CN106029656B - 羟吲哚衍生物、其制备及其在治疗ampk相关疾病中的治疗用途 - Google Patents

羟吲哚衍生物、其制备及其在治疗ampk相关疾病中的治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及相应于式(I)的化合物。用于其制备的方法及其治疗用途。所述化合物是AMP‑活化的蛋白激酶(AMPK)的活性的调节剂并可用于治疗例如糖尿病和肥胖。

Description

羟吲哚衍生物、其制备及其在治疗AMPK相关疾病中的治疗 用途
本发明涉及羟吲哚衍生物以及其制备和治疗用途。
本发明的化合物调节AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活性，并用于预防或治疗其中所述调节是有益的病理学病症，如在代谢病症(包括肥胖和2型糖尿病)的情况下，以及在肾病的情况下。
AMPK是哺乳动物细胞中的能量水平和生物体中的整体能量水平的感受器。AMPK通过细胞内AMP/ATP比例的升高而活化，所述比例升高受例如代谢应激、激素或营养素信号传导途径的诱导(Viollet等人,Critical Reviews in Biochemistry and MolecularBiology,2010；45(4)；276)。当它被活化时，AMPK阻断消耗ATP的代谢途径(诸如脂肪细胞中的脂肪酸合成、肝脏中的胆固醇合成和β-细胞中的胰岛素分泌)并活化产生ATP的代谢途径(诸如各种组织中的脂肪酸吸收和β-氧化、心脏中的糖酵解和骨骼肌中的线粒体的生物发生)。AMPK还调节参与能量代谢的基因转录，其发挥较长时期的代谢控制(Viollet等人,2006)。此外，AMPK的活性还参与非代谢过程的调节，所述过程诸如细胞生长、细胞周期的进展和细胞骨架的组织(Williams,T.,和Brenman,J.E.(2008)。Trends in Cell Biology 18(4):193-8)。尽管AMPK的活化是对许多生物系统中的能量应激的适应性反应，但是AMPK在保持生理功能和适应病理生理学病症中发挥重要作用。
AMPK活化介入的主要病理学病症在下面描述：
代谢疾病，包括肥胖和2型糖尿病
糖尿病的特征在于在禁食状态中或在给予葡萄糖后(在口服葡萄糖耐量测试过程中)的高水平的血浆葡萄糖(高血糖症)。除了血浆葡萄糖水平升高之外，具有2型(或非胰岛素依赖性)糖尿病的患者表现出对胰岛素的抵抗。其特征在于缺少对处于胰岛素的主要靶组织(诸如肌肉、肝脏和脂肪组织)的水平的血糖升高诱导的刺激的反应。这些患者通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素有效性降低且为高胰岛素血症的(高水平的血浆胰岛素)(Polonsky,Int.J.Obes.relat.Metab.Disord.24Suppl 2:S29-31,2000)。这种胰岛素分泌的增加在有限的时间段内有助于保持正常血浆葡萄糖水平。随时间推移，胰腺β-细胞逐渐衰竭，胰岛素产量下降，且血浆葡萄糖水平增加，这导致2型糖尿病。持续的或不受控的高血糖症与发病和过早死亡的增加有关。其直接或间接地与肥胖、高血压以及脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的受损有关。具有2型糖尿病的患者具有显著增加的大血管和微血管并发症的风险，包括动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病、肾病、神经病和视网膜病的风险。由于基本上半数的受治疗的患者无法正确地控制其血浆葡萄糖水平，因此存在相当大的治疗需要。此外，对葡萄糖稳态的有效治疗控制可预防糖尿病-相关的并发症的出现并显著地降低发病率和死亡率。胰岛素-抵抗的患者通常具有诸多症状，其合起来被称为代谢综合征。该综合征与发展动脉粥样硬化以及冠心病的风险增加有关。
在过去几年内积累了大量数据，其支持了提出将AMPK(AMP-活化的蛋白激酶)作为治疗代谢疾病包括肥胖和2型糖尿病的感兴趣的治疗靶标的理论(Fang等人Currenttopics in Medicinal Chemistry,2010,10,397-340)。经由AMP/ATP比例的调节或随后经上游激酶如LKB1或CaMKK的磷酸化而活化AMPK可以导致肌肉对葡萄糖的摄取增加以及肝脏中的糖异生下降，两者均导致血浆葡萄糖水平下降。在脂质代谢方面，AMPK活化导致肝脏和脂肪组织中的脂肪酸氧化的增加以及线粒体生物发生的增加(Hardie,D.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2007,47,185-210)。此外，还已经报道，在小鼠肝脏中AMPK的活性形式的过表达会产生轻微低血糖并减轻糖尿病小鼠模型中的高血糖症(Foretz等人Diabetes,2005,54,1331-1339)。此外，广泛地用于治疗2型糖尿病的两种类型的药物双胍类(二甲双胍等)和噻唑烷二酮类(罗格列酮等)(尽管是间接地)会活化AMPK并且该活化可以至少部分地解释其被广泛地描述的抗糖尿病作用(Lebrasseur,N.K.等人Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2006,291,E175-181；Musi,N.等人Diabetes,2002,51,2074-2081)。此外，AMPK的直接活化剂在体外和体内临床前模型中显示出积极作用：AICAR(5-氨基咪唑-4-甲酰胺肌苷；Sullivan,J.E.等人FEBS Lett.,1994,353,33-36；Merril,G.F.等人；Am.J.Physiol.,1997,273,E1107-1112)、A769662(Cool,B.等人,CellMetabolism,2006,3,403–416)和PT1(Pang,T.等人J.Biol.Chem.,2008,283,16051-16060)。这些数据支持了AMPK的直接活化具有改善2型糖尿病患者(具有或不具有相关的肥胖)的代谢分布的潜力的理论。此外，使用药理学试剂的AMPK的活化可以在预防糖尿病并发症(肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、微血管病)的发生中起关键作用。
AMPK活化和肾病
AMPK已经被强调作为在治疗若干种肾病中产生益处的药理学调节的有希望的靶标(K.R.Hallows等人AM.J.Renal.Physiol.2010,298,F1067-F1077)。AMPK已经在最近被鉴定为肾脏中的若干离子通道、转运蛋白和泵的调节剂，且用AMPK活化剂的治疗对于在各种疾病背景中在预防肾中的有害作用而言可以是有益的(N.M.Pastor-Soler等人Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2012,21(5):523-33)。此外，AMPK活化已经显示诱导细胞中的自溶作用(一种溶酶体蛋白降解途径)，而这已经显示在若干种动物模型中是对肾脏有保护的(Y.TanakExp.Diabetes Res.2012,ID628978)。
本发明涉及相应于式(I)的化合物：
其中
R1表示：
●(C6-C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■卤素原子,
■–ORa基团，其中Ra表示氢原子、(C1-C3)烷基或–CF3基团,
■(C1-C3)烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子取代,
■羧基，
■氰基,
■(C3-C6)杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基取代的，
●(C2-C10)杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■卤素原子,
■(C1-C4)烷基，
■(C3-C6)环烷基，
■–ORe基团，其中Re表示氢原子或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个(C1-C4)烷氧基或杂环烷基取代的，
■–NRfRf’基团，其中Rf和Rf’独立地、可相同或不同地表示(C1-C3)烷基，
R2表示：
●(C6-C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■卤素原子,
■氰基,
■
■
■(C1-C3)烷基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、羟基和(C1-C4)烯基,
■(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基取代的，
■–ORb基团，其中Rb表示
●氢原子,
●–CF3基团，
●(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基取代的，
●(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代的，
●或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代的：
○羟基，
○(C1-C4)烷氧基，
○(C2-C10)杂芳基,
○乙酰氨基，
○二(C1-C3)烷基-氨基，
○(C3-C6)环烷基，所述(C3-C6)环烷基是未取代的或被一个或多个羟基取代的，或
○(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代的；
■(C3-C6)杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基或氟(C1-C4)烷基取代的，
■(C6-C10)芳基，其是未取代的或被一个或多个–ORc基团取代的，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，
■(C2-C10)杂芳基，其是未取代的或被一个或多个-NH2基团取代的，
■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基、羟基(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，
●(C2-C10)杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
●(C1-C3)烷基
●(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代的，
●–NRgRg’基团，其中Rg和Rg’独立地、可相同或不同地表示(C1-C3)烷基，
R3表示：
●卤素原子,
●(C1-C3)烷基,
R4表示：
●卤素原子,
●氢原子,
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
式(I)的化合物可以以顺式/反式异构体的形式和/或以称为互变异构体的异构体的形式存在。这样的互变异构体可以由下面所表示：
不限于上面所描述的那些的所有异构体形式以及它们的混合物被认为是本发明的一部分。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。
式(I)的化合物可以以碱或酸的形式存在，其可以与酸或碱，具体是药用酸或碱成盐。这样的加成盐是本发明的一部分。
这些盐用药用酸或碱来制备，但可用于例如纯化或分离式(I)的化合物的其它酸和碱的盐也形成本发明的一部分。特别地，在钠盐和盐酸盐的发明的背景下将会使用。
在本发明的背景下，并且除非在本文中另有提及，否则：
-卤素原子:氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
-烷基:除非在本文中另有提及，否则指含有1至4个碳的直链或支链的饱和的脂肪族基团。可以提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，具体是甲基、乙基或叔丁基；
-烯基:直链或支链的单或多不饱和的脂肪族基团，其含有例如1或2个乙烯式不饱和键；任选取代的:未取代的或取代的；
-卤代烷基:其中1个或更多个氢原子已经被卤素原子取代的烷基；
-羟基烷基:其中1个或更多个氢原子已经被OH基团取代的烷基；
-烷氧基:基团-O-烷基，其中烷基如前面所定义，具体地-O-烷基是甲氧基或乙氧基；
-环烷基:包含3至6个碳原子的饱和的单或二环脂肪族基团。可以提及的实例包括环丙基、环丁基或环己基；
-杂环烷基:包含3至6个碳原子且包含1或2个杂原子诸如氮或氧的单或二环烷基。可以提及的实例包括哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基或吡咯烷基；
-芳基(Ar):包含6至10个碳原子的单或二环芳族基团。可以提及的芳基的例子是苯基或萘基；
-杂芳基:包含2至10个碳原子并包含1至3个杂原子(诸如氮、氧或硫)的单或二环芳族基团。可以提及的实例包括吡啶基、吡唑基、呋喃基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吲哚基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘧啶基和1,3,4-噁二唑基。
在本发明的化合物中，可以提及第一亚组的式(I)的化合物，其中
R1表示：
●芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■卤素原子,
■–ORa基团，其中Ra表示氢原子或(C1-C3)烷基,
■(C1-C3)烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子取代,
■羧基，
■氰基,
●杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基,
R2表示：
●芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■卤素原子,
■氰基,
■(C1-C3)烷基，
■(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代的，
■–ORb基团，其中Rb表示氢原子、–CF3基团或烷基，所述烷基是未取代的或被1个杂环烷基取代的，所述杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代的；
■杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基取代的,
■芳基，其是未取代的或被一个或多个–ORc基团取代的，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基,
■杂芳基，其是未取代的或被一个或多个-NH2基团取代的，
■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基，
●杂芳基，其是未取代的或被一个或多个环烷基取代的，所述环烷基是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代的，
R3表示：
●卤素原子,
●(C1-C3)烷基,
R4表示氢原子，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第二亚组的式(I)的化合物，其中:
R1表示：
●芳基，具体是苯基，其任选被选自下述的一个或多个取代基取代：
■卤素原子，具体是氟或氯原子,
■–ORa基团，其中Ra表示氢原子或(C1-C3)烷基，具体是甲基,
■(C1-C3)烷基，具体是甲基，其任选被一个或多个卤素原子取代，具体是二氟甲基或三氟甲基，
■羧基，
■氰基,
●杂芳基，具体是吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或1,3,4-噁二唑基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子，具体是溴原子；(C1-C4)烷基，具体是甲基或叔丁基；环烷基，具体是环丙基；(C1-C3)烷氧基，具体是甲氧基,
R2表示：
●芳基，具体是苯基或萘基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：
■卤素原子，具体是氟或氯原子,
■氰基,
■(C1-C3)烷基，具体是乙基,
■环烷基，具体是环丙基或环丁基，其任选被羟基(C1-C3)烷基具体是羟基甲基取代，
■–ORb基团，其中Rb表示氢原子、–CF3基团或烷基具体是(C1-C3)烷基，所述烷基任选被一个杂环烷基具体是哌嗪基取代，所述杂环烷基任选被(C1-C3)烷基具体是甲基取代；
■杂环烷基，具体是吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其任选被一个或多个(C1-C3)烷基具体是甲基取代,
■芳基，具体是苯基，其任选被一个或多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，具体是甲基,
■杂芳基，具体是吡啶基、噻唑基或呋喃基，其任选被一个或多个-NH2基团取代，
■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基，具体是甲基，
●杂芳基，具体是噻吩基，其任选被一个或多个环烷基具体是环丙基取代，所述环烷基任选被羟基(C1-C3)烷基具体是羟基甲基取代，
R3表示：
●卤素原子，具体是氯或氟原子,
●(C1-C3)烷基，具体是甲基,
R4表示：
●卤素原子，具体是氟原子
●氢原子，
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第三亚组的式(I)的化合物，其中:
