TWI381837B - ２-芳基-６-苯并咪唑〔１，２-ａ〕吡啶衍生物，其製備及其治療用途 - Google Patents
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Description
本發明係關於2－芳基－6－苯并咪唑[1,2－a]吡啶衍生物、其製備及其在治療或預防與Nurr－1核受體(亦稱為NR4A2、NOT、TINUR、RNR－1及HZF3)相關之疾病中的治療用途。
本發明之一種標的物係對應於式(I)之化合物：
其中：R1
係：苯基基團或萘基基團，該兩個基團可能視情況經一或多個彼此獨立選自下列原子或基團之原子或基團取代：鹵素、(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、(C3
－C7
)環烷氧基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、(C1
－C6
)硫代烷基、－S(O)(C1
－C6
)烷基、－S(O)2
(C1
－C6
－烷基)、羥基、氰基、硝基、羥基(C1
－C6
)伸烷基、NRaRb(C1
－C6
)伸烷基、(C1
－C6
)烷氧基(C1
－C6
)伸烷氧基、NRaRb、CONRaRb、SO2
NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe、NRcSO2
Re、芳基(C1
－C6
)伸烷基、芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經一或多個選自鹵素、或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；R2
及R3
彼此獨立為，氫原子，(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團取代；芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；R4
係：氫原子，(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團取代；芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自下列之取代基取代：鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、(C3
－C7
)環烷氧基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)－伸烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基、氰基、(C1
－C6
)烷基(CO)－、CONRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcC(O)ORe或芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；Ra及Rb彼此獨立為，氫原子或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、芳基(C1
－C6
)伸烷基或芳基基團；或Ra及Rb與帶有其之氮原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮呯、嗎啉、硫代嗎啉、六氫吡嗪或高六氫吡嗪基團，該基團視情況經(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)伸烷基、芳基或芳基(C1
－C6
)伸烷基基團取代；Rc及Rd彼此獨立為，氫原子或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、芳基(C1
－C6
)伸烷基及芳基基團；或Rc與Rd一起形成(C2
－C5
)伸烷基基團；Re係(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、芳基(C1
－C6
)伸烷基及芳基基團；或RC
與Re一起形成(C2
－C5
)伸烷基基團；Rf係鹵素原子或(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、(C3
－C7
)環烷氧基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)伸烷氧基、羥基、氰基、NRaRb、C(O)NRaRb、NRcCORd、OC(O)NRaRb、NRcCOORe、SO2
NRaRb、NRcSO2
Re、芳基(C1
－C6
)伸烷基或芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；呈鹼或與酸形成之加成鹽之形式。
式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體及非對映異構體、以及其混合物(包括外消旋混合物)係本發明之一部分。
在如下文定義之各種基團中，基團Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf具有與彼等上述提及之定義相同之定義。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，呈鹼或與酸形成之加成鹽形式之第一組化合物包括具有以下特徵之化合物，其中：R1
係視情況可經一或多個彼此獨立選自下列原子或基團之原子或基團取代的萘基基團或苯基基團：鹵素、(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)伸烷基、(C1
－C6
)烷氧基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基(C1
－C6
)烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基或芳基，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，呈鹼或與酸形成之加成鹽形式之第二組化合物包括具有以下特徵之化合物，其中：R2
及R3
彼此獨立為，氫原子，視情況經Rf基團取代之(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團；R4
係：氫原子，視情況經Rf基團取代之(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團；視情況經一或多個選自下列之取代基取代之芳基基團：鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6)烷氧基、(C3
－C7
)環烷氧基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3)伸烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基、氰基、(C1
－C6
)烷基(CO)－、NRcCORd或芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，呈鹼或與酸形成之加成鹽形式之第三組化合物包括具有以下特徵之化合物，其中：取代基處於苯基上之間位。
在作為本發明之標的物之式(I)化合物中，呈鹼或與酸形成之加成鹽形式之第四組化合物包括具有以下性質之化合物，其中：R4
係氫原子且R2
、R3
彼此獨立為視情況經Rf基團取代之鹵素原子或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，呈鹼或與酸形成之加成鹽形式之第五組化合物包括具有以下性質之化合物，其中：R1
係視情況可經一或多個彼此獨立選自下列原子或基團之原子或基團取代的萘基基團或苯基基團：鹵素、(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)伸烷基、(C1
－C6
)烷氧基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基(C1
－C6
)烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基或芳基，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；R2
及R3
彼此獨立為，氫原子，(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團取代；芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；R4
係：氫原子，(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團；芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、硝基、氰基、(C1
－C6
)烷基(CO)－或NRcCORd基團之取代基取代。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，呈鹼或與酸形成之加成鹽形式之第六組化合物包括具有以下性質之化合物，其中：R1
係視情況可經一或多個彼此獨立選自下列原子或基團之原子或基團取代的萘基基團或苯基基團：鹵素、(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)伸烷基、(C1
－C6
)烷氧基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C6
)烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基(C1
－C6
)烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基或鹵素(C1
－C6
)烷氧基，R2
及R3
彼此獨立為，氫原子，(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基，該基團視情況經Rf基團取代；芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、(C1
－C6
)烷氧基、鹵素(C1
－C6
)烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；R4
係：氫原子，(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基或(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團取代，芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1
－C6
)烷基、(C3
－C7
)環烷基、(C3
－C7
)環烷基(C1
－C3
)伸烷基、鹵素(C1
－C6
)烷基、硝基、氰基、(C1
－C6
)烷基(CO)－或NRcCORd基團之取代基取代。
如上所定義之組1至6之組合亦係本發明之一部分。
式(I)化合物可以鹼或與酸形成之加成鹽形式存在。此等加成鹽係本發明之一部分。
該等鹽可使用醫藥上可接受之酸製備，但用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦係本發明之一部分。
式(I)化合物亦可以水合物或溶劑合物形式存在，即呈與一或多個水分子或與一溶劑聯合或組合之形式。此等水合物及溶劑合物亦係本發明之一部分。
在本發明之上下文中：－術語"鹵素原子"意指氟、氯、溴或碘。術語"(C1
－C6
)烷基基團"意指：包含自1至6個碳之直鏈或支鏈飽和脂肪族基團舉例而言，提及者可係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三－丁基、戊基等基團；－術語"(C3
－C7
)環烷基基團"意指包含3至7個碳之環狀基於碳之基團。舉例而言，提及者可係環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團；－術語"伸烷基"意指：直鏈或支鏈飽和二價烷基基團；舉例而言，(C1
－C6
)伸烷基基團係包含自1至6個碳原子之二價基於碳之鏈，更具體而言，亞甲基、伸乙基、1－甲基伸乙基或伸丙基；－術語"(C1
－C6
)烷氧基"意指：－O－烷基基團，其中該烷基如上文所定義；－術語"(C3
－C7
)環烷氧基基團"意指：－O－環烷基基團，其中該環烷基如上文所定義；－術語"鹵素(C1
－C6
)烷基基團"意指：包含自1至6個經一或多個相同或不同鹵素原子取代之碳原子之直鏈、支鏈或環狀飽和脂肪族基團。舉例而言，提及者可係CF3
、CH2
CF3
、CHF2
或CCl3
基團；－術語"鹵素(C1
－C6
)烷氧基基團"意指：－O－烷基基團，其中該烷基基團如上文定義且其經一或多個相同或不同鹵素原子取代。舉例而言，提及者可係OCF3
、OCHF2
或OCCl3
基團；－術語"硫烷基基團"意指：－S－烷基基團，其中該烷基基團如上文所定義；－硫及氮原子可呈氧化狀態(N－氧化物、亞碸、碸)；－術語"芳基"意指：包含6至10個碳原子之環狀芳族基團。就芳基基團之實例而言，提及者可係苯基或萘基基團；－術語"雜芳基"意指：具有自5至10個環成員的包含自1至4個選自O、S或N之雜原子之芳族環狀基團。就非限制性實例而言，提及者可係咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、異苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基或喹噁啉基基團。
在作為本發明標的物之式(I)化合物中，提及者可係下列化合物：[4－(2－苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇[3－(2－苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇{4－[2－(4－吡咯啶－1－基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇[4－(2－聯苯基－4－基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇3－[6－(4－羥基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2－基]苄腈3－[6－(3－羥基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2－基]苄腈3－{6－[3－(2－甲氧基乙氧基甲基)苯基]咪唑并[1,2－a]吡啶－2－基}苄腈4－[6－(3－羥基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2－基]苄腈[3－[2－(萘－2－基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基]甲醇[3－(2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇{3－[2－(4－吡咯啶－1－基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3－三氟甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(4－硝基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{4－[2－(4－二乙基胺基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇[3－(2－萘－1－基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇{3－[2－(2,4－二甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇6－[3－(2－甲氧基乙氧基甲基)苯基]－2－萘－2－基咪唑并[1,2－a]吡啶{3－[2－(4－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(