzila (44,7 g, 0,26 m) é adicionado gota a gotacom vigorosa agitação, mantendo a temperatura interna dentro do alcancede +6° a +9°C. A mistura é agitada a +6°C por 1 hora adicional, transferidapara o funila separatório e lavada com éter (2 χ 150 ml). A fase aquosa écolocada em um grande frasco de Erlenmeyer (2L) e é cuidadosamente aci-dificada com HCI aq. dila. até pH = 2 e extraída com acetato de etila (4 χ 500ml). Os extratos combinados são lavados com água e secados com MgS04.
A solução é filtrada e filtrado é evaporado, o resíduo é dissolvido em acetatode etila (150 ml) e diluído com hexano (500 ml). O material cristalino é filtra-do e enxaguado com solvente frio, secado ao ar para dar Cbz-4-nitrofenilalanina, 75 g (99,5% de rendimento). 1H-RMN, DMSO-d6, (δ): 12,85(bs, 1H), 8,12 (d, 2H, J = 9Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9Hz), 7,30 (m, 5H), 4,95 (s,2H), 4,28 (m, 1H), 3,32 (bs, 1H), 3,10 (m, 2H),I3C-RMN (δ): 173,1, 156,3,146,6, 137,3, 130,8, 128,5, 128,0, 127,8, 123,5, 65,6, 55,1, 36,6. MS (m/z):367,1 [M+23].
A Cbz-4-nitrofenilalanina (75 g, 0,22 m) é dissolvida em dioxana(300 ml). A solução agitada resultante é resfriada em banho de gelo seco até20°G (interna). O isobütilenQ-liquefeito (Gerca de 290 ml) é adicionado, se-guido por ácido sulfúrico conc. (35 ml) adicionado em três porções iguais,separadas por 30 minutos. A adição de ácido é um processo muito exotérmi-co, acompanhado por grau substancial de polimerização. É essencial nesteestágio agitação mecânica eficiente. A mistura resultante é agitada por 20horas, deixando aquecer até a temperatura ambiente e então é cuidadosa-mente vertida em solução aq. sat. de carbonato de sódio (2L) e diluída comacetato de etila (600 ml). A camada orgânica é separada e a camada aquosaé extraída com acetato de etila (2 χ 200 ml). Os extratos combinados sãolavados com água e secados com sulfato de sódio. A solução é filtrada eevaporada até a secagem. O resíduo é absorvido em mistura de acetato deetila/hexano (500 ml; a 1:1) e filtrado através de rolha de sílica-gel (cerca de5,08 X 5,08 cm (2x2 polegadas). A sílica é enxaguada com uma quantidadeadicional do mesmo solvente (total de 2 L) e os filtrados são evaporados pa-ra dar 4-nitrofenilalanina totalmente protegida como um óleo viscoso, 73 g(83% depois de duas etapas). 1H-RMN, CDCI3, (δ): 8,12 (d, 2H, J = 8,4Hz),7,36 (m, 7H), 5,35 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 1,43 (s,9H). 13C-RMN, CDCI3, (δ): 169,7, 155,3, 146,9, 143,9, 136,0, 130,2, 128,4,128,2, 128,0, 123,3, 82,9, 66,9, 54,7, 38,2, 31,4, 27,8, 13,9. MS (m/z): 423,1[M+23].
4-Nitrofenilalanina protegida (73 g, 0,18 m) é dissolvida em eta-nol (500 ml) e catalisador de óxido de platina (1,5 g) é adicionado. A soluçãoresultante é vigorosamente agitada em atmosfera de hidrogênio 344739,5-413687,4 Pa (50-60 psi) em temperatura ambiente até ter cessado a adsor-ção de hidrogênio adicional (3 horas). O catalisador é filtrado e o filtrado éevaporado até a secagem, o resíduo é absorvido em acetato de etila (200ml) e filtrado através de rolha de sílica-gel 5,08 X 5,08 cm (2x2 polegadas)usando mistura de acetato de etila-hexano (3:2, 2 L) para enxaguar a sílica.O filtrado é concentrado até cerca de 200 ml e hexano (500 ml) é adiciona-do. O produto cristalino é filtrado, enxaguado com solvente frio e secado aoar. Rendimento - 56 g, 84%. 1H-RMN, CDCI3, (δ): 7,30 (bs, 5H), 6,92 (d, 2H,J = 8,1 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,21 (m, 1H), 5,10 (d, 2H, J = 2,1 Hz),4T46 (m, 1H)T-3,59 (bsr-2H), 2,97-(s, 2H, J = 5,4Hz),1,42 (s,-9H). 13C-RMN1CDCI3, (δ): 170,6, 145,1, 136,3, 130,2, 128,3, 127,9, 125,6, 115,0, 81,9, 66,6,55,2, 37,4, 27,8 MS (m/z): 393,1 [M+23].
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 67</formula>
O produto do Exemplo 1, 4-aminofenilalanina, (20 g, 0,054 m) foidissolvido em etanol (200 ml) e tratado com base de Hunig (21 g, 0,162 m, 3eq) e 2-cloro-3-nitropiridina (10,3 g, 0,65 m, 1,2 eq). A solução resultante foiagitada sob atmosfera de nitrogênio e aquecida até o refluxo por 24 horas.Análise por LC indicou a presença de pequena quantidade de amina nãoreagida. A pequena quantidade adicional de cloronitropiridina (1,1 g, 0,13 eq)foi adicionada e o refluxo continuou por outras 24 horas. A mistura da reaçãofoi resfriada e evaporada até a secagem. O resíduo foi dissolvido em acetatode etila (600 ml) é a solução obtida foi lavada com água (1 χ 200 ml), ácidocítrico aq. dila. (0,2 N, 2 χ 200 ml), salmoura (1 χ 200 ml) e secada com sul-fato de sódio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado é evaporado para dar 37g de óleo vermelho forte, contendo o produto esperado contaminado comexcesso de cloronitropiridina. O produto impuro foi purificado por cromato-grafia por cintilação (sistema Biotage 75L) elutriando com mistura de acetatode etila : hexano (3:17). As frações contendo produto puro foram combina-das e evaporadas para dar óleo viscoso vermelho forte, 26 g (99%). 1H-RMN, CDCI3, (δ): 10,10 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,57 (d, 2H, J = 9Hz), 7,35 (bs,5H), 7,19 (d, 2H, J = 9Hz), 6,84 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,13 (d, 2H, J = 3Hz),4,57 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). 13C-RMN, CDCI3, (δ): 170,4, 155,5,155.1, 150,0, 136,7, 136,3, 135,4, 132,4, 129,9, 128,5, 128,3, 128,0, 127,9,122.2, 113,7, 82,2, 66,7, 55,1, 37,7, 27,8, 20,9. MS (m/z): 493,1 [M+1], 515,1[M+23].
O composto nitro vermelho (26 g, 0,054 m) foi dissolvido emTHF (350 ml) e catalisador de óxido de platina (1,35 g) foi adicionado. A mis-tura resultante foi vigorosamente agitada sob atmosfera de hidrogênio (50-60psi) até ter cessado a adsorção de hidrogênio (2 horas). O catalisador foifiltrado e o filtrado é evaporado até a secagem. O resíduo foi dissolvido emacetato de etila (100 ml) e diluído com hexano (50 ml) até o início da cristali-zação. A mistura foi adicionalmente diluída com mistura de acetato de eti-la/hexano (1:1) (300 ml) e foi deixada em repouso dentro de refrigerador por3 horas. Sólidos cristalinos foram filtrados, enxaguados com solvente frio esecados ao ar para dar o produto, 23 g, 94%. 1H-RMN, CDCI3, (δ): 7,81 (dd,1H, J1=1,5Hz, J2=4,8Hz), 7,33 (bs, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,03 (d, 2H,J = 8,4Hz), 6,96 (dd, 1H, J1=1,5Hz, J2=7,5Hz), 6,75 (dd, 1H, J1=5,0Hz,J2=7,7Hz), 6,22 (s, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,09 (bs, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,41 (bs,2H), 3,02 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 13C-RMN, CDCI3, (δ): 170,6, 155,6, 145,5,140,21, 138,8, 136,3, 130,8, 129,9, 128,5, 128,3, 127,9, 123,4, 118,2, 117,0,82,0, 66,6, 55,2, 37,4, 27,9. MS (m/z): 407,1 [M-56], 463,1 [M+1], 485,1 [M+23].
A aminopiridina (19 g, 0,041 m) foi suspensa em diclorometano(200 ml) e CDI (12 g, 0,074 m, 1,8 eq) foi adicionado. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura da reação foi Ia-vada com bicarbonaío aq. sat. (2 χ 100 ml), salmoura (1 χ 100 ml) e secadacom sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado é evaporado atéa secagem. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (quente, 300 ml) eajustado para cristalizar. O produto cristalino foi filtrado, enxaguado comacetato de etila frio e secado ao ar para dar 19,9 g, 81% da imidazolona. 1H-RMN, CDCI3, (δ): 10,63 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 3Hz), 7,66 (d, 2H, J = 9Hz),7,32 (m, 8H), 7,05 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,17 (m,2H), 1,45 (s, 9H). 13C-RMN, CDCI3, (δ): 170,4, 155,6, 154,3, 143,8, 141,0,136,2, 135,8, 131,8, 130,2, 128,3, 128,0, 125,9, 122,2, 118,3, 116,0, 82,4,66,8, 55,0, 37,7, 27,8. MS (m/z): 433,1 [M-56], 489,2 [M+1], 511,2 [M+23].
Exemplo 3
A uma solução do produto do Exemplo 2 (4,0 g, 8,19 mmol) emDMF (40 ml) carbonato de potássio moído (1,58 g, 11,47 mmols) foi adicio-nado seguido pela adição de bromoacetato de metila (1,0 ml, 11,47 mmols).
A mistura da reação foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente deum dia para o outro. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resí-duo foi absorvido em acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi lavadacom H2O, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo.
O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100% de acetatode etil) para produzir 4,5 g (100%) do composto do título como uma espumabranca. Rf = 0,42 (5% MeOH/CH2CI2). MS m/z=561, (M+H)+. 1H RMN (CD-Cl3) δ 8,10-8,08 (d, 1 Η), δ 7,67-7,65 (d, 2H), δ 7,37-7,30 (m, 7H), δ 7,20-7,17(m, 1H), 0 7,10-7,05 (m, 1H), δ 5,30-5,27 (d, 1H), δ 5,11 (s, 2H), 0 4,58-4,55(q, 1H), δ 3,81 (s, 3H), δ 3,16-3,14 (d, 2H), δ 1,42 (s, 9H).Exemplo 4
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução do produto do Exemplo 3 (2,25 g, 4,01 mmols) emMeOH (20 ml) com catalisador de Pd/C Degussa (113 mg) foi colocada sobH2 (55 psi) de um dia para o outro. A mistura da reação foi filtrada através deCelite e concentrada a vácuo para produzir 1,65 g (97%) do composto dotítulo como um óleo marrom. R, = 0,32 (5% de MeOH/CH2CI2). MS m/z=449,(M+Na)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,11-8,09 (d, 1H), δ 7,68-7,65 (d, 2H), δ 7,41-7,38 (d, 2H), δ 7,20-7,17 (m, 1H), δ 7,10-7,06 (m, 1H), δ 4,73 (s, 2H), δ 3,81(s, 3H), δ 3,67-3,62 (m, 1Η),δ3,16-3,09 (m,1H), δ 2,91-2,84 (m, 1H), δ 1,46(s, 9H).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 70</formula>
(Ν. do T.: Conferir abaixo as medidas grafadas em vermelho "1,19 m" e "3,8 m".)
Ácido piridina-3-sulfônico (125 g, 0,78 m) foi colocado dentro deum frasco de 1 Litro de 3 gargalos equipado com stirrer mecânico, conden-sador de refluxo, termômetro e entrada de nitrogênio. Em seguida, o penta-cloreto de fósforo (250 g, 1,19 m, 1,5 eq) foi adicionado, seguido imediata-mente pelo oxicloreto de fósforo (330 ml, 3,8 m, 4,5 eq). O conteúdo do fras-co foi inicialmente agitado em temperatura ambiente por 30 min, em seguidatrazido lentamente para suave refluxo (temp. interna de aprox. 110°C) duran-te a hora seguinte, mantido nesta temperatura por aprox. 3,5 horas e emseguida deixado durante as próximas 12 horas para esfriar de volta até atemperatura ambiente. Foi observada evolução de gás durante este tempo.