R1表示：
●苯基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■氟原子或氯原子,
■–ORa基团，其中Ra表示甲基、CF3基团，
■二氟甲基或三氟甲基，
■羧基，
■氰基,
■吗啉基、甲基哌嗪基，
●吡啶基、吡唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑-2-酮基、噻吩基、呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃-2-基、噻吩并吡啶基、吲哚酮基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■溴原子、氯原子、氟原子
■甲基或叔丁基，
■羟基
■环丙基或环己基
■–ORe基团，其中Re表示甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、吗啉代乙基
■二甲基氨基，
R2表示：
●苯基或萘基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
■氟原子或氯原子，
■
■
■氰基,
■乙基，其是未取代的或被一个或两个羟基取代的,
■丙基，其是未取代的或被选自以下的两个或多个基团取代的：氯原子、羟基和丙烯基,
■环丙基或环丁基，其是未取代的或被羟基、羟基甲基或甲氧基取代的
■–ORb基团，其中Rb表示氢原子、–CF3基团或(C1-C3)烷基，所述烷基是未取代的或被一个哌嗪基取代的，所述哌嗪基是未取代的或被甲基取代的；
■吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、二氧杂环己烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基，其是未取代的或被一个或多个甲基、羟基、甲氧基、羟基甲基或氟原子取代的,
■氮杂环丁烷基，其是未取代的或被一个或两个氟原子、甲基或羟基甲基取代的,
■被三氟乙基取代的吡咯烷基,
■苯基，其是未取代的或被一个或多个–ORc基团取代的，其中Rc表示：
●氢原子
●甲基,
●羟基丙基
●羟基环己基(hydroxyxyxlohexyl),
●甲氧基丙基，
●二甲基氨基丙基
●吗啉代乙基、吗啉代丙基
●羟基丙基、甲氧基乙基,
●四氢吡喃基,
●吡啶基甲基，
●嘧啶基,
●甲基哌啶基，
●噻唑基甲基,
●乙酰氨基乙基
●氧杂环丁烷基甲基
●羟基环丁基甲基,
■吡啶基、噻唑基、呋喃基，其是未取代的或被一个-NH2基团取代的，
■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示甲基、羟基丙基或环丙基，
●噻吩基，其是未取代的或被环丙基取代的，所述环丙基是未取代的或被羟基甲基取代的，
●被二甲基氨基取代的嘧啶基或吡啶基
●被甲基取代的吲哚基，
R3表示：
●氯或氟原子,
●甲基,
R4表示氟或氢原子。
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第四亚组的式(I)的化合物，其中:
R1表示(C2-C10)杂芳基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷氧基,
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第五亚组的式(I)的化合物，其中:
R1表示异噁唑基，其任选被选自以下的一个取代基取代：(C1-C4)烷基，具体是甲基；(C3-C5)环烷基，具体是环丙基或环己基；或烷氧基，具体是甲氧基，
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第六亚组的式(I)的化合物，其中:
R1表示苯基，其被选自以下的一个取代基取代：卤素原子和–ORa基团，其中Ra表示(C1-C3)烷基,
在本发明的化合物中，可以提及第七亚组的式(I)的化合物，其中:
R2表示：
●芳基，具体是苯基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：
■(C1-C3)烷基，
■(C3-C6)环烷基，其任选被羟基(C1-C3)烷基取代，
■(C3-C6)杂环烷基，具体是吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其任选被一个或多个(C1-C3)烷基具体是甲基或羟基取代,
■(C6-C10)芳基，具体是苯基，其任选被一个或多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基,
■(C2-C10)杂芳基，具体是吡啶基、噻唑基或呋喃基，其任选被一个或多个-NH2基团取代，
■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基，具体是甲基，
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第八亚组的式(I)的化合物，其中：
R2表示：
●苯基，其任选被选自以下的一个取代基取代：
■卤素原子,
■(C3-C6)环烷基，具体是环丙基，其任选被羟基(C1-C3)烷基具体是羟基甲基取代，
■(C3-C6)杂环烷基，具体是二氢吡喃基,
■苯基，其任选被若干–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，具体是甲基,
■吡啶基，
■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’相同地表示(C1-C3)烷基，具体是甲基，
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第九亚组的式(I)的化合物，其中R3表示卤素原子，具体是氯或氟原子，所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第十亚组的式(I)的化合物，其中:R4表示氟原子,所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明的化合物中，可以提及第十一亚组的式(I)的化合物，其中:当R4表示氟时，则R3也表示氟原子，所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
上面定义的亚组(无论是单独地或是组合地考虑)也形成本发明的一部分。
在作为本发明的主题的式(I)的化合物中，尤其可以提及下述化合物：
化合物1. 6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物2. 6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮，钠盐
化合物3. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-羟基-苯基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物4. 3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸
化合物5. 6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物6. 6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物7. 5-联苯-4-基-6-氯-3-[1-羟基-1-苯基-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物8. 3-{[6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸
化合物9. 4-{[6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸
化合物10. 6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物11. 6-氯-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-萘-2-基-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物12. 6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物13. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物14. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物15. 6-氯-3-[1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物16. 6-氯-3-[1-羟基-1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物17. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物18. 3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苄腈
化合物19. 6-氯-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物20. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物21. 6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物22. 6-氯-5-(4-环丙基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物23. 6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物24. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物25. 6-氯-3-[1-羟基-1-吡啶-3-基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物26. 6-氯-5-(4-环丙基-苯基)-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物27. 6-氯-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物28. 6-氯-3-[1-羟基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物29. 6-氟-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物30. 6-氯-5-(4-氟-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物31. 3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-6-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物32. 6-氯-3-[1-(2-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物33. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-羟基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物34. 6-氯-3-[1-(3-氯-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物35. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物36. 6-氯-3-[1-(4-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物37. 5-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物38. 4-{6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-苄腈
化合物39. 6-氯-3-[1-(3-二氟甲基-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物40. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-三氟甲基-苯基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物41. 3-[1-(3-溴-异噁唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物42. 6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物43. 6-氯-3-[1-羟基-1-苯基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物44. 6-氯-5-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物45. 6-氯-5-[5-(1-羟基甲基-环丙基)-噻吩-2-基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物46. 6-氯-3-[1-(2-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物47. 6-氯-3-[1-(2-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮，钠盐
化合物48. 6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物49. 6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丁基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物50. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-苯基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物51. 6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物52. 6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物53. 6-氯-3-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物54. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物55. 6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物56. 6-氯-5-(4-氟-2-羟基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物57. 6-氯-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物58. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物59. 6-氯-3-[1-羟基-1-异噁唑-5-基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物60. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-4-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物61. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物62. 6-氯-3-[1-(5-环丙基-异噁唑-3-基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物63. 6-氯-5-(4-氯-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物64. 6-氯-5-(4-乙基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物65. 6-氯-5-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物66. 6-氯-5-(4-乙氧基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物67. 6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物68. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(四氢-呋喃-2-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮.
