ES2335323T3 - Derivados de 2-benzoil-imidazopiridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuestos que responden a la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X representa: \bullet un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), hidroxi, amino, NRaRb; R1 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un hidroxi, un amino; pudiendo estar el grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógenos, hidroxi, amino, alcoxi(C1-C6) y pudiendo estar el grupo alcoxi(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógeno, hidroxi, amino, alcoxi(C1-C6); R2 representa uno de los grupos siguientes: \bullet un átomo de hidrógeno, \bullet un grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb, \bullet un grupo alcoxi(C1-C6) sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb, \bullet un grupo cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), \bullet un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi (C1-C6), \bullet un grupo alquenilo(C2-C6), \bullet un grupo alquinilo (C2-C6), \bullet un grupo -CO-R5 \bullet un grupo -CO-NR6R7 \bullet un grupo -CO-O-R8 \bullet un grupo -NR9-CO-R10 \bullet un grupo -NR11R12 \bullet un átomo de halógeno, \bullet un grupo ciano, \bullet un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos halógeno, alcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), hidroxi, amino, NRaRb, CO-R5, estando el grupo alquilo(C1-C6) sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), R6 y R7, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S, R8 representa un grupo alquilo(C1-C6), R9 y R10, idénticos diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), R11 representa un grupo alquilo(C1-C6), R12 representa un hidrógeno o representa un grupo alquilo(C1-C6), R11 y R12 pueden formar con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S, Ra representa un alquilo(C1-C6) Rb representa un hidrógeno o un alquilo(C1-C6) al menos uno de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 no es un hidrógeno con la excepción del compuesto en el que X es un fenilo, R3 es metilo y R1, R2 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un fenilo, R2 es cloro o metoxi y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-tolilo, R2 es un metilo y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R1 es un cloro o un metoxi o un metilo y R2, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R2 es un cloro y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R2 es un metilo y R1, R3 y R4 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R4 es un metilo y R1, R2 y R3 son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R3 es un metilo y R1, R2 y R4 son hidrógenos; y del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R1 y R3 son metilos y R2 y R4 son hidrógenos, en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Description
Derivados de
2-benzoil-imidazopiridinas, su
preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de
2-benzoil-imidazo[1,2-a]piridina,
a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento
o la prevención de enfermedades que implican los receptores
nucleares Nurr-1, también denominados NR4A2, NOT,
TINUR, RNR-1 y HZF3.
La presente invención tiene por objeto los
compuestos que responden a la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- X representa:
- \bullet
- un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb;
- \quad
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}), un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), un hidroxi, un amino; pudiendo estar el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógenos, hidroxi, amino, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y pudiendo estar el grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógeno, hidroxi, amino, alcoxi(C_{1}-C_{6});
- \quad
- R_{2} representa uno de los grupos siguientes:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
- \bullet
- un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
- \bullet
- un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo alquinilo(C_{2}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo -CO-R_{5}
- \bullet
- un grupo -CO-NR_{6}R_{7}
- \bullet
- un grupo -CO-O-R_{8}
- \bullet
- un grupo NR_{9}-CO-R_{10}
- \bullet
- un grupo -NR_{11}R_{12}
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un grupo ciano,
- \bullet
- un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb, CO-R_{5}, estando el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi,
- \quad
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un átomo de halógeno o un grupo hidroxi,
- \quad
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
- \quad
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
- \quad
- R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) o forman con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
- \quad
- R_{8} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
- \quad
- R_{9} y R_{10}, idénticos diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{11} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
- \quad
- R_{12} representa un hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
- \quad
- R_{11} y R_{12} pueden formar con el átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
- \quad
- Ra representa un alquilo(C_{1}-C_{6})
- \quad
- Rb representa un hidrógeno o un alquilo(C_{1}-C_{6})
- \quad
- al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un hidrógeno
- \quad
- con la excepción del compuesto en el que X es un fenilo, R_{3} es metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un fenilo, R_{2} es cloro o metoxi y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-tolilo, R_{2} es un metilo y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{1} es un cloro o un metoxi o un metilo y R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2} es un cloro y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2} es un metilo y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{4} es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógenos; del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{3} es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógenos; y del compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{1} y R_{3} son metilos y R_{2} y R_{4} son hidrógenos,
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por lo
tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos
enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo
las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los
compuestos para los que:
R_{1}, R_{3} y R_{4} son átomos de
hidrógeno
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los
compuestos para los que X es un grupo fenilo, en el estado de base o
de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos
farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles,
por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir
igualmente en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, se
entiende por:
- -
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;
- -
- un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}): un grupo alifático de 1 a 6 carbonos saturado, lineal, ramificado o cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
- -
- un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}): un grupo alifático de 2 a 6 carbonos, mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilénicas;
- -
- un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}): un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
- -
- un grupo alquinilo(C_{2}-C_{6}): un grupo alifático de 2 a 6 carbonos, mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones acetilénicas;
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la
invención, se pueden citar principalmente los compuestos
siguientes:
(6-Metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona
hidrobromuro (1:1)
[6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
[6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(2-metilfenil)metanona
Fenil(6-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
[5-(2-Metoxietoxi)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
N-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida
(6-Isopropenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
2-Benzoil-N-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
Fenil(6-vinilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
(6-Etilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6,8-dicloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrocloruro (1:1)
(7-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(5-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbonitrilo
(5-Aminoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
(6-yodolimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
(7-hidroxiimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
(6,8-difluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxilato
de metilo y su hidrobromuro (1:1)
[6-(1-Etoxipropil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
1-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)etanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbaldehído
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,5-difluorofenil)metanona
(5-Metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-clorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,4-difluorofenil)metanona
[6-(dimetilamino)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
y su hexafluorofosfato (1:1)
{6-[3-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[4-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[2-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
3-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)benzaldehído
(5,6-Dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito
en el esquema 1.
