CN102827160A - PI3K或PI3K/m-TOR通路抑制剂及其在药学中的用途 - Google Patents

PI3K或PI3K/m-TOR通路抑制剂及其在药学中的用途 Download PDF

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Abstract

在本发明涉及的化合物为PI3K或PI3K/m-TOR通路的抑制剂。此外，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类PI3K或PI3K/m-TOR通路抑制剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗肿瘤。

Description

PI3K或PI3K/m-TOR通路抑制剂及其在药学中的用途
技术领域
本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断与PI3K或PI3K/m-TOR通路相关的疾病、失调或症状。
背景技术
在复杂的酪氨酸激酶信号调节网路中，PI3K/Akt/m-TOR通路是至关重要的调控体系，它和细胞的增殖、分化、存活、凋亡、迁移、侵入，信号的转导和翻译，血管生长、膜通透、糖转运、神经突生长、膜皱熠、超氧化产生、肌动蛋白重组和趋化作用中起到关键的信号作用[Science，2000，296，1655-1657]。愈来愈多的研究结果证明，活化的PI3K/Akt/m-TOR通路在人类肿瘤中出现的频率最高。据估计，在30-50％的所有人类癌症中(包括肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和淋巴瘤)发生了肿瘤抑制基因PTEN(其为PI(3，4，5)P3磷酸酶和PI3K信号传导的负调节剂)的遗传缺失。另外，已将PI3K表达的构成性升高与肺癌、卵巢癌和胰腺癌联系起来[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，4240-4245]。
这些结果表明，PI3K酶的小分子抑制剂可能具有治疗各种形式的癌症的潜在价值，因此，PI3K抑制剂的研究吸引了广泛的关注[Curr.Med.Chem.，2010，17，4326-4331]，并且有数个靶向PI3K或PI3K/m-TOR通路的抑制剂已经进入临床研究阶段，包括NVP-BEZ 235和GDC-0941等[Curr.Med.Chem.，2009，16，2839-2854]。
但现有的PI3K/m-TOR抑制剂中有些抗肿瘤活性不强，有些代谢不好，甚至有的还有明显的副作用[Curr.Med.Chem.，2009，16，2839-2854]。
因此，本领域迫切需要提供新的、具有更强的体外和体内抗肿瘤活性的PI3K/m-TOR抑制剂，并且同时具有优异的药代动力学性质和突出的安全性。
发明内容
本发明旨在提供一系列结构新颖的喹啉类PI3K/m-TOR抑制剂。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000068818580000021
式(I)
其中：
X表示C1-C6烷基、C3-C7环烷基或化学键；
Y表示O、S、炔键或化学键；
R1表示NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基；
R2代表下列基团：
1)芳基；或
2)至少含有一个选自N、O或S杂原子的芳香杂环基，
所述芳基或芳香杂环基是未被取代的或任意被一至三个独立选自卤素、R3、NR3R4、CN、CF3、SR3、OR3、R3CONH、R3NHCONH、R3SO2NH、R3R4NCO、
Figure BDA0000068818580000022
Figure BDA0000068818580000023
的基团所取代，其中R3，R4分别表示H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
在一优选例中，X是C1-C3烷基、C3-C4环烷基或化学键。
在一优选例中，R1是甲基、环丙基或苯基；
R2是下列基团：
1)芳基；或
2)至少含有一个选自N、或O杂原子的芳香杂环基，
所述芳基或芳香杂环基是未被取代的或任意被一至三个独立选自卤素、R3、NR3R4、CN、CF3、SR3、OR3、R3CONH、R3NHCONH、R3SO2NH或R3R4NCO的基团所取代，其中R3，R4分别表示H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
本发明提供了一种化合物，选自于：
3-甲基-1-(4-(甲砜基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物1)；
1-(4-(环丙基砜基)苯基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物2)；
3-甲基-1-(4-(苯基砜基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物3)；
3-甲基-1-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物4)；
3-甲基-1-(4-((甲砜基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物5)；
3-甲基-1-(4-(2-(甲砜基)丙基-2-基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物6)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丁基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物7)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物8)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物9)；
8-(呋喃-2-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物10)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噻吩-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物11)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噁唑-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物12)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噻唑-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物13)；
3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物14)；
4-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧代-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)苯腈(化合物15)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物16)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物17)；
8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物18)；
8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物19)；
3-甲基-8-(6-(甲胺基)吡啶-3-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物20)；
8-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(44-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物21)；
N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物22)；
N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物23)；
N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物24)；
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-氰基(化合物25)
8-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物26)
1-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)环丙腈(化合物27)
1-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(化合物28)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物29)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物30)
N-乙基-5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物31)
N-环丙基-5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物32)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物33)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物34)
8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物35)
8-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物36)
4-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物37)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物38)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物39)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物40)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-氰基(化合物41)
8-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物42)
8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物43)
6-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-氰基(化合物44)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物45)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(2-(喹啉-3-基)乙炔基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物46)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-4-基氧基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物47)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(苯基硫基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物48)
本发明提供的上述化合物或其药学上可接受的盐，所述的盐是化合物与无机酸、有机酸、或酸性氨基酸所成的盐，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸；所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、或乙磺酸；所述的酸性氨基酸选自天门氨酸、或谷氨酸。
本发明提供的上述化合物或其药学上可接受的盐对PI3K或PI3K/m-TOR通路具有抑制活性。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物药物组合物，该组合包含本发明提供的上述化合物和药学上可接受的赋形剂。
在另一优选例中，其中药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗肿瘤的药物；所述的肿瘤是肝癌、肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、肾癌、胃癌、肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、和/或淋巴瘤。