化合物69. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物70. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物71. 6-氟-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物72. 6-氟-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物73. 3-[1-(3-溴-异噁唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物74. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物75. 6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物76. 3-[1-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物77. 6-氯-3-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物78. 6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物79. 6-氯-3-[羟基-[3-(2-甲氧基乙氧基)异噁唑-5-基]亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物80. 6-氯-5-[4-[1-(氯甲基)-1,2-二羟基-乙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物81. 6-氯-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物82. 6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物83. 4,6-二氟-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物84. 6-氯-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物85. 6-氯-5-[2-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物86. 6-氯-3-[(3-环己基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物87. 6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物88. 6-氯-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物89. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物90. 6-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]-3-[羟基-[3-(2-吗啉代乙氧基)异噁唑-5-基]亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物91. 6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物92. 4,6-二氟-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物93. 6-氯-3-[羟基-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物94. 6-氯-3-[羟基-(3-吗啉代苯基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物95. 6-氯-3-[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物96. 6-氯-5-[3-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物97. 6-氯-3-[(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物98. 6-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物99. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-吗啉代丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物100. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物101. 6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物102. 6-氯-3-[羟基-(3-羟基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物103. 6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物104. N-[2-[4-[6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-吲哚啉-5-基]苯氧基]乙基]乙酰胺
化合物105. 6-氯-3-[(3-乙氧基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物106. 6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物107. 5-[-[6-氯-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-吲哚啉-3-亚基]-羟基-甲基]-4-甲基-3H-噻唑-2-酮
化合物108. 6-氯-3-[(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物109. 6-氯-3-[羟基-(3-异丙氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物110. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(1-甲氧基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物111. 6-氯-5-[2-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物112. 3-[(3-叔丁基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]6-氯-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物113. 6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[2-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物114. 6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基(2-噻吩基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物115. 6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物116. 6-氯-3-[羟基-(6-甲氧基-3-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物117. 6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物118. 6-氟-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物119. 3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]6-氟-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物120. 3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-4,6-二氟-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物121. 6-氯-5-[4-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物122. 6-氯-5-[4-(1,2-二羟基乙基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物123. 6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(5-甲基-2-噻吩基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物124. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物125. 6-氟-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物126. 6-氯-3-[2-呋喃基(羟基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物127. 6-氯-5-(4-二甲基氨基苯基)-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物128. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)吲哚啉-2-酮
化合物129. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物130. 6-氯-3-[(5-氯-2-噻吩基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物131. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物132. 6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物133. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物134. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-吡咯烷-3-基苯基)吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物135. 6-氯-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物136. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(噻唑-5-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物137. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)吲哚啉-2-酮
化合物138. 6-氯-3-[(2,3-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物139. 6-氯-5-[4-[(3-羟基环丁基)甲氧基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物140. 6-氯-3-[羟基-(5-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物141. 6-氯-3-[(2,4-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物142. 6-氯-3-[(5-氟-3-吡啶基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物143. 6-氯-3-[(3,4-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物144. 6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物145. 6-氯-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物146. 6-氯-5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物147. 6-氯-5-[4-(二甲基氨基)-3-氟-苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物148. 6-氯-5-[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物149. 6-氯-5-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物150. 6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物151. 6-氯-3-[羟基-(6-甲氧基-3-吡啶基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物152. 6-氯-5-[4-(4-羟基环己氧基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物153. 6-氯-5-[4-[环丙基(甲基)氨基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物154. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(1-甲基吲哚-5-基)吲哚啉-2-酮
化合物155. 6-氯-3-[(2,4-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物156. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物157. 6-氯-3-[呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基(羟基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物158. 6-氯-3-[羟基-(2-甲氧基-4-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物159. 6-氯-3-[(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物160. 6-氯-3-[(3-氟-4-吡啶基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物161. 6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物162. 5-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物163. 6-氯-3-[(2,4-二甲氧基苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物164. 3-[(3-叔丁基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]6-氯-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物165. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-甲氧基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物166. 6-氯-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]-3-[羟基-(3-异丙氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物167. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物168. 3-[苯并呋喃-2-基(羟基)亚甲基]6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物169. 6-氯-3-[呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基(羟基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物170. 6-氯-3-[(5-氯苯并呋喃-2-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物171. 6-氯-3-[(2-氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物173. 6-氯-5-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物174. 6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物175. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基-4-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物176. 6-氯-5-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物177. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物178. 6-氯-3-[羟基-(2-甲氧基-3-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物179. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[3-羟基丙基(甲基)氨基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物180. 6-氯-5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物181. 6-氯-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物182. 6-氯-3-[呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基(羟基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物183. 6-氯-3-[羟基-(6-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物184. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物185. 6-氯-3-[(3-乙氧基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物186. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物187. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物188. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物189. 6-氯-3-[(2-氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物190. 6-氯-3-[[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物191. 6-氯-5-[4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物192. 6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物193. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物194. 6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物195. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3S,4S)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物196. 6-氯-5-[4-[1-(2-氯乙基)-2-甲基-丙-1-烯基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物197. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物198. 6-氯-5-[4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物199. 6-氯-3-[羟基-(1-甲基吲哚-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物200. 6-氯-5-(2,6-二氟-4-吗啉代-苯基)-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物201. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物202. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物203. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物204. 4-[4-[6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-吲哚啉-5-基]苯基]环己-3-烯-1-羧酸
化合物205. 反式-6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物206. 顺式-6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2S,4S)-4-羟基四氢呋喃-2-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物207. 反式-6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2R,4S)-4-羟基四氢呋喃-2-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物208. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物209. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物210. 6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基]吲哚啉-2-酮
所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。
应当注意，上述化合物根据IUPAC命名法通过Autonom软件来命名。
在下面，我们理解保护基(PG)(一种基团，一方面其允许在合成过程中保护反应性官能团诸如羟基或胺，另一方面其允许在合成结束时再生完整的反应性官能团)。保护基的实例以及保护和脱保护的方法在"Protective Groups in Organic Synthesis",Greenand al.,第4版(Publishing)(John Wiley and Sounds,Inc.,New York)中给出。
在方案1至6中，当用于制备它们的方法没有被描述时，起始物质和试剂是商购可得的或是使用本领域技术人员众所周知的方法或描述于文献中的方法容易制备的。
根据其另一方面，本发明的主题也为式(VII)、(IX)、(XI)、(XII)和(XIV)的化合物。这些化合物可用作式(I)的化合物的合成中间体。
方案1-6概述了用于制备本发明的化合物的一般程序。
根据本发明，通式(I)的羟吲哚衍生物,其中R1、R2、R3和R4如上面所定义，可以如方案1所示来合成。
方案1
通式(II)的5-溴羟吲哚(其中R3和R4如通式(I)中所定义)以及通式(III)的硼衍生物(其中R2如通式(I)中所定义且B(OR)2是硼酸或硼酸酯)可以采用常规加热或微波加热在25℃至130℃的温度使用钯催化剂诸如PddppfCl2或四三苯基膦钯偶联30分钟至24小时，得到通式(IV)的化合物。通式(IV)的化合物可以用保护试剂诸如乙酰氯、Boc2O等处理，得到通式(V)的羟吲哚。通式(V)的羟吲哚可以用各种式(VI)的羧酸衍生物(其中R1如通式(I)中所定义)酰化。反应可以在溶剂如二甲基甲酰胺中在活化剂诸如TBTU的存在下进行，得到通式(VII)的化合物。保护基的移去可以用各种酸性或碱性试剂诸如氯化氢在二噁烷或其它溶剂中的溶液、三氟乙酸、氢氧化钠在醇如乙醇或甲醇中的溶液进行，得到通式(I)的化合物。
方案2
相应于通式(I)的化合物的通式(Ia)的羟吲哚(其中R2、R3和R4如通式(I)中所定义且R1表示被羟基取代的芳基(HO-Ar))可以如方案2所示，通过通式(VIIa)的化合物(其中R2、R3和R4如通式(I)中所定义且R1表示被甲氧基取代的芳基(MeO-Ar))的脱保护和脱甲基化来制备(采用酸性试剂诸如BBr3)。式(VIIa)的化合物可以根据方案1来制备。
方案3
也可以通过使化合物(IV)与酰卤(诸如通式(VIII)的酰氯，其中R1如通式(I)中所定义)反应(通过在碱性试剂如氢氧化钙的存在下在溶剂如二噁烷中加热)根据方案3合成通式(I)的羟吲哚(其中R1、R2、R3和R4如上面所定义)。
方案4
通过在醇溶剂如甲醇或乙醇中用碱性试剂诸如氢氧化钠或氢氧化锂处理通式(IX)的化合物(其中R2、R3和R4如通式(I)中所定义且R是烷基诸如甲基或乙基)，可以根据方案4来制备相应于通式(I)的化合物的通式(Ib)的羟吲哚(其中R1表示被羧基取代的芳基(Ar-CO2H)，R2、R3和R4如通式(I)中所定义)。通式(IX)的化合物可以如在方案1或3中的描述来制备。
方案5
相应于通式(I)的化合物的通式(Ic)的羟吲哚(其中R2表示被至少一个羟基取代的基团R2’[即(OH)R2’],其中R2’是被芳基取代的芳基，R1、R3和R4如通式(I)中所定义)可以如在方案5中的描述来制备。通式(II)的5-溴-羟吲哚(其中R3和R4如通式(I)中所定义)和通式(III’)的硼衍生物可以采用常规加热或微波加热在25℃至130℃的温度使用钯催化剂诸如PddppfCl2或四三苯基膦钯偶联30分钟至24小时，得到通式(X)的化合物。在式(III’)的化合物中，R2’表示被取代有至少一个羟基的芳基所取代的芳基，所述羟基被PG2基团诸如甲硅烷基醚保护且B(OR)2是硼酸或硼酸酯。
通式(X)的化合物可以用保护试剂诸如乙酰氯、Boc2O等处理，得到通式(XI)的羟吲哚。通式(XI)的羟吲哚可以用各种羧酸衍生物(VI)(其中R1如通式(I)中所定义)酰化。反应可以在溶剂如DMF中在活化剂诸如TBTU的存在下进行，得到通式(XII)的化合物。保护基PG2的移去可以用不同的试剂进行，例如，如果保护基是甲硅烷基，则可以使用酸性试剂或氟化物试剂，得到通式(VIIb)的化合物。随后羟吲哚保护基的脱保护可以用各种酸性或碱性试剂诸如氯化氢在二噁烷或其它溶剂中的溶液、三氟乙酸、氢氧化钠在醇溶剂如乙醇或甲醇中的溶液进行，得到通式(Ic)的化合物。
方案6
中间体(VII)(其中R1、R2、R3和R4如上面所定义)也可以根据方案6合成。通式(II)的化合物可以用保护试剂诸如乙酰氯、Boc2O等处理，得到通式(XIII)的羟吲哚。中间体(XIII)可以用各种羧酸衍生物(VI)(其中R1如在通式I中所定义)酰化。反应可以在偶联剂如TBTU的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中进行，得到通式(XIV)的化合物。中间体(XIV)和通式(III)的硼衍生物(其中R2如在通式I中所定义且B(OR)2是硼酸或硼酸酯)可以采用常规加热或微波加热在25℃至130℃的温度使用钯催化剂诸如PddppfCl2或四三苯基膦钯偶联30分钟至24小时，得到通式(VII)的化合物或直接得到通式(I)的化合物(这取决于偶联条件)。中间体(VII)的脱保护描述在方案1中。
下述实施例描述了相应于本发明的一些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，并且不仅仅是示例说明本发明。实施例化合物的编号是指在表格中给出的那些，其示例说明了本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
下面是实施例中使用的缩写和单位:
ACN:乙腈
℃:摄氏度
DTT:二硫苏糖醇
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
HCOOH:甲酸
TF:三氟乙酸
Eq:当量
ESI:电喷射离子化
g:克
NMR:核磁共振
h:小时
min:分钟
HPLC:高效液相色谱
Hz:赫兹
M:质量
MHz:兆赫
mL:毫升
mmol:毫摩尔
PddppfCl2:[1,1′二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II),与二氯甲烷的络合物
N:当量浓度
M:摩尔浓度
nM:纳摩尔浓度
ppm:百万分率
THF:四氢呋喃
tR:保留时间
UPLC:超高压液相色谱
UV:紫外线
％:百分比
RT:室温
DMAP:4-二甲基氨基吡啶
TBTU:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
Boc2O:一缩二碳酸二叔丁酯
AcOEt:乙酸乙酯
质子核磁共振谱(1H NMR)在DMSO-d6中以400MHz记录，使用DMSO-d5信号作为参照。化学位移δ以ppm表示。观察到的信号如下表示：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；m＝山丘状峰(massif)或宽的单峰。
在实施例的表中，指示了由质谱法鉴定的峰(M+H)+以及保留时间。
化合物通过配备有与质谱仪SQD2(来自Waters)偶联的UV检测器(220nM)的UPLC(来自Waters)分析，使用电喷射离子化(方法A)。分析方法在下面详述。
柱Acquity BEH C18(50x 2.1mm；1.7μm)或等同的柱(Acquity Cortex C18+,50x2.1mm；1.6μM)
流速:1,0mL/min–T°＝45℃–注射1μL。
梯度：在2.6min内从2％至100％CAN(含0.1％于水(含0.1％HCOOH)中的HCOOH)。
中间体优先使用配备有UV检测器(220nm)和柱Acquity UPLC BEH C18(50x2.1mm；1.7μm)的来自Waters的UPLC/SQD2(ESI)装置分析，所述柱用在2.5min内从5％至99％CAN(含0.1％于水(含0.1％TFA)中的TFA)的梯度洗脱(方法B)。
实施例1:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
步骤1.1:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-吲哚
向N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.1g,4.45mmol)和5-溴-6-氯吲哚啉-2-酮(0.8g,3.25mmol)在甲苯(6mL)和乙醇(3mL)中的混悬液中一次性添加Na2CO32N水溶液(3.25ml,6.49mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.13g,0.16mmol)并将得到的混合物在微波炉中在130℃加热1h。将反应混合物用AcOEt(65mL)和水(65mL)稀释并将析出物过滤并用AcOEt(35mL)和THF(5mL)淋洗。将有机层分离并用水(2x 20mL)洗涤并减压浓缩，得到棕色糊状物。将剩余的粗产物通过快速色谱法纯化(使用梯度CH2Cl2/MeOH/NH3[100/0/0至98/2/0.2])。将得到的橙色粉末用ACN研磨，过滤，用Et2O淋洗并真空干燥(P2O5)，得到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-吲哚(0.263g,28％收率)。
LCMS(方法B)(M+H)+＝287,tR＝1.13min。
步骤1.2:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下向6-氯-5-(4-(二甲基氨基)苯基)吲哚啉-2-酮(1.58g,5.51mmol)、三乙胺(0.77mL,5.51mmol)在THF(75mL)中的混悬液中一次性添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.50g,6.61mmol)并在室温持续搅拌30min。添加DMAP(0.033g,0.28mmol)、THF(20mL)和DMF(2mL)。在RT持续搅拌3h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯/庚烷的梯度)，得到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.1g,51％收率)。
LCMS(方法B)(M+H)+＝386,tR＝2.01min。
步骤1.3:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将3-甲基异噁唑-5-羧酸(0.42g,3.13mmol)、6-氯-5-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(1.1g,2.84mmol)、TBTU(1.02g,3.13mmol)和三乙胺(1.98mL,14.22mmol)随后引入DMF(15mL)中并在室温搅拌过夜。将反应混合物用AcOEt(30mL)稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩并进一步通过快速色谱法纯化(使用甲醇/二氯甲烷的梯度)，得到呈褐色的泡沫，将其在甲醇(5mL)中沉淀，得到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.80g,56％收率)，为黄色固体。
LCMS(方法B)(M+H)+＝496,tR＝2.20min。
步骤1.4:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚(实施例1)
将6-氯-5-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.95g,1.91mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至0℃并滴加三氟乙酸(1mL)。将溶液在室温搅拌3h并在4℃保持过夜以完成脱保护。将混合物真空浓缩而不加热，用AcOEt(100mL)稀释并倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液中。将分离的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到0.3g棕色固体。将MgSO4-滤饼溶解于水中，在室温在超声浴中暴露3min并过滤，得到另外0.4g黄色固体。将这两批悬浮在水(100mL)中并用SO2水溶液(pH＝2)酸化，搅拌20min，过滤并用水彻底淋洗，干燥后得到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚(0.7g,92％收率)，为黄色固体。
LCMS(方法A)(M+H)+＝396,tR＝1.22min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.34(s,3H)2.95(s,6H)6.80(d,J＝8.78Hz,2H)7.01-7.10(m,1H)7.24(d,J＝8.53Hz,3H)7.81-8.07(m,1H)11.03-11.60(m,1H).