Os voláteis foram extraídos sob pressão reduzida (a 12 mmHg/40°C) e oresíduo semi-sólido amarelo foi diluído com DCM (1 L). A pasta semifluida foivertida lentamente no bicarbonato aq. sat. gelado agitado, mantendo pH = 7.Foi observada evolução de gás. A camada orgânica foi separada e a cama-da aquosa foi retroextraída com DCM. Os extratos combinados foram lava-dos com bicarbonato aq. sat. frio, salmoura e secados com sulfato de mag-nésio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado é evaporado, deixando cloretode piridina-3-sulfonila como um líquido oleoso amarelo-claro, 123 g (93%puro; 88% da teoria). 1H-RMN, CDCI3, (δ): 9,26 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,34(m, 1H), 7,62 (m, 1H). 13C-RMN, CDCI3, (δ): 155,3, 147,4, 140,9, 134,6,124,2. MS (m/z): 178,0 [M+1],
L-penicilamina (150 g, 1,0 m) foi dissolvida com agitação em á-gua Dl (1500 ml), resfriada em banho de gelo até +8°C e tratada com forma-Iina (150 ml, 37% aq.). A mistura da reação foi agitada a +8°C por 2 horas,em seguida o banho refrigerante foi removido e a agitação continuou por 12horas. A solução transparente foi concentrada sob pressão reduzida (14mmHg/50o) deixando resíduo branco. Os sólidos foram ressuspensos, emseguida dissolvidos em MeOH quente (2500 ml) e deixados em repouso emtemperatura ambiente por 12 horas. O precipitado leve branco foi filtrado eenxaguado com metanol frio. O filtrado foi concentrado e deixado para crista-lizar novamente. O precipitado coletado foi combinado com a primeira colhei-ta e secado em forno a vácuo por 24 horas a 55°C a 45 mmHg. O rendimen-to de ácido (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico foi 138 g (>99% puro; 86%da teoria). 1H-RMN, DMSO-d6, (δ): 4,25 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,33 (s, 1H),1,57 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). 13C-RMN, DMSO-d6, (δ): 170,8, 74,4, 57,6, 51,8,28,9, 27,9. MS (m/z): 162,3 [M+1].
Em um reator de 4 L equipado com stirrer mecânico e termôme-tro, uma solução tampão foi preparada a partir de fosfato de potássio mono-básico (43 g, 0,31 m) e fosfato de potássio dibásico (188,7 g, 1,08 m) emágua Dl (2 L). O ácido (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxílico (107 g, 0,675m) foi adicionado e agitado até completa dissolução. A solução foi resfriadaem um banho de gelo até +8°C. Uma solução preparada separadamente decloreto de piridina-3-sulfonila (124 g, 0,695 m) em DCM (125 ml) foi adicio-nada gota a gota ao reator com vigorosa agitação durante a 1 hora. O pH damistura da reação foi monitorado e depois de 4 horas, viu-se que era pH = 5e ajustado para pH = 6 por adição de bicarbonato de sólido. A mistura foideixada para aquecer até a temperatura ambiente durante 18 horas, o pH foiajustado para 2 com ácido sulfúrico aq. dila., agitado por 1 hora e sólidosamarelos precipitados foram filtrados, enxaguados com água até neutros. Atorta sólida foi transferida para dentro de frasco de 2 L Erlenmayer, suspen-dida em DCM (500 ml) com redemoinhada ocasional por 5 min e novamentefiltrada. A torta do filtrado foi lavada com DCM e secada ao ar. O rendimentod0-compostod0títul07-ácid0.
4-carboxílico foi 148,9 g (98% puro; 73% da teoria). 1H-RMN, DMSO-d6, (δ):9,05 (d, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 4,68 (q, 2H), 4,14 (s,1H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). 13C-RMN, DMSO-d6, (δ): 170,0, 154,3, 147,9,135,8, 134,1, 124,8, 72,6, 54,3, 50,2, 29,4, 25,0. MS (m/z): 303,2 [M+1].
Exemplo 6
A uma solução do produto do Exemplo 4 (1,65 g, 3,88 mmols)em acetonitrilo (35 ml) foi adicionado o produto do Exemplo 5 (1,06 g, 3,53mmols), HATU (1,75 g, 3,88 mmols), e trietilamina (5,3 ml). A solução mar-rom homogênea foi agitada sob nitrogênio por 72 horas. A mistura da reaçãoorgânica foi concentrada a vácuo, absorvida em acetato de etila (40 ml), la-vada com HCI a 1N, NaHCOs sat., e salmoura. A camada orgânica foi seca-da sobre NaaSO4, filtrada, e concentrada a vácuo para produzir 2,67 g (97%)3 como uma espuma laranja. Rf = 0,36 (5% de MeOH/CH2CI2). MS m/z=711,(M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 9,09-9,08 (d, 1H), δ 8,86-8,84 (m, 1H), δ 8,18-8,15 (m, 1H), δ 8,07-8,05 (m, 1H), δ 7,66-7,63 (d, 2H), δ 7,52-7,48 (m, 1H), δ7,41-7,38 (d, 2H), δ 7,19-7,16 (m, 1H), δ 7,08-7,04 (m, 1H), δ 6,93-6,90 (d,1 Η), δ 4,83-4,76 (q, 1H), δ 4,71 (s, 2H), δ 4,62-4,59 (d, 1H), δ 4,49-4,46 (d,1 Η), δ 3,91 (s, 1 Η), δ 3,80 (s, 3H), δ 3,22-3,08 (m, 2H), δ 1,46 (s, 9H), δ 1,20-1,17 (d, 6H).
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 6 (2,67 g, 3,75 mmols)em THF (12 ml) foi adicionada uma solução de LiOH H2O (245 mgs, 5,97mmols) em H2O (3 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura am-biente de um dia para o outro sob nitrogênio. No completamento a misturada reação foi concentrada a vácuo, dissolvida em H2O (100 ml), e acidificadaaté pH 4 com uma solução a 1M de HCI. O produto desejado precipitou co-mo um sólido branco e foi filtrado e enxaguado com H2O para produzir 1,87g (72%) do composto do título. MS m/z=697, (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ9,02 (s, 1 Η), δ 9,80 (s, 1H), δ 8,47-8,44 (d, 1H), δ 8,21-8,19 (d, 1H), δ 7,98-7,96 (d, 1 Η), δ 7,63-7,59 (m, 3H), δ 7,52-7,48 (m, 3H), δ 7,17-7,13 (m, 1H), δ4,75 (s, 2H), δ 4,72-4,61 (m, 3H), δ 4,14 (s, 1H), δ 3,22-3,16 (m, 2H), δ 1,45(s, 9H), δ 1,25-1,19 (d, 6H). 13C RMN (CD3OD) δ 169,9, 169,5, 168,9, 153,1,152.8, 147,5, 142,8, 140,2, 136,6, 135,8, 134,0, 131,7, 129,9, 126,0, 124,2,123.9, 117,8, 114,9, 81,8, 72,6, 54,1, 49,9, 41,3, 36,4, 28,5, 26,6, 23,4.Exemplo 8
<formula>formula see original document page 74</formula>
O produto do Exemplo 2 (52 g, 0,106 m) foi transformado empasta semifluida em MeOH (450 ml), catalisador de hidrogenação (8,7 g, 5%Pd/C, Degussa) foi adicionado e a mistura foi agitada sob a atmosfera dehidrogênio 413687,4 Pa (60 psi) até ter cessado a absorção adicional (cercade 2 hrs). THF (150 ml) foi adicionado para dissolver os sólidos precipitadose a solução foi filtrada através de rolha de Celite, usando DCM para enxa-guar o filtro. O filtrado foi evapõrãdoátéã secagem, fedíssolvidó em DCM(300 ml) e novamente extraído. Esta operação foi repetida duas vezes. Ossólidos espumosos foram mantidos sob alto vácuo por 3 horas. O rendimen-to do composto do título foi 38,3 g (101% da teoria). 1H-RMN, CDCI3, (δ):8,08 (m, 1H), 7,56 (AB q, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,03(m, 2H), 1,49 (s, 9H). 13C-RMN, CDCI3, (δ): 173,8, 154,6, 143,9, 141,0,137,4, 131,5, 130,2, 126,1, 122,3, 118,0, 116,1, 81,4, 56,0, 40,6, 27,9. MS(m/z): 299,3 [M-56], 355,4 [M+1], 377,4 [M+23].
Exempto 9
O produto do Exemplo 8 (38,3 g, presumir 0,106 m) foi dissolvidoem DCM (500 ml) e tratado sucessivamente com: N-metilmorfolina (27 g, 30ml, 0,266 m; 2,5 eq), HOBt (17,3 g, 0,128 m, ; 1,2 eq), e o produto do Exem-plo 5 (33,8 g, 0,112 m; 1,06 eq). A solução não-homogênea resultante foiresfriada em um banho de gelo até +4°C e tratada com EDC (22,5 g, 0,117m; 1,1 eq) em uma porção. A mistura da reação foi agitada, deixando-a a-quecer até a temperatura ambiente durante as próximas 4 horas e em se-guida por 18 horas mais. O solvente foi extraído e o resíduo foi dissolvido emacetato de etila (1,2L), lavado com bicarbonato aq. sat. (2 χ 250 ml), água(250 ml), salmoura (300 ml) e secado com sulfato de magnésio. A soluçãofoi filtrada e evaporada até a secagem, deixando um óleo viscoso laranjaclaro, 76 g (»100%). O produto bruto foi purificado por cromatografia porcintilação sobre sílica-gel (Biotage 75L, em mistura de acetato de eti-la/metanol (3%). Frações, contendo produto puro, foram combinadas e eva-poradas para dar 54 g do do composto do título (rendimento de 83%). 1H-RMN, CDCI3, (δ): 10,37 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,87 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,05m; TH), 7;56 (AB q7 4H)7 7;52 (m, TH), 7,36 (m; 1H), 7,O6(m, 2H), 4,83 (m,1H), 4,58 (AB a, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,19 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,22 (s, 3H),1,18 (S, 3H). 13C-RMN, CDCI3, (δ): 169,7, 167,6, 153,9, 148,4, 143,8, 140,9,135,8, 135,6, 132,9, 131,9, 130,2, 125,9, 123,8, 122,1, 118,0, 115,9, 82,8,73,6, 60,3, 54,8, 53,7, 50,6, 37,8, 29,1, 27,8, 23,9, 14,1. MS (m/z): 583,3[M-56], 639,4 [M+1], 661,3 [M+23].
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução gelada de trifluorobutirato de etila (15 g, 89mmols) e formiato de etila (36 mL, 444 mmols) em THF (200 ml_) sob N2 foiadicionada uma solução de 1 M de KOtBu em THF (107 mmols, 107 mL)durante um período de 25 minutos. Depois de 15 minutos o banho de gelofoi removido e a mistura da reação foi agitada uma hora em temperaturaambiente. Em seguida formiato de etila adicional (18 mL, 222 mmols) foi adi-cionado e a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro. A misturada reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre éter frio (100mL) e água fria (300 mL). O pH da fase aquosa foi ajustado para 2 com HCIconcentrado. O produto foi extraído com diclorometano (1 χ 100 mL, 45 χ 75mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 χ100 mL), secados (MgSO4), filtrados, e concentrados para produzir o com-posto do título como óleo espesso o qual solidificou em repouso, 10,2 g(58,5%). MS (m/z) = 198 (M + H)+.
Exemplo 11
A uma solução do produto do Exemplo 10 (10 g, 51 mmols) esulfato de dietilguanidina (8,3g, 25,2 mmols) em EtOH (60 mL) sob N2, foiadicionado NaOEt, solução a 21% em EtOH (20,7 mL, 55,5 mmols) duranteum período-de 10 minutos—A mistura-da reação foi em seguida aquecida emrefluxo por 5 horas. A solução heterogênea foi resfriada e vertida em águafria (100 mL) para dar uma solução homogênea. O pH da solução foi ajusta-do para aproximadamente 3,5 com HCI conc. e HCI a 1 N. Um sólido precipi-tou da solução, o qual foi coletado por filtração. O sólido castanho-claro foilavado com água e secado ao ar, produzindo 2,9 g, (23%) do composto dotítulo. MS (m/z) = 250 (M + H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (br s,1H), 3,55 (q, 4H), 3,30 (q, 2H), 1,25 (t, 6H).