据此，本发明提供了新的、具有更强的体外和体内抗肿瘤活性的PI3K/m-TOR抑制剂，并且同时具有优异的药代动力学性质和突出的安全性。
具体实施方式
如本文所述化合物，可抑制PI3K或PI3K/m-TOR通路。在一方面，本文所述化合物是是喹啉衍生物。更具体的，本文所述的是喹啉并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。在一方面，本文所述的化合物作为PI3K或PI3K/m-TOR通路抑制剂具有肿瘤治疗作用。
化合物
在本发明的一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000068818580000071
其中X表示C1-C6烷基、C3-C7环烷基或化学键；
Y表示O、S、炔键或化学键；
R1表示NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基；
R2代表下列基团：
1)芳基；或
2)至少含有一个选自N、O或S杂原子的芳香杂环基，
所述芳基或芳香杂环基是未被取代的或任意被一至三个独立选自卤素、R3、NR3R4、CN、CF3、SR3、OR3、R3CONH、R3NHCONH、R3SO2NH、R3R4SNCO、
Figure BDA0000068818580000072
Figure BDA0000068818580000073
的基团所取代，其中R3，R4分别表示H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
式(I)化合物包括但不限于表1中的说明。
表1代表性化合物及其结构式
Figure BDA0000068818580000074
Figure BDA0000068818580000075
Figure BDA0000068818580000091
Figure BDA0000068818580000101
Figure BDA0000068818580000111
Figure BDA0000068818580000121
Figure BDA0000068818580000131
化合物的合成
下面具体地描述本发明通式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
本发明通式(I)结构化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，在-30℃至溶剂回流温度(优选室温-100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
本发明通式(I)化合物的制备方法可通过以下流程制备，
流程I：
Figure BDA0000068818580000141
(1)原料2-氨基-5-碘苯甲酸悬浮于稀酸中得悬浊液A。硝基甲烷在碱性条件下反应得到溶液B。悬浊液A加入溶液B中，室温下搅拌4-48h得到中间体I-2。稀酸可以选自稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸等无机酸，优选稀盐酸；碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等无机碱，优选氢氧化钠，最佳反应条件为室温反应24小时。
(2)中间体I-2在酸酐中加热回流反应生成混合酸酐中间体，后在碱性条件下加热关环得到中间体I-3。酸酐可以选自乙酸酐、丙酸酐等酸酐，优选乙酸酐；碱可以选自醋酸钾、醋酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢等碱，优选醋酸钾；最佳反应条件为，乙酸酐为酸酐，醋酸钾为碱，加热回流反应4-8小时。
(3)中间体I-3在无溶剂或极性非质子溶剂中，和氯化试剂反应得到中间体I-4。极性非质子溶剂可以选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，氯化试剂可以选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷等。最佳反应条件为在无溶剂条件下，在三氯氧磷中回流反应2-6小时。
(4)中间体I-4和各种取代的苯胺在酸性，中性和碱性条件下，在极性溶剂中反应生成中间体I-5a-I-5h，酸可以选自甲酸、乙酸、丙酸等有机酸，碱可以选自二异丙基乙基胺、三乙胺、DBU、吡啶、N-甲基吗啡啉等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱，极性溶剂可以选自二甲基甲酰胺、吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇等，最佳反应条件为在乙酸中室温反应2-6小时。
(5)中间体I-5a-I-5h在极性质子溶剂中，与金属催化剂在适宜温度下进行还原反应得到中间体I-6a-I-6h。质子溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，作为还原剂的金属包括铁粉、锌粉、二氯化锡等，最佳反应条件为以铁粉为催化剂，甲醇和水为混合溶剂，在氯化铵存在下，加热回流反应2-24小时。
(6)中间体I-6a-I-6h在极性非质子性溶剂中，加入合适的碱和缩合试剂，在适宜的温度下反应得到脲类中间体I-7a-I-7h。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等；温度范围在0-100℃之间；缩合试剂可选自光气、双光气、三光气、羰基二咪唑等。碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、钠氢、氢钾、正丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠等；优选条件为：三乙胺作碱，二氯甲烷为溶剂，双光气为缩合试剂，室温反应4-24小时。
(7)中间体I-7a-I-7h在极性非质子性溶剂中，加入合适的碱和甲基化试剂，在适宜的温度下反应得到中间体I-8a-I-8h。极性非质子性溶剂选自二四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等；温度范围在0-100℃之间；甲基化试剂可选自碘甲烷、硫酸二甲酯等。碱可选自钠氢、氢钾、正丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠等；优选条件为：钠氢作碱，二甲基甲酰胺为溶剂，碘甲烷为甲基化试剂，室温反应4-24小时。
(8)中间体I-8h在在适当的溶剂中，在合适的温度下，惰性气体和适当的碱下，在钯催化剂催化下和双联频那醇硼酸酯偶联得到中间体I-9h。溶剂可以选用1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、水、甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等；碱可以选用乙酸钾、乙酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯等；钯催化剂可以选用四(三苯基膦)钯，醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、1，1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯等；温度范围为20-150℃。优选条件为：以二甲亚砜为溶剂，乙酸钾为碱，1，1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯为催化剂，在80℃反应12-48小时。
(9)中间体I-8a-I-8h在适当的溶剂中，在合适的温度下，惰性气体和适当的碱下，以钯催化剂催化溴代物和芳基硼酸(或硼酸酯)偶联得到通式为(I)的化合物。溶剂可以选用1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、水、甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；碱可以选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化钾等；钯催化剂可以选用四(三苯基膦)钯，醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、1，1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯等；温度范围为20-150℃。优选条件为：以1，4-二氧六环/水为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应。
(10)中间体I-8a-I-8h在极性非质子性溶剂中，在合适的温度下，惰性气体和适当的碱存在下，以钯/铜混合催化剂催化炔烃与卤化物交叉偶联得到一系列含炔基的化合物(I)。极性非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等；温度范围在20-120℃之间；碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙胺、吡啶、N-甲基吗啉，吗啉、二异丙基乙胺等；钯催化剂可选二(三苯基膦)二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、四(三苯基膦)钯，醋酸钯等；铜催化剂选用碘化亚铜。优选条件为：以二(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜为催化剂，三乙胺为碱，四氢呋喃为溶剂在回流条件下反应6-24小时。
(11)中间体I-8a-I-8h在含铜离子催化剂和适当配体存在下，在碱性条件和极性溶剂中和酚类或硫酚类化合物在惰性气体保护下于室温-100℃条件下反应2-48小时，分别得到化合物(I)，铜催化剂可以选自碘化亚铜、溴化亚铜等，配体可以选自N，N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸等，碱可以选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾等无机碱，极性溶剂可以选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等，最佳条件为：以碘化亚铜为催化剂，N，N-二甲基甘氨酸为配体，无水碳酸钾做碱，DMF为溶剂，在氩气保护下60-100℃反应6-48小时。
(12)中间体I-9h在适当的溶剂中，在合适的温度下，惰性气体和适当的碱下，以钯催化剂催化和卤代物偶联得到通式为(I)的化合物。溶剂可以选用1，4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、水、甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；碱可以选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸三钾、碳酸铯、氟化铯、氢氧化钠、氢氧化钾等；钯催化剂可以选用四(三苯基膦)钯，醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、1，1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯等；温度范围为20-150℃。优选条件为：以1，4-二氧六环/水为溶剂，碳酸钾为碱，四(三苯基膦)钯为催化剂，在80℃反应。
式(I)化合物的合成在实施例中概述。
化合物的进一步形式
在某个具体实施例中，式(I)化合物按照药学上可接受的酸加成盐(一种药学上可接受的盐)来制备，通过化合物的自由碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸等；酸性氨基酸，如天门氨酸、谷氨酸等。
“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过式(I)化合物与酸反应获得。
应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。式(I)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，式(I)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，二氧杂环乙烷，四氢呋喃，乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。
在其他具体实施例中，式(I)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，式(I)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶型，光和电的性质，稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。
另外，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本文描述的一些化合物可以以互变异构体形式存在，其具有伴有一个或多个双键移位的不同的氢联接点。