实施例2:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚,Na盐
将6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚(0.5g,1.26mmol)悬浮于甲醇(15mL)中。快速添加1M NaOH(1.26mL,1.26mmol)并持续搅拌1h。真空浓缩而不加热并减压干燥，得到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚,Na盐(0.51g)，为赭色固体。
LCMS(方法A)(M+H)+＝396,tR＝1.22min。
实施例3:6-氯-3-(羟基(3-羟基苯基)亚甲基)-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
步骤3.1:6-氯-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
在氮气气氛下将与二氯甲烷络合的[1,1′二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.13g,0.16mmol)添加至5-溴-6-氯吲哚啉-2-酮(0.8g,3.25mmol)、4-吗啉代苯基硼酸(1.03g,4.87mmol)、Na2CO32N水溶液(3.25mL,6.5mmol)在乙醇(3mL)和甲苯(6mL)中的混悬液中。该操作重复十次。将得到的混合物在微波辐射下在130℃加热1小时。将收集的粗物质用水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤。将棕色固体滤出并用水和乙酸乙酯洗涤。将得到的固体在乙腈(50mL)中回流加热，滤出并用乙腈(10ml)洗涤。将棕色固体通过快速色谱法纯化(使用甲醇/二氯甲烷的梯度)，得到6-氯-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮(4.64g,44％收率)。
LCMS(方法B)(M+H)+＝329,tR＝1.28min。
步骤3.2:6-氯-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
向6-氯-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮(3.3g,10.04mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(7.59g,90.33mmol)和Boc2O(2.80ml,12.04mmol)。将得到的混合物回流搅拌4小时。添加乙酸乙酯并将混合物用水和盐水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空浓缩后，将得到的固体用乙醚洗涤，得到6-氯-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(2.16g,50％收率)，为橙色粉末。
LCMS(方法B)(M+H)+＝429,tR＝1.92min。
步骤3.3:6-氯-3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
在室温在氮气气氛下向3-甲氧基苯甲酸(0.11g,0.70mmol)、6-氯-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.30g,0.70mmol)和三乙胺(0.49mL,3.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加TBTU(0.25g,0.77mmol)。将得到的混合物搅拌4小时。添加乙酸乙酯和水。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。将剩余的粗产物通过快速色谱法纯化(使用甲醇/二氯甲烷的梯度)。将得到的固体用甲醇洗涤，得到6-氯-3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.13g,33％收率)。
LCMS(方法B)(M+H)+＝563,tR＝2.39min。
步骤3.4:6-氯-3-(羟基(3-羟基苯基)亚甲基)-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮(实施例3)
将6-氯-3-(羟基(3-甲氧基苯基)亚甲基)-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.049mL,0.087mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物冷却至0℃。添加三溴化硼(0.049mL,0.044mmol)并将得到的混合物在室温搅拌2小时。添加额外的三溴化硼(0.050mL,0.045mmol)并将混合物搅拌另一小时。添加乙酸乙酯和水。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的残余物在二氯甲烷中结晶，得到6-氯-3-(羟基(3-羟基苯基)亚甲基)-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮(0.011g,28％收率)。
LCMS(方法A)(M+H)+＝449,tR 1.33min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.08-3.19(m,4H)3.70-3.81(m,4H)6.83-7.41(m,10H)9.79-9.91(m,1H)11.36-11.49(m,1H)
实施例4:{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸
步骤4.1:3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸甲酯
将氢氧化钙(0.069g,0.6mmol)添加至6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(中间体3.1)(0.2g,0.6mmol)在1,4-二噁烷中的溶液中。将得到的混悬液回流4h，然后在室温冷却，然后添加3-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯(0.124g,0.6mmol)。将混合物回流加热4h，然后添加3-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯(0.06g,0.3mmol)。将混合物额外地回流加热4h，然后真空浓缩。添加水和盐酸溶液。将得到的固体滤出，然后用水、乙醇和戊烷洗涤，得到3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸甲酯(0.1g,32％收率)，将其未经进一步纯化即可用于下面的反应。
LCMS(方法B)(M+H)+＝491,tR＝1.84min。
步骤4.2:3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸(实施例4).
将氢氧化锂(0.01g,0.407mmol)添加至3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸甲酯(0.1g,0.203mmol)在水(2mL)和甲醇(2mL)中的混悬液中。添加四氢呋喃(3mL)，并将得到的混合物在室温搅拌20h。添加氢氧化锂(0.01g,0.407mmol)，并将混合物额外地搅拌24h，然后真空浓缩。添加水和6％的二氧化硫水溶液至pH＝1。将得到的固体滤出，然后用水洗涤，得到3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸(0.021g,22％收率)，为黄色粉末。
LCMS(方法A)(M+H)+＝477,tR＝1.05min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:2.98-3.23(m,4H)3.69-3.82(m,4H)6.80-7.39(m,6H)7.50-8.56(m,5H)11.27-11.67(m,1H)12.92-13.74(m,1H)
实施例5:6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
步骤5.1:(2-溴-6-甲氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基甲硅烷
将2-溴-6-甲氧基苯酚(5g,24.6mmol)、叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.08g,27.1mmol)和咪唑(1.79g,26.4mmol)在氮气气氛下在室温在无水CH2Cl2(30mL)中搅拌6h。向白色混悬液中添加CH2Cl2(50mL)并将混合物用HCl 1N(2x30ml)和H2O(30mL)洗涤。将水相用CH2Cl2(30mL)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩而不加热，得到(2-溴-6-甲氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基甲硅烷(7.8g,99％收率)，为无色油状物。
LCMS(方法B)观测的(M+H)+＝296,tR＝2.44min。
步骤5.2:2-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷
向0.5L配备有回流冷凝器、温度计和氮气入口的三颈烧瓶中随后引入二噁烷(135mL)和H2O(45mL)的溶剂混合物、2-溴-6-甲氧基-苯氧基-叔丁基二甲基甲硅烷(7.379g,23.3mmol)、1,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯(14.39g,41.9mmol)、2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(5.12g,23.3mmol)、三环己基膦(0.261g,0.93mmol)和K2CO3(9.64g)。将该白色混悬液用氮气脱气10min，添加Pd2(dba)3(0.43g,0.47mmol)并将混合物加热至回流保持2小时。一旦冷却至室温，将混合物倒入水(200mL)中，用HCl 1N酸化至pH 1并添加AcOEt(250mL)。将有机层用水(200mL)洗涤两次，水层用AcOEt(100mL)萃取一次并将合并的有机层过滤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到11g粗制的黄色油状物，将其进一步通过快速色谱法纯化(使用CH2Cl2/庚烷的梯度)，得到2-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(6.3g,62％收率)，为白色固体。
LCMS(方法B)观测的(M+H)+＝454,tR＝2.66min。
步骤5.3:5-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在25mL微波瓶中引入在甲苯(6mL)和乙醇(3mL)中的叔丁基-((3-甲氧基-4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)二甲基甲硅烷(2.14g,4.87mmol)、5-溴-6-氯吲哚啉-2-酮(0.8g,3.25mmol)(呈褐色的混悬液)。一次性添加2N Na2CO3水溶液(3.25ml,6.49mmol)并将反应混合物用氮气脱气10分钟。添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.133g,0.162mmol)，将小瓶封盖并在微波炉中在130℃加热1h。将反应混合物用20mL AcOEt和10mL水稀释。将析出物过滤。滤饼用水、THF、乙腈、CH2Cl2和甲醇洗涤，得到0.66g粗制的灰色产物。在硅胶柱(梯度CH2Cl2/MeOH 100/0至97.2/2.5，在20分钟内)上进行最终纯化，得到5-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(0.49g,32％收率)，为白色固体。
LCMS(方法B)(M+H+ACN)+＝521,(M+H)+＝480(低强度峰),tR＝2.34min。
步骤5.4:5-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-6-氯-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在惰性气氛下在250mL圆底烧瓶中在无水THF(50mL)中悬浮5-(2'-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3'-甲氧基-1',2'-二氢-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氯吲哚啉-2-酮(1.2g,2.49mmol)。一次性分别添加Na2CO3(1.88g,22.40mmol)和Boc2O(0.717g,2.74mmol)。
将混合物回流3h。将反应混合物倒在30mL AcOEt和30mL水上，将有机层分离，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。减压浓缩，得到5-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-6-氯-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.35g,93％收率)，为橙色固体。
LCMS(方法B)(M+ACN+Na)+＝579+23+41＝643观测的,tR＝2.72min。
步骤5.5:5-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下在25mL圆底烧瓶中引入DMF(3mL)、3-甲基异噁唑-5-羧酸(0.1015g,0.758mmol)、5-(2'-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氯-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.4g,0.689mmol)、三乙胺(0.48mL,3.45mmol)，得到呈褐色的混悬液。一次性添加TBTU(0.248g,0.758mmol)并将混合物在室温搅拌4h。添加10mLAcOEt，将有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。在硅胶上纯化粗混合物(梯度CH2Cl2/MeOH 100/0至95/5，在30min内)，得到5-[2'-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3'-甲氧基-联苯-4-基]-6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.39g,81％收率)，为黄色固体。
LCMS(方法B),没有检测到M+,tR＝2.91min。
步骤5.6:6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2.3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，将5-(2'-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.31g,0.450mmol)溶解在5mL THF(黄色溶液)中。缓慢添加0.9mL(0.9mmol)1N TBAF在THF中的溶液并将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物倒入15mL AcOEt中，用水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。将粗制的胶状物质在5mL乙醚/戊烷的1/1混合物中研磨，倾析溶剂并在减压下得到0.26g(定量收率)黄绿色泡沫。
步骤5.7:6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(实施例5)。
在25mL圆底烧瓶中，将6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.220g,0.383mmol)溶解在4mL 4N HCl在二噁烷中的溶液中(褐色溶液)并在室温搅拌两小时，有少许沉淀出现。添加15mL CH2Cl2，将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到呈褐色的油状物，其通过添加水而结晶。过滤并并减压干燥(P2O5)后，分离出0.114g(63％收率)绿色固体。
LCMS(方法A)(M+H)+＝475,tR＝1.71min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.34(s,3H)3.86(s,3H)6.83-7.03(m,3H)7.06-7.17(m,1H)7.20-7.29(m,1H)7.44(d,J＝8.28Hz,2H)7.63(d,J＝8.28Hz,2H)7.95-8.08(m,1H)8.54-8.72(m,1H)11.09-11.47(m,1H)
实施例6:6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-5-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)吲哚啉-2-酮
步骤6.1:5-溴-6-氯-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
向5-溴-6-氯吲哚啉-2-酮(7g,28.40mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(16.3g,192.09mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.89g,31.24mmol)。将得到的混合物回流加热5小时。真空浓缩后，添加乙酸乙酯和水。将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到5-溴-6-氯-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(9.1g,94％收率)，将其未经进一步纯化地用于下面的反应。
LCMS(方法B)(M+ACN+N)+＝410,tR＝1.92min。
步骤6.2:5-溴-6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
向5-溴-6-氯-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(2.99g,8.63mmol)、3-甲基异噁唑-5-羧酸(1.27g,9.49mmol)和TBTU(3.11g,9.49mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(6.01ml,43.13mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18小时。添加二氯甲烷和水。将有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余的粗产物通过快速色谱法纯化(使用乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度)，得到5-溴-6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(3.02g,77％收率)，为黄色粉末。
LCMS(方法A)(M+H)+＝455,tR＝1.48min。
步骤6.3:6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-5-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)吲哚啉-2-酮(实施例6)。