Exemplo 12
Um frasco foi carregado com o produto do Exemplo 11 (2,0 g,8,02 mmols), DIEA (1,5 mL, 8,83 mmols), DMAP (,98 g, 0,8 mmol), e diclo-rometano (30 mL). A mistura foi resfriada até O0C e anidrido trifluoroacético(1,5 mL, 8,83 mmols) foi adicionado. A reação se tornou homogênea e foiagitada a O0C por 3 horas. A mistura foi extinta com NaHCO3 sat. e extraídacom diclorormetano. A fase orgânica foi lavada com ácido çítrico a 0,2 N,secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada a vácuo para produzir 2,87 g(94%) do composto do título como um sólido marrom. 1H RMN (300 MHz1CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 3,65-3,52 (m, 4H), 3,29-3,19 (q, 2H), 1,22-1,17 (t, 6H).
Exemplo 13
Uma solução do produto do Exemplo 12 (1,3g, 3,5 mmols), H-Phe(P-NO2)OtBu (1,1 g, 4,2 mmols), e DIEA (0,9 mL, 5,3 mmols) em CH3CN(14 mL) sob N2 foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. No dia se-guinte H-Phe(P-NO2)OtBu adicional (0,8 g, 3 mmols) foi adicionado e o reflu-xo foi continuado por 3 dias. A mistura da reação foi em seguida resfriada econcèTítmdarO resídüõ foi ãbsorviclo em EtOAc (50 mL) e a porção orgânicafoi lavada com 0,5 N de KHSO4 (3 χ 50 mL), água (1 χ 50 mL), salmoura (1 χmL), secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada até uma goma amarronza-da. O material bruto foi purificado por cromatografia por cintilação (5:1 dehexanos/EtOAc) para produzir 640 mg (38%) do composto do título comouma goma dourada. TLC: 3:1 de hexanos/EtOAc, Rf = 0,30, MS (m/z) = 498(M+H)+, 1H RMN, (300 MHz, CDCI3) δ 8,19 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,25 (d, 2H),5,19 (br d, 1H), 4,95 (q, 1H), 3,70 -3,50 (m, 4 H), 3,45 - 3,25 (m, 2 H), 3,10(q, 2H), 1,40 (s, 9 H), 1,05 (t, 6 H).
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 77</formula>
O produto do Exemplo 13 (635 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido emEtOH absoluto (5 mL) ao qual foi adicionado 35 mg de Pd/C, 10% em peso.
A reação foi submetida a hidrogenação 310265,55 Pa (45 psi H2) por 2,5horas ocasião na qual 50 mg de Pd/C, 10% em peso foi adicionado e a mis-tura da reação foi novamente submetida a hidrogenação (45 psi H2) de umdia para o outro. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada deCelite e o filtrado foi concentrado para dar 452 mg (76%) do composto dotítulo. MS (m/z) = 468 (M+H)+, 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 7,75 (s, 1 H),6,90 (d, 2 H), 6,60 (d, 2 H), 5,05 (br d, 1 H), 4,80 (q, 1 H), 3,70 - 3,45 (m, 6H), 3,10-2,90 (m, 4 H), 1,40 (s, 9 H), 1,15 (t, 6H).Exemplo 15
Uma solução do produto do Exemplo 14 (598 mg, 1,28 mmol),2-cloro-3-nitropiridina (243 mg, 1,53-mmol)- e D!EA(0,67mL, 3,83mmols)--em EtOH (5 mL) sob N2 foi aquecida em refluxo. No dia seguinte a reação foiresfriada e 2-cloro-3-nitropiridina adicional (40 mg, 0,25 mmol) e DIEA (0,11mL, 0,60 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida em refluxo porum dia. A mistura da reação foi em seguida concentrada e o resíduo absor-vido em EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 χ 20 mL). Aslavagens aquosas combinadas foram extraídas de volta com EtOAc (2x10mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico a0,2 N (3 χ 20 mL), água (1x10 mL), NaHCO3 sat. (3 χ 20 mL), salmoura (1 χ10 mL), secados (MgS04), filtrados e extraídos até uma goma laranja. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia por cintilação elutriando com4:1 de hexanos/EtOAc (Rf= 0,14) para produzir 610 mg (81%) do compostodo título como um óleo vermelho. MS (m/z) = 590 (M+H)+, 1H RMN (300 MHzCDCI3) δ 10,10 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,79 (s, 1 H), 7,75 (d,2H), 7,15 (d, 2H), 6,80 (q, 1H), 5,10 (br d, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 3,70 - 3,45 (m,4 H), 3,25 (m, 2H), 3,10 (q, 2 H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (t, 6 H).Exemplo 16
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 15 (610 mg, 1,03 mmol)em EtOH absoluto (5 mL) foi adicionado 60 mg de Pd/C, 10% em peso. Amistura foi submetida a hidrogenação (45 psi H2) de um dia para o outro. Nodia seguinte a mistura da reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foiconcentrado para dar 500 mg (87%) do composto do título. MS (m/z) = 560(M+H)+, 1H RMN (300 MHz , CDCI3) δ 7,85 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 2H),7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 6,20 (br s 1 H), 5,15 (br s, 1H), 4,85—(m, 1H)73,75-3,45 ~(m, 4Ή); 3,40 (br s; 2H), 3,15 (m, 2H), 3,05tq, 2H)r1,40(s, 9H), 1,15 (t, 6 H).
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução do produto do Exemplo 16 (141 mg, 0,250 mmol)e CDI (62 mg, 0,378 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi agitada de um dia para ooutro. No dia seguinte CDI adicional (30 mg, 0,185 mmol) foi adicionado e areação foi agitada outro dia. A mistura da reação foi em seguida concentradae absorvida em EtOAc (10mL) e a porção orgânica foi lavada com 0,2 N deácido cítrico (3x5 mL), água (1x5 mL), NaHCO3 sat. (3x5 mL), salmoura(1x5 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 69 mg(47%) o composto do título como uma espuma a qual foi usada sem purifica-ção adicional. MS (m/z) = 586 (M+H)+, 1H RMN (300 MHz , CDCI3) δ 8,20 (brs, 1 Η), 8,05 (d, 1Η), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, 2 Η), 7,90 (m, 3 Η), 7,05 (m, 1 Η),5,15 (br d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,70 - 3,45 (m, 4 H), 3,25 (app d, 2 H), 3,10 (q,2H), 1,40 (s, 9H), 1,15 (t, 6 H).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 17 (67 mg, 0,114 mmol)e K2CO3 (150 mg, 0,457 mmol) em acetona (1 mL) foi adicionado Mel (21 uL,0,343 mmol). A suspensão foi agitada de um dia para o outro em temperatu-ra ambiente. A mistura da reação foi em seguida concentrada e o resíduo foiabsorvido êm EtOAc (5 mL). A porção orgânica foi lavada eom água (3 x10mL), salmoura (1x10 mL), secada (MgSO4) filtrada e concentrada para pro-duzir 69mg (100%) do composto do título como um óleo transparente o qualfoi usado sem purificação adicional. MS (m/z) = 600 (M+H)+, 1H RMN (300MHz , CDCI3) δ 8,10 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,30 (d, 2 H), 7,25 (m,1H), 7,05 (m, 1H), 5,15 (brs, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,75-3,40 (m, 7H), 3,25 (m,2 H), 3,10 (d, 2H), 1,40 (s,9H), 1,15 (t, 6 H).
Exemplo 19
O produto do Exemplo 18 (69 mg, 0,115 mmol) foi dissolvido emácido fórmico (2 ml) e a solução foi aquecida a 40°C de um dia para o outro.A mistura da reação foi concentrada para produzir 55 mg (88%) do compostodo título como um sólido castanho. TLC: Rf = 0,50 (7:3 de Me0H/H20 +0,1%de TFA1 Fase Reversa C-18 sílica), MS (m/z) = 544 (M+H)\ 1H RMN (300MHz , DMSO-de) δ 7,15 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,45 (d, 2 H), 7,19 (m, 2H), 7,05 (app d, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 3,65 - 3,10(m, 11 H), 1,10 (t, 6 H), 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 174,9, 164,2, 161,5,160,7, 159,0, 153,3, 143,8, 141,1, 138,7, 132,7, 130,5, 129,5, 126,7, 125,8,125,4, 118,9, 115,6, 96,0, 56,4, 41,9, 36,8, 31,4, 31,0, 27,8. 14,2.
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (5,Og , 30,7mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionado Na2S 9H2O (7,4 g, 30,8 mmols). Amistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Emseguida água (40 mL) foi adicionada à mistura e a solução foi evaporada sobpressão reduzida até aproximadamente 6 mL. A esta solução foi adicionadoHCI conc. (0,5 mL) e água para precipitar o produto. A solução foi filtrada e osólido laranja foi lavado com águã e secado para proporcionar 4,3 g (86%)do composto do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,84 (2 Η, s), 7,79 (1Η, s), 14,37 (1H, br s); MS(m/z): MH+ = 162.
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 81</formula>
Ao produto do Exemplo 20 (4,3 g , 26 mmols) dissolvido emNH4OH conc. (4 mL) foi adicionado EtOH (40 mL). A esta solução, Níquel deRaney (excesso) foi adicionado em porções. A reação foi agitada em tempe-ratura ambiente de um dia para o outro e em seguida aquecido a 80°C por 2horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia por cintilação sobre sílica u-sando EtOAc/hexanos para proporcionar 1,6 g (47%) do composto do títulocomo um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,90 (2 Η, s), 8,20(2 Η, s); MS(m/z) MH+= 130.Exemplo 22
<formula>formula see original document page 82</formula>
Ao produto do Exemplo 21 (0,51 g, 3,9 mmols) em MeOH (20mL) e HOAc (0,5 mL) foi adicionado CH3CHO (0,52 mL, 9,2 mmols). Em se-guida NaBH3CN (590 mg, 9,2 mmols) foi adicionado em uma porção. A rea-ção foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e adicionalHOAc, CH3CHO, e NaBH3CN foram adicionados. A reação foi agitada de umdia para o outro, concentrada, e o resíduo foi absorvido em EtOAc e NaH-CO3 sat. A camada aquosa separada foi extraída de volta com EtOAc. Acamada orgânica combinada foi secada e concentrada até um resíduo. Oresíduo foi dissolvido em MeOH e tratado com HOAc, CH3CHO e NaBH3CNconforme descrito acima. Seguindo o procedimento de elaboração descritoacima o produto bruto foi purificado por cromatografia por cintilação sobresílica usando EtOAc/héxanõs~ para proporcionar 0,35g (57%) do compostodo título como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,35 (3 Η, q, J= 12 Hz), 3,29 (2 H1 m), 4,21 (1H, bs), 8,04 (1 H, s), 8,36 (1H, s); MS(m/z):MH+= 158.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 82</formula>
Ao produto do Exemplo 22 (70 mg, 0,45 mmol) dissolvido emDMF (1 mL) foi adicionado TEA (93 uL) e isonicotinoila cloreto (0,12 g, 0,67mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 diase em seguida particionada entre EtOAc e NaHCO3 sat. A camada aquosaseparada foi extraída de volta com EtOAc. A camada orgânica combinada foisecada e concentrada para dar 67 mg (57%) do composto do título o qual foiusado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,26 (3 Η),3,65-3,69 (1 Η), 4,21 (1Η), 7,17 (2 Η), 8,43 (1Η), 8,54 (2 Η), 8,86 (1 Η) Note:1H RMN mostra evidência de rotâmeros conforme demonstrado pela ampli-tude de todos os picos; MS(m/z): MH+ = 263.
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 23 (0,11 g, 0,42 mmol) eo produto do Exemplo 8 (0,135 g, 0,38 mmol) em IPA (2,5 ml) foi adicionadoDIEA (0,35 ml, 1,9 mmol). A mistura da reação foi agitada em um tubo sela-do a 130°C por 2 dias. A mistura bruta foi concentrada e o óleo foi purificadopor cromatografia de coluna por cintilação com um gradiente de solvente de0-10% de MeOH em CH2CI2 para produzir o composto do título como umóleo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,16 (1,2 Η, m), 1,26-1,31 (1,8 Η, m),1,50-1,53 (9 Η, d, J = 9 Hz), 3,0 (1 Η, m), 3,2 (0,8 H1 m), 3,36 (1,2 H, m),4,12-4,18 (1,2 H, m), 4,96-5,10 (.8 H, m), 5,80-5,95 (1 H, m), 6,93-6,96 (1 H,m), 7,07 (1 H, m), 7,31-7,45 (5 H, m), 7,66-7,75 (3 H, m), 8,06 (1 H, m), 8,44-8,51 (2 H1 m); HPLC/MS: pico único a 1,29 min, MH+ = 581.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 83</formula>Ao produto do Exemplo 24 (7,6 mg, 0,013 mmol) foi dissolvidoem CH2CI2 (0,1 ml) e TFA (0,05 ml). A reação foi agitada em temperaturaambiente de um dia para o outro e em seguida concentrada para produzir ocomposto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,07-1,21 (3 Η, m), 3,2-3,3(2 Η, m), 3,65-3,8 (2 Η, m), 4,2-4,5 (2 Η, m), 5,54 (1H, bs), 7,15-7,18 (1H,m), 7,35 (1H, m), 7,46 (1 H, m), 7,56-7,63 (4 H, m), 7,81 (1 H, bs), 7,95 (1 H,m), 8,25 (1 H, m), 8,58 (3 H, m); HPLC/MS: pico único a 0,4 min, MH+ = 525.