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
术语“活性成分”指式(I)所示化合物。“活性成分”还包括式(I)化合物的各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐。本发明化合物存在1个或多个不对称碳原子，因此，式(I)所示化合物包括外消旋体物，外消旋混合物，单一对映体，非对映体混合物和单一非对映体。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
“环烷基”指3至7元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三稀等。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。
“芳香杂环基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、三嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基等。
“非芳香杂环基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的非芳香环，杂原子包括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括但不限于吗啉环、硫代吗啉环、四氢吡咯环、六氢吡啶环、N-甲基吗啉环、N-甲基哌啶环、N-乙基哌啶环、N-异丙基哌啶环、N-环丁基哌啶环、1，2，3，6-四氢-1-异丙基哌啶环等
术语“卤素”或“卤化物”指氟、氯、溴或碘。
术语“化学键”、“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环烃、羟基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷亚砜基、芳亚砜基、烷砜基、芳砜基、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、硝基、卤烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物、-CN、-NO2或LsRs，其中每个Ls独立的选自于一个键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、或-(C1-C6烷基)；每个Rs选自于氢、烷基、氟烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素、CF3、OH、CN、NO2、SO3H、SO2NH2、SO2Me、NH2、COOH、CONH2、烷氧基、-N(CH3)2和烷基。
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
术语“PI3K通路”，如本文所用，指磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的细胞信号转到途径，该通路的激活与肿瘤的发生有直接或间接原因。
术语“PI3K/m-TOR通路”，如本文所用，指磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)及其下游细胞生长调节因子m-TOR介导的细胞信号转导途径，该途径通过诱导肿瘤细胞生存、分化和血管生成，在恶性肿瘤的发生和发展方面发挥重要作用。
术语“癌症”或“肿瘤”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，固体肿瘤(如膀胱、胃、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肝、肺、骨、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用，某一化合物或药物组合物药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
治疗用途
一方面，式I化合物可抑制PI3K通路或抑制PI3K/m-TOR通路。另一方面，式I化合物显示了抗增殖活性并能有效地治疗增殖性疾病，如癌症等。
由于本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，因此本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗和预防癌症是有效的，这些癌症包括肝癌、肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、肾癌、肠癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨肉瘤等。另一方面，此处描述的化合物对治疗癌症也有效。一方面，这些癌症包括但不限于：
肺癌，例如但不限于，支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、非小细胞、腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺癌，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤，间皮瘤；
胃肠癌，例如但不限于，食管(鳞状上皮细胞癌，腺癌，平滑肌瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，血管活性肠肽肿瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺癌，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，直肠和结肠；
肝癌，例如但不限于：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝毒细胞癌，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；
泌尿生殖癌，例如但不限于，肾癌(腺癌，肾母细胞瘤[肾胚细胞瘤]，淋巴瘤，白血病，肾乳头状癌)，膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌性细胞，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺瘤样瘤，脂肪瘤)；
妇科癌症，例如但不限于：子宫癌(子宫内膜癌)，子宫颈(癌宫颈癌，癌前宫颈非典型性增生)，卵巢癌(卵巢癌[卵巢浆液性囊腺癌，粘液性囊腺病，不能分型癌]，粒层细胞肿瘤，支持-间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴癌(鳞状上皮细胞瘤，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道癌(透明细胞癌，鳞状上皮细胞癌，葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)；
皮肤癌，例如但不限于：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，头颈鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，胎块发育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕，牛皮癣；及肾上腺：成神经细胞瘤。
本发明所用术语“癌性细胞”，包括所有处于上述情况下的细胞。
给药途径
本发明的药物组合物包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，较佳地5-1000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有50-500mg本发明化合物/剂。
本发明的化合物及其药理上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药理上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0000068818580000221
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选50-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求、摘要和图)，和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。
所有实施例中，熔点用X-4熔点仪测定，温度计未校正；1H NMR用VarianMercury 300或400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；MS的测定用岛津LC-MS-2020质谱仪。分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
制备例12-((E)-2-硝基乙烯氨基)-5-碘苯甲酸(I-2)
Figure BDA0000068818580000241
2-氨基-5-碘苯甲酸(22.7g，86.25mmol)在1L单颈瓶中悬浮于稀盐酸中(浓盐酸/水＝1/10，550mL)中，室温下搅拌8h(悬浊液A)。在1L三颈瓶中加入NaOH(13.81g，350mmol)和水(27mL)，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加硝基甲烷(14mL，259.35mmol)，滴完，保持0℃搅拌2h，后室温搅拌2h，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加浓盐酸(30mL)加水(20mL)的混合溶液，滴完，继续搅拌1h(溶液B)。悬浊液A加入溶液B中，室温下搅拌24h，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝10/1)，反应完成后过滤，滤饼大量水洗涤，干燥，得黄色色固体中间体I-2(27.86g，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.76(d，J＝6.2Hz，1H)，7.57(t，J＝6.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(q，J＝6.7Hz，1H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，12.93(d，J＝13.2Hz，1H)。
制备例26-碘-3-硝基喹啉-4-醇(I-3)
Figure BDA0000068818580000251
将中间体I-2(66.8g，200.6mmol)加入乙酸酐(300mL)中，加热至回流，固体溶解，回流2h后停止加热，待温度低于100℃时加入乙酸钾(23.5g，239.8mmol)，再回流1h，完成后停止加热，冷却，有固体析出，过滤，滤饼冰乙酸洗涤，水洗至白色，干燥，得浅灰色固体中间体I-3(19.48g，31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(dd，J1＝1.8Hz，J2＝9.0Hz，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，9.22(s，1H)，13.08(br s，1H)。
制备例36-碘-4-氯-3-硝基喹啉(I-4)
将中间体I-3(8.27g，26.1mmol)加入三氯氧磷(80mL)中，加热回流3h，反应完成后常压蒸馏，除掉部分三氯氧磷，剩余少量减压蒸干，得到的固体残渣倒入碎冰中，有固体析出，过滤，滤饼二氯甲烷溶解，过滤，滤液无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色固体产物中间体I-4(8.5g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.8Hz，8.7Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，9.24(s，1H)。
制备例46-碘-N-(4-(甲砜基)苯基)-3-硝基喹啉-4-胺(I-5a)
Figure BDA0000068818580000253
将中间体I-4(3.35g，10.0mmol)、4-甲砜基苯胺(2.05g，12.0mmol，参照文献J.Med.Chem.，2007，50(22)，5403-5411合成)溶于冰醋酸(30mL)中，室温下反应3h，加大量水稀释，有黄色固体析出，过滤，滤饼饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，得黄色固体产物中间体I-5a(4.35g，95％)，MS(ESI-LR)：470.0[M+1]+。
类似中间体I-5a的合成可以得到中间体I-5b-I-5h。
表2中间体I-5b-I-5h
Figure BDA0000068818580000261
Figure BDA0000068818580000271
制备例56-碘-N4-(4-(甲砜基)苯基)喹啉-3，4-二胺(I-6a)
Figure BDA0000068818580000272