在氮气气氛下将4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基硼酸(0.26g,1.32mmol)、碳酸钠水溶液2M(1.10mL,2.19mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.045g,0.055mmol)添加至5-溴-6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(0.5g,1.10mmol)在乙醇(1.1mL)和甲苯(2.2ml)的混合物中的溶液中。将得到的混合物在微波炉中在120℃搅拌1h。过滤和真空浓缩后，添加乙酸乙酯和水。将有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余的粗产物通过C18反相色谱法纯化(使用乙腈/水的梯度)。将得到的固体用戊烷洗涤，得到6-氯-3-(羟基(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基)-5-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)吲哚啉-2-酮(0.14g,31％收率)。
LCMS(方法A)(M+H)+＝423,tR＝1.19min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm:0.76-0.91(m,4H)2.34(s,3H)3.56-3.61(m,2H)7.03-7.13(m,1H)7.21-7.28(m,1H)7.29-7.42(m,4H)7.90-8.00(m,1H)11.00-11.55(m,1H)
根据在方案1至6中概述的方法和在实施例1至6中例示的方法合成表1的化合物。
表1
对本发明的化合物进行药理学试验，以确定其AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化作用。
AMPK体外活化测定
重组人AMPK复合物(含有α2β1γ2)从杆状病毒表达系统获得，并通过在草地贪夜蛾21(Sf21)中共转染而生成。在以0.05、0.06和0.045(分别针对hsAMPKα2-2-552-His、hsAMPKβ1-2-270和hsAMPKγ2-2-569而言)的感染多重性(M.O.I.)进行三重感染之后，将13.6lSf21细胞在无血清培养基(SF900II,Invitrogen)中生产82小时。通过在4℃以1,000xg离心10分钟收获细胞并储存在-80℃。将来自8升培养物的昆虫细胞沉淀物在580ml裂解缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、10mM咪唑、50mM NaF、10％甘油，并补充有Roche的不含EDT的蛋白酶抑制剂混合液)中重新悬浮并匀浆化。使用亲合色谱法在Ni-NTAgarose柱(在裂解缓冲液中平衡并用咪唑的梯度(0至400mM)洗脱)上部分纯化所述AMPK复合物。
使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定(Li和al,Anal.Biochem.(2003)321,151-156)来鉴定化合物对重组人AMPK的刺激活性。酶反应在96-孔微量滴定板中进行。首先，分配20μL在0.5％DMSO中的测试化合物，随后分配10μL在50mM HEPES缓冲液(pH 7.0,100mM NaCl,5mM MgCl2,0.01％BSA,0.8mM DTT)中的蛋白。在室温孵育30min之后，通过添加10μL含有200μM ATP作为供体底物、2μM或0.08μM生物素化的ACC-CREBp肽(多肽)作为受体的溶液开始反应。然后将板在37℃孵育45min。通过添加40μl含有Eu3+穴状化合物-缀合的抗-pS133-CREB抗体和链酶亲和素-XL665(CisBio)的检测混合物终止反应。将板在室温进一步孵育2h30。使用Envision multireader(Perkin Elmer)测量荧光信号。在不使用底物的情况下获得非特异性信号。AMPK活性的增强作用表示为相对于基底信号(无化合物)的百分比，由其来确定EC50值。
分级剂量响应曲线的EC50表示观测到最大效应的50％时化合物的浓度。
所述EC50值为1nM至5000nM，具体是3nM至60nM，甚至更特别地小于5000nM。
AMPK体外活化测定的结果表在下面给出:
表2
本发明的化合物可以用于制备药物，具体是用于活化AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的药物。
因此，根据其另一个方面,本发明的主题是包含式(I)的化合物或式(I)的化合物与药用酸或碱的加成盐的药物。
这些药物可用于治疗，尤其是预防或治疗代谢病症，包括肥胖和2型糖尿病。
这些药物还可用于治疗肾病中的疗法。
根据其另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明的化合物，或所述化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
根据期望的药物形式和给药模式，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用的赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)的活性成分或其盐可以以单位给药形式(作为与常规药物赋形剂的混合物)对需要治疗上述病症或疾病的动物或人给药。
合适的单位给药形式包括口服途径形式，诸如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或混悬液、舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内给药形式、吸入形式、局部、透皮、皮下、肌肉内或静脉内给药形式、直肠给药形式和植入物。对于局部应用，本发明的化合物可以以乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂的形式给药。
例如,呈片剂形式的本发明的化合物的单位给药形式可以包含下述组分:
在特定的情况下，更高或更低的剂量是合适的；这样的剂量并没有偏离本发明的上下文。根据使用实践，适于每位患者的剂量由医师根据给药方法以及所述患者的重量和应答来确定。
根据其另一方面,本发明还涉及用于治疗上面指示的病理学病症的方法,其包括对患者给药有效剂量的本发明的化合物或其药用盐。

Claims (22)

1.相应于式(I)的化合物：
其中
R1表示：
A.苯基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)卤素原子，
b)–ORa基团，其中Ra表示氢原子、(C1-C3)烷基或–CF3基团，
c)(C1-C3)烷基，其被多个卤素原子取代，
d)羧基，
e)氰基，
f)哌嗪基或吗啉基，其被一个(C1-C3)烷基取代，
B.吡啶基、吡唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑-2-酮基、噻吩基、呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃-2-基、噻吩并吡啶基或吲哚酮基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)卤素原子，
b)(C1-C4)烷基，
c)(C3-C6)环烷基，
d)–ORe基团，其中Re表示氢原子或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基是未取代的或被一个(C1-C4)烷氧基或吗啉基取代，
e)–NRfRf’基团，其中Rf和Rf’独立地、可相同地表示(C1-C3)烷基，
R2表示：
A.苯基或萘基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)卤素原子，
b)氰基，
c)基团
d)基团
e)(C1-C3)烷基，其是未取代的或被选自以下的多个取代基取代：卤素原子、羟基和(C1-C4)烯基，
f)(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基取代，
g)–ORb基团，其中Rb表示
1)氢原子，
2)–CF3基团，
3)四氢吡喃基或哌啶基，其是未取代的或被(C1-C3)烷基取代，
4)或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基是未取代的或被一个以下基团取代：
i.羟基，
ii.(C1-C4)烷氧基，
iii.吡啶基、嘧啶基或噻唑基，
iv.乙酰氨基，
v.二(C1-C3)烷基-氨基，
vi.(C3-C6)环烷基，所述(C3-C6)环烷基被一个羟基取代，或
vii.(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为包含1或2个选自氮或氧的杂原子的单环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代；
h)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为包含1或2个选自氮或氧的杂原子的单或二环烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基或氟(C1-C4)烷基取代，
i)苯基，其是未取代的或被多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，
j)呋喃基、吡啶基或噻唑基，其是未取代的或被一个-NH2基团取代，
k)–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基、羟基(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，
B.噻吩基、嘧啶基、吡啶基或吲哚基，其被选自以下的一个取代基取代：
1)(C1-C3)烷基
2)(C3-C6)环烷基，其被羟基(C1-C3)烷基取代，
3)–NRgRg’基团，其中Rg和Rg’独立地、可相同地表示(C1-C3)烷基，
R3表示：
A.卤素原子，
B.(C1-C3)烷基，
R4表示：
A.卤素原子，
B.氢原子，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
2.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示：
A.苯基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)卤素原子，
b)–ORa基团，其中Ra表示氢原子或(C1-C3)烷基，
c)(C1-C3)烷基，其被多个卤素原子取代，
d)羧基，
e)氰基，
B.吡啶基、吡唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑-2-酮基、噻吩基、呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃-2-基、噻吩并吡啶基或吲哚酮基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基，
R2表示：
A.苯基或萘基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)卤素原子，
b)氰基，
c)(C1-C3)烷基，
d)(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代，
e)–ORb基团，其中Rb表示氢原子、–CF3基团或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基是未取代的或被1个(C3-C6)杂环烷基取代，所述(C3-C6)杂环烷基为包含1或2个选自氮或氧的杂原子的单环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代，
f)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为包含1或2个选自氮或氧的杂原子的单或二环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基取代，
g)苯基，其是未取代的或被多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，
h)呋喃基、吡啶基或噻唑基，其是未取代的或被一个-NH2基团取代，
i)–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基，
B.噻吩基、嘧啶基、吡啶基或吲哚基，其被一个(C3-C6)环烷基取代，所述(C3-C6)环烷基被羟基(C1-C3)烷基取代，
R3表示：
A.卤素原子，
B.(C1-C3)烷基，
R4表示氢原子，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
3.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示：
A.苯基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)氟原子或氯原子，
b)–ORa基团，其中Ra表示甲基、CF3基团，
c)二氟甲基或三氟甲基，
d)羧基，
e)氰基，
f)吗啉基，其被一个(C1-C3)烷基取代，或甲基哌嗪基，
B.吡啶基、吡唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑-2-酮基、噻吩基、呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃-2-基、噻吩并吡啶基、吲哚酮基，所述基团是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)溴原子、氯原子、氟原子，
b)甲基或叔丁基，
c)羟基，
d)环丙基或环己基，
e)–ORe基团，其中Re表示甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基、吗啉代乙基，
f)二甲基氨基，
R2表示：
A.苯基或萘基，它们是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)氟原子或氯原子，
b)基团
c)基团
d)氰基，
e)乙基，其是未取代的或被两个羟基取代，
f)丙基，其是未取代的或被选自以下的两个或多个基团取代：氯原子、羟基和丙烯基，
g)环丙基或环丁基，其是未取代的或被羟基、羟基甲基或甲氧基取代，
h)–ORb基团，其中Rb表示氢原子、–CF3基团或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基是未取代的或被一个哌嗪基取代，所述哌嗪基是未取代的或被甲基取代，
i)吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、二氧杂环己烷基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基，所述基团是未取代的或被一个或多个甲基、羟基、甲氧基、羟基甲基或氟原子取代，
j)氮杂环丁烷基，其是未取代的或被一个或两个氟原子、甲基或羟基甲基取代，
k)被三氟乙基取代的吡咯烷基，
l)苯基，其是未取代的或被多个–ORc基团取代，其中Rc表示：
1)氢原子，
2)甲基，
m)吡啶基、噻唑基、呋喃基，它们是未取代的或被一个-NH2基团取代，
n)–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示甲基、羟基丙基或环丙基，
B.噻吩基，其被环丙基取代，所述环丙基被羟基甲基取代，
C.被二甲基氨基取代的嘧啶基或吡啶基，
D.被甲基取代的吲哚基，
R3表示：
A.氯或氟原子，
B.甲基，
R4表示氟或氢原子，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
4.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示吡啶基、吡唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑-2-酮基、噻吩基、呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃-2-基、噻吩并吡啶基、吲哚酮基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷氧基，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
5.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示异噁唑基，其是未取代的或被选自以下的一个取代基取代：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C3)烷氧基，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
6.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
R1表示苯基，其被选自以下的一个取代基取代：卤素原子和–ORa基团，其中Ra表示(C1-C3)烷基，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
7.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
R2表示：
A.苯基或萘基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：
a)(C1-C3)烷基，
b)(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代，
c)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为包含1或2个选自氮或氧的杂原子的单或二环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基或羟基取代，
d)苯基，其是未取代的或被多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，
e)呋喃基、吡啶基或噻唑基，其是未取代的或被一个-NH2基团取代，
f)–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
8.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：
R2表示：
A.苯基，其是未取代的或被选自以下的一个取代基取代：
a)卤素原子，
b)(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代，
c)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为包含1或2个选自氮或氧的杂原子的单或二环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基或羟基取代，
d)苯基，其是未取代的或被多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，
e)吡啶基，
f)–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’相同地表示(C1-C3)烷基，
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
9.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于R3表示氯或氟原子，所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
10.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于R4表示氟原子，所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
11.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于其选自：