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução fria de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3,5 g, 18,1mmols) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (3,2 mL, 18,1 mmols) em THF (30 mL) foiadicionada uma solução de éster t-butílico de L-4'-nitrofenilalanina (4,84 g,18,1 mmols) em THF (15 mL) através de cânuia. Depois de completa adição,a mistura foi agitada a 00C por 3O minijfosT DietiTamina (3,0 mL, 29,0 mmols)foi adicionada e a reação foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente.A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi absorvido emHCI a 0,5 N (100 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 50 mL)e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCC>3 sat., á-gua, secadas (Na2SO4), e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia por cintilação sobre sílica usando acetato de etila/hexanos,para proporcionar 5,9 g (70%) do composto do título como um sólido branco.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,24 (6 Η, m), 1,40 (9 Η, s), 3,11 (2H, m), 3,51-3,72 (4 H, m), 5,00 (1H, q, J = 6Hz), 7,35 (2 H, d, J = 9 Hz), 8,13 (2H, d, J = 9Hz), 8,73 (1H, brd), 8,97 (1H, s); 13C RMN (75 MHZ, CDCI3) δ 12,7, 13,2,27,8, 37,6, 42,6, 42,8, 54,7, 82,9, 120,0, 123,6, 130,1, 143,9, 147,0, 154,8,157,6, 159,9, 169,2; HPLC/MS: pico único a 4,071 min, MH+ = 461.Exemplo 27
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 26 (10,75 g, 23 mmols)em acetato de etila (200 mL) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (0,81 g).Ao mesmo tempo em que agitando, o frasco foi conectado a vácuo domésti-co por 15 minutos. O frasco foi coberto com um septo, jateado com gás hi-drogênio via balão, e agitado sob a atmosfera de hidrogênio por 4 horas. Amistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo paraproporcionar 9,87 g (98%) do composto do título como um óleo transparente.O produto foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ1,24 (6 Η, m), 1,40 (9 Η, s), 3,11 (2H, t, J = 6Hz), 3,51-3,70 (4 H, m), 4,80(1H, q,J = 6Hz), 6,60 (2 H, d, J = 9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 8,64 (1H,brd), 8,97 (1H, s); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 12,8, 13,4, 27,9, 37,0,^2,5^42,8, 54,7, 8270, 115,3,120,1, 125,7, 130,2,145,4, 154,9, 157,7, 160,1,170,3; HPLC/MS: pico único a 2,704 min, MH+ = 431.
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 27 (0,46 g, 1,1 mmol) e2-cloro-3-nitropirimidina (0,2 g, 1,3 mmol) em etanol foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,3 mmols). A mistura da reação foi aquecida emrefluxo por 18 horas e em seguida resfriada até a temperatura ambiente. Amistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de eti-la. Esta solução foi lavada com 0,2 N de ácido cítrico, água, NaHCO3 sat.,salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada, e concentrada a vácuo para produzir ocomposto do título o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 1,17-1,29 (6 Η, m), 1,40 (9 Η, s), 3,22 (2H, t, J = 6Hz), 3,64-3,71 (4 H, m), 4,90 (1H, q,J = 9Hz), 6,80-6,85 (1H, m), 7,24 (2 H, d, J = 9Hz), 7,60 (2H, d, J = 9 Hz), 8,46-8,53 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,98 (1H, s), 10,11 (1 H, s); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 12,9, 13,3, 27,9, 37,4,42,6, 42,9, 82,3, 113,9, 120,1, 122,5, 129,9, 132,4, 135,5, 136,9, 154,9,155,2, 157,7, 160,1, 170,1; MS: pico único a 6,037 min, MH+= 553.
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 28 (0,1 g, 0,17 mmol)em etanol foram adicionados 10% em peso de Pd/C (0,01 g). A mistura dareação foi evacuada,Jateada com hIdrogênio via balãPj e agitada sob aat-mosfera de hidrogênio por uma hora. A mistura da reação foi filtrada atravésde Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar o composto do título oqual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,16-1,31 (6 Η, m), 1,42 (9 Η, s), 3,06-3,19 (2H, m), 3,47-3,71 (4 H, m), 4,84 (1H,q,J = 6Hz), 5,291 (1H, s), 6,29 (1H, bs), 6,74 (1H, t,J = 7Hz), 6,98 (1H, d, J= 7,2Hz), 7,12 (2 H, d,J = 7,8 Hz), 7,22 (2H, d,J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J =4,5Hz), 8,65 (1H, d,J = 6,9 Hz), 8,95 (1 H, s); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ12,9, 13,4, 27,9, 37,2, 42,6, 42,9, 82,1, 117,2, 118,5, 120,1, 123,5, 128,6,129,9, 131,0, 138,8, 140,4, 145,4, 154,9, 157,7, 160,0, 170,4; HPLC/MS:pico único a 2,645 min, MH+ = 523.Exemplo 30
<formula>formula see original document page 87</formula>
O produto do Exemplo 29 (0,075 g, 0,14 mmol) e carbonila dii-midazol (0,05 g, 0,31 mmol) em diclorometano (3 mL) foram agitados emtemperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi lavadacom água, secada (NaaSO4), filtrada, e concentrada a vácuo para produzir ocomposto do título o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 1,17-1,28 (6 Η, m), 1,44 (9 Η, s), 3,18-3,35 (2H, m), 3,53-3,73(4 H, m), 4,87-4,94 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 9Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 8,05 (1H, d,J = 6Hz), 8,76 (1H, d,J =6 Hz), 8,99 (1 H, s), 10,40 (1 H, s); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 12,9, 13,3,27,9, 37,7, 42,5, 42,8, 55,6, 82,4,116,2,118,2,120,1,122,2, 126fl , 130,0,131,9, 136,0, 141,1, 143,8, 154,2, 155,1, 157,6, 160,0, 170,2; HPLC/MS:pico único a 2,2 min, MH+ = 549.
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 30 (0,02 g, 0,037 mmol)em acetona (3 mL) foram adicionado Cs2C03 (0,05 g, 0,15 mmol) e iodome-tano (20 μΙ_, 0,33 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos, concentrada avácuo, e o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A porçãoorgânica foi coletada, secada (NaaSO4), filtrada, e concentrada a vácuo paraproduzir o composto do título o qual foi usado sem purificação adicional. 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,17-1,27 (6 Η, m), 1,41 (9 Η, s), 3,17-3,30 (2H,m), 3,49 (3 Η, s), 3,56-3,72 (4 Η, m), 4,86-4,93 (1 Η, m), 7,05-7,09 (1Η, m),7,25 (1 Η, d,J = 6Ηζ), 7,39 (2 Η, d, J = 9 Hz), 7,679 (2Η, d, J = 9 Hz), 8,04(1 Η, d,J = 6Hz), 8,75 (1Η, d, J = 6 Hz), 8,98 (1 Η, s); 13C RMN (75 MHz,CDCI3) δ 12,9, 13,3, 27,0, 27,9, 37,8, 42,5, 42,9, 55,6, 82,4, 113,5, 117,7,120,1, 124,3, 125,8, 129,9, 132,3, 135,6, 140,8, 143,1, 155,0, 157,6, 160,0,170,2; HPLC/MS: pico único a 2,6 min, MH+ = 563.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 31 (0,9 g 1,6 mmol) emetanol (10 mL) e acetato de etila (10 ml_) foi adicionado 10% em peso dePd/C (0,15 g). A mistura da reação foi hidrogenada por 18 horasJ379213,45Pa (55 psi de H2), filtrada através de Celite, e concentrada a vácuo. O resí-duo foi dissolvido em etanol (5 mL) e acetona (5 mL). Óxido de platina (0,09g) e umas poucas gotas de ácido acético glacial foram adicionados e a mis-tura da reação foi hidrogenada por 18 horas 379213,45 Pa (55 psi de H2). Amistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. Oresíduo foi absorvido em diclorometano, lavado com NaHCO3 sat., secado(Na2SO^1 filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi absorvido em toluenoe concentrado a vácuo produzindo o composto do título. Análise por 1H RMNdo resíduo demonstrou que o produto não continha ácido acético residual.1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,05 (6 Η, d, J = 6 Hz), 1,17 (6 Η, t, J = 6 Hz),1,39 (9 Η, s), 2,04 (1 Η, bs), 3,03 (1H, m), 3,24 (2H, d, J = 6 Hz), 3,48 (3 H,s), 3,51-3,64 (4 H, m), 4,83 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 6 Hz), 7,03-7,08 (1H,m), 7,22 (1H, m), 7,35 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,62 (3H, m), 8,03 (1H, d, J = 6 Hz);13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 13,2, 22,8, 22,9, 26,9, 27,9, 37,4, 42,0, 48,2,54,8, 82,0, 113,6, 116,2, 117,7, 124,3, 125,6, 129,9, 132,1, 136,1, 140,7,143,1, 144,1, 152,7, 155,68, 159,0, 171,1; HPLC/MS: pico único a 2,8 min,MH+ = 575.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 32 (0,38 g, 0,66 mmol)em piridina (3 mL) a O0C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,3 mL,3,9 mmols). A reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambientede um dia para o outro e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvidoem acetato de etila, lavado com ácido cítrico a 0,2 N, água, NaHCOa sat.,salmoura, secado (Na2S04), filtrado, e concentrado a vácuo para dar o com-posto do título o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz,CDCI3) õ 0,85(1,5H,d, J = 7 Hz),1,02(1,5 H, d, J = 7 Hz),1,13 -1,24 (9H,m), 1,37 (4,5 H, s), 1,39 (4,5H, s), 2,77 (1,5 H, s), 2,89 (1,5 H, s), 3,19-3,27(2H, m), 3,45 (3 H, s), 3,47 - 3,62 (4H, m), 4,36 - 4,40 (1H, m), 4,76 - 4,83(1 H, m), 5,64 (0,5 H, d, J = 7 Hz), 5,71 (0,5 H, d,J = 7 Hz), 7,01 - 7,05 (1 H,m), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,29 - 7,35 (2H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m), 7,75(1H, s), 7,98 - 7,99 (1H, d, J = 1 Hz), 1H RMN mostra evidência de rotâme- -ros; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 13,3, 20,9, 21,4, 21,5, 37,5, 37,6, 39,9,39,9, 41,9, 51,8, 51,9, 54,6, 55,1, 81,9, 82,2, 103,9, 104,2, 113,9, 104,2,113,5, 113,6, 117,7, 124,3, 125,7, 125,9, 129,9, 130,1, 132,1, 132,2, 135,9,136,2, 140,7, 143,2, 152,7, 157,4, 159,6, 160,3, 160,6, 170,1, 13C RMN mos-tra evidência de rotâmeros; HPLC/MS (m/z): pico único a 2,7 min, MH+ = 653.Exemplo 34
<formula>formula see original document page 90</formula>
O produto do Exemplo 33 (0,05 g, 0,077 mmol) foi dissolvido em ácido fórmi-co e aquecido a 40°C por 18 horas. A mistura da reação foi concentrada avácuo para produzir o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,81(1,5H, d, J = 9Hz), 1,03 (1,5 H, d, J = 9 Hz), 1,13 - 1,48 (9H, m), 2,92 (1,5 H,s), 2,98 (1,5 H, s), 3,21 - 3,56 (9 H, m), 4,24 - 4,35 (1 H, m), 4,82 (0,5 H, d,J = 6 Hz), 4,92 (0,5 H, d, J = 6 Hz), 7,01 - 7,11 (2 H, m), 7,26 - 7,30 (2H, m),7,35 - 7,38 (1H, m), 7,50 - 7,58 (2H, m), 8,00 (0,5 H, s), 8,01 (0,5 H, s), 8,09(1H, d, J = 9 Hz), 1H RMN mostra evidência de rotâmeros; 13C RMN (75MHz, C0Gl3) Ô12T67 12,7, 21,4, 27,1, 39,8, 39,9, 52,7,106,8, 107,1,114,2,118,0, 124,4, 126,3, 126,4, 130,1, 130,4, 132,0, 135,7, 136,2, 140,5, 142,9,144,4, 151,2, 151,3, 152,9, 161,1, 161,4, 165,1, 173,9, 13C RMN mostra evi-dência de rotâmeros; HPLC/MS (m/z): pico único a 2,27 min, MH+ = 597.