Esquema
1
La vía A consiste en preparar las
2-amino-piridinas de fórmula (II)
según los métodos conocidos por el experto en la técnica y en
formar el ciclo
imidazo[1,2-\alpha]piridina por
condensación sobre un derivado de
1-aril-propano-1,2-diona
(III) en el que Hal representa un halógeno por ejemplo según el
método descrito por J-J. Bourguignon et al.
en Aust. J. Chem.1997, 50, 719-725.
La segunda vía de síntesis B, C, D consiste en
hacer reaccionar un derivado organometálico de fórmula general (IV)
en la que X se define como anteriormente y M representa un átomo de
litio o un grupo Mg-Hal sobre una amida de Weinreb
de fórmula (V) cuyas funciones reactivas están protegidas
opcionalmente, según los métodos conocidos por el experto en la
técnica tales como los descritos en Nahm, S.; Weinreb, S. M.,
Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18
y en Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25,
15-40. La amida de Weinreb de fórmula (V) se
obtiene por acoplamiento del derivado ácido de fórmula (VI) o de uno
de sus derivados reactivos con una
N,O-dialquilamina según los métodos descritos en las
referencias anteriores.
El acoplamiento puede realizarse en presencia de
un agente de acoplamiento tal como CDI, EDCI, HATU o HBTU y de una
base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o piridina, en un
disolvente inerte tal como THF, DMF o diclorometano.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar la
N,O-dialquilamina con un éster del ácido de fórmula
(VI) en presencia de un catalizador tal como trimetilaluminio
(Levitt. J. I.; Turos. E.; Weinreb. S. M. Synth. Commun. 1982, 12,
989.).
Según una tercera vía de síntesis (B, E), se
puede hacer reaccionar igualmente el derivado organometálico de
fórmula general (IV) definido como anteriormente sobre un ácido
imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico
de fórmula general (VI) en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} se definen como anteriormente o una de sus sales o
derivados reactivos tales como éster, halogenuro de ácido, anhídrido
o amida según los métodos conocidos por el experto en la técnica,
tales como los descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry
(Wiley, 5a Ed. 2001) p 567 y 1213 o en las referencias citadas. En
esta tercera vía de síntesis (B, E), se puede hacer reaccionar
igualmente sobre un derivado reactivo del ácido
imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico
de fórmula general (VI) tal como un anhídrido mixto (que puede
generarse in situ), un derivado organometálico de fórmula
general (IV) en la que X se define como anteriormente y M representa
un grupo ácido o éster borónico en presencia de un catalizador de
paladio tal como tetraquistrifenilfosfina
paladio.
paladio.
Los productos de fórmula (I), y sus precursores
de fórmula (II) o (VI), pueden someterse, si se desea y si es
necesario, para obtener los productos de fórmula (I) o transformarse
en otros productos de fórmula (I), a una o varias de las reacciones
de transformación siguientes, en cualquier orden:
- a)
- una reacción de esterificación o de amidificación de la función ácido,
- b)
- una reacción de hidrólisis de la función éster en función ácido,
- c)
- una reacción de transformación de la función hidroxilo en función alcoxi,
- d)
- una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehído o cetona,
- e)
- una reacción de transformación de las funciones aldehído o cetona en función alcohol por reducción o acción de un organometálico tal como un organomagnesiano,
- f)
- una reacción de oxidación del grupo alquenilo en función aldehído o cetona,
- g)
- una reacción de deshidratación del grupo hidroxialquilo en grupo alquenilo
- h)
- una reacción de hidrogenación total o parcial del grupo alquenilo o alquinilo en grupo alquenilo o alqui- lo
- i)
- una reacción de acoplamiento catalítico de un derivado halogenado y de un derivado organometálico tal como estánnico o borónico para introducir un sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo,
- j)
- una reacción de reducción de un grupo nitro en un grupo amino primario
- k)
- una reacción de conversión de un grupo amino primario o secundario en un grupo amino secundario o terciario por aminación reductora o alquilación
- l)
- una reacción de protección de las funciones reactivas,
- m)
- una reacción de eliminación de los grupos protectores que puedan llevar las funciones reactivas protegidas,
- n)
- una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente,
\newpage
- o)
- una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en enantiómeros, estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos dado el caso en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras.
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 1, los compuestos de partida y los
reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están
disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía o
bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta
o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los
números de los ejemplos remiten a los proporcionados en las tablas
de más adelante, que ilustran las estructuras químicas y las
características espectroscópicas de algunos compuestos según la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 454 mg de
3-bromo-1-fenil-propano-1,2-diona
en 1 mL de metanol se añade gota a gota a 4ºC una disolución de 179
mg de
2-amino-5-metil
piridina en 4 mL de metanol. La mezcla de reacción se agita 15
horas a 4ºC y se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de
evaporar el disolvente bajo presión reducida, el resto se recoge en
diclorometano y se alcaliniza mediante una disolución normal de
sosa. La fase acuosa básica se extrae con diclorometano y las fases
orgánicas reunidas se lavan con agua y con una disolución saturada
de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran
y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se
cromatografía en un cartucho de 20 g de sílice eluyendo con una
mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 85/15 y 65/35. Las
fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se
concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 120
mg de
(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)
fenil metanona en la forma de un sólido
beige.
beige.