中间体I-5a(3.75g，8.0mmol)加入甲醇和水的混合溶剂(4/1，150mL)，然后加入氯化铵(1.71g，32mmol)，铁粉(2.23g，40.0mmol)，加热回流4h，TLC(PE/EA＝2/1)监测，反应完全，趁热抽滤，旋掉滤液中甲醇，加水析出更多黄色固体，抽滤，固体干燥，得黄色固体中间体I-6a(2.88g，82％)，MS(ESI-LR)：440.0[M+1]+。
类似中间体I-66a的合成可以得到中间体I-6b-I-6h。
表3中间体I-6b-I-6h
Figure BDA0000068818580000273
Figure BDA0000068818580000281
制备例68-碘-1-(4-(甲砜基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(I-7a)
Figure BDA0000068818580000282
中间体I-6a(2.63g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，搅拌下加入三乙胺(1.27mL，9.0mmol)，冰盐浴下滴加双光气(1.1mL，9.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，冰浴下反应0.5h，室温下反应0.5h，少量水淬灭反应，浓缩，得到固体粗产物用饱和碳酸氢钠(100mL)洗，二氯甲烷(20mL)悬浮，过滤，烘干，得黄色固体中间体I-7a(2.40g，86％)，MS(ESI-LR)：466.0[M+1]+。
类似中间体I-7a的合成可以得到中间体I-7b-I-7h。
表4中间体I-7b-I-7h
Figure BDA0000068818580000283
Figure BDA0000068818580000291
制备例78-碘-3-甲基-1-(4-(甲砜基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(I-8a)
Figure BDA0000068818580000292
将中间体I-7a(2.32g，5.0mmol)溶解于DMF(40mL)中，冰盐浴冷却，分批加入NaH(0.60g，15.0mmol)，室温搅拌0.5h，加入碘甲烷(0.46mL，7.5mmol)，室温继续反应1h，TLC(CH2Cl2/CH3OH＝20/1)反应完毕，加入大量水，析出固体，抽滤，干燥得黄色固体中间体I-8a(2.20g，95％)，MS(ESI-LR)：480.0[M+1]+。
类似中间体I-8a的合成可以得到中间体I-8b-I-8h。
表5中间体I-8b-I-8h
Figure BDA0000068818580000301
Figure BDA0000068818580000311
制备例83-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊-2-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(I-9h)
Figure BDA0000068818580000312
将I-8h(4.16g，8mmol)，双联频哪醇硼酸酯(3.04g，12mmol)乙酸钾(2.36g，24mmol)，Pd(dppf)2Cl2(150mg)溶于的DMSO(80mL)中，氩气饱和，于80℃反应过夜，冷却，加入水(200mL)，乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机层，水洗4次，干燥，浓缩，柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝100/1)，得到标题化合物(2.6g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(s，12H)，1.39-1.41(m，2H)，1.94-1.96(m，2H)，7.56-7.58(m，2H)，7071(d，J＝0.4Hz，1H)，7.81-7.83(m，2H)，7.84-7.85(m，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.81(d，J＝1.6Hz，1H).
实施例13-甲基-1-(4-(甲砜基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(1)
Figure BDA0000068818580000313
将中间体I-8a(240mg，0.5mmol)，吡啶-4-硼酸(123mg，1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，再加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)的1，4-二氧六环和水的混合溶剂中(1/1，16mL)中，搅拌下加入Pd(PPh3)4(30mg)，Ar保护，加热至80℃反应4h，完成后停止加热，冷却，加入冰水，有固体析出，过滤，滤饼水洗后用二氯甲烷溶解，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(CH2Cl2/CH3OH＝40/1)得到标题化合物(147mg，68％)。
MS(ESI-LR)：431.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.08(s，3H)，3.56(s，3H)，7.26-7.32(m，3H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝6.2Hz，1H)，9.05(s，1H)。
实施例21-(4-(环丙基砜基)苯基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(2)
Figure BDA0000068818580000321
以中间体I-8b(253mg，0.5mmol)和吡啶-4-硼酸(123mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(155mg，68％)。
MS(ESI-LR)：471.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，7.30(d，J＝5.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，2H)，9.02(s，1H)。
实施例33-甲基-1-(4-(苯基砜基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(3)
Figure BDA0000068818580000322
以中间体I-8c(271mg，1.0mmol)和吡啶-4-硼酸(123mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(178mg，72％)。
MS(ESI-LR)：493.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.56(s，3H)，7.30(d，J＝5.5Hz，2H)，7.36-7.48(m，4H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.92(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.02(m，2H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，2H)，9.06(s，1H)。
实施例43-甲基-1-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(4)
Figure BDA0000068818580000331
以中间体I-8d(240mg，0.5mmol)和吡啶-4-硼酸(123mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(114mg，53％)。
MS(ESI-LR)：432.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.05(s，3H)，7.26-7.30(m，3H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝6.2Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例53-甲基-1-(4-((甲砜基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(5)
Figure BDA0000068818580000332
以中间体I-8e(247mg，0.5mmol)和吡啶-4-硼酸(123mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(144mg，65％)。
MS(ESI-LR)：445.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.05(s，3H)，3.54(s，3H)，4.66(s，2H)，7.26-7.30(m，3H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝6.2Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例63-甲基-1-(4-(2-(甲砜基)丙基-2-基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(6)
Figure BDA0000068818580000341
以中间体I-8f(262mg，0.5mmol)和吡啶-4-硼酸(123mg，2.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(136mg，57％)。
MS(ESI-LR)：473.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.57(s，6H)，3.08(s，3H)，3.59(s，3H)，7.26-7.29(m，3H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，9.01(s，1H)。
实施例73-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丁基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(7)
Figure BDA0000068818580000342
以中间体I-8g(267mg，0.5mmol)和吡啶-4-硼酸(123mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(152mg，63％)。
MS(ESI-LR)：485.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.89-1.85(m，1H)，2.04-2.07(m，1H)，2.59(s，4H)，3.05(s，3H)，3.54(s，3H)，7.26-7.30(m，3H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝6.2Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例83-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(8)
Figure BDA0000068818580000351
以中间体I-8h(260mg，0.5mmol)和吡啶-4-硼酸(123mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(169mg，72％)。
MS(ESI-LR)：471.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，7.30(d，J＝5.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，2H)，9.02(s，1H)。
实施例93-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(9)
Figure BDA0000068818580000352
以中间体I-8h(260mg，0.5mmol)和吡啶-3-硼酸(123mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(320mg，68％)。
MS(ESI-LR)：471.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42(t，J＝1.6Hz，1H)，1.74(t，J＝1.6Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.60(s，3H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.68-7.72(m，3H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(dd，J1＝2.0Hz，J2＝9.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.54(t，J＝2.4Hz，1H)，9.00(s，1H).