2－甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(2,4－二甲氧基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(4－氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3,5－二氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3－氟－5－三氟甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇鹽酸鹽(1：1){3－[2－(3－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(4－氯－3－甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3,4－二氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3－氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇6－[3－(4－氯苯氧基甲基)苯基]－2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶N－{4－[3－(2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苄氧基]苯基}乙醯膀6－[3－(3－硝基苯氧基甲基)苯基]－2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶6－[3－(4－甲基苯氧基甲基)苯基]－2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶4－[3－(2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苄氧基]苄腈1－{4－[3－(2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苄氧基]苯基}乙酮6－[3－(4－三氟甲基苯氧基甲基)苯基]－2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶{3－[2－(3－氟－4－甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇2－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}丙－2－醇{2－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{2－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇鹽酸鹽(1：1)外消旋1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇{3－[2－(2,4－二氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(2,4－二氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3,4－二氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(3,4－二氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇鹽酸鹽(1：1){3－[2－(2－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(4－三氟甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇{3－[2－(4－(二氟甲基)苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇外消旋1－{2－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇2－(4－氯苯基)－6－(2－甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶2－(4－氯苯基)－6－(2－甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶鹽酸鹽(1：1)2－(4－氯苯基)－6－(4－甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶外消旋1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}丙－1－醇外消旋1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}戊－1－醇外消旋1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}庚－1－醇外消旋1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}－3－甲基丁－1－醇外消旋{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}環戊基甲醇外消旋{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}苯基甲醇1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇之右旋對映異構體1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇之左旋對映異構體2－(4－氯苯基)－6－(3－甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶外消旋1－{4－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇外消旋1－{3－[2－(2,4－二氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇外消旋1－{3－[2－(4－氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇外消旋1－{3－[2－(3,4－二氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇外消旋1－{3－[2－(2－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇外消旋1－{3－[2－(3－氟苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇外消旋1－{3－[2－(3－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇4－[6－(3－羥基甲基苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－2－基]苯酚。
根據本發明，通式(I)之化合物可根據方案1中所述之方法來製備。
本發明之化合物可根據方案1借助一偶聯反應來製備，該偶聯反應由諸如鈀等金屬催化而在通式(II)之2－芳基咪唑并吡啶(其中R1如上述定義且Ha1為鹵素原子)與通式(III)之衍生物(其中X為硼或錫之衍生物且R5為基團，)之間進行，以獲得通式(I)之化合物。
本發明之化合物亦可根據方案1借助一偶聯反應來製備，該該偶聯反應由諸如鈀等金屬催化而在通式(II)之2－芳基咪唑并吡啶(其中R1如上述定義且Ha1為鹵素原子)與通式(III)之衍生物(其中X為硼或錫之衍生物且R5為羰基化衍生物R2
COR3
，其中R2及R3如上述定義)間進行，以獲得通式(IV)化合物，例如根據A.Gueiffier於Helv.Chim.Acta
2001,84,3610－3615中所述之方法製備。