Exemplo 35
<formula>formula see original document page 90</formula>
A 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (2,0 g, 10,3 mmols) em MeOH (7mL) a O0C sob N2 foi adicionado NaOMe (0,5 M em MeOH, 25 mL) gota agota. Depois da adição ter sido completada, a mistura da reação foi agitadaa 0 0C por 15 min. Em seguida dietilamina (5 mL) foi adicionada e a misturafoi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura dareação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre EtOAc e H2O. Acamada orgânica foi secada e concentrada até um resíduo o qual foi purifi-cado por cromatografia por cintilação sobre sílica usando EtOAc/Hexanos,para proporcionar o composto do título como um sólido acinzentado (1,1 g,4,9 mmols, 47% de rendimento). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 1,26 (6H, t, J= 6,6 Hz), 3,70 (4 H1 m), 4,08 (3 H1 s), 9,01 (1H, s); HPLC/MS: MH+ = 227.
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 91</formula>
Ao produto do Exemplo 35 (1,1g, 4,9 mmols) em MeOH/EtOAc(1:1, 20 mL) foi reduzido com Pd/C (5% degussa, 0,5g) e H2 (50 psi) em umagitador Parr de um dia para o outro. A mistura da reação foi filtrada e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto dotítulo como um sólido (0,85g, 4,3 mmols, 88,5% de rendimento). 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 1,18 (6H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2 H, br), 3,57 (JSH1 t,_J=_6 , 9 Hz), 3,96 (3H, s), 7,71 (TH, s);'HPLC/MS: MH+ = 197.
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 91</formula>
Ao produto do Exemplo 36 (0,85g, 4,3 mmols) em CH2CI2 (15mL) e TEA (1,4 mL, 10 mmols) foi adicionado sal de HCI de isonicotinila clo-reto (1,13g, 6,3 mmols). Depois de 15 min, TLC não mostrou matéria-prima.
A mistura foi extraída entre EtOAc e NaHCO3 sat. A camada aquosa foi la-vada com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com NaHCO3 sat. e salmoura. Foi secada sobre MgSO4 e filtrada. Ofiltrado foi concentrado para dar o composto do título como um sólido mar-rom (1,3g, 4,3 mmols, 100% de rendimento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ1,20 (6H, t, J= 6,9 Hz), 3,60 (4 H, q, J= 6,9 Hz), 3,96 (3 H, s), 7,72 (2H, d, J= 6,0 Hz), 7,75 (1H, bs), 8,80 (2H, d,J = 6,0 Hz), 8,89 (1H, s); HPLC/MS:MH+ = 302.Exemplo 38
<formula>formula see original document page 92</formula>
Ao produto do Exemplo 37 (100 mg, 0,33 mmol) em THF (1 mL)foi adicionado KOtBu (1M em THF, 0,5 mL) seguido lentamente por Etl (40μL, 0,5 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente deum dia para o outro. TLC mostrou o desaparecimento da matéria-prima. Amistura foi particionada entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi lavadacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaH-CO3 sat. e salmoura. Foi secada e concentrada para dar o composto do títu-(90 mg, 0,27 mmol, 83%) que foi usado sem purificação adicional. 1HRMN (300. MHz1 CDCI3) δ 1,10 (9H7m), 3;47 (5 H, m), 3,92 (1 H, m), 7,14(2H, d, J = 6,0 Hz), 7,78 (1H, bs), 8,44 (2H, d, J = 6,0 Hz); HPLC/MS: MH+ = 330.
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 92</formula>
Ao produto do Exemplo 38 (200 mg, 0,61 mmol) em DMF (4 mL) foi adicio-nado EtSNa (66 mg, 0,79 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 100 0Cpor 1 hora. LC/MS mostrou o matéria-prima ainda presente. Outra porção deNaSEt (66 mg, 0,79 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida por outras2 horas. LC/MS mostrou o somente produto. DMF foi removida sob pressãoreduzida e H2O (10 mL) foi adicionado seguida por HCI conc. (0,132 mL).Evaporação do solvente deixou um resíduo. Este foi dissolvido em EtOH efiltrado. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (190mg, 100%) que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ 1,24 (9H, m), 3,60 (4 H, m), 3,60-4,00 (2 H, br), 8,12 (3H, d,J =5,7 Hz), 8,92 (2Η, d, J= 5,7 Hz); HPLC/MS: MH+ = 316.
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 93</formula>
Ao produto do Exemplo 39 (70 mg, 0,22 mmol) em POCI3 (3 ml_)em temperatura ambiente foi adicionada dietilanilina (30 μ!_). A mistura dareação foi aquecida até 100 0C por 30 min. Em seguida foi concentrada. Oresíduo foi particionado entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavadacom H2O duas vezes. Em seguida foi secada e concentrada para dar o com-posto do título (50 mg, 0,15 mmol, 68%) e usada para a próxima reação sempurificação adicional. HPLC/MS: MH+ = 334
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução do produto do Exemplo 40 (50 mg, 0,15 mmol) eo produto do Exemplo 8 (60 mg, 0,17 mmol) em IPA (0,75 mL) foi adicionadoDIEA (0,15 mL, 0,8 mmol). A mistura da reação foi agitada em um tubo sela-do a 130 graus por 7 dias. A mistura bruta foi concentrada e o resíduo foipurificado por HPLC do preparativo e cromatografia por cintilação por sílica-gel para produzir um sólido acinzentado (10 mg) que foi contaminado comalguma sílica. A este sólido foi adicionado 0,5 mL de HCOOH e a reação foiaquecida a 40°C de um dia para o outro. Em seguida o ácido foi removido eo resíduo foi purificado por HPLC do preparativo para proporcionar o com-posto do título (3,4 mg, 0,0057 mmol, 3,8%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ1,00-1,30 (9H, m), 2,65-3,00 (2H, m), 3,30-3,70 (5H, m), 4,24 (1H, m), 4,90-5,30 (1 Η, m, sobreposição com CD3OD), 7,15 (1H, m), 7,25-7,75 (8H, m),7,90 (1H, m), 8,69 (2H, br); HPLC/MS: MH+ = 596.
Exemplos Biológicos
Exemplo A: Teste in vitro Para Determinar a Ligação de CompostosCandidatos a VLA-4
Um teste in vitro foi usado para avaliar a ligação de compostoscandidatos a α4βι integrina. Compostos os quais ligam neste teste podemser usados para avaliar os níveis de VCAM-1 em amostras biológicas portestes convencionais (por exemplo, testes competitivos). Este teste é sensí-vel a valores de IC5o tão baixos quanto cerca de 1 nM.A atividade de α4βι integrina foi medida pela interação de VCAM-1 solúvelcom células Jurkat (por exemplo, American Type Culture Collection NsS TIB152, TIB 153, e CRL 8163), uma linhagem de células T humanas a qual ex-pressa altos níveis de α4βι integrina. VCAM-1 interage com a superfície celu-lar em um modo α4βι integrina-dependente (Yednock, et al. J. Biol. Chem.,1995, 270:28740).
VCAM-1 solúvel recombinante foi expressado como uma proteí-na de fusão quimérica contendo os sete domínios extracelulares de VCAM-1sobre o N-término e a região constante de cadeia pesada da IgGi humanasobre o C-término. A proteína de fusão VCAM-1 foi preparada e purificadapela maneira descrita por Yednock, acima.
Células Jurkat foram cultivadas em RPMI 1640 suplementadocom soro bovino fetal a 10%, penicilina, estreptomicina e glutamina confor-me descrito por Yednock, acima.
Células Jurkat foram incubadas com 1,5 mM de MnCl2 e 5pg/mL de anticorpo 15/7 por 30 minutos sobre gelo. Mn+2 ativa o receptorpara reforçar a ligação de ligante, e 15/7 é um anticorpo monoclonal que re-conhece uma conformação de α4βι integrina ocupada ativada/ligante e pren-de a molécula dentro desta conformação deste modo estabilizando a intera-ção VCAM-1/a4Pi integrina. Yednock, et al., acima. Anticorpos similares aoanticorpo 15/7 foram preparados por outros investigadores (Luque, et al,1996, J. Biol. Chem. 271:11067) e podem ser usados neste teste.Em seguida as células foram incubadas por 30 minutos em tem-peratura ambiente com compostos candidatos, em várias concentrações va-riando de 66 μΜ a 0,01 μΜ usando uma diluição serial de 5 pontos padrão.15 μΙ_ de proteína de fusão VCAM-1 recombinante solúvel foi em seguidaadicionado a células Jurkat e incubado por 30 minutos sobre gelo. (Yednocket alM acima.).
Em seguida as células foram lavadas duas vezes e ressuspen-didas em IgG Fc anti-camundongo F(ab')2 de cabra conjugada a PE (Immu-notech, Westbrook1 ME) at 1:200 e incubadas sobre gelo, no escuro, por 30minutos. As células foram lavadas duas vezes e analisadas com uma análisede classificador celular ativado por fluorescência padrão ("FACS") conformedescrito em Yednock, et al., acima.
Compostos tendo uma IC5o de menos de cerca de 15 μΜ pos-suem afinidade de ligação a α4β.
QuãTídõ testados neste teste, cada um dos compostos prepara-dos nos exemplos acima tem ou se espera que tenha uma IC50 de 15 μΜ oumenos (ou se espera que seja ativo in vivo).
Exemplo B: Teste de Saturação In vitro Para Determinar Ligação deCompostos Candidatos a α4βι
O seguinte descreve um teste in vitro para determinar os níveisplasmáticos necessários para um composto ser ativo no modelo de Encefa-Iomielite Auto-imune Experimental ("EAE"), descrito no exemplo seguinte, ouem outros modelos in vivo.
Células Jurkat Log-growth são lavadas e resuspendidas emplasma animal normal contendo 20 pg/ml do anticorpo 15/7 (descrito no e-xemplo acima).
As células Jurkat são diluídas duas vezes ou em amostras plas-máticas normais contendo quantidades de composto candidato conhecidoem várias concentrações variando de 66 μΜ a 0,01 μΜ, usando uma diluiçãoserial de 12 pontos padrão para uma curva padrão, ou em amostras plasmá-ticas obtidas do sangue periférico de animais tratados com composto candi-dato.As células são em seguida incubadas por 30 minutos em tempe-ratura ambiente, lavadas duas vezes com salina tamponada com fosfato("PBS") contendo soro bovino fetal a 2% e 1 mM cada de cloreto de cálcio ecloreto de magnésio (meio de teste) para remover anticorpo 15/7 não ligado.
As células são em seguida expostas a IgG Fc anti-camundongoF(ab')2 de cabra conjugada a ficoeritrina (Immunotech, Westbrook, ME), aqual tinha sido adsorvida por qualquer reatividade cruzada não específicapor co-incubação com soro a 5% das espécies animais sendo estudadas, a1:200 e incubadas no escuro a 4°C por 30 minutos.
As células são lavadas duas vezes com meio de teste e ressus-pendidas no mesmo. Em seguida são analisadas com uma análise de classi-ficador celular ativado por fluorescência padrão ("FACS") conforme descritoem Yednock et al. J. Biol. Chem., 1995, 270:28740.
Os dados são em seguida representados por meio de um gráficocomo flaorescência versus dose, por exemplo, em um modo dose-respostanormal. Os níveis de dose que resultam no platô superior da curva represen-tam os níveis necessários para obter eficácia em um modelo in vivo.
Este teste também pode é= usado para determinar os níveisplasmáticos necessários para saturar os sítios de ligação de outras integri-nas, tais como a α9β-ι integrina, a qual é a integrina mais intimamente rela-cionada α4βι (Palmer et al, 1993, J. Cell Bio., 123:1289). A referida ligação épreditiva de utilidade in vivo para condições inflamatórias mediadas por αθβΊintegrina, inclusive, a título de exemplo, hiper-responsividade e oclusão dasvias aéreas que ocorrem com asma crônica, proliferação de células muscu-lares lisas na aterosclerose, oclusão vascular depois de angioplastia, fibrosee cicatrização glomerular em conseqüência de doença renal, estenose aórti-ca, hipertrofia de membranas sinoviais na artrite reumatóide, e inflamação ecicatrização que ocorrem com a progressão de colite ulcerativa e doença deCrohn.