Espectro de masas (IE): m/z 236 (pico de base):
[M^{+}], m/z 208: M^{+}- [CO].
Se recogen 120 mg de
(6-metil-imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)
fenil metanona en 2 mL de etanol y la disolución se trata con 1,5
mL de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y con 2 mL
de éter dietílico. Los cristales obtenidos se filtran y se lavan
con éter dietílico y se secan. Se obtienen 77 mg de hidrocloruro
(1:1) de
(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)
fenil metanona en la forma de un sólido beige.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,324 g de
2-amino-5-trifluorometilpiridina
en 4 mL de DMF enfriada a 4ºC se añade gota a gota una disolución
de 0,65 g de
3-bromo-1-fenilpropano-1,2-diona
en 11 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita 16 horas a 4ºC. El
precipitado se filtra y se lava con éter dietílico y se seca. Se
obtienen 0,32 g de hidrobromuro (1:1) de
fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona
en la forma de un sólido blanco.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 4,91 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 5,14 (d, J = 14,5 Hz,
1H); 7,27 (m, 1H); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,76 (t, J = 7,5 Hz,
1H); 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 8,32 (m, 1H); 8,48 (m, 1H); 8,96 (s,
1H); 11,3 (s, 1H) (todas las absorciones son anchas).
Espectro de masas (IE): m/z 290: [M^{+}], m/z
203 (pico base): [M^{+}]-COPh
Espectro IR (KBr): 3.101; 2.989; 1.703; 1.674;
1.583; 1.327; 1.186; 1.126; 1.095; 1.075; 934; 836; 723 y 692
cm^{-1}.
Se ponen en suspensión 0,32 g de hidrobromuro
(1:1) de
fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
en 10 mL de etanol y el medio de reacción se calienta a reflujo
durante 2 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se
recoge con 10 mL de diclorometano y 3 mL de disolución acuosa de
sosa normal. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida
para proporcionar 220 mg de
fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona
en la forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas (IE): m/z 290: [M^{+}] (pico
base), m/z 261: [M-CO]^{+}.
Se recogen 120 mg de
fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
en 2 mL de metanol y la disolución se trata con 2 mL de una
disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y con 2 mL de éter
dietílico. La disolución se agita 16 horas a temperatura ambiente y
se concentra bajo presión reducida. El sólido obtenido se seca para
proporcionar 85 mg de hidrocloruro (1:1) de
fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metanona
en la forma de un sólido beige.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,2 g de
2-(6-amino-piridin-3-il)-propan-2-ol
en 10 mL de diglime, se añade una disolución de 0,358 g de
3-bromo-1-fenil-propano-1,2-diona
en 5 mL de THF. La mezcla de reacción se agita 15 h a 4ºC y se
concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se
cromatografía en una columna de sílice eluyendo con diclorometano y
con una mezcla de diclorometano y metanol 98/2. Las fracciones que
contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a sequedad
para proporcionar 60 mg de hidrobromuro (1:1) de
[6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona
en la forma de un sólido amarillo paja.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,12 g de
5-hidroximetil-piridina en 5 mL de
DME, se añade una disolución de 0,7 g de
3-bromo-1-fenilpropano-1,2-diona
en 5 mL de DME. La mezcla de reacción se agita 15 h a 20ºC y se
calienta a reflujo durante 4 horas. El medio de reacción se
concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se recoge con
50 mL de disolución saturada de bicarbonato de sodio y 50 mL de
acetato de etilo. La fase acuosa se extrae 2 veces con 50 mL de
acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua,
se secan y se concentran a sequedad. El resto se cromatografía en
un cartucho de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
acetato de etilo 90/10. Las fracciones que contienen el producto
esperado se reúnen y se evaporan a sequedad bajo presión reducida
para proporcionar 33 mg de
[6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona
en la forma de un sólido
beige.
beige.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,144 g de N-metoxi
N-metil
6-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida
en 3 mL de THF enfriada a -4ºC, se añade gota a gota una disolución
de 1,5 mL de disolución de cloruro de
2-metilfenilmagnesio 2M en éter etílico. La mezcla
de reacción se agita 3 horas a -4ºC. Se añaden 3 mL de ácido
clorhídrico 1N, 8 mL de agua y 40 mL de acetato de etilo. Después
de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra, se evapora a sequedad bajo presión reducida y se purifica en
una columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
acetato de etilo 90/10 en volumen. Las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida
para proporcionar 0,034 g de
(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(2-metilfenil)metanona
en la forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de microondas de 20 mL se cargan
0,391 g de
(6-bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona,
0,237 g de ácido fenilborónico, 45 mg de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 4 mL de disolución
acuosa 2M de carbonato de sodio, 6 mL de acetonitrilo y 6 mL de
tolueno. La mezcla se agita 20 minutos en un aparato de microondas
ajustado a 150ºC. Después de enfriar, la fase orgánica se separa, se
seca y se evapora. El resto se recoge con una mezcla de
diclorometano y pentano. El sólido se filtra y se purifica por
trituración en metanol para proporcionar 0,16 g de
fenil(6-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
en la forma de un sólido crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
A 800 \muL de disolución 2,5 M de
n-butillitio en hexano, se añaden 1,2 mL de 2
metoxietanol seco y se deja que vuelva a 20ºC. Se añaden 150 mg de
(5-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona
y se calienta 20 minutos a 120º en un aparato de microondas. La
mezcla de reacción enfriada se recoge con 50 mL de agua y 20 mL de
acetato de etilo. La fase acuosa se reextrae 2 veces con 20 mL de
acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con 50 mL
de disolución salina concentrada, se secan sobre sulfato de magnesio
y se concentran. El resto se cromatografía en una columna de sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las
fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se
concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar,
después de espesar con éter etílico, 36 mg de
[5-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il](fenil)metanona
en la forma de un sólido rosado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,48 g de
3-bromo-1-fenilpropano-1,2-diona
en una mezcla de 3 mL de THF y 0,5 mL de etanol se añaden 0,25 g de
2-amino-5-nitropiridina.