接著，可通過下述將通式(IV)之化合物轉化為通式(I)之化合物：通過諸如有機鎂化合物等有機金屬衍生物之作用，或借助金屬氫化物(例如硼氫化鈉或一種其衍生物)還原羰基，或藉由熟習此項技術者所熟知之任何其他方法。
若期望且若需要，式(I)之產物可以任何順序經受熟習此項技術者所熟知之任何反應以轉化為式(I)之其他產物。
就反應之實例而言，提及者可係：酸官能基酯化或醯胺化反應、胺甲醯化反應、酯官能基水解反應、將羥基官能基轉化為烷氧基官能基之反應、由過渡金屬催化之偶聯反應、保護反應官能基之反應、清除帶有經保護反應性官能基之保護性基團的反應、與無機或有機酸或與鹼反應以獲得相應鹽之成鹽反應、將外消旋形式轉化為對映異構體之反應，該等如此獲得之式(I)產物呈(若合適)任何可能之外消旋、對映異構體及非對映異構體異構形式。
在方案1中，當未闡述製備起始化合物及反應物之方法時，其可購得或闡述於文獻中，或可根據其中所述或熟悉此項技術者所熟知之方法製備。
下列實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非限制本發明，而僅用於闡述本發明。所例示之化合物之數值係指彼等下表中所給出者，其顯示本發明某些化合物之化學結構及物理特性。
化合物之命名係根據Autonom軟體確定。
1.1 6－溴－2－苯基咪唑并[1,2－a]吡啶
將於20毫升乙醇及5毫升水混合物中之1.99克2－溴－1－苯基乙酮、1.73克2－氨基－5－溴吡啶及1克碳酸氫鈉放置於圓底燒瓶中。將混合物於80℃加熱4小時並冷卻且添加40毫升水。攪拌該混合物15分鐘且然後藉由過濾回收沉澱物；用水且然後用二異丙基醚洗滌並於乾燥器中乾燥。獲得1.8克混合物。Mp＝192－194℃。
1.2[4－(2－苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇
將150毫克6－溴－2－苯基咪唑并[1,2－a]吡啶、125毫克4－(羥基甲基)苯基酸、19毫克肆(三苯基膦)鈀及2毫升乙腈放置於微波試管中。在氮氣流下，於其中添加2毫升氮除氣之甲苯且然後添加2M碳酸鈉溶液。將試管放置於微波裝置中並於150℃輻照15分鐘。回收、乾燥並然後於降低的壓力下濃縮有機相。用二異丙基醚吸收殘餘物並藉由過濾回收沉澱物，洗滌並乾燥。藉由自正丁醇再結晶將其純化。獲得52毫克化合物。Mp＝238－240℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：4.54(d,J＝5.5 Hz,2H)；5.2(t,J＝5.6 Hz,1H)；自7.24至7.73(m,9H)；7.96(m,2H)；8.36(s,1H)；8.84(t,J＝1.3 Hz,1H)。M＋H＝301。
2.1 6－溴－2－(萘－2－基)咪唑并[1,2－a]吡啶
藉由實施如實例1中之方法並由0.5克2－溴－1－(萘－2－基)乙酮、0.72克2－胺基－5－溴吡啶及0.29克碳酸氫鈉開始，獲得0.83克6－溴－2－(萘－2－基)咪唑并[1,2－a]吡啶。Mp＝226－228℃。
2.2[3－(2－(萘－2－基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇
在氮氣流下，將500毫克6－溴－2－(萘－2－基)咪唑并[1,2－a]吡啶、235毫克3－(羥基甲基)苯基酸及90毫克肆(三苯基膦)－鈀放置於包含5毫升預先在氮氣流下除氣之甲苯、5毫升乙腈及6毫升0.5M碳酸鈉溶液的微波試管中。將試管放置於微波裝置中並於150℃輻照15分鐘。分離並乾燥有機相並於降低的壓力下濃縮濾液。用5毫升二氯甲烷吸收所獲得之殘餘物。形成沉澱並藉由過濾而回收，用二氯甲烷及然後用二異丙基醚洗滌並在降低的壓力下乾燥。重複實驗若干次(6)並合併固體。可獲得2.2克化合物並將其自1/1正丙醇/水混合物中再結晶。濾器乾燥沉澱物，用二異丙基醚洗滌且於降低的壓力下乾燥。獲得1.96克化合物。Mp＝161－163℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：4.58(d,J＝5.5 Hz,2H)；5.24(t,J＝5.7 Hz,1H)；自7.29至7.73(m,8H)；自7.86至8.13(m,4H)；8.52(m,2H)；8.84(m,1H)。M＋H＝351。
3.1 6－溴－2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶
藉由實施如實例1之方法，自150毫克2－溴－1－對－甲苯基乙酮、185毫克2－胺基－5－溴吡啶及87毫克碳酸氫鈉開始，獲得200毫克6－溴－2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶。藉由矽膠層析法來純化化合物，用98/2二氯甲烷/甲醇混合物實施洗脫。獲得60毫克化合物。Mp＝226－228℃。
3.2[3－(2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇
在氮氣流下，將200毫克6－溴－2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶、160毫克3－(羥基甲基)苯基酸及24毫克肆(三苯基膦)鈀放置於包含2毫升預先在氮氣流下除氣之甲苯、2毫升乙腈及2毫升2M碳酸鈉溶液的微波試管中。將試管放置於微波裝置中並於150℃輻照15分鐘。分離並乾燥有機相並於降低的壓力下濃縮濾液。用6毫升二氯甲烷吸收所獲得之殘餘物。藉由過濾來回收沉澱物，用二氯甲烷洗滌並於降低的壓力下在乾燥器中乾燥。獲得100毫克化合物。Mp＝171－173℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：2.32(s,3H)；4.57(d,J＝5.6 Hz,2H)；5.23(t,J＝5.7 Hz,1H)；自7.19至7.67(m,8H)；7.84(d,J＝8 Hz,2H)；8.32(s,1H)；8.82(m,1H)。M＋H＝315。
將100毫克[3－(2－萘－2－基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇(實例2)及120毫克2－溴乙醇甲基醚溶解於一壓力管中之5毫升1/1甲醇/二甲基甲醯胺混合物中，並於其中添加1克氧化鋁上之氟化鉀。封閉試管並於80℃加熱16小時。冷卻後，藉由過濾並用二氯甲烷洗滌來清除無機物。於降低的壓力下濃縮濾液並藉由矽膠層析法將其純化，用99/1二氯甲烷/甲醇混合物實施洗脫。獲得一自5毫升二異丙基醚結晶之油狀物。藉由過濾來回收沉澱物，用二異丙基醚洗滌且於降低的壓力下乾燥。獲得44毫克化合物。Mp＝80－82℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：3.25(m,3H)3.55(m,4H)；4.57(s,2H)；自7.27至7.80(m,8H)；自7.82至8.16(m,4H)；8.52(m,2H)；8.89(m,1H)。M＋H＝409。
5.1 6－溴－2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶
藉由實施如實例1之方法，自675毫克2－溴－1－(4－氯苯基)乙酮、500毫克2－胺基－5－溴吡啶及290毫克碳酸氫鈉開始，獲得680毫克6－溴－2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶。藉由矽膠層析法純化化合物，用98/2二氯甲烷/甲醇混合物實施洗脫。獲得60毫克化合物。Mp＝210－211℃。
5.2{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇
在氮氣流下，將210毫克6－溴－2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶、155毫克3－(羥基甲基)苯基酸及24毫克肆(三苯基膦)鈀放置於包含3毫升預先在氮氣流下除氣之甲苯、3毫升乙腈及3毫升2M碳酸鈉溶液的微波試管中。將試管放置於微波裝置中並於150℃輻照15分鐘。分離並乾燥有機相並於降低的壓力下濃縮濾液。用二氯甲烷吸收所獲得之殘餘物。藉由過濾來回收沉澱物，用二氯甲烷洗滌及於降低的壓力下在乾燥器中乾燥。獲得175毫克化合物。Mp＝181－182℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：4.57(d,J＝5.5 Hz,2H)；5.23(t,J＝5.6 Hz,1H)；自7.28至7.71(m,8H)；7.97(m,J＝8.5 Hz,2H)；8.41(s,1H)；8.84(m,1H)。M＋H＝335。