Por conseguinte, o este descrito acima pode ser realizado comuma linhagem celular de carcinoma de cólon humano, SW 480 (ATTC #C-CL228) transfectada com cDNA codificando a9 integrina (Yokosaki et al.,1994, J. Biol. Chem., 269:26691), ao invés das células Jurkat, para medir aligação da α9βι integrina. Como um controle, podem ser usadas células SW480 as quais expressam outras subunidades α e βι.
Por conseguinte, outro aspecto desta invenção é dirigido paraum método para tratar uma doença em um paciente mamífero, cuja doençaé mediada por Ci9P1, e cujo método compreende administrar ao referido paci-ente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta inven-ção. Os referidos compostos são preferencialmente administrados em umacomposição farmacêutica descrita aqui, neste requerimento de patente, aci-ma. A dosagem diária eficaz dependerá da idade, do peso, da condição dopaciente cujos fatores podem ser prontamente determinados pelo médicoassistente. No entanto, em uma modalidade preferencial, os compostos sãoadministrados a partir de cerca de 20 a 500 pg/kg por dia.
Exemplo C: Avaliação In vivo
O mõdelo de MS padrão, Encefalomielite Auto-imune (ou Alérgi-ca) Experimental ("EAE"), foi usado para determinar o efeito de compostoscandidatos para reduzir a disfunção motora em ratos ou porcos-da-índia. Aredução na disfunção motora se baseou em bloquear a adesão entre leucó-citos e o endotélio e se correlaciona com a atividade antiinflamatória nocomposto candidato. Este modelo foi previamente descrito por Keszthelyi etal., Neurology, 1996, 47:1053-1059, e mede o retardo do início da doença.
Os cérebros e medulas espinhais de porcos-da-índia adultosHartley foram homogenizados em um volume igual de salina tamponadacom fosfato. Um volume igual de adjuvante completo de Freund (100 mg demycobacterium tuberculosis mais 10 ml de adjuvante incompleto de Freund)foi adicionado ao homogenado. A mistura foi emulsificada girando a mesmarepetidamente através de uma seringa de 20 ml com uma bomba peristálticapor cerca de 20 minutos.
Ratos fêmeas Lewis (2 a 3 meses de idade, 170 a 220 g) ouporcos-da-índia Hartley (20 dias de idade, 180 a 200 g) foram anestesiadoscom isoflurano e três injeções da emulsão, 0,1 ml cada, foram feitas em ca-da flanco. O início da disfunção motora é visto em aproximadamente 9 dias.O tratamento com os compostos candidatos se iniciou no Dia 8,logo antes do início dos sintomas. Os compostos foram administrados porvia subcutânea ("SC"), por via oral ("PO") ou por via intraperitoneal ("IP").Foram administradas doses dentro de um alcance de 10 mg/kg a 200 mg/kg,duas vezes ao dia, por cinco dias, com dosagem típica de 10 a 100 mg/kgSC, 10 to 50 mg/kg PO, e 10 to 100 mg/kg IP.
Anticorpo GG5/3 contra α4βι integrina (Keszthelyi et al., Neuro-logy, 1996, 47:1053-1059), o qual retarda o início dos sintomas, foi usadocomo um controle positivo e foi injetado por via subcutânea a 3 mg/kg nosDias 8 e 11.
O peso corporal e a disfunção motora foram medidos diariamen-te. A disfunção motora foi classificada com o seguinte escore clínico:
0 sem alteração
1 fraqueza ou paralisia da cauda
2 fraqueza dos membros posteriores
3 paralisia dos membros posteriores
4 moribundo ou morte
Um composto candidato foi considerado ativo se retardou o iní-cio dos sintomas, por exemplo, produziu escores clínicos não maiores doque 2 ou retardou a perda de peso corporal comparado com o controle.
Exemplo D: Modelo de Asma
Condições inflamatórias mediadas por α4βι integrina incluem,por exemplo, hiper-responsividade e oclusão das vias aéreas que ocorremcom asma crônica. O seguinte descreve um modelo de asma o qual podeser usado para estudar os efeitos in vivo dos compostos desta invenção parauso no tratamento da asma.
Seguindo os procedimentos descritos por Abraham et al, J. Clin.Invest, 93:776-787 (1994) e Abraham et al, Am J. Respir Crit Care Med,156:696-703 (1997), ambos os quais são incorporados por meio de referên-cia em sua totalidade. Os compostos desta invenção são formulados em umaerosol e administrados a carneiros os quais são hipersensíveis a antígenode Ascaris suum. Compostos os quais reduzem a reação bronquial induzidapor antígeno precoce e/ou bloqueiam a reação das vias aéreas de fase tar-dia, por exemplo, têm um efeito protetor contra reações tardias induzidas porantígeno e hiper-responsividade das vias aéreas ("AHR"), são consideradoscomo sendo ativos neste modelo.
Carneiros alérgicos os quais se mostrou que desenvolvem tantoreações bronquiais precoces quanto tardias a antígeno de Ascaris suum ina-lado são usados para estudar os efeitos sobre as vias aéreas dos compostoscandidatos. Depois de anestesia tópica das passagens nasais com 2% delidocaína, um cateter balão é avançado através de uma narina para dentrodo esôfago inferior. Em seguida os animais são intubados com um tubo en-dotraqueal pressionado através da outra narina com um broncoscópio defibra ótica flexível como um guia.
A pressão pleural é estimada de acordo com Abraham (1994).São produzidos aerosóis (vide a formulação abaixo) usando um nebulizadormedicinal descartávelque proporciona um aerosolcomum diâmetro aerodi-nâmico mediano de massa de 3,2 pm conforme determinado com um impac-tador de cascata Andersen. O nebulizador é conectado a um sistema de do-símetro consistindo em uma válvula solenóide e uma fonte de ar comprimido137895,8 Pa (20 psi). A saída do nebulizador é dirigida para dentro de umapeça plástica em T, uma extremidade da qual é conectada à porta inspirató-ria de um respirador de pistão. A válvula solenóide é ativada por Vsegundono início do ciclo inspiratório do respirador. Os aerosóis são liberados a Vtde 500 ml e um índice de 20 respirações/minuto. Uma solução a 0,5% debicarbonato de sódio somente é usada como um controle.
Para avaliar a responsividade bronquial, podem ser geradascurvas de concentração cumulativa-resposta a carbacol de acordo com A-braham (1994). Biópsias bronquiais podem ser colhidas antes e depois dainiciação do tratamento e 24 horas deopis do ataque antigênico. Biópsiasbronquiais podem ser realizadas de acordo com Abraham (1994).
Um estudo da adesão in vitro de macrófagos alveolares tambémpode ser realizado de acordo com Abraham (1994), e é calculada uma per-centagem de células aderentes.Formulação de Aerosol
Uma solução do composto candidato em 0,5% de bicarbonatode sódio/salina (peso/vol) em uma concentração de 30,0 mg/mL é preparadausando o seguinte procedimento:
A. Preparação de Solução de Matéria-Prima a 0,5% de Bicarbonato de Só-dio/Salina : 100,0 mL
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Procedimento:
1. Adicionar 0,5 g de bicarbonato de sódio em um frasco volumétri-co de 100 mL.
2. Adicionar aproximadamente 90,0 mL de satina e sonicar até dis-solver.
3. Q.S. até 100,0 mL com salina e misturar completamente.
B. Preparação de 30,0 mg/mL de Composto Candidato: 10,0 mL
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Procedimento:
1. Adicionar 0,300 g do composto candidato em um frasco volumé-trico de 10,0 mL.
2. Adicionar aproximadamente 9,7 mL de solução de matéria-primaa 0,5% de bicarbonato de sódio/salina.
3. Sonicar até o composto candidato ser completamente dissolvido.
4. Q.S. até 10,0 mL com solução de matéria-prima a 0,5% de bi-carbonato de sódio/salina e misturar completamente.
Usando uma formulação oral convencional, os compostos destainvenção seriam ativos neste modelo.
Exemplo E: Modelo de Aloenxerto
A rejeição de aloenxerto, associada com infiltração de célulasinflamatórias, é o principal obstáculo à sobrevida de aloenxerto de longotermo. Moléculas de adesão da superfície celular facilitar o reconhecimntode aloantígeno in vitro e podem ser cruciais para tráfego de linfócitos in vivo.
O seguinte descreve um modelo o qual pode ser usado para estudar os efei-tos in vivo dos compostos desta invenção no controle da rejeição de aloen-xerto.
Os seguintes procedimentos são descritos em Coito et al.,Transplantation (1998) 65(6):699-706 e em Korom et al., Transplantation(1998) 65(6):854-859, ambos os quais são incorporados por meio de refe-rência em sua totalidade.
Seguindo os procedimentos descritos em Coito e Korom, ratosmachos adultos pesando aproximadamente 200 a 250 g são usados nestemodelo. Ratos Lewis são usados como os receptores de aloenxertos cardía-cos de ratos Lewis X Brown Norway. Os corações são transplantados paraos grandes vasos abdominais usando técnicas microvasculares de rotina.
Um composto candidato é administrado ao receptor de trans-plante em um veícglo farmacêutico adequado por um curso de 7 dias de tra-tamento iniciando no dia do enxerto. As doses variam de 0,3 a 30 mg/kg/dia.
Os receptores controle recebem somente o veículo farmacêutico. Os ratossão eutanizados e seus aloenxertos cardíacos são analisados conformedescrito em Coito e Korom.
Usando formulações convencionais, os compostos desta inven-ção seriam ativos neste modelo.
EXAMPLE F: Teste de Saturação In vitro Para Determinar Ligação deCompostos Candidatos a α4β1
O seguinte descreve um teste in vitro para determinar os níveisplasmáticos necessários para um composto ser ativo no modelo de Encefa-Iomielite Auto-imune Experimental ("EAE"), descrito no exemplo seguinte, ouem outros modelos in vivo.
Células Jurkat Log-growth são lavadas e ressuspensas emplasma animal normal contendo 20 pg/ml do anticorpo 15/7 (descrito no e-xemplo acima).
As células Jurkat são diluídas duas vezes ou em amostrasplasmáticas normais contendo quantidades dos compostos candidatos co-nhecidas em várias concentrações variando de 66 μΜ a 0,01 μΜ, usandouma diluição serial de 12 pontos padrão para uma curva padrão, ou em a-mostras plasmáticas obtidas do sangue periférico de animais tratados comcompostos candidatos.
As células são em seguida incubadas por 30 minutos em tempe-ratura ambiente, lavadas duas vezes com salina tamponada com fosfato("PBS") contendo soro bovino fetal a 2% e 1 mM cada de cloreto de cálcio ecloreto de magnésiG (meio de teste) para remover anticorpo 15/7 não ligado.
As células são em seguida expostas a IgG Fc anti-camundongoF(ab')2 de cabra conjugada à ficoeritrina (Immunotech, Westbrook, ME), aqual tinha sido adsorvida para qualquer reatividade cruzada não específicapor co-incubação com soro a 5% das espécies animais sendo estudadas, a1:200 e incubadas no escuro a 4°C por 30 minutos.
As células são lavadas duas vezes com meio de teste e ressus-pendidas no mesmo. Em seguida são analisadas com uma análise de classi-ficador celular ativado por fluorescência padrão ("FACS") conforme descritoem Yednock et al. J. Biol. Chem., 1995, 270:28740.
Os dados são em seguida representados por meio de um gráficocomo fluorescência versus dose, por exemplo, em um modo dose-respostanormal. Medindo a fluorescência gerada pelas amostras de teste em váriasdiluições contra a curva padrão, pode ser determinada a concentração deum composto no sangue. Pode ser determinada a meia-vida do composto,bem como a freqüência de dosagem requerida para manter os níveis no pla-tô superior da curva, o qual representa os níveis necessários para obter efi-cácia em um modelo in vivo.Exemplo G: Artrite Induzida por Adjuvante em Ratos
Artrite induzida por adjuvante ("AIA") é um modelo animal útilano estudo da artrite reumatóide (RA)1 a qual é induzida injetando M. tubercu-Iosis na base da cauda de ratos Lewis. Entre 10 e 15 dias depois da injeção,os animais desenvolvem uma grave artrite progressiva.
Geralmente, os compostos são testados para sua capacidadepara alterar a inchação da pata traseira e o dano ósseo resultante de edemainduzido por adjuvante em ratos. Para quantificar a inibição da inchação dapata traseira resultante da artrite induzida por adjuvante, foram definidas du-as fases de inflamação: (1) a pata traseira injetada primária e secundária, e(2) a pata traseira não injetada secundária, a qual geralmente começa a sedesenvolver cerca de onze dias a partir da indução de inflamação na patainjetada. A redução do último tipo de inflamação é uma indicação de ativida-des imunossupressiva. Cf. Chang1Arth. Rheum., 20, 1135-1141 (1977).