La mezcla de reacción se calienta 15 minutos a 160º en un aparato
de microondas. El sólido formado se separa, se recoge en 3 mL de
etanol y se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de evaporar
el disolvente, el resto se recoge con acetato de etilo y una
disolución de sosa diluida. La fase orgánica se lava con agua y se
seca y se evapora para proporcionar 0,42 g de
(6-nitroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
en la forma de un sólido marrón, utilizado sin más
purificación.
Espectro RMN ^{1}H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 7,60 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H); 7,71 (t ancho, J =
7,5 Hz, 1H); 7,88 (d ancho, J = 10,0 Hz, 1H); 8,06 (dd, J = 2,5 y
10,0 Hz, 1H); 8,30 (d ancho, J = 8,0 Hz, 2H); 8,84 (d, J = 1,0 Hz,
1H); 9,94 (dd, J = 1,0 y 2,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IC): m/z 268 (pico base),
[M+H]^{+}, m/z 285: [M+NH_{4}]^{+}.
Se tratan 0,42 g de
2-benzoil-6-nitro-imidazo[1,2-\alpha]piridina
en 20 mL de etanol hirviendo con 10 mL de disolución 0,5 N de sosa
y 2,77 g de ditionito de sodio. Después de 10 minutos a 80ºC, el
medio de reacción se enfría, se filtra y se concentra a sequedad
para proporcionar
(6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona
bruta utilizada sin más purificación.
La
(6-aminoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
se disuelve en 7 mL de ácido acético y se trata con 0,8 mL de
anhídrido acético. El medio de reacción se calienta a reflujo
durante 2 horas, se enfría, se filtra y se concentra a sequedad. El
resto se recoge con acetato de etilo y una disolución saturada de
hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lava y se
concentra y el producto obtenido se cromatografía en una columna de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las
fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se
concentran para proporcionar 150 mg de
N-(2-benzoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)acetamida
mezclada con
N-(3-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida.
Los dos isómeros se separan por LC/MS preparativa para proporcionar
54 mg de
N-(2-benzoil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-acetamida
purificada en la forma de un sólido beige.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogen 300 mg de hidrobromuro (1:1) de
[6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
en una mezcla de 100 mL de diclorometano y 30 mL de disolución
saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se
seca y se concentra a sequedad para proporcionar 190 mg de
[6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
que se disuelve en 5 mL de xileno y se lleva a reflujo durante 2
horas después de la adición de 6,5 mg de ácido
paratoluenosulfónico. Después de 16 horas a 20ºC y de evaporar el
disolvente, el resto se cromatografía en un cartucho de 6 g de
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las
fracciones que contienen el producto esperado se evaporan a
sequedad y el resto se tritura en éter etílico para proporcionar 60
mg de
(6-isopropenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona
en la forma de un sólido amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,33 g de ácido
6-aminonicotínico en 5 mL de THF y 3 mL de etanol se
añade una disolución de 0,654 g de
3-bromo-1-fenil-propano-1,2-diona
en 2 mL de THF. La mezcla de reacción se agita a 45º durante 16
horas y 24 horas a 20ºC y se evapora a sequedad. El resto se recoge
con diclorometano y el sólido se filtra y se lava con diclorometano
para proporcionar 0,78 g de hidrobromuro del ácido
2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxílico
en la forma de un sólido amarillo.
Una disolución de 0,21 g de hidrobromuro del
ácido
2-benzoilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico,
0,35 g de hidrocloruro de EDCI y 0,294 g de HOBT en 7 mL de DMF se
agita 30 minutos a 20ºC, se añade 1 mL de disolución 1 M de
dimetilamina en THF y se agita 2 horas a 20ºC. La mezcla de reacción
se concentra a sequedad y se recoge con 100 mL de agua y 200 mL de
acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca y se evapora.
El resto se purifica por cromatografía flash en una columna de 20 g
de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol 99/1.
Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se
concentran en vacío para proporcionar 40 mg de
2-benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
en la forma de un sólido beige.