將2.37克{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇懸浮於80毫升二氯甲烷中；攪拌的同時於其中逐滴添加4.26毫升溶於2－丙醇中之5N鹽酸溶液，並於環境溫度下攪拌混合物2小時。然後於降低的壓力下濃縮該反應混合物。用二異丙基醚吸收殘餘固體並藉由過濾來回收沉澱物，用二氯甲烷及然後用乙酸乙酯洗滌並濾器乾燥。於環境溫度下用最小量甲醇溶解固體並然後用二異丙基醚將其再沉澱。藉由過濾並於60℃在降低的壓力下在一烘箱中乾燥來回收沉澱物。獲得2.23克淺黃色固體。Mp＝244－246℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：4.59(s,2H)；自7.36至7.55(m,2H)；自7.58至7.74(m,4H)；7.96(d,J＝9.4 Hz,1H)；8.05(m,J＝8.7 Hz,2H)；8.14(dd,J＝9.3 Hz及1.7 Hz,1H)；8.70(s,1H)；9.15(m,1H)。M＋H＝335。
將200毫克[3－(2－對－甲苯基咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基)苯基]甲醇(實例3)溶解於20毫升乾燥四氫呋喃中，向其中添加123毫克對－氯苯酚、193毫克三丁基膦及210毫克1,1'－偶氮二羰基二六氫吡啶並於環境溫度下攪拌該混合物16小時。於降低的壓力下蒸發掉溶劑。用乙酸乙酯吸收殘餘物，移除沉澱物，濃縮濾液並藉由層析法純化該殘餘物。用石油醚吸收所獲得之固體並藉由過濾來回收沉澱物並於降低的壓力下乾燥。獲得52毫克化合物。Mp＝182－184℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：2.32(s,3H)；5.17(s,2H)；7.06(d,J＝7 Hz,2H)；7.23(d,J＝7.2 Hz,2H)；7.32(d,J＝7.3 Hz,2H)；自7.40至7.80(m,6H)；7.84(m,J＝7.8 Hz,2H)；8.32(s,1H)；8.86(m,1H)。M＋H＝425。
8.1 1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙酮
將300毫升6－溴－2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶(按5.1中所述製備)、240毫克3－乙醯基酸及34毫克肆(三苯基膦)鈀於包含4.5毫升乙腈、4.5毫升甲苯及4.5毫升2M碳酸氫鈉溶液之微波試管中混合。將試管放置於微波裝置中並於150℃輻照15分鐘。分離、乾燥並於降低的壓力下濃縮有機相。獲得固體殘餘物，將其於3毫升二氯甲烷與3毫升二異丙基醚之混合物中研製。藉由過濾來回收沉澱物，用二異丙基醚洗滌並在降低的壓力下於乾燥器中乾燥。獲得209毫克化合物。Mp＝173－175℃。
8.2 2－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}丙－2－醇
在一氮氣流下，將150毫克於步驟8.1中獲得之化合物放置於圓底燒瓶中並溶解於20毫升乾燥二乙基醚與10毫升乾燥四氫呋喃之混合物中。於冰浴中冷卻混合物並逐滴添加1.3毫升1M溶於二丁基醚中之甲基溴化鎂溶液。於冰浴中攪拌混合物1小時，且然後添加5毫升氯化銨飽和水溶液。分離，於硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮有機相。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用99/1二氯甲烷/甲醇混合物實施洗脫。於二異丙基醚中研製所獲得固體並藉由過濾而回收，然後在降低的壓力下於乾燥器中乾燥。獲得65毫克化合物。Mp＝166－168℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：1.47(s,6H)；5.06(s,1H)；自7.33至7.69(m,7H)；7.78(m,1H)；7.97(m,J＝8.5 Hz,2H)；8.42(s,1H)；8.83(m,1H)。M＋H＝363。
在氮氣流下，將200毫克6－溴－2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶(按5.1中所述製備)、148毫克2－(羥基甲基)苯基酸及22.5毫克肆(三苯基膦)鈀放置於包含3毫升乙腈、3毫升甲苯及3毫升2M碳酸氫鈉溶液之微波試管中。將試管放置於微波裝置中並於150℃輻照15分鐘。分離、乾燥並於降低的壓力下濃縮有機相。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用98/2二氯甲烷/甲醇混合物實施洗脫。於二異丙基醚中研製所獲得固體並藉由過濾而回收，然後在降低的壓力下於乾燥器中乾燥。獲得127毫克化合物。Mp＝164－166℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：4.44(d,J＝5.6 Hz,2H)；5.19(t,J＝5.4 Hz,1H)；自7.25至7.64(m,8H)；7.98(m,J＝8.3 Hz,2H)；8.41(s,1H)；8.54(m,1H)。M＋H＝335。
將40毫克{2－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}甲醇懸浮於1.5毫升乙醇中；攪拌的同時於其中逐滴添加1.79毫升0.1N溶於2－丙醇之鹽酸鹽溶液，並於環境溫度下攪拌混合物30分鐘。然後於降低的壓力下濃縮該反應混合物。用乙醇吸收殘餘固體並藉由過濾來回收沉澱物，用乙醇及然後用乙二基醚洗滌並濾器乾燥。在60℃於降低的壓力下在烘箱中乾燥產物。獲得17毫克白色固體。Mp＝238－239℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,ppm計)：4.50(s,2H)；自7.36至7,54(m,3H)；自7.60至7.70(m,3H)；7.77(m,1H)；7.86(d,J＝7.7 Hz,1H)；8.14(d,J＝9.2 Hz,2H)；8.73(s,1H)；8.86(s,1H)。M＋H＝335。
將164毫克硼氫化鈉逐份添加至150毫克溶解於20毫升甲醇中之1－{3－[2－(4－氯－苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙酮(8.1中所獲得之化合物)中。然後在環境溫度下攪拌混合物1小時且然後於降低的壓力下蒸發掉溶劑。將殘餘物吸收於水與二氯甲烷之間，藉由沉澱分離有機相並於硫酸鈉上乾燥，然後於降低的壓力下蒸發掉溶劑。於二異丙基醚中研製殘餘物並藉由過濾而回收，然後在降低的壓力下於乾燥器中乾燥。獲得124毫克化合物。Mp＝174－176℃。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：1.37(d,J＝6.5 Hz,3H)；4.79(m,1H)；5.19(d,J＝4.2 Hz,1H)；自7.31至7.69(m,8H)；7.97(m,J＝8.6 Hz,2H)；8.41(s,1H)；8.84(m,1H)。M＋H＝349。
將263毫克外消旋1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇(42號化合物，實例11)裝載於ChiralPAK AD DAICEL 20微米50×250毫米管柱上。用正庚烷與2－丙醇之80/20混合物實施洗脫。自二異丙基醚結晶後，獲得保留最少之115毫克化合物。Mp＝168－170℃。[α]D