实施例108-(呋喃-2-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(10)
Figure BDA0000068818580000353
以中间体I-8h(260mg，0.5mmol)和呋喃-2-硼酸(112mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(121mg，53％)。
MS(ESI-LR)：460.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，6.25-6.43(m，2H)，7.24-7.36(m，2H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例113-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噻吩-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(11)
Figure BDA0000068818580000361
以中间体I-8h(260mg，0.5mmol)和噻吩-2-硼酸(126mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(147mg，58％)。
MS(ESI-LR)：476.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，6.85-7.05(m，2H)，7.34-7.46(m，2H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例123-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噁唑-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(12)
Figure BDA0000068818580000362
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和2-溴噁唑(148mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(104mg，45％)。
MS(ESI-LR)：461.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，7.24-7.36(m，2H)，7.61-7.70(m，3H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例133-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噻唑-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(13)
Figure BDA0000068818580000371
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和2-溴噻唑(164mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(98mg，41％)。
MS(ESI-LR)：477.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，7.34-7.46(m，2H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例143-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(14)
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和4-溴-1-甲基-1H-吡唑(160mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(137mg，58％)。
MS(ESI-LR)：474.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.47-1.50(m，2H)，1.74-1.79(m，2H)，3.03(s，3H)，3.60(s，3H)，3.83(s，3H)，7.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.69-7.71(m，3H)，7.77-7.80(m，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.92(s，1H)。
实施例154-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧代-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)苯腈(15)
Figure BDA0000068818580000381
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和4-溴苯甲腈(182mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(101mg，41％)。
MS(ESI-LR)：495.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，7.24(d，J＝5.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，2H)，7.76(d，J＝5.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例163-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(16)
以中间体I-9h(260mg，0.50mmol)和3-溴喹啉(208mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(156mg，60％)。
MS(ESI-LR)：521.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40-1.44(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)，2.89(s，3H)，3.59(s，3H)，7.33(s，1H)，7.64(s，1H)，7.73--7.78(m，3H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98--8.06(m，3H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.68(s，1H)，9.02(s，1H)。
实施例173-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(17)
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴嘧啶(159mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(104mg，44％)。
MS(ESI-LR)：472.5[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40-1.43(m，2H)，1.94-1.97(m，2H)，2.89(s，3H)，3.71(s，3H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.78(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.88-7.90(m，2H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.67(s，2H)，8.86(s，1H)，9.15(s，1H).
实施例188-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(18)
Figure BDA0000068818580000391
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴嘧啶-2-胺(173mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(85mg，35％)。
MS(ESI-LR)：487.5[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.43-1.46(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，3.01(s，3H)，3.60(s，3H)，6.89(s，2H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84-7.90(m，3H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，2H)，8.97(s，1H)。
实施例198-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(19)
Figure BDA0000068818580000392
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和6-溴嘧啶-2-胺(173mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(48mg，20％)。
MS(ESI-LR)：486.5[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.65(s，2H)，1.73(s，2H)，3.06(d，J＝5.2Hz，3H)，3.57(s，3H)，6.16(s，2H)，6.45(s，1H)，7.03(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.60-7.75(m，2H)，7.80-8.05(m，5H)，8.90(s，1H)。
实施例203-甲基-8-(6-(甲胺基)吡啶-3-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(20)
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(187mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(68mg，27％)。
MS(ESI-LR)：500.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43(m，2H)，1.94(m，2H)，2.84(s，3H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)，3.69(s，3H)，3.75(s，3H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.23(dd，J1＝13.6Hz，J2＝4.0Hz，1H)，7.42(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.61(dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.77(s，1H)。
实施例218-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(44-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(21)
Figure BDA0000068818580000402
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-胺(201mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(108mg，42％)。
MS(ESI-LR)：514.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.45(m，2H)，1.94-1.96(m，2H)，2.35(s，6H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，6.80(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，7.87-7.89(m，2H)，8.09-8.10(m，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.80(s，1H)。
实施例22N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)乙酰胺(22)
Figure BDA0000068818580000411
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(215mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(84mg，34％)。
MS(ESI-LR)：528.6[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.45(m，2H)，1.73-1.76(m，2H)，2.12(s，3H)，2.98(s，3H)，3.60(m，3H)，7.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.4Hz，8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，8.08-8.11(m，2H)，9.00(s，1H)，10.55(s，1H)。
实施例23N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(23)
Figure BDA0000068818580000412
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和N-(5-溴吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(241mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(75mg，27％)。
MS(ESI-LR)：554.7[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.67-0.68(m，2H)，0.71-0.74(m，2H)，1.42-1.45(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，0.90(s，3H)，2.91-2.93(m，1H)，3.60(s，3H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1h)，7.72(d，J＝7.6Hz，2H)，7.77(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97-8.02(m，2H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，8.60-8.64(m，2H)，9.03(s，1H)。
实施例24N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺(24)
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和N-(5-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(251mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(84mg，30％)。
MS(ESI-LR)：564.2[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.45(m，2H)，1.73-1.76(m，2H)，2.41(s，3H)，2.98(s，3H)，3.60(m，3H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.4Hz，8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，8.10(m，2H)，9.02(s，1H)，10.34(s，1H)。
实施例255-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-氰基(25)
Figure BDA0000068818580000421
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和2-氰基-5-溴吡啶(183mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(84mg，34％)。