\vskip1.000000\baselineskip
Operando como en el ejemplo 10, reemplazando la
dimetilamina por la metilamina, se obtienen 29 mg de
2-benzoil-N-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
en la forma de un polvo crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,4 g de
(6-yodolimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona,
120 mg de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), 336
\muL de tributilvinilestaño y 20 mL de DMF se calienta 5 minutos a
130ºC en un aparato de microondas y de nuevo 5 minutos a 130ºC
después de añadir 70 mg de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 200
\muL de tributilvinilestaño. La mezcla de reacción se concentra a
sequedad, se recoge en 50 mL de agua y se extrae dos veces con 50
mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con
una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato
de magnesio y se evaporan a sequedad bajo presión reducida. El
resto se cromatografía en un cartucho de sílice eluyendo con una
mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (gradiente de 10 a 30%).
Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se
concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,13
g de
fenil(6-vinilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
en la forma de un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 80 mg de
fenil(6-vinilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
en 20 mL de metanol, se hidrogena durante 45 minutos a 45ºC bajo 1
bar de hidrógeno en presencia de 34 mg de paladio al 10% sobre
carbón. El producto se cromatografía en sílice eluyendo con un
gradiente de ciclohexano y acetato de etilo para proporcionar 15 mg
de
(6-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(fenil)metanona
en la forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios descritos a continuación son
útiles para la preparación de los compuestos de la presente
invención.
A una disolución de 0,7 g de
6-amino-nicotinato de metilo en 65
ml de THF, enfriada a 10ºC y bajo argón, se añaden gota a gota 15
mL de disolución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF. La mezcla
de reacción se agita 15 h dejando subir la temperatura a 20ºC y se
enfría de nuevo en un baño de hielo. Se añaden lentamente 100 mL de
disolución saturada de cloruro de amonio y 200 mL de acetato de
etilo. La fase orgánica se seca y se concentra a sequedad. El resto
se recoge en acetato de etilo. El precipitado se filtra con succión
y se seca para proporcionar 0,4 g de
2-(6-Amino-piridin-3-il)-propan-2-ol
en la forma de un sólido amarillo claro.
\newpage
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 1,36 (s, 6H); 4,82 (s, 1H); 5,67 (s ancho, 2H);
6,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,98 (d,
J = 2,5 Hz, 1H) Espectro de masas (IE): m/z 152: [M+.], m/z 137:
[M+.]-CH3 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2 g de
5-bromo-2-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridina
en 30 mL de terc-butil-metiléter
enfriada a -78ºC se añaden lentamente bajo argón 3,3 mL de una
disolución 2,5 M de butillitio en hexano y se agita 40 minutos a
-70ºC antes de añadir una disolución de 0,5 g de propionaldehído en
5 mL de terc-butil-metiléter. Se
agita 30 minutos a -70ºC, se añaden lentamente 20 mL de agua y se
deja que vuelva a 20ºC. La fase acuosa se extrae 2 veces con 100 mL
de acetato de etilo y las fases orgánicas se reúnen, se secan y se
concentran a sequedad. El resto se purifica por cromatografía flash
en un cartucho de 70 g de sílice eluyendo con diclorometano y con
una mezcla de diclorometano y acetato de etilo 80/20. Las fracciones
que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran en
vacío para proporcionar 1,07 g de
1-[6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridin-3-il]-propan-1-ol
en la forma de un aceite ama-
rillo.
rillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,69 (m, 2H); 2,02 (s,
6H); 4,60 (m, 1H); 5,37 (d, J=4,5Hz, 1H); 5,78 (s, 2H); 7,34 (d, J
= 8,0 Hz, 1H); 7,89 (dd, J = 2,5 y 8,0 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 2,5 Hz,
1H).
Espectro de masas (IE): m/z=230 [M]+ (pico base)
m/z=215 [M - CH3]+.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,07 g de
1-[6-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-piridin-3-il]-propan-1-ol
en 20 mL de etanol calentada a 80ºC, se añade una disolución de
1,94 g de hidrocloruro de hidroxilamina en 1,6 mL de agua y se agita
24 horas a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
medio de reacción se filtra y se concentra a sequedad. El resto se
purifica por cromatografía flash en una columna de 100 g de sílice
eluyendo con 400 mL de diclorometano y 300 mL de acetato de etilo y
con una mezcla de diclorometano y metanol 95/5. Las fracciones que
contienen el producto esperado se reúnen y se concentran en vacío
para proporcionar 0,186 g de
2-amino-5-(1-etoxipropil)piridina
en la forma de un aceite marrón.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,06 (t, J = 7,0 Hz,
3H); 1,53 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 3,24 (q parcialmente enmascarado,
J = 7,0 Hz, 2H); 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 5,48 (m ancho, 2H); 6,61
(d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 2,5 y 9,0 Hz, 1H); 7,79 (d, J =
2,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z=180 [M]+, m/z=151 [M
- C2H5]+, m/z=123 [m/z=151 - C2H4]+, m/z=77 [C6H5]+ (pico
base).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 1 g de
6-aminopiridina-3-carbonitrilo
en 20 mL de tolueno enfriada a -78ºC, se añaden gota a gota 15 mL
de una disolución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno.