化合物1.6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物2.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-羟基-苯基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，钠盐
化合物3.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-羟基-苯基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物4.3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸
化合物5.6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物6.6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物7.5-联苯-4-基-6-氯-3-[1-羟基-1-苯基-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物8.3-{[6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸
化合物9.4-{[6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苯甲酸
化合物10.6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物11.6-氯-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-萘-2-基-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物12.6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物13.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物14.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物15.6-氯-3-[1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物16.6-氯-3-[1-羟基-1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物17.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物18.3-{[6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚基]-羟基-甲基}-苄腈
化合物19.6-氯-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物20.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物21.6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物22.6-氯-5-(4-环丙基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物23.6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物24.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物25.6-氯-3-[1-羟基-1-吡啶-3-基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物26.6-氯-5-(4-环丙基-苯基)-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物27.6-氯-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物28.6-氯-3-[1-羟基-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物29.6-氟-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物30.6-氯-5-(4-氟-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物31.3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-6-甲基-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物32.6-氯-3-[1-(2-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物33.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-羟基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物34.6-氯-3-[1-(3-氯-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物35.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-吡啶-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，盐酸盐
化合物36.6-氯-3-[1-(4-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物37.5-[4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苯基]-6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物38.4-{6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-苄腈
化合物39.6-氯-3-[1-(3-二氟甲基-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物40.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-三氟甲基-苯基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物41.3-[1-(3-溴-异噁唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-6-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物42.6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物43.6-氯-3-[1-羟基-1-苯基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物44.6-氯-5-(3-氟-4-羟基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物45.6-氯-5-[5-(1-羟基甲基-环丙基)-噻吩-2-基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物46.6-氯-3-[1-(2-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物47.6-氯-3-[1-(2-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮，钠盐
化合物48.6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物49.6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丁基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物50.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-苯基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物51.6-氯-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物52.6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-(3-氟-苯基)-1-羟基-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物53.6-氯-3-[1-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物54.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物55.6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物56.6-氯-5-(4-氟-2-羟基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物57.6-氯-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物58.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物59.6-氯-3-[1-羟基-1-异噁唑-5-基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物60.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-4-基)-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物61.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物62.6-氯-3-[1-(5-环丙基-异噁唑-3-基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物63.6-氯-5-(4-氯-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物64.6-氯-5-(4-乙基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物65.6-氯-5-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物66.6-氯-5-(4-乙氧基-苯基)-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物67.6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物68.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(四氢-呋喃-2-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物69.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物70.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物71.6-氟-5-(2'-羟基-3'-甲氧基-联苯-4-基)-3-[1-羟基-1-(3-甲氧基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物72.6-氟-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物73.3-[1-(3-溴-异噁唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物74.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物75.6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-3-[1-羟基-1-(2-甲基-噻唑-5-基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物76.3-[1-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-1-羟基-亚甲基]-6-氯-5-[4-(1-羟基甲基-环丙基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物77.6-氯-3-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉-4-基-苯基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
化合物78.6-氯-3-[1-羟基-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-亚甲基]-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮,盐酸盐
化合物79.6-氯-3-[羟基-[3-(2-甲氧基乙氧基)异噁唑-5-基]亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物80.6-氯-5-[4-[1-(氯甲基)-1,2-二羟基-乙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物81.6-氯-5-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物82.6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物83.4,6-二氟-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物84.6-氯-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物85.6-氯-5-[2-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物86.6-氯-3-[(3-环己基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物87.6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物88.6-氯-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物89.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物90.6-氯-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]-3-[羟基-[3-(2-吗啉代乙氧基)异噁唑-5-基]亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物91.6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物92.4,6-二氟-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物93.6-氯-3-[羟基-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物94.6-氯-3-[羟基-(3-吗啉代苯基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物95.6-氯-3-[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物96.6-氯-5-[3-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物97.6-氯-3-[(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物98.6-氯-3-[(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物99.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-吗啉代丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物100.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物101.6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物102.6-氯-3-[羟基-(3-羟基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物103.6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物104.N-[2-[4-[6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-吲哚啉-5-基]苯氧基]乙基]乙酰胺
化合物105.6-氯-3-[(3-乙氧基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物106.6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物107.5-[-[6-氯-5-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-吲哚啉-3-亚基]-羟基-甲基]-4-甲基-3H-噻唑-2-酮