MS(ESI-LR)：495.5[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43-1.46(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，2.97(s，3H)，3.61(s，3H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.88-7.93(m，3H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，9.06(s，1H)。
实施例268-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(26)
Figure BDA0000068818580000422
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和1-(5-溴吡啶-2-yl)环丙胺(213mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(54mg，21％)。
MS(ESI-LR)：526.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.41-1.47(m，4H)，1.60-1.63(m，2H)，1.75-1.78(m，2H)，2.97(s，3H)，3.68(s，3H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.84(m，3H)，7.94-7.96(m，2H)，8.35(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.58(d，J＝9.2Hz，1H)，9.30(s，2H)，9.54(s，1H)。
实施例271-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)环丙腈(27)
Figure BDA0000068818580000431
以中间体I-8f(260mg，0.5mmol)和1-(5-溴吡啶-2-基)环丙腈(223mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(155mg，58％)。
MS(ESI-LR)：536.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43-1.46(m，2H)，1.68-1.71(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，1.85-1.88(m，2H)，2.98(s，3H)，3.61(s，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.81(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.89-7.94(m，3H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(J＝5.6Hz，1H)，9.03(s，1H)。
实施例281-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(28)
Figure BDA0000068818580000432
以中间体I-8f(260mg，0.5mmol)和2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基并腈(225mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(154mg，57％)。
MS(ESI-LR)：538.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.44-1.47(m，2H)，1.71-1.74(m，8H)，2.98(s，3H)，3.61(s，3H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86-7.92(m，3H)，7.95(dd，J1＝1.8Hz，J2＝9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，9.04(s，1H)。
实施例295-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(29)
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴吡啶-2-甲酰胺(201mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(87mg，34％)。
MS(ESI-LR)：514.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43-1.46(m，2H)，1.72-1.74(m，2H)，2.92(s，3H)，3.61(s，3H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72-7.77(m，3H)，7.81(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.89(dd，J1＝1.6Hz，J2＝6.4Hz，2H)，7.99-8.05(m，3h)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，9.04(s，1H)。
实施例305-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(30)
Figure BDA0000068818580000442
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(215mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(128mg，49％)。
MS(ESI-LR)：526.6[M+1]+；1W NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.45(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.91(s，3H)，3.61(s，3H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72-7.78(m，3H)，7.89(dd，J1＝1.6Hz，J2＝6.4Hz，2H)，8.01-8.04(m，2H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.68-8.70(m，2H)，9.05(s，1H)。
实施例31N-乙基-5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(31)
Figure BDA0000068818580000443
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N-乙基吡啶-2-甲酰胺(229mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(84mg，31％)。
MS(ESI-LR)：542.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40-1.43(m，2H)，1.95-1.97(m，2H)，2.80(s，3H)，3.50-3.57(m，2H)，3.74(s，3H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.63(m，2H)，7.80-7.84(m，2H)，7.87-7.91(m，2H)，7.93-7.96(m，1H)，8.20-8.25(m，2H)，8.42-8.43(m，1H)，8.85(s，1H)。
实施例32N-环丙基-5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(32)
Figure BDA0000068818580000451
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺(241mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(39mg，24％)。
MS(ESI-LR)：554.7[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(m，4H)，1.44(m，2H)，1.75(m，2H)，2.04(m，1H)，2.98(s，3H)，3.62(s，3H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(dd，J1＝3.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，9.11(s，1H)，10.85(s，1H)。
实施例335-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(33)
Figure BDA0000068818580000452
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(229mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(108mg，40％)。
MS(ESI-LR)：541.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.45(m，2H)，1.73-1.75(m，2H)，2.94(s，3H)，2.98(s，3H)，3.03(s，3H)，3.62(s，3H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.80(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.88-7.90(m，2H)，8.02(d，J1＝2.0Hz，J2＝9.2Hz，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，9.05(s，1H)。
实施例343-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(34)
Figure BDA0000068818580000461
以中间体I-8f(260mg，0.5mmol)和5-溴-2-(甲硫基)吡啶(204mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(38mg，15％)。
MS(ESI-LR)：517.7[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75(t，J＝3.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.96(s，3H)，3.61(s，3H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(dd，J1＝5.4Hz，J2＝2.4，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝7.6Hz，2H)，7.93(dd，J1＝2.0Hz，J2＝5.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，9.02(s，1H)。
实施例358-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(35)
Figure BDA0000068818580000462
以中间体I-8f(260mg，0.5mmol)和5-溴2-甲氧吡啶(188mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(106mg，42％)。
MS(ESI-LR)：501.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.45(m，2H)，1.94-1.96(m，2H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.94(s，3H)，6.80(dd，J1＝0.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(dd，J1＝2.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，7.87-7.89(m，2H)，8.09-8.10(m，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，8.80(s，1H)。
实施例368-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(36)
Figure BDA0000068818580000471
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和4-溴-3-氟吡啶(176mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(73mg，30％)。
MS(ESI-LR)：489.5[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.37-1.39(m，2H)，1.72-1.74(m，2H)，2.94(s，3H)，3.61(s，3H)，7.38(s，1H)，7.44(t，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，9.08(s，1H)。
实施例374-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(37)
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和4-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(215mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(97mg，37％)。
MS(ESI-LR)：528.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43(m，2H)，1.92(m，2H)，2.76(s，3H)，3.05(d，J＝5.2Hz，3H)，3.71(s，3H)，7.36(m，1H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，2H)，7.89(m，3H)，8.03(m，1H)，8.22(m，2H)，8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，8.86(s，1H)。
实施例385-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-甲酰胺(38)
Figure BDA0000068818580000481
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴吡啶-3-甲酰胺(201mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(72mg，28％)。
MS(ESI-LR)：514.6[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.41-1.44(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，2.98(s，3H)，3.62(s，3H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，3H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97(dd，J1＝2.2Hz，J2＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25-8.27(m，2H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.0Hz，1H)，9.05(s，1H)。
实施例395-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(39)
Figure BDA0000068818580000482
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(215mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(87mg，33％)。
MS(ESI-LR)：528.6[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.39-1.42(m，2H)，1.70-1.73(m，2H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)，2.92(s，3H)，3.62(s，3H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87-7.89(m，2H)，7.98(dd，J＝2.0Hz，8.8Hz，1H)，8.16-8.20(m，2H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，9.07(s，1H)。