El medio de reacción se agita 30 minutos a -78ºC y se deja que
remonte lentamente a 20ºC. Después de haber enfriado de nuevo a
-78ºC, se añaden lentamente 6 mL de agua y se agita durante 1 hora a
-78ºC. El medio de reacción se agita 16 horas a 20ºC, se trata con
20 mL de ácido clorhídrico 2,5 N, se agita 20 minutos, se alcaliniza
mediante la adición de sosa concentrada y se extrae 3 veces con 100
mL de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y se
concentran a sequedad bajo presión reducida. El resto se recoge con
40 mL de acetato de etilo y 40 mL de disolución saturada de
bisulfito de sodio. La fase acuosa se lava 2 veces con 40 mL de
acetato de etilo, se alcaliniza a pH 14 mediante la adición de sosa
concentrada y se extrae 3 veces con 50 mL de diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se secan y se concentran a sequedad bajo
presión reducida para proporcionar 200 mg de
6-aminopiridina-3-carboxaldehído
bruto en la forma de un polvo amarillo que se utiliza sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,283 g de
6-bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxilato
de etilo en 2 mL de etanol, se añade 1 mL de hidróxido de sodio 1
N. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar, el medio de reacción se acidifica con ácido
acético. El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca en
vacío para proporcionar 0,195 g de ácido
6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico
en la forma de un sólido blanco.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 2,77 (s, 3H); de 7,46 a 7,53 (m, 2H); 8,42 (s,
1H).
Espectro de masas (IE): m/z 254 (pico base):
[M+.], m/z 210: [M+.]-CO2H, m/z 170:
210-C2HN.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,784 g de ácido
6-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxílico
en 12 mL de diclorometano, se añaden 1,67 mL de trietilamina, 1,53
g de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 1,08 g de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla de
reacción se agita 20 minutos a temperatura ambiente. Se añaden 0,39
g de hidrocloruro de
N-O-dimetil-hidroxilamina.
La mezcla de reacción se agita 4 horas a temperatura ambiente. Se
añaden 60 mL de diclorometano y 30 mL de agua. Después de decantar,
la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se
evapora a sequedad bajo presión reducida y se purifica en una
columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol 95/05 en volumen. Las fracciones que contienen el producto
se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida para
proporcionar 0,6 g de N-metoxi N-metil
6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida
en la forma de un sólido blanco.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 3,42 (s ancho, 3H); 3,75 (s, 3H); 7,37 (dd, J =
2,0 y 9,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,85 (d,
J = 2,0 Hz, 1H).
Espectro de masas (LCMS): m/z 240:
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-metoxi-N-metil-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida
se prepara según el modo de operación descrito anteriormente a
partir del ácido
5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 2,64 (s, 3H); 3,47 (s ancho, 3H); 3,77 (s, 3H);
6,85 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 7,0 y 9,0 Hz, 1H);
7,51 (d ancho, J = 9,0 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 219: [M+.], m/z 188:
[M+.]-OCH3, m/z 159 (pico base):
[M+.]-C2H6NO.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N-metoxi-N-metil-6-bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-2-carboxamida
se prepara según el modo de operación descrito anteriormente a
partir del ácido
6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 2,77 (s, 3H); 3,45 (s ancho, 3H); 3,77 (s, 3H); de
7,48 a 7,53 (m, 2H); 8,33 (s, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 297: [M^{+}], m/z
266: [M^{+}]-OMe, m/z 237 (pico base): [M^{+}]-
C2H6NO.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 g de
5-bromo-2-nitropiridina
en 5 mL de etanol se añaden 6 mL de disolución 2 M de dimetilamina
en tetrahidrofurano. Le mezcla de reacción se calienta 2 horas a
140ºC en un aparato de microondas. Después de enfriar, el sólido
formado se separa y se lava con éter etílico para proporcionar 850
mg de
N,N-dimetil-6-nitro-piridina-3-amina
en la forma de un sólido amarillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 3,12 (s, 6H); 7,21 (dd, J = 3,0 y 9,5 Hz, 1H);
8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Espectro de masas (IE): m/z 167 (pico base):
[M^{+}], m/z 137: [M^{+}]- NO, m/z 121: [M+.]- NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La
N,N-dimetil-6-nitro-piridina-3-amina
obtenida anteriormente se recoge en 25 mL de etanol. Después de
añadir 4,8 g de cloruro estañoso, la mezcla de reacción se calienta
a reflujo durante 30 minutos y se concentra a sequedad. El resto se
cromatografía en una columna de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol amoniacal 90/10. Las fracciones que
contienen el producto esperado se reúnen y se concentran para
proporcionar 750 mg de
5-dimetilaminopiridina-2-amina
en la forma de un sólido pastoso amarillo.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6,
\delta en ppm): 2,80 (s, 6H); 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,18 (d, J
= 3,0 Hz, 1H); 7,32 (s ancho, 2H); 7,83 (dd, J = 3,0 y 9,5 Hz,
1H).
Espectro de masas (IE): m/z 137 (pico base):
[M+.], m/z 122: [M+.]-CH3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,2 g de
5-dimetilaminopiridina-2-amina
en 3 mL de DME se añaden 215 \muL de bromopiruvato de etilo. La
mezcla de reacción se agita a 20ºC durante 16 horas y, después de
añadir 3 mL de etanol, durante 16 horas a reflujo y, finalmente, se
concentra bajo presión reducida. El resto se filtra en un cartucho
de 15 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol (98/2). Las fracciones que contienen el producto esperado
se reúnen y se lavan con una disolución saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica se seca y se concentra a sequedad bajo
presión reducida para proporcionar 76 mg de
6-dimetilaminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato
de etilo en la forma de un aceite verde utilizado tal cual a
continuación de la síntesis.
Las tablas siguientes ilustran las estructuras
químicas (tabla 1) y las características espectroscópicas (tabla 2)
de algunos ejemplos de compuestos según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención han sido
objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto
modulador sobre NOT.