Usando um modelo animar de ârtrite reumatóide, tal como artriteinduzida por adjuvante, permite-se o estudo dos eventos celulares envolvi-dos nos estágios precoces da doença. A expressão de CD44 em macrófa-gos e linfócitos é regulada para cima durante o desenvolvimetno precoce daartrite por adjuvante, ao passo que a expressão de LFA-1 é regulada paracima posteriormente no desenvolvimento da doença. O entendimento dasinterações entre as moléculas de adesão e o endotélio nos estágios maisprecoces da artrite por adjuvante pode levar a significativos avanços nosmétodos usados no tratamento da artrite reumatóide.
A invenção foi descrita com referência a várias modalidades etécnicas específicas e preferenciais. No entanto, deve ser entendido quepodem ser feitas muitas variações e modificações ao mesmo tempo quepermanecendo dentro do espírito e do âmbito da invenção.
Referências
As seguintes publicações, patentes e requerimentos de patente,alguns dos quais são citados neste requerimento como números em sobres-crito, são aqui, a este requerimento de patente, incorporados por meio dereferência em sua totalidade na mesma extensão como se cada publicação,patente ou requerimento de patente individual fosse especificamente e indi-vidualmente indicado para ser incorporado por meio de referência em suatotalidade.
1 Hemler e Takada, Publicação do Requerimento de Patente Eu-ropéia Ns 330.506, publicada em 30 de agosto de 1989
2 Elices, et al., Cell, 60:577-584 (1990)
3 Springer1 Nature1 346:425-434 (1990)
4 Osborn, Cell1 62:3-6 (1990)
5 Vedder1 et al., Surgery, 106:509 (1989)
6 Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180:795 (1994)
7 Abraham, et al., J. Clin. Invest., 93:776 (1994)
8 Mulligân, et al., J. Immunology, 150:2407 (1993)
9 Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991)
10 Li, et ál., Arterioscler. Thromb., 13:197 (1993)
11 Sasseyille, et al., Am. J. Path., 144:27 (1994)
12 Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (Ί993)
13 Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994)
14 Baronv et al., J. Clin. Invest., 93:1700 (1994)
15 Hamainn, et al., J. Immunology, 152:3238 (1994)
16 Yednòck, et al., Nature, 356:63 (1992)
17 Baron, et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993)
18 van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology, 147:4207 (1991)
19 van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672(1993)
20 Elicess et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994)
21 Postigo, et al., J. Clin. Invest., 89:1445 (1991)
22 Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993)
23 Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994)
24 Paavohen, et al., Int. J. Can., 58:298 (1994)
25 Schadêndorf, et al., J. Path., 170:429 (1993)
26 Bao, et al., Diff., 52:239 (1993)
27 Lauri, èt al., British J. Câncer, 68:862 (1993)28 Kawaguchi, et ai., Japanese J. Câncer Res., 83:1304 (1992)
29 Kogan, et al., Patente dos Estados Unidos No. 5.510.332, issuedAprila 23, 1996
30 Publicação do Requerimento de Patente Internacional No. WO96/01644
31 Thorsett, et al., Patente dos Estados Unidos No. 6.489.300, emi-tida em 3 de dezembro de 2002 e Konradi, et al., Patente dos Estados Uni-dos No. 6.492.372, emitida em 10 de dezembro de 2002.

Claims (39)

1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 106</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em queA é -H, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional-mente substituída ou o grupo -C(X)D(R3)Z, em que D é um átomo de carbo-no (quando parte de uma arila substituída ou heteroarila substituída), CH, Nou O, com a condição de que se D for oxigênio, então Z não está presente;Z é -H1 -NO2, haloalquila ou o grupo -N(YR1)R2 em que Y é uma ligaçãocovalente, -C(O)- ou -SO2-, R1 é R1', N(R1)2, ou -ORr em que cada R1' é demodo independente hidrogênio., .um C1-Ce alquila reta ou ramifiçada opcio-nalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcional-mente substituída, heterocíclico opcionalmente substituído ou uma heteroari-la opcionalmente substituída, em que substituições opcionais são haleto, CrC-6alquila, -OCi-C6 alquila e R2 é hidrogênio ou R1';X é selecionado entre o grupo consistindo em oxigênio, enxofre,CHR4e NR4, em que R4 é -H, alquila ou alquila substituída;R3 é hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloal-quila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterocíclico, ou heterocíclico substituído; ouD, R3 e Z juntos formam um grupo heterocíclico ou um heterocí-clico substituído, em que o referido grupo contém 1, 2, ou 3 heteroátomosselecionados entre O, N, e S; ouX, D e R3 junto com o átomo de carbono carregando DeX for-mam um grupo carbocíclico opcionalmente substituído ou heterocíclico op-cionalmente substituído, em que o referido grupo heterocíclico contém 1, 2,ou 3 heteroátomos selecionados entre O, N, e S;R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ligam a R4 e o átomo decarbono ligado a R3 formam um grupo heterocíclico ou um heterocíclicosubstituído, em que o referido grupo contém 1, 2, ou 3 heteroátomos sele-cionados entre O, N, e S;R5 é selecionado entre o grupo consistindo em amino, aminosubstituído, alcóxi, aricóxi substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído,arilóxi e arilóxi substituído, e -OH;η é O ou um inteiro de 1 a 4;Q é um grupo da fórmula V<formula>formula see original document page 107</formula>em que G é um anel de arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcio-nalmente substituída de 5 ou 6 membros contendo O a 3 nitrogênios; e R6 éH1 alquila, alquila substituída, ou -GH2G(G)R7 em--que R7 é -OH, -OR8, ou -NHR8 em que R8 é alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída;R21, R22, R23, e R24 são selecionados de modo independente en-tre o grupo consistindo em hidrogênio, -CrC3 alquila, -OCrC3 alquila e halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3junto com o átomo de nitrogênio ligam a R2 e o átomo de carbono ligado aR3 podem formar um grupo heterocíclico ou um heterocíclico substituído, emque o referido grupo contém 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados entre O,N, e S; ou,R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio ligam a R4 e o átomo decarbono ligado a R3 podem formar um grupo heterocíclico ou um heterocícli-co substituído, em que o referido grupo contém 1, 2, ou 3 heteroátomos se-lecionados entre O, N, e S.
3. Alguns compostos de acordo com a reivindicação 1 onde R6 éhidrogênio ou alquila substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, onde R6 é hidro-gênio ou alquila substituída com amino, aminocarbonila, C1-C4 alcóxi(CrC4)alquilaminocarbonila, hidróxi(Ci-C4)alquilaminocarbonila, ou aminoalcoxi-alcoxialquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a fórmula: <formula>formula see original document page 108</formula> em queR e R , junto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio ao qual estãoligados respectivamente, são unidos para formar um grupo arila, cicloalque-nila. heteroarila ou. heterocíclico tendo no mínimo cinco átomos no grupoarila, cicloalquenila, heteroarila ou heterocíclico e opcionalmente contendoou contendo adicionalmente no caso de grupos heteroarila e heterocíclico 1a 3 heteroátomos selecionados entre o grupo consistindo em oxigênio, nitro-gênio e enxofre, e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico é mono-cíclico; eonde cada grupo arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila ouheterocíclico é opcionalmente substituído, em qualquer átomo do anel capazde substituição, com 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consis-tindo em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilami-no, tiocarbonilamino, acilóxi, amino, amino substituído, amidino, alquila ami-dino, tioamidino, aminoacila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarbonilóxi, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariloxiari-la, ariloxiarila substituída, ciano, halogênio, hidroxila, nitro, oxo, carboxila,cicloalquila, cicloalquila substituída, guanidino, guanidinossulfona, tiol, tioal-quila, tioalquila substituída, tioarila, tioarila substituída, tiocicloalquila, tioci-cloalquiia substituída, tioheteroarila, tioheteroarila substituída, tioheterocícli-co, tioheterocíclico substituído, heteroarila, heteroarila substituída, heterocí-clico, heterocíclico substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, hete-roarilóxi, heteroarilóxi substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído,oxicarbonilamino, oxitiocarbonilamino, --0S(0)2-alquila, --0S(0)2-alquilasubstituída, --0S(0)2-arila, -0S(0)2-arila substituída, --OS(0)2-heteroarila, --OS(0)2-heteroarila substituída, --OS(0)2-heterocíclico, -OS(O)2-heterocíclico substituído, -OSO2-NRR onde cada R é de modo independen-te hidrogênio ou alquila, -NRS(0)2-alquila, -NRS(0)2-alquila substituída, --NRS(0)2-arila, -NRS(0)2-arila substituída, -NRS(0)2-heteroarila, ~NRS(0)2-heteroarila substituída, -NRS(0)2-heterocíclico. -NRS(O)2-heterocíclico substituído, -NRS(0)2-NR-alquila, -NRS(0)2-NR-alquilasubstituída, -NRS(0)2-NR-arila, -NRS(0)2-NR-arila substituída, -NRS(0)2-NR-heteroarila, -NRS(0)2-NR-heteroarila substituída, -NRS(O)2--NR-heterocíclico, -NRS(0)2-NR-heterocíclico substituído onde R é hidro-gênio ou alquila, -NCSíOJ-R^e-NISíO^-NR'^ onde cada R1 é selecionadode modo independente entre o grupo consistindo em alquila, alquila substitu-ida, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico eheterocíclico substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula: <formula>formula see original document page 109</formula> onde R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio e carbono ao qual estão liga-dos respectivamente, são unidos para formar um grupo cicloalquila, cicloal-quenila ou heterocíclico tendo no mínimo cinco átomos no grupo cicloalquila,cicloalquenila ou heterocíclico e opcionalmente contendo ou adicionalmentecontendo no caso o grupo heterocíclico 1 a 3 heteroátomos selecionadosentre o grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o gru-po heterocíclico é monocíclico; eonde cada grupo arila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila ouheterocíclico é opcionalmente substituído, em qualquer átomo do anel capazde substituição, com 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consis-tindo em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, acila, acilami-no, tiocarbonilamino, acilóxi, amino, amino substituído, amidino, alquila ami-dino, tioamidino, aminoacila, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,aminocarbonilóxi, arila, arila substituída, arilóxi, arilóxi substituído, ariloxiari-la, ariloxiarila substituída, ciano, halogênio, oxidrila, nitro, oxo, carboxila, ci-cloalquila, cicloalquila substituída, guanidino, guanidinossulfona, tiol, tioalqui-la, tioalquila substituída, tioarila, tioarila substituída, tiocicloalquila, tiocicloal-quila substituída, tioheteroarila, tioheteroarila substituída, tioheterocíclico,tioheterocíclico substituído, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico,heterocíclico substituído, cicloalquilóxi, cicloalquilóxi substituído, heteroariló-xi, heteroarilóxi substituído, heterociclilóxi, heterociclilóxi substituído, oxicar-bonilamino, oxitiocarbonilamino, -0S(0)2-alquila, --0S(0)2-alquila substituí-da, ~0S(0)2-arila, --0S(0)2-arilasubstÍtuída, --OS(O)2-HeteroariIa, -OS(O)2-heteroarila substituída, --OS(0)2-heterocíclÍco, -^OS(0)2-heterocíclico substi-tuído, -OSO2--NRR onde cada R é de modo independente hidrogênio oualquila, -NRS(0)2-alquila, -NRS(0)2-alquila substituída, --NRS(0)2-arila, --NRS(0)2-arila substituída, -NRS(0)2-heteroarila, -NRS(0)2-heteroarilasubstituída, -NRS(0)2-heterocíclico, -NRS(0)2-heterocíclico substituído, --NRS(0)2-NR-alquila, -NRS(0)2--NR-alquila substituída, -NRS(O)2--NR-arila, -NRS(0)2-NR-arila substituída, -NRS(0)2--NR-heteroarila, --NRS(0)2-NR-heteroarila substituída, -NRS(0)2-NR-heterocíclico, --NRS(0)2--NR-heterocíclico substituído onde R é hidrogênio ou alquila, --N[S(0)--R']2 e ~N[S(0)2-NR,]2 onde cada R1 é selecionado de modo inde-pendente entre o grupo consistindo em alquila, alquila substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocíclico e heterocíclicosubstituído.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 1 da fórmula:<formula>formula see original document page 111</formula> em que R13 é -H1 ou o grupo -C(O)OR13 em que R13 é um grupo alquila op-cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila op-cionalmente substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a fórmula <formula>formula see original document page 111</formula> or um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR1 é selecionado entre o grupo consistindo em alquila, alquila substituída,arila, arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocíclico, he-terocíclico substituído, heteroarila e heteroarila substituída.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 8, em que R6 éhidrogênio ou alquila substituída.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R6 éhidrogênio ou alquila substituída com hidróxi, halogênio, amino, aminocarbo-nila, C1-C4 alcóxi(Ci-C4)alquilaminocarbonila, hidróxi(CrC4)alquilaminocarbonila, ou aminoalcoxialcoxialquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em queY é -SO2-; eR1 é fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou de 6 membros tendo no mínimoum átomo de nitrogênio, cada um dos quais é opcionalmente substituídocom halogênio, hidróxi, C1-Ce alcóxi, C1-C6 alquila, nitro, trifluorometila, ami-no, mono- ou di(Ci-C6)alquilamino, amino(CrC6)alquila, C2-Ce acila, C2-C6acilamino, ou amino(Ci-C6)acila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8, em queY é -SO2-; eR1 é piridila opcionalmente substituída com halogênio, hidróxi, Ci-C6 alquila,Ci-C6 alcóxi, nitro, trifluorometila, amino, mono- ou di(Ci-C6)alquilamino, a-mino(Ci-C6)alquila, C2-C6 acila, C2-C6 acilamino, ou amino(CrC6)acila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 8, em queY é -SO2-; eR1 é piridila opcionalmente substituída com CrC6 alquila, hidróxi, halogênio,CrC6 alcóxi, nitro, trifluorometila, amino, ou mono- ou di(CrC6)alquilamino.