实施例405-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(40)
Figure BDA0000068818580000491
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(229mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(80mg，30％)。
MS(ESI-LR)：542.6[M+1]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.41-1.44(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，2.95(d，J＝2.8Hz，6H)，3.03(s，3H)，3.62(s，3H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87-7.90(m，3H)，7.97(dd，J＝1.8Hz，9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，9.05(s，1H)。
实施例415-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-氰基(41)
Figure BDA0000068818580000492
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和5-溴吡啶-3-甲腈(183mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(82mg，33％)。
MS(ESI-LR)：496.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.41-1.45(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，2.94(s，3H)，3.61(s，3H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.97(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42-8.44(m，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.98-9.00(m，1H)，9.06(s，1H)。
实施例428-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(42)
Figure BDA0000068818580000493
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和3-溴-5-氟吡啶(176mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(105mg，43％)。
MS(ESI-LR)：489.5[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz，2H)，1.97(dd，J1＝1.6Hz，J2＝4.8Hz，2H)，2.85(s，3H)，3.71(s，3H)，7.39(q，J1＝4.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.63(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，2H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，8.82(s，1H)。
实施例438-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(43)
Figure BDA0000068818580000501
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(226mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(142mg，53％)。
MS(ESI-LR)：539.5[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(dd，J1＝2.0Hz，J2＝4.8Hz，2H)，1.97(dd，J1＝1.6Hz，J2＝4.8Hz，2H)，2.83(s，3H)，3.71(s，3H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(m，3H)，8.04(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，2H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，8.33(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.87(s，1H)。
实施例446-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-氰基(44)
Figure BDA0000068818580000502
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和6-溴吡啶-3-甲腈(183mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(57mg，23％)。
MS(ESI-LR)：496.2[M+1]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.45-1.49(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，3.04(s，3H)，3.65(s，3H)，7.70-7.77(m，3H)，7.93-7.96(m，3H)，8.32-8.38(m，2H)，8.56(dd，J1＝1.6Hz，J2＝9.2Hz，1H)，8.97(d，J＝2.0Hz，1H)，9.39(s，1H)。
实施例453-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(45)
Figure BDA0000068818580000511
以中间体I-9h(260mg，0.5mmol)和2-溴吡嗪(159mg，1.0mmol)为原料，类似实施例1的操作，得到标题化合物(101mg，43％)。
MS(ESI-LR)：472.2[M+1]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.44(m，2H)，1.97(m，2H)，2.925(s，3H)，3.71(s，3H)，7.62(m，2H)，7.89(m，3H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(m，1H)，8.66(s，1H)，8.85(s，1H)。
实施例463-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(2-(喹啉-3-基)乙炔基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(46)
Figure BDA0000068818580000512
将中间体I-8h(260mg，0.5mmol)、3-乙炔基喹啉(153mg，1.0mmol，参照文献Heterocycles，1997，46，209-214合成)、碘化亚铜(33mg，0.17mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(41mg，0.058mmol)溶于THF(10mL)中，氩气保护下室温反应过夜，完成后倒入冰水(100mL)中，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，柱层析纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到标题化合物(117mg，43％)。
MS(ESI-LR)：545.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(q，J＝4.2Hz，2H)，1.94(q，J＝3.9Hz，2H)，2.76(s，3H)，3.69(s，3H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62--7.58(m，3H)，7.68(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90-7.88(m，2H)，8.11(t，J＝9.0Hz，2H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.90(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例473-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-4-基氧基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(47)
中间体I-8h(260mg，0.5mmol)，4-吡啶酚(95mg，1.0mmol)溶于干燥DMF(8mL)中，加入无水碳酸钾(138mg，1.0mmol)，碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(10mg，0.1mmol)，在氩气保护下，体系升温至100℃反应过夜，停止反应，冷却。过滤，滤渣用少量二氯甲烷洗，滤液加水(100mL)，二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM/MeOH＝50/1)得到标题化合物(112mg，产率46％)。
MS(ESI-LR)：487.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，7.30(d，J＝5.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，2H)，9.02(s，1H)。
实施例483-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(苯基硫基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(48)
Figure BDA0000068818580000522
以中间体I-8h(260mg，0.5mmol)和苯硫酚(110mg，1.0mmol)为原料，类似实施例47的合成，得到标题化合物(121mg，48％)。
MS(ESI-LR)：502.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，J＝6.5Hz，2H)，1.74(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.59(s，3H)，7.30(d，J＝5.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，2H)，9.02(s，1H)。
实施例49化合物盐的制备
实施例8制备得到的化合物8(4.70g，10mmol)溶于二氯甲烷(100mL)和甲醇(50mL)的混合溶剂中，加热全溶后，滴加富马酸(1.16g，10mmol，溶于甲醇中)，加热至回流。冷却，有固体析出，过滤，烘干，得到白色固体化合物8的富马酸盐(5.26g，90％)。
按类似方法，制得含化合物8的盐酸盐。
实施例50药物组合物
化合物8                      20g
淀粉                        140g
微晶纤维素                   60g
按常规方法，将上述药物组合物的各组分混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，制得含化合物9的胶囊。
实施例51胶囊剂的制备
化合物8                     50g
淀粉                       400g
微晶纤维素                 200g
按常规方法，将上述药物组合物的各组分混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，制得含化合物9的胶囊。
实施例52体外激酶活性筛选
(1)PI3K生物化学筛选
采用ELISA方法，即酶联免疫吸附法测定目标分子对PI3K激酶活性的影响。根据试剂盒原理，PI 3K可催化底物PI(4，5)P2生成PI(3，4，5)P3，若目标化合物可以抑制PI 3K激酶活性，则PI(3，4，5)P3生成减少，通过检测PI(3，4，5)P3生成量可反映PI3K酶活性被抑制程度。实验选用商品化重组蛋白PI3K的四个亚型(PI3K α，PI3K β，PI3K δ，PI3K γ，Echelon)与目标化合物共孵育，催化反应完成后，按照试剂盒操作，在体系中加入能识别PI(3，4，5)P3的分子探针与生成的PI(3，4，5)P3充分结合，最后加入各项反应液后，在450nm处测定吸光度。此吸光度值与PI3K酶活性呈负相关，吸光度越高，PI3K的酶活性被抑制的越明显。随后用曲线拟合方法测定IC50值，结果见表6。
(2)mTOR激酶筛选
采用ELISA方法，即酶联免疫吸附法测定目标分子对mTOR激酶活性的影响。根据试剂盒原理，mTOR可使p70S6K蛋白Thr389位点磷酸化，所以可以通过检测磷酸化的p70S6K(Thr389)蛋白生成量来反映mTOR激酶活性。在96孔板上预孵育mTOR的底物p70S6K，随后加入待检测化合物与mTOR纯化蛋白(K-LISATM mTOR Activity Kit，Cat.No.CBA055，Calbiochem)进行共孵育。反应完全后，加入磷酸化p70S6K(Thr389)的单克隆抗体，随后加入相应二抗及显色剂，最后取各反应体系在450nm处检测吸光度。吸光度值与mTOR激酶活性呈正相关，吸光度值越大，酶活性越高，药物对激酶的抑制能力越弱。随后用曲线拟合方法测定IC50值，结果见表6。
表6部分化合物对PI3K和mTOR激酶的抑制活性
Figure BDA0000068818580000541
由表6可知，本发明化合物具有很强的PI3K和mTOR激酶抑制活性，最强的化合物8对PI3Kα、β、γ、δ以及mTOR激酶的抑制活性IC50分别为0.5、8.0、0.6、1.2和5.0nM，分别约为对照药NVP-BEZ235的10、12、16、5和9倍。
实施例53肿瘤抑制活性(IC50)测试
把对数生长期的肿瘤细胞消化后，吹打成单细胞悬液，分别接种于96孔培养板；每孔5×103个细胞，每孔加入培养基100μL，37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后，分别加入适当浓度的受试化合物和拉帕替尼，配置三种不同浓度的样品，以空白组为阴性对照组，以NVP-BEZ 235为阳性对照组，在培养箱中再培养72h。然后，每孔加入20μL质量浓度为5mg/mL的MTT液，连续培养4h。吸去上清液，每孔加入100μL二甲亚砜，将培养板置于微孔板振荡器上振荡10min，使结晶物溶解。在570nm波长处用酶标仪测吸光度A值，计算抑制率；按Bliss法计算IC50。试验结果见下表7。
表7部分化合物对不同肿瘤细胞的的抑制活性
由上表中的数据可以看出，本发明化合物具有很强的抗肿瘤活性，比对照VNP-BEZ 235呈现更强的抗肿瘤活性。特别是化合物8对卵巢癌A2780细胞、宫颈癌HeLa细胞、非小细胞肺癌A549细胞和前列腺癌PC3细胞活性分别为对照药NVP-BEZ235强9倍、3倍、2倍和25倍。
实施例54体内抗肿瘤活性
A549肺癌细胞用含10％胎牛血清的1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，传代后，待细胞达到所需量时，消化收集细胞。将3×106个A549人肺癌细胞注射入每只裸小鼠左侧腋下，待肿瘤生长至100-200mm3后，将动物随机分组开始给药。从20只预先接种A549裸小鼠中选择肿瘤生长较一致的14只裸小鼠随机分成2组，分别为1)溶剂对照组，7只；2)化合物8100mg/kg组，7只。溶剂对照组每天灌胃CMCNa溶剂；化合物8100mg/kg组每天灌胃10mg/mL的化合物溶液0.1mL/10g。每周一、三、五称重并测定肿瘤体积，于给药第25天处死裸小鼠，称体重，测定瘤块体积，计算相对肿瘤体积(RTV)、相对肿瘤增值率(T/C)和肿瘤抑制百分率，做统计学检测。试验结果见下表8。
表8.化合物8对人肺癌A549裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
Figure BDA0000068818580000561
Figure BDA0000068818580000562
与对照相比**：P＜0.01；D1：分笼给药时间。RTV：相对肿瘤体积，计算公式为：RTV＝Vt/V0。T/C(％)＝TRTV/CRTVX 100。TRTV：为治疗组RTV；CRTV：为阴性对照组RTV。疗效评价标准：T/C(％)＞60为无效；T/C(％)≤60，并经统计学处理P＜0.05为有效.