Los ensayos consistieron en determinar la
actividad in vitro de los compuestos de la invención sobre
una línea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor
de ratón Nurr1 y que está transfectada de manera estable con el
elemento de respuesta que une NOT (NBRE) acoplado con el gen
informador luciferasa. Las CE_{50} están comprendidas entre 0,01
y 1.000 nM. Los ensayos se han realizado según el modo de operación
descrito más adelante.
La línea celular Neuro-2A
proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC). El clon
Neuro-2A se ha obtenido a partir de un tumor
espontáneo proveniente de una cepa de ratón A albino por R.J Klebe
et al. Esta línea Neuro-2A se transfecta de
manera estable con 8NBRE-luciferasa. Las células
N2A-8NBRE se cultivan hasta la confluencia en
frascos de cultivo de 75 cm^{2} que contienen DMEM suplementado
con 10% de suero fetal de ternera, 4,5 g/L de glucosa y 0,4 mg/ml
de Geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se
recuperan mediante tripsina 0,25% durante 30 segundos, después se
vuelven a poner en suspensión en DMEM sin rojo de fenol que
contiene 4,5 g/L de glucosa, 10% de suero Hyclone deslipidado y se
depositan en placas blancas de 96 pocillos con fondo transparente.
Las células se depositan a razón de 60.000 por pocillo en 75 \muL
durante 24 horas antes de la adición de los productos. Los
productos se aplican en 25 \muL y se incuban 24 horas
adicionales. El día de la determinación, se añade a cada pocillo un
volumen equivalente (100 \muL) de Steadylite y se espera 30
minutos para obtener una lisis completa de las células y la
producción máxima de la señal. Las placas se miden en un contador
de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con
una película adhesiva. Los productos se preparan en forma de
disolución madre a 10^{-2}M, y se diluyen en 100% de DMSO. Cada
concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo
antes de la incubación con las células que contienen así 0,625%
final de DMSO.
Por ejemplo, los compuestos nº 1, 3 y 6
mostraron una CE_{50} respectivamente de 0,3 nM, 0,2 nM y 0,02
nM.
La unión directa de los compuestos de la
invención y el receptor humano NOT se evaluó utilizando la
tecnología SPR (resonancia de plasmón de superficie). En este
ensayo la proteína se inmoviliza de manera covalente en la matriz y
la molécula a estudiar se inyecta en la cámara que contiene el chip
sensor. La señal es directamente proporcional a la cantidad de
producto fijado a la proteína. Los ensayos de unión se realizaron en
un instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). La
proteína entera GST-NOT (NOT-FL) fue
suministrada por Invitrogen (PV3265). El dominio de unión al
ligando de NOT (His-Thr-NOT
329-598) se expresó y purificó como se describe en
Nature 423, 555-560. Las dos proteínas, diluidas a
una concentración de 20 \mug/ml en un tampón acetato pH 5,0 que
contiene 5 mM de DTT, se inmovilizaron en una superficie de
carboximetil 5' dextrano (chip sensor CM5, Biacore Inc.) mediante
acoplamiento amina siguiendo el protocolo recomendado por Biacore
eluyendo con un tampón HBS-N (10 mM HEPES, 0,15 M
NaCl, 3 mM EDTA, pH 7,4). Aproximadamente
10.000-15.000 unidades de resonancia (RU) de las
proteínas son capturadas sobre la superficie del chip sensor CM5.
Las disoluciones madre de los compuestos a estudiar a 1,5 mM en
DMSO se diluyen en serie en tampón de elución (50 mM HEPES pH8; 150
mM NaCl; 10 mM MgCl_{2}; 2% DMSO, 1 mM DTT) a concentraciones
que van de 3,75 a 0,1 \muM. Cada concentración de producto se
inyecta a 4ºC durante 1 minuto a 30 \mul/min. La disociación se
registró durante 5 minutos sin más procedimiento de regeneración de
la superficie. Las señales obtenidas se corrigen ensayando cada
concentración de producto sobre una superficie de dextrano sin
modificar (blanco). La señal debida al tampón de migración se resta
de la señal total ("doble referencia") así como el efecto del
DMSO. El análisis de las señales se efectúa mediante el programa
informático de análisis Biacore S51 (versión 1.2.1). Los compuestos
se clasifican en función de su nivel de fijación máxima y de
parámetros cinéticos de unión a la proteína inmovilizada.
A título de ejemplo, los compuestos nº 1 y 3
tienen una afinidad media.
Parece pues que los compuestos según la
invención tienen un efecto modulador de NOT.
Los compuestos según la invención se pueden
utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su
aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de
enfermedades que implican los receptores NOT.
\newpage
Por lo tanto, según otro de sus aspectos, la
invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto
de fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido
farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su empleo en
terapéutica, principalmente en el tratamiento y la prevención de
enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad
de Parkinson, de Alzheimer, tauopatías (ej. la parálisis progresiva
supranuclear, demencia fronto temporal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick), esclerosis en placa; traumatismos cerebrales
como la isquemia y traumatismos craneales y la epilepsia;
enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia, depresión,
dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y de
hiperactividad; enfermedades inflamatorias como patologías
vasculares, aterosclerosis, inflamaciones de las articulaciones,
artrosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades
inflamatorias alérgicas tal como asma y para terminar el
tratamiento de la osteoporosis, los cánceres.