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual tem a"t5—fórmula: <formula>formula see original document page 112</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em queR11 é -H, -NH2, -NHCi-C3alquila ou -NC1-CadiaIquiIa; eR12 é -H, -NO2, haloalquila ou -N(YR1)R2, ondeY é -C(O)- ou -SO2-,R1 é alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, cicloalqui-la, cicloalquila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroarilaou heteroarila substituída; eR2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, ci-cloalquenila, cicloalquenila substituída, heterocíclico, heterocíclico substituí-do, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarilasubstituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 éhidrogênio ou alquila substituída.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 éhidrogênio ou alquila substituída com amino, hidróxi, aminocarbonila, C1-C4alcóxi(Ci-C4)alquilaminocarbonila, hidróxi(CrC4)alquilaminocarbonila, ouaminoalcoxialcoxialquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em queR11 é amino ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino; eR12 é -H, -NO2 ou haloalquila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em queR11 é amino ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino; eR12 é -N(YR1)R2; ondeY é -SO2- ou -CO-;R1 éC1-C6 alquila opcionalmente substituída com haíogênio, hidróxi,C1-C6 alcóxi, amino, ou mono- ou di^-CeJalquilamino; oufenila ou uma heteroarila de 5 ou de 6 membros contendo nomínimo um nitrogênio, cada um dos quais é opcionalmente substituído comhaíogênio, hidróxi, C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquila, amino, nitro,trifluorometila, ou mono- ou di(C-i-C6)alquilamino; eR2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, ou C3-C7 cicloalquila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, em queR1 éC1-C4 alquila opcionalmente substituída com haíogênio, hidróxi,25 C1-C6 alcóxi, amino, ou mono- ou di(Ci-C6)alquilamino; oupiridila ou pirimidinila, cada um dos quais é opcionalmente subs-tituído com haíogênio, hidróxi, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, amino, ou mono-ou di(CrC4)alquilamino; eR2 é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C7 cicloalquila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é sele-cionado entre o grupo consistindo em:ácido (S)-2-(2-(dietilamino)-5-(N-isopropilmetan-5-ilsulfonamido)pirimidin-4-ilamino)-3-(4-(1-metila-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanóico;ácido (S)-2-(2-(dietilamino)-5-(N-isopropilacetamido^(1-metila-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanóico;2-(benziloxicarbonil)-3-(4-(2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butila;2-(2-(dietilamino)-5-nitropirimidin-4-ilamino)-3-(4-(1 -metila-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butila;ácido (S)-2-((R)-5,5-dimetila-3-(piridin-3-ilsulfonil)tiazolidina-4-carboxamido)-3-(4-(1 -(2-(2-metoxietilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanóico;ácido (S)-2-(2-(dietilamino)-5-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-4-ilamino)-3-(4-(1-metila-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanóico;ácido 2-(3-(4-((S)-3-terc-butóxi-2-((R)-5,5-dimetila-3-(piridin-3-ilsulfonil) tiazo-—lidina-4-carboxamido)-3-oxopropi!)fenil)-2-1-il)acético;2-((R)-5,5-dimetila-3-(piridin-3-ilsulfonil)tiazolidina-4-carboxamido)-3-(4-(1^(4-nitrofenóxi)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butila;2-((R)-5,5-dimetila-3-(piridin-3-ilsulfonil)tiazolidina-4-carboxamido)-3-(4-(2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanoato de (S)-terc-butila;(S)-terc-butila 2-amino-3-(4-(2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanoato;ácido (S)-2-((R)-5,5-dimetila-3-(piridin-3-ilsulfonil)tiazolidina-4-carboxamido)-3-(4-(2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanóico;ácido (S)-2-(5-(N-etilisonicotinamido)pirimidin-4-ilamino)-3-(4-(2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)propanóico;ácido (S)-3-(4-(1-(2-(2-(2-aminoetóxi)etóxi)etil)-2-oxo-1,2-diidroimidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil)-2-((R)-5,5-dimetila-3-(piridin-3-ilsulfonil)tiazolidina-4-carboxamido)propanóico;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
21. Composição farmacêutica compreendendo um excipientefarmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com a reivindicação 1.
22. Método para tratar uma estado de doença causada ou exa-cerbada no mínimo em parte por ligação de leucócitos mediada por alfa 4integrina em um paciente, cujo método compreende administrar uma quanti-dade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a intera-ção da ligação de α4β1 que é inibida é com VCAM-1.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a intera-ção da ligação de α4β1 que é inibida é com fibronectin.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o referidoestado de doença é um estado de doença auto-imune.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que tratamen-to pelo composto da reivindicação 1 alivia a inflamação e subseqüente lesãotecidualcausada pela reação auto-imune.
27. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o estadode doença é MS, meningite, encefalite, derrame, e outros traumas cerebrais.
28. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o estadode doença é MS.
29. Método de acordo com a reivindicação 22 em que o referidoestado de doença é selecionado entre o grupo consistindo em asma, sín-drome da angústia respiratória do adulto e lesão pulmonar aguda mediadapor leucócitos.
30. Método de acordo com a reivindicação 29 em que o estadode doença é asma.
31. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a referidacondição de doença é artrite reumatóide.
32. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o referidoestado de doença é uma condição de doença inflamatória selecionada entreo grupo consistindo em eritema nodoso, conjuntivite alérgica, neurite ótica,uveíte, rinite alérgica, espondilite anquilosante, artrite psoriática, vasculite,síndrome de Reiter, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica pro-gressiva, polimiosite, dermatomiosite, granulomatose de Wegner, aortite,sarcoidose, linfocitopenia, arterite temporal, pericardite, miocardite, falênciacardíaca congestiva, poliarterite nodosa, síndromes de hipersensibilidade,alergia, síndromes hipereosinofílicas, síndrome de Churg-Strauss, doençapulmonar obstrutiva crônica, pneumonite por hipersensibilidade, hepatitecrônica ativa, cistite intersticial, falência endócrina auto-imune, cirrose biliarprimária, anemia aplásica auto-imune, hepatite crônica persistente e tiroidite.
33. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o estadode doença é doença de Sjogren.
34. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o estadode doença é doença de Chron.
35. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o estadode doença é doença intestinal inflamatória.
36. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o estadode doença é colite ulcerativa.
37. Composição farmacêutica compreendendo um compostocomo definido na reivindicação 1, em combinação com um inibidor.
38. Método para tratar uma estado de doença causada ou exa-cerbada no mínimo em parte por ligação de leucócitos mediada por alfa 4integrina em um paciente, cujo método compreende co-administração deuma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, euma quantidade eficaz de um 0467 inibidor.
39. Método para tratar inflamação em um paciente mamífero cu-ja inflamação é mediada por VLA-4, cujo método compreende administrar aoreferido paciente uma composição farmacêutica compreendendo um excipi-ente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente efi-caz de um composto como definido na reivindicação 1.
BRPI0611285-4A 2005-05-20 2006-05-22 derivados de imidazolona fenilalanina BRPI0611285A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68350905P 2005-05-20 2005-05-20
US60/683,509 2005-05-20
PCT/US2006/019708 WO2006127584A1 (en) 2005-05-20 2006-05-22 Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0611285A2 true BRPI0611285A2 (pt) 2010-08-31

Family

ID=36992591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0611285-4A BRPI0611285A2 (pt) 2005-05-20 2006-05-22 derivados de imidazolona fenilalanina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8030328B2 (pt)
EP (1) EP1881982B1 (pt)
JP (1) JP5231215B2 (pt)
KR (1) KR20080022552A (pt)
CN (1) CN101300255A (pt)
AU (1) AU2006251620B8 (pt)
BR (1) BRPI0611285A2 (pt)
CA (1) CA2608073C (pt)
MX (1) MX2007014267A (pt)
NZ (1) NZ563577A (pt)
WO (1) WO2006127584A1 (pt)
ZA (1) ZA200709717B (pt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1706399A1 (en) * 2004-01-23 2006-10-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
KR101273614B1 (ko) * 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
WO2006127584A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists
WO2008064830A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
KR101524817B1 (ko) 2007-04-18 2015-06-01 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 질소 함유 축합환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도
JP2009007273A (ja) 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
EP2085407A1 (en) 2008-02-04 2009-08-05 Sahltech I Göteborg AB Treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura
CA2797974A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Selective integrin inhibitors
WO2014133059A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
GB201507903D0 (en) * 2015-05-08 2015-06-24 Oncopeptides Ab Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
HUE053354T2 (hu) 2016-02-05 2021-06-28 Ea Pharma Co Ltd Szulfonamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP4233902A3 (en) 2016-12-14 2024-02-28 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
EP3883634A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
CN109836477B (zh) * 2019-03-19 2022-07-12 山东大学 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
EP4309722A2 (en) 2019-12-13 2024-01-24 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN114853659A (zh) * 2021-01-20 2022-08-05 普洛药业股份有限公司 N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物，包含其的药物组合物，及其用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6489300B1 (en) * 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US7542878B2 (en) * 1998-03-03 2009-06-02 Card Guard Scientific Survival Ltd. Personal health monitor and a method for health monitoring
AU2623900A (en) 1999-01-22 2000-08-07 American Home Products Corporation Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
NZ529822A (en) * 1999-01-22 2005-11-25 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders
WO2001054690A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
US6803370B2 (en) 2000-07-21 2004-10-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha amino acid derivatives—inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
ES2197003B1 (es) 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
SK50642005A3 (sk) 2003-01-24 2006-02-02 Elan Pharmaceuticals, Inc. Kompozícia na liečenie demyelizačných ochorení a paralýzy podávaním remyelizačných látok
US20050074451A1 (en) 2003-06-25 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
EP1706399A1 (en) 2004-01-23 2006-10-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
WO2005111020A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR101273614B1 (ko) 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
WO2006127584A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives as vla-4 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20070037804A1 (en) 2007-02-15
EP1881982A1 (en) 2008-01-30
AU2006251620A1 (en) 2006-11-30
CN101300255A (zh) 2008-11-05
JP5231215B2 (ja) 2013-07-10
US8030328B2 (en) 2011-10-04
WO2006127584A1 (en) 2006-11-30
AU2006251620B2 (en) 2013-03-28
MX2007014267A (es) 2008-02-07
ZA200709717B (en) 2008-10-29
AU2006251620B8 (en) 2013-07-18
CA2608073C (en) 2013-08-06
EP1881982B1 (en) 2013-11-20
KR20080022552A (ko) 2008-03-11
JP2008540686A (ja) 2008-11-20
CA2608073A1 (en) 2006-11-30
AU2006251620A8 (en) 2013-07-18
NZ563577A (en) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0611285A2 (pt) derivados de imidazolona fenilalanina
AU2006297220C1 (en) Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6407066B1 (en) Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US20080182850A1 (en) 3-(heteroaryl)alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by vla-4
US20060074110A1 (en) Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US20050192280A1 (en) Beta-amino acid derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2005070921A1 (en) Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
BR112021000395A2 (pt) Compostos imunomoduladores diméricos contra mecanismos baseados em cereblon
CA2624524C (en) Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6545003B1 (en) Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2005111020A2 (en) Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
MX2008004136A (en) Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
MX2008004030A (en) Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU2012261691A1 (en) Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2385 DE 20-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.