＝＋14.3°(c＝0.4；MeOH)。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：1.36(d,J＝6.2 Hz,3H)；4.79(m,1H)；5.20(d,J＝4.3 Hz,1H)；自7.31至7.69(m,8H)；7.97(m,J＝8.6 Hz,2H)；8.41(s,1H)；8.84(m,1H)。M＋H＝349。
藉由實施按實例12所述之方法，並使用263毫克外消旋1－{3－[2－(4－氯苯基)咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基]苯基}乙醇，獲得112毫克保留最多之化合物。Mp＝168－170℃。[α]D
＝－13.6°(c＝0.41；MeOH)。1H NMR(DMSO－d6,δ,以ppm計)：1.37(d,J＝6.6 Hz,3H)；4.79(m,1H)；5.19(d,J＝4.3 Hz,1H)；自7.31至7.69(m,8H)；7.97(m,J＝8.7 Hz,2H)；8.41(s,1H)；8.84(m,1H)。M＋H＝349。
在此表中：－"o/m/p"列給出基團在苯環上之取代位置，"鄰位/間位/對位"；Ph表示苯基；C5
H9
表示環戊基；C4
H8
N表示吡咯啶－1－基；－"Mp"列給出以攝氏度(℃)計之產物熔點，或者，當產物以非晶形固體或油狀物形式分離時，其由其質量[M＋H]表徵；－在"鹽/鹼"列中，"－"代表呈游離鹼形式之化合物，而"HCl"代表呈鹽酸鹽形式之化合物且括號內之比率為(酸：鹼)比率。
產物60及61係外消旋產物42之對映異構體。
本發明之化合物係檢測其對Nurr－1/NOT之調節作用之藥理學分析的對象。
該等分析係量測本發明化合物對於細胞系(N2A)之活體外活性，該細胞系內源性表現小鼠Nurr1受體並經偶聯至螢光素酶報告基因之NOT結合反應元件穩定轉染。EC50
值介於0.01與1000 nM之間。該分析係根據下述程序實施。
Neuro－2A細胞系來自標準商業來源(ATCC)。Neuro－2A純系藉由R.J Klebe等人自白化小鼠品系產生之自發性腫瘤獲得。隨後用8NBRE－螢光素酶轉染該Neuro－2A系。於包含添加有10%胎牛血清、4.5克/公升葡萄糖及0.4毫克/毫升遺傳黴素之DMEM的75平方公分培養瓶中將N2A－8NBRE細胞培養至匯合。培養一周後，用0.25%胰蛋白酶回收細胞30分鐘且然後於包含4.5克/公升葡萄糖及10% Hyclone脫脂血清之無酚紅DMEM中將其重新懸浮並沈積於透明底96－孔白色板中。添加產物前，此等細胞以75微升以60000/孔之比率沈積24小時。施加25微升產物並再培育24小時。在量測當天，每孔中添加等體積(100微升)Steadylite並放置30分鐘以獲得完全細胞裂解物及最大信號產物。該等板用黏性膜密封後，隨即於用於微量培養板之閃爍螢光計數器中量測。以10－2
M之儲備溶液形式製備產物且然後將其稀釋於100% DMSO中。在與細胞一起培育前每一產物濃度預先在培養基中稀釋，從而包含DMSO之0.625%最終濃度。
舉例而言，表中之17、31、39及40號化合物分別顯示出3.6 nM、1.4 nM、0.7 nM及0.7 nM之EC50
值。
使用SPR(表面電漿共振)技術評估本發明化合物與人類NOT受體間之直接結合。在此分析中，將蛋白質共價固定於基質上並將預研究之分子注入包含傳感器晶片(生物傳感器或反應性表面)之室中。信號直接與結合至該蛋白質之產物量成正比。該等結合分析於BIACORE S51儀器(Biacore公司，Piscataway N.J.)中實施。GST－NOT(NOT－FL)全蛋白由Invitrogen(PV3265)提供。
NOT配體結合域(His－Thr－NOT 329－598)係按Nature
423,555－560中所述表現並純化。藉由根據Biacore推薦之胺偶聯法將該等兩種於pH 5.0且包含0.5 mM DTT之乙酸鹽緩衝液中稀釋至濃度為20微克/毫升之蛋白質，然後固定於羧甲基5'葡聚糖表面(CM5傳感器晶片，Biacore公司)，用HBS－N緩衝液實施洗脫(10 mM HEPES、0.15 M NaCl、3 mM EDTA，pH 7.4)。約10000－15000蛋白質共振單元(RU)捕獲於CM5傳感器晶片表面。將1.5 mM溶於DMSO中之欲研究化合物之儲備溶液於洗脫緩衝液中(50 mM HEPES pH 8；150 mM NaCl；10 mM MgCl2
；2% DMSO、1 mM DTT)連續稀釋至濃度介於3.75至0.1 μM之間。在4℃以30微升/分鐘注射每一產物濃度1分鐘。在無其他再生該表面之程序下記錄解離達5分鐘。藉由測試未經修飾之葡聚糖表面之每一產物濃度(空白)來矯正所獲得之信號。由遷移緩衝液引起之信號則自總信號("雙基準")中減去，此乃因其係由DMSO產生。使用Biacore S51分析軟體(1.2.1版本)實施分析。隨後根據化合物之最大結合水平及結合至經固定蛋白質之動力學參數將化合物分類。舉例而言，9號化合物具有高親和力而10號化合物具有中度親和力。
因此，其表明本發明之化合物具有NOT－調節作用。
因此，本發明之化合物因其在治療或預防與NOT受體有關之疾病中具有治療用途而可用於藥物之製備。
故，根據本發明之另一態樣，本發明之標的物係包含式(I)化合物、或後者與醫藥上可接受之酸所形成之加成鹽之藥物。
該等藥物可用於治療，尤其用於治療及預防神經退行性疾病，例如，帕金森氏(Parkinson's)症、阿茲海默氏(Alzheimer's)病、tau蛋白病(例如，進行性核上性麻痺、額顳葉癡呆、大腦皮質基底核退化症、皮克氏(Pick's)症)、多發性硬化症；大腦創傷，例如局部缺血及顱內創傷及癲癇；精神性疾病，例如精神分裂症、抑鬱症、物質依賴症、注意力缺損多動障礙；炎症性疾病，例如血管病變、動脈粥樣硬化、關節發炎、關節病、風濕性關節病、骨關節炎、諸如哮喘病等過敏性炎症疾病；及最後，骨質疏鬆症或癌症之治療。
該等化合物亦可用作與幹細胞移植體及/或移植物相結合之治療。
根據本發明另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為有效成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含有效劑量之至少一種本發明化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑按照藥物劑型及預期投予方法選自彼等熟習此項技術者所知之常用賦形劑。
在經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、透皮或直腸投予的本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其鹽可作為與習用醫藥賦形劑之混合物以單位投予形式施用於動物或人類來預防或治療上述病症或疾病。
適宜單位投予形式包括口服形式(例如錠劑、軟質或硬質凝膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液)、舌下、口含、氣管內、眼內及鼻內投予形式、經吸入投予之形式、外敷、經皮、皮下、肌內或靜脈內投予形式、直腸投予形式及植入體。對於外敷施用而言，本發明化合物可以霜劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投予形式可包含下述組份：
可能存在特定實例，其中更高或更低劑量亦合適：此等劑量並不背離本發明之範圍。根據慣常實踐，適合每一患者之劑量由醫師根據投予方法及該患者之體重及反應而定。
根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一用於治療上述病狀之方法，其包括投予患者有效劑量之本發明化合物、或一種其醫藥上可接受之鹽。
Claims (19)
- 一種對應下式(I)之化合物：