Estos compuestos también se podrían utilizar
como tratamiento asociado a los injertos y/o transplantes de
células madre.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que
comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al
menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, así como al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por el experto en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal,
intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula
(I) anterior, o su sal, se puede administrar en forma unitaria de
administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a
los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el
tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
- Compuesto según la invención
- 50,0 mg
- Manitol
- 223,75 mg
- Croscarmelosa sódica
- 6,0 mg
- Almidón de maíz
- 15,0 mg
- Hidroxipropil-metilcelulosa
- 2,25 mg
- Estearato de magnesio
- 3,0 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales
dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la
práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es
determinada por el médico según el modo de administración, el peso y
la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las
patologías indicadas anteriormente que comprende la administración,
a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la
invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Claims (13)
1. Compuestos que responden a la fórmula
(I):
en la que X
representa:
- \bullet
- un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
halógeno, un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}),
un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}),
un grupo
cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}),
un hidroxi, un amino; pudiendo estar el grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido
opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógenos, hidroxi,
amino, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y pudiendo
estar el grupo alcoxi(C_{1}-C_{6})
sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos halógeno,
hidroxi, amino, alcoxi(C_{1}-C_{6});
R_{2} representa uno de los grupos
siguientes:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno,
- \bullet
- un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
- \bullet
- un grupo alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, hidroxi, amino, NRaRb,
- \bullet
- un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi (C_{1}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo alquenilo(C_{2}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo alquinilo (C_{2}-C_{6}),
- \bullet
- un grupo -CO-R_{5}
- \bullet
- un grupo -CO-NR_{6}R_{7}
- \bullet
- un grupo -CO-O-R_{8}
- \bullet
- un grupo -NR_{9}-CO-R_{10}
- \bullet
- un grupo -NR_{11}R_{12}
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un grupo ciano,
- \bullet
- un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxi, amino, NRaRb, CO-R_{5}, estando el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi,
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), un átomo de
halógeno o un grupo hidroxi,
R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) o forman con el
átomo de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye
opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
R_{8} representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{9} y R_{10}, idénticos diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{11}
representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{12} representa un hidrógeno o representa un
grupo alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{11} y R_{12} pueden formar con el átomo
de nitrógeno un ciclo de 4 a 7 eslabones que incluye opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre N, O o S,
Ra representa un
alquilo(C_{1}-C_{6})
Rb representa un hidrógeno o un
alquilo(C_{1}-C_{6})
al menos uno de los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un hidrógeno
con la excepción del compuesto en el que X es un
fenilo, R_{3} es metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son
hidrógenos; del compuesto en el que X es un fenilo, R_{2} es cloro
o metoxi y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto
en el que X es un p-tolilo, R_{2} es un metilo y
R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del compuesto en el que
X es un p-clorofenilo, R_{1} es un cloro o un
metoxi o un metilo y R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del
compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2}
es un cloro y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del
compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{2}
es un metilo y R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógenos; del
compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{4}
es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógenos; del
compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{3}
es un metilo y R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógenos; y del
compuesto en el que X es un p-clorofenilo, R_{1}
y R_{3} son metilos y R_{2} y R_{4} son hidrógenos,
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido.
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de
fórmula (I) para los que:
R_{1}, R_{3} y R_{4} son átomos de
hidrógeno
en el estado de base o de sal de adición a un
ácido.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de
fórmula (I) para los que: X es un grupo fenilo, en el estado de
base o de sal de adición a un ácido.
4. Compuestos según la reivindicación 1,
elegidos entre:
(6-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su Hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
Hidrocloruro (1:1)
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
Fenil[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il]metanona
hidrobromuro (1:1)
[6-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
[6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(2-metilfenil)metanona
Fenil(6-fenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
[5-(2-Metoxietoxi)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
N-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)acetamida
(6-Isopropenilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoil-N,N-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
2-Benzoil-N-metilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
Fenil(6-vinilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)metanona
(6-Etilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Fluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6,8-dicloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrocloruro (1:1)
(7-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(5-Bromoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-ilXfenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbonitrilo
(5-Aminoimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxamida
(6-yodolimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
(7-hidroxiimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
(6,8-difluoroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-ilxfenil)metanona
y su hidrobromuro (1:1)
2-benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carboxilato
de metilo y su hidrobromuro (1:1)
[6-(1-Etoxipropil)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
1-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)etanona
2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridina-6-carbaldehído
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-metilfenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(4-fluorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,5-difluorofenil)metanona
(5-Metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Bromo-5-metilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3-clorofenil)metanona
(6-Cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(3,4-difluorofenil)metanona
[6-(dimetilamino)imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il](fenil)metanona
y su hexafluorofosfato (1:1)
{6-[3-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[4-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
{6-[2-(Hidroximetil)fenil]imidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il}(fenil)metanona
3-(2-Benzoilimidazo[1,2-\alpha]piridin-6-il)benzaldehído
(5,6-Dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-2-il)(fenil)metanona.
o una sal de adición de estos compuestos a un
ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un
ácido farmacéuticamente aceptable.
6. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable de este compuesto, así como al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de las enfermedades neurodegenerativas.
8. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de la esclerosis en placa, de los traumatismos
cerebrales y de la epilepsia.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de las enfermedades psiquiátricas.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de las enfermedades inflamatorias.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de la osteoporosis y los cánceres.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer y de
tauopatías.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una
sustancia, trastornos de falta de atención e hiperactividad.
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