化合物108.6-氯-3-[(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物109.6-氯-3-[羟基-(3-异丙氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物110.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(1-甲氧基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物111.6-氯-5-[2-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物112.3-[(3-叔丁基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-6-氯-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物113.6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[2-氟-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物114.6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基(2-噻吩基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物115.6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物116.6-氯-3-[羟基-(6-甲氧基-3-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物117.6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物118.6-氟-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物119.3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-6-氟-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物120.3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-4,6-二氟-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物121.6-氯-5-[4-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物122.6-氯-5-[4-(1,2-二羟基乙基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物123.6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基-(5-甲基-2-噻吩基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物124.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物125.6-氟-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物126.6-氯-3-[2-呋喃基(羟基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物127.6-氯-5-(4-二甲基氨基苯基)-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物128.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)吲哚啉-2-酮
化合物129.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物130.6-氯-3-[(5-氯-2-噻吩基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物131.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物132.6-氯-3-[羟基-(3-甲基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物133.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物134.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-吡咯烷-3-基苯基)吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物135.6-氯-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物136.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(噻唑-5-基甲氧基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物137.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)吲哚啉-2-酮
化合物138.6-氯-3-[(2,3-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物139.6-氯-5-[4-[(3-羟基环丁基)甲氧基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物140.6-氯-3-[羟基-(5-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物141.6-氯-3-[(2,4-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物142.6-氯-3-[(5-氟-3-吡啶基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物143.6-氯-3-[(3,4-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物144.6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物145.6-氯-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物146.6-氯-5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物147.6-氯-5-[4-(二甲基氨基)-3-氟-苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物148.6-氯-5-[4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物149.6-氯-5-(3-氟-4-吗啉代-苯基)-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物150.6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物151.6-氯-3-[羟基-(6-甲氧基-3-吡啶基)亚甲基]-5-(4-吗啉代苯基)吲哚啉-2-酮
化合物152.6-氯-5-[4-(4-羟基环己氧基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物153.6-氯-5-[4-[环丙基(甲基)氨基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物154.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-(1-甲基吲哚-5-基)吲哚啉-2-酮
化合物155.6-氯-3-[(2,4-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物156.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物157.6-氯-3-[呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基(羟基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物158.6-氯-3-[羟基-(2-甲氧基-4-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物159.6-氯-3-[(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物160.6-氯-3-[(3-氟-4-吡啶基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物161.6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物162.5-[4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物163.6-氯-3-[(2,4-二甲氧基苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物164.3-[(3-叔丁基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]6-氯-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物165.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-甲氧基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物166.6-氯-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]-3-[羟基-(3-异丙氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物167.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]苯基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物168.3-[苯并呋喃-2-基(羟基)亚甲基]6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物169.6-氯-3-[呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基(羟基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物170.6-氯-3-[(5-氯苯并呋喃-2-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物171.6-氯-3-[(2-氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物173.6-氯-5-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物174.6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物175.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基-4-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物176.6-氯-5-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物177.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物178.6-氯-3-[羟基-(2-甲氧基-3-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物179.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[3-羟基丙基(甲基)氨基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物180.6-氯-5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物181.6-氯-5-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物182.6-氯-3-[呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基(羟基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物183.6-氯-3-[羟基-(6-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物184.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基-2-吡啶基)亚甲基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物185.6-氯-3-[(3-乙氧基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基环丁基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物186.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物187.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物188.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物189.6-氯-3-[(2-氟苯基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物190.6-氯-3-[[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物191.6-氯-5-[4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物192.6-氯-3-[(3-环丙基异噁唑-5-基)-羟基-亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物193.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物194.6-氯-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-3-[羟基(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮盐酸盐
化合物195.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3S,4S)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物196.6-氯-5-[4-[1-(2-氯乙基)-2-甲基-丙-1-烯基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物197.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物198.6-氯-5-[4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物199.6-氯-3-[羟基-(1-甲基吲哚-5-基)亚甲基]-5-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物200.6-氯-5-(2,6-二氟-4-吗啉代-苯基)-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]吲哚啉-2-酮
化合物201.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物202.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物203.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物204.4-[4-[6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-吲哚啉-5-基]苯基]环己-3-烯-1-羧酸
化合物205.反式-6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物206.顺式-6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2S,4S)-4-羟基四氢呋喃-2-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物207.反式-6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[(2R,4S)-4-羟基四氢呋喃-2-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物208.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]吲哚啉-2-酮
化合物209.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基]吲哚啉-2-酮
化合物210.6-氯-3-[羟基-(3-甲氧基异噁唑-5-基)亚甲基]-5-[4-[3-(羟基甲基)吗啉-4-基]苯基]吲哚啉-2-酮
所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。
12.用于制备如权利要求1至11中任一项的式(I)的化合物的方法，所述方法包括在活化剂的存在下，使式(V)的化合物
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义，PG是保护基，
与式R1CO2H的羧酸衍生物(VI)反应，其中R1如权利要求1中所定义，得到式(VII)的化合物
和
用酸性或碱性试剂移脱保护基。
13.用于制备如权利要求1至11中任一项的式(I)的化合物的方法，其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义且R1表示被羟基取代的苯基，所述方法包括使式(V)的化合物
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义且PG是保护基，
与式MeO-Ar-CO2H的化合物(VI’)反应，得到式(VIIa)的化合物
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义，且Ar为苯基；和
用酸性试剂进行化合物(VIIa)的脱保护和脱甲基化反应。
14.用于制备如权利要求1至11中任一项的式(I)的化合物的方法，所述方法包括在碱性试剂的存在下，使化合物(IV)
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义，
与式R1COCl的酰卤化合物(VIII)反应，其中R1如权利要求1中所定义。
15.用于制备如权利要求1至11中任一项的式(I)的化合物的方法，其中R1表示被羧基取代的苯基，R2、R3和R4如权利要求1中所定义，所述方法包括使化合物(IX)与碱性试剂反应
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义，Ar为苯基，且R是烷基。
16.用于制备如权利要求1至11中任一项的式(I)的化合物的方法，其中R2表示被至少一个羟基取代的基团R2’，其中R2’是被苯基取代的苯基或萘基，R1、R3和R4如权利要求1中所定义，且PG是保护基，所述方法包括使化合物(VIIb)与酸性或碱性试剂反应
17.用于制备如权利要求1至11中任一项的式(I)的化合物的方法，所述方法包括在钯催化剂的存在下在25℃至130℃的温度使化合物(XIV)
与通式(III)的化合物R2-B(OR)2反应，其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，PG是保护基，且B(OR)2是硼酸或硼酸酯。
18.药物，其特征在于其包含如权利要求1至11中任一项的化合物或该化合物与药用酸或碱的加成盐。
19.药物组合物,其特征在于其包含如权利要求1至11中任一项的化合物或该化合物的药用盐以及至少一种药用赋形剂。
20.如权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于预防或治疗需要AMPK的活化的疾病的药物中的用途。
21.如权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于预防或治疗代谢疾病和肾病的药物中的用途。
22.如权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于预防或治疗肥胖和2型糖尿病的药物中的用途。
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