- 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：R1 係可視情況經一或多個彼此獨立選自下列原子或基團之原子或基團取代的萘基基團或苯基基團：鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )伸烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基或芳基，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；呈鹼或與酸形成之加成鹽之形式。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：R2 及R3 彼此獨立為，氫原子，視情況經Rf基團取代之(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基基團；R4 係：氫原子，視情況經Rf基團取代之(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基 或(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3)伸烷基基團；視情況經一或多個選自下列之取代基取代之芳基基團：鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )環烷氧基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基、NRaRb、羥基、硝基、氰基、(C1 -C6 )烷基(CO)-、NRcCORd或芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；呈鹼或與酸形成之加成鹽之形式。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：該取代基處於該苯基上之間位；呈鹼或與酸形成之加成鹽之形式。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：R4 係氫原子且R2 、R3 彼此獨立為視情況經Rf基團取代之鹵素原子或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基基團；呈鹼或與酸形成之加成鹽之形式。
- 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R1 係視情況可經一或多個彼此獨立選自下列原子或基團之原子或基團取 代的萘基或苯基：鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )伸烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基或芳基，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代，呈鹼或與酸形成之加成鹽之形式；R2 及R3 彼此獨立為，氫原子，(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團取代；芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；R4 係：氫原子，(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基，該基團視情況經Rf基團取代，芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵 素(C1 -C6 )烷基、硝基、氰基、(C1 -C6 )烷基(CO)-或NRcCORd基團之取代基取代；呈鹼或與酸形成之加成鹽形式。
- 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：R1 係可視情況經一或多個彼此獨立選自下列原子或基團之原子或基團取代的萘基基團或苯基基團：鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )伸烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C6 )烷氧基、羥基、氰基、硝基、NRaRb、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基或鹵素(C1 -C6 )烷氧基，R2 及R3 彼此獨立為，氫原子，(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團取代；芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素(C1 -C6 )烷氧基、NRaRb、羥基、硝基或氰基基團之取代基取代；R4 係：氫原子，(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基或(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基基團，該基團視情況經Rf基團取代， 芳基基團，該芳基視情況經一或多個選自鹵素或(C1 -C6 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、(C3 -C7 )環烷基(C1 -C3 )伸烷基、鹵素(C1 -C6 )烷基、硝基、氰基、(C1 -C6 )烷基(CO)-或NRcCORd基團之取代基取代；呈鹼或與酸形成之加成鹽形式。
- 一種化合物，其係[4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇[3-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇{4-[2-(4-吡咯啶-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇[4-(2-聯苯基-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇3-[6-(4-羥基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苄腈3-[6-(3-羥基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苄腈3-{6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苄腈4-[6-(3-羥基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苄腈[3-[2-(萘-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇[3-(2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇{3-[2-(4-吡咯啶-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3-三氟甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{4-[2-(4-二乙基胺基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基} 甲醇[3-(2-萘-1-基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇{3-[2-(2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇6-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-萘-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶{3-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇鹽酸鹽(1：1){3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇6-[3-(4-氯苯氧基甲基)苯基]-2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a] 