由上表可以看出化合物8具有较强的体内抗肿瘤活性，T/C为42％，其肿瘤抑制率为58％，显著优于空白对照组。
实施例55药代动力学研究
化合物8进行了大鼠体内药代动力学研究。
化合物8采用灌胃给药，给药剂量均为20mg/kg，健康昆明中小鼠15只，雄性。给药容积均为10mL/kg，以0.5％CMC-Na配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后5min、15min、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24和48h经小鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3mL，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物8的浓度，根据血浆浓度-时间曲线求出相应的药代动力学参数。见下表9。
表9化合物8小鼠灌胃给药(20mg/kg)的主要药代动力学参数
Figure BDA0000068818580000571
由上表数据可以看出，化合物8具有优异的药代动力学性质，这表明本发明化合物有很好的成药性，很可能发展成为有效的肿瘤治疗药物。
实施例56化合物对P450酶抑制作用试验
孵育体系总体积为200μL，介质为100mM磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)，包括混合CYP重组酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4终浓度均为25pmol/mL)、化合物8(0、30μM)、混合探针溶液和1mM的NADPH。采用37℃水浴进行孵育，预孵育3min后起始反应，反应30min后加入同体积冰冷乙腈终止反应。所有孵育样品设双样本。同时测定对乙酰氨基酚、4’-羟基甲苯磺丁脲、4’-羟基美芬妥英和O-去甲基右美沙芬。通过代谢物的生成量(检测峰面积比)来反映各种酶活性；采用Origin6.0软件，以孵育样品中酶活性剩余率对待测物浓度作图。
表10化合物8对主要CYP450酶活性的影响(n＝2)
Figure BDA0000068818580000572
Figure BDA0000068818580000581
30μM的化合物8孵育体系中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4酶活性的剩余率分别为90.9％、86.1％、91.0％、99.0％、96.0％和125.1％，化合物8对各酶的IC50均大于30μM。因此，化合物8对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的抑制作用可忽略。对CYP各酶的抑制作用轻微，证明本发明化合物在临床应用时在药物相互作用方面具有很好的安全性，可方便的进行联合用药。
实施例57化合物对hERG钾离子通道抑制作用试验
稳定表达hERG的HEK-293细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。尖端电阻为1-4MΩ左右的玻璃微电极连接至Axon 200A膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由clampex 9.2软件经Axon DigiData 1322A A/D转换器通过电脑控制，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(IhERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-40mV，持续4s后回到-80mV。分别在给药前后给予此电压步阶诱发出hERG钾电流。
不同药物浓度对hERG钾电流的抑制程度用以下公式计算：
抑制率％＝[1-(IhERG-Drug/IhERG-Control)]％
其中，抑制率代表药物对IhERG的抑制程度，IhERG-Drug和IhERG-Control分别表示在加药后和加药前IhERG的幅度。
表11化合物8不同浓度下对hERG抑制率
  浓度(μM)   抑制率(％)
  1   2.94±2.75
  3   6.73±1.66
  10   10.82±3.11
  30   25.64±2.53
表11表明，化合物8的浓度为30μM时对hERG钾电流的抑制率为25.64±2.53％，化合物8的IC50＞30μM。化合物8对hERG通道抑制作用轻微，证明本发明化合物对心血管系统具有很好的安全性。
此处描述的实施例只用于说明(作为例证)，技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000068818570000011
式(I)
其中：
X表示C1-C6烷基、C3-C7环烷基或化学键；
Y表示O、S、炔键或化学键；
R1表示NH2、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基；
R2代表下列基团：
1)芳基；或
2)至少含有一个选自N、O或S杂原子的芳香杂环基；
所述芳基或芳香杂环基是未被取代的或任意被一至三个独立选自卤素、R3、NR3R4、CN、CF3、SR3、OR3、R3CONH、R3NHCONH、R3SO2NH、R3R4NCO、
Figure FDA0000068818570000012
Figure FDA0000068818570000013
的基团所取代，其中R3，R4分别表示H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
X是C1-C3烷基、C3-C4环烷基或化学键。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是甲基、环丙基或苯基；
R2是下列基团：
1)芳基；或
2)至少含有一个选自N、或O杂原子的芳香杂环基；或
所述芳基或芳香杂环基是未被取代的或任意被一至三个独立选自卤素、R3、NR3R4、CN、CF3、SR3、OR3、R3CONH、R3NHCONH、R3SO2NH或R3R4NCO的基团所取代，其中R3，R4分别表示H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
4.一种化合物，其特征在于，选自于：
3-甲基-1-(4-(甲砜基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物1)；
1-(4-(环丙基砜基)苯基)-3-甲基-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物2)；
3-甲基-1-(4-(苯基砜基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物3)；
3-甲基-1-(4-(氨基磺酰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物4)；
3-甲基-1-(4-((甲砜基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物5)；
3-甲基-1-(4-(2-(甲砜基)丙基-2-基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物6)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丁基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物7)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物8)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物9)；
8-(呋喃-2-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物10)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噻吩-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物11)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噁唑-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物12)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(噻唑-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物13)；
3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物14)；
4-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧代-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)苯腈(化合物15)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(喹啉-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物16)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物17)；
8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物18)；
8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物19)；
3-甲基-8-(6-(甲胺基)吡啶-3-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物20)；
8-(6-(二甲胺基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(44-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物21)；
N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物22)；
N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(化合物23)；
N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物24)；
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-氰基(化合物25)
8-(6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物26)
1-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)环丙腈(化合物27)
1-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(化合物28)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物29)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物30)
N-乙基-5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物31)
N-环丙基-5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物32)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物33)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物34)
8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物35)
8-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物36)
4-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物37)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物38)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物39)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N，N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物40)
5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-氰基(化合物41)
8-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物42)
8-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物43)
6-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-氰基(化合物44)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物45)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(2-(喹啉-3-基)乙炔基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物46)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-4-基氧基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物47)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(苯基硫基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物48)
5.一种化合物，其特征在于，选自于：
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物8)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物9)；
3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物14)；
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物17)；
8-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物18)；
N-(5-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物22)；
环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物35)
8-(3-氟吡啶-4-基)-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物36)
4-(2，3-二氢-3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-2-氧-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物37)
3-甲基-1-(4-(1-(甲砜基)环丙基)苯基)-8-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(化合物45)
6.如权利要求1-5任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的盐是化合物与无机酸、有机酸、或酸性氨基酸所成的盐，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸；所述的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、或乙磺酸；所述的酸性氨基酸选自天门氨酸、或谷氨酸。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物对PI3K或PI3K/m-TOR通路具有抑制活性。
8.一种药物组合物药物组合物，该组合包含权利要求1-7任一所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
9.一种如权利要求1-7任一所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是肝癌、肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、肾癌、胃癌、肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌、骨肉瘤、和/或淋巴瘤。
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