吡啶N-{4-[3-(2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苄氧基]苯基}乙醯胺6-[3-(3-硝基苯氧基甲基)苯基]-2對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶6-[3-(4-甲基苯氧基甲基)苯基]-2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶4-[3-(2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苄氧基]苄腈1-{4-[3-(2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苄氧基]苯基}乙酮6-[3-(4-三氟甲基苯氧基甲基)苯基]-2-對-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶{3-[2-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇鹽酸鹽(1：1)外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇{3-[2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇 鹽酸鹽(1：1){3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇{3-[2-(4-(二氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇外消旋1-{2-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶2-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽(1：1)2-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}丙-1-醇外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}戊-1-醇外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}庚-1-醇外消旋1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}-3-甲基丁-1-醇外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}環戊基甲醇外消旋{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}苯基甲醇 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇之右旋對映異構體1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇之左旋對映異構體2-(4-氯苯基)-6-(3-甲氧基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶外消旋1-{4-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(3,4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(2-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇外消旋1-{3-[2-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇4-[6-(3-羥基甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯酚呈鹼或與酸形成之加成鹽之形式。
- 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或該化合物與醫藥上可接受之酸形成之加成鹽。
- 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至8中任一項之式(I)化合物、或該化合物之醫藥上可接受之鹽、以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於神經退行性疾病之治療。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於大腦創傷及癲癇之治療。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於精神性疾病之治療。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於炎症性疾病之治療。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於骨質疏鬆症及癌症之治療。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於與幹細胞移植體及/或移植物相結合之治療。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於帕金森氏(Parkinson's)症、阿茲海默氏(Alzheimer's)病、tau蛋白病及多發性硬化症之治療。
- 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於精神分裂症、抑鬱症、物質依賴症、注意力缺損多動障礙之治療。
- 一種獲得如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於 該式(I)化合物係借助偶聯反應而獲得，該偶聯反應係由金屬催化而在通式(II)2-芳基咪唑并吡啶與通式(III)之衍生物之間進行：
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| TW202126652A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物 |
| AU2020385113A1 (en) | 2019-11-11 | 2022-05-19 | Incyte Corporation | Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 |
| CA3200844A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001074813A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS |
| WO2004026867A2 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2004072050A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds useful as nurr-1 activators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4041624B2 (ja) * | 1999-07-21 | 2008-01-30 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
| GB0119911D0 (en) * | 2001-08-15 | 2001-10-10 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| JP2007527908A (ja) * | 2004-03-08 | 2007-10-04 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | 抗原虫薬としての新規ジカチオン性イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン |
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